CN1385142A - 改善人工心脏瓣叶材料血液相容性和使用安全性的方法 - Google Patents

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柳襄怀
张峰
郑志宏
王向晖
李昌荣
王曦
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Abstract

一种改善人工心脏瓣叶血液相容性和使用安全性的方法,属于生物医用材料表面改性领域。其特征在于或用常规的离子注入或用等离子浸没式离子注入方法在热解碳制成的瓣叶中直接注入N+,其剂量为2×1016－8×1017/cm2,注入能量在30－160KeV,从而不仅使其血液相容性与常用的氧化钛涂层相当,而且由于不存在膜/基结合力问题,可提高临床使用的安全性。

Description

改善人工心脏瓣叶材料血液相容性和使用安全性的方法
技术领域
本发明涉及一种改善热解碳人工心脏瓣叶材料血液相容性和使用安全性的方法。属于生物医用材料表面改性领域。
背景技术
心血管病已成为人类死亡的主要疾病之一。因风湿性心脏病、心脏退行性疾病、细菌引起心内膜炎造成心脏瓣膜严重病变，采用人工心脏瓣膜置换是挽救患者生命的唯一途径。用于临床的人工心脏瓣膜主要有生物瓣和机械瓣。生物瓣生物相容性和抗血栓性能好，但耐久性差，易于钙化撕裂，其平均寿命为5-8年。目前，尚无提高生物瓣耐久性的有效方法。机械瓣的人工心脏瓣膜其瓣叶由热解碳材料制成，瓣架由不锈钢或钛合金制成。具有相对较高的耐久性，可以在体内30-50年。自七十年代以来，世界上应用热解碳机械瓣膜已达二百万例。美国每年植入60,000例人工心瓣。我国成年风湿性患者约有180万人，其中有24万病人需做心脏瓣膜置换手术，且近年来此类病人越来越多。但无论国内、国外，置换入人工心脏瓣膜的病人，必须每天服用抗凝血药物，才能维持正常生活。服药不足或过量都会导致并发症，甚至死亡，这是国际上普遍存在且需急切解决的医学难题。所以，研制出一种具有优异抗凝血性能的新一代人工心脏瓣膜有着十分重要的意义。大量受术者可少服或不服抗凝血药物，提高生活质量，造福于人类。
为此，世界各国都在研究提高人工心瓣抗凝血性能的办法。遗憾的是至今尚无血液相容性更好的人工心瓣用于临床。德国Bolz等采用等离子体化学汽相沉积研究SiC半导体薄膜，用于瓣膜材料的表面覆膜；日本的Y.Mitamura等研究了由物理汽相沉积TiN薄膜的钛合金瓣架和Al2O3单晶瓣叶组成的人工心瓣，发现其血液相容性与热解碳相当，而其耐久性有较大提高；法国I.Dion等将类金刚石(DLC)薄膜沉积于瓣膜材料表面提高其性能；德国M.Schaldach研究了Ta2O5掺杂的金红石型TiO2半导体陶瓷材料，其抗凝血性能优于热解碳，然而，由于陶瓷材料的难加工性、脆性及成本，此项研究未付诸实用，也未继续研究。美国西南研究院在1996、1997、1998年公布的US 5605714、US 5725573和9640308的专利文献中提及，用离子束增强沉积技术，对由钛合金组成的医用植入物(特别是由钛合金组成的人工心脏瓣膜)的表面涂上具有强的粘合力的类金刚石涂层，降低了血栓形成，改善了心脏瓣膜的血液相容性和耐久性。瑞典的Olin.Christia等在1995年公布的WO 9533501专利文献中，涉及钛和钛合金组成的人工心脏瓣膜，在高温真空状态下，用纯氮气体处理，在其表面形成氮化钛薄膜，植入羊体内试验。涂有氮化钛薄膜的血栓沉积显著低于由热解碳组成的人工心脏瓣膜。意大利的Gatti.M.A等提及，涂有热解碳的钛合金用于制造具有良好血液相容性的心血管。黄楠、柳襄怀等人已获授权的中国发明专利(ZL95111386.0)是用离子束增强沉积合成TiO2-x/TiN复合膜，用于改善人工器官材料的血液相容性、抗疲劳、抗腐蚀和耐磨损性能。柳襄怀、王向晖等用离子束辅助沉积在热解碳上制备氧化钛涂层，其抗凝血性能明显优于临床用的热解碳。黄楠等对商用人工心脏瓣膜表面用等离子体浸没离子注入制备Ti-O薄膜，并进行动物体内植入试验，其血液相容性优于热解碳。
尽管，到目前为止，人们已找到了Ti-O涂层的血液相容性超过热解碳。但人工心瓣植入体内要经历30-50年不停顿地频繁工作，据报道直接在热解碳表面生长氧化钛薄膜，显微硬度在900～1000kg/mm2之间；疲劳测试表明经675500次启闭后，瓣叶表面出现磨痕，1617,000次启闭后，则出现严重磨损，局部发生剥落。这表明TiO2表面涂层尽管血液相容性超过热解碳，但涂层与热解碳基体之间由于疲劳磨损造成的剥落将对人工心瓣膜的使用安全性带来极大问题。
综上所述，迄今为止热解碳人工心脏瓣膜的抗凝血性能改善和安全性提高尚未取得令人满意的结果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种表面处理方法以改善机械瓣的人工心脏瓣膜的血液相容性，即提供一种使人工心脏瓣膜既具有优异抗凝血性能，又能保证使用安全的表面处理方法的新方法，使人体植入新一代人工心瓣之后，少服或甚至不需服抗凝血药物，使用安全可靠。
