JPH0674272B2 - ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 - Google Patents
ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤Info
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- JPH0674272B2 JPH0674272B2 JP28666887A JP28666887A JPH0674272B2 JP H0674272 B2 JPH0674272 B2 JP H0674272B2 JP 28666887 A JP28666887 A JP 28666887A JP 28666887 A JP28666887 A JP 28666887A JP H0674272 B2 JPH0674272 B2 JP H0674272B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体に関
する。
する。
胃・十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍の成因としては、酸
・ペプシンなどの攻撃因子と、粘膜抵抗、粘液、血流、
十二指腸制御などの防御因子とがバランスを崩すことに
よって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明され
ている。
・ペプシンなどの攻撃因子と、粘膜抵抗、粘液、血流、
十二指腸制御などの防御因子とがバランスを崩すことに
よって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明され
ている。
消化性潰瘍の治療は内科的治療が原則であり、種々の薬
物療法が試みられている。現在、最も使用されている抗
潰瘍剤としては、ヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づく
シメチジン（cimetidine）、ラニチジン（ranitidine）
などを挙げることができる。しかしながら、これらの薬
剤は、副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代識酵
素活性阻害作用などが報告されている。
物療法が試みられている。現在、最も使用されている抗
潰瘍剤としては、ヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づく
シメチジン（cimetidine）、ラニチジン（ranitidine）
などを挙げることができる。しかしながら、これらの薬
剤は、副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代識酵
素活性阻害作用などが報告されている。
このような状況の中で最近、胃壁細胞に特異的に存在す
るATP aseという酵素の阻害剤が優れた酸分泌抑制剤と
なりうることが示唆されている。これらのうち、現在最
も注目されている化合物として、ベンズイミダゾール系
誘導体である下記の構造式が示されるオメプラゾール
（omeprazole）が知られている（特開昭54−141783号公
報）。
るATP aseという酵素の阻害剤が優れた酸分泌抑制剤と
なりうることが示唆されている。これらのうち、現在最
も注目されている化合物として、ベンズイミダゾール系
誘導体である下記の構造式が示されるオメプラゾール
（omeprazole）が知られている（特開昭54−141783号公
報）。
その後、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合
物は種々提案されており、例えば特開昭59−181277号公
報に記載されている化合物、特開昭61−24589号公報に
記載されている化合物などを挙げることができる。
物は種々提案されており、例えば特開昭59−181277号公
報に記載されている化合物、特開昭61−24589号公報に
記載されている化合物などを挙げることができる。
本発明者等はこのような状況に鑑みて、オメプラゾール
に代表される従来知られていいるベンズイミダゾール系
誘導体の化合物よりも、抗潰瘍作用において優れてお
り、更により安定性が高い化合物を見出すべく、鋭意探
索研究を継続してきた。
に代表される従来知られていいるベンズイミダゾール系
誘導体の化合物よりも、抗潰瘍作用において優れてお
り、更により安定性が高い化合物を見出すべく、鋭意探
索研究を継続してきた。
本発明の目的化合物は、次の化学構造式（Ｉ）で表され
るピリジン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。
るピリジン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。
本発明者等は、上記に示した目的で探索研究を継続して
きたが、その結果、上記の如く式（Ｉ）に示すピリジン
誘導体又はその薬理学的に許容できる塩がより安全性が
高く、より優れた抗潰瘍作用を有する化合物であること
を見出し、本発明を完成した。
きたが、その結果、上記の如く式（Ｉ）に示すピリジン
誘導体又はその薬理学的に許容できる塩がより安全性が
高く、より優れた抗潰瘍作用を有する化合物であること
を見出し、本発明を完成した。
従って本発明の目的は、消化性潰瘍剤として有効な新規
なピリジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を提
供することであり、更に該化合物又はその薬理学的に許
容できる塩の製造方法を提供することにあり、更にもう
一つの目的は、該化合物又はその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とする医薬を提供することである。
なピリジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を提
供することであり、更に該化合物又はその薬理学的に許
容できる塩の製造方法を提供することにあり、更にもう
一つの目的は、該化合物又はその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とする医薬を提供することである。
本発明は、上述の式（Ｉ）に示した如く、特にピリジン
環の４位に着目し、完成したもので、４位は式−Ｏ−
（CH2）３−OCH3で示されるメトキシプロポキシ基であ
る。
環の４位に着目し、完成したもので、４位は式−Ｏ−
（CH2）３−OCH3で示されるメトキシプロポキシ基であ
る。
この本発明化合物は、従来開示されていない化合物であ
り、新規化合物である。
り、新規化合物である。
更に詳しくいえば、例えば前記の特開昭59−181277号公
報及び特開昭54−141783号公報は、ピリジン環の４位が
メトキシエトキシ基である化合物を開示しているが、本
発明においては上記の式（Ｉ）の定義において、ピリジ
ン環の４位がメトキシプロポキシ基であり、本発明化合
物と上記公開公報の化合物とは明らかに異なる化合物で
ある。
報及び特開昭54−141783号公報は、ピリジン環の４位が
メトキシエトキシ基である化合物を開示しているが、本
発明においては上記の式（Ｉ）の定義において、ピリジ
ン環の４位がメトキシプロポキシ基であり、本発明化合
物と上記公開公報の化合物とは明らかに異なる化合物で
ある。
更に付加すれば、これらの公開公報においては、ピリ
ジン環の3,5位が何れも水素原子である場合、ベンズ
イミダゾール環のフェニル環にシクロアルキル基が置換
されている場合、及びピリジン環の3,5位が何れも水
素原子であり、更にベンズイミダゾール環の4,5位が何
れもメチル基で置換されている場合のみが具体的に開示
されている。
ジン環の3,5位が何れも水素原子である場合、ベンズ
イミダゾール環のフェニル環にシクロアルキル基が置換
されている場合、及びピリジン環の3,5位が何れも水
素原子であり、更にベンズイミダゾール環の4,5位が何
れもメチル基で置換されている場合のみが具体的に開示
されている。
更に、前記の特開昭61−24589号公報は、ピリジン環の
４位が、ベンジルオキシ基等のフェニルアルコキシ基の
