PT2099795E - Derivados de aza-adamantano e as suas utilizações como ligandos dos recetores de acetilcolina nicotínicos - Google Patents

Derivados de aza-adamantano e as suas utilizações como ligandos dos recetores de acetilcolina nicotínicos Download PDF

Info

Publication number
PT2099795E
PT2099795E PT78639200T PT07863920T PT2099795E PT 2099795 E PT2099795 E PT 2099795E PT 78639200 T PT78639200 T PT 78639200T PT 07863920 T PT07863920 T PT 07863920T PT 2099795 E PT2099795 E PT 2099795E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
azatricyclo
decane
yloxy
thiadiazol
oxy
Prior art date
Application number
PT78639200T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Schrimpf
Diana L Nersesian
Kevin B Sippy
Jianguo Ji
Tao Li
Marc Scanio
Lei Shi
Chih-Hung Lee
Willaim H Bunnelle
Geoff G Z Zhang
Paul J Brackemeyer
Shuang Chen
Rodger F Henry
Original Assignee
Abbvie Bahamas Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39594848&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2099795(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Bahamas Ltd filed Critical Abbvie Bahamas Ltd
Publication of PT2099795E publication Critical patent/PT2099795E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

DESCRIÇÃO &quot;Derivados de aza-adamantano e as suas utilizações como ligandos dos recetores de acetilcolina nicotínicos&quot;
ANTECEDENTES DO INVENTO
Referência cruzada a pedidos de patente relacionados
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório com n2 de série U.S. 60/856 992, apresentado em 6 de novembro de 2006, e do Pedido de Patente Provisório com n2 de série U.S. 60/908 143, apresentado em 26 de março de 2007, sendo cada um destes pedidos aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Campo técnico O invento refere-se a derivados de aza-adamantano, e mais particularmente a derivados de aza-adamantano substituídos com éter ou amina, a composições que compreendem tais compostos, métodos de prevenção ou tratamento de condições e distúrbios por meio destes compostos e composições, processos para preparação de tais compostos, e intermediários obtidos durante tais processos.
Descrição da tecnologia relacionada
Os recetores de acetilcolina nicotínicos (nAChRs) estão amplamente distribuídos pelos sistemas nervosos central (SNC) e periférico (SNP). Tais recetores desempenham um papel importante na regulação da função do SNC, particularmente na modulação da libertação de uma ampla faixa de neurotransmissores, incluindo, mas não necessariamente limitados a acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina e GABA. Consequentemente, os recetores nicotínicos medeiam uma faixa muito ampla de efeitos fisiológicos, e têm sido apontados para o tratamento terapêutico de distúrbios relacionados com a função cognitiva, aprendizagem e memória, neurodegeneração, dor, inflamação, psicose, filtração sensorial, disposição e emoção, entre outras condições.
Existem muitos subtipos de nAChR no SNC e periferia.
Cada subtipo tem um efeito diferente na regulação da função fisiológica global. Tipicamente, os nAChRs são canais iónicos construídos a partir de uma montagem pentamérica de subunidades de proteínas. Pelo menos 12 subunidades de proteínas, 2- 10 e 2- 4, foram identificadas no tecido neuronal. Estas subunidades proporcionam uma grande variedade de combinações homoméricas e heteroméricas que originam os diversos subtipos de recetor. Por exemplo, o principal recetor responsável pela ligação de elevada afinidade da nicotina ao tecido cerebral possui a composição ( 4$ 2) (o subtipo 4 2), enquanto uma outra população principal de recetores é composta por recetores homoméricos ( 7) (o subtipo 7).
Certos compostos, como o alcaloide vegetal nicotina, interagem com todos os subtipos de nAChRs, o que explica os profundos efeitos fisiológicos deste composto. Embora se tenha demonstrado que a nicotina possui muitas propriedades benéficas, nem todos os efeitos mediados pela nicotina são desejáveis. Por exemplo, a nicotina exerce efeitos secundários gastrointestinais e cardiovasculares que interferem a doses terapêuticas, e a sua natureza viciante e toxicidade aguda são bem conhecidas. Os ligandos seletivos para interação com apenas certos subtipos do nAChR oferecem potencial para atingir efeitos terapêuticos benéficos com uma margem de segurança melhorada.
Mostrou-se que os nAChRs 7 e 42 desempenham um papel importante na melhoria da função cognitiva, incluindo aspetos de aprendizagem, memória e atenção (Levin, E.D., J. Neurobiol 53: 633-640, 2002) . Por exemplo, os nAChRs 7 foram associados a condições e distúrbios relacionados com o distúrbio do défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), esquizofrenia, doença de Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, demência senil, demência associada a corpos de Lewy, demência associada ao síndroma de Down, demência de SIDA e doença de Pick, assim como inflamação. O subtipo de recetor 4 2áes®plicado na atenção, cognição, epilepsia e controlo da dor (Paterson e Norberg, Progress in Neurobiology 61: 75-111, 20007 assim como na cessação tabágica ou síndroma de abstinência nicotínica. A atividade de ambos, nAChRs 7 e 4 2, pode ser modificada ou regulada através da administração de ligandos de nAChR seletivos do subtipo. Os ligandos podem exibir propriedades antagonistas, agonistas ou agonistas parciais. São também conhecidos compostos que funcionam como moduladores alostéricos.
Embora sejam conhecidos compostos que demonstram atividade não seletiva para uma faixa de subtipos de recetores nicotínicos, incluindo os nAChRs 4 2 e 7, seria benéfico proporcionar compostos que interagissem seletivamente com nAChRs neuronais contendo 7, nAChRs 4 2, ou ambos nAChRs 7 e 4 2, em comparação com outros subtipos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIGURA 1 é um padrão de difração de raios X de pós de um L-bitartarato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13·7] decano anidro. A FIGURA 2 é um padrão de difração de raios X de pós de um L-bitartarato de ('4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano hidratado. A FIGURA 2A é um termograma de um L-bitartarato de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[3.3.1.13'7]decano hidratado obtido por análise termogravimétrica (TGA). A FIGURA 3 é um padrão de difração de raios X de pós de um di-hidrogenof osf ato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro. A FIGURA 4 é um padrão de difração de raios X de pós de um di-hidrogenof osf ato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado. A FIGURA 4A é um termograma de um di-hidrogenofosfato de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo- [ 3.3.1. l3'7] decano hidratado obtido por análise termogravimétrica. A FIGURA 5 é um padrão de difração de raios X de pós de um bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano anidro. A FIGURA 6 é um padrão de difração de raios X de pós de um bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano hidratado. A FIGURA 6A é um termograma de um bissucinato de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[3.3.1.13'7]decano hidratado obtido por análise termogravimétrica. A FIGURA 7 é um padrão de difração de raios X de pós de um cloridrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano quart o-hidratado . A FIGURA 8 é um padrão de difração de raios X de pós de um cloridrato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano se squi-hidratado . A FIGURA 8A é um termograma de um cloridrato de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[3.3.1.13'7]decano sesqui-hidratado obtido por análise termogravimétrica. A FIGURA 9 é um padrão de difração de raios X de pós de um di-hidrogenocitrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano. A FIGURA 10 é um padrão de difração de raios X de pós de um mono-hidrogenocitrato de (és,)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano. A FIGURA 11 é um padrão de difração de raios X de pós da base livre de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano.
As FIGURAS 5, 7, 9 e 11 foram determinadas a partir dos dados cristalinos unicelulares dos compostos respetivos.
SUMÁRIO DO INVENTO O invento refere-se a derivados de aza-adamantano, composições que compreendem estes compostos, processos para a sua preparação, e intermediários obtidos durante estes processos. Mais particularmente, o invento refere-se a compostos de aza-adamantano substituídos com éter ou amina e seus métodos e processos relacionados.
Um aspeto do invento refere-se a um composto da fórmula (I)
ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que
Li é -0- ou -NRa-; A é -Ari, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5;
Ari é arilo ou heteroarilo;
Ar2 é arilo ou heteroarilo monocíclico;
Ar3 é arilo ou heteroarilo;
Ar4 é um heteroarilo bicíclico;
Ars é arilo ou heteroarilo; L2 é uma ligação, -0-, -NRa-, -C(0)NRa- ou -CH2-; L3 é uma ligação, -0-, -NRa- ou -CH2-; e R4 é hidrogénio ou alquilo.
Outro aspeto do invento refere-se a composições farmacêuticas que compreendem compostos do invento. Estas composições podem ser administradas de acordo com um método do invento, tipicamente como parte de um regime terapêutico para o tratamento ou prevenção de condições e distúrbios relacionados com a atividade de nAChR, e mais particularmente com a atividade de nAChR 7, a atividade de nAChR 4 2, ou ambas, a atividade de nAChR 7 e a atividade de nAChR 4 2.
Ainda outro aspeto do invento refere-se a um método de modulação da atividade de ambos, nAChR 7 e 4 êtoflomé útil para o tratamento, prevenção ou ambos, tratamento e prevenção, de condições e distúrbios relacionados com a atividade de nAChR 7 e 4 2, particularmente em mamíferos.
Um aspeto adicional do invento refere-se a um método para modular seletivamente a atividade de nAChR, por exemplo a atividade de nAChR 7. Oéinodo é útil para o tratamento, prevenção ou ambos, tratamento e prevenção, de condições e distúrbios relacionados com a atividade de nAChR 7 em mamíferos. Também está previsto um método de modulação seletiva da atividade de nAChR 4 2.
Estes métodos são úteis para condições e distúrbios relacionados com distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de Alzheimer (DA), esquizofrenia, disfunção cognitiva ligeira, comprometimento da memória associada à idade, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada ao síndroma de Down, esquizofrenia, cessação tabágica, síndroma de abstinência nicotínica, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, função de SNC diminuída associada a lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crónica, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, falta de circulação, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à cicatrização de feridas, mais particularmente circulação em torno de oclusão vascular, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à vascularização de enxertos de pele, isquemia, inflamação, sépsis, cicatrização de feridas e outras complicações associadas com diabetes, entre outras atividades sistémicas e neuroimunomodulatórias. 0 invento refere-se igualmente a sais particulares de certos compostos do invento, assim como a composições que compreendem os compostos e processos para a preparação de tais compostos e sais.
Os compostos, incluindo os seus sais, composições que compreendem os compostos, métodos para utilização dos compostos, e processos para a preparação dos compostos, assim como intermediários obtidos em tais processos, são aqui descritos adicionalmente. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO Definição de termos
Tal como utilizado ao longo deste fascículo e nas reivindicações anexas, os termos que se seguem possuem os seguintes significados: 0 termo &quot;alcenilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Exemplos representativos de alcenilo incluem, mas não estão limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, e 3-decenilo. O termo &quot;alcenileno&quot; significa um grupo divalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada de 2 a 10 átomos de carbono contendo pelo menos uma dupla ligação. Exemplos representativos de alcenileno incluem, mas não estão limitados a, -CH=CH-, -CH=CH2CH2- e -CH=C (CH3) CH2-. O termo &quot;alceniloxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcenilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alceniloxi incluem, mas não estão limitados a, aliloxi, 2-buteniloxi e 3-buteniloxi. O termo &quot;alcoxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi e hexiloxi. O termo &quot;alcoxialcoxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de outro grupo alcoxi, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialcoxi incluem, mas não estão limitados a, tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi e metoximetoxi . 0 termo &quot;alcoxialcoxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxialcoxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluem, mas não estão limitados a, tert-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi) metilo e 2-(2-metoxietoxi)-etilo. 0 termo &quot;alcoxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialquilo incluem, mas não estão limitados a, tert-butoximetilo, 2- etoxietilo, 2-metoxietilo e metoximetilo. 0 termo &quot;alcoxicarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonilo incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e tert-butoxicarbonilo. 0 termo &quot;alcoxicarbonilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxicarbonilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluem, mas não estão limitados a, 3- metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo e 2-tert-butoxicarboniletilo. 0 termo &quot;alcoxissulfonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcoxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo sulfonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxissulfonilo incluem, mas não estão limitados a, metoxissulfonilo, etoxissulfonilo e propoxissulfonilo. 0 termo &quot;alquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. O termo &quot;alquilcarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-l-oxopropilo, 1-oxobutilo e 1- oxopentilo. O termo &quot;alquilcarbonilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluem, mas não estão limitados a, 2- oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo e 3- oxopentilo. O termo &quot;alquilcarboniloxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alquilcarboniloxi incluem, mas não estão limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi e tert-butilcarboniloxi. O termo &quot;alquileno&quot; significa um grupo divalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH3CH (CH3) ch2. O termo &quot;alquilsulfinilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo sulfinilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfinilo incluem, mas não estão limitados a, metilsulfinilo e etilsulfinilo. 0 termo &quot;alquilsulfinilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilsulfinilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluem, mas não estão limitados a, metilsulfinilmetilo e etilsulfinilmetilo. 0 termo &quot;alquilsulfonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo sulfonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfonilo incluem, mas não estão limitados a, metilsulfonilo e etilsulfonilo. 0 termo &quot;alquilsulfonilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilsulfonilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluem, mas não estão limitados a, metilsulfonilmetilo e etilsulfonilmetilo. 0 termo &quot;alquiltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de alquiltio incluem, mas não estão limitados a, metiltio, etiltio, tert-butiltio e hexiltio. 0 termo &quot;alquiltioalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alquiltio, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de alquiltioalquilo incluem, mas não estão limitados a, metiltiometilo e 2 - (etiltio)etilo. 0 termo &quot;alcinilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Exemplos representativos de alcinilo incluem, mas não estão limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo e 1-butinilo. 0 termo &quot;alcinileno&quot; significa um grupo divalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada de 2 a 10 átomos de carbono contendo pelo menos uma tripla ligação. Exemplos representativos de alcinileno incluem, mas não estão limitados a, -C C-, -03H C-, -CH (pHCtbC C-, -c C0~H e -c CCH (£)H2H2- . O termo &quot;alciniloxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo alcenilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alciniloxi incluem, mas não estão limitados a, 2-propiniloxi e 2-butiniloxi. O termo &quot;arilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa fenilo, um arilo biciclico ou um arilo triciclico. O arilo biciclico é naftilo, um fenilo fundido com um cicloalquilo, ou um fenilo fundido com um cicloalcenilo. Exemplos representativos do arilo biciclico incluem, mas não estão limitados a, di-hidroindenilo, indenilo, naftilo, di-hidro-naftalenilo e tetra-hidronaftalenilo. O arilo triciclico é antraceno ou fenantreno, ou um arilo biciclico fundido com um cicloalquilo, ou um arilo biciclico fundido com um cicloalcenilo, ou um arilo biciclico fundido com um fenilo. Exemplos representativos do anel arilo triciclico incluem, mas não estão limitados a, azulenilo, di-hidroantracenilo, fluorenilo e tetra-hidrofenantrenilo.
Os grupos arilo deste invento podem ser substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados independentemente de alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, halogéneo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ1Z2 e (NZ3Z4) carbonilo. 0 termo &quot;arilalcoxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alcoxi, como aqui definido. Exemplos representativos de arilalcoxi incluem, mas não estão limitados a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi e 5-fenil-pentiloxi. 0 termo &quot;arilalcoxicarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilalcoxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluem, mas não estão limitados a, benziloxicarbonilo e naft-2-ilmetoxicarbonilo. 0 termo &quot;arilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de arilalquilo incluem, mas não estão limitados a, benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo e 2-naft-2-iletilo. 0 termo &quot;arilalquiltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de arilalquiltio incluem, mas não estão limitados a, 2-feniletiltio, 3-naft-2-ilpropiltio e 5-fenilpentiltio. 0 termo &quot;arilcarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de arilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, benzoilo e naftoilo. 0 termo &quot;ariloxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de ariloxi incluem, mas não estão limitados a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi e 3,5-dimetoxifenoxi. 0 termo &quot;ariloxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo ariloxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de ariloxialquilo incluem, mas não estão limitados a, 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo e 3-bromofenoximetilo. 0 termo &quot;ariltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo arilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de ariltio incluem, mas não estão limitados a, feniltio e 2-naftiltio. 0 termo &quot;ariltioalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo ariltio, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de ariltioalquilo incluem, mas não estão limitados a, feniltiometilo, 2-naft-2-iltioetilo e 5-feniltiometilo. 0 termo &quot;azido&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -N3. 0 termo &quot;carbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -C(0)-. 0 termo &quot;carboxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -CO2H. 0 termo &quot;carboxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo carboxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de carboxialquilo incluem, mas não estão limitados a, carboximetilo, 2-carboxietilo e 3-carboxipropilo. 0 termo &quot;ciano&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -CN. 0 termo &quot;cianoalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo ciano, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de cianoalquilo incluem, mas não estão limitados a, cianometilo, 2-cianoetilo e 3-cianopropilo. 0 termo &quot;cicloalcenilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um hidrocarboneto cíclico contendo de 3 a 8 carbonos e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogénios. Exemplos representativos de cicloalcenilo incluem, mas não estão limitados a, 2-ciclo-hexen-l-ilo, 3-ciclo-hexen-l-ilo, 2,4-ciclo-hexadien-l-ilo e 3-ciclopenten-l-ilo. 0 termo &quot;cicloalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um sistema anelar monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os sistemas anelares monocíclicos são exemplificados por um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de sistemas anelares monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. Os sistemas anelares bicíclicos são exemplificados por um sistema anelar monocíclico em ponte, em que dois átomos de carbono adjacentes ou não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponte de alquileno de entre um e três átomos de carbono adicionais. Exemplos representativos de sistemas anelares bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, biciclo[3.1.1]hetano, biciclo[2.2.1]hetano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano e biciclo[4.2.1]nonano. Os sistemas anelares tricíclicos são exemplificados por um sistema anelar bicíclico em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel bicíclico estão ligados por uma ligação ou uma ponte alquileno de entre em e três átomos de carbono. Exemplos representativos de sistemas anelares tricíclicos incluem, mas não estão limitados a, triciclo [ 3.3.1. O3'7] nonano e triciclo [3.3.1.13'7] decano (adamantano) .
Os grupos cicloalquilo do invento são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NZ1Z2 e (NZ3Z4) carbonilo. 0 termo &quot;cicloalquilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilalquilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e 4-ciclo-heptilbutilo. 0 termo &quot;cicloalquilcarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil-carbonilo, 2-ciclobutilcarbonilo e ciclo-hexilcarbonilo. 0 termo &quot;cicloalquiloxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio, como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquiloxi incluem, mas não estão limitados a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclo-heptiloxi e ciclooctiloxi. 0 termo &quot;cicloalquiltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo cicloalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre, como aqui definido. Exemplos representativos de cicloalquiltio incluem, mas não estão limitados a, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio, ciclo-heptiltio e ciclo-octiltio. 0 termo &quot;etilenodioxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -0(0¾) 2O- em que os átomos de oxigénio do grupo etilenodioxi estão ligados à unidade molecular parental através de um átomo de carbono formando um anel de 5 membros ou os átomos de oxigénio do grupo etilenodioxi estão ligados à unidade molecular parental através de dois átomos de carbono adjacentes formando um anel de seis membros. 0 termo &quot;formilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -C (0)H. 0 termo &quot;formilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo formilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de formilalquilo incluem, mas não estão limitados a, formilmetilo e 2-formiletilo. 0 termo &quot;halo&quot; ou &quot;halogéneo&quot;, tal como aqui utilizado, significa -Cl, -Br, -I ou -F. 0 termo &quot;haloalcoxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa pelo menos um halogéneo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um alcoxi grupo, como aqui definido. Exemplos representativos de haloalcoxi incluem, mas não estão limitados a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi e pentafluoroetoxi. 0 termo &quot;haloalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa pelo menos um halogéneo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo e 2-cloro-3-fluoropentilo. 0 termo &quot;heteroarilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heteroarilo monocíclico ou um heteroarilo bicíclico. 0 heteroarilo monocíclico é um anel de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. 0 anel de 5 membros contém duas duplas ligações e o anel de 6 membros contém três duplas ligações. 0 heteroarilo de 5 ou 6 membros está ligado à unidade molecular parental através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de azoto substituível contido no heteroarilo, desde que seja mantida a valência adequada. Exemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluem, mas não estão limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo e triazinilo. 0 heteroarilo biciclico consiste num heteroarilo monociclico fundido com urn fenilo, ou urn heteroarilo monociclico fundido com urn cicloalquilo, ou urn heteroarilo monociclico fundido com urn cicloalcenilo, ou urn heteroarilo monociclico fundido com urn heteroarilo monociclico. 0 heteroarilo biciclico está ligado à unidade molecular parental através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de azoto substituível contido no heteroarilo biciclico, desde que seja mantida a valência adequada. Exemplos representativos de heteroarilo biciclico incluem, mas não estão limitados a, azaindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, benzoisoxazol, benzoisotiazol, benzo-oxazol, 1,3-benzotiazolilo, benzotienilo (ou benzotiofenilo), cinolinilo, furopiridina, indolilo, indazolilo, indolinonilo, isobenzofurano, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolopiridina, quinolinilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo e tienopiridinilo.
Os grupos heteroarilo do invento são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxissulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ1Z2 e (NZ3Z4) carbonilo. Os grupos heteroarilo do invento que são substituídos com um grupo hidroxi podem estar presentes como tautómeros. Os grupos heteroarilo do invento englobam todos os tautómeros incluindo tautómeros não aromáticos. Além disso, os heteroátomos de azoto podem ser opcionalmente quaternizados ou oxidados para o N-óxido. 0 termo &quot;heteroarilalcoxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroarilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alcoxi, como aqui definido. Exemplos representativos de heteroarilalcoxi incluem, mas não estão limitados a, fur-3-ilmetoxi, lH-imidazol-2-ilmetoxi, lH-imidazol-4-ilmetoxi, 1-(piridin-4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 6-cloropiridin-3-ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, ( 6- (trifluorometil)piridin-3-il)metoxi, (6-(ciano)piridin-3-il)metoxi, (2 - (ciano)piridin-4-il)metoxi, (5-(ciano)piridin-2-il)metoxi, (2-(cloro)piridin-4-il)metoxi, pirimidin-5-ilmetoxi, 2-(pirimidin-2-il)propoxi, tien-2-il-metoxi e tien-3-ilmetoxi. 0 termo &quot;heteroarilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heteroarilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heteroarilalquilo incluem, mas não estão limitados a, fur-3-ilmetilo, lH-imidazol-2-ilmetilo, lH-imidazol-4-ilmetilo, 1-(piridin-4-il)etilo, piridin-3-ilmetilo, 6-cloropiridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, ( 6- (trifluorometil)piridin-3-il)metilo, (6-(ciano)piridin-3-il)metilo, (2-(ciano)piridin-4-il)metilo, (5-(ciano)piridin-2-il)metilo, (2 - (cloro)piridin-4-il)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2-il)propilo, tien-2-il-metilo e tien-3-ilmetilo. 0 termo &quot;heteroarilalquilcarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heteroarilalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. 0 termo &quot;heteroarilalquiltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroarilalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heteroarilalquiltio incluem, mas não estão limitados a, fur-3-ilmetiltio, lH-imidazol-2-ilmetiltio, lH-imidazol-4-ilmetiltio, piridin- 3- ilmetiltio, 6-cloropiridin-3-ilmetiltio, piridin-4-il-metiltio, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metiltio, (6-(ciano)piridin-3-il)metiltio, (2-(ciano)piridin-4-il)-metiltio, (5-(ciano)piridin-2-il)metiltio, (2-(cloro)piridin- 4- il)metiltio, pirimidin-5-ilmetiltio, 2-(pirimidin-2-il)-propiltio, tien-2-ilmetiltio e tien-3-ilmetiltio. 0 termo &quot;heteroarilcarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroarilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heteroarilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, fur-3-il- carbonilo, lH-imidazol-2-ilcarbonilo, lH-imidazol-4-il-carbonilo, piridin-3-ilcarbonilo, 6-cloropiridin-3-il-carbonilo, piridin-4-ilcarbonilo, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)carbonilo, ( 6-(ciano)piridin-3-il)carbonilo, (2-(ciano)piridin-4-il)carbonilo, (5-(ciano)piridin-2-il)-carbonilo, (2-(cloro)piridin-4-il)carbonilo, pirimidin-5-il-carbonilo, pirimidin-2-ilcarbonilo, tien-2-ilcarbonilo e tien-3-ilcarbonilo. 0 termo &quot;heteroariloxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroarilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de heteroariloxi incluem, mas não estão limitados a, fur-3-iloxi, lH-imidazol-2-iloxi, lH-imidazol-4-iloxi, piridin-3-iloxi, 6-cloropiridin-3-iloxi, piridin-4-iloxi, (6- (trifluorometil)piridin-3-il)oxi, (6-(ciano)piridin-3-il)oxi, (2-(ciano)piridin-4-il)oxi, (5-(ciano)piridin-2-il)oxi, (2-(cloro)piridin-4-il)oxi, pirimidin-5-iloxi, pirimidin-2-iloxi, tien-2-iloxi e tien-3-iloxi. 0 termo &quot;heteroariloxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroariloxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heteroariloxialquilo incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iloximetilo e 2-quinolin-3-iloxietilo. 0 termo &quot;heteroariltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroarilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heteroariltio incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iltio e quinolin-3-iltio. 0 termo &quot;heteroariltioalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heteroariltio, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heteroariltioalquilo incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iltiometilo e 2-quinolin-3-iltioetilo. 0 termo &quot;heterociclo&quot; ou &quot;heterociclico&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heterociclo monociclico, um heterociclo bicíclico ou um heterociclo tricíclico. 0 heterociclo monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado do grupo que consiste em 0, N e S. 0 anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado do grupo que consiste em 0, N e S. 0 anel de 5 membros contém zero ou uma dupla ligação e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em 0, N e S. 0 anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas duplas ligações e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em 0, N e S. 0 heterociclo monocíclico está ligado à unidade molecular parental através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de azoto contido no heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, mas não estão limitados a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1.3- ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina-sulfona), tiopiranilo e tritianilo. 0 heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundido com um grupo fenilo, ou um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundido com um cicloalquilo, ou um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundido com um cicloalcenilo, ou um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundido com um heterociclo monocíclico. 0 heterociclo bicíclico está ligado à unidade molecular parental através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de azoto contido no heterociclo bicíclico. Exemplos representativos de heterociclo bicíclico incluem, mas não estão limitados a, 1.3- benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxinilo, benzodioxolilo, 2,3-di-hidro-l-benzofuranilo, 2.3- di-hidro-l-benzotienilo, cromenilo e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinilo. 0 heterociclo tricíclico é um heterociclo bicíclico fundido com um fenilo, ou um heterociclo bicíclico fundido com um cicloalquilo, ou um heterociclo bicíclico fundido com um cicloalcenilo, ou um heterociclo bicíclico fundido com um heterociclo monocíclico. 0 heterociclo tricíclico está ligado à unidade molecular parental através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de azoto contido no heterociclo tricíclico. Exemplos representativos de heterociclo tricíclico incluem, mas não estão limitados a, 2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-lH-carbazolilo, 5a,6,7,8,9,9a-hexa-hidrodibenzo[b,d]furanilo e 5a,6,7,8,9,9a-hexa-hidro-dibenzo[b,d]tienilo.
Os heterociclos deste invento são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alcenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxissulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alcinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogéneo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NZ1Z2 e (NZ3Z4) carbonilo. 0 termo &quot;heterocicloalcoxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heterociclo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alcoxi, como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloalcoxi incluem, mas não estão limitados a, 2-piridin-3-iletoxi, 3-quinolin-3-ilpropoxi e 5-piridin-4-ilpentiloxi. 0 termo &quot;heterocicloalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heterociclo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, piperidin-4-ilmetilo, piperazin-l-ilmetilo, 3-metil-l-pirrolidin-l-ilbutilo, (IR)-3-metil-l-pirrolidin-l-ilbutilo, (1S)-3-metil-l-pirrolidin-l-ilbutilo. 0 termo &quot;heterocicloalquilcarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heterocicloalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heterocicloalquilcarbonilo incluem, mas não estão limitados a, piperidin-4-ilmetilcarbonilo, piperazin-l-il- metilcarbonilo, 3-metil-l-pirrolidin-l-ilbutilcarbonilo, (1R)-3-metil-l-pirrolidin-l-ilbutilcarbonilo, (IS)-3-metil-l- pirrolidin-l-ilbut ilcarbonilo . 0 termo &quot;heterocicloalquiltio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heterocicloalquilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heterocicloalquiltio incluem, mas não estão limitados a, 2-piridin-3-iletiltio, 3-quinolin-3-ilpropiltio e 5-piridin-4-ilpentiltio. 0 termo &quot;heterociclocarbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heterociclo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. 0 termo &quot;heterociclocarbonilalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um heterociclocarbonilo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. 0 termo &quot;heterociclooxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heterociclo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de heterociclooxi incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iloxi e quinolin-3-iloxi. 0 termo &quot;heterociclooxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heterociclooxi, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclooxialquilo incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iloximetilo e 2-quinolin-3-iloxietilo. 0 termo &quot;heterociclotio&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heterociclo, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heterociclotio incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iltio e quinolin-3-iltio. 0 termo &quot;heterociclotioalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo heterociclotio, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de heterociclotioalquilo incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-iltiometilo e 2-quinolin-3-iltioetilo. 0 termo &quot;hidroxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -OH. 0 termo &quot;hidroxialquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa que pelo menos um grupo hidroxi, como aqui definido, está ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquilo incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di-hidroxipentilo e 2-etil-4-hidroxi-heptilo. 0 termo &quot;grupo protetor de hidroxi&quot; ou &quot;grupo protetor de 0&quot; significa um substituinte que protege grupos hidroxi contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Exemplos de grupos protetores de hidroxi incluem, mas não estão limitados a, éteres metilicos substituídos, por exemplo, metoximetilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, benzilo e trifenilmetilo; éteres tetra-hidropiranílicos; éteres etílicos substituídos, por exemplo, com 2,2,2-tricloroetilo e t-butilo; éteres silílicos, por exemplo, trimetilsilílico, t- butildimetilsilílico e t-butildifenilsilílico; acetais e cetais cíclicos, por exemplo, acetal metileno, acetal acetonido e benzilideno; orto-ésteres cíclicos, por exemplo, metoximetileno; carbonatos cíclicos; e boronatos cíclicos. Os grupos protetores de hidroxi habitualmente utilizados são divulgados em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, &quot;Protetive Groups in Organic Synthesis&quot;, 3a edição, John Wiley &amp; Sons, New York (1999) . 0 termo &quot;alcenilo inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de alcenilo, como aqui definido, e significa um grupo alcenilo contendo de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alcenilo inferior são etenilo, propenilo e butenilo. 0 termo &quot;alcoxi inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de alcoxi, como aqui definido, e significa um grupo alquilo inferior, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxi inferior incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi e tert-butoxi. 0 termo &quot;alquilo inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de alquilo como aqui definido e significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo inferior são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo e tert-butilo. 0 termo &quot;alquiltio inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de alquiltio e significa um grupo alquilo inferior, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de alquiltio inferior incluem, mas não estão limitados a, metiltio, etiltio e tert-butiltio. 0 termo &quot;alcinilo inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de alcinilo, como aqui definido, e significa um grupo alcinilo contendo de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alcinilo inferior são etinilo, propinilo e butinilo. 0 termo &quot;haloalcoxi inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de haloalcoxi, como aqui definido, e significa um grupo haloalcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de haloalcoxi inferior incluem, mas não estão limitados a, trifluorometoxi, triclorometoxi, diclorometoxi, fluorometoxi e pentafluoroetoxi. 0 termo &quot;haloalquilo inferior&quot;, tal como aqui utilizado, é um subconjunto de haloalquilo, como aqui definido, e significa um grupo haloalquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de haloalquilo inferior incluem, mas não estão limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, fluorometilo e pentafluoroetilo. 0 termo &quot;mercapto&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -SH. 0 termo &quot;mercaptoalquilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo mercapto, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo alquilo, como aqui definido. Exemplos representativos de mercaptoalquilo incluem, mas não estão limitados a, 2-mercaptoetilo e 3-mercaptopropilo. 0 termo &quot;metilenodioxi&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -OCH2O- em que os átomos de oxigénio do metilenodioxi estão ligados à unidade molecular parental através de dois átomos de carbono adjacentes. 0 termo &quot;grupo protetor de azoto&quot;, tal como aqui utilizado, significa os grupos que se destinam a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos protetores de azoto preferidos são acetilo, benzoílo, benzilo, benziloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, tert-butoxicarbonilo (Boc), tert-butilacetilo, trifluoroacetilo e trifenilmetilo (tritilo). 0 termo &quot;nitro&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -NO2. 0 termo &quot;NZ1Z2&quot;, tal como aqui utilizado, significa dois grupos, Zi e Z2, que estão ligados à unidade molecular parental através de um átomo de azoto. Zi e Z2 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, formilo e (NZ5Z6)carbonilo. Em certos casos dentro do invento, Zi e Z2 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico. Exemplos representativos de NZ1Z2 incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino, fenilamino, benzilamino, azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo. 0 termo &quot;NZ3Z4&quot;, tal como aqui utilizado, significa dois grupos, Z3 e Z4, que estão ligados à unidade molecular parental através de um átomo de azoto. Z3 e Z4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo e arilalquilo. Exemplos representativos de NZ3Z4 incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, fenilamino e benzilamino. 0 termo &quot;NZ5Z6&quot;, tal como aqui utilizado, significa dois grupos, Z5 e Ze, que estão ligados à unidade molecular parental através de um átomo de azoto. Z5 e Ze são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, arilo e arilalquilo. Exemplos representativos de NZ5Z6 incluem, mas não estão limitados a, amino, metilamino, fenilamino e benzilamino. 0 termo &quot; (NZ3Z4) carbonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo NZ3Z4, como aqui definido, ligado à unidade molecular parental através de um grupo carbonilo, como aqui definido. Exemplos representativos de (NZ3Z4) carbonilo incluem, mas não estão limitados a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo e (etilmetilamino)carbonilo. 0 termo &quot;oxo&quot;, tal como aqui utilizado, significa uma unidade =0. 0 termo &quot;sulfinilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -S(0) 0 termo &quot;sulfonilo&quot;, tal como aqui utilizado, significa um grupo -SO2-. 0 termo &quot;tautómero&quot;, tal como aqui utilizado, significa um desvio de protão de um átomo de um composto para outro átomo do mesmo composto, em que dois ou mais compostos estruturalmente distintos estão em equilíbrio entre si.
Embora tipicamente possa ser reconhecido que um asterisco é utilizado para indicar que a composição exacta de uma subunidade de um recetor é incerta, por exemplo 3 4* indica um recetor que contém as proteínas 3 e 4 em combinação com outras subunidades, o termo 7 tal como aqui utilizado pretende incluir recetores em que a composição exata da subunidade é tanto certa como incerta. Por exemplo, tal como aqui utilizado, 7 inclui recetores homoméricos ( ?)e recetores 7*, o que denota um nAChR contendo pelo menos uma subunidade 7.
Compostos do invento
Os compostos do invento podem ter a fórmula (I) como descrito no Sumário do Invento.
Dentro do âmbito do invento, os compostos do invento possuem a fórmula
em que Li, Ari, Ar2, lu, le, Ar3, Ar4 e Ars são definidos na fórmula (I).
Numa concretização, os compostos do invento podem ter a fórmula (II) em que Li e Ari são como definidos previamente para a fórmula (I) . Nos compostos de fórmula (II), Ari pode mais particularmente ser selecionado de um grupo com a estrutura
em que Di, Ei, Fi, Ji, Ki e Xs-Xn são, cada um, independentemente, -CRi ou N; X12-X15, Mi e M2 são, cada um, independentemente, CRi, N ou C; Gi é -0-, NRia ou -S-; Yi é -CRi ou N; Y2 é -CRi ou N; Y3 é NH, -0- ou -S-; Ri é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, -NRbRc, haloalquilo ou -C(0)NRbRc; Ria é hidrogénio ou alquilo; Rb e Rc são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo. Num grupo representado por Ari, preferivelmente não mais de dois de Di, Ei, Fi, Ji e Ki são N. Num grupo representado por Ari, preferivelmente não mais de dois nos grupos X12-X15 ou Xs-Xn são N. Num grupo representado por Ari, um de X12-X15 é C. Num grupo representado por Ari, Mi ou M2 é C. Preferivelmente, Ari é imidazolilo, isoxazolilo, furilo, oxazolilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiofenilo, 1,3-tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, benzoxazolilo ou 1,3-benzotiazolilo. Os grupos
Ari preferidos são piridazinilo, piridinilo, 1,3-tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, benzoxazol-2-ilo ou 1,3-benzotiazol-2-ilo. Numa concretização particular, Li é -0- e Ari é tal como aqui descrito para a fórmula (1) ou qualquer das concretizações particulares ou preferidas. Noutra concretização particular, Li é -NRa- e Ari é tal como aqui descrito para a fórmula (I) ou qualquer das concretizações particulares ou preferidas.
Noutra concretização, os compostos do invento podem ter a fórmula (III), em que Li, Ar2, L2 e Ar3 são como descrito previamente para os compostos da fórmula (I) . Nos compostos de fórmula (III), Ar2 pode mais particularmente ser selecionado de um grupo com a estrutura
em que D2, E2, F2, J2 e K2 são, cada um, independentemente, - CT2 ou N; G2 é -0-, -NR2a ou -S-; em cada grupo de (i) , (ii) e (iii) anterior, um substituinte representado por T2 ou R2a em que R2a é T2, é -L2-Ar3 e os outros subst ituintes representados por T2 são hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro ou -NRbRc; R2a é hidrogénio, alquilo ou T2; e Rb e Rc são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo. Ar3 pode mais particularmente ser selecionado de um grupo da estrutura
em que D3, E3, F3, J3, K3, e X3, X9, X10 e Xn são, cada um, independentemente, -CR3 ou N; Χίε, X17, Xis, X19, Mi e M2 são, cada um, independentemente, -CR3, N ou C; G3 é -0-, -NR3a ou - S-; Yi e Y2 são -CR3 ou N; Y3 é NH, -0- ou -S-; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, ReRfN- ou arilo; R3a é hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, tritilo ou arilo, em que arilo é preferivelmente fenilo; Re e Rf são, cada um, independentemente hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo, ou Re e Rf são, cada um, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados e formam um anel heterocíclico. 0 grupo arilo preferido para R3 é fenilo opcionalmente substituído com halo, alquilo ou ciano. 0 anel heterocíclico preferido em que Re e Rf são, cada um, tomados em conjunto para formar um anel é pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo. Num grupo representado por Ar3, preferivelmente não mais de dois de D3, E3, F3, J3 e K3 são N. Num grupo representado por Ar3, preferivelmente não mais de dois nos grupos X16-X19 ou Xs-Xn são N. Num grupo representado por Ar3, um de Xi6, X17, Xis ou X19 é C. Num grupo representado por Ar3, Mi ou M2 é C. Uma concretização particular refere-se a compostos da fórmula (III) em que Li é -0- ou -NRia e L2 é -0-. Compostos da fórmula (III) em que Li é -0- ou -NRia e L2 é uma ligação estão também previstos. Preferivelmente, Li é -0-; e L2 é uma ligação nos compostos da fórmula (III) em que Ar2 e Ar3 são como descrito previamente para compostos da fórmula (I) ou concretizações particulares ou preferidas como descrito previamente. Numa concretização particular, o invento refere-se a compostos da fórmula (III) em que Li é -0- ou -NRa; Ar2 é fenilo ou um anel heteroarilo; L2 é uma ligação, -0-, -NRa-, -CH2- ou -C(0)NRa-; e Ar3 é um anel arilo ou heteroarilo, preferencialmente fenilo, pirazinilo ou piridilo.
Noutra concretização, os compostos do invento podem ter a fórmula (IV), em que Li, Ar4, L3 e Ars são como definido para compostos da fórmula (I). Preferivelmente, nos compostos da fórmula (IV), o grupo Ar^Ie-Ars é um grupo selecionado de
em que Y4 é -NR4a-, -0- ou -S-; Y5 e Ye são -N-, -CR4- ou C, desde que um de Y5 ou Ye seja C; R4 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, oxo ou ReRfN-; R4a é hidrogénio ou alquilo; Re e Rf são, cada um, independentemente hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo, ou Re e Rf são, cada um, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados e formam um anel heterociclico, em que o anel heterociclico é preferivelmente pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo; X4 é -N-, -CRx4~ ou C, X5 é -N-, -CRx5- ou C, Xe é -N-, -CRx6~ ou C, e X7 é -N-, -CRx7- ou C, desde que apenas um de X4, X5, Χβ ou X7 possa ser -N-, apenas um seja C, e os restantes têm de ser diferentes de -N-, e Rx4, Rx5, Rx6 e Rx7 são, cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo. Preferivelmente, Ar4 é 1,3-benzotiazol-2-ilo.
Grupos adequados e preferidos para Ars nos compostos da fórmula (IV) são como definidos para Ari para compostos da fórmula (II) ou Ar3 para compostos da fórmula (III) .
Além disso, o invento também prevê compostos da fórmula (VI) ou compostos da fórmula (VII)
ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que Li é -0- ou -NRa-; A é -Ari, -Ar2-L2~Ar3 ou -Ar^Ie-Ars; Ari é arilo ou heteroarilo; Ar2 é arilo ou heteroarilo; Ar3 é arilo ou heteroarilo; Ar4 é um heteroarilo bicíclico; Ars é arilo ou heteroarilo; L2 é uma ligação, -0-, -NRa-, -CH2- ou -C(0)NRa-; L3 é uma ligação, -0-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hidrogénio ou alquilo.
Além disso, os compostos da fórmula (VI) ou da fórmula (VII) são úteis como pró-fármacos dos compostos da fórmula (I) ·
Concretizações específicas previstas como parte do invento incluem, mas não estão limitadas aos compostos da fórmula (I), ou seus sais ou pró-fármacos, por exemplo: (4s)~4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)~4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[6-(lH-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[6-(lH-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[6-(1-benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-[6-(1-benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)~4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4rj-4- (5-fenilpiridin-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (43,)-4- [5- (lH-indol-5-il) piridin-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ^43,)-4- ( 6-cloropiridin-3-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)~4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ^43,)-4- ( 6-aminopiridin-3-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4rj-4- ( 6-aminopiridin-3-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)~4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ^43,)-4 - (tiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)~4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ^43,)-4 - [5- (4-met ox if enil) -tiazol-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo [3 3.1. l3'7] decano; (4s)- 4-[5-(4-fluorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ^43,)-4 - [5- (3,5-difluorofenil) -tiazol-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido; 5-[2-(l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]- indolin-2-ona; 5-[2-(l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-l-óxido-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona; (4s)- 4-[5-(2-trifluorometil-lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-6-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(furan-2-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ^43,)-4 - [5- (furan-3-il) -tiazol-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4sj-4-[5-(tien-3-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(pirazol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (43,)-4- (5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido; (4r)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-6-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(lH-indol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(benzotien-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(5-fenoxi-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(5-tert-buti1-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(5-tert-buti1-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4rj-4-(5-fenil-l, 3,4-oxadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4sj-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; ('4rj-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4s/)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s) -N- (6-cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4r) -N- (6-cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s) -N- (6-fenilpiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s)-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s) -N- (5-bromopiridin-3-il) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-6-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indo1-4-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(3-metilfenil)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(3-clorofenil)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; ('4s/)-4JV-[5-(3-clorofenilfen-3-il)-piridin-3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s) -4 - (piridin-3-iloxi) -1-azatriciclo [3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[(l-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano; (4s)-4-[ (2-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (4-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-iodopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 5-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] nicot inamida; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(3,4' -bipiridin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 5-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]piridina-2- carbonitrilo; (4s)-4-[(5-tien-2-ilpiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (43)—4—{ [6 —{lH-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-{[6-(lH-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-{[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 5-{5-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]piridin-2-il}- 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; (4r)-4-{[6-(l-benzofuran-5-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s) -4 - (piridin-2-iloxi) -1-azatriciclo [3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(3,3' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 6-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4-il-piridina-2-carboxamida; (4s)-4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s) -4- (pirimidin-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s) -4- (pirimidin-5-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4 s) -4- (pirimidin-4-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[ ( 6-cloropirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[6-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s)- 4-{ [6-(lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(6-piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s) -4 - (pirazin-2-iloxi) -1-azatriciclo [3.3.1.13'7]decano; 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.1.13'7] decano; (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(l,3-tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 4-{2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]-l,3-tiazol-5-il}anilina; (4s)-4-[(5-piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(5-piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s)-4-{[5-(2-pirrolidin-l-ilpirimidin-5-il)-l,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- ( 6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-l-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (l-tritil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (l-propil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (1-isobutil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi} - 1- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (l-acetil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-l,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-isoxazol-4-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (4-cloro-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [4 - (lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (4-fenil-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-piridin-4-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 2- [(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4-il- 1,3-tiazol-4-carboxamida; 2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N- (4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida; 2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-fenil-1,3-oxazol-4-carboxamida; (4s)-4-{[5-(3-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{5-[l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]-l,3,4-tiadiazol-2-il}fenol; (4 s) -N-piridin-3-il-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[6-(lH-indol-3-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(lH-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[5-(lH-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano; e (4r)- 4-[5-(l-benzofuran-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano .
Os compostos do invento podem existir como estereoisómeros em que estão presentes centros assimétricos ou quirais. Estes estereoisómeros são &quot;R&quot; ou &quot;S&quot; dependendo da configuração dos substituintes em torno do elemento quiral. Os termos &quot;R&quot; e &quot;S&quot; aqui utilizados são configurações como definidas em &quot;IUPAC 1974 Recommendations for Setion E, Fundamental Stereochemistry&quot;, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. O invento prevê vários estereoisómeros e suas misturas, que estão especificamente englobados no âmbito deste invento. Os estereoisómeros incluem enantiómeros e diastereoisómeros, e misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros. Os estereoisómeros individuais dos compostos do invento podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente contendo centros assimétricos ou quirais, ou por preparação de misturas racémicas seguida de resolução bem conhecida das pessoas competentes na matéria. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enantiómeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisómeros por recristalização ou cromatografia, e libertação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, como descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell, &quot;Vogel'' s Textbook of Praticai Organic Chemistry&quot;, 5a edição (1989), Longman Scientific &amp; Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiómeros ópticos em colunas cromatográficas quirais, ou (3) métodos de recristalização fracionada.
Mais particularmente, os compostos do invento podem existir nas formas representadas pelas fórmulas (Ia) e (Ib)
A porção aza-adamantano do isómero (Ia) e isómero (Ib) não é quiral, no entanto o carbono C-4 ao qual Li está ligado é considerado pseudoassimétrico. Os compostos representados pela fórmula (Ia) e (Ib) são diastereoisómeros. A atribuição configuracional das estruturas da fórmula (Ia) é 4r de acordo com o descrito em Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D.L. e como definido em &quot;Stereochemistry of Organic Compounds&quot;, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. Além disso, a atribuição configuracional das estruturas da fórmula (Ib) é considerada 4s utilizando os mesmos métodos .
Os isómeros (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados separadamente utilizando os estereoisómeros individuais de acordo com os Esquemas ou os Testes aqui descritos. Em alternativa, os isómeros (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados em conjunto, e a seguir os isómeros individuais podem ser separados por métodos cromatográficos a partir da mistura de ambos isómeros quando são utilizadas misturas de estereoisómeros na síntese. As misturas de isómeros podem também ser separadas através de cristalização fracionada dos sais de aminas contidos nos compostos da fórmula (I) produzidos com ácidos carboxílicos enantiomericamente puros.
Está previsto que uma mistura dos dois isómeros possa ser utilizada para modular os efeitos dos nAChRs. Além disso, está previsto que os isómeros individuais da fórmula (Ia) e (Ib) possam ser utilizados isoladamente para modular os efeitos dos nAChRs. Como tal, prevê-se que quer uma mistura dos compostos da fórmula (Ia) e (Ib), ou os isómeros individuais isolados representados pelos compostos da fórmula (Ia) ou (Ib), sejam eficazes na modulação dos efeitos dos nAChRs, e mais particularmente de nAChRs 7, nAChRs 4 2, ou uma combinação de nAChRs 7 e nAChRs 4 2 e está portanto dentro do âmbito do invento.
De um modo mais específico, os compostos preferidos previstos como parte do invento incluem
em que Li, L2, Lu, Ari, Ar2, Ar3, Ar4 e Ars são aqui definidos.
Além disso, a utilização de compostos da fórmula (V)
que podem ser utilizados para gerar compostos da fórmula (I) está prevista como fazendo parte do âmbito do invento.