本发明提供的表面处理的新方法是采用常规的离子注入或等离子浸没离子式注入(PIII)对热解碳进行氮离子注入。这种表面处理方法详述如下：
N+或用常规离子注入机或用等离子体浸没式离子注入。对热解碳制成的瓣叶，N+直接注入，N+注入能量在30-160KeV，剂量在2×1016-8×1017/cm2之间。
常规N+注入时各腔体的基础真空及注入时真空度分别是：离子源室2.53×10-5Pa～1.25×10-4Pa；反应室7.66×10-5Pa～8.5×10-5Pa；蒸发室1.33×10-5Pa～4.27×10-5Pa；
等离子浸没式离子注入时的基础真空为5×10-4Pa，注入时充氮至5×10-3Pa，氮等离子体密度达108～1010/cm3。
对注入前后热解碳的结构与成份进行分析。X衍射(XRD)、红外反射光谱和喇曼光谱(Raman)用于结构分析，各元素的深度分布则用俄歇能谱(AES)表征。
XRD结果表明，热解碳在注入前后峰位没有出现位移，也没有新峰出现。热解碳的喇曼谱在1300cm-1处F峰和1600cm-1处G峰有两个分立峰；注入后样品的喇曼光谱为一鼓包，说明F峰和G峰的强度减弱且半高宽增大。注氮后样品未发现C-N键或C≡N键的红外特征谱。这些结果表明热解碳在注入后的宏观结构没有发生很大的变化，但用SEM可观察到表面有一定的辐射损伤。
PIII处理的样品，在光电子能谱可见明显的N1s峰。RBS结果表明，样品中碳含量为92～96％，硅含量为4～8％，氮含量在4.8～6.1×1016cm-2，稍低于注入剂量。样品中还含有微量的Cl，Ti，Fe，Mo等元素，这是存在于热解碳中的杂质。同时用AES分析了各主要成份的深度分布，在很宽区域内可见氮的分布，且随深度增加逐渐降低。
表1列出了本发明实施所采用的氮离子注入参数
                     表1 N+注入参数
  样品编号  能量(keV) N+注入剂量(离子/cm2)
  LTIC  未注入热解碳 /
  B  80 8×1016
  C  160 8×1016
  D*  80 8×1016
  E*  80 8×1017
  PIIO1  30 3×1017
  PSO3  60 8×1016
*用EATON Z-200离子注入机注入，氮离子是以N++N2 +形式注入，表中所列值为期望注入剂量
本发明的方法可以很容易地在多种类型的离子注入装置上实现，工艺简单、方便、可靠。经过本发明方法处理的热解碳人工心脏瓣膜，经血小板粘附实验和蛋白质竞争吸附实验证明，不仅其血液相容性与氧化钛涂层相当，抗凝血性能显著优于临床应用的热解碳，而且由于不存在膜/基结合力问题，可以提高临床使用的安全性。
附图说明
图1注入前后样品的喇曼光谱，横坐标为波数(cm-1)，纵坐标为强度(LTIC、B、C、D、E系表1所示条件，下同)。
图2注入前后样品的X衍射图(XRD)。
具体实施方案
N+离子注入如表1所示的B、C、D、E四种，血小板粘附实验和蛋白质竞争实验表明，在热解碳表面注入N+，其血液相容性明显优于未经处理的热解碳。由于离子注入不存在薄膜沉积的界面结合力问题，使用的可靠性得到保证。
血小板粘附实验结构表明，经过常规氮离子注入处理的热解碳样品表面粘附较少的血小板，而且团簇和变形较少，优于临床应用的热解碳。同样，热解碳经PIII处理后吸附血小板数目均少于未处理的热解碳，而且较少出现团簇和变形。从蛋白质竞争吸附结果可以看到，热解碳样品经过氮离子注入后，表面会吸附较多的白蛋白(CHSA)、较少的纡维蛋白原(HFG)
经过常规和PIII氮离子注入处理后，热解碳样品表面与HAS、HFG间的界面力有很大提高，而且γs，HAS/γs，HFG比值也增大，因此会吸附较多的白蛋白(CHSA)、较少的纡维蛋白原(HFG)。同时经过氮离子注入后，热解碳样品的疏水性增加，能减少吸附蛋白质的脱附；蛋白吸附的“脱附刀”减少，有利于蛋白质的驻留。
总之，热解碳经过氮离子注入后表现出更好的血液相容性和安全性提高。

Claims (3)

1.一种改善人工心脏瓣叶血液相容性和使用安全性的方法，包括用常规的离子注入或等离子体浸没式离子注入，其特征在于，N+离子直接注入热解碳制成的瓣叶，注入能量在30-160KeV，剂量为2×1016-8×1017/cm2。
2.按权利要求1所述的改善人工心脏瓣叶血液相容性和使用安全性的方法，其特征在于，常规N+注入时各腔体的基础真空及注入时真空度分别是，离子源室2.53×10-5Pa～1.25×10-4Pa；反应室7.66×10-5Pa～8.5×10-5Pa；蒸发室1.33×10-5Pa～4.27×10-5Pa。
3.按权利要求1所述的改善人工心脏瓣叶血液相容性和使用安全性的方法，其特征在于，用等离子浸没式离子注入时的基础真空为5×10-4Pa，注入时充氮至5×10-3Pa，氮等离子体密度达108～1010/cm3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101541354B (zh) * 2006-10-10 2012-11-21 西洛诺瓦生物科学公司 含聚磷氮烯的生物人工心瓣膜
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