PT2089071E - Válvula cardíaca bioprotética com polifosfazeno - Google Patents
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Description
ΡΕ2089071 1 DESCRIÇÃO "VÁLVULA CARDÍACA BIOPROTÉTICA COM POLIFOSFAZENO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a implantes bio-protéticos como válvulas cardíacas bioprotéticas com propriedades antitrombogénicas, de biocompatibilidade e hemocompatibilidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As válvulas cardíacas desempenham um papel crucial na função circulatória por manutenção do fluxo unidi-reccional de sangue, abrindo e fechando como resultado de diferenças de pressão de ambos os lados. No entanto, as válvulas cardíacas naturais podem tornar-se disfuncionais por uma variedade de causas patológicas, como estenose e incompetência. Uma válvula cardíaca estenosada não abre totalmente, devido ao endurecimento do tecido da válvula, pelo que é necessário mais trabalho para que o coração force o sangue através da válvula. Uma válvula incompetente causa circulação do sangue ineficiente por permitir que o caudal de sangue retorne à sua câmara de origem.
Em muitos doentes, uma válvula cardíaca doente 2 ΡΕ2089071 pode ser substituída por uma válvula cardíaca protética. As válvulas protéticas podem ser classificadas genericamente em dois tipos principais: mecânicas e bioprotéticas. As válvulas mecânicas são construídas exclusivamente a partir de materiais sintéticos e são excelentes em termos de durabilidade. As válvulas cardíacas mecânicas tradicionais podem produzir boas características de desempenho de fluxo e potencialmente duram mais tempo do que as válvulas bioprotéticas, contudo as válvulas mecânicas têm várias desvantagens. As válvulas cardíacas mecânicas requerem terapêutica anticoagulação de longo prazo ou até mesmo da toda a vida para reduzir o risco de trombose e embolia. Esse regime efectivamente coloca os doentes com válvulas cardíacas mecânicas na fronteira da hemofilia. Os doentes com válvulas cardíacas mecânicas requerem ainda dieta rigorosa e/ou restrições da actividade e a válvula cardíaca mecânica pode produzir um som irritante do "clicar" da válvula.
As válvulas biológicas ou bioprotéticas incluem qualquer válvula que incorpore tecido biológico e podem elas próprias ser classificadas genericamente em dois tipos principais: o "tipo enxerto", em que substancialmente toda a válvula é enxertada de outro indivíduo, e as do "tipo tecido", que são construídas na totalidade ou em parte com partes de tecido natural, tais como folhetos valvulares. Para o tipo enxerto, é recuperada uma válvula cardíaca real de um ser humano falecido (homoenxerto ou aloenxerto) ou de um porco ou de outro mamífero abatido 3 ΡΕ2089071 (xenoenxerto). A válvula recuperada podem ser conservada e/ou esterilizada, por exemplo, os homoenxertos são tipicamente crioconservados e os xenoenxertos são reticulados topicamente, tipicamente em numa solução de glutaraldeido.
As válvulas cardíacas bioprotéticas do tipo tecido compreendem montagens que têm várias quantidades de material biológico incorporado. 0 tecido biológico tipicamente é colhido de válvulas cardíacas ou do saco pericárdico de fontes bovinas (gado), equinas (cavalos), suínas (porco) ou outras fontes de mamíferos. Por exemplo, algumas destas válvulas incluem folhetos derivados de materiais naturais (tipicamente porcinos) e ainda incluem a estrutura de suporte natural ou anel da parede da aorta. Noutras válvulas, folhetos derivado de material natural (geralmente pericárdio bovino) são aparados e fixados a uma estrutura sintética praticamente anelar ou anel que imita a função da parede da aorta natural. Ainda noutras válvulas, tanto os folhetos como o anel de suporte anelar são formados por biopolímeros como colagénio e/ou elastina. Todas estas válvulas, que incluem algum tecido biológico ou biopolímeros, são aqui referidas como válvulas bioprotéticas, e incluem montagens como as chamadas válvulas com "stent" que incluem um stent e um membro de válvula biológica.
As válvulas cardíacas bioprotéticas geralmente são menos duradouras do que as válvulas mecânicas, mas podem aliviar alguns dos riscos associados às válvulas 4 ΡΕ2089071 mecânicas, como a redução do risco de formação de coágulos sanguíneos, possível trombose e embolia e/ou a necessidade de terapêutica anticoagulação de longo prazo. Assim, problemas relacionados com a exigência de anticoagulantes são geralmente de curto prazo com válvulas do tipo tecido e seu fracasso raramente é abrupto. Além disso, as válvulas cardíacas bioprotéticas estão mais próximas da válvula natural quanto à concepção, têm melhor hemodinâmica e não causam lesões às células sanguíneas. No entanto, as válvulas cardíacas biológicas não estão isentas de risco. As válvulas cardíacas biológicas são susceptíveis de degeneração e/ou calcificação como resultado da fixação de glutaraldeído, tensões mecânicas, e deposição de fosfato de cálcio nas superfícies. Devido à degeneração das válvulas cardíacas biológicas, essas válvulas normalmente duram cerca de 10 a 15 anos, requerendo muitas vezes cirurgia adicional para substituir ou reparar a válvula. O DE 19613048 A descreve um implante artificial com um revestimento antitrombogénico de polifosfazeno, em particular poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno]. 0 implante pode ser uma válvula cardíaca artificial de carbono piro-lizado. 0 US 2005/0136093 descreve um implante compreendendo um polifosfazeno de fórmula (I). O WO 01/28604A descreve a preparação de folhetos de válvulas cardíacas porcinos contactados com um fixador para implantação. 5 ΡΕ2089071
Existe portanto necessidade de válvulas cardíacas biológicas ou bioprotéticas melhoradas que tenham boas propriedades antitrombogénicas, de biocompatibilidade e hemocompatibilidade. Essas válvulas cardíacas bioprotéticas devem ser menos susceptíveis a degeneração e/ou calcificação e melhorar significativamente a vida útil global do implante.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma válvula cardíaca bioprotética que compreende um tecido biológico e um polifosfazeno representado pela fórmula (I): - R* 1 P 1 ·>·>|·|·ύ ^ i 1, R5