Igualmente dentro do âmbito do invento, estão previstos compostos da fórmula (VI) e compostos da fórmula (VII),
ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que Li é -0- ou -NRa-; A é -Ari, -Ar2-L2~Ar3 ou -Ar^Iu-Ars; Ari é arilo ou heteroarilo; Ar2 é arilo ou heteroarilo monocíclico; Ar3 é arilo ou heteroarilo; Ar4 é um heteroarilo bicíclico; Ars é arilo ou heteroarilo; L2 é uma ligação, -0-, -NRa-, -CH2- ou -C (0) NRa-; L3 é uma ligação, -0-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hidrogénio ou alquilo.
Além disso, os compostos da fórmula (VI) são úteis como pró-fármacos de um composto da fórmula (I) . Adicionalmente, os compostos da fórmula (VII) são também úteis como pró-fármacos de um composto da fórmula (I).
As concretizações específicas previstas como parte do invento incluem, mas não estão limitadas a compostos da fórmula (VI), por exemplo: complexo de ('4r/)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-l- azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4s/)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (’4s/)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (és,)-4-(5-bromot iazol-2-iloxi)-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4r)~4-[ 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-[5-(3-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-[5-(3-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-[5-(lfí-indol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (’4r/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4r)~4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(benzoxazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(piridin-3-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-[(l-oxidopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4r/)-4-(piridin-3-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13,7]decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de 5-[ ( 4s)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7 ] dec-4- iloxi]nicotinamida e N-borano; complexo de (4s)-4-{[5-(lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-{[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-(3,4' -bipiridin-5-iloxi)-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[ ( 6-cloropiridin-3-il)oxi]-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4r)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-l-aza- triciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-l-aza- triciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[ ( 6-bromopiridin-3-il)oxi]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de 5-[( 4s)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7 ] dec-4-il- oxi]piridina-2-carbonitrilo e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-(3,3' -bipiridin-6-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4r)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[ (2-cloropiridin-4-il)oxi]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de ( 4s)-4-(pirimidin-2-iloxi)-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano e complexo de N-borano; complexo de (4r)-4-(l,3-tiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-l,3-tiazol- 2-il}oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4s)-4-{[5-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)-l,3-tiazol- 2-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de (4s)-4-[(4-bromo-l,3-tiazol-2-il)oxi]-l- azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano; e complexo de (4s)-4-[ (4-cloro-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano.
Concretizações específicas previstas como fazendo parte do invento incluem, mas não estão limitadas a compostos da fórmula (VII), por exemplo: (4s)-4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido; (4s)-5-4-[2-(l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-l-óxido-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona; ou (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido .
Propriedades do sal
Foram também identificados sais particulares de compostos do invento e são aqui descritos. Mais particularmente, esses sais são L-bitartarato anidro, L-bitartarato hidratado, di-hidrogenofosfato anidro, di-hidrogenofosfato hidratado, bissucinato anidro, bissucinato hidratado, cloridrato quarto-hidratado, cloridrato sesqui-hidratado, di-hidrogenocitrato e mono-hidrogenocitrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano. 0 L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 1). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o L-bitartarato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro sólido por tão pouco quanto um pico característico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de L-bitartarato de ( 4s)-A-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro são 4,9 6±0,2 0, 9, 99±0,20, 11,77±0,20, 14,62±0,20, 14, 99±0,20, 18,1410,20, 18,4410,20, 19,48+0,20, 20,05+0,20, 21,02+0,20, 21,38+0,20, 22,76+0,20, 24,74+0,20, 26,65+0,20 e 32,19+0,20. 0 L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado cristalino sólido pode ser identificado por picos caracteristicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 2). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado sólido por tão pouco quanto um pico caracteristico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de L-bitartarato de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado são 4,63±0,20, 9,26±0,20, 13,43±0,20, 13,91±0,20, 15, 98±0,20, 17,86±0,20, 21,36±0,20 e 22,33±0,20. A TGA (Figura 2A) mostra a desidratação de L-bitartarato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado. 0 di-hidrogenofosfato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 3). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o di-hidrogenof osf ato de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13·7]decano anidro sólido por tão pouco quanto um pico característico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de di-hidrogenofosfato de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro são 5,14±0,20, 10,31±0,20, 11,20±0,20, 13,17±0-20, 13,47±0,20, 15,61±0,20, 16,69±0,20, 17,27±0,20, 17,50±0,20, 18,5 6±0,2 0, 18, 90±0,20, 19,41±0,20, 20,93±0,20, 21,80±0,20, 22,53±0,20, 23, 96±0,20, 26, 01±0,20 e 26,44±0,20. O di-hidrogenof osf ato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 4). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o di-hidrogenof osf ato de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado sólido por tão pouco quanto um pico característico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de di-hidrogenofosfato de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado são 5,28+0,20, 9,82+0,20, 10,61+0,20, 13,79+0,20, 14.2410.20, 15,1310,20, 16,65+0,20, 16,95+0,20, 18,35+0,20, 19,52+0,20, 19,84+0,20, 21,55+0,20, 23,85+0,20, 24,26+0,20 e 25,80+0,20. A TGA (Figura 4A) mostra a desidratação do di-hidrogenof osf ato de (és,)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi) - 1- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano hidratado. O bissucinato de (’4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 5). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol- 2- iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro sólido por tão pouco quanto um pico característico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro são 12,53 + 0,20, 13,50+0,20, 14,76+0,20, 16,98+0,20, 18,07+0,20, 18,34+0,20, 18,35+0,20, 18,88+0,20, 19,62+0,20, 19,67+0,20, 20,00±0,20, 20.7110.20, 23,6410,20, 23,96+0,20, 25,61+0,20 e 36,29+0,20.
Obtiveram-se também os parâmetros da célula unitária cristalográf ica do bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13 7]decano anidro e foram determinados como: a é 12,958(17) À, b é 7,561(10) À, c é 39,66(5) À, e é 94,54(2)° para proporcionar um volume de célula de 3873,51 Â3, em que a, b e c são cada um comprimento representativo da malha cristalina e é um ângulo da célula unitária. O sal cristaliza no grupo espacial monoclínico P21/c. O bissucinato de (és,)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 6). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano hidratado sólido por tão pouco quanto um pico caracteristico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos caracteristicos num padrão de difração de raios X de pós de bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado são 8,92±0,20, 10,94±0,20, 11,71±0,20, 13,41±0,20, 14,90±0,20, 17,61±0,20, 17,92±0,20, 18,19±0,2 0, 19, 60±0,20, 22,58±0,20, 26, 19±0,20 e 27,07±0,20. A TGA (Figura 6A) mostra a desidratação do bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano hidratado. O cloridrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano quarto-hidratado (sal l:água 0,25) cristalino sólido pode ser identificado por picos caracterist icos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 7) . Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano quarto-hidratado sólido por tão pouco quanto um pico caracterist ico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos caracteristicos num padrão de difração de raios X de pós de cloridrato de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano quarto-hidratado são 5,19±0,20, 12,9 6±0,2 0, 13, 00±0,20, 14, 88±0,20, 14, 98±0,20, 15,61±0,20, 17,7 9±0,2 0, 18,26±0,20, 18, 93±0,20, 20,02±0,20, 20, 67±0,20, 2 0, 8 6±0,2 0, 21,72±0,20, 22,38±0,20, 22,55±0,20, 24,09±0,20 e 26,10±0,20. Os parâmetros da célula unitária cristalográfica do cloridrato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano quarto-hidratado foram também obtidos e determinados como: a é 19,440(7) À, b é 9,969(4) À, c é 35,322(13) Â, e é 105,325(17)° para proporcionar um volume de célula de 6601, 91 Â3, em que a, b e c são cada um comprimento representativo da malha cristalina e é um ângulo da célula unitária. O sal cristaliza no grupo espacial monoclínico P21/c. O cloridrato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi) - 1-azatriciclo [3.3.1.13·7] decano sesqui-hidratado (sal l:água 1,5) cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 8) . Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol-2-iloxi) -1-az at ri ciclo [3.3.1.13'7] decano sesqui-hidratado sólido por tão pouco quanto um pico caracterí st ico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano sesqui-hidratado são 4,94±0,20, 9,93±0,2 0, 14, 09±0,20, 14, 90±0,20, 17,85±0,20, 19, 92±0,20,
21,72±0,20, 22,43±0,20, 22,63±0,20 e 23,95±0,20. A TGA (Figura 8A) mostra a desidratação do cloridrato de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano sesqui-hidratado. O di-hidrogenocitrato de (és,)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalino sólido pode ser identificado por picos característicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 9). Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o di-hidrogenocitrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano sólido por tão pouco quanto um pico característico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos característicos num padrão de difração de raios X de pós de di-hidrogenocitrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano são 7,98±0,20, 11,98±0,20, 12,45±0,20, 15,76±0,20, 16,00±0,20, 17,7 5±0,2 0, 18,79±0,20, 18,82±0,20, 20,59±0,20, 22,25±0,20, 22,61±0,20, 24,16±0,20, 24,79±0,20, 25,06±0,20, 26,21±0,20 e 29,43±0,20. Os parâmetros da célula unitária cristalográfica de di-hidrogenocitrato de (és,)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano foram também obtidos e determinados como: a é 22, 651(8) À, b é 9, 992(3) À, c é 10,338(4) À, e é 101,961(5)° para proporcionar um volume de célula de 2288,99 Â3, em que a, b e c são cada um comprimento representativo da malha cristalina e é um ângulo da célula unitária. O sal cristaliza no grupo espacial monoclínico P21/c. 0 mono-hidrogenocitrato de (4s,)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalino sólido pode ser identificado por picos caracteristicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 10) . Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente o mono-hidrogenocitrato de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano sólido por tão pouco quanto um pico caracteristico no seu padrão de difração de raios X de pós. As posições dos ângulos dois-teta dos picos caracteristicos num padrão de difração de raios X de pós de mono-hidrogenocitrato de (4s)-4-(5-fenil- 1.3.4- t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano são 9,37+0,20, 9,62+0,20, 10,30+0,20, 11,24+0,20, 12,18+0,20, 13,73±0,20, 15,55±0,20, 16,17±0,20, 16,37±0,20, 16,76±0,20, 18,35±0,2 0, 18, 67±0,20, 18, 89±0,20, 19, 98±0,20, 20,48±0,20, 20, 94±0,20, 21,54±0,20 e 22,02±0,20. A base livre de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano pode ser identificada por picos caracteristicos no seu padrão de difração de raios X de pós (Figura 11) . Um perito na especialidade da química analítica será capaz de identificar prontamente a base livre de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3, 4-t iadiazol-2-iloxi) -1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano por tão pouco quanto um pico caracterist ico no seu padrão de difração de raios X de pós.
As posições dos ângulos dois-teta dos picos caracteristicos num padrão de difração de raios X de pós da base livre de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano são 7,18±0,20, 10,19±0,20, 13,90±0,20, 14,37±0,20, 14,40±0,20, 14,66±0,20, 1509±0,20, 15,21±0,20, 18,13±020, 18,43±0,20, 19,41±0,20, 19,88±0,20 (dois picos), 20,09±0,20, 20,46±0,20, 21,66±0,20, 23,08±0,20, 26,84±0,20, 28,71±0,20 e 30,90±0,20. Os parâmetros da célula unitária cristalográfica da base livre de (4s)-4-(5-fenil- 1.3.4- t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano foram também obtidos e determinados como: a é 6,4427(17) À, b é 9, 895(3) Â, c é 13,102(4) Â, e é 70,145(4)°, é 81,691(4)° e é 73,391(4)° para proporcionar um volume de célula de 751,787 Â3, em que a, b e c são cada um comprimento representativo da malha cristalina, e , e ão cada um ângulo da célula unitária. O sal cristaliza no grupo espacial triclínico P-l.
Tal como aqui utilizado, o termo &quot;substancialmente puro&quot;, quando utilizado em referência a um sal de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano, refere-se a um sal que é mais do que cerca de 90% puro. A forma cristalina de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)- 1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 10% de qualquer outra forma de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas não solvatadas, formas dessolvatadas e o enantiómero.
Mais preferivelmente, um sal &quot;substancialmente puro&quot; refere-se a um sal que é mais do que cerca de 95% puro, em que a forma cristalina de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano não contém mais do que cerca de 5% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 5% de qualquer outra forma de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas não solvatadas, formas dessolvatadas e o enantiómero.
Ainda mais preferivelmente, um sal &quot;substancialmente puro&quot; refere-se a um sal que é mais do que cerca de 97% puro, em que a forma cristalina de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol- 2- iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano não contém mais do que cerca de 3% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que cerca de 3% de qualquer outra forma de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano, tal como amorfa, formas solvatadas, formas não solvatadas, formas dessolvatadas e o enantiómero.
Composições que compreendem sais de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano estão também previstas. Uma composição farmacêutica adequada compreende um sal de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano substancialmente puro formulado juntamente com um ou mais transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis como previamente descrito para as composições. Tais composições que compreendem sais de (4s,)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano são administradas e podem ser utilizadas nos métodos do invento, como descrito previamente para os compostos do invento, exceto substituindo um composto por um sal desejado, o que será prontamente entendido por um perito na especialidade. A análise de difração de raios X de pós (PXRD) das amostras foi conduzida da seguinte maneira. As amostras para análise por difração de raios X foram preparadas espalhando a amostra numa camada fina sobre o suporte da amostra e alisando suavemente a amostra com uma lâmina de microscópio. Por exemplo, a amostra pode ter sido triturada num pó fino com um pilão e almofariz, ou com lâminas de microscópio de vidro quando a amostra é de quantidade limitada. As amostras foram avaliadas numa de três configurações: suporte circular em volume, uma placa de quartzo de fundo zero, ou placa quente (montagem semelhante à da placa de fundo zero) .
Os padrões de difração foram recolhidos utilizando um difractómetro Inel G3000 equipado com um monocromador de germânio de feixe incidente para originar radiação Cu-K .i 0 gerador de raios X foi operado a uma voltagem de 40 kV e a uma corrente de 30 mA. O Inel G3000 estava equipado com um detetor sensível à posição que monitoriza todos os dados de difração em simultâneo. O detetor foi calibrado por recolha do feixe direto atenuado durante sete segundos, a intervalos de 1 grau, para uma faixa dois-teta de 90 graus. A calibração foi verificada contra um padrão de referência da posição da linha de silício (NIST 640c). As amostras foram colocadas num suporte para amostras de alumínio e alisadas com uma lâmina de vidro.
Alternativamente, a difração de raios X de pós pode ser realizada utilizando um difractómetro Rigaku Miniflex (30 kV e 15 mA; fonte de raios X: Cu; Faixa: 2,00-40,00° dois-teta; Velocidade de varrimento: 1-5 grau/minuto) ou um difractómetro Scintag XI ou X2 (tubo de raios X de foco normal de 2 kW quer com azoto líquido ou um detetor Peltier de germânio sólido arrefecido; 45 kV e 40 mA; fonte de raios X: Cu; Faixa: 2,00- 40,00° dois-teta; Velocidade de varrimento: 1-5 grau/minuto).
As posições de pico caracteristicas do padrão de difração de raios X de pós são apresentadas em termos de posições angulares (dois-teta) com uma variabilidade permitida de ±0,20°. Utiliza-se uma variabilidade de ±0,10° quando se comparam dois padrões de difração de raios X de pós. Na prática, se a um pico do padrão de difração de um determinado padrão for atribuída uma faixa de posições angulares (dois-teta) , que é a posição do pico medida ±0,20°, e a um pico do padrão de difração de outro padrão for atribuída uma faixa de posições angulares (dois-teta), que é a posição do pico medida ±0,20°, e se essas duas faixas de posição de pico se sobrepuserem, então os dois picos são considerados como tendo a mesma posição angular (dois-teta). Por exemplo, se um pico de padrão de difração de um padrão for determinado como tendo uma posição de pico de 5,20°, para fins comparativos a variabilidade permissível permite que ao pico seja atribuída uma posição na faixa de 5,00°-5,40°. Se um pico de comparação de outro padrão de difração for determinado como tendo uma posição de pico de 5,35° e a variabilidade permissível permitir que ao pico seja atribuída uma posição na faixa de 5,15°-5,55°, então os dois picos a serem comparados são considerados como tendo a mesma posição angular (dois-teta) porque existe uma sobreposição entre as duas faixas de posições de pico. A análise de difração de raios X de cristal único das amostras foi conduzida da seguinte maneira. As amostras para análise de difração de raios X foram preparadas afixando cristais únicos selecionados a alfinetes de vidro com adesivo epóxi. Os dados de difração de raios X foram recolhidos utilizando um sistema Bruker SMART com um detetor de área APEX (50 kV e 40 mA; fonte de raios X: Mo) . Os dados foram recolhidos a -100°C. A análise termogravimétrica das amostras foi conduzida da seguinte maneira. Foi utilizado um instrumento de análise termogravimétrica Mettler Toledo Model TGA/SDTA 851e para determinar a alteração de peso da amostra com a temperatura. Os testes e análises foram conduzidos com suporte informático
Mettler STARe. Os parâmetros experimentais foram: peso da amostra 2-20 mg, colocada num prato de alumínio aberto; velocidade de aquecimento de 10 °C por minuto, purga de N2 a um caudal de 50 ml por minuto. As amostras foram aquecidas de 25 °C para 200 °C a uma velocidade de 10 °C por minuto. Métodos do invento
Os compostos e composições do invento são úteis para modular os efeitos de nAChRs, e mais particularmente dos nAChRs 7. Em particular, os compostos e composes do invento podem ser utilizados para tratar ou prevenir distúrbios modulados pelos nAChRs 7. Tipicamente, tais distúrbios podem ser melhorados modulando seletivamente os nAChRs 7 num mááiero, preferivelmente pela administração de um composto ou composição do invento, isoladamente ou em combinação com outro agente ativo, por exemplo, como parte de um regime terapêutico.
Além disso, o invento refere-se a um método para tratar ou prevenir condições, distúrbios ou défices modulados por um recetor de acetilcolina nicotínico 7, um retor de acetilcolina nicotínico 4 2 celb dois recetores de acetilcolina nicotínicos 7 e 4 2, em que a condição, distúrbio ou défice é selecionada do grupo constituído por um distúrbio de memória, distúrbio cognitivo, neurodegeneração ou distúrbio de neurodesenvolvimento ou uma sua combinação, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente adequada de um composto da fórmula (I),
ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que Li é -O- ou -NRa-; A é -Ari, -Ar2-L2~Ar3 ou -Ar^Ie-Ars; Ari é arilo ou heteroarilo; Ar2 é arilo ou heteroarilo monocíclico; Ar3 é arilo ou heteroarilo; Ar4 é um heteroarilo bicíclico; Ars é arilo ou heteroarilo; L2 é uma ligação, -O-, -NRa-, -CH2-, -C(0)NRa-; L3 é uma ligação, -O-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hidrogénio ou alquilo. 0 invento também prevê um método para o tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio modulado por um recetor de acetilcolina nicotinico 7, que compreende o passo de administração de um composto da fórmula (I), em que a condição ou distúrbio é selecionada de um distúrbio de memória, distúrbio cognitivo, neurodegeneração e distúrbio de neurodesenvolvimento. 0 invento também prevê um método para tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio modulado por um recetor de acetilcolina nicotinico 7, que compreende o passo de administração de um composto da fórmula (I), em que a condição ou distúrbio é selecionado de distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, esquizofrenia, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada ao síndroma de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, função de SNC diminuída associada a lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crónica e dor inflamatória. 0 invento também prevê um método para tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio modulado por um recetor de acetilcolina nicotinico 7, que compreende o passo de administração de um composto da fórmula (I), em que a condição ou distúrbio é esquizofrenia. 0 invento também prevê um método para tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio modulado por um recetor de acetilcolina nicotinico 7, que compreende o passo de administração de um composto da fórmula (I) em combinação com um antipsicótico atípico. 0 invento também prevê um método para tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio modulado por um recetor de acetilcolina nicotinico 7, que compreende o passo de administração de um composto da fórmula (I), em que a condição ou distúrbio é infertilidade, falta de circulação, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à cicatrização de feridas, mais particularmente circulação em torno de oclusão vascular, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à vascularização de enxertos de pele, isquemia, inflamação, particularmente as associadas com artrite reumatóide, cicatrização de feridas, e outras complicações associadas com diabetes. 0 invento também prevê um método para tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio modulado por ambos os recetores de acetilcolina nicotinicos 7 e ,4 qúè compreende o passo de administração de um composto da fórmula (I), em que a condição ou distúrbio são selecionados de um grupo de distúrbios em que ambos os recetores nicotinicos 7 e 4 2ãesimplicados. Estes incluem distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, esquizofrenia, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada ao síndroma de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, inflamação, artrites de vários tipos, cessação tabágica, síndroma de abstinência nicotínica, lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor osteoartrítica, estados de dor crónica neuropática e inflamatória.
Os compostos para o método do invento, incluindo mas não limitados aos especificados nos exemplos ou de outro modo especificamente designados, podem modular, e frequentemente possuem uma afinidade para, nAChRs, e mais particularmente nAChRs 7. Como ligandos de nAChRs 7, os compostos do invento podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de um número de doenças ou condições mediadas pelos nAChR 7. Certos compostos do invento, para além da afinidade para nAChRs 7, apresentam também afinidade para nAChRs 4 2.
Por exemplo, os nAChRs 7 mostraram desempenhar um papel importante na melhoria da função cognitiva, incluindo aspetos de aprendizagem, memória e atenção (Levin, E.D., J. Neurobiol 53: 633-640, 2002) . Como tal, os ligandos 7 ãs adequados para o tratamento de condições e distúrbios relacionados com memória e/ou cognição incluindo, por exemplo, distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy e demência associada ao síndroma de Down, assim como défices cognitivos associados com esquizofrenia.
Além disso, os nAChRs contendo 7 mostraram estar envolvidos nos efeitos citoprotetores da nicotina tanto in vitro (Jonnala, R.B. e Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) como in vivo (Shimohama, S. et ai., Brain
Res 779: 359-363, 1998). Mais particularmente, a neurodegeneração está subjacente a vários distúrbios progressivos do SNC, incluindo, mas não limitado a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência com corpos de Lewy, assim como função do SNC diminuída resultante de lesão cerebral traumática. Por exemplo, a função diminuída de nAChRs 7 por éptidos -amilóides ligados à doença dos Alzheimer foi implicada como factor-chave no desenvolvimento dos défices cognitivos associados com a doença (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D.K., PNAS 98: 4734-4739, 2001) . Os ligandos seletivos para 7 podem influenciar vias neuroprotetoras conduzindo a uma fosforilação diminuída da proteína tau, cuja hiperfosforilação é requerida para a formação de emaranhados neurofibrilares em várias patologias relacionadas com a tau, tal como a doença de Alzheimer e várias outras demências (Bitner et ai., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6). A ativação dos nAChRs 7 mostrou bloquear esta neurotoxicidade (Kihara, T. et ai., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001) .
Como tal, ligandos seletivos que melhoram a atividade de 7 podem contrariar os défices de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas.
Os nAChRs alfa-7 também mostraram estar implicados em aspetos do neurodesenvolvimento, por exemplo, na neurogénese do cérebro (Falk, L. et ai., Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H., et ai., J. Physiol. (London) 547: 169-179, 2003; Adams, C.E., et ai., Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002) . Como tal, os nAChRs 7 podem ser úteis para prevenir ou tratar condições ou distúrbios associados com o neurodesenvolvimento diminuído, por exemplo esquizofrenia (Sawa A., Mol. Med. 9: 3-9, 2003) . Vários compostos com elevada afinidade para os recetores nicotinicos neuronais (NNRs) 4 2 mostraram melhorar o desempenho da atenção e da cognição em modelos pré-clínicos relevantes para a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), uma doença caracterizada por sintomas nucleares de hiperatividade, falta de atenção e impulsividade. Por exemplo, ABT-418, um agonista total de NNRs 4 2 é eficaz numa variedade de modelos de cognição pré- clínicos. 0 ABT-418 administrado transdermicamente mostrou num ensaio clínico controlado em 32 adultos ser eficaz no tratamento da ADHD em geral e em défices de atenção e cognição em particular (Wilens, T.E.; Biederman, J.; Spencer, T.J.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.;
Fince, C.; Abrams, A.; Rater, M.; Polisner, D., The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937.). De igual modo, o ABT-418 apresentou sinais de eficácia num ensaio piloto da doença de Alzheimer. 0 ABT-089, um agonista parcial seletivo para 4 2, mostrou em modelos animais de roedores e primatas melhorar défices de atenção, aprendizagem e memória. 0 ABT-089 e outro agonista de 4 2, a isproniclina, apresentou eficácia em ensaios piloto clínicos. Para além da cognição, os compostos que interagem com nAChRs 4 2, tais como ABT-594 e outros, são também eficazes em modelos de dor pré-clínicos e clínicos. Como tal, ligandos que modulam a atividade de 7 e 4 2 podem ter um espetro de eficácia terapêutica mais amplo em estados de doença tais como os que envolvem défices de cognição e atenção, dor, doenças neurodegenerativas e outras. A esquizofrenia é uma doença complexa que é caracterizada por anomalias na percepção, cognição e emoções. Provas consideráveis implicam o envolvimento de nAChRs 7 nesta doença, incluindo um défice medido destes recetores em doentes post mortem (Sawa A., Mol. Med 9: 3-9, 2003; Leonard, S., Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000) . Os défices no processamento sensorial (gating) são uma das marcas características da esquizofrenia. Estes défices podem ser normalizados por ligandos nicotinicos que operam no nAChR 7 (Adler L.E. et al., Schizophrenia Buli. 24: 189-202, 1998;
Stevens, K.E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998).
Estudos mais recentes mostraram que a estimulação do recetor nicotínico 4 2 também contribui para os efeitos da nicotina no modelo de rato DBA/2 de filtração sensorial (Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55). Como tal, os ligandos 7 e 7/ 42 demonstram potencial no tratamento da esquizofrenia. A angiogénese, um processo envolvido no crescimento de novos vasos sanguíneos, é importante em funções sistémicas benéficas, tais como cicatrização de feridas, vascularização de enxertos de pele e melhoria da circulação, por exemplo, circulação aumentada em torno de uma oclusão vascular. Agonistas não seletivos de nAChR, como a nicotina, mostraram estimular a angiogénese (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001) . A melhoria na angiogénese mostrou envolver a ativação do nAChR 7 (Heeschen, Cet al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002) . Por exemplo, condições melhoradas relacionadas com inflamação, isquemia, isquemia cardíaca e cicatrização de feridas, por exemplo, em pessoas diabéticas, foram associadas à atividade do nAChR 7 (Jacobi, J.pt al.,
Am. J. Pathol. 161: 97-104, 2002). Portanto, os ligandos de nAChR que são seletivos para o subtipo 7 oferecem um potencial melhorado para estimular a angiogénese com um perfil de efeitos secundários melhorado.
Uma população de nAChRs 7 ou 4 2 na medula espinal modula a neurotransmissão associada aos efeitos de alívio da dor dos compostos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. e Changeux, J.-P., PNAS 98: 2803-2807, 2001) . Os ligandos de nAChR 7 e/ou de 7/ 4 2 demonstram um potencial terapêutico para o tratamento de estados de dor, incluindo dor aguda, dor pós-cirúrgica, assim como estados de dor crónica, incluindo dor inflamatória e dor neuropática. Além disso, os nAChRs 7 são expressos na superfície de macrófagos primários envolvidos na resposta à inflamação, e essa ativação do recetor 7 inibe a liberÇão de TNF e de outras citocinas que desencadeiam a resposta à inflamação (Wang, H. et al.,
Nature 421: 384-388, 2003). Como tal, os ligandos seletivos de 7 demonstram potencial para o tratamento de condições que envolvem inflamação, incluindo as associadas com várias formas de artrite. A reação acrossómica do esperma de mamífero é um processo de exocitose importante na fertilização do ovo pelo esperma. A ativação de um nAChR 7 na éèula de esperma mostrou ser essencial para a reação acrossómica (Son, J.H. e Meizel, S., Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003) .
Consequentemente, agentes seletivos de 7 demonstraram utilidade para tratar distúrbios de fertilidade.
Os compostos do invento são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que afeta a memória, cognição, neurodegeneração, neuro-desenvolvimento e a esquizofrenia. A diminuição cognitiva associada com esquizofrenia limita frequentemente a capacidade dos doentes para funcionar normalmente, um sintoma que não é adequadamente tratado pelos tratamentos habituais, por exemplo, tratamento com um antipsicótico atípico (Rowley, M. et ai., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). Este défice cognitivo foi associado à disfunção do sistema colinérgico nicotínico, em particular uma atividade diminuída nos recetores 7 (Friedman, J.Iet ai., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002) . Assim, os ativadores dos recetores 7 podem proporcionar um tratamento útil para melhorar a função cognitiva em doentes esquizofrénicos que estão a ser tratados com antipsicóticos atípicos. Como tal, a combinação de um ligando de nAChR 7 e um antipsicótico atípico poderá oferecer uma utilidade terapêutica melhorada. Exemplos específicos de antipsicóticos atípicos adequados incluem, mas não estão limitados a, clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona e semelhantes.
Os níveis de dosagem reais dos princípios ativos nas composições farmacêuticas deste invento podem variar com vista a obter uma quantidade de composto (s) ativo que seja eficaz para se obter a desejada resposta terapêutica para um um determinado doente, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado irá depender da atividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condição a ser tratada e da condição e história clínica prévia do doente a ser tratado. No entanto, está na capacidade do perito na especialidade iniciar doses do composto a níveis inferiores ao requerido para o desejado efeito terapêutico e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.
Quando utilizada no anterior tratamento ou noutros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos do invento pode ser empregada na forma pura ou, quando tais formas existem, na forma de sal, éster, amida ou pró-farmaco farmaceuticamente aceitável. Em alternativa, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. A frase &quot;quantidade terapeuticamente eficaz&quot; do composto do invento significa uma quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios a uma razão benefício/risco razoável e aplicável a qualquer tratamento médico. No entanto, deve ser entendido que a utilização diária total dos compostos e composições do invento será decidida pelo médico assistente no âmbito de uma opinião médica fundamentada. 0 nível específico da dose terapeuticamente eficaz para um determinado doente dependerá de uma variedade de factores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregue; a composição específica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e regime alimentar do doente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregue; a duração de tratamento; os fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregue; e factores semelhantes bem conhecidos nas especialidades médicas. Por exemplo, está na perícia da especialidade iniciar doses do composto a níveis inferiores aos requeridos para o desejado efeito terapêutico e aumentar gradualmente a dosagem até ser alcançado o efeito desejado. A dose diária total dos compostos deste invento administrada a um ser humano ou animal varia de cerca de 0,10 pg/kg de peso corporal a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. Doses mais preferidas podem estar na faixa de cerca de 0,10 pg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração. Consequentemente, as composições de dose única podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Métodos para a preparação dos compostos do invento
Tal como utilizadas nas descrições dos Esquemas e dos Exemplos, pretende-se que certas abreviaturas tenham os significados seguintes: Bu para butilo; DMAP para 4-dimetil-aminopiridina; DMF para dimetilformamida; DME para 1,2-dimetoxietano; EDAC para cloridrato de JV-(3-dimetil-aminopropil)-N' -etilcarbodiimida; Et para etilo; EtOAc para acetato de etilo; eq. para equivalentes; HOBt para hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografia liquida de alta pressão; mCPBA para ácido m-cloroperbenzóico; Me para metilo; MeOH para metanol; OAc para acetoxi; OTf para trifluoro-metanossulfonato; Pd/C para paládio sobre carvão; Ph para fenilo; THF para tetra-hidrofurano; e TLC para cromatografia em camada fina.
As reações exemplificadas nos Esquemas são realizadas num solvente adequado tanto aos reagentes e materiais como às transformações a serem efetuadas. Consoante a funcionalidade presente na molécula, as transformações descritas podem requerer uma ordem diferente dos passos de síntese ou a seleção de um esquema processual particular em vez de outro a fim de obter o desejado composto do invento
Poderão ser utilizados grupos protetores de azoto para proteger os grupos amina presentes nos compostos descritos. Tais métodos, e alguns grupos protetores de azoto adequados, estão descritos em Greene e Wuts (&quot;Protetive Groups In Organic Synthesis&quot;, Wiley and Sons, 1999). Entre os exemplos de grupos protetores de azoto adequados constam, sem lhes estar limitados, tert-butoxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz), benzilo (Bn), acetilo e trifluoroacetilo. Mais particularmente, o grupo protetor Boc pode ser removido por tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. Os grupos protetores Cbz e Bn podem ser removidos por hidrogenação catalítica. Os grupos protetores acetilo e trifluoroacetilo podem ser removidos por um ião hidróxido.
Como delineado no Esquema 1, quando o composto da fórmula 1 (disponível comercialmente em Aldrich Chemical Co., [4746-97-8]) é tratado com isocianeto de tosilmetilo (TOSMIC, disponível comercialmente em Aldrich Chemical Co., [36635—61— 7]) na presença de uma base, tal como tert-butóxido de potássio, e num solvente, tal como éter dimetílico de et ilenoglicol, obtem-se o composto da fórmula 2_. Quando o composto da fórmula 2_ é tratado com hidreto de alumínio e lítio em THF obtem-se o composto da fórmula 3_. Quando o composto da fórmula _3 é tratado com parafomaldeído juntamente com ácido sulfúrico em etanol obtem-se o composto da fórmula £ (l-aza-adamantan-4-ona) . Uma descrição adicional da síntese pode ser encontrada em Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P; Flynn, D.L.
Como delineado no Esquema 2, quando os compostos da fórmula £ (l-aza-adamantan-4-ona) são tratados com complexo borano-THF em THF obtem-se a amina complexada com borano, a qual, quando tratada adicionalmente com um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio em metanol irá proporcionar compostos da fórmula 5_ numa mistura dos isómeros (r) e (s) . O composto da fórmula 5_ pode ser ainda tratado de acordo com os métodos delineados nos Esquemas 3-11 para obter uma mistura (rs) do composto da fórmula (I), ou a mistura pode ser separada nos isómeros individuais (r) ou (s) e depois tratada de acordo com os métodos delineados nos Esquemas 3-11 para se obter um único isómero (r) ou (s) dos compostos da fórmula (I). Para efetuar a separação do isómero (r) do isómero (s), o tratamento do composto da fórmula 5_ com reagentes tais como um ácido benzóico substituído (por exemplo ácido para-clorobenzóico) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν' -etilcarbodiimida (EDAC) na presença de 4-dimetilaminopiridina num solvente, tal como diclorometano, irá proporcionar compostos de fórmula 6_ e Ί_. A mistura de compostos de fórmula jo e Ί_ pode ser separada por procedimentos cromatográf icos conhecidos do perito na especialidade. Os isómeros individuais, o composto da fórmula _6 ou o composto da fórmula 1_, quando tratados adicionalmente com hidróxido de sódio numa mistura de THF e água irão proporcionar o composto da fórmula _8 ou o composto da fórmula _9, respetivamente.
Como delineado no Esquema 3, quando os compostos da fórmula 1_0, que podem ser quer a mistura de compostos de fórmula 8_ e _9 ou os isómeros individuais representados pelo composto da fórmula 8_ ou o composto da fórmula _9, ou a correspondente amina livre a que falta o grupo borano, são tratados com hidreto de sódio em DMF, tert-butóxido de potássio ou bis(trimetilsililamida) de potássio, em THF ou DMSO, seguido de tratamento com compostos da fórmula 1_1, em que X é cloro, bromo, fluoro ou iodo e A é como definido para os compostos da fórmula (I), e mais particularmente para Ari dos compostos da fórmula (II) ou Ar2 dos compostos da fórmula (III), obtêm-se os compostos da fórmula V2. Quando os compostos da fórmula 1_2 por sua vez são tratados com ácido clorídrico aquoso em acetona, ou com paládio sobre carvão em metanol, são obtidos os compostos da fórmula JL3 que são representativos dos compostos do invento.
Como se mostra no Esquema 4, os compostos da fórmula b5 e 1_6 representam cada um compostos da fórmula A-X, em que A é Ari e é como definido na fórmula (I) e X é cloro ou bromo. Os compostos da fórmula L5 e da fórmula 1_6 podem ser obtidos a partir de compostos da fórmula fbN-Ari como delineado. Quando os compostos da fórmula fQN-Ari (fórmula 1_4) , em que Di, Ei, Fi, Ji e Ki são, cada um, independentemente -CRia ou N, G é -0-, -NRia ou -S-, Ri é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro ou -NRbRc, Ria é hidrogénio ou alquilo, Rb e Rc são, cada um, independentemente hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo, e n é 0, 1, 2 ou 3 para os grupos apresentados no Esquema 4, são tratados com brometo cuproso e nitreto de tert-butilo em acetonitrilo obtêm-se os compostos da fórmula b5. Em alternativa, quando os compostos da fórmula 14, em que Ari é como definido anteriormente no Esquema 4, são tratados com cobre em pó, ácido clorídrico aquoso, nitreto de sódio numa solução de ácido acético aquoso são obtidos compostos da fórmula _1_6. Além disso, quando compostos quer da fórmula b5 ou da fórmula 1_6 são sujeitos às condições delineadas no Esquema 3, são obtidos compostos da fórmula 17, que são representativos dos compostos do invento que contêm um grupo A definido como Ari ou Ar2 na fórmula (I)
Como delineado no Esquema 5, quando os compostos da fórmula 1_8, em que G é -0-, NRia ou -S-, e Ria é hidrogénio ou alquilo, são tratados com compostos da fórmula 1_9, em que Ar3 é como definido para os compostos da fórmula (I), na presença de carbonato de césio e um solvente tal como, sem lhe estar limitado, THF, são obtidos compostos da fórmula 2_0, que são representativos dos compostos de fórmula A-X (compostos da fórmula 1_1) descritos no Esquema 3, em que A é -Ar2-L2~Ar3 como definido na fórmula (I). Quando os compostos da fórmula 20 e compostos da fórmula 1_0 são tratados de acordo com as condições delineadas no Esquema 3, são obtidos compostos da fórmula 2_1. Quando por sua vez os compostos da fórmula 2_1 são tratados com ácido clorídrico aquoso em acetona ou com paládio sobre carvão em metanol, são obtidos compostos da fórmula 2_2, que são representativos dos compostos do invento que contêm um grupo A definido como -Ar2-L2~Ar3 na fórmula (I) ·
Como delineado no Esquema 6, quando os compostos da fórmula 2_3, em que D, E, J, K e M são, cada um, independentemente, -CR2a~, -CX2- ou -N-, X2 é halo, haloalquilo, ciano ou nitro, são tratados com nitrito de tert-butilo e ácido tetrafluorobórico, ou com nitrito de sódio e ácido tetrafluorobórico, são obtidos compostos da fórmula 2_4. Quando, por sua vez, os compostos da fórmula 2_4 são tratados com compostos da fórmula 1_0 na presença de uma base tal como, sem lhes estar limitada, quer hidreto de sódio em DMF, tert-butóxido de potássio em THF ou bis (hexametildi-sililamina) de potássio em THF, são obtidos os compostos da fórmula 2_5. Quando os compostos da fórmula 2_5 são tratados quer com ácido clorídrico aquoso em acetona ou com paládio sobre carvão em metanol obtêm-se compostos da fórmula 2_6, que são representativos dos compostos do invento.
Como delineado no Esquema 7, quando os compostos da fórmula 2_7, em que Ar2 é como definido na fórmula (I) e X3 é halo ou -O-trifluorometanossulfanilo, que podem ser obtidos de acordo com os métodos delineados nos Esquemas 3, 4 ou 6, são aquecidos na presença de Ar3-B(0H)2, um catalisador de paládio como conhecido do perito na especialidade, e carbonato de potássio, num solvente tal como, sem lhes estar limitado, uma mistura de dioxano e água ou um solvente alcoólico tal como etanol, sob condições de aquecimento, obtêm-se compostos da fórmula 2_8 que são representativos dos compostos do invento, em que A é -Ar2-L2~Ar3, e L2 é uma ligação. Em alternativa, quando os compostos da fórmula 3_0 que contêm um ácido borónico ou um éster de ácido borónico, em que Rx é hidrogénio ou alquilo, que podem ser obtidos de acordo com os métodos aqui descritos, são tratados com Ar3~X, em que Ar3 é definido na fórmula (I) e X é cloro, bromo ou - O-trifluorometanossulfonilo, na presença de um catalisador de paládio como é conhecido do perito na especialidade e carbonato de potássio, numa mistura de solventes tais como, mas não limitada a, uma mistura de dioxano e um solvente alcoólico, por exemplo etanol, sob condições de aquecimento, são obtidos os compostos da fórmula 28.
Como delineado no Esquema 8, quando compostos da fórmula 10 são tratados com compostos da fórmula ^32_, em que X é cloro, bromo, ou iodo, J é -0- ou -S-, e X16-X19, L3 e Ars são como definidos para os compostos da fórmula (IV), na presença de hidreto de sódio em DMF, são obtidos compostos da fórmula 33. Quando por sua vez os compostos da fórmula 3^3 são tratados com ácido clorídrico aquoso em acetona ou com paládio sobre carvão em metanol, são obtidos os compostos da fórmula 3j| que são representativos dos compostos do invento em que A é -Ar4-L3-Ars.
Como delineado no Esquema 9, quando os compostos da fórmula 4 são tratados com compostos da fórmula 3_5 e um agente redutor, tal como, mas sem lhe estar limitado, triacetoxiboro-hidreto de sódio, são obtidos compostos da fórmula 3_6. Condições típicas para esta transformação incluem agitação do composto da fórmula 4_ e composto da fórmula 3_5 num solvente, tal como THF, na presença de ácido acético glacial e/ou sulfato de magnésio, seguido pela adição do agente redutor. Em alternativa, compostos da fórmula 3_7, que podem ser obtidos a partir da aminação redutiva de compostos da fórmula 4_ com amina da fórmula Ra-NH2, podem ser adicionalmente tratados com compostos da fórmula A-Xz (composto 11a), em que A é como definido na fórmula (I) e Xz é halo ou -Otf, na presença de um catalisador de paládio tal como, mas não lhe estando limitado, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, e uma base tal como, mas não lhe estando limitada, carbonato de sódio, sendo obtidos compostos da fórmula 3_6 que são representativos dos compostos do invento, em que Li é -NRa- em compostos da fórmula (I).
Como delineado no Esquema 10, os compostos da formula 38, em que Ar2, E2 e D2 são como definidos para os compostos da fórmula (III), quando tratados com compostos da fórmula 39, óxido de cobre (II) e uma base como carbonato de césio, e aquecidos num solvente, tal como DMF, proporcionam compostos da fórmula £0_. O tratamento de compostos da fórmula 41_ com uma base tal como t-butóxido de potássio, num solvente tal como dimetilsulfóxido ou tetra-hidrofurano, seguido de reação com compostos da fórmula £0_ e subsequente tratamento com ácido clorídrico em acetona, proporciona compostos da fórmula 42. Alternativamente, os compostos da fórmula £2_ podem ser preparados a partir de compostos da fórmula 4E3 por tratamento com compostos da fórmula 3_9 na presença de acetilacetonato férrico, óxido de cobre (II), uma base tal como carbonato de césio e aquecidos num solvente como DMF.
Como delineado no Esquema 11, quando ésteres da fórmula 44, em que Ar2 é como definido para os compostos da fórmula (III) e X é halogéneo, são tratados com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, num solvente tal como uma mistura de água e etanol, a uma temperatura na faixa de 25 a 40 °C, durante 30 minutos a 2 horas, são obtidos compostos da fórmula £5_. Os compostos da fórmula A5 podem ser acoplados a compostos da fórmula 46_ sob condições de formação de ligação de amida familiares ao perito na especialidade, para se obter compostos da fórmula 47. Por exemplo, os compostos da fórmula A5 podem ser combinados com compostos da fórmula 46_, hidroxibenzotiazol, dimetilaminopiridina e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida num solvente, tal como piridina, para se obter compostos da fórmula 47_. Em alternativa, os compostos da fórmula £5^ podem ser convertidos no cloreto de ácido correspondente, por reação em cloreto de tionilo puro. Os cloretos de ácido podem depois reagir com os compostos da fórmula Φ5 na presença de uma base, tal como trietilamina, em diclorometano, à temperatura ambiente ou semelhante, para se obter compostos da fórmula AJ_. Os compostos da fórmula 47, por sua vez, podem ser convertidos em compostos da fórmula ^8 utilizando as condições descritas no Esquema 3.
Além disso, os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em compostos da fórmula (VII), em que o aza-adamantano existe como um N-óxido por tratamento com um agente oxidante. Exemplos do agente oxidante incluem, mas não lhes estando limitados, peróxido de hidrogénio aquoso e ácido m-cloro-perbenzóico. A reação é geralmente realizada num solvente tal como, mas não lhes estando limitado, acetonitrilo, água, diclorometano, acetona ou uma sua mistura, preferivelmente uma mistura de acetonitrilo e água, a uma temperatura de cerca de 0 °C a cerca de 80 °C, durante um período de cerca de 1 hora a cerca de 4 dias.
Os compostos e intermediários do invento podem ser isolados e purificados por métodos bem conhecidos dos peritos na especialidade da síntese orgânica. Exemplos de métodos convencionais para isolar e purificar compostos podem incluir, sem lhes estar limitados, cromatografia em suportes sólidos tais como gel de sílica, alumina, ou sílica derivada com grupos alquilsilano, por recristalização a temperatura elevada ou baixa, com um pré-tratamento opcional com carbono ativado, cromatografia em camada fina, destilação a várias pressões, sublimação sob vácuo, e trituração, como descrito por exemplo em &quot;Vogel' s Textbook of Praticai Organic Chemistry&quot;, 5â edição (1989), por Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell, pub. Longman Scientific &amp; Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra.
Os compostos do invento possuem pelo menos um azoto básico pelo que o composto pode ser tratado com ácido para formar um sal desejado. Por exemplo, um composto pode ser feito reagir com um ácido para se obter o sal desejado. O sal pode ser recolhido por qualquer meio adequado. Exemplos de ácidos adequados para a reação incluem, mas não lhes estando limitados, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, assim como ácidos mandélico, atroláctico, metanossulfónico, etanossulfónico, toluenossulfónico, naftalenossulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicilico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico ou hidroxibutírico, canforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutâmico e semelhantes. Os sais preferidos podem incluir, mas não lhes estando limitados, p-toluenossulfonato, L-bitartarato, di-hidrogenofosfato, bissucinato, cloridrato, di-hidrogenocitrato e mono-hidrogenocitrato. Os sais de citrato são os mais preferidos.
Os compostos do invento e processos para produção dos compostos para o método do invento serão melhor entendidos por referência aos Exemplos seguintes, que pretendem ser uma ilustração e não uma limitação ao âmbito do invento.
EXEMPLOS Método A: Eterificação
Uma solução de complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano (1 eq.) e um halogeneto de heteroarilo (1,1 eq.) em DMF anidra (0,5-1 M) foi arrefecida a entre -20 e 0 °C e tratada com hidreto de sódio (1,5 equiv; 95%, Aldrich). Após 15 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e deixou-se aquecer a mistura até temperatura ambiente. Quando o complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano foi consumido, tal como determinado por análise de TLC (geralmente 1-2 horas), a mistura foi diluída com água e agitada durante 1 hora. O produto sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco sob pressão reduzida para se obter o produto desejado. Método B: Eterificação
Uma solução de l-aza-adamantan-4-ol (ou complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano, 1 eq.) e um halogeneto de heteroarilo (1,1 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (—0,5 M) foi arrefecida a 0 °C sob uma atmosfera de azoto e tratada com tert-butóxido de potássio em THF (1,0 Μ; 1 eq.; Aldrich), adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido, e deixou-se a mistura aquecer até temperatura ambiente durante a noite. Após diluição com água, a mistura foi extraída com clorofórmio (3x), e os extratos combinados foram purificados por cromatografia &quot;flash&quot; (gel de sílica eluindo com um gradiente de 5-10% MeOH-CHCÍ3 contendo 1% de NH4OH) para se obter o produto desejado. Método C: Desboronação acídica
Uma suspensão do complexo de 1-aza-adamantano e N-borano (1 eq.) em acetona (—0,5 M) foi arrefecida a 0 °C e tratada com HC1 3N (4 eq.) . Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada até o complexo de borano estar consumido, tal como monitorizado por TLC (os complexos de borano podem ser visualizados com tingimento de KMnCh básico). O pH da solução foi então ajustado a ~pH 10 com NaOH 5N, extraiu-se com clorofórmio (3x), secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado ou por cromatografia &quot;flash&quot; [cartuchos Analogix de gel de sílica pré-embalada, gradiente de 5-50% de hidróxido de amónio-metanol-clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio] ou por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo durante 22 minutos em tampão (bicarbonato de amónio aquoso O, 1 M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio)] para se obter o produto desejado como a sua base livre. (Stotter, P. L.; Friedman, M.D.; Dorsey, G.O.; Shield, R.W.; Williams, R.F.; Minter, D.E.; Heterocycles 1987, 25, 251) .