みで置換されている化合物を具体的に開示しているもの
であり、本発明化合物とは異なる。
４位が、ベンジルオキシ基等のフェニルアルコキシ基の
みで置換されている化合物を具体的に開示しているもの
であり、本発明化合物とは異なる。
本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることが
できる。
塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例え
ば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
の有機酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、
グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることが
できる。
更に、Na,K,Ca,Mgなどの金属塩をとることがあり、本発
明の薬理学的に許容できる塩に包含される。特に好まし
い薬理学的に許容できる塩はナトリウム塩である。
明の薬理学的に許容できる塩に包含される。特に好まし
い薬理学的に許容できる塩はナトリウム塩である。
また、本発明化合物は、水和物となったり、立体異性体
が存在するが、これらは本発明に包含されることはいう
までもない。
が存在するが、これらは本発明に包含されることはいう
までもない。
製造方法 本発明化合物は、例えば後に示す実施例で記載した如き
方法で製造できるが、一般的に述べれば以下の通りであ
る。
方法で製造できるが、一般的に述べれば以下の通りであ
る。
製造方法Ａ 即ち、式（II）で表される化合物と、式（III）で表さ
れるハロゲン化合物若しくはスルホナート化合物とを反
応させることにより、チオエーテル体である（IV）を得
ることができる。
れるハロゲン化合物若しくはスルホナート化合物とを反
応させることにより、チオエーテル体である（IV）を得
ることができる。
Ｙの定義において、ハロゲンとは、例えば塩素、臭素、
ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基とは、例
えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキ
シ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基、トシルオキシ基などの芳香族スルホニ
ルオキシ基などを挙げることができる。
ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基とは、例
えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキ
シ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基、トシルオキシ基などの芳香族スルホニ
ルオキシ基などを挙げることができる。
本反応は脱酸剤の存在下に行うことが好ましい結果を与
える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金属
の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチルア
ミンのような有機アミン類などが挙げられる。反応に用
いられる溶媒としては、メチルアルコール、エチルアル
コールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
及びこれらと水との混合物などを挙げることができる。
える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金属
の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチルア
ミンのような有機アミン類などが挙げられる。反応に用
いられる溶媒としては、メチルアルコール、エチルアル
コールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
及びこれらと水との混合物などを挙げることができる。
反応温度は−40℃乃至溶媒の沸点であるが、好ましくは
約０〜60℃である。
約０〜60℃である。
更に得られた化合物（IV）を酸化反応を付すことによ
り、目的物質であるスルフィニル誘導体（Ｉ）を容易に
得ることができる。
り、目的物質であるスルフィニル誘導体（Ｉ）を容易に
得ることができる。
酸化反応は、例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム
などの酸化剤を用いて常法によって行うことができる。
反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノール、
エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。反応
温度は約−70℃乃至溶媒の沸点の範囲であるが、好まし
くは−60〜25℃である。
安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム
などの酸化剤を用いて常法によって行うことができる。
反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノール、
エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。反応
温度は約−70℃乃至溶媒の沸点の範囲であるが、好まし
くは−60〜25℃である。
製造方法Ｂ 即ち、式（Ｖ）で表されるハロゲン化合物を、式（VI）
で表されるメタノールと反応させ、式（IV）で表される
チオエーテル体を得ることができる。本反応も脱酸剤の
存在下に行うことが好適である。脱酸剤としては、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどのようなアルカリ金属の
炭酸塩或いは炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのような水酸化アルカリ、又はトリエチルアミン
などを挙げることができる。反応溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどのベンゼン系溶媒、更にア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチル燐酸トリアミドなどが用いられ
る。反応温度としては、氷冷下乃至溶媒沸点までの温度
で行う。
で表されるメタノールと反応させ、式（IV）で表される
チオエーテル体を得ることができる。本反応も脱酸剤の
存在下に行うことが好適である。脱酸剤としては、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどのようなアルカリ金属の
炭酸塩或いは炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのような水酸化アルカリ、又はトリエチルアミン
などを挙げることができる。反応溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどのベンゼン系溶媒、更にア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチル燐酸トリアミドなどが用いられ
る。反応温度としては、氷冷下乃至溶媒沸点までの温度
で行う。
このようにして得られたチオエーテル体である（IV）を
製造方法Ａで示した如く、好適な酸化剤を用いて酸化
し、目的物質である式（Ｉ）で示されるスルフィニル誘
導体を得ることができる。
製造方法Ａで示した如く、好適な酸化剤を用いて酸化
し、目的物質である式（Ｉ）で示されるスルフィニル誘
導体を得ることができる。
上記の方法で得られた目的物質（Ｉ）は、常法により造
温反応を行い、前述した所望の薬理学的に許容できる塩
を形成することができる。
温反応を行い、前述した所望の薬理学的に許容できる塩
を形成することができる。
出発物質の製造方法 製造方法Ａで出発物質として用いられる式（III）で表
される化合物は、例えば次の方法で製造することができ