w a> * em que n é de 2 a 00 e R1 a R6 são grupos que são cada um deles seleccionados independentemente de alquilo, aminoalquilo, halogenoalquilo, tioalquilo, tioarilo, alco-xi, halogenoalcoxi, ariloxi, halogenoariloxi, alquiltio-lato, ariltiolato, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquil-amino, heterocicloalquilo compreendendo um ou mais hete-roátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação, ou heteroarilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação. 6 ΡΕ2089071 A presente invenção também proporciona um método de fabrico de uma válvula cardíaca bioprotética, compreendendo proporcionar um tecido biológico e fazer contactar o tecido biológico com um polifosfazeno de fórmula (I), aqui ilustrada. Por exemplo, o polifosfazeno de fórmula (I) pode ser aplicado na superfície da válvula cardíaca bioprotética por simples contacto da superfície da válvula cardíaca bioprotética com o polifosfazeno, em que o polifosfazeno pode estar em qualquer forma e está tipicamente em solução, com ou sem outros componentes, tais como um tensoactivo ou um agente de fixação. A presente invenção proporciona ainda um método de fabrico de uma válvula cardíaca bioprotética compreendendo: combinar um polímero poli[bis(trifluoroetoxi)fos-fazeno] , um agente de fixação, um tensoactivo, e um solvente orgânico solúvel em poli[bis(trifluoroetoxi)fos-fazeno] para formar uma solução e aplicar (fazer contactar) a solução ao implante bioprotético. A unidade trifluoroetoxi deste polifosfazeno é o grupo 2,2,2-trifluo-roetoxi, OCH2CF3. A presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma válvula cardíaca bioprotética compreendendo fazer contactar o tecido da válvula com um polifosfazeno representado pela fórmula (I), tal como descrito acima. A presente invenção proporciona ainda um implante bioprotético compreendendo: um tecido biológico e 7 ΡΕ2089071 um polifosfazeno, por exemplo, um polímero poli[bis (tri-fluoroetoxi)fosfazeno], aplicado no tecido biológico. A presente invenção também proporciona um implante de prótese biológica constituído por tecido biológico e um polifosfazeno de acordo com a fórmula (I), descrita acima, em que o polifosfazeno é incorporado no implante por pelo menos um revestimento do tecido e impregnação do tecido.
Esta invenção proporciona ainda um método de melhoramento das propriedades antitrombogénicas, biocompa-tibilidade ou hemocompatibilidade de uma válvula cardíaca bioprotética, compreendendo contactar a válvula cardíaca bioprotética com um polifosfazeno de fórmula (I), que é aqui proporcionado, em que o polifosfazeno é revestido, difundido, impregnado, enxertado ou uma sua combinação qualquer, na ou sobre a válvula cardíaca bioprotética.
Noutro aspecto, esta invenção proporciona uma válvula cardíaca bioprotética que compreende uma válvula cardíaca de mamífero e um poli[bis(trifluoroetoxi) -fosfazeno]. Esta invenção também proporciona um método de fabrico uma válvula cardíaca bioprotética que compreende: proporcionar uma válvula cardíaca de mamífero, e pôr a válvula cardíaca de mamífero em contacto com um poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno]; ΡΕ2089071 em que o poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] é revestido, difundido, impregnado, enxertado ou qualquer combinação sua, na ou sobre a válvula cardíaca de mamífero.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é uma vista em perspectiva de uma válvula cardíaca de suíno do tipo enxerto (xenoenxerto) que pode ser tratada como aqui descrito. A FIG. 2 é uma vista em perspectiva de uma válvula cardíaca humana do tipo enxerto (homoenxerto) que pode ser tratada como aqui descrito. A FIG. 3 ilustra uma válvula cardíaca do tipo tecido exemplificativa, apresentada nas configurações aberta (A) e fechada (B) , que pode ser tratada como aqui descrito. A FIG. 4 ilustra mais um exemplo de uma válvula cardíaca do tipo tecido, apresentada nas configurações aberta (A) e (B) fechada, que pode ser tratada como aqui descrito. A FIG. 5 ilustra ainda outro exemplo de uma válvula cardíaca do tipo tecido que pode ser tratada como aqui descrito, em que os folhetos de tecido estão fixados a uma porção anelar sintética adequado para implantação. 9 ΡΕ2089071
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a implantes de válvulas cardíacas bioprotéticas que incluem uma válvula cardíaca bioprotética compreendendo um polímero à base de fosfazeno, isto é, um polifosfazeno. Além disso, a presente invenção proporciona um método de fabrico de uma válvula cardíaca bioprotética compreendendo um polifos-fazeno. Tal como aqui utilizado, em relação às válvulas cardíacas, o termo "tratado" é considerado mais amplo do que os termos tais como "revestido". Uma válvula cardíaca tratada é uma válvula cardíaca que foi posta em contacto com o polifosfazeno de qualquer maneira, sem ter em conta um mecanismo particular através do qual o polifosfazeno interactua com a válvula cardíaca quando entram em contacto, desde que algum polifosfazeno fique retido na ou sobre a válvula cardíaca tratada. Por exemplo, em válvulas cardíacas tratadas, em vez de meramente recolher ou formar camadas sobre a superfície como em "revestimento", o polifosfazeno também pode difundir-se para ou de outra forma ser impregnado no ou enxertado ao tecido biológico, embora não haja 4requisito de qualquer modo ou mecanismo de interacção específico. Portanto, tal como aqui utilizado, "tratamento" inclui revestimento, difusão, impregnação, enxerto e outros semelhantes, incluindo qualquer combinação sua, bem como qualquer outra maneira através da qual o polifosfazeno interactua com o tecido biológico. 10 ΡΕ2089071
Verificou-se que o polímero à base de polifos-fazeno específico poli[bis(trifluoroetoxi)-fosfazeno] tem boas propriedades de biocompatibilidade e antitrombóticas quando utilizado para revestir uma variedade de materiais não biológicos. Ver a patente alemã N° DE 19613048. Ver também, por exemplo, as publicações dos pedidos de patente US N°s 2003/0157142 AI e 2005/0136093 A2. Esta descrição diz respeito à utilização de polímeros à base de fosfazeno, especificamente incluindo poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno] , para o tratamento de materiais biológicos utilizados para válvulas cardíacas bioprotéticas.