Método D: Desboronação catalisada por Pd/C
Uma solução de complexo de 1-aza-adamantano e N-borano em metanol foi tratada com paládio sobre carvão a 10% (-10% em peso; Aldrich) até o material de partida estar consumido, como indicado por TLC ou HPLC (geralmente durante a noite). Em alguns casos, a solução foi aquecida brevemente a 50 °C para acelerar a reação. O catalisador foi removido por filtração e o produto foi purificado ou por cromatografia &quot;flash&quot; [cartuchos Analogix de gel de sílica pré-embalada, gradiente de 5-50% de hidróxido de amónio-metanol-clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio] ou por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo durante 22 minutos em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio)] para se obter o produto desejado. Método E. Acoplamento de Suzuki
Um frasco com uma tampa com seto foi carregado com o aza-adamantano contendo halogeneto de heteroarilo (1 eq.), um ácido heteroarilborónico ou éster de heteroarilboronato (2 eq.), carbonato de potássio (4 eq.) e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0) (0,04 eq.; Strem). O frasco foi fechado, evacuado, purgado com azoto, e carregado com a mistura de solvente 1,4-dioxano-água (3:1; ~0,1 M do halogeneto), adicionada através do seto. A mistura foi depois aquecida a 90 °C durante 3-8 horas. No fim da reação, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e os extratos secos com sulfato de magnésio e filtrados. O material resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) , com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o produto desejado foram reunidas, concentradas sob vácuo, diluídas com metanol ou acetato de etilo e filtradas para se obter o produto desejado. Método F. Acoplamento de Suzuki anidro
Um frasco com uma tampa de seto foi carregado com o halogeneto de heteroarilo (1 eq.), um ácido heteroarilborónico ou éster de heteroarilboronato (2 eq.), carbonato de potássio (3 eq.), complexo de [1,1' - bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com CH2CI2 (0,2 eq.; Aldrich) e 1,4-dioxano-etanol anidro (1:1; 0,1M do halogeneto). A mistura foi purgada com azoto e aquecida a 90 °C durante 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio), com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o produto desejado foram reunidas, concentradas sob vácuo, diluídas com metanol ou acetato de etilo, e filtradas para se obter o produto desejado como uma base livre. Método G. Acoplamento de Suzuki com microondas
Num tubo reacional de microondas combinaram-se o halogeneto de heteroarilo (—0,1 mmole), o ácido heteroarilborónico ou o éster de heteroarilboronato (3 eq.), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (11) (0,1 eq.; Aldrich) e bifenil-2-ildiciclo-hexilfosfano (0,03 eq.; Stem), seguido dos solventes 1,4-dioxano (1,0 ml), etanol (1,0 ml) e carbonato de sódio aquoso (1,0 M; 1,0 ml). O tubo foi selado, e a reação foi aquecida a 150 °C a 300 W, durante 10 minutos, num reactor de microondas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com Na2CC&gt;3 a 5% e extraída com CHCI3 (3x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) para se obter o produto na forma de base livre. Alternativamente, o produto foi purificado por HPLC preparativa sob condições acídicas (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-50% de acetonitrilo em TFA a 0,1% aq.) para se obter o sal trifluoroacetato. Método H. Formação de sal
Uma solução sob agitação rápida da base livre em acetato de etilo-etanol, etanol ou dioxano, foi tratada ou com ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (1 eq.; Aldrich; adicionado como solução em acetato de etilo) ou com ácido fumárico (1 eq., Aldrich; adicionado como solução em metanol) ou HCl-dioxano (1-2 eq.; 4M; Aldrich) à temperatura ambiente. Após agitação durante 2-16 horas, o precipitado foi recolhido por filtração, enxaguado com acetato de etilo, e seco para se obter o composto em título. Método I: Eterificação
Uma solução de l-aza-adamantan-4-ol (ou complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano, 1 eq.) e tert-butóxido de potássio (1,1 eq.) em dimetilsulfóxido anidro (—0,5 M) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se um halogeneto de heteroarilo (2,2 eq.) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa numa coluna Waters Nova-Pak® HR C18 com cartuchos Prep-Pak® de 6 pm 60À (40x100 mm) usando um gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo em acetato de amónio aquoso 10 mM durante 12 minutos, a um caudal de 70 ml/minuto para se obter o composto desejado. Método J: Desboronação acídica e isolamento do sal cloridrato
Uma suspensão do complexo de 1-aza-adamantano e N-borano (1 eq.) em acetona (~0,5M) foi arrefecida a 0 °C e tratada com HC1 3N (5-10 eq.) . Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada até o complexo de borano ser consumido tal como monitorizado por TLC (os complexos de borano podem ser visualizados com tingimento de KMnCb básico) . A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em MeOH (~0,1M) e agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de MeOH, depois purificado por dissolução de impurezas com a adição lenta de éter dietílico/MeOH 9:1 para se obter o produto desejado como um pó. O produto foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico adicional e seco numa estufa de vácuo durante a noite. Método K. Acoplamento de Suzuki
Um frasco com uma tampa de seto foi carregado com o halogeneto de heteroarilo contendo aza-adamantano (1 eq.), um ácido heteroarilborónico ou éster de heteroarilboronato (1,2— 2,0 eq.), carbonato de césio (2,5 eq.) e diclorobis- (trifenilfosfina)paládio (II) (0,05 eq.). O frasco foi fechado, evacuado, lavado com azoto, e carregado com DMF (~0,1M do halogeneto), adicionada através do seto. A mistura foi depois aquecida a 65 °C durante 18 horas. No fim da reação, a mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água, e os extratos foram secos com sulfato de sódio e filtrados. 0 material resultante foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters Nova-Pak® HR C18 com cartuchos Prep-Pak® 6 pm 60À (40x100 mm) utilizando um gradiente de 10% a 100% acetonitrilo em acetato de amónio aquoso 10 mM, durante 12 minutos, a um caudal de 70 ml/minuto, para se obter o composto desejado. Método L: Remoção de grupos protetores instáveis a ácido
Uma mistura do composto com um grupo protetor instável a ácido (p.ex. tritilo) (1 eq.) em acetona (—0,5 M) foi arrefecida a 0 °C e tratada com HC1 3 N (4 eq.) . Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada até o grupo protetor se cindir, tal como monitorizado por TLC. O pH da solução foi então ajustado a ~pH 10 com NaOH 5N, extraiu-se com clorofórmio (3x) , secou-se com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado ou por cromatografia &quot;flash&quot; (cartuchos Analogix pré-embalados de gel de sílica, gradiente de 5-50% de hidróxido de amónio-metanol-clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio) ou por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal de 40 ml/min, gradiente de 5-95% de acetonitrilo durante 22 minutos em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio)) para se obter o produto desejado na forma de base livre.
Exemplo 1 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13-7]decano
Exemplo IA 4-(6-Cloropiridazin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13-7]decano
Preparado a partir de l-aza-adamantan-4-ol (mistura de diastereoisómeros 3:2; 150 mg, 0,979 mmole; ver WO 9215579) e 3,6-dicloropiridazina (182 mg, 1,22 mmole); Aldrich) de acordo com o Método B para se obter o composto em título como uma mistura de estereoisómeros: EM (DCI/NH3) m/z= 266 (M+H)+.
Exemplo IB (4s)~4- ( 6-Cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.3'7] decano
Uma porção da mistura do Exemplo IA (100 mg, 0,38 mmole) foi purificada adicionalmente por cromatografia &quot;flash&quot; (25 g gel de sílica, gradiente de 2-12% de NfUOH-MeOH (1:10) em CHCI3) para se obter o composto em título como um estereoisómero único: TLC Rf=0,33 [gel de sílica, NfUOH-MeOH-CHCI3 (1:12:87)].
Exemplo 1C (4r)~4-(6-Cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Uma porção da mistura do Exemplo IA (100 mg, 0,38 mmole) foi purificada adicionalmente por cromatografia &quot;flash&quot; (25 g gel de sílica, gradiente de 2-12% de NfUOH-MeOH (1:10) em CHCI3) para se obter o composto em título como um estereoisómero único: TLC Rf=0,28 [gel de sílica, NfUOH-MeOH-CHCI3 (1:12:87)].
Exemplo 1D p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 1B (28 mg, 0,075 mmole) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,016 g, 0,083 mmole; Aldrich) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,65 (s, 1 H) , 1,82 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,17 (s, 2 H), 2,26 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 3,17 (d, J= 12,5 Hz, 4 H) , 3,31 (d, J=13, 9 Hz, 2 H) , 5,55 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J= 9,2 Hz, I H) , 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 226 (M+H)+; Anál. calc. para
CisHieCINsO-CTHsOsS · 0,3H20: C, 54,18; H, 5,59; N, 9,84;
Encontr.: C, 54,16; H, 5,55; N, 9,22.
Exemplo 2 p-Toluenossulfonato de (4rj-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-l- azabiciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 1C (12 mg, 0,045 mmole) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (9,5 mg, 0, 049 mmole; Aldrich) de acordo com o Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,74 (s, 1 H) , 2, 00-2,23 (m, 6 H) , 3,02 (d, J=11, 9 Hz, 2 H) , 3,18 (s, 2 H) , 3,51 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,57 (s, 1 H) , 7,00 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 226 (M+H)+; Anál. calc. para C13H16CIN3O ·C7H8O3S: C, 54,85; H, 5,52; N, 9,59; Encontr. : C, 54,46; H, 5,42; N, 9,37.
Exemplo 3
Trifluoroacetato de f4s/)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 1B (31 mg, 0,11 mmole) e ácido fenilborónico (41 mg, 0,34 mmole; Aldrich) de acordo com o Método G, com purificação por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-50% de acetonitrilo em TFA a 0,1% aq.) para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,97 (d^7=12,5 Hz, 2 H) , 2,22 (s, 1 H) , 2,41 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 2,68 (s, 2 H) , 3,60 (s, 2 H) , 3,72 (s, 3 H) , 5,68 (s, 1 H) , 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,47-7,59
(m, 3 H) , 7,94-8,01 (m, 2 H) , 8,12 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+; Anál. calc, para C19H21N3OC2HF3O2 · 0,5H20: C, 58,60; H, 5,39; N, 9,76; Encontr.: C, 58,32; H, 4,98; N, 9,62.
Exemplo 4
Cloridrato de (4r/)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13-7]decano A base livre do composto em titulo foi preparada a partir do produto do Exemplo 1C (50 mg, 0,19 mmole) e ácido fenilborónico (46 mg, 0,37 mmole; Aldrich) de acordo com o Método G, seguido de conversão para o sal de HC1 de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,10-2,22 (m, 2 H) , 2,22-2,33 (m, 3 H) , 2,66 (s, 2 H) , 3,51 (d, &lt;J=12,5
Hz, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3,87 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 5,60 (t, J=3, 4 Hz, 1 H) , 7,39 (d, J=9,5 Hz, 1 H) , 7,47-7, 60 (m, 3 H) , 7, 92-8, 03 (m, 2 H) , 8,13 (d, J=9,5 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 308 (M+H) +; Anál. calc, para C19H21N3O·HC1 · 0,3H20: C, 65,34; H, 6,52; N, 12,03; Encontr.: C, 65,33; H, 6,47; N, 12,01.
Exemplo 5
Dicloridrato de (,4s/)-4-[6-(lH-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo IB (46 mg, 0,17 mmole) e ácido 5-indolilborónico (84 mg, 0,52 mmole; Maybridge) de acordo com o Método G, seguido de conversão no sal dicloridrato de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,01 (d, J=13,4 Hz, 2 H) , 2,25 (s, 1 H), 2,41 (d, J=13,4 Hz, 2 H) , 2,71 (s, 2 H) , 3,62 (s, 2 H) , 3,75 (s, 4 H) , 5,63 (s, 1 H) , 6,68 (d, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=3,l Hz, 1 H) , 7,62-7,69 (m, 1 H) , 7,71-7,80 (m, 1 H) , 7,90 (d, J=9,5 Hz, 1 H) , 8,27 (s, 1 H) , 8,62 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H) +; Anál. calc, para C21H22N4O · 2HC1 · 1,4H20: C, 56,74; H, 6,08; N, 12,60; Encontr.: C, 56,74; H, 6,05; N, 12,44.
Exemplo 6
Dicloridrato de -4-[6-(lH-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]- l-azatriciclo[3.3.1.13·7] decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 1C (31 mg, 0,11 mmole) e acoplada a ácido 5-indolilborónico (55 mg, 0,34 mmole; Maybridge) de acordo com o Método G. Este material foi convertido no sal dicloridrato de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,15 (d,J=12,5 Hz, 2 H) , 2,25-2,39 (m, 3 H) , 2,69 (s, 2 H), 3,55 (d, J=ll,9 Hz, 2 H) , 3,61 (s, 2 H) , 3,89 (d, J=12, 9 Hz, 2 H) , 5,52 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J=3,l Hz, 1 H) , 7, 65-7,78 (m, 2 H) , 7 99 (d, J=9,5 Hz, 1 H) , 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 8,72 (d, J=9,5 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 347 (M+H)+; Anál. calc, para C21H22N4O · 2HC1 · H20: C, 57, 67; H, 5,99; N, 12,81; Encontr.: C, 57,49; H, 5,94; N, 12,56.
Exemplo 7
Bis (trifluoroacetato) de (,4s/)-4-[6-(l-benzotien-5-il)-piridazin-3-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir da mistura de produtos do Exemplo IA (125 mg, 0,470 mmole) e 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (171 mg, 0,658 mmole; Maybridge) de acordo com o Método G. O estereoisómero desejado foi separado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-50% de acetonitrilo em TFA a 0,1% aq.) para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,98 (d&gt;J=12,5
Hz, 2 H), 2,23 (s, 1 H), 2,42 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 2,69 (s, 2 H) , 3,60 (s, 2 H) , 3,73 (s, 4 H) , 5,70 (s, 1 H) , 7,39 (d, J= 9,5 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=5,4 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,95-8,02 (m, 1 H), 8,03-811 (m, 1 H), 8,21 (d, J=9,5 Hz, 1 H) , 8,45 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 364 (M+H)+; Anál. calc. para C21H21N3OS · 1,4C2HF3O2: C, 54, 65; H, 4,32; N, 8,03; Encontr.: C, 54,61; H, 4,09; N, 8,04.
Exemplo 8
Bis (trifluoroacetato) de (,4r/)-4-[6-(l-benzotien-5-il)-piridazin-3-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A separação dos estereoisómeros no Exemplo 7 por HPLC preparativa proporcionou o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,12-2,34 (m, 5 H) , 2,67 (s, 2 H) , 3,51 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,88 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 5,61 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,96-8,01 (m, 1 H) , 8, 04-8, 09 (m, 1 H) , 8,21 (d, J=9,5 Hz, 1 H) , 8,44 (d, J=1,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 364 (M+H)+; Anál. calc. para C21H21N3OS · 1, IC2HF3O2 · 0,25H20 : C, 56,47; H, 4,62; N, 8,52;
Encontr.: C, 56,56; H, 4,33; N, 8,54.
Exemplo 9 p-Toluenossulfonato de -4-(5-bromopiridin-2-iloxi gl azed riciclo[3.3.1.13'7] de cano
Exemplo 9A
Complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano
Uma solução de l-aza-adamantan-4-ona (29 g, 190 mmole; ver Becker, D.P.; Flynn, D.L., Synthesis 1992, 1080) em tetra-hidrofurano anidro (200 ml) foi arrefecida num banho de gelo-água e tratada com complexo de borano-THF (1,0M em THF; 200 ml, 200 mmole; Aldrich) adicionado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi diluída com metanol (1000 ml) e tratada cuidadosamente com boro-hidreto de sódio (8,8 g, 230 mmole; Aldrich), mantendo a temperatura interna a cerca de 5-7 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas, o banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 4 horas. Os componentes voláteis foram removidos num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (-500 ml) e lavado com carbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas. O material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 400 g 65x220 mm, gradiente de 5-95% de acetato de etilo em hexanos durante 50 minutos) para se obter uma mistura de isómeros inseparáveis 3,7:1,0 (de acordo com integração dos sinais de 7H RMN (clorofórmio-D) a 3,96 (t, principal) e 3,82 (t, seéoàd) ) (33 g, 200 mmole; rendimento 100%). A mancha do produto pode ser visualizada na placa de TLC (gel de sílica) utilizando tingimento com KMnCh.
Exemplo 9B
Complexo de (,4s/)-4-(4-clorobenzoíloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Exemplo 9C
Complexo de (4r)~4-(4-clorobenzoíloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Uma solução do produto do Exemplo 9A (28 g, 170 mmole; mistura de diastereoisómeros 3,2:1,0), ácido 4-clorobenzóico (28,0 g, 179 mmole; Aldrich) e 4-dimetilaminopiridina (4,2 g, 34 mmole; Aldrich) em diclorometano (700 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν' -etilcarbodiimida (EDAC; 42,0 g, 219 mmole; Aldrich). Após 1 hora, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi lavada rapidamente com HC1 1M (200 ml) seguido de bicarbonato de sódio saturado, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O material resultante foi purificado em lotes de -5 g por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 400 g 65x220 mm, gradiente de 5-55% de acetato de etilo em hexanos durante 45 minutos).
Exemplo 9B estereoisómero (4s): TLC Rf=0,49 (gel de sílica, hexanos-EtOAc 3:1) . 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,76 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 2,16-2,33 (m, 4 H), 3,12-3,32 (m, 6 H), 5,26 (t, J=3,2 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J=8,7,
2,4, 2,1 Hz, 2 H) , 8,00 (dt, J= 8,7, 2,4, 2,1 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 321/323 (M+H)+. Anál. calc, para C16H21BCINO2: C, 62,88; H, 6,93; N, 4,58. Encontr.: C, 63,00; H, 6,80; N, 4,50.
Exemplo 9C estereoisómero (4r): TLC Rf=0,34 (gel de sílica, hexanos-EtOAc 3:1) . 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,84-2,11 (m, 5 H), 2,24 (s, 2 H), 3,03 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H) , 3,46 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,16 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,39-7,51 (m, 2 H) , 7, 89-8,05 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 321/323 (M+H)+. Anál. calc, para Ci6H2iBC1N02 : C, 62,88; H, 6,93; N, 4,58; Encontr.: C, 62,83; H, 6,95; N, 4,53.
Exemplo 9D
Complexo de (4r)-4-(1-azatriciclo[3.3.1.13&lt;7]decan-4-ol) e N-borano
Uma suspensão do produto do Exemplo 9C (10,0 g, 32,7 mmole) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi tratada com hidróxido de sódio 5M (20 ml) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída com clorofórmio e lavada com água, e a fase aquosa foi re-extraída com clorofórmio adicional. O produto foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 80 g 40x170 mm, gradiente de 10-95% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o produto: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 0, 82-2,02 (m amplo, 3 H) , 1,76 (d, &lt;7=11,9 Hz, 2 H) , 1,83-1, 99 (m, 6 H) , 2,81 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 3,37 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 3,82 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 183 (M+H)+.
Exemplo 9E
Complexo de ('4rj-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (500 mg, 2,99 mmole) e 2-cloro-5-bromopiridina (1,15 g, 5,99 mmole;
Aldrich) de acordo com o Método B para se obter um material, o qual foi processado sem purificação adicional: EM (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M-BH3+H)+.
Exemplo 9F (4r) - 4- (5-Bromopiridin-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9E (732 mg, 2,11 mmole) de acordo com o Método C para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,73 (s, 1 H) , 1,95-2,07 (m, 4 H), 2,11-2,22 (m, 2 H), 2,96 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 3,13 (s, 2 H) , 3,45 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 5,28 (t, J= 3,2
Hz, 1 H) , 6,80 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H) , 8,17 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M+H)+.
Exemplo 9G p-Toluenossulfonato de ('4rj-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (70 mg, 0,23 mmole) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,02-2,14 (m, 2 H) , 2,16-2,26 (m, 3 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2 49 (s, 2 H), 3,44 (d, J=ll,9 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,79 (d, J= 12,2 Hz, 2 H) , 5,31 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 6,85 (dd, J=8,8, 0,7 Hz, 1 H) , 7,19-7,26 (m, 2 H) , 7,70 (ddd, &lt;7=8,3, 1,9, 1,7 Hz, 2 H) , 7,84 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H) , 8,21 (dd, J=2,7, 0,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M+H)+. Anál. calc. para Ci4Hi7BrN20 · C7H8O3S: C 52,39, H 5,23, N 5,82;
Encontr.: C 52,29, H 5,17, N 5,73.
Exemplo 10 p-Toluenossulfonato de fésj-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 10A
Complexo de (4s)-4-(1-azatriciclo[3.3.1.13&lt;7]decan-4-ol) e N-borano
Uma suspensão do produto do Exemplo 9B (25,0 g, 81,8 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi tratada com hidróxido de sódio 5M (50 ml) . Após 1 hora, a mistura foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A maior parte do solvente foi removida num evaporador rotativo, e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de silica Analogix 220 g 65x120 mm, gradiente de 5-95% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o produto: 7Η RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 0, 87-2,09 (m amplo, 3 Η; BH3) , 1,59 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 1,78-1,98 (m, 2 H), 2,22 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,97-3,18 (m, 6 H) , 3,96 (t, J= 3,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 183 (M+H)+.
Exemplo 10B (4s) -4- (1 -Az at riciclo[3.3. l.l3'7]decan-4-ol)
Uma solução do produto do Exemplo 10A (1,00 g, 6,00 mmole) em acetona (30 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com HC1 3N (10 ml). Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 4 horas. A solução foi concentrada até à secura num evaporador rotativo e azeotropada com metanol (3x) . O sólido branco resultante foi suspenso em EtOAc (25 ml) , arrefecido a 0 °C, e borbulhou-se amoníaco anidro na mistura durante cerca de 1 minuto. Após agitação durante 15 minutos adicionais, a mistura foi filtrada, enxaguada com EtOAc e concentrada para se obter o produto: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 151-1,84 (m, 5 H) , 2,26 (d, J=11, 9 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 1 H) , 2,99 (d, J=12,9
Hz, 2 H) , 3,09 (s, 2 H) , 3,25 (d, J=13,6 Hz, 2 H) , 4,00 (s, 1 H). EM (ESI) m/z= 154 (M+H)+.
Exemplo 10C (4s) - 4- (5-Bromopiridin-2-iloxi )-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do sal cloridrato do produto do Exemplo 10B (220 mg, 1,16 mmole) e 2,5-dibromopiridina (550 mg, 2,30 mmole; Aldrich) utilizando excesso de tert-butóxido de potássio em THF (2,4 ml, 2,4 mmole; 1,0M; Aldrich) de acordo com o Método B: EM (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M+H)+.
Exemplo 10D p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em titulo foi preparada a partir do produto do Exemplo 10C (45 mg, 0,14 mmole) e ácido fenilborónico (25 mg, 0,20 mmole) de acordo com o Método F, e convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,94 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H), 2,36 (s, 5 H), 2,41 (s, 1 H) , 2,57 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,70 (s, 4 H) , 5,47 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=7,8
Hz, 2 H) , 7,30-7,41 (m, 1 H) , 7,42-7,51 (m, 2 H) , 7,56-7,63 (m, 2 H) , 7, 67-7,75 (m, 2 H) , 8,07 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H) , 8,40 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 307 (M+H)+; Anál. calc, para C20H22N2O · 1,3C7H803S · 0,5H20: C, 64,81; H, 6,24; N, 5,19 Encontr.: C, 64,77; H, 6,30; N, 5,15.
Exemplo 11 p-Toluenossulfonato de (,4r/)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 11A (4r)~ 4- (5-Fenilpiridin-2-iloxi )-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (496 mg, 1,60 mmole) e ácido fenilborónico (480 mg, 3,1 mmole;
Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol- D4) ppm 1,75 (s, 1 H) , 2,00-2,25 (m, 6 H) , 2,98 (d*7=12,9
Hz, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 3,51 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 5,33 (s, 1 H) , 6, 90-6, 96 (m, 1 H) , 7,30-7,38 (m, 1 H) , 7,40-7,48 (m, 2 H) , 7,54-7,61 (m, 2 H) , 7,94 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H) , 8,35 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z= 307 (M+H)+.
Exemplo 11B p-Toluenossulfonato de ('4rj-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 11A (277 mg, 0, 904 mmole) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,07-2,19 (m, 2 H), 2,20-2,31 (m, 3 H), 2 36 (s, 5 H) , 2,56 (s, 2 H) , 3,49 (d, &lt;J=12,5 Hz, 2 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3 85 (d, J= 12,2 Hz, 2 H) , 5,38 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,l Hz, 3 H) , 7,34-7,42 (m, 1 H) , 7,43-7,52 (m, 2 H) , 7,58-7, 64 (m, 2 H) , 7, 66-7,74 (m, 3
H) , 8,14 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1 H) , 8,45 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 307 (M+H)+; Anál. calc, para C20H22N2O · C7H803S: C, 67,76; H, 6,32; N, 5,85; Encontr.: C, 67,70; H, 6,39; N, 5,74.
Exemplo 12 (4s)-4-[5-(lH-Indol-5-il)piridin-2-iloxi] -1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10C (45 mg, 0,14 mmole) e ácido 5-indolilborónico (33 mg, 0,204 mmole; Maybridge) de acordo com o Método G: EM (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
Exemplo 13 (4r)-4-[5-(lH-Indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (45 mg, 0,14 mmole) e ácido 5-indolilborónico (33 mg, 0,204 mmole; Maybridge) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, CHCI3) ppm 1,76-1, 86 (m, 2 H) , 2,26 (s, 2 H) , 2,39 (d*J=ll,5 Hz, 2 H) , 3,26-3,44 (m, 5 H) , 5,37 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,61 (t, J=2,5 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,25-7,30 (m, 1 H) , 7,31-7,41 (m, 1 H) , 7,48 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 7,86 (dd, J= 8,5, 2,7 Hz, 1 H) ; EM (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+; Anál. calc, para C22H22N3O· 1, 6H2O: C, 70,79; H, 6,80; N, 11,26; Encontr.: C, 70,78; H, 6,44; N, 10,91.
Exemplo 14 p-Toluenossulfonato de ('4r/)-4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1,l3'7]decano
Exemplo 14A (4r)- 4-[5-(Benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (45 mg, 0,14 mmole) e 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano (53 mg, 0,204 mmole; Maybridge), de acordo com o Método E: EM (DCI/NH3) m/z= 363 (M+H)+.
Exemplo 14B p-Toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(l-benzotien-5-il)piridin-2- iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 14A (50 mg, 0,14 mmole) de acordo com o Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,94 (d,J=12,9 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 1 H) , 2,34-2,46 (m, 5 H) , 2 58 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,69 (s, 4 H) , 5,48 (t, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,00 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,44 (dd, J=5,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J= 8,5, 1,4 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J=5,4 Hz, 1 H) , 7,70 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) , 7,98 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 8,03-8,10 (m, 2 H) , 8,44 (dd, J= 2,5, 0,8 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 363 (M+H)+.
Anál. calc, para C22H22N2OS ·C7H8O3S: C, 65,14; H, 5,66; N, 5,24;
Encontr.: C, 64,78; H, 5,26; N, 5,18.
Exemplo 15 p-Toluenossulfonato de (4sj-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.1.13'7] decano
Exemplo 15A
Complexo de (4sj-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Uma mistura do produto do Exemplo 10A (1,00 g, 5,99 mmole), 2-cloro-5-iodopiridina (1,44 g, 6,01 mmole);
Aldrich), iodeto de cobre (I) (110 mg, 0,60 mmole; Aldrich), o- fenantrolina (220 mg, 1,2 mmole; Aldrich) e carbonato de césio (3,9 g, 12 mmole; Aldrich) em tolueno (6 ml) foi
aquecida a 110 °C sob agitação vigorosa durante 3 dias. A mistura negra foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e filtrada através de terra de diatomáceas. O material bruto foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de silica Analogix 34 g, gradiente de 5-60% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,65-1,75 (m, 2 H) , 1,96 (s, 1 H) , 2,16-2,27 (m, 4 H) , 3,14 (s, 2 H) , 3,16-3,27 (m, 4 H) , 4,76 (t, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,36 (dd, J= 8,8, 0,7 Hz, 1 H) , 7,52 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, 1 H) , 8,12 (dd, J=3,l, 0,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 279/281 (M+H)+.
Exemplo 15B (4s) - 4- ( 6-cloropiridin-3-iloxi )-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15A (210 mg, 0,60 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,67 (s, 1 H) , 1,83 (d,J=12, 9 Hz, 2 H) , 2,04 (s, 2 H) , 2,31 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 3,08-3,18 (m, 4 H) , 3,22-3,27 (m, 2 H) , 4,75 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,35 (dd, &lt;J=8,8, 0,7 Hz, 1 H) , 7,50 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, 1 H) , 8,10 (d, J=3, 1 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 265/267 (M+H)+.
Exemplo 15C p-Toluenossulfonato de f4s/)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (40 mg, 0,15 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,90 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,18 (s, 1 H) , 2,30-2,41 (m, 5 H) , 2,46 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,57-3,74 (m, 4 H) , 4,88 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,20-7,25 (m, 2 H) , 7,39 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 7,55 (dd, &lt;J=8,8, 3,1 Hz, 1 H) , 7,70 (dt,
J=8, 1, 1,9 Hz, 2 H) , 8,17 (dd, J=3,l, 0,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 265/267 (M+H)+. Anál. calc. para
Ci4Hi7ClN20-C7H803S · 0, 05H2O: C, 57,61, H, 5,78; N, 6,40;
Encontr.: C, 57,23; H, 5,71; N, 6,34.
Exemplo 16
Cloridrato de (4sj-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 16A
Complexo de ('4s/)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (419 g, 2,51 mmole) e 5-fluoro-2-nitropiridina (420 mg, 2,9 mmole; ver Pedido de Patente US 20040209886) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,68-1,78 (m, 2 H), 2,07 (s, 1 H), 2,20-2,35 (m, 4 H), 3,19-3,34 (m, 6 H) , 4,74 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,42 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H) , 8,26-8,31 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 290 (M+H)+.
Exemplo 16B
Cloridrato de fés j-4-( 6-nitropiridin-3-iloxi gl azed riciclo[3.3.1.13'7] de cano
Preparado a partir do produto do Exemplo 16A (599 mg, 2,07 mmole) de acordo com o Método C. O produto precipitou da mistura reacional, de modo que foi recolhido por filtração e seco para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,95 (d,J=12,5 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,38 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,61-3,79 (m, 4 H) , 5,11 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,80 (dd, J= 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 8,31-8,38 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 276 (M+H)+.
Exemplo 17
Dicloridrato de (,4s/)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 17A (4s) - 4- ( 6-Aminopiridin-3-iloxi )-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Uma solução do produto do Exemplo 16B (380 mg, 1,2 mmole) em THF-MeOH (10 ml, 1:1) foi tratada com níquel de Raney (401 mg, 6,83 mmole) sob uma atmosfera de hidrogénio (60 psi) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. Após remoção do catalisador por filtração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minutos, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio), com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o composto desejado foram reunidas, concentradas sob vácuo, diluídas com metanol e filtradas para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,66 (s, 1 H) , 1,80 (d/J=12,5 Hz, 2 H) , 1,99 (s, 2 H) , 2,28-2,39 (m; 2 H) , 3,01-3,12 (m, 4 H) , 3,24 (ddd, J=14, 1, 2,4, 2,2 Hz, 2 H) , 4,45 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,57 (dd, J=9,2, 0,7 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J=3,1, 0,7 Hz, 1 H). EM (+ESI) m/z= 246 (M+H)+.
Exemplo 17B
Dicloridrato de (,4s/)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 17A (81 mg, 0,33 mmole) e HCl-dioxano (160 pL, 0,66 mmole; Aldrich, 4,0M) de acordo com o Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,92 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,34 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 2,46 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3, 58-3, 74 (m, 4 H) , 4,77 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,04 (dd, J=9,5, 0,7 Hz, 1 H) , 7,73 (dd, J=3,l, 0,7 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J= 9,5, 2,7 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z= 246 (M+H) + . Anál. calc. para C14H19N3O·2HC1 · 0, 5H20: C, 51,38; H, 6,78; N, 12,84; Encontr.: C, 51,06; H, 6,47; N, 12,68.
Exemplo 18 p-Toluenossulfonato de (,4r/)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 18A
Complexo de (4rj-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (500 g, 2,99 mmole) e 5-fluoro-2-nitropiridina (500 mg, 3,5 mmole; ver Pedido de Patente US 20040209886) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1, 84-1, 95 (m, 2 H) , 2,01-2,13 (m, 3 H), 2,30 (s, 2 H), 3,00 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 3,15 (s, 2 H) , 3,48 (d, J=13, 6 Hz, 2 H) , 4,60 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,43 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, 1 H) , 8,24-8,30 (m, 2 H) . EM (DCI/NHs) m/z= 290 (M+H)+.
Exemplo 18B (4r)~ 4- ( 6-Nitropiridin-3-iloxi )-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 18A (599 mg, 2,07 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) : ppm 1,76 (s, 1 H) , 2,00-2,13 (m, 4 ) £1 2,16- 2,28 (m, 2 H) , 2,99 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 3,15 (s, 2 H) , 3,48 (d, J= 12, 9 Hz, 2 H) , 4 96 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,70 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H), 8,25-8,36 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 276 (M+H)+.
Exemplo 18C p-Toluenossulfonato de (4rj-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 18B (25 mg, 0,091 mmole) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (17 mg, 0,091 mmole; Aldrich) de acordo com o Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,07-2,30 (m, 5 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,51 (s, 2 H), 3,47 (d, J=ll,9 Hz, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,83 (d, J= 12,5 Hz, 2 H) , 5,01 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H), 7,79 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H) , 8,31-8,37 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 276 (M+H)+. Anál. calc, para C14H17N3O3 · C7H8O3S · 0, 9H2O: C, 54,39; H, 5,83; N, 9,06; Encontr.: C, 54,32; H, 5,87; N, 8,97.
Exemplo 19
Dicloridrato de (4rj-4-( 6-aminopiridin-3-iloxi glazed riciclo[3.3.1.13'7] de cano
Exemplo 19A (4r) -4- ( 6-Aminopiridin-3-iloxi )-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Uma solução do produto do Exemplo 18B (322 mg, 1,17 mmole) em THF-MeOH (10 ml, 1:1) foi tratada com níquel de Raney (400 mg, 6,82 mmole) sob uma atmosfera de hidrogénio (60 psi) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. Após remoção do catalisador por filtração, o produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio), com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o composto desejado foram reunidas, concentradas sob vácuo, diluídas com metanol e filtradas para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,71 (s, 1 H) , 1,89-2,01 (m, 4 H) , 2,10-2,20 (m, 2 H) , 2,93 (dd, J= 12,5, 1,0 Hz, 2 H) , 3,11 (s, 2 H) , 3,49 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 4,45 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,57 (dd, J= 8,8, O, 7 Hz, 1 H) , 7,26 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H) , 7,65 (dd, J=3,l, 0,7 Hz, 1 H). EM (+ESI) m/z= 246 (M+H)+.
Exemplo 19B
Dicloridrato de (4r/)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 19A (50 mg, 0,20 mmole) e HCl-dioxano (100 pL, 0,41 mmole; Aldrich, 4,0M) de acordo com o Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,00-2,12 (m, 2 H), 216-2,29 (m, 3 H), 2,46 (s, 2 H) 3,45 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 3,55 (s, 2 H) , 3,81 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 4,64 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=9,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 7,89 (dd, J=9,7, 2,9 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z= 246 (M+H) +. Anál. calc, para C14H19N3O · 2HC1 · 1, IH2O : C, 49,74; H, 6,92; N, 12,43; Encontr.: C, 49,57; H, 6,75; N, 12,37.
Exemplo 20 p-Toluenossulfonato de f4sj-4-(5-Bromotiazol-2-iloxiblazon riciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 20A
Complexo de (&quot;4sj-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1. l3'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (1,67 g, 10,0 mmole) e 2,5-dibromotiazol (2,90 g, 11,9 mmole; Aldrich) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,69 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 2,01 (s, 1 H), 2,19 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 2 39 (s, 2 H) , 3,13-3,25 (m, 6 H) , 5,19 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,03 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 329/331 (M+H)+.
Exemplo 20B (4s) - 4- (5-Bromot iazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20A (3,1 g, 9,4 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,68 (s, 1 H) , 1,87 (d*7=ll,5 Hz, 2 H) , 2,10-2,31 (m, 4 H) , 3,04-3,17 (m, 6 H) , 5 22 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,11 (s, 1 H) .
Exemplo 20C p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (80 mg, 0,25 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,94 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,18 (s, 2 H) , 2,28 (d, J= 13,2 Hz, 2 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,61 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 Η), 3,57-3,74 (m, 4 Η), 5,37 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,15 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) . Anál. calc, para C^HisBr^OSCbHsCbS · 0,5Η20 : C, 45, 97; H, 4,87; N, 5,64; Encontr.: C, 45,64; H, 4,63; N, 5,57.
Exemplo 21 p-Toluenossulfonato de f4rj-4-(tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 21A ('4s/)-4-(Tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Uma solução do produto do Exemplo 20B (93 mg, 0,30 mmole) em etanol (3 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (10 mg;
Aldrich) sob um balão de hidrogénio com agitação vigorosa durante 7 horas. A mistura foi filtrada para remover o catalisador, enxaguando com metanol. O composto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o produto desejado foram reunidas e concentradas sob vácuo para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,68 (s, 1 H) , 1,87 (d, J=ll,9 Hz, 2 H) , 2,18 (s, 2 H) , 2,27 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 3,04-3,17 (m, 6 H), 5,16 (t, J=3,4
Hz, 1 H) , 6,88 (d, J=3,7 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J=3,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 237 (M+H) + .
Exemplo 21B p-Toluenossulfonato de (4sj-4-(tiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 21A (30 mg, O, 13 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,94 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,18 (s, 1 H) , 2,31 (d, J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,61 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,58-3,74 (m, 4 H) , 5,33 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J=3,7 Hz, 2 H) , 7,15 (d, J=4,l Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=7,8
Hz, 2 H) , 7,71 (d, J=8,5 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 237 (M+H)+; Anál. calc. para Ci2Hi6N7OS · C7H803S: C, 55, 86; H, 5,92; N, 6,86; Encontr.: C, 55,48; H, 5,95; N, 6,84.
Exemplo 22 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 22A (,4s/)-4-(5-Feniltiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmole) e ácido fenilborónico (80 mg, 0,66 mmole;
Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol- D4) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1,89 (d»7=ll,9 Hz, 2 H) , 2,18-2,35 (m, 4 H) , 3,09-3,19 (m, 4 H) , 5,22 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,25- 7,32 (m, 1 H) , 7,34-7,42 (m, 3 H) , 7,47-7,53 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+.
Exemplo 22B p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(5-feniltiazol-2-iloxil-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 22A (85 mg, 0,27 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 1 H) , 2,28-2,39 (m, 5 H) , 2,66 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,60-3,76 (m, 4 H) , 5,38 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2 H) , 7,27-7,34 (m, 1 H), 7,35-7,42 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,48-7,54 (m, 2 H). EM (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+. Anál. calc. para C18H20N2OS · C7H803S: C, 61,96; H, 5,82; N, 5,78; Encontr.: C, 61,71; H, 5,74; N, 5,71.
Exemplo 23 p-Toluenossulf onato de (,4s/)-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 23A (4s)- 4-[5-(4-Metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmole) e ácido 4-metoxifenilborónico (100 mg, 0,66 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,69 (s, 1 H) , 1,89 (d/J=ll, 9 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 2 Η), 2,29 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 3,08-3,17 (m, 4 H), 3,26-3,29 (m, 2 H) , 3,81 (s, 3 H) , 5,18 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,91-6,97 (m, 2 H) , 7,26 (s, 1 H) , 7,42 (ddd, J= 9,3, 2,7, 2,5 Hz, 2 H) . EM (DCI/NHs) m/z= 343 (M+H)+.
Exemplo 23B p-Toluenossulfonato de (4sj-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 23A (87 mg, 0,25 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,95 (d,J=12,9 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,32 (d, J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3,59-3,76 (m, 4 H) , 3,81 (s, 3 H) , 5,34 (t, J=3,4
Hz, 1 H) , 6, 90-6, 99 (m, 2 H) , 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) , 7,29 (s, 1 H) , 7,39-7,47 (m, 2 H) , 7,71 (d, J=8,l Hz, 2 H) . EM (ESI) m/z= 343 (M+H)+. Anál. calc, para C19H22N2O2S · C7H803S: C, 60,68; H, 5,88; N, 5,44; Encontr.: C, 60,57; H, 5,87; N, 5,37.
Exemplo 24 p-Toluenossulfonato de (4sj-4-[5-3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 24A (5s)- 4-[5-(3-Clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmole) e ácido 3-clorofenilborónico (100 mg, 0,66 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,69 (s, 1 H) , 1,89 (d/J=12,5 Hz, 2 H) , 2,18-2,35 (m, 4 H), 3,08-3,18 (m, 4 H), 3,26-3,29 (m, 2 H) , 5,24 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,29 (dt, J=8,l, 1,6 Hz, 1 H) , 7,36 (t, J=7, 8 Hz, 1 H) , 7,43 (ddd, J= 7,6, 1,5, 1,4 Hz, 1 H) , 7,48 (s, 1 H) , 7,54 (t, J=1,7 Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z= 347/349 (M+H)+.
Exemplo 24B p-Toluenossulfonato de (4s/)-4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 24A (96 mg, 0,28 mmole) de acordo com o Método Η: 7Η RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 1 H) , 2,27-2,39 (m, 5 H) , 2,66 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,61-3,76 (m, 4 H) , 5,40 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2 H) , 7.31 (dt, J= 7,8, 1,7 Hz, 1 H) , 7,37 (t, J=7,5 Hz, 1 H) , 7,44 (dt, J=7,5, 1,7 Hz, 1 H) , 7,51 (s, 1 H) , 7,55 (t, J=l,9 Hz, 1 H) , 7, 67-7,75 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z= 347/349 (M+H)+. Anál. calc, para Ci8Hi9ClN2OS · C7H803S · 0,2H20: C, 57,45; H, 5,28; N, 5,36; Encontr.: C, 57,13; H, 5,31; N, 5,10.
Exemplo 25 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 25A (4s)- 4-[5-(3-Cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxil-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmole) e ácido 3-cloro-4-metoxifenil-borónico (120 mg, 0,63 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1,89 (d/J=ll,9 Hz, 2 H) , 2,17-2,35 (m, 4 H) , 3,09-3,18 (m, 4 H) , 3,26-3,30 (m, 2 H) , 3,90 (s, 3 H) , 5,21 (t, J= 3,4 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J= 8,8
Hz, 1 H) , 7,32 (s, 1 H) , 7,40 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H) , 7,53 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z= 377/379 (M+H)+.
Exemplo 25B p-Toluenossulfonato de (,4s/-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxil-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 25A (105 mg, 0,278 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 1 H) , 2.32 (d, J= 12, 9 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,65 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3, 60-3,76 (m, 4 H) , 3,91 (s, 3 H) , 5,37 (t, J= 3,2
Hz, 1 H) , 7,10 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,35 (s, 1 H) , 7,41 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=2,4
Hz, 1 H) , 7,71 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) . EM (ESI) m/z= 377/379 (M+H) +. Anál. calc, para Ci9H2iC1N202S · C7H803S · 0,2H20 : C, 56,50; H, 5,36; N, 5,07; Encontr.: C, 56,15; H, 5,40; N, 5,02.
Exemplo 2 6 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-4-fluorobenil-tiazol-2- iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (75 mg, 0,24 mmole) e ácido 4-fluorofenil-borónico (73 mg, 0,46 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal pelo procedimento do Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-2,01 (m, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,32 (d, J= 13,5 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3, 52-3,77 (m, 6H) 5,38 (s, 1 H) , 7,14 (d, J=24,l Hz, 2 H), 7,37-7,40 (m, 1 H) , 7,48-7,58 (m, 2 H), 7,70 (d, J=8,l
Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 331. Anál. calc. para C18H19FN2OS-CtHsOsS : C, 59, 74; H, 5,41; N, 5,57; Encontr. : C, 53,36; H, 5,13; N, 5,50.
Exemplo 27 p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-[5-(3,5-difluorofenil)-tiazol- 2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre foi preparada a partir do produto do
Exemplo 20B (75 mg, 0,24 mmole) e acoplada com ácido 3,5-difluorofenilborónico (75 mg, 0,46 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal pelo procedimento do Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d, J=15,2 Hz, 2H) , 2,18 (s, 1H) , 2,3,2 (d, J=14,9 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,63 (s, 2 H) , 3,49-3, 76 (m, 6 H) , 5,41 (s, 1 H) , 6, 79-6, 97 (m, 1 H) , 7,15-7,19 (m, 2 H) , 7,21-7,24 (m, 2 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,71 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 349. Anál. calc, para C18H18F2N2OS · C7H8S03: C, 57,68; H, 5,03; N, 5,38;
Encontr.: C, 55,49; H, 5,17; N, 5,14.
Exemplo 28 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 28A (4s)- 4-[5-(lH-Indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmole) e ácido 5-indolilborónico (140 mg, 0,72 mmole;
Frontier) de acordo com o Método E: EM (DCI/NH3) m/z= 352.
Exemplo 28B p-Toluenossulfonato de f4s/)-4-5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxil-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 28A (72 mg, 0,20 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 1 H) , 2,29-2,38 (m, 5 H) , 2,65 (s, 2 H) , 3,59-3,75 (m, 6 H) , 5,34 (t, J=3,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,19-7,32 (m, 5 H) , 7,40 (d, 7 = 8,5 Hz, 1 H) , 7, 65-7,74 (m, 3 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 352 (M+H) +; Anál. calc, para C20H21N3OS · C7H8O3S · 0,25H2O : C, 61,40; H, 5,63; N, 7,96; Encontr.: C, 61,36; H, 5,64; N, 7,86.
Exemplo 29 (4s)-4-[5-(lH-Indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano-l-óxido
Uma solução do produto do Exemplo 28A (105 mg, 0,30 mmole) em metanol (4 ml) foi tratada com ácido 3-cloro- perbenzóico (mCPBA; 70-75%; 71,0 mg, 0,30 mmole; Aldrich) e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O material resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minutos, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio] para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,70-2,02 (m, 2 H), 2,10-2,29 (m, 1 H), 2,29-2,47 (m, 1 H) , 2,58-2,78 (m, 2 H) , 3,57-3, 67 (m, 5 H) , 5,32 (t, J= 3,3 Hz, 1H) , 6,46 (d, J=3,0 Hz, 1 H) , 7,26 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) , 7,27-7,31 (m, 2 H) , 7,36-7,42 (m, 1 H) , 7,66 (d, J=l,3
Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 368 (M+H)+.
Exemplo 30 (4s) - 5-4 - [2 - (1-Az at ri ciclo [3.3.1.13'7] decan-4-iloxi) tiazol-5- il]-indolin-2-ona
Preparada a partir do produto do Exemplo 20B (200 mg, 0,63 mmole) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- indolin-2-ona (260 mg, 10 mmole; ver Pedido de Patente US 20050245531) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,52-1,79 (m, 1 H) , 1, 80-2,00 (m, 2 H) , 2,07-2,43 (m, 4 H), 3, 00-3,20 (m, 5 H), 3,35 (s, 2 H) , 5 20 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,30 (s, 1 H) ,
7.35 (dd, J=8,l, 2,0 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J=l,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 368 (M+H)+.
Exemplo 31 (4sj-5-4-[2-(l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-l-óxido-4-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona
Uma solução do produto do Exemplo 30 (100 mg, 0,27 mmole) em metanol (4 ml) foi tratada com ácido 3- cloroperbenzóico (mCPBA; 70-75%; 71,0 mg, 0,30 mmole;
Aldrich) e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O material resultante foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18, 5 μ, 30x100 mm, caudal 40
ml/minutos, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,71-1,94 (m, 2 H), 2,07-2,26 (m, 2 H) , 2,29 -2,45 (m, 1 H) , 2,58-2,80 (m, 2 H) , 3,44-3,75 (m, 8 H) , 5,34 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,32 (s, 1 H) , 7,35 (dd, J=8,l, 1,7 Hz, 1 H) , 7,43 (d, J=l,3
Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 384 (M+H)+.