る。
される化合物は、例えば次の方法で製造することができ
る。
（式中、Hal及びＹは前記の意味を有する） （第一工程） ４−クロロ−2,3−ジメチルピリジン−１−オキシドの
如き４−ハロゲノピリジン−オキシド誘導体（VII）
を、塩基の存在下に式（VIII）で表されるアルコール誘
導体と反応させることにより、式（IX）で表されるアル
コキシ誘導体を得ることができる。
如き４−ハロゲノピリジン−オキシド誘導体（VII）
を、塩基の存在下に式（VIII）で表されるアルコール誘
導体と反応させることにより、式（IX）で表されるアル
コキシ誘導体を得ることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのような水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムのよ
うなアルカリ金属、ナトリウムメトキシドのようなナト
リウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリなどが挙げられる。本反応は
無溶媒、又は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのベン
ゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミドな
どから選択された溶媒中で行われる。反応温度は、氷冷
下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
ムのような水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムのよ
うなアルカリ金属、ナトリウムメトキシドのようなナト
リウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリなどが挙げられる。本反応は
無溶媒、又は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのベン
ゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミドな
どから選択された溶媒中で行われる。反応温度は、氷冷
下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。
（第二工程） 第一工程で得られた式（IX）で表されるアルコキシ誘導
体を無水酢酸中で約60〜100℃に加熱することにより、
式（Ｘ）で表されるアセトキシメチルピリジン誘導体が
得られる。
体を無水酢酸中で約60〜100℃に加熱することにより、
式（Ｘ）で表されるアセトキシメチルピリジン誘導体が
得られる。
（第三工程） 第二工程で得られたアセトキシメチルピリジン誘導体
（Ｘ）を、加水分解して式（XI）で表される２−ヒドロ
キシメチルピリジン誘導体を得る工程である。
（Ｘ）を、加水分解して式（XI）で表される２−ヒドロ
キシメチルピリジン誘導体を得る工程である。
加水分解は通常、アルカリで加水分解する。
（第四工程） 第三工程で得られた２−ヒドロキシメチルピリジン誘導
体（XI）を、例えば塩化チオニルのような塩素化剤でハ
ロゲン化することにより、式（III）で表される２−ハ
ロゲノメチルピリジン誘導体を得ることができる。この
際溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
などが用いられる。また、２−ヒドロキシメチルピリジ
ン誘導体（XI）を、例えばメタンスルホニルクロリドの
ような活性スルホニルクロリドでスルホニル化すること
により、式（III）で表されるスルホニルオキシ誘導体
を得ることができる。この際溶媒としては、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ピリジン、ベンゼンなどが用いられる。
体（XI）を、例えば塩化チオニルのような塩素化剤でハ
ロゲン化することにより、式（III）で表される２−ハ
ロゲノメチルピリジン誘導体を得ることができる。この
際溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン
などが用いられる。また、２−ヒドロキシメチルピリジ
ン誘導体（XI）を、例えばメタンスルホニルクロリドの
ような活性スルホニルクロリドでスルホニル化すること
により、式（III）で表されるスルホニルオキシ誘導体
を得ることができる。この際溶媒としては、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ピリジン、ベンゼンなどが用いられる。
また上記の方法で、式（IX）で表される化合物は、次の
方法によっても得ることができる。
方法によっても得ることができる。
（第一工程） 式（VII）で表される化合物（式中Halはハロゲン原子を
有し、例えば塩素原子を意味する）を、式（XII）で表
される化合物と常法により縮合反応せしめて式（XIII）
で表される化合物を得る。
有し、例えば塩素原子を意味する）を、式（XII）で表
される化合物と常法により縮合反応せしめて式（XIII）
で表される化合物を得る。
本反応は、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムの如き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如き
アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如
き水酸化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
ムの如き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如き
アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如
き水酸化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。
また本反応は、無溶媒又は例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等のベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミドなどの溶媒中で行われる。反応温度は氷冷下乃
至溶媒沸点までの温度で適宜選択される。
ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等のベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸ト
リアミドなどの溶媒中で行われる。反応温度は氷冷下乃
至溶媒沸点までの温度で適宜選択される。
（第二工程） 得られたアルコキシ誘導体（XIII）を還元し、化合物
（XIV）を得る工程である。具体的な方法としては、例
えば無水酢酸−酢酸混液中、10％パラジウム・カーボン
を触媒として水素添加を行う方法により還元体（XIV）
を得ることができる。
（XIV）を得る工程である。具体的な方法としては、例
えば無水酢酸−酢酸混液中、10％パラジウム・カーボン
を触媒として水素添加を行う方法により還元体（XIV）
を得ることができる。
（第三工程） 得られた化合物（XIV）を、例えば塩化チオニルのよう
な塩素化剤をハロゲン化することにより、式（XV）で表
される３−ハロゲノプロピル誘導体を得ることができ
る。この際、反応溶媒としては、例えばクロロホルム、
ジクロロメタンなどが用いられる。
な塩素化剤をハロゲン化することにより、式（XV）で表
される３−ハロゲノプロピル誘導体を得ることができ
る。この際、反応溶媒としては、例えばクロロホルム、
ジクロロメタンなどが用いられる。
（第四工程） 得られた化合物（XV）に式（VI）で表されるメタノール
を反応させ、式（XIV）で表される化合物を得ることが
できる。紛反応も製造方法Ｂと同様に脱酸剤の存在下に
行うことが好結果を与える。
を反応させ、式（XIV）で表される化合物を得ることが
できる。紛反応も製造方法Ｂと同様に脱酸剤の存在下に
行うことが好結果を与える。