As válvulas cardíacas bioprotéticas desta invenção incluem qualquer válvula que incorpore tecidos biológicos, incluindo o "tipo enxerto", em que substancialmente toda a válvula é enxertada de outro indivíduo, e do "tipo tecido", que são construídas com partes de tecido natural, como folhetos da válvula. Por exemplo, neste aspecto, uma válvula cardíaca bioprotética pode ser feita a partir de válvulas cardíacas de mamífero, pericárdio de mamífero, enxertos vasculares de mamífero, outros órgãos de mamíferos, e outros semelhantes. Por exemplo, os órgãos de mamíferos incluem coração humano, bovino ou porcino. Portanto, genericamente, a válvula cardíaca bioprotética compreende quer uma válvula cardíaca biológica quer um tecido biológico adaptado como uma válvula cardíaca.
Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, as válvulas cardíacas bioprotéticas são 11 ΡΕ2089071 tratadas e, em alguns aspectos, revestidas com um poli-fosfazeno preferido representado pela fórmula (I) W R* R» "** "*"** p p SSSS »*« p mm™ - R* R3 i6 em que né2aooeR1aR6 são grupos que são cada um deles variáveis independentemente e são cada um deles seleccio-nados independentemente de alquilo, aminoalquilo, haloge-noalquilo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, halogenoalcoxi, ariloxi, halogenoariloxi, alquiltiolato, ariltiolato, al-quilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, heterocicloal-quilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo, ou uma sua combinação, ou heteroarilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo, ou uma sua combinação, ou outros grupos semelhantes consistentes com a utilização pretendida. Por indicação de que n pode ser tão grande como oo na fórmula (I), pretende-se especificar valores de n que abrangem polímeros polifosfazenos que têm um peso molecular médio de até cerca de 75 milhões de Dalton. Por exemplo, num aspecto, n pode variar de pelo menos cerca de 100 a cerca de 100000. Noutro aspecto, por indicação de que n pode ser tão grande como oo na fórmula (I), pretende-se especificar valores de n de cerca de 4000 a cerca de 50000, de um modo mais preferido, n é de cerca de 7000 a cerca de 40000 e, de um modo ainda mais preferido, n é de cerca de 13000 a cerca de 30000. 12 ΡΕ2089071
Noutro aspecto, por indicação de que n pode ser tão grande quanto oo na fórmula (I), pretende-se especificar valores de n que abrangem polímeros polifosfazenos em que o peso molecular é pelo menos cerca de 70 000 g/mol. Noutro aspecto, n pode ser seleccionado de tal modo que o peso molecular médio seja de pelo menos cerca de 1 000 000 g/mol. Além disso, n pode ser seleccionado de modo que o peso molecular médio seja de pelo menos cerca de 10 000 000 g/mol. Ainda noutro aspecto uma gama útil de pesos moleculares médios é de cerca de 7 x 106 g/mol a cerca de 25 x 106 g/mol. OCH2CF2CF2CF3, och2 (CF2) 6cf3,
Os grupos laterais pendentes R1 a R6 são cada um deles variáveis independentemente e, portanto, podem ser iguais ou diferentes. Além disso, R1 a R6 podem estar substituídos ou não substituídos. Num aspecto, por exemplo, pelo menos um dos grupos R1 a R6 pode ser um grupo alcoxi não substituído, tal como etoxi (OCH2CH3) ou n-propoxi (OCH2CH2CH3) . Noutro aspecto, por exemplo, pelo menos um dos substituintes ou grupos R1 a R6 é uma unidade alcoxi substituída com pelo menos um átomo de flúor. Além disso, quando R1 a R6 é um grupo alcoxi, pode ocorrer a substituição completa dos átomos de hidrogénio por átomos de flúor de tal modo que o grupo alcoxi fica perfluorado. Exemplos de grupos R1 a R6 alcoxi substituídos por flúor úteis incluem, mas não estão limitados a, 0CF3, OCH2CF3, OCH2CF2CF3, OCH(CF3)2, 0CCH3 (CF3) 2, OCH2 (CF2) 5CF3, 0CH2 (CF2) 3CF3, 0CH2 (CF2) 4CF3, 13 ΡΕ2089071 OCH2 (CF2) 7CF3, och2cf2chf2, och2cf2cf2chf2, och2 (CF2) 3chf2, och2 (CF2) 4chf2, och2 (cf2) 5chf2, och2 (CF2) 6chf2, och2 (CF2) 7chf2 e outros semelhantes. Os grupos R1 a R6 também podem ser grupos halogenoalcoxi, que podem incluir grupos alcoxi substituídos com flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
Noutro aspecto, R1 a R6 da fórmula (I) podem ser seleccionados independentemente de grupos alquilo, ou de outros substituintes que compreendem grupos alquilo, como alcoxi, alquilsulfonilo, aminoalquilo, halogenoalquilo. tioalquilo e outros semelhantes. Neste aspecto, qualquer grupo alquilo pode ser, por exemplo, grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, sendo possível que os grupos alquilo estejam adicionalmente substituídos, por exemplo, por pelo menos um átomo de halogéneo, tal como um átomo de flúor ou outro grupo funcional, tal como os descritos para os grupos R1 a R6 acima. Ao especificar grupos alquilo tais como propilo ou butilo, pretende-se englobar qualquer isómero do grupo alquilo específico.
Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a grupos metoxi, etoxi, propoxi e butoxi, que também podem estar adicionalmente substituídos por pelo menos um átomo de flúor, sendo preferido o grupo 2,2,2-trifluoroetoxi.
Exemplos de grupos alquilsulfonilo incluem, mas não estão limitados aos grupos metilsulfonilo, etilsulfo-nilo, propilsulfonilo e butilsulfonilo. 14 ΡΕ2089071
Exemplos de grupos dialquilamino incluem, mas não estão limitados a grupos dimetil-, dietil-, dipropil- e dibutilamino.
Grupos ariloxi exemplificativos incluem, por exemplo, compostos que têm um ou mais sistemas de anéis aromáticos tendo pelo menos um átomo de oxigénio, um átomo não oxigenado e/ou anéis tendo substituintes alcoxi, sendo possível que o grupo arilo esteja substituído por exemplo pelo menos um substituinte alquilo ou alcoxi definido acima. Exemplos de grupos ariloxi incluem, mas não estão limitados a grupos fenoxi e naftoxi e os seus derivados, incluindo, por exemplo, grupos fenoxi e naftoxi substituídos . 0 grupo heterocicloalquilo pode ser, por exemplo, um sistema em anel que contém de 3 a 10 átomos, sendo pelo menos um átomo de anel um azoto, oxigénio, enxofre, fósforo, ou qualquer combinação destes heteroátomos. O grupo heterocicloalquilo pode estar substituído, por exemplo, por pelo menos um substituinte alquilo ou alcoxi tal como definido acima. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem, mas não estão limitados aos grupos piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo e morfolinilo, e os seus análogos substituídos. O grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um composto tendo um ou mais sistemas de anéis aromáticos, 15 ΡΕ2089071 pelo menos um átomo do anel que é um azoto, um oxigénio, um enxofre, um fósforo, ou qualquer combinação destes heteroátomos. 0 grupo heteroarilo pode estar substituído por exemplo por pelo menos um substituinte alquilo ou alcoxi definido acima. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados aos grupos imidazolilo, tiofeno, furano, oxazolilo, pirrolilo, piridinilo, piridi-nolilo, isoquinolinilo e quinolinilo, e os seus derivados.