Exemplo 32 p-Toluenossulfonato de (4sj-4-[5-(2-trifluorometil-lH-indol- 5-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em titulo foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,30 mmole) e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-indol (197 mg, 0,64 mmole; Pedido de Patente US 2005043347) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal de acordo com o procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d&gt;7=12,2 Hz, 2 H) , 2,13 (s, 1H) , 2,32 (s, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,60 (s, 2 H) , 3,48-3,71 (m, 6 H) , 5.35 (s, 1 H) , 6,91 (s, 1 H) , 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H) , 7,34- 7,39 (m, 1 H) , 7,48 (s, 2 H) , 7,71 (d, &lt;J=8,1 Hz, 2 H) , 7,78 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z=420 (M+H)+. Anál. calc. para C21H20F3N3OS · C7H803S: C, 56, 84; H, 4,77; N, 7,10; Encontr.: C, 55, 39; H, 4,57; N, 7,02.
Exemplo 33 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-(lH-indol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmole) e ácido indol-4-borónico (120 mg, 0,72 mmole; Frontier) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal de acordo com 0 procedimento do Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,97 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,28-2,44 (m, 5 H), 2,68 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3, 62-3, 77 (m, 4 H) , 5,39 (s, 1 H) , 6,71 (dd, J=3,4, 1,0 Hz, 1H) , 7,09-7,19 (m, 2 H) , 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J=3,l Hz, 1 H), 7,37-7,43 (m, 1 H) , 7,47 (s, 1H) , 7,71 (d, J=8,l Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 352 (M+H) +; Anál. calc. para C20H21N3OS · C7H803S · 0,2H20 : C, 61,50; H, 5,62; N, 7,97 Encontr.: C, 61,48; H, 5,59; N, 7,91.
Exemplo 34 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-(lH-indol-6-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmole) e ácido indol-6-borónico (120 mg, 0,72 mmole; Frontier) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal de acordo com 0 procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d, J=14,2 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,28-2,46 (m, 5 H), 2,66 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,61-3,77 (m, 4 H) , 5,35 (t, J= 3,2 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J=3,l, 1,0 Hz, 1 H) , 7,12-7,25 (m, 3 H), 7,27 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,55 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7,71 (d, J=8,l Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 352 (M+H) +. Anál. calc, para C20H21N3OS · C7H8O3S · 0,2H2O : C, 61,50; H, 5,62; N, 7,97; Encontr.: C, 61,48; H, 5,59; N, 7,91.
Exemplo 35 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-(lH-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 35A (4s)- 4-[5-(l-Benzenossulfonil-lH-indol-3-il) ]-tiazol-2-iloxil-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg,
0,349 mmole) e ácido 1-f enilsulf onil-lfí-indol-3-ilborónico (220 mg, 0,72 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: EM (DCI/NH3) m/z= 492 (M+H)+.
Exemplo 35B p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-[5-(lH-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Uma solução do produto do Exemplo 35A (150 mg, 0,31 mmole) e carbonato de potássio (100 mg, 0,76 mmole) em metanol (3 ml) foi aquecida sob refluxo durante 90 minutos. Após arrefecimento, o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para se obter a base livre do composto em título. Este material foi convertido no sal de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=12,9 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,30-2,40 (m, 5 H), 2,66 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,62-3,79 (m, 4 H) , 5,35 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,08-7,25 (m, 4 H) , 7,29 (s, 1
H) , 7,39-7, 44 (m, 1 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7, 67-7,77 (m, 3 H) . EM (DCI/NH3) m/z=352 (M+H)+; Anál. calc, para C20H21N3OS ·C7H803S: C, 61,93; H, 5,58; N, 8,02; Encontr.: C, 61,56; H, 5,20; N, 7,77.
Exemplo 36
Bis(p-toluenossulfonato) de -4-[5-(piridin-4-il)-tiazol- 2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 36A (4s)- 4-[5-(Piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmole) e ácido 4-piridilborónico (100 mg, 0,814 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1,90 (d»7=ll,9 Hz, 2 H) , 2,19-2,34 (m, 4 H) , 3,09-3,19 (m, 4 H) , 5,31 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,53-
7,58 (m, 2 Η), 7,78 (s, 1 Η), 8,46-8,52 (m, 2 H). EM (DCI/NH3) m/z = 314 (M+H)+.
Exemplo 36B
Bis(p-toluenossulfonato) de (4sj-4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 36A (77 mg, 0,24 mmole) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (93 mg, 0,49 mmole; Aldrich) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,98 (d/J=12,5 Hz, 2 H) , 2,22 (s, 1 H) , 2,26-2,39 (m, 8 H) , 2,69 (s, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3, 63-3,78 (m, 4 H) , 5,57 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=8,5
Hz, 4 H) , 7, 67-7,74 (m, 4 H) , 8,12-8,17 (m, 2 H) , 8,25 (s, 1 H) , 8, 67-8,73 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z = 314 (M+H)+. Anál. calc, para C17H19N3OS · 2C7H803S · 0,2H20: C, 56,29; H, 5,39; N, 6,35; Encontr.: C, 56,03; H, 5,29; N, 6,12.
Exemplo 37
Bis(p-toluenossulfonato) de (4s)~4-[5-(furan-2-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (101 mg, 0,32 mmole) e ácido 2- furilborónico (53 mg, 0,48 mmole; Aldrich) de acordo com 0 Método E, e depois convertida no sal de acordo com 0 procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 219 (s, 1 H) , 2,33 (d, J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3, 52-3, 77 (m, 6 H) , 5,36 (s, 1 H) , 6,52 (d, J=21, 0 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,33
(s, 1 H) , 7,51 (d, J=1,4 Hz, 1 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 304 (M+H)+. Anál. calc, para C16H17N2O2S · C7H803S: C, 58,21; H, 5,52; N, 5,90; Encontr.: C, 55,59; H, 5,18; N, 5,55.
Exemplo 38
Bis(p-toluenossulfonato) de (4sj-4-[5-(furan-3-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (101 mg, 0,32 mmole) e ácido 3- furilborónico (106 mg, 0,99 mmole); Aldrich) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal de acordo com 0 procedimento do Método Η: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1.96 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,33 (d, J=13,6 Hz, 2 H) , 2 36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3,52-3,77 (m, 6 H) , 5,36 (s, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=8,l Hz, 3 H) , 7,67-7,74 (m, 4 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 304 (M+H)+. Anál. calc, para C16H17N2O2S · C7H803S: C, 58,21; H, 5,52; N, 5,90; Encontr.: C, 55,77; H, 4,99; N, 5,57.
Exemplo 39
Bis(p-toluenossulfonato) de (,4s/)-4-[5-(tien-3-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em titulo foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,35 mmole) e ácido 3-tiofenoborónico (77 mg, 0,60 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E, e depois convertida no sal de acordo com 0 procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1.96 (d, J= 12,5 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,32 (d, J=13, 9 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3,51-3,78 (m, 6 H) , 5,36 (s, 1 H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J=5,l, 1,4 Hz, 1 H) , 7,34 (s, 1 H) , 7,42-7,52 (m, 2 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+. Anál. calc. para
Ci6Hi7N20S2-C7H8S03: C, 53,74; H, 5,13; N, 8,55; Encontr.: C, 53,51; H, 5,37; N, 10,89.
Exemplo 40
Bis(p-toluenossulfonato) de (,4s/)-4-[5-(pirazol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (111 mg, 0,315 mmole) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lH-pirazol (272 mg, 0,624 mmole; JP 2005232071) de acordo com o Método E, seguido de desproteção utilizando ο procedimento do Método L, e formação do sal de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (dp=12,5
Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,32 (d, J=13,9 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3,51-3,78 (m, 6 H) , 5,36 (s, 1 H) , 7,13-7,31 (m, 3 H) , 7,71 (d, J=8,4 Hz, 2 H) , 7,80 (s, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 304 (M+H)+.
Exemplo 41 p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-(5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 41A
Complexo de (,4s/)-4-(5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3,3, 1, l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (1,3 g, 8,0 mmole) e 2,5-dibromo-l,3,4-tiadiazol (2,1 g, 8,8 mmole; preparado como descrito em Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T., Macromolecules 2005, 38, 1500) de acordo com o Método A: 3H RMN (300 MHz, clorof órmio-D) ppm 1,72 (d, J=11, 9 Hz, 2 H) , 2,03 (s, 1 H) , 2,17 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 2,48 (s, 2 H) , 3,15-3,26 (m, 6 H) , 5,34 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) .
Exemplo 41B (4s)- 4-(5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 41 A (1,35 g, 4,09 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,68 (s, 1 H), 1,84-1,95 (m, 2 H), 2,24 (s, 4 H) , 3,07-3,17 (m, 4 H) , 3,25-329 (m, 2 H) , 5,34 (t, J=3, 1 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z= 316/318 (M+H)+.
Exemplo 41C p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-(5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 41 B (80 mg, 0,25 mmole) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=14,2 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1H) , 2,30 (d, J=13,9 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,68 (s, 2H) , 3,57 (s, 2H) , 3,59-3,76 (m, 4 H) , 5,47 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=1, 8 Hz, 2 H) , 7, 66-7,74 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z= 316/318 (M+H) + . Anál. calc. para CnHi4BrN3OS · C7H803S: C, 44,26; H, 4,54; N, 8,60; Encontr.: C, 44,35; H, 4,58; N, 8,61.
Exemplo 42 p-Toluenossulfonato de fésj-4-(1,3,4-tiadiazol-2-iloxigl azed riciclo[3.3.1.13'7] de cano
Exemplo 42A (4s) - 4-(1,3, 4-Tiadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Uma solução do produto do Exemplo 41B (100 mg, 0,32 mmole) em etanol (3 ml) foi tratada com Pd/C a 10% (10 mg; Aldrich) sob um balão de hidrogénio e com agitação vigorosa durante 3 dias. Dado gue a reação não chegou ao fim, filtrou-se para remover o catalisador, enxaguou-se com etanol e re-submeteu-se às condições reacionais com Pd/C fresco. Após 6 horas, a mistura foi filtrada e o composto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aguoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o produto desejado foram reunidas e concentradas sob vácuo para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,69 (s, 1 H) , 1,90 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 2,20-2,33 (m, 4 H), 3,07-3,20 (m, 4 H) , 5,30 (t, J= 2,9 Hz, 1 H) , 8,88 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 238 (M+H)+ .
Exemplo 42B p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-(l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 42A (38 mg, 0,16 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d/=12,5 Hz, 2 H) , 2,20 (s, 1 H) , 2,31 (d, J= 13,2 Hz, 2 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,70 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,61-3,77 (m, 4 H) , 5,46 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,2,3 (d, J= 8,5
Hz, 2 H) , 7,71 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 8,94 (s, 1H) . EM (DCI/NH3) m/z= 238 (M+H) +. Anál. calc, para C11H15N3OS ·C7H803S · 0,3H20: C, 52,10; H, 5,73; N, 10,13; Encontr.: C, 51,94; H, 5,69; N, 9,76.
Exemplo 43 (4s)-4- (5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 43A
Complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano
Uma solução de aza-adamantan-4-ona (29 g, 190 mmole, ver Becker, D.P.; Flynn, D.L., Synthesis, 1992, 1080) em tetra- hidrofurano anidro (200 ml) foi arrefecida num banho de gelo-água e tratada com complexo borano-THF (1,0M em THF; 200 ml, 200 mmole; Aldrich), adicionado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com metanol (1000 ml) e tratada cuidadosamente com boro-hidreto de sódio (8,8 g, 230 mmole; Aldrich), mantendo a temperatura interna a cerca de 5-7 °C. A reação foi agitada durante 2 horas, o banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 4 horas. Os componentes voláteis foram removidos num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (-500 ml) e lavado com carbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e as fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio. O material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 400 g 65x220 mm, gradiente de 5-95% de acetato de etilo em hexanos durante 50 minutos) para se obter uma mistura de isómeros inseparáveis 3,7:1,0 [de acordo com integração dos sinais de RMN (CDCI3) a 3, 96 (t, principal) e 3,82 (t, secuádio) ] . A mancha do produto pode ser visualizada na placa de TLC (gel de sílica) utilizando tingimento de KMnCh.
Exemplo 43B
Complexo de éster (4s)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] dec-4-ílico do ácido 4-clorobenzóico e N-borano e
Exemplo 43C
Complexo de éster (4r)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] dec-4-ílico do ácido 4-clorobenzóico e N-borano
Uma solução de complexo de l-aza-adamantan-4-ol e N-borano (28 g, 170 mmole; mistura de diastereoisómeros 3,2:1,0), ácido 4-clorobenzóico (28,0 g, 179 mmole; Aldrich) e 4-dimetilaminopiridina (4,2 g, 34 mmole; Aldrich)) em diclorometano (700 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν' -etilcarbodiimida (42,0 g, 219 mmole; Aldrich). Após 1 hora, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada
durante a noite. A solução foi lavada rapidamente com HC1 1M (200 ml) seguido de bicarbonato de sódio saturado, e seca com sulfato de magnésio. 0 material resultante foi purificado em lotes de ~5 g por cromatograf ia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 400 g 65x220 mm, gradiente de 5-55% de acetato de etilo em hexanos durante 45 minutos) .
Exemplo 43B: Isómero (4s) principal·. TLC Rf=0,49 (gel de sílica, hexanos-EtOAc 3:1) . 3H RMN (300 MHz, CDC13) ppm
1,76 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 2,16-2,33 (m, 4 H), 3,12-3,32 (m, 6 H), 5,26 (t, J=3,2 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J=8,7, 2,4, 2,1 Hz, 2 H) , 8,00 (dt, J= 8,7, 2,4, 2,1 Hz, 2 H) . EM (DCI/NHa) m/e 321/323 (M+H)+. Anál. calc, para C16H21BCINO2: C 62,88, H 6,93, N 4,58; Encontr.: C 63,00, H 6,80, N 4,50. Exemplo 43C: Isómero (4r) secundário. TLC Rt=0,34 (gel de sílica, hexanos-EtOAc 3:1) . 3H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 1,84-2,11 (m, 5 H), 2,24 (s, 2 H), 3,03 (d, J=12 5 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H) , 3,46 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,16 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,39-7,51 (m, 2 H) , 7, 89-8, 05 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/e 321/323 (M+H)+. Anál. calc, para Ci6H2iBC1N02 : C 62,88, H 6,93, N 4,58; Encontr.: C 62,83, H 6,95, N 4,53.
Exemplo 43D
Complexo de (4s)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decan-4-ol e N-borano
Uma suspensão do complexo de éster (4s)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-ίlico do ácido 4-clorobenzóico e N-borano (Exemplo 43B, 25,0 g, 81,8 mmole) em tetra- hidrofurano (50 ml) foi tratada com hidróxido de sódio 5M (50 ml) . Após 1 hora, a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A maior parte do solvente foi removida num evaporador rotativo e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 220 g 65x120 mm, gradiente de 5-95% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o produto em título: 3H RMN (300 MHz, metanol-d4) ppm 0, 87-2,09 (m amplo, 3 H; B)H, 1,59 (d, &lt;7=12,5 Hz, 2 H), 1,78-1,98 (m, 2 H), 2,22 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,97-3,18 (m, 6 H) , 3,96 (t, J=3,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e 183 (M+H)+.
Exemplo 43E 2-Cloro-5-fenil-[1,3,4]tiadiazol
Uma suspensão agitada de 2-amino-5-fenil-[1,3,4]tiadiazol (6,45 g, 36,4 mmole; Aldrich) e cobre (230 mg, 3,6 mmole;
Aldrich) em ácido clorídrico (36 ml, 12M) e ácido acético glacial (180 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com uma solução de nitrito de sódio (2,64 g, 38,2 mmole; Aldrich) em água (12 ml) adicionada gota a gota durante 40 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi vertida em água gelada. A solução aquosa foi extraída com clorofórmio (3x) , e os extratos combinados foram lavados sequencialmente com bicarbonato de sódio a 5% e salmoura, e secos com sulfato de sódio. O produto bruto foi filtrado através de um tampão curto de gel de sílica com clorofórmio para se obter o produto em título: 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 7,46-7,55 (m, 3 H) , 7,85-7, 93 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/e 197/199 (M+H)+.
Exemplo 43F
Complexo de (4s)-4-(5-fenil-[l,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Uma solução do complexo de (4s)-l-azatriciclo-[3.3.1.13'7] decan-4-ol e N-borano (Exemplo 43D, 2,31 g, 13,8 mmole) e 2-cloro-5-fenil-[1,3,4]tiadiazol (Exemplo 43E, 2,78 g, 14,1 mmole) em DMF anidra (20 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com hidreto de sódio (500 mg, 20,8 mmole; Aldrich, 95%) . Observou-se um vigoroso borbulhamento, e a solução tornou-se cor-de-laranja. Após 15 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a reação foi agitada durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água e agitada durante a noite. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para se obter o produto em título: 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 1,73 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 2,04 (s, 1 H) , 2,22 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 2,54 (s, 2 H) , 3,17-3,28 (m, 6 H) , 5 38 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,42-7,51 (m, 3 H) , 7,77-7, 87 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/e 328 (M+H)+.
Exemplo 43G (4s)-4-(5-Fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano (A-913958.0)
Uma suspensão do complexo de (4s)-4-(5-fenil-[1,3,4]- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano (Exemplo 43F, 580 mg, 1,77 mmole) em acetona (18 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com HC1 3N (6 ml) . A suspensão ficou límpida lentamente e depois começou a formar-se um precipitado. Após 20 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 2 horas. A solução foi então tornada básica com NaOH 5N até pH 10, extraída com clorofórmio (3x), e seca com sulfato de magnésio anidro. O material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 34 g 25 mm, gradiente de 5-50% de hidróxido de amónio-metanol-clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio]. Foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Waters XTerra RP18 5μ, 30x100 mm, caudal 40 ml/min, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) .
As frações contendo o produto desejado (apenas o centro do pico) foram reunidas e concentradas para se obter o produto em título: 7Η RMN (300 MHz, metanol-d4) ppm 1,71 (s, 1 H) , 1,92 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 4 H), 3,10-3,21 (m, 4 H), 3,30-3,38 (m, 2 H), 5,35 (t, J=3,l Hz, 1 H), 7,46-7 54 (m, 3 H), 7,80-7,89 (m, 2 H). EM (+ESI) m/e 314 (M+H)+. Anál. calc. para C17H19NO3S: C 65,15, H 6,11, N 13,41; Encontr. : C 64, 94, H 6,10, N 13,41.
Exemplo 44 (4s)-4- (5-Fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano-l-óxido
Uma solução do produto do Exemplo 43B (50 mg, 0,16 mmole) em metanol (3 ml) foi arrefecida a 0 °C e tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (70-75%; 39 mg, 0,16 mmole;
Aldrich) . Após 30 minutos, o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 15 g, gradiente de 5-50% de hidróxido de amónio-metanol-clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio) para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,85 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,20 (d, J= 12,9 Hz, 2 H) , 2,37 (s, 1 H) , 2,77 (s, 2 H) , 3,50-3,59 (m, 4 H) , 3, 63-3,72 (m, 2 H) , 5,49 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,48-7,55 (m, 3 H), 7,82-7,88 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 330 (M+H)+.
Exemplo 45
Fumarato de ('4-zr/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 45A
Complexo de ('4r/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (500 mg, 2,99 mmole) e 2-cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (600 mg, 3,05 mmole; WO 2003094831) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1, 87-2,08 (m, 5 H) , 2,51 (s, 2 H) , 3,00 (dd, J=13,4, 1,2 Hz, 2 H) , 3,14 (s, 2 H) , 3,46 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 5,31 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,43-7,49 (m, 3 H), 7.80- 7,85 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 328 (M+H)+.
Exemplo 45B (4r)- 4-(5-Fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 45A (960 mg, 2,90 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,76 (s, 1 H) , 2,06 (d,J=ll, 9 Hz, 2 H) , 2,17-2,29 (m, 4 H) , 3,04 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 3,16 (s, 2 H) , 3,45 (d, J=13,6 Hz, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 7,47-7,53 (m, 3 H) , 7.81- 7,88 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 314 (M+H)+.
Exemplo 45C
Fumarato de ('4rj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 45B (860 mg, 2,74 mmole) e ácido fumárico (318 mg, 2,74 mmole; Aldrich) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,06-2,32 (m, 5 H), 2,70 (s, 2 H), 3,49 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H) , 3,80 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 5,42 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 2 H) , 7,49-7,55 (m, 3 H) , 7,82-7, 88 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 314 (M+H)+. Anál. calc, para C17H19NO3S · C4H4O4: C, 58,73; H, 5,40; N, 9,78; Encontr.: C, 58,79; H, 5,52; N, 9,70.
Exemplo 4 6 p-Toluenossulfonato de fésj-4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4- t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 46A
Complexo de ('4s/)-4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi ]-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (254 mg,
1,5 mmole) e 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol (402 mg, 1,5 mmole; WO 2003044020) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorof órmio-D) ppm 1,26 (s, 1 H) , 1,74 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 2,05 (s, 1 H) , 2,22 (d, J=13,2 Hz, 1 H) , 2,54 (s, 2 H), 3,17-3,33 (m, 6 H), 5,33-5,47 (m, 1 H), 7,08-7,24 (m, 2 H) , 7,76-7 96 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
Exemplo 46B p-Toluenossulfonato de fésj-4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
O produto do Exemplo 46A (204 mg, 0,59 mmole) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,99 (d/J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,32 (s, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,52-3,81 (m, 6 H) , 5,52 (s, 1 H) , 7,19-7,32 (m, 4 H) , 7,71 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) , 7, 85-7, 95 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H) +. Anál. calc. para C17H18FN3OS · C7H803S : C, 57,24; H, 5,20; N, 8,34; Encontr.: C, 56,08; H, 5,16; N, 8,31.
Exemplo 47 p-Toluenossulfonato de (4r)~4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 47A
Complexo de (4r)~4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (203 mg, 1,22 mmole) e 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol (316 mg, 1,22 mmole; ver WO 2003044020) de acordo com o Método A: ΤΗ RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1,96- 2,08 (m, 2 H) , 2,12-2,23 (m, 4 H) , 3,01 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 3,16 (s, 2 H) , 3,49 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,46 (s, 1 H) , 7,08- 7,19 (m, 2 H), 7,75-7,87 (m, 2 H). EM (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
Exemplo 47B p-Toluenossulfonato de (4r)~4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano O produto do Exemplo 47A (204 mg, 0,59 mmole) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método Η: ΤΗ RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,05-2,32 (m, 5 H) , 2,36 (s, 3 H), 2,71 (s, 2 H), 3,42-3,63 (m, 4 H), 3,81 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 5,41 (s, 1 H) , 7,18-7,32 (m, 4 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,90 (dd, J= 8,9, 5,2 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H)+. Anál. calc, para Ci7Hi8FN3OS · C7H803S: C, 57,21; H, 5,20; N, 8,34; Encontr.: C, 55,19; H, 5,40; N, 8,02.
Exemplo 48 p-Toluenossulfonato de f4sj-4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 48A 2-Bromo~5-(3 — fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol
Uma suspensão vigorosamente agitada de brometo de cobre (II) (1,37 g, 0,615 mmole; Acros) e nitrito de amilo (1,20 g, 10,2 mmole) em acetonitrilo (20 ml) foi tratada com 5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamina (1,00 g, 0,12 mmole; Aldrich), adicionada em porções. A mistura foi agitada durante a noite, neutralizada com cloreto de amónio saturado e extraída com éter (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas, concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 12 g, gradiente de 5-85% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o composto em título: ΤΗ RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 7,29-7,38 (m, 1 H) , 7,57 (td,J=8,l, 5,8
Hz, 1 H), 7,71-7,79 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 259/261 (M+H)+.
Exemplo 48B
Complexo de ('4s/)-4-[5-(3-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi ]-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (257 mg, 1,5 mmole) e do produto do Exemplo 48A (398 mg, 1,5 mmole) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,26 (s, 1 H), 1,74 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 2,22 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 2,54 (s, 2 H), 3,17-3,33 (m, 6 H), 5,33- 5,47 (m, 1 H) , 710-7,25 (m, 1 H) , 7,37-7,53 (m, 1 H) , 7,54-7,70 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
Exemplo 48C p-Toluenossulfonato de fésj-4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano O produto do Exemplo 48B (245 mg, 0,71 mmole) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal
p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,99 (d/J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,32 (s, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,52- 3,81 (m, 6 H) , 5,52 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2 H) , 7,25-
7,32 (m, 1 H) , 7,49-7,58 (m, 1 H) , 7, 62-7,73 (m, 4 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H)+. Anál. calc, para C17H18FN3OS · C7H803S: C, 57,24; H, 5,20; N, 8,34; Encontr.: C, 56,97; H, 4,90; N, 8,22 .
Exemplo 49 p-Toluenossulfonato de férj-4-[5-(3-fluorofenil)-1, 3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 49A
Complexo de ('4rj-4-[5-(3-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (203 mg, 1,38 mmole) e do produto do Exemplo 48A (398 mg, 1,5 mmole) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1, 96-2,08 (m, 2 H) , 2,12-2,23 (m, 4 H) , 3,01 (d, J=12,9 Hz, 2 H) , 3,16 (s, 2 H) , 3,49 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 5,46 (s, 1 H), 7,08-7,19 (m, 2 H), 7,75-7,87 (m, 2 H). EM (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H) + .
Exemplo 49B p-Toluenossulfonato de j-4-[5-(3-fluorofenil)-1, 3,4- t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano 0 produto do Exemplo 49A (245 mg, 0,71 mmole) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,05-2,32 (m, 5 H) , 2,36 (s, 3 H), 2,71 (s, 2 H), 3,42-3,63 (m, 4 H), 3,81 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 5,41 (s, 1 H) , 7,18-7,32 (m, 4 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,90 (dd, J= 8,9, 5,3 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H) + . Anál. calc. para Ci7Hi8FN3OS · C7H803S: C, 57,21; H, 5,20; N, 8,34; Encontr.: C, 55,19; H, 5,40; N, 8,02.
Exemplo 50 p-Toluenossulfonato de (4sj-4-[5-(l-H-indol-5-il)-1, 3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 50A
Complexo de ('4s/)-4-[5-(lH-indol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (131 mg, O, 785 mmole) e 2-bromo-5-(lH-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol (200
mg, 0,714 mmole; ver WO 2003044020) de acordo com o Método B, com purificação por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 80 g 40x120 mm, gradiente de 5-95% de acetato de etilo em hexanos) para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, clorof órmio-D) ppm 1,73 (d*7=12,5 Hz, 2 H) , 2,05 (s, 1 H), 2,24 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 3,18- 3,27 (m, 6 H) , 5,36 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 6,64 (ddd, J=3,4, 2,0, 1,0 Hz, 1 H) , 7,29 (dd, J=3,2, 2,5 Hz, 1 H) , 7,46 (ddd, J= 8,6, 0,8, 0,7 Hz, 1 H) , 7,75 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, 1 H) , 8,04-8,07 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H). EM (+ESI) m/z= 353 (M+H)+.
Exemplo 50B p-Toluenossulfonato de (4sj-4-[5-(l-H-indol-5-il)-1, 3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 50A (140 mg, 0,38 mmole) de acordo com o Método D, e depois convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,99 (d,J=12,5 Hz, 2 H) , 2,22 (s, 1 H) , 2.29- 2,40 (m, 5 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3,63-3,79 (m, 4 H) , 5,47 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,56 (dd, J= 3,2, 0,8 Hz, 1 H) , 7,19-7,27 (m, 2 H) , 7,34 (d, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,49 (ddd, J= 8,6, 0,8, 0,7 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J= 8,5, 1,7 Hz, 1 H) , 7,71 (ddd, J= 8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 H) , 8,04 (dd, J= 1,7, 0,7 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z= 353 (M+H)+. Anál. calc. para C19H20N4OS-C7H8S · 0,2H20: C, 59,12; H, 5,42; N, 10,61; Encontr.: C, 58,77; H, 5,11; N, 10,35.
Exemplo 51 p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-[5-(lH-indol-6-il)-l,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 51A (4s)- 4-[5-(lH-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 41B (100 mg, 0,316 mmole) e ácido indol-6-borónico (102 mg, 0,632 mmole; Frontier) de acordo com o Método F: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,71 (s, 1 H) , 1,92 (d*7=12,2 Hz, 2 H) , 2,26-2 37 (m, 5 H) , 3,12-3,22 (m, 5 H) , 5,33 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 6,52 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=3,l Hz, 1 H) , 7,47 (dd, J=8,3,
1,5 Hz, 1 H) , 7,64 (d, J=8,l Hz, 1 H) , 7, 87-7, 92 (m, 1 H) . EM (+ESI) m/z= 353 (M+H)+.
Exemplo 51B p-Toluenossulfonato de ('4s/)-4-[5-(lH-indol-6-il)-l,3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 51 A (18 mg, 0,052 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,99 (d,J=12,5 Hz, 2 H) , 2,22 (s, 1 H) , 2.30- 2,41 (m, 5 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3,64-3,78 (m, 4 H) , 5,49 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,53 (dd, J= 3,2, 0,8 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=7, 8 Hz, 2 H) , 7,40 (d, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,48 (dd, &lt;J=8,1, 1,7 Hz, 1 H) , 7,65 (d, &lt;J=8,5 Hz, 1 H) , 7,71 (ddd, J= 8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 H) , 7, 89-7, 92 (m, 1 H) . EM (+ESI) m/z = 353 (M+H)+. Anál. calc, para C19H20N4OS · C7H803S · 1,5H20: C, 56,61; H, 5,66; N, 10,16; Encontr.: C, 56,65; H, 5,49; N, 9,89.
Exemplo 52 p-Toluenossulfonato de f4sj-4-[5-(li7-indol-4-il)-1, 3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 41B (190 mg, 0,60 mmole) e ácido indol-4-borónico (192 mg, 1,19 mmole; Frontier) de acordo com o Método F, e convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método Η: ΤΗ RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (d,J=12,5 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,33 (d, J= 13,5 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3,52- 3,77 (m, 6 H) , 5,36 (s, 1 H) , 7,04 (d, J=3,0 Hz, 1 H) , 7,17- 7,27 (m, 3 H), 7,43 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=6,7 Hz, 1
H) , 7,58 (d, J=8, 1 Hz, 1 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 354 (M+H)+. Anál. calc, para C19H20N4OS · C7H803S: C, 59,92; H, 5,38; N, 10,68; Encontr.: C, 56,90; H, 5,11; N, 10,13.
Exemplo 53 p-Toluenossulfonato de f4sj-4-[5-(benzotien-5-il)-1, 3,4-t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 41B (193 mg, 0,60 mmole) e 2- (benzo[b]tiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (317 mg, 0,74 mmole; Maybridge) de acordo com o Método F, e convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando 0 procedimento do Método H: TH RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm I, 96 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H), 2,33 (d, J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,64 (s, 2 H) , 3,52-3,77 (m, 6 H) , 5,36 (s, 1 H) , 7,22 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 7,49 (d, J=5,4 Hz, 1 H) , 7, 67-7,75 (m, 3 H) , 7,85 (dd, &lt;J=8,4, 1,7 Hz, 1 H) , 8,05 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 8,32 (d, J=1,1 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 370 (M+H)+. Anál. calc, para Ci9Hi9N3OS2 · C7H803S: C, 57, 65; H, 5,02; N, 7,76; Encontr.: C, 56,45; H, 4,59; N, 7,45.
Exemplo 54
Bis (p-toluenossulfonato) de -4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4- t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 54A (4s)-4-[5-(l-Tritil-lH-pirazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 41B (120 mg, 0,38 mmole) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-trit il-lfí-pirazol (335 mg, 0,77 mmole); JP 2005232071) de acordo com o Método F: 3H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1, 96-2,08 (m, 2 H) , 2,12-2,23 (m, 4 H) , 3,01 (d, J= 12, 9 Hz, 2 H) , 3,16 (s, 2 H) , 3,49 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,46 (s, 1 H) , 7,16 (dd, J= 6,8, 3,0 Hz, 6 H) , 7,29-7,38 (m, 9 H) , 7,87 (s, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 546 (M+H)+.
Exemplo 54B
Bis(p-toluenossulfonato) de -4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4- t iadiazol-2-iloxi ]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A base livre do composto em titulo foi preparada a partir do produto do Exemplo 54A (100 mg, 0,18 mmole) de acordo com o Método L, e depois convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,99 (d,J=13, 6 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,32 (s, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,52-3,81 (m, 6 H) , 5,52 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,71 (d, J=8,l
Hz, 2 H) , 8,09 (s amplo, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 304 (M+H)+.
Anál. calc, para C14H17N5OS · C7H8O3S: C, 53, 03; H, 5,30; N, 14,73; Encontr.: C, 52,48; H, 5,03; N, 14,46.
Exemplo 55 p-Toluenossulfonato de (4sj-4-(5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 55A 2-Bromo-5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol
Uma solução de 2,5-dibromo-l,3,4-tiadiazol (1,00 g, 4,10 mmole; preparada como descrito em Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T., Macromolecules 2005, 38, 1500) e fenol (188 mg, 2,00 mmole; Aldrich) em tetra-hidrofurano anidro (4 ml) foi tratada com carbonato de césio (2,0 g, 6,0 mmole) e aquecida sob refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com clorofórmio, filtrada através de Celite, e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; (coluna de gel de sílica Analogix 40x120 mm 80 g, clorofórmio) para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 7,28-7,35 (m, 3 H), 7,41-7,49 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 257/259 (M+H)+.
Exemplo 55B (4s)-4-(5-Fenoxi-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O acoplamento do produto do Exemplo 10A (100 mg, 0,599 mmole) e do produto do Exemplo 55A (180 mg, 0,700 mmole) foi realizado de acordo com o Método A, e o produto resultante foi convertido no composto em titulo utilizando o procedimento of Método C seguido da utilização do procedimento do Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,95 (d, J= 13,2 Hz, 2 H) , 2,18 (s, 1 H) , 2,29 (d, J=13, 9 Hz, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,66 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,58-3,74 (m, 4 H) , 5,41 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,19-7,26 (m, 2 H) , 7,28-7,36 (m, 3 H) , 7,43-7,51 (m, 2 H) , 7, 68-7,73 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 330 (M+H) + . Anál. calc, para C17H19N3O2S · C7H8O3S · 0,5H2O : C, 56,45; H, 5,53; N, 8,23; Encontr.: C, 56,11; H, 5,38; N, 8,02.
Exemplo 56 p-Toluenossulfonato de ('4sj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 56A
Complexo de ('4s/)-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (515 mg, 3.1 mmole) e 2-bromo-5-tert-butil-1,3,4-tiadiazol (682 mg,
3.1 mmole; ver JP 58140084) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,26 (s, 1 H), 1,42 (s, 9H) , 1,74 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 2,22 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 2,54 (s, 2 H) , 3,17-3,33 (m, 6 H) , 5,33-5,47 (m, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+.
Exemplo 56B p-Toluenossulfonato de (4sj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol- 2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 56A (929 mg, 3,02 mmole) de acordo com o Método C, e depois convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método Η: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,42 (s, 9H) 1,99 (d»J=13,6
Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,32 (s, 2 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,52-3,81 (m, 6 H) , 5,52 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=7,8
Hz, 2 H) , 7,70 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 294 (M+H) + . Anál. calc, para C15H23N3OS · C7H803S: C, 56, 75; H, 6,71; N, 9,02; Encontr.: C, 56,62; H, 6,81; N, 8,98.
Exemplo 57 p-Toluenossulfonato de (4rj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azabiciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 57A
Complexo de (4r~j-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (200 mg, 1,2 mmole) e 2-bromo-5-tert-butil-1,3,4-tiadiazol (270 mg, 1,2 mmole; ver JP 58140084) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,42 (s, 9H), 1,70 (s, 1 H) , 1,96- 2,08 (m, 2 H), 2,12-2,23 (m, 4 H), 3,01 (d, J=12,9 Hz, 2 H),
3,16 (s, 2 H) , 3,49 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,46 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+.
Exemplo 57B p-Toluenossulfonato de (4rj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 57A (106 mg, 0,34 mmole) de acordo com o Método C, e depois convertida no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,42 (s, 9H), 2,05-2,32 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,71 (s, 2 H), 3,42-3,63 (m, 4 H), 3,81 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 5,41 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2 H) , 7,70 (d, J=8,l
Hz, 2 H). EM (DCI/NH3) m/z= 294 (M+H)+. Anál. calc, para C15H23N3OS · C7H803S: C, 56,75; H, 6,71; N, 9,02; Encontr.: C, 54,04; H, 6,43; N, 8,41.
Exemplo 58 p-Toluenossulfonato de C4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 58A
Complexo de í4sj-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (100 mg, 0,599 mmole) e 2-bromo-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (148 mg, 0,658 mmole); Vachl, P.; Toth, L.M., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157) de acordo com o Método A, seguido de conversão para a amina livre utilizando o procedimento do Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,71 (s, 1 H) , 1,94 (d/J=13, 6
Hz, 2 H) , 2,25-2,37 (m, 4 H) , 3,09-3,21 (m, 4 H) , 5,25 (t,
J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,49-7,59 (m, 3 H) , 7, 90-7, 99 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 298 (M+H)+.
Exemplo 58B p-Toluenossulfonato de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 58A (77 mg, 1,77 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,00 (d,J=13, 6 Hz, 2 H) , 2 23 (s, 1 H) , 2,30-2,41 (m, 5 H) , 2,73 (s, 2 H) , 3,60 (s, 2 H) , 3,63-3,80 (m, 4 H) , 5,36 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2 H) , 7,51-7,63 (m, 3 H) , 7, 67-7,74 (m, 2 H) , 7, 92-7, 99 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 298 (M+H)+.
Exemplo 59 p-Toluenossulfonato de (4rj-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 59A
Complexo de (4rj-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (100 mg, 0,599 mmole) e 2-bromo-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (148 mg, 0,658 mmole; Vachl, P.; Toth, L.M., Tetrahedron Lett. 2004, 45,
7157) de acordo com o Método A, seguido de conversão para a amina livre utilizando o procedimento do Método C: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,76 (s, 1 H) , 2,05 (d/J=ll, 9
Hz, 2 H), 2,19-2,30 (m, 4 H), 3,05 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 3,17 (s, 2 H) , 3,46 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 5,27 (s, 1 H) , 7,49-7,59 (m, 3 H), 7,91-7,97 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 298 (M+H)+.
Exemplo 59B p-Toluenossulfonato de C4r/)-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 59A (45 mg, 0,15 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,05-2,17 (m, 2 H) , 2,21-2,34 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,73 (s, 2 H), 3,53 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H) , 3,82 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 5,27 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=1, 8 Hz, 2 H) , 7,50-7, 63 (m, 3 H) , 7,70 (d, &lt;J=8,5
Hz, 2 H) , 7, 90-7, 98 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 298 (M+H)+. Anál. calc, para C17H19N3O2: C, 61,39; H, 5,80; N, 8,95; Encontr.: C, 61,11; H, 5,83; N, 8,91.
Exemplo 60 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 60A
Complexo de (,4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (100 mg, 0,599 mmole) e 2-clorobenzotiazol (102 mg, 0,599 mmole; Aldrich) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,71 (d*J=12,9 Hz, 2 H) , 2,00-2,07 (m, 1 H), 2,25 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 3,18-3,35 (m, 6 H), 5,43 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,21-7,28 (m, 1 H), 7,34-7,41 (m, 1 H), 7,63-7,68 (m, 2 H). EM (+ESI) m/z= 301 (M+H)+.
Exemplo 60B ('4sj-4-(Benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 60A (180 mg, 0,60 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1, 86-1, 95 (m, 2 H) , 2,23- 2,35 (m, 4 H) , 3,13-3,22 (m, 4 H) , 5,43 (t, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,25 (ddd, &lt;J=8,3, 70, 1,0 Hz, 1 H) , 7,37 (td, J=l,l, 1,2 Hz, 1 H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,70-7,75 (m, 1 H). EM (+ESI) m/z= 287 (M+H)+.
Exemplo 60C p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 60B (131 mg, 0,457 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,97 (d,J=12,5 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,28-2,39 (m, 5 H) , 2,71 (s, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3,64-3,78 (m, 4 H) , 5,57 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,28 (td, J= 7,6, 1,4 Hz, 1 H) , 7,40 (td, J= 7,6, 1,4 Hz, 1 H) , 7,61-7,65 (m, 1 H) , 7,71 (dt, J=8,4, 1,9 Hz, 2 H) , 7,74-7,78 (m, 1 H). EM (+ESI) m/z= 287 (M+H)+. Anál. calc. para
Ci6Hi8N2OS ·07Η8033 · 0,2H20: C, 59,77; H, 5,76; N, 6,06; Encontr.: C, 59, 63; H, 5,81; N, 5,76.
Exemplo 61 p-Toluenossulfonato de (4rj-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 61A
Complexo de ('4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (100 mg, 0,599 mmole) e 2-clorobenzotiazol (102 mg, 0,599 mmole;
Aldrich) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,90-2 09 (m, 5 H), 2,46 (s, 2 H), 2,99 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 3,48 (d, J=13,2 Hz, 2 H), 5,33 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,24 (ddd, J= 8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1 H) , 7,33-7,41 (m, 1 H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) . EM (+ESI) m/z= 287 (M+H)+.
Exemplo 61B ('4rj-4-(Benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 61A (180 mg, 0,60 mmole) de acordo com o Método C: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,72-1, 80 (m, 1 H) , 2,02-2,14 (m, 2 H) , 2,15-2,29 (m, 4 H), 3,03 (dd, J=13,l, 1,2 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H) , 3,46 (d, J= 13,2 Hz, 2 H) , 5,41-5,48 (m, 1 H) , 7,25 (td, J= 7,7, 1,2 Hz, 1 H) , 7,37 (td, J= 7,8, 1,4 Hz, 1 H) , 7,62 (dt, J=8,l, 0,7 Hz, 1 H) , 7,72 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1 H) EM (+ESI) m/z= 287 (M+H) + .
Exemplo 61C p-Toluenossulfonato de ('4rj-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 61B (123 mg, 0,429 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,07-2,19 (m, 2 H) , 2,20-2,31 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H) , 2,69 (s, 2 H) , 3,50 (d, J=12,5 Hz, 2 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3,80 (d, J= 12,5 Hz, 2 H) , 5,49 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) , 7,28 (td, J= 7,6, 1,0 Hz, 1 H) , 7,40 (td, J= 7,8, 1,4 Hz, H) , 7, 63-7,79 (m, 4 H) . EM (+ESI) m/z = 287 (M+H)+. Anál. calc. para Ci6Hi8N2OS · C7H803S: C, 60,24; H, 5,71; N, 6,11; Encontr.: C, 60,36; H, 5,73; N, 6,18.
Exemplo 62 p-Toluenossulfonato de fésj-4-( 6-clorobenzotiazol-2-iloxi blazon riciclo[3.3.1.13'7] de cano
Exemplo 62A
Complexo de (,4s/)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (102 mg, 0,610 mmole) e 2,6-diclorobenzotiazol (122 mg, 0,599 mmole; Aldrich) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,72 (d&gt;7=12,2 Hz, 2 H) , 2,04 (s, 1 H) , 2,24 (d, J=12,9 Hz, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 3,17-3,34 (m, 6 H), 5,41 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,33 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H) , 7,56 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,63 (d, J=2,0 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z = 335/337 (M+H)+.
Exemplo 62B (4s)~4-(6-Clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 62A (184 mg, 0,55 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,65 (s, 1 H), 1,79-1,89 (m, 2 H), 2,19- 2,35 (m, 4 H), 3,12-3,22 (m, 4 H), 3,27-3,36 (m, 2 H), 5,43 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,31 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) .
Exemplo 62C p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 62B (138 mg, 0,430 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,97 (d,J=12,9 Hz, 2 H) , 2,21 (s, 1 H) , 2,27-2,39 (m, 5 H) , 2,71 (s, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,63-3,78 (m, 4 H) , 5,58 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2 H) , 7,39 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1 H) , 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,70 (d, J=8,l Hz, 2 H) , 7,82 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z = 321/323 (M+H)+. Anál. calc. para Ci6Hi7C1N2OS · C7H803S: C, 56,03; H, 5,11; N, 5,68; Encontr.: C, 56,12; H, 5,14; N, 5,65.
Exemplo 63 p-Toluenossulfonato de (4r)~4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 63A
Complexo de (4r)~4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (102 mg, 0,610 mmole) e 2,6-diclorobenzotiazol (122 mg, 0,599 mmole; Aldrich) de acordo com o Método A: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,88-2,10 (m, 5 H), 2,45 (s, 2 H), 2,99 (dd, J=13,2, 1,4 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 3,46 (d, J=13,2 Hz, 2 H) , 5,31 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,33 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,64 (d, J=2,0 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z= 321/323 (M+H-BH3)+.
Exemplo 63B (4r)~4-(6-Clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 63A (190 mg, 0,57 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,78 (m, 2 H), 1,98-2,23 (m, 5 H), 3,00 (dd, J= 13,2, 1,0 Hz, 2 H) , 3,16 (s, 2 H) , 3,51 (d, J= 13,2 Hz, 2 H) , 5,46 (s, 1 H) , 7,28-7,34 (m, 1 H), 7,56 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,62 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z = 321/323 (M+H)+.
Exemplo 63C p-Toluenossulfonato de (4r)~4-( 6-clorobenzotiazol-2-iloxiglazed riciclo[3.3.1.13'7] de cano
Preparado a partir do produto do Exemplo 63B (152 mg, 0,474 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,07-2,19 (m, 2 H) , 2,20-2,31 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H) , 2,68 (s, 2 H) , 3,50 (d, J=ll,9 Hz, 2 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3,79 (d, J= 12,5 Hz, 2 H) , 5,50 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2 H) , 7,39 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,70 (ddd, J= 8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 H) , 7,81 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (+ESI) m/z= 321/323 (M+H)+. Anál. calc. para Ci6Hi7C1N2OS · C7H803S · 0,4H20: C, 55,22; H, 5,20; N, 5,60; Encontr.: C, 55,00; H, 5,19; N, 5,64.
Exemplo 64 p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 64A
Complexo de (,4s/)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (103 mg, 0,616 mmole) e 2-clorobenzoxazol (100 mg, 0,86 mmole;
Aldrich) de acordo com o Método A: 3H RMN (300 MHz, clorof órmio-D) ppm 1,74 (d&gt;7=12,2 Hz, 2 H) , 2,06 (s, 1 H) , 2,27 (d, J= 12 ,9 Hz, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 3,19-3,34 (m, 6 H), 5,29 (t, &lt;J=3,4 Hz, 1 H) , 7,17-7,30 (m, 2 H) , 7,35-7,40 (m, 1 H), 7,48 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 64B (4s) - 4- (Benzoxazol-2-iloxi)-l-az at riciclo[3.3. l.l3'7] de cano
Preparado a partir do produto do Exemplo 64A (141 mg, 0,496 mmole) de acordo com o Método D: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,71 (s, 1 H) , 1, 87-1, 98 (m, 2 H) , 2,23- 2,36 (m, 4 H), 3,11-3,22 (m, 4 H), 3,32-3,39 (m, 2 H), 5,32 (t, J= 2,9 Hz, 1 H) , 7,17-7,31 (m, 2 H) , 7,39-7,46 (m, 2 H) . EM (+ESI) m/z= 271 (M+H)+.
Exemplo 64C p-Toluenossulfonato de (,4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 64B (124 mg,
0,459 mmole) e ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (87 mg, 0,46 mmole; Aldrich) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,00 (d,J=13,2 Hz, 2 H) , 2,23 (s, 1 H) , 2,29-2 41 (m, 5 H) , 2,72 (s, 2 H) , 3,60 (s, 2 H) , 3,63-3,80 (m, 4 H), 5,43 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,18-7,34 (m, 4 H) , 7,45 (dd, &lt;J=7,5, 1,4 Hz, 2 H) , 7,71 (ddd, J=8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 H). EM (+ESI) m/z= 271 (M+H)+. Anál. calc. para Ci6Hi8N202 -C7H803S-H20: C, 59, 98; H, 6,13; N, 6,08; Encontr.: C, 59,77; H, 6,18; N, 6,33.