（第五工程） 得られた化合物（XVI）を、例えば過酸化水素、過酢
酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化
し、Ｎ−オキシド化合物を得ることができる。
酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化
し、Ｎ−オキシド化合物を得ることができる。
なお、製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
式（III）で表される化合物のうちＹがハロゲン原子で
ある化合物は、次の方法によっても製造できる。
式（III）で表される化合物のうちＹがハロゲン原子で
ある化合物は、次の方法によっても製造できる。
（式中Halはハロゲン原子を示す。） 式（XI）で表される化合物を、例えば塩化チオニルのよ
うな塩素化剤で、室温乃至０℃でハロゲン化し、式（II
I′）で示されるハロゲノメチルピリジン誘導体を得る
ことができる。この際、反応溶媒としては、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタンなどが使用できる。
うな塩素化剤で、室温乃至０℃でハロゲン化し、式（II
I′）で示されるハロゲノメチルピリジン誘導体を得る
ことができる。この際、反応溶媒としては、例えばクロ
ロホルム、ジクロロメタンなどが使用できる。
製造方法Ｂにおける出発物質である化合物（Ｖ）は、例
えば次の方法によって製造することができる。
えば次の方法によって製造することができる。
（式中Halはハロゲン原子を意味する。） （第一工程） 式（XIII）で表される化合物を常法によりアセチル体
（XVII）とする工程である。具体例を示せば、例えば無
水酢酸、アセチルクロライドなどを用いる。
（XVII）とする工程である。具体例を示せば、例えば無
水酢酸、アセチルクロライドなどを用いる。
（第二工程） 得られたアセチル体（XVII）を酸又は塩基の存在下に加
水分解し、ジオール体（XVIII）を得る。
水分解し、ジオール体（XVIII）を得る。
（第三工程） ジオール体（XVIII）を、例えば塩化チオニルのような
塩素化剤でハロゲン化し、式（XIX）で表されるジハロ
ゲン体を得る。この場合、反応溶媒としては、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタンなどを用いる。
塩素化剤でハロゲン化し、式（XIX）で表されるジハロ
ゲン体を得る。この場合、反応溶媒としては、例えばク
ロロホルム、ジクロロメタンなどを用いる。
（第四工程） 得られたジハロゲン体（XIX）に、式（II）で表される
化合物を反応せしめ、式（Ｖ）で表されるスルフィド誘
導体を得る工程である。
化合物を反応せしめ、式（Ｖ）で表されるスルフィド誘
導体を得る工程である。
本反応は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金属の炭酸塩
或いは炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
のような水酸化アルカリなどから選択された脱酸剤の存
在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、エタノー
ル、メタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド及びこれらと水との混合物などを挙げることが
できる。反応温度は０℃乃至溶媒の沸点であるが、好ま
しくは約40〜60℃である。
炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金属の炭酸塩
或いは炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
のような水酸化アルカリなどから選択された脱酸剤の存
在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、エタノー
ル、メタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド及びこれらと水との混合物などを挙げることが
できる。反応温度は０℃乃至溶媒の沸点であるが、好ま
しくは約40〜60℃である。
また製造方法Ｂにおいて出発物質として用いられる化合
物（Ｖ）は、次の方法によっても製造することが可能で
ある。
物（Ｖ）は、次の方法によっても製造することが可能で
ある。
（式中Halはハロゲン原子を意味する。） 即ち、化合物（XX）を、常法によりハロゲン化し、ハロ
ゲン体である化合物（Ｖ）を得ることができる。具体的
には、例えば塩化チオニルの如き塩素化剤でハロゲン化
する。この際反応の溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどが好ましい溶媒として用いられ、反応温
度は、室温から80℃程度が好ましい結果を与える。
ゲン体である化合物（Ｖ）を得ることができる。具体的
には、例えば塩化チオニルの如き塩素化剤でハロゲン化
する。この際反応の溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどが好ましい溶媒として用いられ、反応温
度は、室温から80℃程度が好ましい結果を与える。
次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため薬理実験
例を示す。
例を示す。
薬理実験例１ H+−K+ATP ase活性阻害作用 （１）H+−K+−ATP aseの調整 新鮮な豚の胃粘膜の胃底腺部よりサッコマニ（Saccoman
i）らの方法〔Biochem.and Biophys.Acta,464,313（197
7）〕の変法にて調整した。
i）らの方法〔Biochem.and Biophys.Acta,464,313（197
7）〕の変法にて調整した。
（２）H+−K+ATP ase活性の測定 種々の濃度の本発明化合物及び対照薬としてオメプラゾ
ール（Omeprazole）と、H+−K+ATP ase、10μｇ蛋白質/
mlと共に、ph7.40の40mM Tris・HCl緩衝液中で37℃、30
分インキュベートした。１μg/mlグラミシジンＤおよび
15mM KCl添加10分後、3mMのMgCl2とATPでATP ase反応を
開始し、10分後放出された無機燐酸をYoda and Hokinの
方法（Biochem.Biophys.Res.,com.,40,880,1970）に準
じて測定した。
ール（Omeprazole）と、H+−K+ATP ase、10μｇ蛋白質/
mlと共に、ph7.40の40mM Tris・HCl緩衝液中で37℃、30
分インキュベートした。１μg/mlグラミシジンＤおよび
15mM KCl添加10分後、3mMのMgCl2とATPでATP ase反応を
開始し、10分後放出された無機燐酸をYoda and Hokinの
方法（Biochem.Biophys.Res.,com.,40,880,1970）に準
じて測定した。
被験化合物はメタノールに溶解し使用した。阻害効果は
溶媒のみ添加したた対照群の測定値より被験化合物にお
ける測定値の差を求め、これを対照群での測定値の百分
率で求めた。表１はIC50で示した。
溶媒のみ添加したた対照群の測定値より被験化合物にお
ける測定値の差を求め、これを対照群での測定値の百分
率で求めた。表１はIC50で示した。
（３）結果 薬理実験例２ 胃酸分泌抑制効果 （方 法） 慢性フィストラ犬（Chronic gastric fistuladogs）を
使い、ヒスタミンの静脈内持続注入（100μg/kg/hr）に
より酸分泌を惹起させた。
使い、ヒスタミンの静脈内持続注入（100μg/kg/hr）に
より酸分泌を惹起させた。
ヒスタミンの注入開始１時間後に被検薬物を十二指腸内
に投与し、その１時間後の酸分泌量を無投与対照群と比
較した。
に投与し、その１時間後の酸分泌量を無投与対照群と比
較した。
被検化合物は、下記の本発明化合物と対照化合物として
オメプラゾールを選択した。
オメプラゾールを選択した。
本発明化合物;2−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）