Noutro aspecto da presente invenção, a válvula cardíaca bioprotética é tratada e, opcionalmente revestida, com poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno].
Ainda noutro aspecto da presente invenção, um implante bioprotético inclui um tecido biológico e um polifosfazeno tal como um polímero poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno] aplicado no tecido biológico. 0 tecido biológico pode incluir uma válvula cardíaca, pericárdio, enxerto vascular, derivação ou órgão corporal, particularmente válvulas cardíacas de mamífero, pericárdio de mamífero, enxertos vasculares de mamífero ou orgãos de mamífero. Exemplos incluem válvulas cardíacas humanas, bovinas ou suínas; pericárdio humano, bovino ou suíno; enxertos vasculares humanos, bovinos ou suínos; ou orgãos humanos, bovinos ou suínos. A válvula cardíaca bioprotética desta invenção é tratada com um polifosfazeno de qualquer maneira que permita que o polifosfazeno contacte com o material 16 ΡΕ2089071 biológico e interactue de alguma maneira tal que algum polifosfazeno fica retido na ou sobre a válvula cardíaca tratada. Num aspecto, o método de tratamento dos materiais biológicos tipicamente inclui os passos de combinação de um polímero polifosfazeno, um agente de fixação, um tensoactivo, e um solvente no qual o polifosf azeno é pelo menos parcialmente solúvel, para formar uma solução e aplicar a solução no implante bioprotético. Uma variedade de solventes orgânicos são adequados para a preparação da solução do polifosfazeno incluindo solventes orgânicos polares. Num aspecto, os solventes que apresentam alguma solubilidade ou miscibilidade com água são adequados, por exemplo, acetona, tetra-hidrofurano e outros semelhantes. Para uma aplicação por pulverização são adequados solventes éteres voláteis como o éter dimetílico.
Por exemplo, solventes adequados incluem, mas não estão limitados a acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de pentilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetona, metil etil cetona, metil propil cetona, metil isobutil cetona, tetra-hidrofurano, ciclo-hexanona, diglima, éter t-butil metálico, éter dimetílico, hexafluorobenzeno, tetrametil ureia, tetrametil guanidina, dimetil acetamida e outros semelhantes, incluindo quaisquer combinações suas. Além disso, podem ser utilizadas misturas destes solventes, ou qualquer solvente pode ser suplementado com a adição de outros solventes ou não solventes, tais como etano, propano, butano, pentano, hexano, heptano, tolueno, benze- 17 ΡΕ2089071 no, xileno(s), mesitileno, éter dietílico, água e outros semelhantes. Ainda noutro aspecto, uma solução supercrí-tica de um polifosfazeno em solventes adequados, tais como dióxido de carbono ou éter dimetilico, é criada a um conjunto especifico de parâmetros de temperatura e pressão e utilizada para tratar os substratos em questão.
Além disso, podem ser adicionados à solução de polifosfazeno outros componentes, exemplos dos quais incluem, mas não estão limitados a co-solventes para ajustar a solubilidade, tensoactivos, dispersantes, agentes emulsionantes, enchimentos, estabilizadores, corantes, pigmentos, agentes molhantes, de nivelamento ou estratifi-cantes, agentes de adesão e outros semelhantes, incluindo qualquer combinação sua. A solução de polifosfazeno utilizada para contacto com o tecido biológico no implante bioprotético tipicamente contém pelo menos um composto com a fórmula geral (I) numa concentração de cerca de 0,1% a cerca de 99%, no solvente. 0 polifosfazeno pode ser aplicado no implante bioprotético por qualquer método ou de qualquer maneira. Tal como aqui utilizado, o termo "aplicado" significa "contactado" de qualquer forma e é utilizado sem ter em conta qualquer mecanismo ou reacção especifico através do qual o polímero pode interagir com a válvula cardíaca em que é aplicado. Assim, o polifosfazeno pode ser aplicado por qualquer tratamento, tal como aqui referido e/ou um revestimento. Um polímero polifosfazeno preferido da 18 ΡΕ2089071 presente invenção é poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno]. 0 tempo e a temperatura do tratamento do tecido biológico com o polifosfazeno não são críticos nesta invenção, mas podem ser adaptados para satisfazer os requisitos específicos da aplicação desejada.
Por exemplo, o tempo de contacto entre o polifosfazeno e o material biológico pode variar de cerca de 1 segundo até vários dias. Neste aspecto, por exemplo, o tempo de contacto pode variar de cerca de 20 segundos a cerca de 3 dias, de cerca de 1 minuto a cerca de 1 dia, de cerca de 3 minutos a cerca de 6 horas ou de cerca de 5 minutos a cerca de 3 horas. A temperatura do passo de tratamento também não é crítica, desde que a temperatura seja adequada para o tecido biológico. Por exemplo, o implante bioprotético pode ser contactado por imersão numa solução do polifosfazeno, imediatamente removido e depois deixado secar ao ar à medida que o solvente evapora. Neste caso, o tempo de contacto com a solução vai depender principalmente da volatilidade do solvente. Noutro aspecto, o implante bioprotético pode ser contactado por imersão numa solução do polifosfazeno e mantido na solução durante um período de tempo antes de ser removido e deixado secar. Neste caso, o tempo de contacto com a solução vai depender do tempo que o implante é mantido na solução bem como da volatilidade do solvente. Assim, o polifosfazeno pode ser aplicado no implante bioprotético por qualquer método.