Exemplo 65
Cloridrato de fésj-4-iV-( 6-cloropiridin-3-il glazed riciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Exemplo 65A (4s) -4-N- (6-Cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan- 4-amina
Exemplo 65B (4r) -4-N- (6-Cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan- 4-amina
Uma solução de 1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decan-4-ona (1,51 g, 10 mmole; ver Becker, D.P.; Flynn, D.L., Synthesis 1992, 1080) em HOAc (50 ml) foi tratada com 3-amino-6-cloropiridina (1,90 g, 15 mmole; Aldrich), Na2SC&gt;4 anidro (18,5 g, 0,13 mol; Aldrich) e NaBH (OAc) 3 (4,22 g, 20 mmole; Aldrich) e foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. No fim da reação, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cuidadosamente tornado básico com Na2CC&gt;3 aquoso saturado (pH 10), extraído com CHCI3 (3x100 ml) e os extratos combinados foram purificados por cromatografia &quot;flash&quot; (gel de sílica, hidróxido de amónio-metanol-clorofórmio (2:10:90)) para se obterem os compostos em título:
Exemplo 65A estereoisómero (4s): 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,74-1,94 (m, 4 H), 1,97-2,10 (m, 2 H), 2,18-2,43 (m, 2 H) , 3,23-3,28 (m, 2 H) , 3,33-3,45 (m, 4 H) , 3,78 (s, 1 H) , 6, 84-7 36 (m, 2 H) , 7, 69-7, 94 (m, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 264/266 (M+H)+ .
Exemplo 65B estereoisómero (4r): 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,71-1,93 (m, 4 H), 2,02-2,26 (m, 4 H), 2,90-3,03 (m, 2 H) , 3,08-3,16 (m, 2 H) , 3,35-3,46 (m, 2 H) 3,67 (s, 1 H) , 7,03-7,10 (m, 1 H), 7,11-7,17 (m, 1 H), 7,74 (d, J=3,05 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z=264 (M+H)+ 266 (M+H)+.
Exemplo 65C
Cloridrato de (,4s/)-4-iV-(6-cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65A (100 mg, 0,38 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,81-2,10 (m, 2 H) , 2,11-2,23 (m, 1 H) , 2,23-2,48 (m, 4 H) , 3,50-3, 60 (m, 2 H) , 3,64-3,81 (m, 4 H) , 3,98 (s, 1 H) , 7,36-7,56 (m, 2 H) , 7,98 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 264/266 (M+H)+. Anál. calc. para C14H18CIN3· 1, 15HC1-1, 65H20: C, 50,13; H, 6,75; N, 12,53;
Encontr.: C, 50,01; H, 6,35; N, 12,15.
Exemplo 66
Tricloridrato de fés,)-4-iV-( 6-cloropiridin-3-il blazon riciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65B (100 mg, 0,38 mmole) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,08-2,52 (m, 7 H) , 3,40-3,61 (m, 4 H) , 3,75-3, 90 (m, 3 Η), 7,54-7, 68 (m, 2 Η), 8,03 (d, &lt;J=3,0 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z= 264/266 (M+H)+. Anál. calc. para C14H18CIN3 · 3, 15HC1 · 1,2H20 : C, 42,01; H, 5,93; N, 10,50;
Encontr.: C, 42,29; H, 5,56; N, 10,10.
Exemplo 67
Dicloridrato de fésj-4-iV-(6-fenilpiridin-3-ilglazed riciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Exemplo 67A (4s) -4-N- (6-Fenilpiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan- 4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65A (200 mg, 0,76 mmole) e ácido fenilborónico (121 mg, 1,0 mmole;
Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,58-1,77 (m, 1 H), 1,78-1,92 (m, 2 H), 1,90-2,02 (m, 2 H), 2,16-2,42 (m, 3 H), 3,06-3,41 (m, 7 H), 3,75 (s, 1 H), 7,17 (dd, J=8,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,26-7,34 (m, 1 H), 7,59- 7,70 (m, 3 H) , 7,73-7,83 (m, 2 H) , 8,09 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 306 (M+H)+.
Exemplo 67B
Dicloridrato de (,4s/)-4-iV-(6-fenilpiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 67A (150 mg, 0,49 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-2,08 (m, 2 H) , 2,15-2,26 (m, 1 H) , 2,26-2,51 (m, 4 H) , 3,55-3, 63 (m, 2 H) , 3, 66-3, 82 (m, 4 H) , 4,12-4,19 (m, 1 H) , 7,52-7,70 (m, 3 H) , 7,76-7,85 (m, 2 H) , 7,99 (dd, J=9,2, 2,7 Hz, 1 H) , 8,08 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 8,20 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 306 (M+H)+. Anál. calc. para C20H23N3 · 2HC1 · 0, 9H2O: C, 60,25; H, 7,08; N, 9,58; Encontr.: C, 60,24; H, 6,92; N, 9,47.
Exemplo 68
Dicloridrato de -4-iV-[ 6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Exemplo 68A (4s) -4-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65A (200 mg, 0,76 mmole) e ácido 5-indolilborónico (160 mg, 1,0 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol- D4) ppm 1, 62-1,76 (m, 1 H) , 1, 80-1, 90 (m, 2 H) , 1,93-2,02 (m, 2 H) , 2,21-2,39 (m, 2 H) , 3,13-3,17 (m, 2 H) , 3,18-3,30 (m, 4 H) , 3,77-3, 86 (m, 1 H) , 6,49 (d, J=4,0 Hz, 1 H) , 7,18 (dd, 7 = 8,6, 2,8 Hz, 1 H) , 7,24 (d, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,41 (d, &lt;J=8,4 Hz, 1 H) , 7,52-7, 62 (m, 2 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,06 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
Exemplo 68B
Dicloridrato de (,4s/)-4-iV-[6-(indol-5-il)piridin-3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 68A (110 mg, 0,32 mmole) de acordo com o Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 88-2,07 (m, 2 H) , 2,13-2,28 (m, 1 H) , 2,28-2,51 (m, 4 H) , 3,55-3, 63 (m, 2 H) , 3, 68-3, 83 (m, 4 H) , 4,09-4,14 (m, 1 H) , 6,62 (d, J=3,0 Hz, 1 H) , 7,40 (d, J=3, 0
Hz, 1 H) , 7,54 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 1 H) , 7, 60-7, 65 (m, 1 H) , 7,97 (dd, J= 9,2, 2,7 Hz, 1 H) , 8,03-8,16 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H) +. Anál. calc, para C20H23N3 · 2HC1 · 2,5H2O: C, 57,14; H, 6,76; N, 12,12; Encontr.: C, 57,22; H, 6,63; N, 11,77.
Exemplo 69
Dicloridrato de (,4s/)-4-iV-(5-bromopiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Exemplo 69A (4s) -4-N- (5-Bromopiridin-3-il) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan- 4-amina
Preparado a partir de 1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decan-4-ona (1,51 g, 10 mmole; ver Becker, D.P.; Flynn, D.L., Synthesis 1992, 1080) e 3-amino-5-bromopiridina (2,06 g, 12 mmole; Aldrich) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65A: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,81-1,99 (m, 2 H) , 2,02-2,15 (m, 1 H) , 2,17-2,40 (m, 4 H) , 3,44-3,51 (m, 2 H) , 3.53- 3, 66 (m, 4 Η), 3,91 (s, 1 Η), 7,26-7,41 (m, 1 Η), 7,84 (d, J=1,7 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J=2,l Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z= 308/310 (M+H)+.
Exemplo 69B
Dicloridrato de (4s,)-4-iV-(6-bromopiridin-3-ilblazon riciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (50 mg, 0,16 mmole) de acordo com o Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 89-2,04 (m, 2 H) , 2,15-2,49 (m, 5 H), 3.53- 3,61 (m, 2 H) , 3,64-3,81 (m, 4 H) , 4,08 [s (amplo), 1 H], 8,03 (dd, J=2,37, 1,70 Hz, 1 H) , 8,20 (d, J=l,36 Hz, 1 H) , 8,28 (d, J=2,37 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308/310 (M+H) + . Anál. calc, para Ci4Hi8BrN3 · 2HC1 · 1, 1H20: C, 41,94; H, 5,58; N, 10,48; Encontr.: C, 42,13; H, 5,26; N, 10,13.
Exemplo 70 (4s)-4-N- [5-(Indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (150 mg, 0,50 mmole) e ácido 5-indolilborónico (160 mg, 1,0 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,59-1,77 (m, 1 H), 1,79-1, 93 (m, 2 H) , 1,93-2,07 (m, 2 H), 2,28-2,32 (m, 2 H), 3,10-3,32 (m, 6 H), 3,88 (s, 1 H) , 6,51 (dd, &lt;J=3, 0, 0,7 Hz, 1 H) , 7,27 (d, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,30-7,34 (m, 1 H) , 7,36 (d, J=l,7 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J= 8,3
Hz, 1 H) , 7,78 (d, J=1, 0 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=1,7 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
Exemplo 71
Bis (trifluoroacetato) de (4sj-4-iV-[5-(indol-6-il)-piridin-3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmole) e ácido 6-indolilborónico (130 mg, 0,807 mmole; Frontier) de acordo com o Método F, com purificação por HPLC utilizando as condições acidicas para se obter 0 sal trif luoroacetato: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,95- 2.04 (m, 2 H), 2,18-2,45 (m, 5 H), 3,59 (m, 2 H), 3,72 (m, 4 H) , 4,15 (s, 1 H) , 6,53 (dd, J= 3,2, 0,8 Hz, 1 H) , 7,33-7,41 (m, 2 Η), 7, 68-7,77 (m, 2 Η), 8,03-8, 07 (m, 1 Η), 8,10 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8,32 (d, J=1,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 345 (M+H)+. Anál. calc, para C22H24N4 · 2,3C2HF302 · H20: C, 51,22; H, 4,41; N, 8,98; Encontr.: C, 51,17; H, 4,75; N, 8,98.
Exemplo 72
Fumarato de í4sj-4-iV-[5-(indol-4-il)-piridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmole) e ácido 4-indolilborónico (1,30 mg, 0,807 mmole; Frontier) de acordo com o Método F, seguido de conversão no sal fumarato utilizando o procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 90-1, 95 (m, 2 H) , 2,15-2,19 (m, 1 H) , 2,32-2,45 (m, 4 H) , 3,50-3,58 (m, 2 H) , 3, 62-3,73 (m, 4 H) , 4,04 (s, 1 H) , 6,56 (dd, J= 3,2, 0,8 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 2 H) , 7,09 (dd, J= 7, 1, 1,0 Hz, 1 H) , 7,16-7,24 (m, 1 H) , 7,32 (d, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,41-7,45 (m, 2 H) , 8,04 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,12 (d, J=1,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H) + . Anál. calc, para C22H24N4 · 1,5C4H4O4 · 0,7H20: C, 63,31; H, 5,96; N, 10,55; Encontr.: C, 63,05; H, 5,95; N, 10,74.
Exemplo 73
Fumarato de (,4s/)-4-iV-[5-(3-metilfenil)-piridin-3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmole) e ácido m-tolilborónico (110 mg, 0,808 mmole; Aldrich) de acordo com o Método F, seguido de conversão no sal fumarato pelo procedimento do Método H: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm I, 83-1, 98 (m, 2 H) , 2,08-2,26 (m, 1 H) , 2,27-2,40 (m, 4 H) , 2,41 (s, 3 H) , 3,50-3,59 (m, 2 H) , 3, 60-3, 80 (m, 4 H) , 3,97- 4,08 (m, 1 H) , 6,70 (s, 2 H) , 7,17-7,59 (m, 5 H) , 7,93-8,18 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+. Anál. calc. para C21H25N3 · 2C4H4O4 * 1, 6H20: C, 60,01; H, 6,29; N, 7,24; Encontr.: C, 59, 88; H, 6,55; N, 7,54.
Exemplo 74
Bis (trifluoroacetato) de (4sj-4-iV-[5-(3-clorofenil)-piridin- 3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmole) e ácido m-clorofenilborónico (101 mg, 0,650 mmole; Aldrich) de acordo com o procedimento do Método F: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 86-2,06 (m, 2H) , 2,15-2,26 (m, 1 H) , 2,26-2,54 (m, 4 H) , 3,53-3 65 (m, 2 H) , 3,64-3,83 (m, 4 H) , 4,14 (s, 1 H) , 7,48-7,58 (m, 2 H) , 7, 60-7,70 (m, 1 H) , 7,74-7, 80 (m, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) , 8,10-8,24 (m, 2H) . EM (DCI/NH3) m/z= 340/342 (M+H)+. Anál. calc. para C20H22N3CI · 2,5C2F 3O2H · 1,2H20 : C, 46,44; H, 4,19; N, 6,50;
Encontr.: C, 46,23; H, 4,17; N, 6,67.
Exemplo 75
Bis (trifluoroacetato) de (,4s/)-4-iV-[5-(3-clorofenilfen-3-il)- piridin-3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmole) e ácido m-clorof enilborónico (101 mg, 0,650 mmole; Aldrich) de acordo com o procedimento do Método F: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,88-2,11 (m, 2 H), 2,15-2,28 (m, 1 H) , 2,27-2,49 (m, 4 H) , 3,54-3, 64 (m, 2 H) , 3,65-3,87 (m, 4 H) , 4, 07-4,28 (m, 1 H) , 7,36-7,44 (m, 1 H) , 7,48 (t, J=1,8 Hz, 1 H), 7,61-7,70 (m, 2 H), 7,71-7,76 (m, 2 H), 7,78 (dt, J= 7,7, 1,6 Hz, 1 H) , 7,94 (t, J=l,7 Hz, 1 H) , 8,00 (s, 1 H) , 8,19 (s, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 416/418 (M+H) + . Anál. calc. para C26H26N3C1 · 2,2C2HF3O2: C, 54,76; H, 4,26; N, 6,30; Encontr.: C, 54,75; H, 4,15; N, 6,12.
Exemplo 76
Cloridrato de (,4s/)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplo 76A
Complexo de ('4sj-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (84,2 mg, 0,51 mmole) e 3-fluoropiridina (66 pL, 0,77 mmole) de acordo com o Método I: 3H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,65- 1,69 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2 26-2,31 (m, 4 H), 3,19-3,27 (m, 6 H) , 4,58 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,23-7,24 (m, 2 H) , 8,25-8,27 (m, 1 Η), 8,34-8,36 (m, 1 Η) . EM (DCI/NH3) m/z = 245 (M+H)+.
Exemplo 76B
Cloridrato de (,4s/)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1. l3'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 76A (69,8 mg, 0,27 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 94-1 99 (m, 2 H) , 2,22 (s amplo, 1 H) , 2,35-2,38 (m, 2 H), 2,55 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,64-3,77 (m, 4 H) , 5,15 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,02 (dd, J=9,0, 5,6
Hz, 1 H) , 8,34-8,38 (m, 1 H) , 8,50 (d, J=5,4 Hz, 1 H) , 8,77 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 231 (M+H)+, Anál . calc, para Ci4Hi8N20 · 2,05HC1: C, 55,12; H, 6,62; N, 9,18; Cl, 23, 82. Encontr.: C, 54,91; H, 6,79; N, 9,04; Cl, 23,59.
Exemplo 77
Cloridrato de (,4s/)-4-[(l-oxidopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 77A
Complexo de (,4s/)-4-[(l-oxidopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo- [ 3.3.1. l3'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,2 mg, 0,51 mmole) e 3-fluoropiridina W-dxido (87,2 mg, 0,77 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,19-2,26 (m, 4 H) , 3,15-3,27 (m, 6 H) , 4,54 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,88 (dd, J=8,7, 2,4 Hz, 1 H) , 7,19 (dd, J=8,7, 6,4 Hz, 1 H) , 7,91-7,93 (m, 1 H) , 8,00 (t, J= 2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 261 (M+H)+.
Exemplo 77B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(l-oxidopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 77A (100,4 mg, 0,39 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-1, 97 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,33-2,38 (m, 2 H), 2,53 (s amplo, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,64- 3,76 (m, 4 Η), 5,08 (t, &lt;J=3,4 Hz, 1 H) , 7,78 (dd, J=8,8, 6,1
Hz, 1 H) , 7,88 (ddd, J=8,8, 2,4, 1,0 Hz, 1 H) , 8,37 (ddd,
J=6, 1, 1,9, 1,0 Hz, 1 H) , 8,66 (t apar., J=2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 247 (M+H)+. Anál. calc. para
Ci4HisN2O-2HCl-0, 6H2O: C, 50, 95; H, 6,47; N, 8,49; Cl, 21,48.
Encontr.: C, 51,18; H, 6,39; N, 8,48; Cl, 21,27.
Exemplo 78
Cloridrato de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 78A
Complexo de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1. l3'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (85,0 mg, 0,1 mmole) e 3-fluoropiridina (66 pL, 0,77 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,83- 1.87 (m, 2 H), 1,99-2,14 (m, 3 H), 2,26 (s amplo, 2 H), 2,29- 2,96 (m, 2 H) , 3,12 (s, 2 H) , 3,49-3,53 (m, 2 H) , 4,44 (t, J=3,2 Hz, 1 H), 7,23-7,24 (m, 2 H), 8,26 (t, J=3,0 Hz, 1 H), 8,33-8,34 (m, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 245 (M+H)+.
Exemplo 78B
Cloridrato de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 78A (81,0 mg, 0,33 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,12-2,16 (m, 2 H) , 2,25-2,29 (m, 2 H) , 2.54 (s amplo, 2 H), 3,47-3,51 (m, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,83- 3.87 (m, 2 H) , 5,07 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 8,05 (dd, J=8,72, 5.55 Hz, 1 H), 8,37-8,41 (m, 1 H), 8,50-8,52 (m, 1 H), 8,79 (d, J=2,7 8 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 231 (M+H)+. Anál. calc, para C14H18N2O · 2,1HC1: C, 54,80; H, 6,60; N, 9,13; Cl, 24,26. Encontr.: C, 54,72; H, 6,87; N, 9,06; Cl, 24,37.
Exemplo 79
Cloridrato de (,4s/)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 79A
Complexo de (,4s/)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [ 3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,1 mg, 0,51 mmole) e 2-cloro-3-fluoropiridina (141,6 mg, 1,08 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,06 (s amplo, 1 H), 2,26 (s amplo, 2
H) , 2,35-2,40 (m, 2 H) , 3,16-3,28 (m, 6 H) , 4,62 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,20-7,21 (m, 2 H), 8,04-8,06 (m, 1 H). EM (DCI/NHs) m/z= 294 (M+NH3-H)+.
Exemplo 79B
Cloridrato de (,4s/)-4[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 79A (110,6 mg, 0,40 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,22 (s amplo, 1 H) , 2,41-2,48 (m, 4 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3, 62-3,74 (m, 4 H) , 5,02 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,38 (dd, J= 8,3, 4,8 Hz, 1 H) , 7,69 (dd,
J=8, 1, 1,4 Hz, 1 H) , 8,01 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. Anál. calc. para C14H17CIN2O· 1, 65HC1 · 0,4H20: C, 50, 63; H, 5,90; N, 8,43; Cl, 28,29. Encontr.: C, 50,80; H, 5,66; N, 8,43; Cl, 28,29.
Exemplo 80
Cloridrato de (,4s/)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 80A
Complexo de (,4s/)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1, l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (88,0 mg, 0,53 mmole) e 2-bromo-3-fluoropiridina (146,3 mg, 0,83 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,06 (s amplo, 1 H), 2,27 (s amplo, 2 H) , 2,38-2,42 (m, 2 H) , 3,17-3,29 (m, 6 H) , 4,64 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,13-7,16 (m, 1 H) , 7,20-7,24 (m, 1 H) , 8,04 (dd, J=4,4, 1,6 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
Exemplo 80B
Cloridrato de ('4sj-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 80A (92,7 mg, 0,29 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,22 (s amplo, 1 H) , 2,44-2,49 (m, 4 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3, 63-3,75 (m, 4 H) , 5,05 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,43 (dd, J= 8,5, 4,8 Hz, 1 H) , 7,67 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1 H) , 8,02 (dd, J=4,8, 1,4 Hz, 1H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. Anál. calc. para Ci4Hi7BrN20 · 2HC1: C, 44,00; H, 5,01; N, 7,33. Encontr.: C, 44,00; H, 5,16; N, 7,23.
Exemplo 81
Cloridrato de (4sj-4[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 81A
Complexo de (4sj-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (81,0 mg, 0,49 mmole) e 4-cloro-3-fluoropiridina (131,7 mg, 1,00 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,05 (s amplo, 1 H), 2,31-2,38 (m, 4 H) , 3,16-3,28 (m, 6 H) , 4,69 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,36 (d,
J=5, 1 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J=5,l Hz, 1 H) , 8,29 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 294 (M+NH3-H)+.
Exemplo 81B
Cloridrato de (4sj-4-[(4-cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 81A (88,6 mg, 0,32 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 96-2,00 (m, 2 H) , 2,24 (s amplo, 1 H) , 2,40-2,44 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,6-3,77 (m, 4 H) , 5,21 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,98 (d, J= 5,9 Hz, 1 H) , 8,40 (d, J= 5,6 Hz, 1 H) , 8,80 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 265 (M+H) +. Anál. calc, para C14H17CIN2O · 1,75HC1 · 1, 65H20 : C, 46,93; Η, 6,20; Ν, 7,82; Cl, 27,21. Encontr.: C, 47,03; Η, 5,90; Ν, 7,82; Cl, 26, 92.
Exemplo 82
Cloridrato de (,4s/)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 82A
Complexo de (,4s/)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (82,7 mg, 0,50 mmole) e 3-fluoro-4-metilpiridina (117,7 mg, 1,06 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H) , 2,03 (s amplo, 1 H) , 2,24-2,31 (m, 7 H) , 3,19-3,28 (m, 6 H) , 4,65 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J=4,8
Hz, 1 H) , 8,13-8,14 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 259 (M+H)+.
Exemplo 82B
Cloridrato de ('4s/)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 82A (46,0 mg, 0,18 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 97-2,02 (m, 2 H) , 2,24 (s amplo, 1 H) , 2,34-2,38 (m, 2 H) , 2,58-2, 60 (m, 5 H) , 3,60 (s, 2 H) , 3,69- 3,79 (m, 4 H) , 5,18 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J=5, 6 Hz, 1 H) , 8,40 (d, J= 5,6 Hz, 1 H) , 8,73 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 245 (M+H) +. Anál. calc, para C15H20N2O · 2HC1 · 1, 15H20 : C, 53,31; H, 7,25; N, 8,29; Cl, 20,98. Encontr.: C, 53,34; H, 7,27; N, 8,31; Cl, 20,81.
Exemplo 83
Cloridrato de (&quot;4sj-4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 83A
Complexo de f4sj-4-{ [4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,0 mg, 0,52 mmole) e 3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (139,1 mg, 0,84 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,04 (s amplo, 1 H), 2,26-2,35 (m, 4 H) , 3,20-3,31 (m, 6 H) , 4,82 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=4,8 Hz, 1 H) , 8,39-8,43 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+.
Exemplo 83B
Cloridrato de (,4s/)-4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 83A (76,3 mg, 0,24 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-1, 97 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,33-2,38 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,65- 3,71 (m, 4 H) , 5,22 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,69 (d, J=4,8 Hz, 1 H) , 8,42 (d, J=4,8 Hz, 1 H) , 8,70 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 299 (M+H)+. Anál. calc, para C15H17F3N2O · 1, 15HC1 · 0,55H20 : C, 51,45; H, 5,54; N, 8,00; Cl, 11,64. Encontr.: C, 51,60; H, 5,72; N, 8,03; Cl, 11,59.
Exemplo 84
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 84A
Complexo de (,4s/)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (84,2 mg, 0,50 mmole) e 3,5-difluoropiridina (100,2 mg, 0,87 mmole) de acordo com o Método 1: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,66-1,71 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,24-2,27 (m, 4 H), 3,19-3,28 (m, 6 H) , 4,58 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,98 (dt, J=10,2, 2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,18-8,19 (m, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 263 (M+H)+.
Exemplo 84B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 84A (105,8 mg, 0,40 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-1, 97 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2.34- 2,39 (m, 2 H), 2,54 (s amplo, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,65- 3,76 (m, 4 H) , 5,10 (t, J=3,2 Hz, 1 H) , 8,09 (dt, J=10,2, 2,4
Hz, 1H) , 8,48 (dd, J=2,3, 1,4 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=2,3 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 249 (M+H)+. Anál. calc. para C14H17FN2O· 1, 85HC1: C, 53,25; H, 6,02; N, 8,87; Cl, 20,77.
Encontr.: C, 53,03; H, 5,97; N, 8,87; Cl, 20,48.
Exemplo 85
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 85A
Complexo de (,4s/)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,9 mg, 0,51 mmole) e 3,5-dicloropiridina (108,0 mg, 0,73 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,23-2,27 (m, 4 H), 3,19-3,28 (m, 6 H) , 4,58 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,23-7,25 (m, 1 H) , 8,23-8,24 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 279 (M+H)+.
Exemplo 85B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 85A (57,7 mg, 0,21 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2.34- 2,39 (m, 2 H), 2,51 (s amplo, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,63- 3,75 (m, 4 H) , 5,06 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 8,09-8,10 (m, 1 H) ,
8,45 (d, J=1, 98 Hz, 1 H) , 8,54 (d, J= 2,38 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. Anal. calc, para C14H17CIN2O · 2HC1: C, 49,80; H, 5,67; N, 8,30; Cl, 31,50. Encontr.: C, 49,64; H, 5,82; N, 8,15; Cl, 31,30.
Exemplo 86
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1. . l3'7 ] decano
Exemplo 86A
Complexo de (,4s/)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,3 mg, 0,51 mmole) e 3-bromo-5-fluoropiridina (141,8 mg, 0,81 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,23-2,26 (m, 4 H) , 3,19-3,28 (m, 6 H) , 4,57 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,39-7,40
(m, 1 H), 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,0 Hz, 1 H). EM (DCI/NHs) m/z= 323 (M+H)+.
Exemplo 86B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (105,1 mg, 0,33 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,34-2,38 (m, 2 H), 2,51 (s amplo, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,64- 3,75 (m, 4 H) , 5,07 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 8,26-8,27 (m, 1 H) , 8,55-8, 62 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. Anál . calc. para Ci4Hi7BrN20 · 1, 85HC1: C, 44,54; H, 5,06; N, 7,42.
Encontr.: C, 44,51; H, 4,99; N, 7,36.
Exemplo 87
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 87A
Complexo de fésj-4-[ (5-iodopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,3 mg, 0,52 mmole) e 3-fluoro-5-iodopiridina (186,1 mg, 0,84 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,23-2,26 (m, 4 H) , 3,19-3,28 (m, 6 H) , 4,56 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,57-7,57 (m, 1 H), 8,28 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J=l,7 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z= 371 (M+H) + .
Exemplo 87B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 87A (67,3 mg, 0,18 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-1,95 (m, 2 H) , 2,20 (s amplo, 1 H) , 2,34-2,38 (m, 2 H) , 2,50 (s amplo, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,64- 3,75 (m, 4 H) , 5,07 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,43-8,45 (m, 1 H) , 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8,66 (d, J=l,6 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H) +. Anál. calc, para C14H17IN2O ·2,25HC1: C, 38,30; H, 4,62; N, 6,34. Encontr.: C, 38,37; H, 4,43; N, 6,39.
Exemplo 88
Cloridrato de 5-[ (4s)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] dec-4- iloxi]nicotinamida
Exemplo 88A
Complexo de 5-[ (4s)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] dec-4-iloxi]nicotinamida e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,0 mg, 0,52 mmole) e 5-fluoronicotinamida (102,0 mg, 0,73 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm I, 66-1,70 (m, 2 H), 2,04 (s amplo, 1 H), 2,23-2,26 (m, 4 H), 3,19-3,23 (m, 6 H) , 4,58 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,54-7,56 (m, 1 H) , 8,49 (d, J=2,7 Hz, 1H) , 8,59 (d, J=l,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 288 (M+H) + .
Exemplo 88B
Cloridrato de 5-[ (4s)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] dec-4- iloxi]nicotinamida
Preparado a partir do produto do Exemplo 88A (16,9 mg, 0,059 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 94-1, 99 (m, 2 H) , 2,23 (s amplo, 1 H) , 2,37-2,41 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,67- 3,77 (m, 4 H) , 5,19 (t, J= 3,39 Hz, 1 H) , 8,53 (dd, J= 2,7, 1,4
Hz, 1 H) , 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,85 (d, J=l,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 274 (M+H)+. Anál. calc. para C15H19N3O2 · 2, 65HC1: C, 48,70; H, 5,90; N, 11,36. Encontr.: C, 48,45; H, 6,17; N, 11,44.
Exemplo 89
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}- l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 89A
Complexo de ('4sj-4-{[5-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il ] oxi }-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (83,6 mg, 0,26 mmole) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lH-pirazol (155,3 mg, 0,36 mmole) de acordo com o Método K: 3H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,76-1,81 (m, 2 H), 1,90 (s amplo, 1 H), 2,23-2,26 (m, 4 H), 3,22-3,26 (m, 4 H) , 3,34-3,39 (m, 2 H) , 4,65 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,17-7,22 (m, 6 H) , 7,32-7,37 (m, 9 H) , 7,66 (s, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) ,
8,16 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NHs) m/z= 539 (M-BH3+H)+.
Exemplo 89B
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 89A (47,0 mg, 0,085 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) , 2 23 (s amplo, 1 H), 2,39-2,43 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,68- 3,78 (m, 4 H) , 5,24 (t, J=3,2 Hz, 1 H) , 8,34 (s, 2 H) , 8,47- 8,48 (m, 1 H), 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=l,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 297 (M+H)+. Anál. calc. para C17H20N4O · 2HC1 · 2H20: C, 50,38; H, 6,47; N, 13,82. Encontr.: C, 50,51; H, 6,57; N, 13,76.
Exemplo 90
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 90A
Complexo de (,4s/)-4-{[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (102,7 mg, 0,32 mmole) e l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (94,7 mg, 0,46 mmole) de acordo com o Método K: 3H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,66- 1,70 (m, 2 H), 2,04 (s amplo, 1 H), 2,28-2,32 (m, 4 H), 3,19- 3.28 (m, 6 H) , 3,97 (s, 3 H) , 4,63 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,26- 7.28 (m, 1 H) , 7,66 (s, 1 H) , 7,76 (s, 1 H) , 8,18 (d, J= 2,8
Hz, 1H) , 8,39 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 325 (M+H)+.
Exemplo 90B
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 90A (92,2 mg, 0,28 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) , 2,23 (s amplo, 1 H) , 2,38-2,42 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70- 3,79 (m, 4 H) , 3,98 (s, 3 H) , 5,26 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,13 (s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 8,46-8,47 (m, 1 H) , 8,57 (d, J=2,4
Hz, 1 H) , 8,73 (d, J=1, 6 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 311 (M+H) +. Anál. calc, para C18H22N4O · 2HC1 · 1,55H20 : C, 52,57; H, 6,67; N, 13,62; Cl, 17,24. Encontr.: C, 52,79; H, 6,62; N, 13,44; Cl, 17,03.
Exemplo 91 (4s)- 4-{ [5-(lH-Pirazol-l-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 91A 3-Fluoro-5-(lH-pirazol-l-il)piridina
Suspenderam-se 3-bromo-5-fluoropiridina (300 mg, 1,705 mmole), lH-pirazol (180 mg, 2,64 mmole), acetilacetonato férrico (181 mg, 0,511 mmole), óxido de cobre (II) (13,6 mg, 0,170 mmole) e carbonato de césio (1,11 g, 3,41 mmole) em DMF (2,0 ml). A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 60 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etilo (3x30 ml) e água (100 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml) e secas (sulfato de sódio). Foram depois concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de sílica para se obter o composto em título: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 6,55- 6,65 (m, 1 Η), 7,80 (d, J=l,2 Hz, 1 H) , 8,10 (dt, J= 9,9, 2,3 Hz, 1 H) , 8,38 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) , 8,42 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 8,93 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 163 (M+H)+. Anál. calc. para C8H5FN3 · 0, 15CH3OH: C, 61,99; H, 4,48; N, 32,42; Encontr.: C, 62,30; H, 4,12; N, 32,21.
Exemplo 91B
Biscloridrato de (,4s/)-4-{[5-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O produto do Exemplo 10A (23,7 mg, 0,142 mmole) e tert-butóxido de potássio (18,2 mg, 0,162 mmole) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (0,3 ml) e agitados a 25 °C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 91A (22 mg, 0,135 mmole) em DMSO (0,3 ml) gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 18 horas. A mistura foi dissolvida em DMF (2 ml) , filtrada e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 ym, 30x100 mm, caudal 40 ml/minutos, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o produto desejado foram reunidas, concentradas sob vácuo e depois processadas como descrito no Método C. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter dietílico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo: 3H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,98 (m, 2 H), 2,24 (s amplo, 1 H), 2,41 (m, 2 H), 2,60 (s amplo, 2 H), 3,61 (s amplo, 2 H), 3,70-3,80 (m, 4 H), 5,33 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,65-6,71 (m, 1 H) , 7,88 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 8,56-8,77 (m, 3 H) , 9,04 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 297 (M+H) +. Anál. calc, para C17H20N4O · 2HC1 · 1, 6H20 : C, 51,29; H, 6,38; N, 14,07; Cl, 17,81; Encontr.: C, 51,21; H, 6,18; N, 13,87; Cl, 17,96.
Exemplo 92
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 92A
Complexo de f4sj-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (82,6 mg, 0,26 mmole) e ácido 4-clorofenilborónico (66,3 mg, 0,42 mmole) de acordo com o Método K: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,28-2,32 (m, 4 H) , 3,19-3,28 (m, 6 H) , 4,66 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,35-7,37 (m, 1 H) , 7,44-7,51 (m, 4 H) , 8,32 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 8,46 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 355 (M+H)+.
Exemplo 92B
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 92A (52,4 mg, 0,15 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) , 2,24 (s amplo, 1 H) , 2,40-2,44 (m, 2 H), 2,59 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,68- 3,78 (m, 4 H) , 5,26 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,58-7, 62 (m, 2 H) , 7,81-7,85 (m, 2 H) , 8,51 (dd, J=2,l, 1,4 Hz, 1 H) , 8,74 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,79 (d, J=l,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 341 (M+H) +. Anál. calc, para C20H21CIN2O · 2HC1 · 1,5H20 : C, 54,50; H, 5,95; N, 6,36; Cl, 24,13. Encontr.: C, 54,80; H, 5,86; N, 6,31; Cl, 23,79.
Exemplo 93
Cloridrato de (4s)~4-(3,4' -bipiridin-5-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 93A 5-Fluoro-3,4' -bipiridina
Preparado a partir de 3-bromo-5-fluoropiridina (439,0 mg, 2,50 mmole) e ácido piridin-4-ilborónico (509,9 mg, 3,73 mmole) de acordo com o Método K, exceto o produto ser purificado por cromatografia em gel de silica (acetato de etilo, Rf = 0,21) em lugar de HPLC preparativa: 7H RMN (300 MHz, clorof órmio-D) ppm 7,50-7,51 (m, 2 H) , 7,65 (dt, J= 9,1, 2,4 Hz, 1 H) , 8,56 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 8,73-8,76 (m, 3 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 175 (M+H)+.
Exemplo 93B
Complexo de (4s)~4-(3,4' -bipiridin-5-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (84,0 mg, 0,50 mmole) e do produto do Exemplo 93A (111,3 mg, 0,64 mmole) de acordo com o Método I: 4H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,68-1,72 (m, 2 H), 2,05 (s amplo, 1 H), 2,30-2,32 (m, 4 H), 3,20-3,30 (m, 6 H), 4,68 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 7,43-7,44 (m, 1 H) , 7,48-7,50 (m, 2 H), 8,40 (d, J=2,7
Hz, 1 H) , 8,53 (d, J=1,7 Hz, 1 H) , 8,72-8,74 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)4.
Exemplo 93C
Cloridrato de (4s)~4-(3,4' -bipiridin-5-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 93B (141,8 mg, 0,44 mmole) de acordo com o Método J: 4H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) , 2,24 (s amplo, 1 H) , 2,41-2,45 (m, 2 H), 2,59 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70- 3,78 (m, 4 H) , 5,31 (t, J= 3,39 Hz, 1 H) , 8,52-8,54 (m, 1 H) , 8,57-8,60 (m, 2 H), 8,82 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,95 (d, J=l,36
Hz, 1 H) , 9, 00-9,02 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. Anál. calc, para C19H21N3O · 3HC1 · 2H2O: C, 50,40; H, 6,23; N, 9,28. Encontr.: C, 50,70; H, 6,23; N, 9,23.
Exemplo 94
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 94A
Complexo de f4s/)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (101,0 mg, 0,31 mmole) e ácido pirimidin-5-ilborónico (53,1 mg, 0,43 mmole) de acordo com o Método K: 4H RMN (30 0 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,68-1,73 (m, 2 H), 2,06 (s amplo, 1 H), 2,30-2,32 (m, 4 Η), 3,20-3,30 (m, 6 Η), 4,70 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 7,40-7,41 (m, 1 H) , 8,44 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,49 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 8,98 (s, 2 H) , 9,29 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H) + .
Exemplo 94B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 94A (24,0 mg, 0, 074 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) , 2,24 (s amplo, 1 H) , 2,41-2,45(m, 2 H), 2,59 (s amplo, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70- 3,78 (m, 4 H) , 5,31 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 8, 66-8, 68 (m, 1 H) , 8,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8,94 (d, J=l, 6 Hz, 1 H) , 9,26 (s, 2 H) , 9,32 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+.
Exemplo 95
Cloridrato de ('4rj-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-l-aza-triciclo[3.3.l.l3'7] decano
Exemplos 95A1, 95A2, 95A3 e 95A4
Complexo de (,4s/)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-l-aza-triciclo-[3.3.1. l3'7] decano e N-borano (95A1),
Complexo de ('4r~/)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-l-aza-triciclo-[3.3.1. l3'7] decano e N-borano (95A2),
Complexo de (,4s/)-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-l-aza-triciclo-[3.3.1. l3'7] decano e N-borano (95A3) e
Complexo de ('4r~j-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-l-aza-triciclo-[3.3.1. l3'7] decano e N-borano (95A4)
Uma solução do produto do Exemplo 9A (mistura de diastereoisómeros 2,4:1; 3,34 g, 20 mmole) em THF seco (40 ml) foi tratada com bis(trimetilsilil)amida de potássio (4,0 g, 20 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Juntou-se 2-cloro-5-fluoropiridina (2,6 g, 20 mmole) e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia &quot;flash&quot; (200 g gel de sílica, eluindo com hexanos-acetato de etilo (gradiente de 100% a 60% durante 72 minutos a caudal de 40 ml/minuto) ) . Foram recolhidos quatro produtos: complexo de (4s)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano (95A1); complexo de (4r)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano (95A2); complexo de (4s)~ 4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-1-aza-triciclo[3.3.l.l3'7]decano e N-borano (95A3); e complexo de ('4r/)-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-1-aza-triciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano (95A4).
Exemplo 95B (4r)- 4-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95A2 (750 mg, 2,69 mmole) de acordo com o Método C para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,75 (s, 1 H) , 1, 97-2,08 (m, 4 H) , 2,14-2,25 (m, 2 H) , 2 95 (s, 1 H) , 2,99 (s, 1 H) , 3,14 (s, 2 H) , 3,45 (s, 1 H) , 3,49 (s, 1 H) , 4,74 (s, 1 H) , 7,33-7,38 {m, 1 H) , 7,45-7,52 (m, 1 H) , 8,09 (d, J=3,l Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 265/267 (M+H)+.
Exemplo 95C
Cloridrato de (4r)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-aza-triciclo[3.3.1.13'5] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (120 mg, 0,453 mmole) de acordo com o Método H para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,04- 2,29 (m, 5 H) , 2,47 (s, 2 H) , 3,43 (s, 1 H) , 3,46 (s, 1 H) , 3,55 (s, 2 H) , 3,80 (s, 1 H) , 3,84 (s, 1 H) , 4,81 (t, J=3,4
Hz, 1 H) , 7,40 (d, J=8, 8 Hz, 1 H) , 7,57 (dd, J=8,8, 3,4 Hz, 1 H) , 8,18 (d, J=3, 1 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 265, 267 (M+H) + . Anál. calc. para C14H17N2CIO · 1,5HC1: C, 52, 64; H, 5,84; N, 8,77; Encontr.: C, 52,44; H, 5,86; N, 8,68.
Exemplo 96
Cloridrato de (,4s/)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 96A
Complexo de (,4s/)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (81,6 mg, 0,49 mmole) e 2-bromo-5-fluoropiridina (160,8 mg, 0,91 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1, 65-1, 69 (m, 2 H) , 2,03 (s amplo, 1 H) , 2,20-2,26 (m, 4 H) , 3,15-3,27 (m, 6 H) , 4,54 (t, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, 1 H) , 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,09 (d, J=3,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NHs) m/z= 323 (M+H)+.
Exemplo 96B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 96A (111,3 mg, 0,35 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 89-1, 93 (m, 2 H) , 2,19 (s amplo, 1 H) , 2,34-2,38 (m, 2 H), 2,47 (s amplo, 2 H), 3,56-3,72 (m, 6 H), 4,90 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,18 (d, J= 3,2 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H) + . Anál. calc. para Ci4Hi7BrN20 · 1,2HC1: C, 47, 62; H, 5,17; N, 7,94. Encontr.: C, 47,62; H, 5,17; N, 7,90.
Exemplo 97
Cloridrato de 5-[ ('jsj-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] dec-4-iloxi] - piridina-2-carbonitrilo
Exemplo 97A
Complexo de 5-[ (4s)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]-piridina-2-carbonitrilo e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (88,1 mg, 0,53 mmole) e 5-fluoropicolinonitrilo (61,5 mg, 0,50 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,69-1,73 (m, 2 H), 2,06 (s amplo, 1 H), 2,22-2,27 (m, 4 H) , 3,21-3,30 (m, 6 H) , 4,68 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 7,24-7,28 (m, 1 H) , 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1 H) , 8,41 (d, J= 3,6 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 287 (M+NH4)+.
Exemplo 97B
Cloridrato de 5-[ f4sj-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] dec-4-iloxi] - piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir do produto do Exemplo 97A (54,8 mg, 0,20 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-1,95 (m, 2 H) , 2,20 (s amplo, 1 H) , 2,34-2,39 (m, 2 H), 2,50 (s amplo, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,61-3,74 (m, 4 H) , 5,04 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, J= 8,8, 3,1
Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=3,1 Hz, 1 H). EM (DCI/NHs) m/z= 256 (M+H) + . Anál. calc, para C15H17N3O · HC1 · H20: C, 61,75; H, 6,22; N, 14,40; Cl, 12,15. Encontr.: C, 61,64; H, 6,41; N, 14,36; Cl, 12,24.
Exemplo 98 (4s)-4- [ (5-Tien-2-ilpiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 10C (50 mg, 016 mmole) e ácido 2-tiofenoborónico (29 mg, 0,23 mmole; Aldrich) de acordo com o Método G, e convertido no sal p-toluenossulfonato utilizando o procedimento do Método H: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,92 (d^7=13, 6 Hz, 2 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,32 2,46 (m, 6 H) , 2,55 (s, 2 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3,68 (s, 4 H) , 5,46 (s, 1 H) , 6,93 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,10 (dd, J=5,l, 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J=15,3, 4,4
Hz, 2 H) , 7,70 (d, J=8, 1 Hz, 2 H) , 7,97 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H) , 8,38 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+.
Exemplo 99
Dicloridrato de (,4s/)-4-[6-(lH-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (165 mg, 0,623 mmole) e ácido lH-indol-5-ilborónico utilizando o Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método H de formação de sal para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,96 (s, 1 H) , 2,00 (s, 1 H) , 2^2 (s, 1 H) , 2,40 (s, 1 H) , 2,44 (s, 1 H) , 2,59 (s, 2 H) , 3,61 (s, 2 H) , 3,74 (s, 4 H) , 5,19 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,66 (dd, J= 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,59-7, 64 (m, 1 Η), 7, 64-7, 68 (m, 1 Η), 8,16 (dd, J= 1,9, 0,8 Hz, 1 H) , 8,31-
8,35 (m, 1 H), 8,36-8,41 (m, 1 H), 8,61 (d, J=2,0 Hz, 1 H). EM (DCI/KH3) m/e= 346 (M+H) + . Anál. calc, para C22H23N3O · 2HC1 · H20: C, 60,55; H, 6,24; N, 9,63; Encontr.: C, 60,71; H, 6,38; N, 9, 39.
Exemplo 100
Trifluoroacetato de (,4r/)-4-[6-(lH-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (135 mg, 0,510 mmole) e ácido lH-indol-5-ilborónico utilizando ο Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método H de formação de sal para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,06-2,30 (m, 5 H) , 2,52 (s, 2 H) , 3,44 (s, 1 H) , 3,49 (s, 1 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3,86 (s, 1 H) , 3,90 (s, 1 H) , 4, 84-4, 86 (m, 1 H) , 6,52 (d, J=3,l Hz, 1 H) , 7,26-7,30 (m, 1 H) , 7,46 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,59-7,67 (m, 2 H) , 7,83 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 8,06 (s, 1 H) , 8,37 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. Anál. calc. para C22H23N3O· 1, I7C2HF3O2: C, 61,05; H, 5,09; N, 8,78;
Encontr.: C, 60,98; H, 4,98; N, 8,75.
Exemplo 101
Tricloridrato de (,4s/)-4-[6-(lH-indol-6-il)-piridin-3-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (115 mg, 0,434 mmole) e ácido lH-indol-6-ilborónico utilizando o Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método H de formação de sal para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-2,05 (m, 2 H) , 2,24 (s, 1 H) , 2,40 (s, 1 H) , 2,44 (s, 1 H) , 2,59 (s, 2 H) , 3,61 (s, 2 H) , 3,67-3,81 (m, 4 H) , 5,19 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,61 (d, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,48-7,55 (m, 2 H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1 H) , 7,97 (s, 1 H) , 8,31-8,36 (m, 1 H) , 8,36-8,42 (m, 1 H) , 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. Anál. calc. para C22H23N3O · 3HC1 · 0,3H20: C, 57,42; H, 5,83; N, 9,13;
Encontr.: C, 57,46; H, 5,98; N, 9,01.
Exemplo 102
Dicloridrato de (,4r/)-4-[6-(lH-indol-6-il)-piridin-3-iloxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (125 mg, 0,472 mmole) e ácido lH-indol-6-ilborónico utilizando o Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método H de formação de sal para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,11-2,34 (m, 5 H) , 2,58 (s, 2 H) , 3,49 (s, 1 H) , 3,54 (s, 1 H) , 3,60 (s, 2 H) , 3,87 (s, 1 H) , 3,92 (s, 1 H) , 5,09 (t, J=3, 4 Hz, 1 H) , 6,61 (dd, J= 3,2, 0,8 Hz, 1 H) , 7,49-7,54 (m, 2 H) , 7,83 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,98 (s, 1 H) , 8,32-8,38 (m, 1 H) , 8,38-8,43 (m, 1 H) , 8,61 (d, J=2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. Anál. calc. para C22H23N3O · 2HC1 · 2,2H20: C, 57, 69; H, 6,47; N, 9,17;
Encontr.: C, 57,35; H, 6,26; N, 8,95.
Exemplo 103
Dicloridrato de 5-{5 [ (4s)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]piridin-2-il}-l,3Q-di-hidro-2H-indol-2-ona
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (185 mg, 0, 699 mmole) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona utilizando o Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método H de formação de sal para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-2, 00 (m, 2 H) , 2,23 (s, 1 H) , 2,39 (s, 1 H) , 2,43 (s, 1 H) , 2,56 (s, 2 H) , 3, 58-3, 78 (m, 8 H) , 5,09-5,16 (m, 1 H) , 7,10 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,73-7,82 (m, 2 H) , 8,10-8,23 (m, 2 H) , 8,57 (d, J=2,l Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 362 (M+H) + . Anál. calc. para C22H23N3O2 · 2HC1 · H20: C, 58, 64; H, 6,02; N, 9,29; Encontr.: C, 58,64; H, 5,99; N, 9,11.
Exemplo 104
Trifluoroacetato de ('4rj-4-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (165 mg, 0, 623 mmole) e 2-(benzofuran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano utilizando o Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método H de formação de sal para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,07-2,30 (m, 5 Η), 2,52 (s, 2 Η), 3,45 (s, 1 Η), 3,49 (s, 1 Η), 3,57 (s, 2 Η), 3,86 (s, 1 Η), 3,90 (s, 1 Η), 4,87 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J=3,l Hz, 1 H) , 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,63 (dd, J= 8,8, 3,1 Hz, 1 H) , 7,79-7, 88 (m, 3 H) , 8,13 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/e= 347 (M+H) +. Anál. calc, para C22H22N2O2 · 1, 15C2HF302 : C, 61,12; H, 4,89; N, 5,87; Encontr.: C, 60,98; H, 4,74; N, 5,87.