−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 （結 果） 表２に示す。
−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 （結 果） 表２に示す。
表２は慢性フィストラ犬のヒスタミン刺激酸分泌に対す
る被検薬物の抑制効果（抑制％）を示す。
る被検薬物の抑制効果（抑制％）を示す。
用量反応曲線から求めたID50は、本発明化合物が59.9μ
g/kg、オメプラゾールが112.2μg/kgであり、このこと
から、本発明化合物は、オメプラゾールの２倍の効力を
有していた。
g/kg、オメプラゾールが112.2μg/kgであり、このこと
から、本発明化合物は、オメプラゾールの２倍の効力を
有していた。
薬理実験例３ 酸分泌能回復性 （方 法） 慢性フィストラ犬を用いた。
被検薬物を十二指腸内に投与しし、その１、24、48、72
時間後にペンタガストリンを筋注し、酸分泌能を対照群
と比較検討した。
時間後にペンタガストリンを筋注し、酸分泌能を対照群
と比較検討した。
被検薬物は薬理実験例２と同じく、下記の本発明化合物
とオメプラゾールを選択したた。本発明化合物;2−
〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリ
ジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ナトリウム塩 （結 果） 結果を表３に示す。
とオメプラゾールを選択したた。本発明化合物;2−
〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリ
ジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−1H−ベンズイ
ミダゾール ナトリウム塩 （結 果） 結果を表３に示す。
本発明化合物、オメプラゾールともに4mg/kgを十二指腸
内に投与し、１時間後にペンタガストリンを筋注した際
には完全に酸分泌が抑制された。
内に投与し、１時間後にペンタガストリンを筋注した際
には完全に酸分泌が抑制された。
本発明化合物は24、48時間後にそれぞれ対照群に対し6
1.9％、121.5％の酸分泌が認められたが、オメプラゾー
ルは72時間後に108.4％の酸分泌が認められた。完成に
酸分泌が回復するのに本発明化合物は48時間、オメプラ
ゾールは72時間を要した。
1.9％、121.5％の酸分泌が認められたが、オメプラゾー
ルは72時間後に108.4％の酸分泌が認められた。完成に
酸分泌が回復するのに本発明化合物は48時間、オメプラ
ゾールは72時間を要した。
上記の薬理実験例から明らかな如く、本発明化合物は、
いずれも強力なH+−K+ATP ase活性阻害作用を有してお
り、更にベンズイミダゾール骨格を有している化合物の
うち最も注目されている化合物であるオメプラゾールと
比較して、本発明化合物は胃酸分泌抑制作用において優
れていることが判明した。
いずれも強力なH+−K+ATP ase活性阻害作用を有してお
り、更にベンズイミダゾール骨格を有している化合物の
うち最も注目されている化合物であるオメプラゾールと
比較して、本発明化合物は胃酸分泌抑制作用において優
れていることが判明した。
更に驚くべきことは、本発明化合物は胃酸分泌の回復能
力がオメプラゾールと比較して著しく優れていることが
見出されたことである。
力がオメプラゾールと比較して著しく優れていることが
見出されたことである。
H+−K+ATP ase阻害剤は、胃酸分泌の最終過程を阻害す
ることから、あらゆる刺激に対しても酸分泌を強力に抑
制し、つ臓器特異性が高いという特徴を有し、H2−ブロ
ッカーに置き換わる抗潰瘍剤となる可能性がある。実際
にオメプラゾールの潰瘍治癒期間はH2−ブロッカーのそ
れを著しく短縮したという成績も報告されている。
ることから、あらゆる刺激に対しても酸分泌を強力に抑
制し、つ臓器特異性が高いという特徴を有し、H2−ブロ
ッカーに置き換わる抗潰瘍剤となる可能性がある。実際
にオメプラゾールの潰瘍治癒期間はH2−ブロッカーのそ
れを著しく短縮したという成績も報告されている。
しかしながら、酸分泌抑制作用の持続時間が長すぎる
と、高ガストリン血症によりエンテロクロマフィン−ラ
イク−セル（Enterochromaffin Like cell）の増殖やカ
ルシノイドの形成、胃内バクテリアの増殖、Ｎ−ニトロ
ソ化合物の産生、増大、及び投与量の選択の難しさなど
というやっかいな問題の発生の可能性がある。
と、高ガストリン血症によりエンテロクロマフィン−ラ
イク−セル（Enterochromaffin Like cell）の増殖やカ
ルシノイドの形成、胃内バクテリアの増殖、Ｎ−ニトロ
ソ化合物の産生、増大、及び投与量の選択の難しさなど
というやっかいな問題の発生の可能性がある。
従って、H+−K+ATP ase阻害剤としては、作用が強いば
かりでなく、胃酸分泌の回復性がより早いものが渇望さ
れている。
かりでなく、胃酸分泌の回復性がより早いものが渇望さ
れている。
本発明は、このような点から探索研究を重ねてきた結
果、本発明化合物がこの点を満足することを見出し、本
発明を完成したものである。
果、本発明化合物がこの点を満足することを見出し、本
発明を完成したものである。
本発明化合物の毒性については以下の通りである。
本発明化合物（実施例２）をビーグル（10mg/kg）及び
ラット（50kg/kg）に１週間経口投与により連投した結
果、何ら毒性学的影響は認められなかった。
ラット（50kg/kg）に１週間経口投与により連投した結
果、何ら毒性学的影響は認められなかった。
従って本発明化合物は、強力なH+−K+ATP ase活性阻害
作用に基づく優れた胃酸分泌抑制作用を有し、しかもそ
の回復能力も高く、更に安全性も高いので、ヒト又は動
物の消化性抗潰瘍の治療・予防剤として有用である。
作用に基づく優れた胃酸分泌抑制作用を有し、しかもそ
の回復能力も高く、更に安全性も高いので、ヒト又は動
物の消化性抗潰瘍の治療・予防剤として有用である。
本発明化合物を消化性抗潰瘍の治療・予防剤として投与
する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、
外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与
量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異
なるが、通常１日当たり約0.01〜200mg/kg、好ましくは
0.05〜50mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgを１日１
〜数回に分けて投与する。
する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、
外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与
量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異
なるが、通常１日当たり約0.01〜200mg/kg、好ましくは
0.05〜50mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgを１日１
〜数回に分けて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。
る。
即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては、例えば澱粒、寒天、ゼラチン、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤と
しては医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハ
ッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、
顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングすることは勿論差し支えない。