Tipicamente, é seleccionada uma temperatura que é 19 ΡΕ2089071 suficientemente alta para o tempo de contacto especifico seleccionado, de tal modo que o polifosf azeno pode interactuar suficientemente com o material biológico para ficar retido no ou sobre o coração tratado, mas não tão alta que afecte negativamente o material biológico. Por exemplo, neste aspecto, as temperaturas de contacto podem variar de cerca de 4°C a cerca de 50°C, de cerca de 10°C a cerca de 40°C ou de cerca de 15°C a cerca de 37°C. Tipicamente, os tempos de contacto dependem da velocidade de evaporação do solvente. Num aspecto, a temperatura de contacto preferida é cerca da temperatura ambiente, isto é, entre cerca de 18°C e cerca de 24°C. Noutro aspecto, um tempo de contacto de cerca de 3 a cerca de 5 minutos e uma temperatura cerca da temperatura ambiente funciona bem. Se um implante dever ser arrefecido, pode utilizar-se temperaturas de contacto tão baixas como cerca de 3°C a cerca de 4°C. Neste aspecto, temperaturas de contacto de cerca de 4°C a cerca de 37°C são adequadas.
Exemplos de agentes de fixação podem incluir vários solventes orgânicos funcionais, exemplos dos quais incluem, mas não estão limitados a aldeídos, aminas, poliaminas, aminossilanos e outros semelhantes. Exemplos de aldeídos incluem, mas não estão limitados a formaldeído glutaraldeído, acetaldeído, propionaldeído, 2-metilprio-naldeído, butiraldeído, isobutiraldeído, 2-metilbutiral-deído, 2-etilbutiraldeído, valeraldeído, 2-metilvaleral-deído, 1,6-hexanodialdeído, hexaldeído, 2-etilcaproal-deído, heptaldeído, octaldeído, nonaldeído, decaldeído, 20 ΡΕ2089071 undecaldeído, dodecaldeido ou qualquer combinação sua. Pode utilizar-se combinações de agentes de fixação, incluindo combinações dos aldeídos. Embora não pretendendo ficar limitados pela teoria, crê-se que o método de acção de um agente de fixação aldeído é a reacção de policondensação de aldeídos com perda de água, ou a condensação entre aminas e aldeídos para formar amidas, por exemplo a combinação de uma poli(etileno imina) e um aldeído pode formar uma interface estável, reticulada.
Exemplos de agentes de fixação aminossilanos incluem, mas não estão limitados (3-aminopropil)-trieto-xissilano, (3-aminopropil)-trimetoxissilano, N-(2-amino-etil)-3-aminopropiltrimetoxissilano, bis[(3- trimetoxis-silil)propil]etilenodiamina, (3-trimetiloxi-sililpropil)-dietilenotriamina e outros semelhantes. Além disso, silanos terminados em ureído e silanos terminados em glicidilo podem servir como agentes de fixação adequados. Exemplos de silanos terminados em ureído incluem, mas não estão limitados a γ-ureídopropiltrimetoxi silano e γ-ureídoetiltrimetoxi silano. Exemplos de silanos terminados em glicidilo incluem, mas não estão limitados a 3-(glici-doxipropil)trietoxissilano, 3-(glicidoxipropil)-trimetoxissilano e 3-(glicidoxipropil)dimetiletoxissilano e 3-(glicidoxipropil)metildimetoxissilano.
Ainda noutro aspecto, o solvente orgânico solúvel no polifosf azeno pode ser um aldeído e actuar como um agente de fixação. Num outro aspecto, a dissolução de um 21 ΡΕ2089071 polifosfazeno pode ser feita num solvente especificamente adequado, tal como dimetoximetano (monoglima) ou ortofor-mato de trimetilo, que pode hidrolisar em condições ácidas para formar formaldeido in situ, fixando assim o tecido em questão, e em paralela precipitando o polifosfazeno no e impregnando respectivamente o tecido.
Os tensoactivos podem ser aniónicos, catiónicos, ou zwitteriónicos, desde que o tensoactivo seja compatível com a composição global. Por exemplo, tensoactivos úteis incluem, mas não estão limitados a um polissorbato, um poloxâmero, glicerol, polietileno iminas, quitosanas, polialilaminas, polivinil pirrolidona, PVP, DEAE dextrano, e outros semelhantes, incluindo as suas combinações,
Além disso, o polifosfazeno pode ser utilizado em combinação com ou, alternativamente sem, um promotor de adesão monomérico, oligomérico ou polimérico, uma camada de ligação, um tensoactivo, um agente dispersante, um agente de enchimento, um agente estabilizante ou qualquer outro agente destinado a melhorar a compatibilidade e/ou estabilidade interfacial entre o polifosfazeno e o implante bioprotético quando contactam um com o outro. Essa compatibilidade e/ou estabilidade interfacial ajuda a alcançar o desempenho biomédico e mecanoelástico desejado.
Ainda noutro aspecto, o implante bioprotético pode ser revestido com um polifosfazeno por pré-formação de uma membrana de polifosfazeno e depois aplicação da 22 ΡΕ2089071 membrana no implante bioprotético, ou contacto do polifosfazeno com o implante bioprotético. A membrana pode ser aplicada utilizando promotores de aderência tal como aqui descrito, ou, alternativamente, por aplicação de um adesivo de tecido, que se liga também ao polifosfazeno, ou por simples soldadura com solvente da membrana ao substrato em que o solvente modifica a superfície do substrato de modo que a membrana se vai ligar favoravelmente ao substrato. Exemplos de formação de uma membrana de um polifosfazeno estão apresentados na patente U.S. N° 7265199. Embora não limitado pela teoria, crê-se que pode ser formada uma rede de semi-interpenetrante entre os dois componentes. No entanto, esta invenção abrange qualquer combinação de um implante bioprotético e polifos-fazeno, incluindo uma membrana de polifosfazeno pré-for-mada que é aplicada num implante bioprotético, independentemente de qualquer mecanismo pelo qual o polifosfazeno e o implante bioprotética possam interactuar.