Exemplo 105
Cloridrato de ('4s/)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 105A
Complexo de ('4s/)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (108,6 mg, 0,65 mmole) e 2,3-dibromo-5-fluoropiridina (24,5 mg, 0,96 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,67-1,70 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,22-2,24 (m, 4 H), 3,19-3,28 (m, 6 H), 4,55 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 7,49 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J= 2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 401 (M+H) + .
Exemplo 105B
Cloridrato de ('4s/)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 105A (142,3 mg, 0,35 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 89-1, 93 (m, 2 H) , 2,18 (s amplo, 1 H) , 2,33-2,37 (m, 2 H), 2,46 (s amplo, 2 H), 3,56-3,71 (m, 6 H), 4,92 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,91 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 8,19 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) . EM (DCl/NHa) m/z= 387 (M+H)+. Anál. calc, para Ci4Hi6Br2N20 · 1,5HC1: C, 37, 98; H, 3,98; N, 6,33. Encontr.: C, 37,98; H, 4,07; N, 6,30.
Exemplo 106
Cloridrato de (,4s/)-4-(piridin-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1. l3'7] decano
Exemplo 106A
Complexo de (,4s/)-4-(piridin-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (101,3 mg, 0,61 mmole) e 2-cloropiridina (120 mg, 1,06 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,63- 1,67 (m, 2 H), 2,01 (s amplo, 1 H), 2,23-2,29 (m, 4 H), 3,17- 3,30 (m, 6 H) , 5,29 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 6, 85-6, 89 (m, 1 H) , 7,56-7,62 (m, 1 H) , 8,11 (dd, J= 5,2, 2.0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NHs) m/z= 260 (M+NH3-H)+.
Exemplo 106B
Cloridrato de (,4s/)-4-(piridin-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 106A (53,7 mg, 0,22 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 96-2,00 (m, 2 H) , 2,23 (s ampío 1 H) , 2, 34-2,39 (m, 2 H) , 2,58 (s amplo, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3,67- 3,71 (m, 4 H) , 5,44 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7, 30-7,34 (m, 1 H) , 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1 H) , 8,16-8,22 (m, 1 H) , 8, 30-8, 32 (m, 1 H) . EM (DCI/NHs) m/z= 231 (M+H)+. Anál. calc. para Ci4Hi8N20 · 2HC1: C, 55,45; H, 6,65; N, 9,24; Cl, 23,38. Encontr.: C, 55,43; H, 6,67; N, 9,10; Cl, 23,49.
Exemplo 107
Dicloridrato de (,4s/)-4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-l-aza- triciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95A3, complexo de (4s)~4-(5-fluoro-piridin-2-iloxi)-1-aza-triciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano (200 mg, 0,763 mmole) utilizando o Método C de desboronação acídica e o Método H de formação de sal para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,89 (s, 1 H) , 1,94 (s, 1 H) , 2,18 (s, 1 H) , 2,33 (s, 1 H) , 2,37 (s, 1 H) , 2,52 (s, 2 H) , 3,56 (s, 2 H) , 3,61-3,72 (m, 4 H) , 5,38 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,94 (dd, J=9,3, 3,9 Hz, 1 H) , 7,58 (ddd, J=9,2, 7,8, 3,1 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J= 3,1 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 249 (M+H) + . Anál. calc, para C14H17N2FO · 2, 9HC1 · H20: C, 45,20; H, 5,93; N, 7,53;
Encontr.: C, 45,29; H, 6,11; N, 7,48.
Exemplo 108
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 108A
Complexo de (,4s/)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'5] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (419,0 mg, 2,51 mmole) e 5-bromo-2-cloropiridina (592,4 mg, 3,08 mmole) de acordo com o Método I, exceto o produto ter sido purificado por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo a 2,5% em diclorometano, Rf = 0,39) em lugar de HPLC preparativa: 3H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,63-1,67 (m, 2 H), 1,99 (s amplo, 1 H), 2,23-2,29 (m, 4 H), 3,17-3,28 (m, 6 H) , 5,22 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 6,69 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ,
7,67 (dd, J= 8,8, 2,0 Hz, 1 H) , 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 338 (M+NH3-H)+.
Exemplo 108B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (151,9 mg, 0,47 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 90-1, 94 (m, 2 H) , 2,18 (s amplo, 1 H) , 2,33-2,37 (m, 2 H), 2,52 (s amplo, 2 H), 3,54-3,71 (m, 6 H), 5,41 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,84 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1 H) , 8,19 (d, J= 2,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H) +. Anál. calc. para Ci4Hi7BrN20· 1, 15HC1: C, 47,89; H, 5,21; N, 7,98. Encontr.: C, 47,91; H, 5,14; N, 7,84.
Exemplo 109
Cloridrato de (,4s/)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 109A
Complexo de (,4s/)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo- [ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,7 mg, 0,51 mmole) e 4-bromo-2-fluoropiridina (166,3 mg, 0,95 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,63-1,67 (m, 2 H), 2,00 (s amplo, 1 H), 2,20-2,28 (m, 4 H) , 3,17-3,28 (m, 6 H) , 5,27 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J=1, 6 Hz, 1 H) , 7,04 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H) , 7,94 (d, J=4,8
Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 338 (M+NH3-H)+.
Exemplo 109B
Cloridrato de í4sj-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 109A (41,8 mg, 0,13 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 90-1, 94 (m, 2 H) , 2,19 (s amplo, 1 H) , 2,33-2,38 (m, 2 H), 2,53 (s amplo, 2 H), 3,57 (s amplo, 2 H), 3,62-3,72 (m, 4 H), 5,44 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,17-7,21 (m, 2 H) , 8,01 (d, J=5,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+.
Anál. calc. para Ci4Hi7BrN2&lt;0 · 1, 15HC1: C, 47, 89; H, 5,21; N, 7,98. Encontr.: C, 47,99; H, 5,06; N, 7,82.
Exemplo 110
Cloridrato de (4s)~4-(3,3' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 110A
Complexo de (4s)~4-(3,3' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (118,8 mg, 0,37 mmole) e ácido piridin-3-ilborónico (69,3 mg, 0,56 mmole) de acordo com o Método K: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,02 (s amplo, 1 H), 2,26-2,34 (m, 4 H) , 3,19-3,32 (m, 6 H) , 5,35 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,88-6,91 (m, 1 H) , 7,38 (dd, J= 7,9, 4,8 Hz, 1 H) , 7,80- 7,83 (m, 2 H) , 8,34 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 8,61 (dd, J=4,8, 1,6
Hz, 1 H) , 8,79 (d, J=2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
Exemplo 110B
Cloridrato de (4s)~4-(3,3' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 110A (58,5 mg, 0,18 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 94-1, 98 (m, 2 Η), 2,22 (s amplo, 1 H) , 2,37-2,41 (m, 2 H), 2,59 (s amplo, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H), 3, 66-3,75 (m, 4 H) , 5,56 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J=8,7
Hz, 1 H) , 8,14-8,22 (m, 2 H) , 8,61 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 8,83 (d, J=6, 0 Hz, 1 H) , 8, 88-8, 92 (m, 1 H) , 9,19 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. Anál. calc. para C19H21N3O · 2HC1 · H20: C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55; Cl, 17,80 Encontr.: C, 57,21; H, 6,42; N, 10,46; Cl, 17,63.
Exemplo 111
Cloridrato de (4s)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplo 111A 6-Fluoro-3,4' -bipiridina
Preparado a partir de 5-bromo-2-fluoropiridina (881 mg, 5,00 mmole) e ácido piridin-4-ilborónico (979 mg, 7,96 mmole) de acordo com o Método K, exceto o produto ter sido purificado por cromatografia em gel de silica (etanol a 10% em acetato de etilo, Rf = 0,32) em lugar de HPLC preparativa: 7H RMN (300 MHz, clorof órmio-D) ppm 7,08 (dd,J=8,5, 3,0
Hz, 1 H) , 7,48-7,50 (m, 2 H) , 8,01-8,07 (m, 1 H) , 8,51 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 8,72-8,74 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 175 (M+H)+.
Exemplo 111B
Complexo de (4s)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (101,1 mg, 0,62 mmole) e do produto do Exemplo 111A (107,3 mg, 0,62 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,02 (s amplo, 1 H), 2,25-2,34 (m, 4 H), 3,19-3,32 (m, 6 H), 5,35 (t, J=3,2 Hz, 1 H) , 6,90 (d, &lt;J=8,5 Hz, 1 H) , 7,47-7,49 (m, 2 H) , 7,88 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H) , 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8, 67-8, 68 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
Exemplo 111C
Cloridrato de (4s)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 111B (134,6 mg, 0,42 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) ; 2,22 (s amplo, 1 H) ; 2,37-2,41 (m, 2 H), 2,60 (s amplo, 2 H); 3,36 (s amplo, 2 H); 3,71 (s amplo, 4 H) ; 5,61 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) ; 8,36-8,42 (m, 3 H) ; 8,83-8, 87 (m, 3 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H) +. Anál. calc, para C19H21N3O· 1, 8HC1 · 1,45H2O: C, 57,17; H, 6,49; N, 10,53; Cl, 15,99. Encontr.: C, 57,43; H, 6,85; N, 10,17; Cl, 16,12.
Exemplo 112
Cloridrato de (4r)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplo 112A
Complexo de (4r)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo-[ 3.3.1.1.3 7 ]decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (100,1 mg, 0,60 mmole) e do produto do Exemplo 111A (109,6 mg, 0,63 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,97-2,03 (m, 5 H), 2,31 (s amplo, 2 H), 2, 94-2, 99 (m, 2 H) , 3,13 (s, 2 H) , 3,49-3,53 (m, 2 H) , 5,24 (t, J= 2,8 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,46-7,48 (m, 2 H) , 7,88 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1 H) , 8,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8, 67-8, 68 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
Exemplo 112B
Cloridrato de (4r)~4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 112A (123,8 mg, 0,39 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,11-2,17 (m, 2 H), 2,24-2,28 (m, 3 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,46-3,52 (m, 2 H), 3,58 (s amplo, 2 H), 3,83- 3,87 (m, 2 H) , 5,52 (t, J= 2,8 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,35-8,42 (m, 3 H) ; 8,85-8, 86 (m, 3 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 308 (M+H) +. Anál. calc, para C19H21N3O · 2,4HC1 · 2,25H20 : C, 52,41; Η, 6,46; Ν, 9,65; Cl, 19,54. Encontr.: C, 52,28; Η, 6,33; N, 9,54; Cl, 19,69.
Exemplo 113
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 113A
Complexo de f4sj-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (102,3 mg, 0,32 mmole) e ácido piridin-3-ilborónico (61,1 mg, 0,49 mmole) de acordo com o Método K: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,25-2,34 (m, 4 H) , 3,19-3,32 (m, 6 H) , 5,36 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 6,94 (d, J=8,7 Hz, 1 H) , 7,82 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H) ,
8,35 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 8,91 (s, 2 H) , 9,22 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
Exemplo 113B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 113A (58,5 mg, 0,18 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 94-1, 98 (m, 2 H) , 2,22 (s amplo, 1 H) , 2,37-2,41 (m, 2 H), 2,59 (s amplo, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H), 3, 66-3,75 (m, 4 H) , 5,56 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,07 (d, J=8,7
Hz, 1 H) , 8,12-8,17 (m, 2 H) , 8,56 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) , 9,06 (s, 2 H) , 9,15 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+.
Exemplo 114
Cloridrato de (,4s/)-4-{[5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 114A
Complexo de f4sj-4-{ [5-(1-tritil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (48,5 mg, 0,15 mmole) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-tritil-lH-pirazol (109,9 mg, 0,25 mmole) de acordo com o Método K: 3H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,76-1,81 (m, 2 H), 1,99 (s amplo, 1 H), 2,25-2,30 (m, 4 H), 3,16-3,25 (m, 6 H) , 5,27 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,17- 7,21 (m, 6 H) , 7,32-7,37 (m, 9 H) , 7,56 (s, 1 H) , 7,67 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1 H) , 8,19 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 568 (M+NH3-H)+.
Exemplo 114B
Cloridrato de ('4sj-{[5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 114A (44,4 mg, 0, 080 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-1, 97 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,36-2,41 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H), 3,58 (s amplo, 2 H), 3, 66-3,75 (m, 4 H) , 5,45 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J=9, 1
Hz, 1 H) , 8,13 (dd, J= 8, 6, 2,5 Hz, 1 H), 8,25 (s, 2 H), 8,47 (d, J=1,7 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 297 (M+H)+. Anál . calc, para C17H20N4O · 2HC1 · 1, 15H20: C, 52,11; H, 6,30; N, 14,30.
Encontr.: C, 52,14; H, 6,33; N, 14,24.
Exemplo 115 6 - [ ('4sj-l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4- ilpiridina-2-carboxamida
Exemplo 115A 6-Cloro-N-(piridin-4-il)picolinamida
Dissolveu-se ácido 6-cloropicolinico (0,50 g, 3,17 mmole) em cloreto de tionilo (5,0 ml) e agitou-se a 25 °C durante 1 hora. O cloreto de tionilo foi evaporado e juntaram-se 4-aminopiridina (0,28 g, 2,98 mmole), trietilamina (0,415 ml, 2,98 mmole) e diclorometano (50 ml). Agitou-se a solução a 25 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi submetida a partição entre diclorometano (50 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) . A camada orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada e o resíduo purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em coluna de gel de sílica para se obter o composto em título: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 7,71 (dd/J=7,9, 0,9 Hz, 1 H) , 7, 91 = 7,95 (m, 2 Η), 8,05 (t, J=7,8 Hz, 1 H) , 8,20 (dd, J= 7,6, 0,6 Hz, 1 H), 8,43-8,52 (m, 2 H). EM (ESI) m/z = 335 (M+H)+.
Exemplo 115B
Fumarato de 6-[ f4sj-1-azatriciclo [ 3.3.1. l3'7] dec-4-iloxi ]-N-piridin-4-ilpiridina-2-carboxamida
Preparado a partir do produto do Exemplo 115A (134 mg, 0,574 mmole) e do produto do Exemplo 10B (80 mg, 0,522 mmole) de acordo com o Método B para se obter a base livre. Esta reagiu depois com ácido fumárico de acordo com o Método H para se obter o composto em título: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-2,01 (m, 2 H), 2,20 (s amplo, 1H) , 2,37-2,46 (m, 2 H) , 2,58 (s amplo, 2 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,67-3,81 (m, 4 H) , 5,80 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 2 H, C4H404) , 7, 18 (dd, J= 8,2, 0,6 Hz, 1 H) , 7, 86-7, 90 (m, 3 H) , 7,97 (dd, J= 8,2, 7,3
Hz, 1 H) , 8,48 (d, J=6,1 Hz, 2 H) . EM (ESI) m/z = 351 (M+H)+.
Anál. calc. para C2oH22N4C&gt;2 · 1, 05C4H4O4: C, 61,54; H, 5,59; N, 11,86; Encontr.: C, 61,40; H, 5,76; N, 11,78.
Exemplo 116
Cloridrato de ('4sj-4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 116A
Complexo de ('4sj-4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (82,8 mg, 0,50 mmole) e 4-bromo-2-cloropiridina (85 pL, 0,77 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,19-2,27 (m, 4 H), 3,19-3,25 (m, 6 H) , 4,64 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,76 (dd, J= 5,8, 2,4 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8,22 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) . EM (DCI/NHa) m/z= 279 (M+H)+.
Exemplo 116B
Cloridrato de -4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 116A (86,6 mg, 0,31 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-1, 97 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,31-2,35 (m, 2 H), 2,52 (s amplo, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H), 3,66-3,76 (m, 4 H), 5,17 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J=6,4, 2,4 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 8,38 (d, J=6,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. Anál. calc. para C14H17CIN2O · 2HC1 - 0,3H20: C, 49,01; H, 5,76; N, 8,17. Encontr.: C, 49,18; H, 5,85; N, 7,92.
Exemplo 117
Cloridrato de (,4s/)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 117A
Complexo de (,4s/)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-l-azatriciclo [ 3.3.1.3'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (83,7 mg, 0,50 mmole) e 3-cloro-6-metilpiridazina (100,6 mg, 0,78 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,65-1,69 (m, 2 H), 2,00 (s amplo, 1 H), 2,20-2,24 (m, 2 H), 2,42 (s amplo, 2 H), 3,18-3,30 (m, 6 H), 5,50 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 260 (M+H)+.
Exemplo 117B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 117A (28,2 mg, 0,11 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,97-2,01 (m, 2 H) , 2,23 (s amplo, H) , 2,35-2,39 (m, 2 H) , 2,64 (s amplo, 2 H) , 2,81 (s, 3 H) , 3,60 (s amplo, 2 H) , 3, 68-3,78 (m, 4 H) , 5,58 (t, &lt;J=3,4 Hz, 1 H) , 7,98 (d, J=9, 1 Hz, 1 H) , 8,22 (d, J=9,l Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 246 (M+H)+ Anál. calc, para C14H19N3O · 2,25HC1: C, 51,37; H, 6,54; N, 12,84. Encontr.: C, 51,37; H, 6,70; N, 12,90.
Exemplo 118
Cloridrato de ('4s/)-4-(pirimidin-2-iloxil-l-azatriciclo- [3.3.1. l3'7] decano
Exemplo 118A
Complexo de (,4s/)-4-(pirimidin-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,3 mg, 0,52 mmole) e 2-cloropirimidina (99,2 mg, 0,87 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,65-1,70 (m, 2 H), 2,02 (s amplo, 1 H), 2,30-2,40 (m, 4 H), 3,19-3,29 (m, 6 H) , 5,27 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,96 (t, J=4,8
Hz, 1 H) , 8,52 (d, J=4,8 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 246 (M+H)+.
Exemplo 118B
Cloridrato de (,4s/)-4-(pirimidin-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 118A (61,6 mg, 0,25 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 97 (m, 2 H) ; 2,21 (s amplo, H) ; 2,38-2,41 (m, 2 H), 2,57 (s amplo, 2 H); 3,58 (s amplo, 2 H); 3, 64-3, 74 (m, 4 H) ; 5,48 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) ; 7,15 (t, J=4,9
Hz, 1 H) ; 8,60 (d, J=4,8 Hz, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 232 (M+H)+. Anál. calc. para C13H17N3O · HC1 · 0, 1H20: C, 57, 93; H, 6,81; N, 15,59; Cl, 13,15. Encontr.: C, 57,74; H, 6,60; N, 15,55; Cl, 13,38.
Exemplo 119
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 119A
Complexo de (,4s/)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (81,5 mg, 0,49 mmole) e 5-bromo-2-cloropirimidina (135,6 mg, 0,70 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,02 (s amplo, 1 H), 2,29-2,33 (m, 4 H) , 3,19-3,29 (m, 6 H) , 5,21 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,53 (s, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 339 (M+NH3-H)+.
Exemplo 119B
Cloridrato de (,4s/)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 119A (20,4 ml, 0,063 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,20 (s amplo, 1 H) , 2.36- 2 40 (m, 2 H), 2,56 (s amplo, 2 H), 3,58-3,73 (m, 6 H), 5,42 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 8,68 (s, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 310 (M+H) + . Anál. calc. para Ci3Hi6BrN30 · HC1: C, 45, 04; H, 4,94; N, 12,12. Encontr.: C, 45,22; H, 5,24; N, 11,90.
Exemplo 120
Cloridrato de (,4s/)-4-(pirimidin-5-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplo 120A
Complexo de ('4s/)-4-(pirimidin-5-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (88,4 mg, 0,53 mmole) e 5-fluoropirimidina (92,0 mg, 0,94 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,68-1,73 (m, 2 H), 2,05 (s amplo, 1 H), 2,24-2,29 (m, 4 H), 3,18-3,29 (m, 6 H) , 4,65 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,46 (s, 2 H) , 8,89 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 261 (M+NH3-H)+.
Exemplo 120B
Cloridrato de (,4s/)-4-(pirimidin-5-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 120A (91,5 mg, 0,37 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2.36- 2,41 (m, 2 H), 2,53 (s amplo, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,63- 3,75 (m, 4 H) , 5,08 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,79 (s, 2 H) , 8,93 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 232 (M+H)+. Anál. calc. para Ci3Hi7N30 · 2HC1: C, 51,33; H, 6,30; N, 13,81. Encontr.: C, 51,59; H, 6,70; N, 13,80.
Exemplo 121 (4s) - 4- (Pirimidin-4-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10B (89 mg, 0,581 mmole) e cloridrato de 4-cloropirimidina (98 mg, 0,651 mmole) de acordo com o Método B para se obter a base livre. Foi depois reagida com ácido fumárico de acordo com o Método H para se obter o composto em titulo como um fumarato: 3H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1, 90-1, 99 (m, 2 H) , 2,19 (s amplo, 1 H), 2,30-2,38 (m, 2 H), 2,55 (s amplo, 2 H) , 3,56 (s amplo, 2 H) , 3,61-3,72 (m, 4 H) , 5,59 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 2 H, C4H4O4) , 7,01 (dd, J=6,0, 1,1 Hz, 1 H) , 8,51 (d, J= 5,8 Hz, 1 H) , 8,74 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 232 (M+H)+.
Exemplo 122 (4s)-4- [ (6-Cloropirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O produto do Exemplo 10B (73 mg, 0,437 mmole) e tert- butóxido de potássio (51 mg, 0,454 mmole) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (2,5 ml) e agitados a 25 °C durante 1 hora. Juntou-se 4,6-dicloropirimidina (111 mg, 0,743 mmole). A mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 18 horas. A mistura foi dissolvida em DMF (2 ml) , filtrada e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/min, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 min, com deteção de UV a 254 nm). As frações contendo o produto desejado foram reunidas, concentradas sob vácuo e depois processadas como descrito no Método C para se obter a base livre. Foi depois reagida com ácido fumárico de acordo com o Método H para se obter o composto em titulo: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,89-2,01 (m, 2 H), 2,18 (s amplo, 1 H), 2,27-2,39 (m, 2 H) , 2,53 (s amplo, 2 H), 3,55 (s amplo, 2 H), 3,59-3,72 (m, 4 H) , 5,58 (t, J=3, 1 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 2 H, C4H4O4) , 7,10 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H). EM (ESI) m/z = 266 (M+H)+.
Exemplo 123 (4s)-4-{ [6-(l-Tritil-lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 123A 4-Cloro-6-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)pirimidina
Num tubo reacional de microondas foram combinados 4,6-dicloropirimidina (480 mg, 3,22 mmole), 4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lH-pirazol (1,28 g, 2,93 mmole; JP 2005232071), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (11) (82 mg, 0,117 mmole), carbonato de sódio (776 mg, 7,32 mmole), seguido pelos solventes 2-propanol (9,0 ml) e água (3,0 ml) . O tubo foi selado e a reação foi aquecida a 108 °C durante 30 minutos no reactor de microondas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (2x100 ml) e água (200 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em coluna
de gel de silica para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 7,11-7,22 (m, 6 H), 7,28-7,41 (m, 9 H), 7,81-7,83 (m, 1 H), 8,23-8,26 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H) , 8,75-8,78 (m, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 423 (M+H)+.
Exemplo 123B (4s)-4-{[6-(l-Tritil-lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10B (80 mg, 0,522 mmole) e do produto do Exemplo 123A (243 mg, 0,574 mmole) de acordo com o Método B: 3H RMN (500 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,63 (s amplo, 1 H), 1,76-1,85 (m, 2 H), 2,05 (s amplo, 2 H), 2,23-2,32 (m, 2 H), 3,11-3,21 (m, 4 H), 3,24-3,34 (m, 2 H) , 5,41 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 6,81 (d, J=0,9
Hz, 1 H), 7,14-7,21 (m, 6 H), 7,29-7,36 (m, 9 H), 8,05 (s, 1 H) , 8,15 (s, 1 H) , 8,62 (d, J=0,9 Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z = 540 (M+H)+.
Exemplo 124 (4s)-4-{[6-(lH-Pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Uma suspensão do produto do Exemplo 123 (76 mg, 0,141 mmole) em THF (10 ml) foi tratada com HC1 3N (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi submetida a partição entre carbonato de sódio aquoso (1,0M, 100 ml) e clorofórmio-isopropanol (4:1, 200 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (sulfato de sódio) e concentrado sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters Nova-Pak HR C18 de cartuchos Prep-Pak 6pm 60À (40x100 mm) utilizando um gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo em acetato de amónio aquoso 10 mM durante 12 minutos, a um caudal de 70 ml/minuto, para se obter o composto em titulo: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,70 (s amplo, 1 H) , 1,88 (m, 2 H) , 2,12 (s amplo, 2 H), 2,29-2,36 (m, 2 H), 3,12-3,20 (m, 4 H), 3,27-3,35 (m, 2 H) , 5,47 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 7,17 (d, J=0, 9
Hz, 1 H) , 8,26 (s, 2 H) , 8,62 (d, J=0,9 Hz, 1 H) . EM (APCI) m/z = 298 (M+H) +. Anál. calc, para C16H19N5O · 0,5H2O: C, 62,73; H, 6,58; N, 22,86; Encontr.: C, 62,66; H, 6,53; N, 22,76.
Exemplo 125 (4s)-4-[ ( 6-Piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13-7]decano
Exemplo 125A 4-Cloro-6-(piridin-4-il)pirimidina
Um tubo selado foi carregado com 4, 6-dicloropirimidina (252 mg, 1,690 mmole), trimetil(fenil)estanano (345 mg, 1,432 mmole), tolueno (10 ml) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (66,2 mg, 0,057 mmole). A mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto e depois aquecida a 120 °C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, juntou-se carvão ativado e a mistura reacional foi filtrada através de uma frita e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de silica para se obter o composto em titulo: 3H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 8,16-8,21 (m, 2 H) , 8,27 (d,J=0,9 Hz, 1 H), 8,71-8,79 (m, 2 H), 9,11 (d, J=0,9 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z = 192 (M+H)+ .
Exemplo 125B (4s)-4-[ ( 6-Piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O complexo de borano do composto em titulo foi preparado a partir do produto do Exemplo 10A (48 mg, 0,287 mmole) e do produto do Exemplo 125A (55 mg, 0,287 mmole) de acordo com o Método B. Foi depois processado como descrito no Método C para se obter o composto em título: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,74 (s amplo, 1 H) , 1, 85-1, 96 (m, 2 H) , 2,18 (s amplo, 2 H) , 2,29-2,44 (m, 2 H) , 3,15-3,24 (m, 4 H) , 3,32-3,37 (m, 2 H) , 5,55 (t, J=2,7 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J=l,2 Hz, 1 H) , 8,09-8,13 (m, 2 H) , 8, 68-8,72 (m, 2 H) , 8,83 (d, J=0,9 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z = 309 (M+H)+.
Exemplo 126
Cloridrato de ('4s/)-4-(pirazin-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplo 126A
Complexo de (,4s/)-4-(pirazin-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (82,5 mg, 0,49 mmole) e 2-cloropirazina (80 pL, 0,91 mmole) de acordo com o Método I: EM (DCI/NH3) m/z= 261 (M+NH3-H)+.
Exemplo 126B
Cloridrato de -4-(pirazin-2-iloxi)-1-azatriciclo- [3.3.1.13·7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 126A (18,2 mg, 0, 074 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-1, 96 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,36-2,40 (m, 2 H), 2,56 (s amplo, 2 H), 3,58 (s amplo, 2 H), 3, 64-3,74 (m, 4 H) , 5,49 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 8,15-8,18 (m, 2 H) ; 8,32 (d, J=1,4Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 232 (M+H)+.
Anál. calc, para C13H17N3O· 1,32HC1: C, 55, 88; H, 6,61; N, 15,04. Encontr.: C, 56,22; H, 6,43; N, 14,68.
Exemplo 127
Cloridrato de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 127A
Complexo de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9A (101,4 mg, 0,61 mmole) e 2-cloro-6-metilpirazina (100,7 mg, 0,78 mmole) de acordo com o Método I: EM (DCI/NH3) m/z= 275 (M+NH3-H)+.
Exemplo 127B
Cloridrato de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13-7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 127A (18,2 mg, 0,074 mmole) de acordo com o Método J: mistura de isómeros 3,1:1,0 [de acordo com a integração de 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 5,53 (t,J=3,22, principal) e 5,42 (t, J= 3,39, secundário)]. EM (DCI/NH3) m/z=246 (M+H)+. Anál. calc. para Ci4Hi8N20 · 1,5HC1 · 0, 65H20 : C, 53, 94; H, 7,05; N, 13,48; Cl, 17,06. Encontr.: C, 54,17; H, 7,26; N, 13,52; Cl, 16,80.
Exemplo 128 (4r)- 4-[(6-Fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 128A 2-Cloro-6-fenilpirazina
Preparado a partir de 2,6-dicloropirazina (1,01 g, 6,78 mmole) e ácido fenilborónico (946,7 mg, 7,76 mmole) de acordo com o Método K, exceto o produto ter sido purificado por cromatograf ia em gel de silica (DCM, Rf= 0,37) em lugar de HPLC preparativa: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 7,46- 7.53 (m, 3 H) , 7, 94-7, 98 (m, 2 H) , 8,22 (s, 1 H) , 8,63 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 191 (M+H)+.
Exemplo 128B
Complexo de (4r)-4-[(6-Fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo [3.3.1.13·7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (163,6 mg, 0,98 mmole) e do produto do Exemplo 128A (99,0 mg, 0,52 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,89-2,06 (m, 5 H), 2,37 (s amplo, 1 H), 2,97-3,01 (m, 2 H) , 3,15 (s, 2 H) , 3,51-3,55 (m, 2 H) , 5,33 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,50-7,56 (m, 3 H) , 8, 00-8,05 (m, 2 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8,94 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
Exemplo 128C
Cloridrato de (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 128B (45,1 mg, 0,14 mmole) de acordo com o Método J: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,20-2,31 (m, 5 H) , 2,62 (s amplo, 2 H) , 3,34-3,54 (m, 2 H), 2,59 (s amplo, 2 H), 3,86-3,91 (m, 4 H), 5,56 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,47-4,55 (m, 3H); 8,04-8,08 (m, 2 H) , 8,25 (s, 1 H) , 8,73 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. Anál. calc. para C19H21N3O · 1,25HC1 · H20: C, 61,51; H, 6,59; N, 11,33; Cl, 11,95. Encontr.: C, 61,36; H, 6,49; N, 11,30; Cl, 11,93.
Exemplo 129
Cloridrato de (4r)~4-(l,3-tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplo 129A
Complexo de (4r)~4-(l,3-tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[ 3.3.1.13'7 ] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (168,7 mg, 1,01 mmole) e 2-clorotiazol (162,5 mg, 1,36 mmole) de acordo com o Método I: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,87-2,01 (m, 5 H) , 2,39 (s amplo, 1 H) , 2, 94-2, 98 (m, 2 H) , 3,12 (s, 2 H) , 3,43-3, 48 (m, 2 H) , 5,12 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J=4, 0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 251 (M+H)+.
Exemplo 129B
Cloridrato de (4r)~4-(l,3-tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 129A (125,7 mg, 0,50 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,07-2,11 (m, 2 H) , 2,22-2,28 (m, 3 H) , 2,62 (s amplo, 1 H), 3,46-3,57 (m, 4 H), 3,75-3,79 (m, 4 H), 5,25 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J=3,73 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J=3,73 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 237 (M+H)+. Anál. calc. para C12H16N2OS · 1, 91HC1: C, 47,11; H, 5,90; N, 9,16. Encontr.: C, 47,47; H, 5,51; N, 9,10.
Exemplo 130
Tosilato de (4r)-4-(5-bromo-tiazol-2-iloxi)l-aza-triciclo- [3.3.1.13'7] decano
Exemplos 130A1 e 130A2 (4r) -4- (5-Bromo-t iazol-2-iloxi) l-aza-triciclo[3.3.1.13'7] decano (130A1) e (4s) -4- (5-Bromo-t iazol-2-iloxi) l-aza-triciclo[3.3.1.13'7] decano (130A2)
Uma solução do produto do Exemplo 9A (mistura de diastereoisómeros 2,4:1; 334 mg, 2,0 mmole) e 2,5-dibromotiazol segundo o método de eterificação do método B para se obter uma mistura de diastereoisómeros do complexo de N-borano. Os diastereoisómeros foram separados por cromatografia em gel de sílica eluindo-se com hexano/acetato de etilo para se obter o isómero 4r como produto secundário e o isómero 4s como produto principal. A seguir, cada isómero foi sujeito à desboronação acídica do Método C para se obter os compostos em título 130A1 e 130A2.
Produto secundário 130A1: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,70-1,75 (m, 1 H), 1,95-2,13 (m, 4 H), 2,17 (d, J=2,7 Hz, 1 H) , 2,21 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 2,97 (d, J=l,4 Hz, 1 H) , 3,01 (d, J=l,4 Hz, 1 H) , 3,13 (s, 2 H) , 3,37 (s, 1 H) , 3,41 (s, 1 H) , 5,23 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,11 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 315, 317 (M+H)+.
Produto principal 130A2: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,67 (s, 1 H) , 1,85 (s, 1 H) , 1,89 (s, 1 H) , 2,13-2,30 (m, 4 H) , 3,05 = 3,16 (m, 4 H) , 3,26 (s, 1 H) , 5,22 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,11 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 315, 317 (M+H)+.
Exemplo 130B
Tosilato de (4r)-4-(5-bromo-tiazol-2-iloxi)l-aza-triciclo- [3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 130A1 (32 mg, 0,101 mmole) segundo a formação de sal do método H para se obter o composto em título: 3H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,00-2,28 (m, 5 H) , 2,37 (s, 3 H) , 2,59 (s, 2 H) , 3,46 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,73 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H) , 5,28 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=7,8
Hz, 2 Η), 7,70 (d, J=8,1 Hz, 2 Η). EM (DCI/NH3) m/e= 315, 317 (M+H) + . Anál. calc, para Ci2Hi5N2BrOS · C7H803S: C, 46, 82; H, 4,76; N, 5,75; Encontr.: C, 46,72; H, 4,42; N, 5,68.
Exemplo 131
Cloridrato de ('4s/)-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-l,3-tiazol-2-il}oxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 131A
Complexo de í4sj-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-l,3-tiazol- 2-il }oxi)-1-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20A (65,0 mg, 0,20 mmole) e ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (74,8 mg, 0,36 mmole) de acordo com o Método K: 7H RMN (300 MHz, clorofdrmio-D) ppm 1,69-1,73 (m, 2 H), 2,03 (s amplo, 1 H), 2,22-2,26 (m, 2 H) , 2,43 (s, 2 H) , 3,19-3,24 (m, 6 H) , 5,42 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,81-6,84 (m, 2 H) , 7,27 (s, 1 H) , 7,43- 7,47 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 411 (M+H)+.
Exemplo 131B
Cloridrato de (4s)-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]l,3-tiazol-2-il}oxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 131A (45,7 mg, 0,11 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-1, 99 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,31-2,35 (m, 2 H), 2,66 (s amplo, 2 H), 3,58 (s amplo, 2 H), 3,63-3,73 (m, 4 H), 5,41 (t, J=3,4 Hz, 1 H), 7,30-7,32 (m, 2 H) , 7,48 (s, 1 H) , 7,59-7, 64 (m, 2 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 397 (M+H) +. Anál. calc. para Ci9Hi9F3N202S · 1, 15HC1 · 0,35HC1: C, 51,32; H, 4,73; N, 6,30; Cl, 9,17. Encontr.: C, 51,42; H, 4,77; N, 6,29; Cl, 9,05.
Exemplo 132 (4s)-4-{ [5- (4-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13-7]decano O produto do Exemplo 20A (50 mg, 0,152 mmole) e ácido 4-clorofenilborónico (30,9 mg, 0,198 mmole) foram processados como descrito no Exemplo 123A para se obter o complexo de N-borano do composto em titulo. Este foi depois processado como descrito no Método C. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter dietilico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como um sal cloridrato: 7Η RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-2,03 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H), 2,27-2,38 (m, 2 H), 2,66 (s amplo, 2 H) , 3,58 (s amplo, 2 H) , 3, 62-3, 76 (m, 4 H) , 5,40 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,37-7,42 (m, 2 H) , 7,47 (s, 1 H) , 7,48-7,53 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z = 347 (M+H)+.
Exemplo 133 4 -{ 2 -[ ('4sj-l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]-l,3-tiazol-5- il}anilina
Num tubo selado foram combinados o produto do Exemplo 20A (50 mg, 0,152 mmole), ácido 4-(tert-butoxicarbonilamino)-fenilborónico (46,8 mg, 0,198 mmole), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (4,3 mg, 6,08 ymole) e carbonato de sódio aquoso (1,0M, 0,38 ml), seguido por 2-propanol (1,2 ml) . O tubo foi aquecido a 93 °C durante 90 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (2x50 ml) e água (50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por HPLC preparativa numa coluna Waters Nova-Pak HR C18 com cartuchos Prep-Pak 6pm 60À (40mmxl00mm) utilizando um gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo em acetato de amónio aquoso 10 mM durante 12 minutos, a um caudal de 70 ml/minuto, para se obter um sólido branco. O sólido foi depois processado como descrito no Método C para se obter a base livre. Esta foi depois reagida com HCl-dioxano de acordo com o Método H para se obter o composto em titulo: 7Η RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-2,04 (m, 2 H), 2,21 (s amplo, 1 H), 2,28-2,39 (m, 2 H), 2,66 (s amplo, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H) , 3, 62-3, 75 (m, 4 H) , 5,40 (t, J= 3,3 Hz, 1 H) , 7,17-7,30 (m, 2 H) , 7,45 (s, 1 H) , 7,52-7, 63 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z = 328 (M+H)+ .
Exemplo 134
Tosilato de (4s)-4-(5-(piridin-3-il)-tiazol-2-iloxi)l-aza- triciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto principal do Exemplo 130A2 (31 mg, 0,098 mmole) e ácido piridin-3-ilborónico utilizando o Método G de acoplamento de Suzuki com microondas e o Método
H de formação de sal para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,95 (s, 1 H), 1,99 (s, 1 H), 2,20 (s, 1 H) , 2,31 (s, 1 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,66 (s, 2 H) , 3,55-3,75 (m, 6 H) , 5,43 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J=7, 8
Hz, 2 H) , 7,47 (dd, J=8,5, 5,4 Hz, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,70 (d, J=7, 8 H, 2 H) , 7, 96-8, 02 (m, 1 H) , 8,45-8,49 (m, 1 H) , 8,72 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 314 (M+H)+.
Exemplo 135
Tosilato de (4r)-4-(5-(piridin-3-il)-tiazol-2-iloxi)l-aza- triciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto secundário do Exemplo 130A1 (40 mg, 0,127 mmole) e ácido piridin-3-ilborónico utilizando o acoplamento de Suzuki com microondas do Método G e depois a formação de sal do Método H para se obter o composto em titulo: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 2,04- 2,30 (m, 5 H) , 2,36 (s, 3 H) , 2,65 (s, 2 H) , 3,43-3, 84 (m, 6 H) , 5,35 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) , 7,47 (dd, J=8,1, 4,7 Hz, 1 H) , 7,61 (s, 1 H) , 7,70 (d, J=8,5 Hz, 2 H) , 7,99 (dt, J=8, 1, 1,9 Hz, 1 H) , 8,47 (dd, J=5,l, 1,4 Hz, 1 H) , 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/e= 314 (M+H)+. Anál. calc, para C17H19N3OS · 1, O5C7H8O3S: C, 59,18; H, 5,59; N, 8,50; Encontr.: C, 59,02; H, 5,43; N, 8,55.
Exemplo 136
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]- l-azatriciclo[3.3.1.13·7] decano
Exemplo 136A
Complexo de (4s)-4-[ (5-pirimidin-5-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo [3.3.1.13·7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20A (95,2 mg, 0,29 mmole) e ácido pirimidin-5-ilborónico (59,2 mg, 0,48 mmole) de acordo com o Método K: 7H RMN (300 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,70-1,74 (m, 2 H), 2,05 (s amplo, 1 H), 2,21-2,25 (m, 2 H) , 2,45 (s, 2 H) , 3,20-3,25 (m, 6 H) , 5,29 (t, J= 3,4 Hz, 1 H) , 7,41 (s, 1 H) , 8,81 (s, 2 H) , 9,13 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 329 (M+H)+.
Exemplo 136B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]- l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 136A (17,3 mg, 0,053 mmole) de acordo com o Método J: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1, 95-2,00 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,31-2,36 (m, 2 H) , 2,68 (s amplo, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3,63- 3,75 (m, 4 H) , 5,47 (t, J= 3,6 Hz, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 8,98 (s, 2 H) , 9,07 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 315 (M+H) + . Anál. calc. para Ci6Hi8N4OS · 2HC1: C, 49, 62; H, 5,20; N, 14,46. Encontr.: C, 49,86; H, 5,23; N, 14,26.
Exemplo 137 (4s)-4-{[5-(2-Metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (80 mg, 0,243 mmole) em DMF (2,5 ml) adicionaram-se ácido 2- metoxipirimidin-5-ilborónico (70,4 mg, 0,457 mmole), cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (11) (8,5 mg, 0,012 mmole) e carbonato de césio (206 mg, 0,632 mmole). A mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etilo (30 ml) e submetida a partição entre acetato de etilo (2x30 ml) e água (30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (200 ml), secas (sulfato de sódio) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de sílica para se obter o complexo de N-borano, o qual foi depois processado tal como descrito no Método C. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter dimetílico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em título como sal cloridrato: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1, 94-2,02 (m, 2 H), 2,22 (s amplo, 1 H), 2,28-2,38 (m, 2 H), 2,62 2,71 (m, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H) , 3, 62-3,79 (m, 4 H) , 4,04 (s, 3 H) , 5,43 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,51 (s, 1 H) , 8,71-8,75 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z = 345 (M+H) + . Anál. calc, para C17H20N4O2S · 1,3HC1: C, 52,11; H, 5,48; N, 14,30; Encontr.: C, 52,08; H, 5,52; N, 14,33.
Exemplo 138 (4s)- 4-{ [5-(2-Pirrolidin-l-ilpirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (62 mg, 0,188 mmole) em DMF (2,0 ml) adicionaram-se 2-(pirrolidin-l-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (78 mg, O, 283 mmole), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (6,6 mg, 9,42 pmole) e carbonato de césio (153 mg, 0,471 mmole), e a mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com metanol (4,0 ml), filtrada e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o desejado complexo de N-borano foram reunidas, concentradas sob vácuo e processadas como descrito no Método C. A base livre resultante foi convertida no sal tosilato pelo procedimento do Método Η: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,93-2,01 (m, 2 H) , 2,11-2,17 (m, 4 H) , 2,18-2,23 (m, 1 H) , 2,27-2, 34 (m, 2 H) , 2,36 (s, 12 H) , 2,65 (s amplo, 2 H) , 3,56-3, 60 (m, 2 H) , 3, 62-3, 75 (m, 8 H) , 5,43 (t, J=3,5 Hz, 1 H) , 7,19-7,26 (m, 8 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7,67-7,73 (m, 8 H), 8,72 (s, 2 H). EM (APCI) m/z = 384 (M+H)+.
Exemplo 139 (4s)- 4-{ [5-(6-Piperazin-l-ilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]-oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (75 mg, 0,228 mmole) em DMF (2,0 ml) adicionaram-se 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (99 mg, 0,342 mmole), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (8,0 mg, 0,011 mmole) e carbonato de césio (186 mg, 0,570 mmole) e a mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com metanol (2,0 ml), filtrada e purificada por
HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm). As frações contendo a base livre foram reunidas, concentradas sob vácuo e depois processadas como descrito no Método H para se obter o sal tosilato: 7Η RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-2,00 (m, 2 H), 2,14-2,23 (m, 1 H), 2,27-2,34 (m, 2 H), 2,36 (s, 9 H), 2,65 (s amplo, 2 H), 3, 39-3, 45 (m, 4 H) , 3,58 (s, 2 H) , 3,61-3,76 (m, 4 H) , 3,91-3,97 (m, 4 H) , 5,41 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,18-7,24 (m, 6 H) , 7,26 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1 H) , 7, 66-7,73 (m, 6 H) ,
8,04 (dd, J=9,2, 2,5 Hz, 1 H) , 8,18 (d, J=2,l Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z = 398 (M+H)+. Anál. calc, para C21H27N5OS · 2,75TsOH: C, 55,50; H, 5,67; N, 8,04; Encontr.: C, 55,31; H, 5,88; N, 7,93.
Exemplo 140 (4s)-4-{[5-(lH-Pirazol-l-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,304 mmole), 1H-pirazol (32,1 mg, 0,471 mmole), acetilacetonato férrico (32,2 mg, 0,091 mmole), óxido de cobre (II) (2,4 mg, 0,030 mmole) e carbonato de césio (198 mg, 0,608 mmole) foram suspensos em DMF (0,5 ml) e agitados a 90 °C durante 60 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com metanol (3,0 ml), filtrada e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo a base livre foram reunidas, concentradas sob vácuo e depois tratadas com metanol (0,3 ml) e HCl-éter dietilico (0,5M, 3 ml) . Após agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como sal cloridrato: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,90-2,01 (m, 2 H), 2,21 (s amplo, 1 H), 2,27-2,38 (m, 2 H), 2,66 (s amplo, 2 H) , 3,58 (s amplo, 2 H) , 3,61-3,75 (m, 4 H) , 5,42 (t, J= 3,3
Hz, 1 H) , 6,50 (t, J=2,1 Hz, 1 H) , 7,32 (s, 1 H) , 7,68 (d, J=1,5 Hz, 1 H) , 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z = 303 (M+H) +. Anál. calc, para C15H18N4OS · 1,2HC1: C, 52,05; H, 5,59; N, 16,19; Encontr.: C, 52,14; H, 5,79; N, 15,83.
Exemplo 141 (4s)- 4-{ [5-(l-Tritil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Exemplo 141A
Complexo de (4s)-4-{[5-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)-l,3-tiazol- 2-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano A uma solução do produto do Exemplo 20B (1,06 g, 3,23 mmole) em DMF (32 ml) adicionaram-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lH-pirazol (1,83 g, 4,20 mmole; JP 2005232071), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (113 mg, 0,161 mmole) e carbonato de césio (2,57 g, 7,87 mmole), e a mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi submetida a partição entre água (250 ml) e acetato de etilo (3x200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em coluna de gel de sílica para se obter o composto em título: 7H RMN (400 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,62-1,72 (m, 2 H), 1,96-2,03 (m, 1 H), 2,16-2 24 (m, 2 H) , 2,39 (s amplo, 2 H) , 3,11-3,24 (m, 6 H) , 5,17 (t, J= 2,9
Hz, 1 H) , 7,00 (s, 1 H) , 7,11-7,22 (m, 6 H) , 7,29-7,36 (m, 9 H) , 7,43 (d, J=0, 6 Hz, 1 H) , 7,73 (d, J=0,6 Hz, 1 H) . EM (APCl) m/z = 545 (M-BH3+H)3.
Exemplo 141B (4s)-4-{[5-(l-Tritil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Uma suspensão do produto do Exemplo 141A (60 mg, 0,107 mmole) em acetona (3,0 ml) foi tratada com HC1 (3N, 1,0 ml) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Juntou-se hidróxido de sódio (2,5M, 2,0 ml) e a mistura reacional foi submetida a partição entre água (50 ml) e clorofórmio (3x30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em coluna de gel de silica para se obter o composto em titulo: 3Η RMN (400 MHz, clorofórmio-D) ppm 1,79-1,88 (m, 2 H), 2,21 (s amplo, 1 H), 2,32-2,39 (m, 2 H) , 2,65 (s amplo, 2 H) , 3,43-3,59 (m, 6 H) , 5,25 (t, J= 3,1
Hz, 1 H) , 7,00 (s, 1 H) , 7,12-7,20 (m, 6 H) , 7,29-7,36 (m, 9 H), 7,45 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H). EM (APCI) m/z = 545 (M+H)+.