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては、例えば澱粒、寒天、ゼラチン、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
ルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤として
は、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤と
しては医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハ
ッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、
顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ
ーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことは言うまでもない。
されることがないことは言うまでもない。
なお、製造例とは、本発明の目的物質を製造する際の原
料の製造を示す。
料の製造を示す。
実施例１ ４−（３−メトキシプロポキシ）−2,3−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド ３−メトキシプロパノール2.0g（22mmol）をジメチルス
ルホキシド50mlに溶解し、これに水素化ナトリウム2.7g
（66mmol）を室温にて加え、その後60℃で１時間攪拌し
た。室温まで放冷後、４−クロル−2,3−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド3.0g（19mmol）加えた。その後40℃
で１時間攪拌した。反応終了後ジメチルスルホキシドを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで生成し、４
−（３−メトキシプロポキシ）−2,3−ジメチルピリジ
ン−Ｎ−オキシドを760mg得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.1（m,2H）,2.2（s,3H）2.54（s,3H）,3.35（s,3H）,
3.55（t,J＝6Hz,2H）,4.1（t,J＝6Hz,2H）,6.65（d,J＝
7.4Hz,1H）,8.16（d,J＝7.4Hz,1H） 製造例２ ２−クロルメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−
３−メチルピリジン ４−（３−メトキシプロポキシ）−2,3−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド760mg（3.6mmol）に無水酢酸20mlを
加え、90℃で１時間反応させた。無水酢酸を留去し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルムを濃縮し、２−アセトキシメチル
−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジ
ンを700mg得た（褐色オイル）。
ジン−Ｎ−オキシド ３−メトキシプロパノール2.0g（22mmol）をジメチルス
ルホキシド50mlに溶解し、これに水素化ナトリウム2.7g
（66mmol）を室温にて加え、その後60℃で１時間攪拌し
た。室温まで放冷後、４−クロル−2,3−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド3.0g（19mmol）加えた。その後40℃
で１時間攪拌した。反応終了後ジメチルスルホキシドを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで生成し、４
−（３−メトキシプロポキシ）−2,3−ジメチルピリジ
ン−Ｎ−オキシドを760mg得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.1（m,2H）,2.2（s,3H）2.54（s,3H）,3.35（s,3H）,
3.55（t,J＝6Hz,2H）,4.1（t,J＝6Hz,2H）,6.65（d,J＝
7.4Hz,1H）,8.16（d,J＝7.4Hz,1H） 製造例２ ２−クロルメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−
３−メチルピリジン ４−（３−メトキシプロポキシ）−2,3−ジメチルピリ
ジン−Ｎ−オキシド760mg（3.6mmol）に無水酢酸20mlを
加え、90℃で１時間反応させた。無水酢酸を留去し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出した。クロロホルムを濃縮し、２−アセトキシメチル
−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジ
ンを700mg得た（褐色オイル）。
この２−アセトキシメチル−４−（３−メトキシプロポ
キシ）−３−メチルピリジンに水酸化ナトリウム500m
g、エタノール15ccを加え、50℃で１時間攪拌した。反
応終了後エタノールを留去し、水を加えクロロホルムで
抽出。クロロホルム層を濃縮することにより２−ヒドロ
キシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メ
チルピリジンを450mg得た（褐色オイル）。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.04（s,3H）,2.1（m,2H）,3.35（s,3H）,3.56（t,J＝
5.7Hz,2H）,4.12（t,J＝5.7Hz,2H）,4.64（s,2H）,6.7
（d,J＝7Hz,1H）,8.24（d,J＝7Hz,1H） 上で得た２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプ
ロポキシ）−３−メチルピリジン450mgをジクロロメタ
ン20mlに溶かし、これに塩化チオニル760mgを０℃で滴
下し、その後室温で２時間攪拌した。反応終了後、ジク
ロロメタン、塩化チオニルを留去し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、クロロホルムを加え抽出した。クロロホ
ルム層を濃縮することにより、２−クロルメチル−４−
（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジンを47
0mg得た（褐色結晶）。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.1（m,2H）,2.27（s,3H）,3.36（s,3H）,3.56（t,J＝
5.7Hz,2H）,4.12（t,J＝5.7Hz,2H）,4.69（s,2H）,6.71
（d,J＝7Hz,1H）,8.26（d,J＝7Hz,1H） 製造例３ ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1Hベンズイミダゾ
ール ２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール280mg（1.8mm
ol）、２−クロルメチル−４−（３−メトキシプロポキ
シ）−３−メチルピリジン470mg（2mmol）、水酸化ナト
リウム100mg（2.4mmol）にエタノール20ccを加え、50℃
で３時間攪拌した。反応終了後、エタノールを留去し、
残渣を1H−シリカゲルカラムクロマトで精製することに
より、２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−
メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−ベンズ
イミダゾールを590mg（淡黄色結晶）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.09（t,J＝6.1Hz,2H）,2.26（s,3H）,3.35（s,3H）,3.