Uma vez que o polifosfazeno e o tecido biológico tenham contactado, o solventes e restantes materiais voláteis podem ser evaporados sem quaisquer medidas adicionais. Neste aspecto, por exemplo, a concentração de vapor de solvente sobre o substrato é regulada optimamente de uma maneira controlada, como o são também a pressão e a temperatura. A pressão e a temperatura do passo de secagem também não são críticas, desde que a pressão e a temperatura sejam adequadas para o tecido biológico. 23 ΡΕ2089071
Ainda noutro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma válvula cardíaca bioprotética que inclui os passos de fazer contactar o tecido da válvula cardíaca com um polifosfazeno representado pela fórmula (I) tal como aqui apresentada. Este aspecto pode ainda incluir o revestimento e/ou impregnação do tecido com o polifosfazeno, isto é preencher em parte ou no todo, ou permear através de ou o, tecido com o polifosfazeno. Assim, esta descrição também proporciona um método para melhorar as propriedades antitrombogénicas, a biocompatibilidade ou hemocompatibilidade de uma válvula cardíaca bioprotética, compreendendo o contacto da válvula cardíaca bioprotética com um polifosfazeno de fórmula (I) indicada acima, em que o polifosfazeno é revestido, difundido, impregnado, enxertado, ou qualquer combinação sua, dentro da ou sobre a válvula cardíaca bioprotética. A presente invenção é aplicável a qualquer válvula cardíaca bioprotética do tipo tecido compreendendo conjuntos que têm várias quantidades, mesmo pequenas quantidades, de material biológico. Por exemplo, algumas dessas válvulas incluem só os folhetos derivados de material natural tal como suíno ou bovino ou de outras fontes de mamíferos, com estruturas anelares sintéticas ou stents que suportam a válvula. Noutras válvulas, tanto os folhetos como o anel de suporte anelar são formados por biopolímeros tais como colagénio e/ou elastina. Todas estas válvulas, incluindo as válvulas de biopolímeros e as válvulas chamadas "com stent" que contêm um stent e um - 24 - ΡΕ2089071 membro de válvula biológica, são aplicáveis a esta invenção. Além disso, não há limitação quanto ao tecido biológico especifico que pode ser utilizado, embora tipicamente o tecido seja colhido de válvulas cardíacas ou do saco pericárdico bovino, equino, ou porcino. Assim, exemplos de tecidos biológicos que podem ser utilizados no tecido da válvula cardíaca descrita acima podem incluir pericárdio de mamífero, válvulas cardíacas de mamífero, enxerto vascular de mamífero ou órgãos de mamíferos, como o coração.
Exemplos de dispositivos que se aplicam a seres humanos e outros animais, biopróteses do tipo tecido são encontrados nas patentes N° U.S. 3656185 e 4106129. Dois exemplos de válvulas do tipo tecido actualmente fabricados e comercializados são a válvula cardíaca MITROFLOW™ por Mitroflow International, Inc., 11220 Voyager Way, Unit 1, Richmond, B.C., Canadá V6X 351 e a válvula de pericárdio bovino por Sorin Biomedical, S.P.A., 13040 Saluggia (VC) ,
Itália.
Noutra forma de realização preferida da presente invenção, um implante bioprotético inclui um tecido biológico e um polímero poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] aplicado no tecido biológico. O tecido biológico pode incluir qualquer dos tecidos biológicos descritos acima, incluindo uma válvula cardíaca, um enxerto vascular, uma derivação ou outros órgãos corporais. 25 ΡΕ2089071
Uma válvula cardíaca bioprotética revestida de acordo com qualquer das formas de realização descritas acima pode ter uma espessura de revestimento de cerca de 1 nm a cerca de 100 pm. Neste aspecto, a válvula cardíaca bioprotética pode ter uma espessura de revestimento de cerca de 1 nm a cerca de 10 pm, ou de cerca de 1 nm a cerca de 1 pm.
Os métodos de tecnologia de tratamento e/ou revestimento podem incluir, sem limitação, revestimento por pulverização, revestimento por imersão, electrofiação, formação de rede de interpenetração de superfície, separação de fases, precipitação e outros semelhantes. Assim, o tratamento e/ou revestimento pode ser realizado por qualquer método de contacto da válvula cardíaca bioprotética com o polifosfazeno.
As vantagens da presente invenção podem incluir biocompatibilidade melhorada (e.g., redução da aderência de plaquetas e de ligação de proteínas, e não trombogeni-cidade), resistência bacteriana, anti-restenose, hemocom-patibilidade, redução da calcificação de tecidos de válvulas cardíacas biológicas, durabilidade de tecidos aumentada e redução de respostas imunes adversas a xenoenxertos.
Num outro aspecto, esta invenção proporciona um método de redução da calcificação de tecidos de uma válvula cardíaca de mamífero, e um método para conferir uma propriedade anticalcificação a uma válvula cardíaca de 26 ΡΕ2089071 mamífero, compreendendo o contacto da válvula cardíaca de mamífero com um polifosfazeno. Neste aspecto, o polifos-fazeno pode ser poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno], qualquer outro polifosfazeno aqui descrito, ou qualquer combinação de polifosfazenos aqui descrita.
Além disso, o ou os polifosf azenos podem ser revestidos, difundidos, impregnados, enxertados ou qualquer combinação sua, na ou sobre a válvula cardíaca de mamífero.