Exemplo 142 (4s)-4-{ [5-(l-Propil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Uma solução do produto do Exemplo 20A (120 mg, 0,365 mmole) em 2-propanol (25 ml) foi combinada com l-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (103 mg, 0,438 mmole), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (11) (12,8 mg, 0,018 mmole) e carbonato de sódio aquoso (1,0M, 0,91 ml) . A mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto e depois aquecida com agitação a 100 °C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi passada através de uma frita de microfibras de vidro, concentrada, dissolvida em DMF (2 ml) e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm). As frações contendo ambos a desejada base livre e o complexo de N-borano foram reunidas e concentradas sob vácuo. Foram depois processadas como descrito no Método C. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter diet!lico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como um sal tricloridrato: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3 H) , 1,91 (hex, 7,4 Hz, 2 H) , 1, 96-2, 02 (m, 2 H), 2,22 (s amplo, 1 H), 2,27-2,37 (m, 2 H), 2,66 (s amplo, 2 H) , 3,59 (s amplo, 2 H) , 3, 63-3, 75 (m, 4 H) , 4,19 (t, J=1,1
Hz, 2 H) , 5,38 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7 31 (s, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) , 8,08 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z= 345 (M+H)+. Anál. calc. para C18H24N4OS · 2,75HC1 · 0,7H20: C, 47,27; H, 6,20; N, 12,25; Cl, 21,32; Encontr.: C, 46,98; H, 6,21; N, 12,60; Cl, 21,18.
Exemplo 143 (4s)- 4-{ [5-(1-1sobutil-lH-pirazol-4-il)-l,3-tiazol-2-il]oxi}- l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (95 mg, 0,289 mmole) em DMF (2,5 ml) adicionaram-se l-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (87 mg, 0,346 mmole), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (11) (10,1 mg, 0,014 mmole) e carbonato de césio (235 mg, 0,722 mmole). A mistura reacional foi purgada com azoto e depois aquecida com agitação a 65 °C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, juntou-se metanol (2,0 ml) e a mistura reacional foi passada através de uma frita de microfibras de vidro e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP 18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo o complexo de N-borano foram reunidas e concentradas sob vácuo. Foram depois processadas como descrito no Método C. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter dietílico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em título como o sal cloridrato: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 0,91 (d, J= 6,8 Hz, 6 H), 1,90-2,01 (m, 2 H), 2,10-2,24 (m, 2 H) , 2,28- 2,36 (m, 2 H) , 2,64 (s amplo, 2 H) , 3,58 (s amplo, 2 H) , 3,61-3,75 (m, 4 H) , 3,95 (d, J=7,4 Hz, 2 H) , 5,34 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7 19 (s, 1 H) , 7,65 (d, J=0,9 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J=0,9 Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z = 359 (M+H)+. Anál. calc. para C19H26N4OS · 1HC1 · 0,25H20: C, 57,13; H, 6,94; N, 14,03; Cl, 8,88; Encontr.: C, 57,08; H, 7,07; N, 14,13; Cl, 8,92.
Exemplo 144 (4s)- 4-{ [5-(1-Acetil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-iloxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 144A
Biscloridrato de fésj-4-[5-(pirazol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O produto do Exemplo 141A (128 mg, 0,229 mmole) foi processado de acordo com o Método L. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter dietilico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como um sal biscloridrato: 7H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,93-2,01 (m, 2 H) , 2,22 (s, 1 H) , 2,27-2,37 (m, 2 H) , 2,66 (s, 2 H) , 3,59 (s, 2 H) , 3, 62-3,75 (m, 4 H) , 5,40 (t, J=3, 1 Hz, 1 H) , 7,37 (s, 1 H) , 8,22 (s, 2 H) . EM (APCI) m/z = 303 (M+H)+.
Anál. calc, para C15H18N4OS · 2HC1: C, 48, 00; H, 5,37; N, 14,93; Cl, 18,89; Encontr.: C, 47,86; H, 5,64; N, 14,57; Cl, 18,58.
Exemplo 144B (4s)- 4-{ [5-(1-Acetil-lH-pirazol-4-il)-1,3-triazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano
Uma suspensão do produto do Exemplo 144A (80 mg, 0,213 mmole) em ácido acético (1,0 ml) foi tratada com anidrido acético (1,00 g, 9,80 mmole) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada até à secura e juntou-se metanol (1,0 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 10
minutos, o precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como um sal cloridrato: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,93-2,01 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,27-2,35 (m, 2 H) , 2,65 (s amplo, 2 H) , 2,67 (s, 3 H) , 3,58 (s amplo, 2 H) , 3, 62-3,75 (m, 4 H) , 5,39 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,40 (s, 1 H) , 8,01 (s, 1 H) , 8,47 (s, 1 H) . EM (APCI) m/z = 345 (M+H)+. Anál. calc, para C17H20N4O2S · 1,5HC1: C, 51,16; H, 5,43; N, 14,04; Encontr.: C, 51,42; H, 5,19; N, 13,81.
Exemplo 145 (4s)- 4-{ [5-(5-Metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-iloxi}-l-azatriciclo[3.3.1.3'7]decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (139 mg, 0,422 mmole) em 2-propanol (2,7 ml) adicionaram-se 5-metil-l-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (100 mg, 0,352 mmole), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (12,4 mg, 0,018 mmole) e carbonato de sódio aquoso (1,0M, 0,88 ml) . A mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto e agitada a 100 °C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi passada através de uma frita de microfibras de vidro, concentrada, dissolvida em MeOH (2,0 ml) e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo ambos, a desejada base livre e o complexo de N-borano, foram reunidas, concentradas sob vácuo, e processadas como descrito no Método C. A mistura resultante em HC1 3N foi concentrada até à secura e agitada em éter dietilico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como o sal cloridrato: 7Η RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,93-2,02 (m, 2 H), 2,21 (s amplo, 1 H), 2,27-2,36 (m, 2 H), 2,37-2,43 (m, 3 H), 2,66 (s amplo, 2 H), 3,58 (s amplo, 2 H), 3,60-3,77 (m, 4 H), 5,38 (s amplo, 1 H) , 7,15-7,21 (m, 1 H) , 7,45-7,53 (m, 3 H) , 7,53-7, 60 (m, 2 H), 7,71-7,78 (m, 1 H). EM (ESI) m/z = 393 (M+H)+.
Exemplo 146 (4s)- 4-[ (5-Isoxazol-4-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (100 mg, 0,304 mmole) em 2-propanol (2,0 ml) adicionaram-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (71,1 mg, 0,365 mmole), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (10,7 mg,
0,015 mmole) e carbonato de sódio aquoso (1,0M, 0,76 ml). A mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto e aquecida com agitação a 100 °C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi passada através de uma frita de microfibras de vidro, concentrada, dissolvida em MeOH (2,0 ml) e purificada por HPLC preparativa (coluna Waters® XTerra RP18 5 pm, 30x100 mm, caudal 40 ml/minuto, gradiente de 5-95% de acetonitrilo em tampão (bicarbonato de amónio aquoso 0,1M, ajustado a pH 10 com hidróxido de amónio) durante 22 minutos, com deteção de UV a 254 nm) . As frações contendo ambos, a desejada base livre e o complexo de N-borano, foram reunidas, concentradas sob vácuo e processadas como descrito no Método C. O material resultante foi tomado em HC1 3N, foi concentrado até à secura e agitado em éter dietilico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como o sal tricloridrato: 3H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,90-2,02 (m, 2 H), 2,20 (s amplo, 1 H), 2,25-2,39 (m, 2 H), 2,64 (s amplo, 2 H) , 3,58 (s amplo, 2 H) , 3, 60-3,75 (m, 4 H) , 5,36 (t, J= 3,3 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 1 H) , 7,43 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 304 (M+H)+. Anál. calc, para C15H17N3O2S · 2,95HC1 · 0,45NH4C1: C, 41,42; H, 5,04; N, 11,11; Encontr.: C, 41,35; H, 4,99; N, 11,05.
Exemplo 147 (4s)-4- [ (4-Bromo-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 147A
Complexo de ('4s/)-4-[(4-bromo-l,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (600 mg, 3,59 mmole) e 2,4-dibromotiazol (1047 mg, 4,31 mmole) de acordo com o Método B: 3H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,70-1,78 (m, 2 H), 1,96 (s amplo, 1 H), 2,11-2,19 (m, 2 H), 2,36 (s amplo, 2 H), 3,14 (s amplo, 2 H), 3 15-3,24 (m, 4 H), 5,21 (t, J=3, 4 Hz, 1 H) , 6,88 (s, 1 H) . EM (APCI) m/z = 329 (M+H)+.
Exemplo 147B (4s)-4-[4-Bromo-l,3-tiazol-2-il) oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 147A (455 mg, 1,38 mmole) de acordo com o Método C: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,68 (s amplo, 1 H) , 1,83-1, 93 (m, 2 H) , 2,19 (s amplo, 2 H), 2,21-2,30 (m, 2 H), 3,10-3,16 (m, 4 H), 3,25-3,29 (m, 2 H) , 5,22 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,86 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 315/317 (M+H)+. Anál. calc. para
Ci2Hi5BrN2OS · 0,3H20: C, 44,95; H, 4,90; N, 8,74; Encontr.: C, 44,78; H, 4,62; N, 8,60.
Exemplo 148 (4s)- 4-[ (4-Bromo-l,3-tiazol-2-il)oxi-1-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O complexo de N-borano do composto em título foi preparado a partir do produto do Exemplo 9D (117 mg, 0,700 mmole) e 2,4-dibromotiazol (191 mg, 0,784 mmole) de acordo com o Método B. Foi depois processado como descrito no Método C para se obter a base livre, a qual foi depois convertida no fumarato pelo procedimento do Método Η: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 2,05-2,12 (m, 2 H) , 2,18-2,28 (m, 3 H) , 2,60 (s amplo, 2 H) , 3,46 (m, 2 H) , 3,54 (s amplo, 2 H) , 3,70-3, 80 (m, 2 H) , 5,28 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 2 H; C4H4O4) , 6,93 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 315/317 (M+H)+. Anál. calc. para Ci2Hi5BrN2OS · 1, 15C4H404 : C, 44,43; H, 4,40; N, 6,24; Encontr.: C, 44,62; H, 4,36; N, 6,12.
Exemplo 149 (4s)-4- [ (4-Cloro-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Exemplo 149A
Complexo de ('4s/)-4-[(4-cloro-l,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (66 mg, 0,395 mmole) e 2,4-diclorotiazol (66,9 mg, 0,435 mmole) de acordo com o Método B: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,64-1,86 (m, 2 H), 1,96 (s amplo, 1 H), 2,06-2,22 (m, 2 H), 2,36 (s amplo, 2 H) , 3,10-3,25 (m, 6 H) , 5,20 (t, &lt;J=3,4 Hz, 1 H) , 6,74 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 300 (M+NH2) + .
Exemplo 149B (4s)-4-[ (4-Cloro-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre foi preparada a partir do produto do
Exemplo 149A (80 mg, 0,281 mmole) de acordo com o Método C. O material resultante foi tomado em HC1 3N, concentrado até à secura e agitado em éter dietílico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como um sal cloridrato: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-2,02 (m, 2 H), 2,20 (s amplo, 1 H), 2,24-2,33 (m, 2 H), 2,63 (s amplo, 2 H), 3,57 (s amplo, 2 H), 3,61-3,81 (m, 4 H) , 5,37 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 6,80 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z = 271 (M+H) +. Anál. calc. para Ci2Hi5C1N2OS · 1, 0HC1: C, 46,91; H, 5,25; N, 9,12; Cl, 23,08; Encontr.: C, 46, 64; H, 5,01; N, 8,92; Cl, 23,06.
Exemplo 150 (4s)- 4-{ [4-(lH-Pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Num tubo selado combinaram-se o produto do Exemplo 147A (50 mg, 0,152 mmole), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lH-pirazol (86 mg, 0,198 mmole; JP 2005232071), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (5,3 mg, 7,60 pmole) , carbonato de césio (121 mg, 0,371 mmole) e DMF (1,5 ml). O tubo foi aquecido a 65 °C durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (3x10 ml) e água (100 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de sílica para se obter o complexo de N-borano protegido com tritilo na forma de um sólido branco. O sólido foi depois processado como descrito no Método L para se obter a base livre. Foi depois reagida com ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado de acordo com o Método H para se obter o composto em título como um bistosilato: 3H RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1,91-2,01 (m, 2 H) , 2,2 0 (s amplo, 1 H), 2,27-2,34 (m, 2 H), 2,36 (s, 6 H; TsOH) , 2,68 (s amplo, 2 H) , 3,58 (s amplo, 2 H) , 3,63-3,77 (m, 4 H) , 5,46 (t, J=3,4 Hz, 1 H) , 7,13 (s, 1 H) , 7,22 (d, J=8,0 Hz, 4 H; TsOH), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 4 H; TsOH), 8,35 (s, 2 H) . EM (ESI) m/z = 303 (M+H)+. Anál. calc. para
Ci5Hi8N4OS-2,2TsOH-0,7H2O: C, 52, 63; H, 5,37; N, 8,07;
Encontr.: C, 52,46; H, 5,19; N, 8,21.
Exemplo 151 (4s)-4-[ (4-Fenil-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A uma solução do produto do Exemplo 147A (71 mg, 0,216 mmole) em 2-propanol (3,0 ml) e água (1,0 ml) adicionaram-se ácido fenilborónico (34,2 mg, 0,280 mmole), cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio (II) (6,1 mg, 8,6 ymole) e carbonato de sódio aquoso (2,5M, 0,54 ml) . A mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto e depois aquecida com agitação a 90 °C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etilo (5,0 ml), passada através de uma frita de microfibras de vidro, concentrada e purificada por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de sílica para se obter o complexo de N-borano. Este foi depois processado como descrito no Método C. O material resultante foi tomado em HC1 3N, foi concentrado até à secura e agitado em éter dietílico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em título como sal cloridrato: 7Η RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,93- 2,03 (m, 2 H) , 2,22 (s amplo, 1 H), 2,31-2,41 (m, 2 H) , 2,73 (s amplo, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H), 3,67-3,77 (m, 4 H), 5,51 (t, J= 3,2 Hz, 1 H) , 7,20 (s, 1 H) , 7,27-7,32 (m, 1 H) , 7,33-7,47 (m, 2 H), 7,77-7,90 (m, 2 H). EM (ESI) m/z = 313 (M+H)+.
Exemplo 152 (4s)- 4-[ (4-Piridin-4-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O produto do Exemplo 147A (65 mg, 0,198 mmole) foi dissolvido em 2-propanol (1,5 ml). Adicionaram-se ácido piridina-4-borónico (31,6 mg, 0,257 mmole), cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (11) (5,6 mg, 7,90 pmole) e carbonato de sódio aquoso (1,0M, 0 49 ml), e a mistura reacional foi desgaseifiçada com azoto e aquecida com agitação a 90 °C durante 1,5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etilo (5,0 ml), passada através de uma frita de microfibras de vidro, concentrada e purificada por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de sílica para se obter o complexo de N-borano. Este foi depois processado como descrito no Método C. O material resultante foi tomado em HC1 3N, foi concentrado até à secura e agitado em éter dietílico/MeOH 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para se obter o composto em título como o sal cloridrato: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,92-2,08 (m, 2 H) , 2,23 (s amplo, 1 H) , 2,28-2,40 (m, 2 H), 2,75 (s amplo, 2 H) , 3,61 (s amplo, 2 H) , 3,75 (s amplo, 4 H) , 5,62 (t, J= 3,3
Hz, 1 H) , 8,23 (s, 1 H) , 8,50 (d, J=6,4 Hz, 2 H) , 8,80 (d, J=6,4 Hz, 2 H) . EM (APCI) m/z = 314 (M+H)+, Anál. calc. para
Ci7Hi9N3OS-2,15HC1-2,35H20: C, 47,03; H, 6,00; N, 9,68; Cl, 17,56; Encontr.: C, 47,20; H, 6,25; N, 9,62; Cl, 17,56.
Exemplo 153 (4s)-4-[ (4-Piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Num tubo reacional de microondas combinaram-se o produto do Exemplo 147A (70 mg, 0,213 mmole), ácido piridin-3- ilborónico (26,1 mg, 0,213 mmole), cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio (II) (5,2 mg, 7,45 pmole) e carbonato de sódio (56,4 mg, 0,532 mmole) seguindo-se os solventes 2-propanol (2,5 ml) e água (0,83 ml). O tubo foi selado, e a reação foi aquecida a 105 °C durante 10 minutos no reactor de microondas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com 2-propanol (5,0 ml), passada através de uma frita de microfibras de vidro, concentrada e purificada por cromatografia &quot;flash&quot; em gel de silica para se obter o complexo de N-borano. Foi depois processado como descrito no Método C para se obter o composto em título: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,71 (s amplo, 1 H) , 1, 86-1, 93 (m, 2 H) , 2,24-2,34 (m, 4 H) , 3,14-3,22 (m, 4 H) , 3,31-3,35 (m, 2 H) , 5,37 (t, J= 2,9 Hz, 1 H) , 7,38 (s, 1 H) , 7,46 (ddd, &lt;J=8,1, 4,9, 0,8 Hz, 1 H) , 8,25 (ddd, J= 8,2, 2,1, 1,5 Hz, 1 H) , 8,45 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H) , 9,00 (dd, J= 2,3, 0,8 Hz, 1 H) . EM (APCI) m/z = 314 (M+H)+.
Exemplo 154 2 - [ (4sj-l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4-il- 1,3-tiazol-4-carboxamida
Exemplo 154A 2-Bromo-N-(piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida
Dissolveu-se 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (97 mg, 0,409 mmole) numa mistura solvente de etanol (15 ml) e água (7,5 ml) e tratou-se com hidróxido de sódio aquoso (2,50 M, 254 ml). A mistura foi agitada a 35 °C durante 30 minutos, e depois submetida a partição entre acetato de etilo (100 ml) e HC1 (1,0M, 100 ml) . A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada para se obter o ácido carboxílico como um sólido branco. A uma solução deste material em piridina (5 ml) foram adicionados 4-aminopiridina (46,1 mg, 0,490 mmole), HOBt (78 mg, 0,511 mmole), DMAP (10,0 mg, 0,082 mmole) e EDAC (117 mg, 0,613 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois filtrada através de uma frita. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por HPLC preparativa (coluna Waters Nova-Pak HR C18 com cartuchos Prep-Pak de 6ym 60À (40x100 mm) , gradiente de 10%-100% de acetonitrilo em acetato de amónio aquoso lOmM durante 12 minutos a um caudal de 70 ml/minuto] para se obter o composto em titulo: ΤΗ RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm
7,83-7, 90 (m, 2 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,43-8,46 (m, 2 H) . EM (ESI) m/z = 284/286 (M+H)+.
Exemplo 154B 2 - [ ('4sj-l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4-il- 1.3- tiazol-4-carboxamida O complexo de N-borano do composto em titulo foi preparado a partir do produto do Exemplo 10A (32,3 mg, 0,194 mmole) e do produto do Exemplo 154A (50 mg, 0,176 mmole) de acordo com o Método B. Foi depois processado como descrito no Método C para se obter uma base livre que foi convertida no fumarato pelo procedimento do Método Η: RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1, 92-2,04 (m, 2 H) , 2,21 (s amplo, 1 H) , 2,29-2,38 (m, 2 H), 2,70 (s amplo, 2 H), 3,59 (s amplo, 2 H), 3, 64-3, 82 (m, 4 H) , 5,62 (t, J=3,l Hz, 1 H) , 6,71 (s, 2 H; C4H4O4) , 7,85-7, 87 (m, 2 H) , 7,88 (s, 1 H) , 8,46 (d, J=4,6 Hz, 2 H) . EM (ESI) m/z = 357 (M+H)+. Anál. calc. para C18H20N4O2S · 1,55C4H4O4· 1, 65H2O: C, 51,35; H, 5,25; N, 9,90;
Encontr.: C, 51,52; H, 5,47; N, 9,75.
Exemplo 155 2 - [ (,4s/)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N- (4-clorofenil) - 1.3- oxazol-4-carboxamida
Exemplo 155A 2-cloro-N- (4-clorofenil)oxazol-4-carboxamida
Preparado a partir de 2-cloro-oxazol-4-carboxilato de etilo (83,5 mg, 0,475 mmole) e 4-cloroanilina (60,5 mg, 0,475 mmole) como descrito no Exemplo 154A: 7Η RMN (500 MHz, DMSO-D6) ppm 7,37-7,45 (m, 2 H) , 7,81-7,89 (m, 2 H) , 8,91 (s, 1 H) , 10,45 (s, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z = 274 (M+NH4)+.
Exemplo 155B 2 - [ (4sj-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N- (4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida 0 complexo de N-borano do composto em título foi preparado a partir do produto do Exemplo 10A (38,9 mg, 0,233 mmole) e do produto do Exemplo 155A (57 mg, 0,222 mmole) utilizando os métodos descritos no Exemplo 122. Foi depois convertido primeiro na base livre como descrito no Método C, e depois no sal fumarato de acordo com o Método Η: 7Η RMN (400 MHz, metanol-D4) ppm 1, 93-2,05 (m, 2 H) , 2,20 (s amplo, 1 H), 2,26-2,36 (m, 2 H), 2,70 (s amplo, 2 H), 3,57 (s amplo, 2 H) , 3,59-3,77 (m, 4 H) , 5,36 (s amplo, 1 H) , 6,66 — 6,75 (m, 2 H) , 7,31-7,40 (s, 2 H; C4H4O4) , 7, 64-7,72 (m, 2 H) , 8,05-8,15 (s, 1 H). EM (APCI) m/z = 374 (M+H)+.
Exemplo 156 2 - [ (,4s/)-l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-f enil-1,3- oxazol-4-carboxamida
Exemplo 156A 2-cloro-N-feniloxazol-4-carboxamida
Preparado a partir de 2-cloro-oxazol-4-carboxilato de etilo (45,4 mg, 0,258 mmole) e anilina (24 mg, 0,258 mmole) como descrito no Exemplo 154A: 7H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 7,13-7,18 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 2 H), 7,65-7,71 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H). EM (APCI) m/z = 223 (M+H)+.
Exemplo 156B 2 - [ (4sj-l-Azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-f enil-1,3- oxazol-4-carboxamida O complexo de N-borano do composto em título foi preparado a partir do produto do Exemplo 10A (33 mg, 0,198 mmole) e do produto do Exemplo 156A (42 mg, 0,189 mmole) utilizando métodos descritos no Exemplo 122. Foi depois processado como descrito no Método C para se obter o composto em título: 3H RMN (500 MHz, metanol-D4) ppm 1,70 (s amplo, 1 H) , 1, 86-1, 95 (m, 2 H) , 2,23-2,32 (m, 4 H) , 3,13-3,19 (m, 4 H) , 3,32-3, 36 (m, 2 H) , 5,30 (t, J= 2,9 Hz, 1 H) , 7,12-7,17 (m, 1 H) , 7,32-7,38 (m, 2 H) , 7, 65-7, 69 (m, 2 H) , 8,04 (s, 1 H) EM (ESI) m/z = 340 (M+H)+. Anál. calc. para C19H21N3O3 · 0, 05H2O: C, 67, 06; H, 6,25; N, 12,35; Encontr.: C, 66,77; H, 6,04; N, 12,73.
Exemplo 157 (4s)- 4-{ [5-(3-Bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10B e 2-(3-bromofenil)-5-cloro-l,3,4-tiadiazol (Zubets, I.V.;
Boikov, Yu.A.; Viktorovskii, I.V.; V' yunov, K.A., Khimiya
Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1986, 10, 1416-1419) de acordo com o Método B: 1H-RMN (DMSO-d6) 8,02 (m, 1H), 7,86 (d, J=9Hz, 1H) , 7,73 (d, J=9Hz, 1H) , 7,49 (t, J=9Hz, 1H) , 5,28 (m, 1H), 3,2-3,15 (m, 3H), 3,02-3,0 (m, 5H), 2,16-2,13 (m, 5H), 1,84-1,79 (2H), 1,56 (m, 1). EM (ESI) m/z = 394, 392 (M+H)+ (4%) ; 136 (100%) .
Exemplo 158 (4s)-4-{5-[1 -Azat riciclo[3.3.1. l3'7]dec-4-iloxi]-l, 3,4- tiadiazol-2-il}fenol
Exemplo 158A 2-(4-(benziloxi)fenil)-5-bromo-l,3,4-tiadiazol O composto em título é preparado a partir de cloreto de 4-(benziloxi)benzoílo utilizando a metodologia descrita em Vachal, P.; Toth, L.M., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157-7161.
Exemplo 158B
Complexo de fésj-4-({5-[4-(benziloxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol- 2-il }oxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano O Exemplo 158A é acoplado ao Exemplo 10A utilizando a metodologia descrita no Método A.
Exemplo 158C (4s)-4-({5 —[4 —(Benziloxi)fenil]-l,3,4-tiadiazol-2-il}oxi) -1- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano O Exemplo 158B é convertido no composto em título de acordo com o Método C.
Exemplo 158D ('4sj-4-{5-[l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxil-l,3,4- tiadiazol-2-il}fenol 0 Exemplo 158C é hidrogenado (~15 psi) na presença de paládio sobre carvão (-10% em peso) em etanol. A remoção do solvente por filtração e a concentração sob vácuo proporcionam o composto em título.
Exemplo 159
Bis (4-metilbenzenossulfonato) de ('4s/)-N-piridin-3-il-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina hemi-hidratado
Adicionou-se piridina-3-amina (143 mg, 1,52 mmole) a uma solução de 1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-ona (151 mg, 1,00 mmole) em ácido acético (5 ml). Juntou-se sulfato de sódio anidro (1,82 g, 12,8 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 10 minutos, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (412 mg, 1,94 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra de diatomáceas com um enxaguamento de clorofórmio (5 ml) . O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia &quot;flash&quot; em sílica (eluído com clorofórmio-metanol-hidróxido de amónio concentrado, 90:10:1) para se obter uma goma incolor. Esta foi combinada com ácido 4-metil-benzenossulfónico mono-hidratado (29 mg) num mistura ebuliente de acetato de etilo (5 ml) e EtOH (0,5 ml) e arrefecida à temperatura ambiente. Após 30 horas, o produto
foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo (2 ml) e seco sob vácuo para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) 1,91-2,00 (m, 3 H), 2,14-2,33 (m, 5 H) , 2,36 (s, 6 H) , 3,57 (s, 2 H) , 3,69 (s, 4 H) , 4,03 (s, 1 H) , 72,3 (d, J=7, 9 Hz, 4 H) , 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 4 H) , 7 72- 7,77 (m, 1 H) , 7,81-7,87 (m, 1 H) , 8,01 (d, J=5, 6 Hz, 1 H) , 8,18 ppm (d, J= 2,8 Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z 230 (M+H)+;
Anál. calc, para C14H19N3 · 2C7H8O3S · 0,5H2O: C, 57,71; H, 6,23; N, 7,21. Encontr.: C, 57,78; H, 6,03; N, 7,19.
Exemplo 160 4- Metilbenzenossulfonato de (4s)-N-(5-bromo-6-cloropiridin-3- il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Adicionaram-se sulfato de magnésio (1,80 g, 15 mmole) e 5- bromo-6-cloropiridin-3-amina (310 mg, 1,49 mmole) a uma solução de 1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-ona (151 mg, 1,00 mmole) em ácido acético (5 ml) . A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos e acrescentou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (412 mg, 1,94 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas, e depois concentrada sob vácuo até à secura. O resíduo sólido branco foi suspenso em acetato de etilo (3 ml), aplicado ao topo de uma coluna de sílica e eluído com clorofórmio-metanol-hidróxido de amónio concentrado (90:10:1) para se obter um sólido cor-de-rosa. Este material foi aquecido com acetato de etilo (3 ml) e juntou-se uma solução de ácido 4-metilbenzeno-sulfónico mono-hidratado (40 mg, 1 eq.) em acetato de etilo quente (1 ml) . Acrescentou-se mais acetato de etilo (3 ml) e EtOH (3 ml) sob aquecimento, para levar a mistura à homogeneidade. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e, por último, até -10 °C, a mistura foi filtrada e o sólido recolhido foi lavado com acetato de etilo (3 ml) e seco sob vácuo para se obter o composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) 1,91 (d amplo, J=13,l Hz, 2 H), 2,11-2,21 (m, 1 H) , 2,22-2,32 (m, 4 H) , 2,36 (s, 3 H) , 3,54 (s, 2 H) , 3, 59-3,72 (m, 4 H) , 3,91 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=7, 9 Hz, 2 H) , 7,47 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) ,
7,70 (d, J= 8,3 Hz, 2 H) , 7,85 ppm (d, J= 2,8 Hz, 1 H) ; EM DCI/NH3 m/z 342/344/346 (M+H)+; Anál. calc. para
Ci4Hi7N3ClBr-CtHsOsS : C, 48, 99; H, 4,89; N, 8,16. Encontr.: C, 48, 95; H, 4,66; N, 8,02.
Exemplo 161 (4s)-N-[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina A base livre do composto em título foi preparada a partir do produto do Exemplo 65A (150 mg, 0,57 mmole) e ácido indol- 6- borónico (190 mg, 1,2 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,70 (s, 1 H) , 1,82-1, 92 (m, 2 H) , 1,97 (s, 2 H) , 2,28 (d, J=ll,2 Hz, 2 H) , 3,13-3,29 (m, 4 H) , 3,31-3,44 (m, 4 H) , 3,84 (s, 1 H) , 7,18 (dd, J= 8,6, 2,9 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J= 8,5 Hz, 1 H) , 7,54-7,68 (m, 1 H) , 7,97 (d, J=6,8 Hz, 2 H) , 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 2 H) , 8,13 (d, J=3,1 Hz, 1 H). EM (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
Exemplo 162 (4s)-N-[6-(lH-indol-3-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Exemplo 162A (4s)-N-[6-(1-Benzenossulfonil-lH-indol-3-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65A (150 mg,
0,569 mmole) e ácido 1-fenilsulfonil-lH-indol-3-ilborónico (350 mg, 1,2 mmole; Aldrich) de acordo com o Método E; EM (DCI/NH3) m/z 485 (M+H)+.
Exemplo 162B (4s)-N-[6- (lH-indol-3-il)piridin-3-il] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina
Uma solução do produto do Exemplo 162A (50 mg, 0,103 mmole) e carbonato de potássio (34 mg, 0,25 mmole) em metanol (3 ml) foi aquecida sob refluxo durante 90 minutos. Após arrefecimento, o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para se obter a base livre do composto em título: 7H RMN (300 MHz, metanol-D4) ppm 1,68 (s, 1 H) , 1,86 (d,J=14, 9 Hz, 2 H) , 1,96 (s, 2 H) , 2,29 (d, J=12,2 Hz, 2 H) , 3, 09-3,29 (m, 8 H) , 3,81 (s, 1 H) , 7,01-7,24 (m, 3 H) , 7,40 (d, J=7,l Hz, 1 H) , 7,50-7 61 (m, 2 H) , 7,98 (d, &lt;J=7,5 Hz, 1 H) , 8,07 (d, &lt;J=2,4
Hz, 1 H) . EM (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
Composições do invento O invento proporciona igualmente composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições compreendem compostos do invento formulados juntamente com um ou mais transportadores não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral em forma sólida ou liquida, para injeção parentérica ou para administração retal. 0 termo &quot;transportador farmaceuticamente aceitável&quot;, tal como aqui utilizado, significa uma carga, diluente, material encapsulante ou auxiliar de formulação não tóxico, inerte, sólido, semissólido ou liquido, de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares como a lactose, glicose e sacarose; amidos como o amido de milho e o amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; goma adragante em pó; malte; gelatina; talco; manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tal como propilenoglicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogénica; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com a opinião do perito na especialidade das formulações.
As composições farmacêuticas deste invento podem ser administradas a seres humanos e outros mamíferos oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (tal como através de pós, unguentos ou gotas), bucalmente ou como uma pulverização oral ou nasal. 0 termo &quot;parentericamente&quot;, tal como aqui utilizado, refere-se a modos de administração, incluindo reperfusão e injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutânea e intra-articular.
As composições farmacêuticas para injeção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões esterilizadas aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis e pós esterilizados para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis esterilizadas. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes, e suas misturas adequadas), óleos vegetais (tal como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etilo, ou suas misturas adequadas. Uma fluidez de composição adequada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pela utilização de um tensioativo.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibaterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser alcançada com agentes retardadores de absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável retardar a absorção do fármaco administrado por injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco depende da sua velocidade de dissolução, a qual, por seu lado, dependerá do tamanho do cristal e da forma cristalina. Em alternativa, uma forma de fármaco administrada parentericamente pode ser administrada por dissolução ou suspensão do fármaco num veículo oleoso.
As suspensões, para além dos compostos ativos, podem conter agentes suspensores, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, goma adragante e suas misturas.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos do invento podem ser incorporados em sistemas de libertação lenta ou libertação dirigida, tais como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esterilizadas, que podem ser dissolvidas em água esterilizada ou algum outro meio esterilizado injetável pouco antes de utilização.
As formas de depósito injetáveis são produzidas pela formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tais como polilatido-poliglicólido. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregue, a velocidade de libertação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli(anidridos) . As formulações de depósito injetáveis são também preparadas pelo aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos corporais.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou noutro meio injetável esterilizado imediatamente antes da utilização.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis esterilizadas, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou molhantes e agentes suspensores adequados. A preparação injetável esterilizada pode ser também uma solução, suspensão ou emulsão injetável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados constam a água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio U.S.P isotónica. Além disso, óleos não voláteis esterilizados são utilizados convencionalmente como meio solvente ou suspensor. Para este efeito, qualquer óleo não volátil suave pode ser utilizado, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, utilizam-se ácidos gordos como o ácido oleico na preparação de injetáveis.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos do invento são misturados com pelo menos um transportador inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou a) cargas ou diluentes tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido salicílico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e goma arábica; c) humetantes tais como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou mandioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulino e argila de bentonite; e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de tipo semelhante podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole ou dura utilizando lactose ou açúcar de leite, assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que libertam o(s) principio (s) ativo (s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, de um modo retardado. Exemplos de materiais úteis para a libertação retardada do agente ativo podem incluir substâncias poliméricas e ceras.
As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos deste invento com transportadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura corporal e como tal fundem no reto ou na cavidade vaginal e libertam o composto ativo.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos ativos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, de rícino, de sésamo e azeite), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido gordo de sorbitano, e suas misturas.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e suspensores, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto deste invento incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, pulverizações, inalantes ou pensos. Um composto desejado do invento é misturado sob condições asséticas com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme requerido. Formulações oftálmicas, gotas auriculares, pomadas, pós e soluções oculares estão também previstos como fazendo parte do âmbito deste invento.
Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, para além de um composto ativo deste invento, gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, goma adragante, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.
Os pós e as pulverizações podem conter, para além dos compostos deste invento, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem conter adicionalmente os propulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos.
Os compostos do invento podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares dispersos num meio aquoso. Pode ser utilizado qualquer lípido metabolizável, não tóxico e fisiologicamente aceitável capaz de formar lipossomas. As composições presentes na forma de lipossoma podem conter, para além dos compostos do invento, estabilizantes, conservantes e semelhantes. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas (lecitinas), utilizados separada ou conjuntamente. Métodos para formação de lipossomas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., &quot;Methods in Cell Biology&quot;, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), pp. 33 et seq.
As formas de dosagem para administração tópica de um composto deste invento incluem pós, pulverizações, unguentos e inalantes. 0 composto ativo é misturado sob condições asséticas com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores necessários.
Formulações oftálmicas, unguentos, pós e soluções oculares estão igualmente previstas como fazendo parte do âmbito deste invento. Composições líquidas aquosas do invento são também particularmente úteis.
Os compostos do invento podem ser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo &quot;sal farmaceuticamente aceitável&quot; refere-se aos sais que são, dentro do âmbito de uma opinião médica fundamentada, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e que são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados in situ, durante o isolamento e purificação finais dos compostos do invento, ou separadamente por reação de uma função de base livre com um ácido orgânico adequado.
Sais de adição de ácido representativos podem ser preparados utilizando vários ácidos adequados, como, por exemplo, sem lhes estar limitados, os ácidos acético, adípico, algínico, cítrico, aspártico, benzóico, benzenossulfónico, butírico, canfórico, canforsulfónico, carbónico, diglucónico, glicerofosfórico, heptanóico, hexanóico, fumárico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, 2-hidroxi-etanossulfónico (isetiónico), láctico, maleico, metanossulfónico, nicotínico, 2-naftaleno-sulfónico, oxálico, pamóico, petínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, tiociânico, fosfórico, glutamático, p-toluenossulfónico e undecanóico.
Exemplos específicos de ácidos que podem ser empreguados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico e ácido cítrico.
Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos deste invento por reação de uma porção contendo ácido carboxilico com uma base adequada, tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável, ou com amoníaco ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, catiões baseados em metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e sais de alumínio, e semelhantes, e catiões de amina e amónio quaternário não tóxicos incluindo amónio, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e outros semelhantes. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
Além disso, os grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados com agentes como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo, tais como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo; halogenetos de cadeia comprida tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; halogenetos de arilalquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo e outros. São deste modo obtidos produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo. 0 termo &quot;pró-fármaco farmaceuticamente aceitável&quot; ou &quot;pró-fármaco&quot;, tal como aqui utilizado, representa os pró-fármacos dos compostos do invento que são, dentro do âmbito de uma opinião médica fundamentada, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem a indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável, e eficazes para a utilização pretendida. Os pró-fármacos do invento podem ser transformados rapidamente in vivo num composto de origem da fórmula (I), por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma análise aprofundada pode ser encontrada em T. Higuchi e V. Stella, &quot;Pro-drugs as Novel Delivery Systems&quot;, V. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., &quot;Bioreversible Carriers in Drug Design&quot;, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) . 0 invento também prevê compostos farmaceuticamente aceitáveis que, quando administrados a um doente necessitado, podem ser convertidos através de biotransformação in vivo em compostos da fórmula (I).
Determinação da atividade biológica
Para determinar a eficácia de compostos representativos deste invento como ligandos de nAChRs 7, os compostos do invento foram avaliados de acordo com o ensaio de ligação a [3H]-metil-licaconitina (MLA), ou o ensaio de ligação a [ 3H]-DPPB. Para determinar a eficácia de compostos representativos deste invento como ligandos de nAChRs 4 2, os compostos do invento foram avaliados de acordo com o ensaio de ligação a [3H]-citisina, que foram realizados como descrito em seguida.
Ligação a [3H]-citisina A ligação ao subtipo 4 2 de nAChR foi determinada de acordo com condições que foram modificadas a partir dos procedimentos descritos em Pabreza LA, Dhawan S, Kellar KJ, &quot;[3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Recetors in Brain&quot;, Mol. Harm. 39: 9-12, 1991. Frações enriquecidas em membrana do cérebro de rato menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) foram lentamente descongeladas a 4 °C, lavadas e ressuspensas em 30 volumes de tampão BSS-Tris (NaCl 120 mM/KCl 5 mM/CaCl2 2 mM/MgCl2 2 mM/Tris-Cl 50 mM, pH 7,4,
4 °C). Amostras contendo 100-200 yg de proteína e [3H]-citisina 0,75 nM (30 Ci/mmole; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) foram incubadas num volume final de 500 yL durante 75 minutos a 4 °C. Sete concentrações de diluição logarítmica de cada composto foram testadas em duplicado. A ligação não específica foi determinada na presença de (-)-nicotina 10 μΜ. A radioatividade ligada foi isolada por filtração sob vácuo em placas de filtro de fibra de vidro pré-molhadas (Millipore, Bedford, MA) utilizando um dispositivo de filtração de 96 poços (Packard Instruments, Meriden, CT) e foram depois rapidamente enxaguadas com 2 ml de tampão BSS gelado (NaCl 120 mM/KCl 5 mM/CaCl2 2 mM/MgCl2 2 mM). Juntou-se um coguetel de cintilação Packard MicroScint-20® (40 pL) a cada poço e a radioatividade foi determinada utilizando um instrumento Packard TopCount®. Os valores de CI50 foram determinados por regressão não linear em suporte lógico Microsoft Excel®. Os valores de K± foram calculados a partir das CI50 e da eguação de Cheng-Prusof f, em gue K± = CI50/ (1+ [Ligando] /KD) .
Ligação a [3H]-metil-licaconitina (MLA) A ligação ao subtipo 7 de nAChR foi determinada de acordo com condições semelhantes às utilizadas para o ensaio de ligação a [3H]-citisina. Frações enriguecidas em membrana de cérebro de rato menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) foram lentamente descongeladas a 4 °C, lavadas e ressuspensas em 30 volumes de tampão BSS-Tris (NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCÍ2 2 mM, MgCÍ2 2 mM e Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 22 °C) . Amostras contendo 100-200 pg de proteína, [3H]-MLA 5 nM (25 Ci/mmole; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) e 0,1% de albumina de soro de bovino (BSA, Millipore, Bedford, MA) foram incubadas num volume final de 500 pL durante 60 minutos a 22 °C. Sete concentrações de diluição logarítmica de cada composto foram testadas em duplicado. A ligação não específica foi determinada na presença de MLA 10 pM. A radioatividade ligada foi isolada por filtração sob vácuo em placas de filtro de fibra de vidro pré-molhadas com BSA a 2% utilizando um dispositivo de filtração de 96 poços (Packard Instruments, Meriden, CT) e foram depois rapidamente enxaguadas com 2 ml de tampão BSS gelado. Juntou-se coquetel de cintilação Packard MicroScint-20® (40 pL) a cada poço e a radioatividade foi determinada utilizando um instrumento Packard TopCount®. Os valores de CI50 foram determinados por regressão não linear em suporte lógico Microsoft Excel®. Os valores de K± foram calculados a partir dos CI50S utilizando a equação de Cheng-Prusoff, em que K± = CI50/ (1+ [Ligando] /KD) .
Ligação a [3H]-DPPB A ligação de [3H]-DPPB, iodeto de [3H] - (S, S)-2,2-dimetil- 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azoniabiciclo[2.2.1]hetano, ao subtipo 7 de nAChR foi determinada utilizando frações enriquecidas em membrana do cérebro de rato menos cerebelo ou de córtex humano (ABS Inc., Wilmington, DE). Os péletes foram descongelados a 4°C, lavados e ressuspensos com um Polytron ajustado a 7 em 30 volumes de tampão BSS-Tris (NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM e Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 4 °C). Sete concentrações de diluição logarítmica de compostos em teste contendo 100-200 pg de proteína e [3H]-DPPB 0,5 nM (62,8 Ci/mmole; R46V, Abbott Labs) foram incubadas num volume final de 500 μΐ durante 75 minutos a 4°C em duplicado. A ligação não especifica foi determinada na presença de metil-licaconitina 10 μΜ. A radioatividade ligada foi recolhida em placas de cultura Millipore Multiscreen® FB pré-molhadas com PEI a 0,3% utilizando um coletor de células Packard, lavou-se com 2,5 ml de tampão gelado, e a radioatividade foi determinada com contador beta de microplacas Packard TopCount. Os valores de CI50 foram determinados por regressão não linear em Microsoft® Excel ou Assay Explorer. Os valores de Ki foram calculados a partir das CI50 utilizando a equação de Cheng-Prusoff, em que K± = CI50/ (1+ [Ligando] /KD) . O [3H] — DPPB foi obtido de acordo com os procedimentos de preparação descritos em seguida.
Preparação de iodeto de [metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2.2.1]hetano O iodeto de [metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin- 3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2.2.1]hetano utilizado no ensaio de ligação a [3H]-DPPB anterior foi preparado de acordo com o procedimento seguinte.
Passo 1: Preparação de (S,S)-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2,5- diaza-biciclo[2.2.1]hetano-2-carboxilato de t-butilo
Adicionou-se trietilamina (20 ml) a uma suspensão de (S,S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hetano-2-carboxilato de t-butilo (3,43 g, 17,3 mmole, Aldrich Chemical Company) e 3-cloro-6-fenilpiridazina (3,30 g, 17,3 mmole, Aldrich Chemical Company) em tolueno (50 ml) e a mistura foi aquecida sob azoto a 100 °C durante 7 dias. A mistura escura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com tolueno (15 ml) e seco sob vácuo para se obter o composto em titulo como um sólido esbranquiçado (3,00 g). 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo, para se obter produto adicional (0,41 g, rendimento total 3,41 g, 56%). EM (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Passo 2: Preparação de (S,S)-2-metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hetano O produto obtido no Passo 1 (3,41 g, 9,7 mmole) foi dissolvido em ácido fórmico (20 ml) e tratado com formalina (37% em peso, 1,0 g, 12,3 mmole) . A mistura foi aquecida a 100 °C durante 1 hora, e a solução castanha foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluindo-se com CH2CI2-CH3OH-NH4OH (95:5:1) para se obter o composto em título como um sólido esbranquiçado (2,50 g, 96%) : EM (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Passo 3: Preparação de iodeto de [ 3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2.2.1]hetano ( [3H]-DPPB)
Iodeto de [3H]metilo em tolueno (250 mCi em 0,1 ml, 85 Ci/mmole, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) foi combinado com uma solução do produto obtido no Passo 2 em diclorometano (0,788 mg, 2,96 pmole em 0,45 ml). O frasco foi tapado e deixou-se a mistura reagir durante a noite à temperatura ambiente. Juntou-se metanol e os solventes foram evaporados para se obter 42 mCi. O produto foi tomado em metanol para purificação por HPLC.
Passo 4: Purificação por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC)
Evaporou-se cerca de 7 mCi de [3H]-DPPB até à secura e o resíduo foi dissolvido num total de cerca de 4,5 ml de acetonitrilo:água:TFA (15:85:0,1). Injetou-se cerca de 0,9 ml numa coluna Phenomenex Luna C18(2) (5 micron, 250 mmx4,6 mm ID) utilizando um sistema Agilent HPLC. O [3H]-DPPB foi eluído por um gradiente de fase móvel de 10% de B para 20% de B em 20 minutos, em que Fase Móvel A = ácido trifluoroacético a 0,1% em água e Fase Móvel B = ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo, a um caudal de aproximadamente 1 ml/min. A deteção de picos e os cromatogramas foram obtidos com um detetor Agilent de comprimento de onda UV variável, ajustado a 275 nm. As frações contendo [3H]-DPPB foram recolhidas a aproximadamente 14 minutos utilizando um recolhedor de frações Agilent. As frações foram combinadas e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol absoluto (2 ml) para se obter 0,7 mCi.
Passo 5: Determinação da pureza e atividade específica O [3H]-DPPB foi analisado por um sistema de HPLC Agilent 1100 series consistindo numa bomba quaternária, um autoamostrador e um detetor de UV de fotodíodos. Um detetor de radioatividade Packard Radiomatic A 500 foi ligado ao sistema de HPLC. Para a radiodeteção, utilizou-se uma célula de fluxo de 500 pL e uma razão 3:1 de coquetel de cintilação Ultima-Flo M para a fase móvel de HPLC. As análises foram realizadas utilizando uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (5 micron, 250 mm x 4,6 mm ID) . A fase móvel consistia num gradiente com início em 10% de B e aumentando até 20% de B em 20 minutos, seguido de um aumento até 90% de B em 1 minuto e ficando a 90% de B durante 9 minutos, em que a Fase Móvel A = ácido trif luoroacét ico a 0,1% em água e a Fase Móvel B = ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. O caudal estava ajustado a aproximadamente 1 ml/min e a deteção de UV a 275 nm.
Os compostos do invento preferidos apresentavam valores de K± desde cerca de 0,1 nanomolar até cerca de 10 micromolar quando testados pelo ensaio de [3H]-MLA, muitos possuindo um Ki inferior a 1 micromolar. Outros compostos preferidos demonstraram valores de ligação a [3H]-citisina dos compostos do invento que variavam entre cerca de 0,1 nanomolar e pelo menos 10 micromolar. Alguns compostos preferidos exibiram maior potência aos recetores 7 do que aos recetores 4 2. A determinação destes compostos preferidos considerou tipicamente o valor de K± tal como medido pelo ensaio MLA face ao valor de K± tal como medido pela ligação a [3H]-citisina, de modo que na fórmula D = K± 3H-citisma/Ki mla, D é superior a cerca de 50. Em alternativa, o valor de K± tal como medido pelo ensaio de [3H]-DPPB pode ser utilizado em vez do Ki mla, de modo que na fórmula D' = K 3H-citisma/Ki [3h]-dppb, D' é superior a cerca de 50.