56（t,J＝6.1Hz,2H）,4.13（t,J＝6.1Hz,2H）,4.37（s,
2H）,6.76（d,J＝6.1Hz,1H）,7.1〜7.25（m,2H）,7.5
（br,s,2H）,8.33（d,J＝6.1Hz,1H） 実施例１ ２−｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルスルフィニル−1H−ベンズイ
ミダゾール ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−ベンズイミダ
ゾール5gをジクロロメタン100ml/ジエチルエーテル25ml
に溶かし、これに−45℃でｍ−クロル過安息香酸（85
％）2.83gを少量ずつ加えた。反応終了後、トリエチル
アミン2gを加え、−10℃まで昇温し、次いで1N−水酸化
ナトリウム50mlを加え室温で30分攪拌した。水層をジク
ロロメタン20mlで２回洗浄した後、水層に2Mの酢酸アン
モニウム水溶液を加えpH11にした。次いで水層をジクロ
ロメタン50mlで３回抽出した後、ジクロロメタン層を50
mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去して、
得られるオイルをジクロロメタン−エーテルによって結
晶化せしめ、4.17gの標記化合物を白色結晶として得
た。
キシ）−３−メチルピリジンに水酸化ナトリウム500m
g、エタノール15ccを加え、50℃で１時間攪拌した。反
応終了後エタノールを留去し、水を加えクロロホルムで
抽出。クロロホルム層を濃縮することにより２−ヒドロ
キシメチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メ
チルピリジンを450mg得た（褐色オイル）。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.04（s,3H）,2.1（m,2H）,3.35（s,3H）,3.56（t,J＝
5.7Hz,2H）,4.12（t,J＝5.7Hz,2H）,4.64（s,2H）,6.7
（d,J＝7Hz,1H）,8.24（d,J＝7Hz,1H） 上で得た２−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプ
ロポキシ）−３−メチルピリジン450mgをジクロロメタ
ン20mlに溶かし、これに塩化チオニル760mgを０℃で滴
下し、その後室温で２時間攪拌した。反応終了後、ジク
ロロメタン、塩化チオニルを留去し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、クロロホルムを加え抽出した。クロロホ
ルム層を濃縮することにより、２−クロルメチル−４−
（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジンを47
0mg得た（褐色結晶）。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.1（m,2H）,2.27（s,3H）,3.36（s,3H）,3.56（t,J＝
5.7Hz,2H）,4.12（t,J＝5.7Hz,2H）,4.69（s,2H）,6.71
（d,J＝7Hz,1H）,8.26（d,J＝7Hz,1H） 製造例３ ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1Hベンズイミダゾ
ール ２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール280mg（1.8mm
ol）、２−クロルメチル−４−（３−メトキシプロポキ
シ）−３−メチルピリジン470mg（2mmol）、水酸化ナト
リウム100mg（2.4mmol）にエタノール20ccを加え、50℃
で３時間攪拌した。反応終了後、エタノールを留去し、
残渣を1H−シリカゲルカラムクロマトで精製することに
より、２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−
メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−ベンズ
イミダゾールを590mg（淡黄色結晶）得た。1 H−NMR（CDCl3）δ； 2.09（t,J＝6.1Hz,2H）,2.26（s,3H）,3.35（s,3H）,3.
56（t,J＝6.1Hz,2H）,4.13（t,J＝6.1Hz,2H）,4.37（s,
2H）,6.76（d,J＝6.1Hz,1H）,7.1〜7.25（m,2H）,7.5
（br,s,2H）,8.33（d,J＝6.1Hz,1H） 実施例１ ２−｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルスルフィニル−1H−ベンズイ
ミダゾール ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−ベンズイミダ
ゾール5gをジクロロメタン100ml/ジエチルエーテル25ml
に溶かし、これに−45℃でｍ−クロル過安息香酸（85
％）2.83gを少量ずつ加えた。反応終了後、トリエチル
アミン2gを加え、−10℃まで昇温し、次いで1N−水酸化
ナトリウム50mlを加え室温で30分攪拌した。水層をジク
ロロメタン20mlで２回洗浄した後、水層に2Mの酢酸アン
モニウム水溶液を加えpH11にした。次いで水層をジクロ
ロメタン50mlで３回抽出した後、ジクロロメタン層を50
mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを留去して、
得られるオイルをジクロロメタン−エーテルによって結
晶化せしめ、4.17gの標記化合物を白色結晶として得
た。
融 点;99〜100℃（分解）1 H−NMR（CDCl3）δ； 1.83〜2.09（m,2H）,2.13（s,3H）,3.34（s,3H）,3.52
（t,J＝6.2Hz,2H）,4.05（t,J＝6.2Hz,2H）,4.79（s,2
H）,6.70（d,J＝5.7Hz,1H）,7.07〜7.30（m,2H）,7.30
〜7.60（br,s,2H）,8.27（d,J＝5.7Hz,1H） 実施例２ ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−1H−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩 ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−ベンズイミダ
ゾール500mg（1.46mmol）をジクロロメタン20ccに溶か
し、これに−45℃でｍ−クロル過安息香酸（85％）320m
gを少量ずつ加えた。反応終了後、トリエチルアミン370
mgを加え、−10℃まで昇温した。飽和炭酸ナトリウム水
溶液30mlを加え、室温で30分攪拌した。ジクロロメタン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタン
を留去して得られた粗生成物に0.1N−水酸化ナトリウム
水溶液14.6ccを加えて溶かした。エタノール30ccで３回
水を共沸させ、真空乾燥した。エーテルを加えて得られ
る白色結晶をエーテルで３回デカンテーションにより洗
浄後、真空乾燥して２−〔｛４−（３−メトキシプロポ
キシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフ
ィニル〕−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩を53
0mg得た。
（t,J＝6.2Hz,2H）,4.05（t,J＝6.2Hz,2H）,4.79（s,2
H）,6.70（d,J＝5.7Hz,1H）,7.07〜7.30（m,2H）,7.30
〜7.60（br,s,2H）,8.27（d,J＝5.7Hz,1H） 実施例２ ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−1H−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩 ２−〔｛４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル
ピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−ベンズイミダ
ゾール500mg（1.46mmol）をジクロロメタン20ccに溶か
し、これに−45℃でｍ−クロル過安息香酸（85％）320m
gを少量ずつ加えた。反応終了後、トリエチルアミン370
mgを加え、−10℃まで昇温した。飽和炭酸ナトリウム水
溶液30mlを加え、室温で30分攪拌した。ジクロロメタン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタン
を留去して得られた粗生成物に0.1N−水酸化ナトリウム
水溶液14.6ccを加えて溶かした。エタノール30ccで３回
水を共沸させ、真空乾燥した。エーテルを加えて得られ
る白色結晶をエーテルで３回デカンテーションにより洗
浄後、真空乾燥して２−〔｛４−（３−メトキシプロポ
キシ）−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフ
ィニル〕−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩を53
0mg得た。
融 点;140〜141℃（分解） M+1:3821 H−NMR（DMSO−d6）δ； 1.99（t,6.1Hz,2H）,2.17（s,3H）,3.25（s,3H）,3.49
（t,J＝6.1Hz,2H）,4.09（t,J＝6.1Hz,2H）,4.56（ABq,
J＝14.1Hz,Δν＝21.3Hz,2H）,6.8〜6.9（m,3H）,7.4〜
7.5（m,2H）,8.27（d,J＝5.7Hz,1H）
（t,J＝6.1Hz,2H）,4.09（t,J＝6.1Hz,2H）,4.56（ABq,
J＝14.1Hz,Δν＝21.3Hz,2H）,6.8〜6.9（m,3H）,7.4〜
7.5（m,2H）,8.27（d,J＝5.7Hz,1H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野本 誠一郎 茨城県牛久市刈谷町１―134―２ (72)発明者 沖田 真 茨城県土浦市荒川沖橋本西110―８ 湯原 マンション303 (72)発明者 下村 直之 茨城県新治郡桜村天久保２―23―５ メゾ ン学園207 (72)発明者 金子 敏彦 茨城県新治郡谷田部町春日４―18―４ 相 場マンション203 (72)発明者 藤本 昌俊 茨城県筑波郡豊里町東光台２―５―４ (72)発明者 村上 学 茨城県筑波郡豊里町東光台１―６―８ (72)発明者 桶谷 清 茨城県筑波郡豊里町東光台１―９―16 (72)発明者 藤崎 秀明 茨城県新治郡桜村梅園２―24―２ (72)発明者 柴田 寿 茨城県土浦市荒川沖110―８ 湯原マンシ ョン205 (72)発明者 若林 庸夫 茨城県水戸市元吉田町368
Claims (7)
- 【請求項１】次の化学構造式で表されるピリジン誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項２】薬理学的に許容できる塩がナトリウム塩で
ある次の化学構造式で示される特許請求の範囲第１項記
載のピリジン誘導体。 - 【請求項３】次の化学構造式 で表される化合物を酸化して、次の化学構造式 で表されるピリジン誘導体を得、更に必要により造塩反
応を行うことを特徴とする、上記ピリジン誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩の製造方法。 - 【請求項４】次の化学構造式 で表されるピリジン誘導体又はその薬理学的に許容でき
る塩を有効成分とする抗潰瘍治療剤。 - 【請求項５】薬理学的に許容できる塩がナトリウム塩で
ある次の化学構造式で表される特許請求の範囲第４項記
載の抗潰瘍治療剤。 - 【請求項６】次の化学構成式 で表されるピリジン誘導体又はその薬理学的に許容でき
る塩を有効成分とする胃酸分泌抑制剤。 - 【請求項７】薬理学的に許容できる塩がナトリウム塩で
ある次の化学構造式で表される特許請求の範囲第６項記
載の胃酸分泌抑制剤。
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|---|---|---|---|
| JP28666887A JPH0674272B2 (ja) | 1986-11-13 | 1987-11-13 | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (7)
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|---|---|---|---|
| JP27053686 | 1986-11-13 | ||
| JP61-270536 | 1986-11-13 | ||
| JP62-21989 | 1987-02-02 | ||
| JP2198987 | 1987-02-02 | ||
| JP62-77784 | 1987-03-31 | ||
| JP7778487 | 1987-03-31 | ||
| JP28666887A JPH0674272B2 (ja) | 1986-11-13 | 1987-11-13 | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5307903A (en) * | 1988-01-29 | 1994-05-03 | Hitachi, Ltd. | Method and system of controlling elevators and method and apparatus of inputting requests to the control system |
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| EP0567643A4 (en) * | 1991-01-16 | 1995-07-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND. |
| EP0644191A1 (en) * | 1992-06-01 | 1995-03-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and medicinal use thereof |
| JP2798588B2 (ja) * | 1992-08-21 | 1998-09-17 | エーザイ株式会社 | 抗菌剤 |
| CA2175235A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Takeshi Kawakita | Pyridine compound and medicinal use thereof |
| ES2274625T3 (es) | 1998-05-18 | 2007-05-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol. |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| ES2171116B1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol. |
| EP1428825A4 (en) | 2001-09-18 | 2005-03-23 | Zeria Pharm Co Ltd | benzimidazole derivatives |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| ATE508124T1 (de) | 2003-03-24 | 2011-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz |
| WO2005077936A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity |
| WO2006003946A1 (ja) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 |
| JP2007106769A (ja) * | 2004-08-06 | 2007-04-26 | Eisai R & D Management Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体とアミンとの塩およびその製造方法 |
| JP5053865B2 (ja) | 2005-12-28 | 2012-10-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 |
| ES2374730T3 (es) * | 2006-03-10 | 2012-02-21 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | Nuevo derivado de piridina que tiene actividad contra helicobacter pylori. |
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| EP2749285B1 (en) | 2011-08-26 | 2016-11-02 | National University Corporation Nagoya University | Osteogenesis promoter and use thereof |
-
1987
- 1987-11-13 JP JP28666887A patent/JPH0674272B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| US8053580B2 (en) | 2004-08-06 | 2011-11-08 | Eisal R&D Management Co., Ltd. | Salts of benzimidazole derivative with amines and process for manufacturing the same |
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| Publication number | Publication date |
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| JPS646270A (en) | 1989-01-10 |
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