Exemplos de várias formas de realização e aspectos desta invenção estão ilustrados nas figuras anexas. Por exemplo, as FIGURAS 1 e 2 apresentam vistas em perspectiva de duas válvulas cardíacas do tipo de enxerto que podem ser utilizadas nesta invenção. A FIG. 1 é uma vista em perspectiva de uma válvula cardíaca porcina do tipo enxerto (xenoenxerto) 5 que pode ser tratada como aqui descrito, com folhetos naturais 10 e porção anelar de suporte 15 ilustrados. Analogamente, uma válvula cardíaca humana do tipo enxerto (homoenxerto) 20 está ilustrada na vista em perspectiva da FIG. 2 em que são mostrados os folhetos naturais 25 e a porção anelar de suporte 30. A FIG. 3 mostra uma válvula cardíaca do tipo tecido exemplificativa 35, apresentada nas configurações aberta e fechada. Na FIG. 3A, a válvula tubular aberta e porção anelar de suporte 40 tem articulações ou dobras flexíveis 45, 50, 55, 60, 65 e 70. A FIG. 3B é uma vista em perspectiva da válvula ilustrada na FIG. 3A na posição 27 ΡΕ2089071 fechada, mostrando a porção anelar de suporte 40 e articulações ou dobras flexíveis 45, 50, 55, 60, 65 e 70 tal como ilustrado na forma aberta na FIG. 3A. A FIG. 4 apresenta outra forma de realização da presente invenção. Na FIG. 4, a válvula tubular 75 está na posição aberta e tem articulações ou dobras flexíveis o 00 85, e porção alongada 90. A FIG. 4B mostra a forma de realização da FIG. 4A na posição fechada ilustrando as articulações flexíveis 80 e 85 que têm apoio suficiente para manter a sua posição relativa enquanto têm flexibilidade suficiente para fechar, de tal modo que pode ocorrer conjugação na porção alongada 90, fechando assim o fluxo de sangue. A FIG. 5 ilustra ainda outro exemplo de uma válvula cardíaca do tipo tecido 100, em que os folhetos de tecido estão fixados a uma porção anelar sintética adequada para implantação. Na FIG. 5, a válvula cardíaca bioprotética compreende tecido biológico 105 com cúspides 110 e envelopes 115 na forma de seios aórticos, fixados a uma estrutura anelar mais rígida 120 que um punho 125 para fixação. EXEMPLOS EXEMPLO 1
Uma válvula cardíaca é extraída de um ser humano ou outro mamífero e submetida a uma lavagem num agente 28 ΡΕ2089071 desidratante/solvente antes do tratamento. A válvula cardíaca lavada é então pré-tratada por contacto com um agente de fixação tal como uma amina, poliamina, aminos-silano e outros semelhantes. A válvula cardíaca pré-tratada é então imersa numa solução de solução de polímero poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] em solvente acetona ou THF, após o que a válvula tratada é deixada a secar. Após este passo de revestimento, a válvula tratada é novamente hidratada e armazenada numa solução nutriente ou em soro fisiológico, e adicionalmente condicionado, esterilizada, armazenada e utilizado de uma forma de acordo com a utilização de qualquer válvula cardíaca do tipo enxerto utilizado como um implante bioprotético. EXEMPLO 2
Um polímero poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] com um peso molecular médio de cerca de 10 x 106 g/mol a cerca de 2 x 107 g/mol é preparado de acordo com a publicação do pedido de patente U.S. N° 2003/0157142. Uma solução do poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] que contém o polifosfazeno numa concentração de cerca de 0,1% a cerca de 99% é preparada num solvente tal como metiletilcetona, juntamente com um agente de fixação como formaldeído ou glutaraldeído e um tensoactivo. O tensoactivo pode ser seleccionado de um polissorbato ou um poloxâmero, uma polietileno imina ou uma polialilamina, e outros semelhantes, como aqui descrito. Alternativamente, o formaldeído ou glutaraldeído pode servir como o solvente e o 29 ΡΕ2089071 agente de fixação sem necessidade de um solvente adicional, tal como aqui descrito. Também alternativa- mente, 0 solvente ou 0 agente de fixação pode também servir como um tensoactivo, sem a necessidade de tenso-activo adicional.
Uma válvula cardíaca porcina de tipo enxerto é mergulhada na solução de poli[bis(trifluoroetoxi)-fosfazeno] e mantida na solução durante cerca de 5 minutos a cerca de 20 minutos, retirada da solução e deixada secar ao ar à temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) e à pressão atmosférica de modo a remover substancialmente os componentes voláteis da solução de poli[bis(trifluoroetoxi ) fosfazeno] . A válvula é depois condicionada, esterilizada, armazenada e utilizada de uma forma de acordo com a utilização de qualquer válvula cardíaca porcina do tipo enxerto que é utilizada como um implante bioprotético. EXEMPLO 3
Um recipiente pressurizável, tal como um cilindro de gases de demonstração, lata pressurizada ou autoclave, fechado com um corpo de latão, mini regulador de gás e contendo cerca de 250 mL/150 g de éter dimetílico, é arrefecida externamente com um banho de arrefecimento de CO2 sólido/etanol (ou alternativamente com um banho de N2 líquido) a uma temperatura abaixo do seu ponto de ebulição (-23°C), mas acima da sua temperatura de fusão (-138,5°C). Usando as devidas precauções de segurança (écran/escudo 30 ΡΕ2089071 protector, ventilação), o regulador de gás é aberto depois de a pressão interna ter sido igualizada à pressão atmosférica por a abertura lenta da válvula, e o regulador é depois retirado. Uma amostra sólida de polímero poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] , 1,25 g, (0,5% p/v) é rapidamente adicionada ao conteúdo do recipiente, e o recipiente pressurizável é então hermeticamente selado. A amostra polifosfazeno é então dissolvida no éter dime-tílico ao longo de um período de tempo de 24 horas à temperatura ambiente, utilizando um agitador horizontal para agitar o conteúdo do cilindro pressurizado.
Uma válvula cardíaca porcina é extraída de um animal dador e submetida a fixação utilizando glutaral-deídato/formaldeído, do modo conhecido por uma pessoa com conhecimentos correntes da matéria, ou pelos métodos aqui descritos. 0 implante é depois tratado com tensoactivos adicionais e/ou promotores de aderência, se desejado, tal como descrito acima.
Utilizando a válvula do recipiente pressurizado, a amostra de válvula cardíaca é revestida por todos os lados usando o recipiente de pulverização de poli[bis(trifluoroetoxi) fosfazeno] preparado. A evolução do revestimento é monitorizada por medição de ângulos de contacto com uma placa de Wilhelmy ou um elipsómetro. Para procedimentos cirúrgicos e práticos, a evolução também é evidente a partir das propriedades repelentes de água conferidas ao implante. 31 ΡΕ2089071 EXEMPLO 4 É preparado um polímero poli[bis(trifluoroetoxi)-fosfazeno] e aplicado numa válvula cardíaca do tipo enxerto humano (homoenxerto) tal como o ilustrado na FIG. 2, de acordo com qualquer um dos Exemplos 1-3. Uma vez completado o tratamento da válvula cardíaca bioprotética, a válvula pode então ser utilizada de um modo de acordo com a utilização de qualquer válvula cardíaca do tipo enxerto humano que é utilizada como um implante biopro-tético. EXEMPLO 5
Prepara-se um polímero poli[bis(trifluoroetoxi)-fosfazeno] e aplica-se numa válvula cardíaca do tipo tecido, tal como ilustrado nas FIG. 3 ou 4, ou uma válvula cardíaca compreendendo folhetos de tecido e uma porção anelar sintética e estrutura tal como ilustrado na FIG. 5, de acordo com qualquer dos Exemplos 1-3. Uma vez completado o tratamento da válvula cardíaca bioprotética, a válvula pode então ser utilizada de acordo com um modo em que qualquer válvula cardíaca desse tipo específico é utilizada como um implante bioprotético.
Lisboa, 29 de Fevereiro de 2012
Claims (24)
- ΡΕ2089071 1 REIVINDICAÇÕES 1. Válvula cardíaca bioprotética compreendendo um tecido biológico e um polifosfazeno representado pela fórmula (I): Γ R5 R2 R3 Ί f «· pi sssssp « 1 • %* L* Ι* m em que n é 2 a oo e R1 a R6 são grupos que são cada um deles seleccionados independentemente de alquilo, aminoalquilo, halogenoalqui-lo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, halogenoalcoxi, ariloxi, halogenoariloxi, alquiltiolato, ariltiolato, alquilsulfo-nilo, alquilamino, dialquilamino, heterocicloalquilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação, ou hete-roarilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação .
- 2. Válvula cardíaca bioprotética de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um de R1 a R6 é um grupo alcoxi substituído com pelo menos um átomo de flúor.
- 3. Válvula cardíaca bioprotética de acordo com 2 ΡΕ2089071 a reivindicação 1, em que o polifosfazeno é poli[bis- (trifluoroetoxi)fosfazeno].
- 4. Válvula cardíaca bioprotética de acordo com a reivindicação 1, em que o polifosfazeno é revestido, difundido, impregnado, enxertado ou qualquer combinação destes, no ou sobre o tecido biológico.
- 5. Válvula cardíaca bioprotética de acordo com a reivindicação 1, em que o polifosfazeno é revestido no tecido biológico com uma espessura de 1 nm a 100 pm.
- 6. Válvula cardíaca bioprotética de acordo com a reivindicação 1, em que o polifosfazeno tem um peso molecular médio de 10 a 13 milhões de Daltons.
- 7. Válvula cardíaca bioprotética de acordo com a reivindicação 1, em que o tecido biológico compreende pelo menos um de uma válvula cardíaca de mamífero, pericárdio de mamífero ou um enxerto vascular de mamífero.
- 8. Método de fabrico de uma válvula cardíaca bioprotética, compreendendo proporcionar um tecido biológico e pôr o tecido biológico em contacto com um polifosfazeno de fórmula (I): 3 ΡΕ2089071em que n é 2 a oo e R1 a R6 são grupos que são cada um deles seleccionados independentemente de alquilo, aminoalquilo, halogenoalqui-lo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, halogenoalcoxi, ariloxi, halogenoariloxi, alquiltiolato, ariltiolato, alquilsulfo-nilo, alquilamino, dialquilamino, heterocicloalquilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação, ou hete-roarilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação .
- 9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o polifosfazeno é revestido, difundido, impregnado, enxertado ou qualquer combinação sua, no ou sobre o tecido biológico.
- 10. Método de acordo com a reivindicação 8, em que pelo menos um de R1 a R6 é um grupo alcoxi substituído com pelo menos um átomo de flúor.
- 11. Método de acordo com a reivindicação 8, em que, em que o polifosfazeno é poli[bis(trifluoroetoxi)-fosfazeno]. 4 ΡΕ2089071
- 12. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o tecido biológico compreende pelo menos um de uma válvula cardíaca de mamífero, pericárdio de mamífero ou um enxerto vascular de mamífero.
- 13. Método de acordo com a reivindicação 8, compreendendo ainda a combinação do polifosfazeno, um agente de fixação, um tensoactivo e um solvente orgânico solúvel no polifosfazeno para formar uma solução de polifosfazeno antes de fazer contactar o tecido biológico com a solução de polifosfazeno.
- 14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que o polifosfazeno é poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno].
- 15. Método de acordo com a reivindicação 13, que o agente de fixação é seleccionado de formaldeído, glutaraldeído, ou uma sua combinação.
- 16. Método de acordo com a reivindicação 13, onde o tensoactivo é seleccionado de um polissorbato, um poloxâmero, glicerol, polietileno iminas, quitosanas, polialilaminas, polivinil pirrolidona, PVP, DEAE dextrano ou uma sua combinação.
- 17. Método para melhorar as propriedades antitrombogénicas, de biocompatibilidade ou hemocompatibi-lidade de uma válvula cardíaca bioprotética que compreende : 5 ΡΕ2089071 fazer contactar a válvula cardíaca bioprotética com um polifosfazeno de fórmula (I):em que n é 2 a oo e R1 a R6 são grupos que são cada um deles seleccionados independentemente de alquilo, aminoalquilo, halogenoalqui-lo, tioalquilo, tioarilo, alcoxi, halogenoalcoxi, ariloxi, halogenoariloxi, alquiltiolato, ariltiolato, alquilsulfo-nilo, alquilamino, dialquilamino, heterocicloalquilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação, ou hete-roarilo compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou uma sua combinação; em que o polifosfazeno é revestido, difundido, impregnado, enxertado, ou qualquer combinação sua, dentro da ou sobre a válvula cardíaca bioprotética.
- 18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o polifosfazeno é revestido na válvula cardíaca bioprotética com uma espessura de 1 nm a 100 pm. 6 ΡΕ2089071
- 19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que pelo menos um de R1 a R6 é um grupo alcoxi substituído com pelo menos um átomo de flúor.
- 20. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o polifosfazeno é poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno].
- 21. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o polifosf azeno tem um peso molecular de 10 a 13 milhões de Daltons.
- 22. Método de acordo com a reivindicação 17 compreendendo ainda combinação do polifosfazeno, um agente de fixação, um tensoactivo e um solvente orgânico solúvel no polifos-fazeno para formar uma solução de polifosfazeno antes do contacto da válvula cardíaca bioprotética com a solução do polifosfazeno; em que o polifosfazeno é um poli [bis(trifluoroetoxi) -fosfazeno]; o agente de fixação é seleccionado de formaldeído, gluta-raldeído, ou uma sua combinação, e o tensoactivo é seleccionado de um polissorbato, um poloxâmero, glicerol, ou uma sua combinação. 7 ΡΕ2089071
- 23. Válvula cardíaca bioprotética compreendendo uma válvula cardíaca de mamífero e um poli[bis(trifluoro-etoxi)fosfazeno].
- 24. Método de fabrico de uma válvula cardíaca bioprotética compreendendo proporcionar uma válvula cardíaca de mamífero, e pôr a válvula cardíaca de mamífero em contacto com um poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazeno]; em que o poli [bis(trifluoroetoxi)fosfazeno] é revestido, difundido, impregnado, enxertado ou qualquer combinação sua, na ou sobre a válvula cardíaca de mamífero de mamífero. Lisboa, 29 de Fevereiro de 2012
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