Os compostos do invento são ligandos de nAChRs V e/ou 4 2 que modulam açãandos ligandos de nAChRs 7 e/ou 4 2 por variação da atividade do recetor ou da sinalização. Os compostos podem ser agonistas inversos que inibem a atividade basal do recetor ou antagonistas que bloqueiam completamente a ação dos agonistas ativadores do recetor. Os compostos podem também ser agonistas parciais que bloqueiam parcialmente ou ativam parcialmente o recetor nAChR 7 ou agonistas que ativam o recetor. A ligação ao recetor nicotinico 7 também deacadeia processos de sinalização fundamentais, que envolvem várias quinases e fosfatases e interações proteína-proteína que são importantes para efeitos na memória, citoproteção, transcrição de genes e modificação de doenças. Métodos do invento
Os compostos e composições do invento são úteis para modular os efeitos de nAChRs, e mais particularmente de nAChRs 7. Em particular, os compostos e compoçoes do invento podem ser utilizados para tratar e prevenir distúrbios modulados pelos nAChRs 7. Tipicamente, tais distúrbios podem ser melhorados pela modulação seletiva dos nAChRs 7 num mamífero, preferivelmente pela administração de um composto ou composição do invento, isolado ou em combinação com outro agente ativo, por exemplo, como parte de um regime terapêutico. Além disso, alguns compostos do invento possuem afinidade pelos nAChRs 4 2 e também pelos nAChRs 7, e são previstos efeitos benéficos de compostos seletivos com afinidades duais para ambos os subtipos de recetor.
Os compostos do invento, incluindo mas não limitado aos especificados nos exemplos, possuem afinidade pelos nAChR, e mais particularmente pelos nAChRs 7. Como ligandos de nAChRs 7, os compostos do invento podem seúteis no tratamento e prevenção de um número de doenças ou condições mediadas por nAChR 7.
Por exemplo, mostrou-se que os nAChRs 7 desempenham um papel significativo na melhoria da função cognitiva, incluindo aspetos de aprendizagem, memória e atenção (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002) . Como tal, os ligandos de 7 são adequados para o tratamento de distúrbios cognitivos incluindo, por exemplo, distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy e demência associada ao síndroma de Down, assim como défices cognitivos associados com esquizofrenia.
Além disso, os nAChRs contendo 7 mostraram estar envolvidos nos efeitos neuroprotetores da nicotina tanto in vitro (Jonnala, R.B. e Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) como in vivo (Shimohama, S. et ai., Brain Res. 779: 359-363, 1998) . Mais particularmente, a neurodegeneração está subjacente a vários distúrbios progressivos do SNC incluindo, mas não lhes estando limitados, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência com corpos de Lewy, assim como função diminuída do SNC resultante de lesão cerebral traumática. Por exemplo, a função diminuída de nAChRs 7 por péptidos-amilóides ligada à doença de Alzheimer foi implicada como um factor chave no desenvolvimento dos défices cognitivos associados com a doença (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D.K., PNAS 98: 4734-4739, 2001) . Mostrou-se que a ativação dos nAChRs 7 bloqueia esta neurotoxicidade (Kihara, T. et ai., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). Como tal, ligandos seletivos que melhorem a atividade de 7 podem contrariar os défices de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas. A esquizofrenia é uma doença complexa, que é caracterizada por anomalias na percepção, cognição e emoções. Provas consideráveis implicam o envolvimento dos nAChRs 7 nesta doença, nomeadamente um défice medido destes recetores em doentes post mortem (Leonard, S., Eur. J. Pharmacol 393: 237-242, 2000) . Os défices no processamento sensorial (gating) são uma das características importantes da esquizofrenia. Estes défices podem ser normalizados por ligandos nicotinicos que operam nos nAChR 7 (Adler L.Eet ai., Schizophrenia Buli. 24: 189-202, 1998; Stevens, K.E. et ai., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Como tal, os ligandos de 7 demonstram potencial no tratamento da esquizofrenia. A angiogénese, um processo envolvido no crescimento de novos vasos sanguíneos, é importante em funções sistémicas benéficas, tais como cicatrização de feridas, vascularização de enxertos de pele e melhoria da circulação, por exemplo, circulação aumentada em torno de uma oclusão vascular. Agonistas de nAChR não seletivos como a nicotina mostraram estimular a angiogénese (Heeschen, C. et ai., Nature Medicine 7: 833-839, 2001) . A angiogénese melhorada mostrou envolver a ativação do nAChR 7 (Heehen, C. et ai., J. Clin. Invert. 110: 527-536, 2002) . Como tal, os ligandos de nAChR que são seletivos para o subtipo 7 oferecem um potencial melhorado para estimular a angiogénese com um perfil de efeitos secundários melhorado.
Uma população de nAChRs 7 na medula espinal modula a transmissão serotonérgica associada com os efeitos de alivio de dor dos compostos nicotinicos (Cordero-Erausquin, M. e Changeux, J.-P., PNAS 98: 2803-2807, 2001) . Os ligandos nAChR 7 demonstram um potencial terâptico para o tratamento de estados de dor, incluindo dor aguda, dor pós-cirúrgica, assim como estados de dor crónica, incluindo dor inflamatória e dor neuropática. Além disso, os nAChRs 7 ã© expressos na superfície de macrófagos primários que estão envolvidos na resposta à inflamação, e essa ativação do recetor 7 inibe a libertação do TNF e de outras citocinas que desacadeiam a resposta à inflamação (Wang, H. et ai., Nature 421: 384-388, 2003) . Como tal, os ligandos seletivos de 7 demonstram potencial para o tratamento de condições que envolvem doenças mediadas pelo TNF, por exemplo, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, rejeição de órgão transplantado, doença imunitária aguda associada com transplante de órgão, doença imunitária crónica associada com transplante de órgão, choque séptico, síndroma de choque tóxico, síndroma de sépsis, depressão e espondilite reumatóide. A reação acrossómica do esperma de mamífero é um processo de exocitose importante na fertilização do ovo pelo esperma. A ativação de um nAChR 7 na é£ula de esperma mostrou ser essencial para a reação acrossómica (Son, J.-H. e Meizel, S., Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003) . Em consequência, agentes seletivos de 7 demonstraram utilidade para o tratamento de distúrbios de fertilidade.
Os compostos do invento são particularmente úteis para o tratamento e prevenção de uma condição ou distúrbio que afete a cognição, neurodegeneração e esquizofrenia. A diminuição cognitiva associada com esquizofrenia limita frequentemente a capacidade dos doentes para funcionar normalmente, e este sintoma não é tratado adequadamente pelas terapias habituais, por exemplo, tratamento com um antipsicótico atípico (Rowley, M. et ai., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001) . Este défice cognitivo foi associado a uma disfunção do sistema colinérgico nicotínico, em particular atividade diminuída nos recetores 7 (Friedman, J.Iet ai., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002) . Assim, os ativadores dos recetores 7 podem proporcionar um tratamento útil para melhorar a função cognitiva de doentes esquizofrénicos sob tratamento com antipsicóticos atípicos. Como tal, a combinação de um ligando de nAChR 7 e um antipsicótico atípico ofereceria melhor utilidade terapêutica. Exemplos específicos de antipsicóticos atípicos adequados incluem, mas não lhes estando limitados, clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona e semelhantes.
Os níveis de dosagem reais dos princípios ativos nas composições farmacêuticas deste invento podem ser feitos variar de modo a obter uma quantidade do(s) composto (s) ativos (s) que seja eficaz para se obter a desejada resposta terapêutica de um doente, composições e modo de administração particulares. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do específico composto, da via de administração, da gravidade da condição a ser tratada e da condição e historial médico do doente a ser tratado. No entanto, faz parte da perícia da especialidade iniciar doses do composto a níveis inferiores aos requeridos para conseguir o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até se obter o efeito desejado.
Quando utilizada no anterior tratamento ou noutros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos do invento pode ser empregada na forma pura ou, quando tais formas existem, na forma de sal, éster, amida ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Em alternativa, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. A frase &quot;quantidade terapeuticamente eficaz&quot; do composto do invento significa uma quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios, a uma razão beneficio/risco razoável e aplicável a qualquer tratamento médico. No entanto, será entendido que a utilização diária total dos compostos e composições do invento será decidida pelo médico assistente no âmbito de uma opinião médica fundamentada. 0 nivel especifico da dose terapeuticamente eficaz para qualquer doente particular dependerá de uma variedade de factores, incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto especifico utilizado; a composição especifica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do doente; o tempo de administração, via de administração e velocidade de excreção do composto especifico empregado; a duração de tratamento; os fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o composto especifico utilizado; e factores semelhantes bem conhecidos nas especialidades médicas. Por exemplo, faz parte da perícia na especialidade iniciar doses de composto a níveis inferiores aos requeridos para o desejado efeito terapêutico e aumentar gradualmente a dose até se obter o efeito desejado. A dose diária total dos compostos deste invento administrada a um ser humano ou animal inferior varia de cerca de 0,010 mg/kg de peso corporal a cerca de 1 g/kg de peso corporal. Doses mais preferenciais podem estar na faixa de cerca de 0,010 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para fins de administração. Consequentemente, as composições de dose única podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária.
Os compostos do invento são ligandos de nAChRs 7 que modulam a função dos nAChRs 7 por alteraçãoia atividade do recetor ou sinalização. Os compostos podem ser agonistas inversos que inibem a atividade basal do recetor, ou antagonistas que bloqueiam completamente a ação dos agonistas ativadores do recetor. Os compostos podem também ser agonistas parciais que bloqueiam parcialmente ou ativam parcialmente o recetor nAChR 7 ou agonistas que ativam o recetor. A ligação ao recetor nicotinico 7 também desencadeia processos de sinalização fundamentais que envolvem várias quinases e fosfatases e interações proteína-proteína importantes para efeitos na memória, citoproteção, transcrição de genes e modificação de doenças. Portanto, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) a um mamífero proporciona um método de modulação seletiva dos efeitos dos recetores de acetilcolina nicotínicos 4 2, 7, ou,amboá 2 e 7.
Além disso, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) a um mamífero proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de
Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada ao síndroma de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, cessação tabágica, síndroma de abstinência nicotínica, função de SNC diminuída associada a lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crónica, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à cicatrização de feridas, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à vascularização de enxertos de pele, e falta de circulação, mais particularmente circulação em torno de oclusão vascular, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal, rejeição de órgão transplantado, doença imunitária aguda associada com transplante de órgão, doença imunitária crónica associada com transplante de órgão, choque séptico, síndroma de choque tóxico, síndroma de sépsis, depressão e espondilite reumatóide. Mais preferivelmente, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) a um mamífero proporciona um método de tratamento de distúrbios cognitivos, neurodegeneração e esquizofrenia. Além disso, os compostos da fórmula (I) podem também ser administrados em combinação com um antipsicótico atípico.
Preparação de sais
Exemplo A L-Bitartarato de í4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro A base livre de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano (21,5 mg, 0,07 mmole) foi dissolvida em 1,0 ml de etanol absoluto. Entretanto, dissolveu-se 11,75 mg de ácido L-tartárico (0,08 mmole) em 250 pL de etanol absoluto. A solução de ácido L-tartárico foi adicionada gota a gota à solução de base livre de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano com agitação. O frasco foi removido da placa de agitação após a adição. O L-bitartarato anidro cristalizou sob repouso.
Exemplo B L-bitartarato de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado O L-bitartarato de (4s,)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro sólido (60 mg) foi suspenso em água (500 pL) à temperatura ambiente. O L-bitartarato de (4s,)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado cristalizou no decurso do tempo.
Exemplo C
Di-hidrogenofosfato de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.11'7] decano anidro A base livre de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)- 1- azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano (20 mg, 0, 064 mmole) foi dissolvida em 1,0 ml de metanol. Entretanto, diluíu-se 5 pL de ácido fosfórico a 85% (0,073 mmole) com 245 pL de metanol. A solução de ácido fosfórico foi depois adicionada gota a gota à solução de base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3-3.1.13'7]decano com agitação. O frasco foi removido da placa de agitação após a adição. O di-hidrogenofosfato anidro cristalizou sob repouso.
Exemplo D
Di-hidrogenof osf ato de f4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano hidratado O di-hidrogenof osf ato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol- 2- iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro sólido foi exposto a humidade elevada. O di-hidrogenofosfato de (4s)~4 —(5— fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano hidratado cristalizou no decurso do tempo.
Exemplo E
Bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro A base livre de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano (20 mg, 0, 064 mmole) foi dissolvida em 1,0 ml de 2-propanol (ou tetra-hidrofurano) . Entretanto, dissolveu-se ácido succinico (8,25 mg, 0,07 mmole) em 500 pL de 2-propanol (ou tetra-hidrofurano). Ambas soluções foram aquecidas a 50°C. A solução de ácido succinico foi depois adicionada gota a gota à solução de base livre de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano com agitação a 50 °C. Em seguida o frasco foi removido da placa de aquecimento/agitação. O bissucinato anidro cristalizou sob repouso e arrefecimento natural até temperatura ambiente.
Exemplo F
Bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado 0 bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro sólido (25 mg) foi suspenso em 100 pL de água à temperatura ambiente. O bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalizou no decurso do tempo.
Exemplo G
Cloridrato de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano quarto-hidratado (sal 1: água 0,25) A base livre de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano (40 mg, 0,13 mmole) foi dissolvida em 2,0 ml de etanol absoluto. Uma solução concentrada de HC1 (5N, 30 pL, 0,15 mmole) foi diluída com 220 pL de etanol absoluto. A solução de HC1 diluída foi adicionada à solução de base livre de (4sj-4-(5-fenil-1,3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano com agitação. O frasco foi removido da placa de agitação e deixou-se evaporar o solvente. O cloridrato quarto-hidratado cristalizou no decurso do tempo.
Para preparar um cristal único de cloridrato de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano quarto-hidratado, utilizou-se nesta experiência o sobrenadante obtido da experiência anterior. Deixou-se o solvente evaporar lentamente. Formaram-se cristais únicos do cloridrato quarto-hidratado no decurso do tempo.
Exemplo H
Cloridrato de (4sj-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano sesqui-hidratado (sal 1: água 1,5) O cloridrato de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano quarto-hidratado sólido, 50 mg, foi suspenso em 200 pL de água. O cloridrato de (4s)~ 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano sesqui-hidratado cristalizou no decurso do tempo.
Exemplo I
Di-hidrogenocitrato de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano (63 mg, 0,2 mmole) foi dissolvida em 1,0 ml de metanol. Dissolveu-se ácido cítrico (41 mg, 0,21 mmole) em 0,5 ml de metanol. A solução de ácido cítrico foi adicionada à solução de base livre de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano com agitação. O frasco foi removido da placa de agitação após a adição, e deixou-se evaporar o solvente lentamente. O di-hidrogenocitrato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalizou no decurso do tempo.
Para preparar um cristal único de di-hidrogenocitrato de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo-[3.3.1.13'7] decano, o di-hidrogenocitrato de (4s)-4-(5-fenil- 1.3.4- t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano (20 mg) foi dissolvido em 0,8 ml de água/2-propanol (1:6, v/v) a 50 °C. A solução foi semeada com di-hidrogenocitrato de (4s)~ 4 - (5-fenil-l, 3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano sólido e deixada a arrefecer até temperatura ambiente num frasco selado. Formaram-se cristais únicos no decurso do tempo.
Exemplo J
Mono-hidrogenocitrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano A base livre de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano (62 mg, 0,2 mmole) foi dissolvida em 1,5 ml de metanol. Dissolveu-se ácido cítrico (19 mg, 0,1 mmole) em 0,5 ml de metanol. A solução de ácido cítrico foi adicionada à solução de base livre de (4s)~4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano com agitação. O mono-hidrogenocitrato de (4s)-4-(5-fenil- 1.3.4- t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalizou no decurso do tempo e com agitação.
Exemplo K
Base livre de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano
Para preparar um cristal único de base livre de (4s)~4-(5-fenil-1, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.11'7]decano, a base livre de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [ 3.3.1.11'7] decano (13 mg) foi dissolvida em 1,0 ml de 2-propanol. Deixou-se evaporar o solvente lentamente. Formaram-se cristais únicos de base livre de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.11'7]decano no decurso do tempo.
Está também previsto um processo para a preparação de um sal de ácido cítrico de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.11'7] decano por recristalização de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo-[ 3.3.1.11'7 ] decano em ácido cítrico e metanol.
Lisboa, 2015-11-09 1

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I)
    ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que Li é -0- ou NRa-; A é -An, -Ar2-L2~Ar3 ou -Ar^le-Ars; Ari é arilo ou heteroarilo; Ar2 é arilo ou heteroarilo monocíclico; Ar3 é arilo ou heteroarilo; Ar4 é um heteroarilo bicíclico; Ars é arilo ou heteroarilo; Lu é uma ligação, -0-, -NRa-, -CH2- ou -C(0)NRa-; L3 é uma ligação, -0-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hidrogénio ou alquilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é Ari. 1 1 Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ari é selecionado de
    em que Di, Ei, Fi, Ji, Κι, Xs, X9, X10 e X11 são, cada um, independentemente, -CRi ou N; X12, X13, X14, X15, Mi e M2 são, cada um, independentemente, - CRi, N ou C; Gi é 0, -NRia ou S; Yi é -CRi ou N; Y2 é -CRi ou N; Y3 é NH, 0, ou S; Ri é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro, -NRbRc, haloalquilo ou -C(0)NRbRc; Ria é hidrogénio ou alquilo; Rb e Rc são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo; um de X12-X15 é C; e Mi ou M2 é C.
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Li é selecionado do grupo que consiste em -0- e -NRa-.
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -Ar2-L2-Ar3 .
  5. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar2 é um grupo selecionado de
    D2, E2, F2, J2 e K2 são, cada um, independentemente, -CT2 ou N; G2 é 0, -NR2a ou S; em cada grupo de (i), (i i) e (iii), um substituinte representado por T2 ou R2a, em que R2a é T2, é -L2~Ar3, e os outros substituintes representados por T2 são hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halo, nitro ou —NRbRc! R.2a é hidrogénio, alquilo ou T2; e Rb e Rc são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar3 é um grupo selecionado de
    em que D3, E3, F3, J3, K3, Xs, X9, X10 e X11 são, cada um, independentemente, -CR3 ou N; Xi6, X17, Xis, X19, Mi e M2 são, cada um, independentemente, -CR3, N ou C; G3 é 0, -NR3a ou S; Yi é —CR3 ou N; Y2 é —CR3 ou N; Y3 é NH, 0 ou S; R3 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, ReRfN- ou arilo, em que arilo é preferivelmente fenilo opcionalmente substituído com halo, alquilo ou ciano; R.3a é hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, tritilarilo, em que arilo é preferivelmente fenilo; Re e Rf são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo, ou Re e Rf são cada um tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados e formam um anel heterociclico, em que o anel heterociclico é preferivelmente pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo; um de Xi6, X17, Xis e X19, é C; e Mi ou M2 é C.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Li é selecionado do grupo que consiste em -NRa- e -0-; e L2 é uma ligação.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -Ar4-L3-Ar5 .
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que -Ar4-L3-Ar5 é
    Y4 é -NR4a, 0 ou S; Y5 é N, C ou -CR4; Ye é N, C ou -CR4; desde que um de Y5 e Υδ seja C; R4 é hidrogénio, alquilo, alcoxi, alcoxilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, oxo ou ReRfN-; R4a é hidrogénio ou alquilo; Re e Rf são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, alcoxicarbonilo ou alquilcarbonilo, ou Re e Rf são cada um tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados e formam um anel heterociclico, em que o anel heterociclico é preferivelmente pirrolidinilo, piperidinilo ou piperazinilo; X4 é N, C ou -CRx4; X5 é N, C ou -CRx5; Χδ é Ν, C ou -CRxe; X7 é N, C ou -CRx7; desde que apenas um de X4, X5, Χβ ou X7 possa ser N, apenas um seja C, e os restantes têm de ser diferentes de N; e Rx4, Rx5, Rx6 e Rx7 são, cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (4s)~4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[6-(lH-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[6-(lH-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[6-(1-benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[6-(1-benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)~4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4rj-4- ( 6-aminopiridin-3-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4sj-4- (5-bromotiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s) - 4- (tiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4sj-4- (5-feniltiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4sj-4- [5- (4-met ox if enil) -tiazol-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(4-fluorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3,5-difluorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido; 5-[2-(l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]- indolin-2-ona; 5-[2-(l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-l-óxido-(4s)-iloxi)-tiazol-5-il]-indolin-2-ona; (4s)- 4-[5-(2-trifluorometil-lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-6-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (43,)-4- [5- (piridin-4-il) -tiazol-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(furan-2-il)-tiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(furan-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4s/)-4-[5-(tien-3-il)-tiazol-2-iloxi]-l-az at ri ciclo (3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido; (4r)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s,) - 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi] -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[5-(lH-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(lH-indol-6-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(lH-indol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(benzotien-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13·7] decano; (4s)-4-(5-fenoxi-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{5-tert-buti1-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-{5-tert-buti1-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)- 4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4sj-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; ('4r/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)~4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)~4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4sj-4-(benzoxazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s) -N- (6-cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4r) -N- (6-cloropiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s) -N- (6-fenilpiridin-3-il)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s)-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s) -N- (5-bromopiridin-3-il) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-6-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-4-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(3-metilfenil)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[5-(3-clorofenil)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; ('4s/)-4JV-[5-(3-clorofenilfen-3-il)-piridin-3-il]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; ('4s/)-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)- 4-[ (l-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ('4rj-4-(piridin-3-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[ (2-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[ (2-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[ (4-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[ (4-metilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-{ [4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-fluoropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)- 4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 5 - [ ('4s/)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] nicotinamida; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(lH-pirazol-l-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(3,4' -bipiridin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 5-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]piridina-2- carbonitrilo; (4s)-4-[(5-tien-2-ilpiridin-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[6-(lH-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-{[6-(lH-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-{[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-l- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 5- {5-(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]piridin-2-il}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; (4r)-4-{[6-(l-benzofuran-5-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s) -4 - (piridin-2-iloxi) -1-azatriciclo [3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[ (5-fluoropiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(3,3' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(3,4' -bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 6- [(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4-il-piridina-2-carboxamida; (4s)-4-[ (2-cloropiridin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s) -4 - (pirimidin-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s) -4 - (pirimidin-5-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4 s) -4 - (pirimidin-4-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-[ ( 6-cloropirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[6-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)—4—{ [6-(lH-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ ( 6-piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s) -4 - (pirazin-2-iloxi) -1-azatriciclo [3.3.1.13'7]decano; 4 - [ ( 6-met ilpirazin-2-il) oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-(l,3-tiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 4-{2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]-l,3-tiazol-5-il}anilina; (4s)-4-[(5-piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(5-piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(2-pirrolidin-l-ilpirimidin-5-il)-l,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(6-piperazin-l-ilpiridin-3-il)-l,3-tiazol-2-il]-oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano; (4s)-4-{ [5- (lH-pirazol-l-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(l-tritil-lH-pirazol-4-il)-l,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (l-propil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (1-isobutil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [5- (l-acetil-lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{[5-(5-meti1-1-fenil-lH-pirazol-4-il)-l,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (5-isoxazol-4-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-l- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4 s)-4-[ (4-cloro-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{ [4 - (lH-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[ (4-fenil-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-piridin-4-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-[(4-piridin-3-il-l,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; 2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida; 2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N- (4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida; 2-[(4s)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi] -N-fenil-1,3-oxazol-4-carboxamida; (4s)-4-{[5-(3-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]oxi}-l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4s)-4-{5-[l-azatriciclo[3.3.1.13'7]dec-4-iloxi]-l,3,4-tiadiazol-2-il}fenol; (4s)-N-piridin-3-il-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-4-amina; (4s)-N-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[6-(lH-indol-6-il)piridin-3-il]-1- azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-N-[6-(lH-indol-3-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decan-4-amina; (4s)-4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[5-(lH-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[5-(lH-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; (4r)-4-[5-(lH-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano; ou (4r)-4-[5-(l-benzofuran-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano .
  11. 12. Composto da formula (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização no tratamento ou prevenção de condições, distúrbios ou défices modulados pelos recetores de acetilcolina nicotinicos V, recores de acetilcolina nicotinicos 4 2, ou ambos recetores de acetilcolina nicotinicos, 7 e 4 2, em que a çioiadidistúrbio ou défice é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio de memória, distúrbio cognitivo, neurodegeneração e distúrbio de neurodesenvolvimento, pela administração de uma quantidade terapeuticamente adequada do referido composto.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a condição ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em distúrbio de défice de atenção, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), doença de Alzheimer (DA), disfunção cognitiva ligeira, esquizofrenia, disfunção da memória associada à idade, demência senil, demência de SIDA, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada ao síndroma de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, cessação tabágica, síndroma de abstinência nicotínica, distúrbio esquizoafetivo, distúrbios bipolares e maníacos, função do SNC diminuída associada a lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crónica, dor inflamatória e dor neuropática.
  13. 14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a condição ou distúrbio é défice cognitivo associado com distúrbio de hiperatividade e défice de atenção, esquizofrenia, doença de Alzheimer, disfunção cognitiva ligeira, disfunção da memória associada à idade e défice cognitivo de esquizofrenia.
  14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 12, que compreende adicionalmente a administração do referido composto da fórmula (I) em combinação com um antipsicótico atípico.
  15. 16. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que a condição ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste em infertilidade, falta de circulação, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à cicatrização de feridas, necessidade de crescimento de novos vasos sanguíneos associada à vascularização de enxertos de pele, isquemia, inflamação, artrite e distúrbios relacionados, cicatrização de feridas e complicações associadas com diabetes.
  16. 17. Método de utilização do composto da fórmula (V)
    para a preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  17. 18. Composto da fórmula (VI)
    ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que Li é -0- ou -NRa-; A é -Ari, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5; Ari é arilo ou heteroarilo; Ar2 é arilo ou heteroarilo monociclico; Ar3 é arilo ou heteroarilo; Ar4 é heteroarilo biciclico; Ars é arilo ou heteroarilo; L2 é uma ligação, -0-, -NRa-, -CH2- ou -C(0)NRa-; L3 é uma ligação, -0-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hidrogénio ou alquilo.
  18. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é complexo de ('4r/)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e complexo de N-borano; complexo de ('4sj-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo-[3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4s/)-4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de (4r)~4-[5-(4-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-[5-(3-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-[5-(3-fluorofenil)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-[5-(lfí-indol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2- iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4rj-4-(5-tert-butil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4s/)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4r)~4-(benzotiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de ('4sj-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; complexo de (4r)~4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo [3.3.1.13'7] decano e N-borano; ou complexo de ('4sj-4-(benzoxazol-2-iloxi)-l-azatriciclo- [3.3.1.13'7] decano e N-borano.
  19. 20. Composto da fórmula (VII)
    ou um seu sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em que Li é -0- ou -NRa-; A é -An, -Ar2-L2~Ar3 ou -Ar^le-Ars; Ari é arilo ou heteroarilo; Ar2 é arilo ou heteroarilo monocíclico; Ar3 é arilo ou heteroarilo; Ar4 é heteroarilo bicíclico; Ars é arilo ou heteroarilo; L2 é uma ligação, -0-, -NRa-, -CH2- ou -C(0)NRa-; L3 é uma ligação, -0-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hidrogénio ou alquilo.
  20. 21. Composto de acordo com a reivindicação 18 ou 20, em que o composto é um pró-fármaco de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  21. 22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que o composto é (4s)-4-[5-(lH-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido; ('4sj-5-4-[2-(l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decan-l-óxido-iloxi)-tiazol-5-il]-indolin-2-ona; ou (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano-1-óxido .
  22. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é selecionado do grupo que consiste em: L-bitartarato de (4s)~ 4 - (5-fenil-l, 3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano anidro, L-bitartarato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4- tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado, di-hidrogenof osf ato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro, di-hidrogeno-fosfato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado, bissucinato de (4s)~ 4 - (5-fenil-l, 3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano anidro, bissucinato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3,4- tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado, cloridrato de (és,)-4-(5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano quarto-hidratado, cloridrato de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo- [3.3.1.l3'7]decano sesqui-hidratado, di-hidrogenocitrato de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo-[3.3.1.l3'7]decano e mono-hidrogenocitrato de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano.
  23. 24. Composto de acordo com a reivindicação 23, que é selecionado do grupo que consiste em: o sal cristalino (4s)~ 4 - (5-fenil-l, 3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano identificado por difração de raios X de pós, em que o sal é: L-bitartarato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 4,96±0,20, 9,9 9±0,2 0, 11,77±0,20, 14, 62±0,20, 14, 99±0,20, 18,14±0,20, 18,44±0,20, 19,48±0,20, 20,05±0,20, 21,02±0,20, 21,38±0,20, 22,76±0,20, 24,74±0,20, 26, 65±0,20 e 32,19±0,20; L-bitartarato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 4,63±0,20, 9.2 6±0,2 0, 13,43±0,20, 13,91±0,20, 15, 98±0,20, 17, 86±0,20, 21,36±0,20 e 22,33±0,20; di-hidrogenof osf ato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano anidro cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 5,14±0,2 0, 10,31±0,20, 11,20±0,20, 13,17±0,20, 13,47±0,20, 15,61±0,20, 16,69±0,20, 17,27±0,20, 17,50±0,20, 18,56±0,20, 18,90±0,20, 19,41±0,2 0, 20, 93±0,20, 21,80±0,20, 22,53±0,20, 23,96±0,20, 26,01±0,20 e 26,44±0,20; di-hidrogenof osf ato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 5.2 8±0,2 0, 9, 82±0,20, 10,61±0,20, 13,79±0,20, 14,24±0,20, 15,13±0,2 0, 16, 65±0,20, 16, 95±0,20, 18,35±0,20, 19,52±0,20, 19,84±0,20, 21,55±0,20, 23, 85±0,20, 24,26±0,20 e 25, 80±0,20; bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.l3'7]decano anidro cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 12,53±0,20, 13,50+0,20, 14,76+0,20, 16,98+0,20, 18,07+0,20, 18,34+0,20, 18.3510.20, 18,8810,20, 19,62+0,20, 19,67+0,20, 20,00+0,20, 20,71+0,20, 23,64+0,20, 23,96+0,20, 25,61+0,20 e 36,29+0,20; bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano hidratado cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 8,92+0,20, 10,94+0,20, 11,71+0,20, 13,41+0,20, 14,90+0,20, 17,61+0,20, 17,92+0,20, 18,19+0,20, 19,60+0,20, 22,58+0,20, 26,19+0,20 e 27,07+0,20; cloridrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano quarto-hidratado cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 5,19+0,20, 12,96+0,20, 13,00±0,20, 14,88±0,20, 14,98±0,20, 15.6110.20, 17,7910,20, 18,26+0,20, 18,93+0,20, 20,02+0,20, 20,67+0,20, 20,86+0,20, 21,72+0,20, 22,38+0,20, 22,55+0,20, 24,09+0,20 e 26,10+0,20; cloridrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano sesqui-hidratado cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 4,94+0,20, 9,93+0,20, 14,09+0,20, 14,90+0,20, 17,85+0,20, 19,92+0,20, 21,72+0,20, 22,43+0,20, 22,63+0,20 e 23,95+0,20; di-hidrogenocitrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 7,98+0,20, 11,98+0,20, 12,45+0,20, 15,76+0,20, 16,00+0,20, 17,75+0,20, 18,79+0,20, 18,82+0,20, 20,59+0,20, 22,25+0,20, 22,61+0,20, 24,16+0,20, 24,79±0,20, 25,06±0,20, 26,21±0,20 e 29,43±0,20; e mono-hidrogenocitrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1. l3'7] decano cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 9,37±0,20, 9,62±0,2 0, 10,30±0,20, 11,24±0,20, 12,18±0,20, 13,73±0,20, 15,55+0,20, 16,17+0,20, 16,37+0,20, 16,76+0,20, 18,35+0,20, 18,6710,20, 18,8910,20, 19,98+0,20, 20,48+0,20, 20,94+0,20, 21,54+0,20 e 22,02+0,20.
  24. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é a base livre de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalino que apresenta pelo menos um pico caracteristico no padrão de difração de raios X de pós a valores de dois-teta de 7,18+0,20, 10,19+0,20, 13,90+0,20, 14,37+0,20, 14,40+0,20, 14,66+0,20, 15,09+0,20, 15,21+0,20, 18,13+0,20, 18,43+0,20, 19,41+0,20, 19,88+0,20 (dois picos), 20,09+0,20, 20,46+0,20, 21,66+0,20, 23,08+0,20, 26,84+0,20, 28,71+0,20 e 30,90+0,20.
  25. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado do grupo que consiste em: L-bitartarato de (4s)~ 4 - (5-fenil-l, 3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano anidro cristalino substancialmente puro, L-bitartarato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-t iadiazol-2-iloxi) -1-azatriciclo-[3.3.1.13'7]decano hidratado, di-hidrogenofosfato de (4s)~4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano anidro, di-hidrogenof osf ato de (4s,)-4-(5-fenil-l, 3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano hidratado, bissucinato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro, bissucinato de (4s)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano hidratado, cloridrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-t iadiazol-2-iloxi) - l-azatriciclo[3.3.1.13'7] decano quart o- hidratado, cloridrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano sesqui-hidratado, di-hidrogenocitrato de ('4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [ 3.3.1.13'7] decano, mono-hidrogenocitrato de (4s)~ 4 - (5-fenil-l, 3,4-t iadiazol-2-iloxi) -l-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano e ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l- azatriciclo[3.3.1.13'7] decano.
  26. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é selecionado do grupo que consiste em: bissucinato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano anidro cristalino, que possui parâmetros de célula unitária em que a é 12, 958(17) À, b é 7,561(10) Â, c é 39, 66(5) Â e é 94,54(2)°; cloridrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano quarto-hidratado cristalino que possui parâmetros de célula unitária em que a é 19,440(7) À, b é 9, 969(4) Â, c é 35,322(13) Â e é 105,325(17)°; di-hidrogenocitrato de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo [3.3.1.13'7] decano cristalino que possui parâmetros de célula unitária em que a é 22, 651(8) À, b é 9, 992(3) Â, c é 10,338(4) Â e é 101,961(5)°; e base livre de ('4s/)-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-l-azatriciclo[3.3.1.13'7]decano cristalino que possui parâmetros de célula unitária em que a é 6,4427(17) À, b é 9,895(3) À, c é 13,102(4) Â, e é 70,145(4)°, é 81,691(4)° e é 73,391 (4) ° .
  27. 28. Processo para preparação de um sal de ácido cítrico de (4sj-4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo-[3.3.1.13'7] decano, que compreende a recristalização de (4s)- 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo- [ 3.3.1.13'7 ] decano em ácido cítrico e metanol. Lisboa, 2015-11-09
PT78639200T 2006-11-06 2007-11-06 Derivados de aza-adamantano e as suas utilizações como ligandos dos recetores de acetilcolina nicotínicos PT2099795E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85699206P 2006-11-06 2006-11-06
US90814307P 2007-03-26 2007-03-26
US11/935,157 US8314119B2 (en) 2006-11-06 2007-11-05 Azaadamantane derivatives and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2099795E true PT2099795E (pt) 2015-11-24

Family

ID=39594848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT78639200T PT2099795E (pt) 2006-11-06 2007-11-06 Derivados de aza-adamantano e as suas utilizações como ligandos dos recetores de acetilcolina nicotínicos

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8314119B2 (pt)
EP (1) EP2099795B1 (pt)
JP (4) JP5275246B2 (pt)
KR (4) KR101636439B1 (pt)
CN (1) CN103554107B (pt)
AU (1) AU2007316480B2 (pt)
BR (1) BRPI0718028A2 (pt)
CA (1) CA2668962C (pt)
CO (1) CO6210720A2 (pt)
CR (2) CR10743A (pt)
DK (1) DK2099795T3 (pt)
DO (3) DOP2011000301A (pt)
EC (1) ECSP099388A (pt)
ES (1) ES2551117T3 (pt)
HK (1) HK1133645A1 (pt)
IL (2) IL198587A (pt)
MX (2) MX2009004813A (pt)
MY (1) MY148253A (pt)
NO (1) NO20092181L (pt)
NZ (4) NZ577474A (pt)
PH (1) PH12013500745A1 (pt)
PL (1) PL2099795T3 (pt)
PT (1) PT2099795E (pt)
RU (2) RU2450002C2 (pt)
SG (1) SG176473A1 (pt)
TW (1) TWI511729B (pt)
UA (1) UA96961C2 (pt)
WO (1) WO2008058096A2 (pt)
ZA (3) ZA200903944B (pt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
RU2010125220A (ru) * 2007-11-20 2011-12-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. (Us) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
EP2443122B1 (en) * 2009-06-19 2014-03-05 AbbVie Inc. Diazahomoadamantane derivatives and methods of use thereof
GB0912946D0 (en) 2009-07-24 2009-09-02 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 5
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
JP5650329B2 (ja) * 2010-09-02 2015-01-07 スヴェン ライフ サイエンシズ リミテッド ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのヘテロシクリル化合物
NZ609761A (en) * 2010-09-23 2015-10-30 Abbvie Bahamas Ltd Monohydrate of an azaadamantane derivative
MX2013008704A (es) 2011-01-27 2013-08-21 Novartis Ag Uso de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7.
US8802693B1 (en) * 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
EP2688886A1 (en) 2011-03-22 2014-01-29 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
CN103930112B (zh) 2011-10-20 2018-11-09 诺华股份有限公司 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂疗法的响应的生物标志物
US20130317056A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonists and methods of correlating comt snps
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
ES2661050T3 (es) 2012-12-11 2018-03-27 Novartis Ag Biomarcador predictivo de la capacidad de respuesta a tratamiento con activador del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7
CN105263495B (zh) 2013-01-15 2019-05-14 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
CA2898045C (en) 2013-01-15 2018-08-28 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
WO2014111751A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
US8969562B2 (en) * 2013-03-12 2015-03-03 Abbvie, Inc. Azaadamantane formate ester and process for preparing azaadamantane derivatives
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
WO2017100726A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treatng huntington's disease
AU2018282154B2 (en) 2017-06-05 2022-04-07 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CA3067592A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
WO2019005980A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING HUNTINGTON'S DISEASE
AU2018309187C1 (en) 2017-08-04 2023-09-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
JP6638716B2 (ja) * 2017-11-20 2020-01-29 コベルコ建機株式会社 建設機械のカーボディ
SG11202009212WA (en) 2018-03-27 2020-10-29 Ptc Therapeutics Inc Compounds for treating huntington's disease
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
KR20210042265A (ko) 2018-06-27 2021-04-19 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물
CN109232474B (zh) * 2018-09-27 2021-08-06 武汉尚赛光电科技有限公司 1,2,4-噻二唑类化合物及其制备方法和用途
KR20210135242A (ko) * 2019-02-04 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
JP2022521467A (ja) 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022519323A (ja) 2019-02-06 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
US11130743B2 (en) 2019-02-21 2021-09-28 Marquette University Heterocyclic ligands of PAR1 and methods of use
WO2020172609A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 Marquette University Heterocyclic ligands of par1 and methods of use

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2514006A1 (fr) 1981-10-05 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique
EP0088484A1 (en) 1982-02-04 1983-09-14 Fbc Limited Herbicidal thiadiazolyl N-aminoureas
GB8523211D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
EP0350130A3 (en) * 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
JPH06506467A (ja) 1991-03-08 1994-07-21 ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）　インコーポレイテッド 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5840903A (en) 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US5929247A (en) 1994-10-24 1999-07-27 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU7871498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US7732163B2 (en) * 1997-08-21 2010-06-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Extracellular serine protease
US6875606B1 (en) * 1997-10-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Human α-7 nicotinic receptor promoter
US8236500B2 (en) * 1997-10-23 2012-08-07 The United States Of America, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Promoter variants of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
PT1049695E (pt) * 1997-11-12 2002-07-31 Bayer Ag Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase
US5986100A (en) * 1998-04-02 1999-11-16 Crooks; Peter Anthony Pharmaceutical compositions and methods for use
ATE240331T1 (de) * 1998-04-02 2003-05-15 Targacept Inc Azatricyclo(3.3.1.1)decanderivate und diese enthaltende phrmazeutische zubereitungen
US5952339A (en) * 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
US6057446A (en) * 1998-04-02 2000-05-02 Crooks; Peter Anthony Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
ATE255888T1 (de) * 1998-06-01 2003-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
NZ509762A (en) * 1998-08-18 2002-12-20 Ucb S 5-Azatricyclo[3.3.1.1<3,7>]decane derivatives, pharmaceuticals thereof, and their use as cholinergic receptor agonists and antagonists
NZ513575A (en) * 1999-05-04 2003-07-25 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkanes useful for treating or preventing a disease or a disorder responsive to the activity of nAChR modulators
US20010031771A1 (en) * 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
EP1185513A2 (en) 1999-05-24 2002-03-13 Targacept, Inc. Aryl substituted alkylamines capable of activating nicotinic cholinergic receptors
JP2003530542A (ja) 1999-12-01 2003-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経変性疾患の診断方法
AU6583101A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Neurosearch As Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP4225787B2 (ja) 2001-03-27 2009-02-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｎ−アリール環状アミン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100371714C (zh) * 2001-12-14 2008-02-27 塔加西普特公司 治疗中枢神经***病症的方法和组合物
ATE348831T1 (de) 2002-05-07 2007-01-15 Neurosearch As Diazabicyclische biarylderivate
US7049374B2 (en) 2002-07-18 2006-05-23 Chevron U.S.A. Inc. Heterodiamondoids
DE60318860T2 (de) 2002-08-14 2008-05-21 Neurosearch A/S Chinucledin - derivate und deren verwendung
US7030112B2 (en) * 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
WO2004091646A2 (en) 2003-04-16 2004-10-28 Applied Research Systems Ars Holding, N.V. Use of slurp-1 for treating diseases related to acetylcholine receptors dysfunction
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
TWI331154B (en) 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
JP2005232071A (ja) 2004-02-19 2005-09-02 Kanto Chem Co Inc ピラゾール誘導体
EP1747206A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-31 Abbott Laboratories Amino-tetrazoles analogues and methods of use
DE602005011795D1 (de) * 2004-05-24 2009-01-29 Amgen Inc Inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase typ 1
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
FR2872165B1 (fr) 2004-06-24 2006-09-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
DK1781265T3 (da) * 2004-08-25 2010-08-02 Essentialis Inc Farmaceutiske formuleringer af kalium ATP-kanal-åbnere og anvendelser deraf
CA2584836A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
NZ553622A (en) * 2004-10-20 2010-08-27 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
AU2004325725A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20090093403A1 (en) * 2007-03-01 2009-04-09 Feng Zhang Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US9274099B2 (en) * 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
EP2465925A1 (en) 2005-07-22 2012-06-20 The Board Of Trustees Of The Leland Light-activated cation channel and uses thereof
US7897766B2 (en) * 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
NZ567048A (en) 2005-12-06 2010-12-24 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2008002594A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Neuroprotection For Life Corp. Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors
FR2905009A1 (fr) 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
EP2083921A2 (en) * 2006-09-04 2009-08-05 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008051599A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil
TW200827346A (en) * 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
CN101605784B (zh) 2007-02-09 2013-04-10 安斯泰来制药株式会社 氮杂桥环化合物
EP2126131A2 (en) 2007-03-08 2009-12-02 Genizon Biosciences, Inc. Genemap of the human genes associated with schizophrenia
MX2009010174A (es) 2007-03-23 2009-10-12 Abbott Lab Derivados de aza-adamantano ester y carbamato y metodos de uso de los mismos.
CN101772346B (zh) * 2007-04-02 2014-05-07 帕金森氏病研究院 用于降低治疗副作用的方法和组合物
WO2009017454A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2009058120A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN101861315B (zh) 2007-11-20 2013-01-16 日产化学工业株式会社 2-氮杂金刚烷类的制造方法
DE102007058504A1 (de) 2007-12-05 2009-07-09 Acino Ag Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
BRPI0907570A2 (pt) 2008-02-13 2019-09-24 Targacept Inc agonistas alfa7 nicotínico e antipsicóticos
US20090239901A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Merouane Bencherif Method and compositions for treatment of cerebral malaria
EP2647373A1 (en) * 2008-05-12 2013-10-09 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of exo-S-mecamylamine.
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
US20110097324A1 (en) * 2008-06-13 2011-04-28 Centre For Addiction And Mental Health Compositions and methods for modulating nicotinic/nmda receptor function
WO2010030887A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Catholic Healthcare West Nicotinic attenuation of cns inflammation and autoimmunity
US8435762B2 (en) * 2008-10-09 2013-05-07 Howard Hughes Medical Institute Chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof
CN102209540A (zh) 2008-11-11 2011-10-05 塔加西普特公司 使用α7-选择性配体的治疗方法
CA2750928A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Catholic Healthcare West Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
MX2012001420A (es) 2009-07-31 2012-03-26 Biocryst Pharm Inc Derivados de pirrolo[1,2-b]piridazina como inhibidores de cinasa janus.
MX2012002209A (es) 2009-08-21 2012-07-25 Univ Florida Formulaciones de liberacion controlada de compuestos de anabaseina y usos de los mismos.
US20120270844A1 (en) 2009-10-09 2012-10-25 Afraxis, Inc. Methods for treating alzheimer's disease
WO2011058582A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Orchid Research Laboratories Ltd. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections
NZ609761A (en) 2010-09-23 2015-10-30 Abbvie Bahamas Ltd Monohydrate of an azaadamantane derivative
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CO6210720A2 (es) 2010-10-20
NO20092181L (no) 2009-07-21
ZA201303483B (en) 2016-07-27
SG176473A1 (en) 2011-12-29
BRPI0718028A2 (pt) 2013-11-12
ES2551117T3 (es) 2015-11-16
MX340064B (es) 2016-06-23
ZA201008549B (en) 2014-07-30
CN103554107A (zh) 2014-02-05
WO2008058096A9 (en) 2008-06-26
EP2099795A2 (en) 2009-09-16
US20150158867A1 (en) 2015-06-11
DOP2015000014A (es) 2015-04-15
KR101636439B1 (ko) 2016-07-05
NZ589813A (en) 2012-11-30
KR20140054300A (ko) 2014-05-08
AU2007316480B2 (en) 2012-08-16
WO2008058096A3 (en) 2008-08-07
KR20090111804A (ko) 2009-10-27
EP2099795B1 (en) 2015-08-19
DOP2015000264A (es) 2015-11-30
CN103554107B (zh) 2016-08-17
IL227668A (en) 2014-05-28
NZ577474A (en) 2012-03-30
MX2009004813A (es) 2009-07-31
US20080167336A1 (en) 2008-07-10
JP5562449B2 (ja) 2014-07-30
DK2099795T3 (en) 2015-12-07
KR20150038647A (ko) 2015-04-08
WO2008058096A2 (en) 2008-05-15
DOP2011000301A (es) 2011-10-31
CR10743A (es) 2009-06-05
JP2014193917A (ja) 2014-10-09
IL198587A0 (en) 2010-02-17
CA2668962A1 (en) 2008-05-15
JP2010509239A (ja) 2010-03-25
IL227668A0 (en) 2013-09-30
PL2099795T3 (pl) 2016-01-29
IL198587A (en) 2013-10-31
JP5275246B2 (ja) 2013-08-28
KR20140116558A (ko) 2014-10-02
US20130096132A1 (en) 2013-04-18
RU2450002C2 (ru) 2012-05-10
JP2015143260A (ja) 2015-08-06
CA2668962C (en) 2016-05-03
TWI511729B (zh) 2015-12-11
US8987453B2 (en) 2015-03-24
TW200829243A (en) 2008-07-16
RU2009121564A (ru) 2010-12-20
AU2007316480A1 (en) 2008-05-15
US8314119B2 (en) 2012-11-20
RU2012102908A (ru) 2013-08-10
UA96961C2 (uk) 2011-12-26
NZ618134A (en) 2015-05-29
HK1133645A1 (en) 2010-04-01
JP2013121969A (ja) 2013-06-20
ECSP099388A (es) 2009-07-31
CR20140277A (es) 2014-09-23
PH12013500745A1 (en) 2016-06-27
NZ600178A (en) 2014-04-30
JP5727651B2 (ja) 2015-06-03
KR101654073B1 (ko) 2016-09-05
ZA200903944B (en) 2016-08-31
MY148253A (en) 2013-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8987453B2 (en) Azaadamantane derivatives and methods of use
JP5693229B2 (ja) ニコチンアセチルコリン受容体活性モジュレータとしてのビアリール置換アザ二環式アルカン誘導体
BRPI0711588A2 (pt) derivados alcano azabicìclico substituìdo com bicicloeterociclo fundido
AU2012203831B2 (en) Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands