PT2036549E - Nova composição - Google Patents

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Nayna Govind
Maria Marlow
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "NOVA COMPOSIÇÃO"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma formulação compreendendo formoterol e budesonida para utilização no tratamento de estados/distúrbios inflamatórios, especialmente doenças respiratórias, tais como asma, COPD e rinite.
Antecedentes da Invenção A estabilidade é um dos factores mais importantes que determina se um composto ou uma mistura de compostos pode ser desenvolvido num produto farmacêutico terapeuticamente útil. São conhecidas na técnica combinações de formoterol e budesonida, ver, por exemplo, o documento WO 93/11773 que divulga uma dessas combinações que é agora comercializada como Symbicort® num inalador de pó seco. Existe uma variedade de outros inaladores através dos quais pode ser administrado um produto respiratório, tais como inaladores de dose medida pressurizados (pMDI). Formulações para pMDI podem necessitar de certos excipientes, como revelado no documento WO 93/05765. 0 documento EP0534731 divulga composições de aerossol pressurizado compreendendo um hidrofluoroalcano liquefeito, um 1 medicamento em pó aí dispersível e um polímero solúvel no hidrofluoroalcano liquefeito, em que o polímero inclui unidades estruturais recorrentes, sendo as unidades seleccionadas de unidades contendo amidas e unidades contendo éster de ácido carboxílico. 0 documento US6004537 divulga formulações de aerossol contendo budesonida, formoterol, pelo menos um propulsor fluoroalcano e um co-solvente presente numa quantidade que dissolve ou solubiliza a budesonida, formoterol na mistura de co-solvente e propulsor. 0 documento WOOl/78693 divulga composições em pó secas contendo um ou mais ingredientes activos na forma micronisada, seleccionados de budesonida, formoterol e TA 2005. O documento W002/03958 divulga uma formulação de aerossol adequada para inalação compreendendo uma substância activa, um propulsor de aerossol, uma molécula fluorada polar e um excipiente. O documento W098/21175 divulga um método para a preparaçao de isómeros opticamente puros de formoterol.
Foi agora verificado compreendendo formoterol polivinilpirrolidona (PVP) e excelente estabilidade física que certas formulações de HFA e budesonida juntamente com polietilenoglicol (PEG) apresentam em suspensão.
Descrição da invenção
De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo formoterol, budesonida, 2 HFA 227, PVP e PEG caracterizada por o PVP estar presente desde cerca de 0,0005% a cerca de 0,03% p/p e o PEG estar presente desde cerca de 0,05 a cerca de 0,35% p/p.
De um modo preferido, o PVP está presente numa quantidade de 0,001% p/p. De um modo preferido, o PVP é PVP K25.
De um modo preferido, o PEG está presente numa quantidade de 0,3% p/p. De um modo preferido, o PEG é PEG 1000.
De um modo preferido, as concentrações de formoterol/budesonida são de modo a que a formulação distribua formoterol/budesonida a 4,5/40 mcg, 4,5/80 mcg, 4,5/160 mcg ou 4,5/320 mcg por actuação. O formoterol pode estar na forma de uma mistura de enantiómeros. De um modo preferido, o formoterol está na forma de um enantiómero simples, de um modo preferido, o enantiómero R, R. O formoterol pode estar na forma de base livre, sal ou solvato, ou um solvato de um sal, de um modo preferido, o formoterol está na forma do seu sal de fumarato di-hidratado. Outros sais fisiologicamente adequados que podem ser utilizados incluem cloreto, brometo, sulfato, fosfato, maleato, tartarato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- ou 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricabalato, hidroxinapaftalenocarboxilato ou oleato.
De um modo preferido, o segundo ingrediente activo é budesonida, incluindo os seus epimeros, ésteres, sais e solvatos. De um modo mais preferido, o segundo ingrediente 3 activo é budesonida ou um seu epímero, tal como o 22R-epímero de budesonida.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser utilizadas para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio respiratório, em particular o tratamento ou profilaxia de asma, rinite ou COPD.
Noutro aspecto a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio respiratório, em particular asma, rinite ou COPD, num mamífero, que compreende administrar a um doente uma composição farmacêutica como aqui definida.
As composições da invenção podem ser inaladas de qualquer dispositivo MDI adequado. As doses irão depender da gravidade da doença e do tipo de doente, mas são, de um modo preferido, 4,5/80 mcg ou 4,5/160 mcg por actuação como definido acima.
Verificou-se que a concentração de PVP (0,001% p/p) utilizada nesta formulação dá formulações consistentemente estáveis ao longo do intervalo de dose necessário, incorporando uma vasta gama de concentrações dos componentes activos e a uma concentração muito mais baixa do que o indicado na técnica anterior. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes.
Secção experimental
Podem ser estabilidade da utilizados dois métodos para avaliar a suspensão física: Caracterização da suspensão 4 óptica (OSCAR) e TURBISCAN. Ambos os métodos são utilizados para semi-quantificar as taxas de sedimentação/estado cremoso. As medições de OSCAR são realizadas utilizando os frascos de PET directamente. Para análise de TURBISCAN, as suspensões são transferidas para células de pressão concebidas à medida para a medição da transmitância da luz e retrodispersão.
METODOLOGIA
OSCAR 0 equipamento de Caracterização de Suspensão Óptica (OSCAR) é concebido à medida para a semi-quantificação rápida e reprodutível das características de suspensão de inalador de dose medidas. 0 equipamento OSCAR utiliza alterações na transmissão da luz com o tempo, para caracterizar uma formulação de suspensão pré-agitada (é apresentado um diagrama esquemático do equipamento na Figura 1) . 0 equipamento consiste numa montagem de teste de duas cabeças. A cabeça do lado esquerdo do equipamento é utilizada com suspensões diluídas e a da direita para suspensões concentradas. 0 interruptor de seleccão montado entre as duas cabeças de teste é utilizado para alternar a recolha de concentração. 0 resultado da cabeça de teste seleccionada é dirigido para o ecrã de voltagem montado no equipamento e para o computador para alojamento de dados. Os sinais analógicos dos fotodetectores são digitalizados e os valores são recolhidos em ficheiros de dados, estes são, então, processados utilizando um pacote de programas informáticos adequado. Existem dois ecrãs de voltagem montados no 5 equipamento, um para cada um dos fotodetectores superior e inferior. Os fotodetectores superior e inferior são ajustáveis em altura e é proporcionado um ecrã de leitura da posição para indicar a altura do conjunto para cada teste realizado.
Os padrões Reagecon Turbidity (2500-4000 NTU) são utilizados para calibrar a sensibilidade do equipamento OSCAR. Neste caso, o padrão de calibração de turbidez 3000 NTU é utilizado como uma verificação da calibração do padrão. Todavia, qualquer um dos padrões da turbidez pode ser utilizado para ajustar a sensibilidade das sondas para uma voltagem especifica apropriada para a formulação.
As amostras para teste no equipamento OSCAR são apresentadas em frascos PET incorporados com válvulas de não medição.
Para informação de fundo e da técnica anterior para este método, referem-se os artigos de Drug Delivery to the Lungs IX, 1997, "Method Development of the OSCAR technique for the characterization of metered dose inhaler formulations", Autores N. Govind, P. Lambert e Drug delivery to the Lungs VI, 1995, "A Rapid Technique for Characterisation of the Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Formulations", Autor, PA Jinks (3M Healthcare Ltd).
TURBISCAN
Turbiscan MA 2000 é um analisador da estabilidade e instabilidade de emulsão, e de dispersão concentradas ou um analisador macroscópico de varrimento vertical. Consiste numa cabeça de leitura que se move ao longo de uma célula de vidro, cilíndrica de 5 mL, de fundo liso, que regista as leituras de 6 luz transmitida e retrodispersa a cada 40 μιη, numa altura máxima de amostra de 80 mm. O varrimento pode ser repetido com uma frequência programável para obter uma impressão digital macroscópica da amostra. A cabeça de leitura utiliza uma fonte de luz pulsada no infravermelho próximo (comprimento de onda = 850 nm) e dois detectores síncronos:
Detector de transmissão: Regista a luz transmitida através da solução no tubo, a 0o
Detector de retrodispersão: Recebe a luz retrodispersa pelo produto a 1350. O perfil obtido caracteriza a homogeneidade, concentração e o diâmetro de partícula médio das amostras. Permite a quantificação dos processos físicos pelos quais a amostra está a passar. Além de detectar a destabilização, o Turbiscan permite a comparação de, por exemplo, a taxa de sedimentação de suspensões diferentes. O Turbiscan pode ser utilizado de vários modos, e. g., modo transmitido ou de retrodispersão. O Turbiscan foi aqui utilizado, nestes exemplos, para medir a luz transmitida como uma função do tempo. A instabilidade de dispersão é o resultado de dois processos físicos: a) aumento do tamanho da partícula como um resultado da formação de agregados, devido à floculação b) migração de partículas resultando em formação cremosa ou sedimentação.
Quando um produto é estável (i. e., sem floculação, formação 7 cremosa ou sedimentação), a luz transmitida e retrodispersa permanecerá constante i. e. varrimentos destes demonstrarão um perfil de nível constante. Se o produto sofre alterações no tamanho de partícula, as variações na luz transmitida/retrodispersa apresentam-se como alterações na direcção do varrimento o perfil horizontal ou estável.
Para sistemas pressurizados, é necessária uma célula capaz de manusear amostras pressurizadas. Uma tal célula foi utilizada para as avaliações destas formulações de HFA. Os varrimentos foram realizados no modo AUTO.
As médias de % de transmissão apresentadas na figura (ver mais tarde) foram retirados de uma zona em redor do meio da amostra de suspensão.
AVALIAÇÃO INICIAL
Para a avaliação inicial, apenas foi utilizado OSCAR.
Formulações contendo fumarato de formoterol di-hidratado, budesonida, 0,001% p/p PVP K25 e quer 0,1% p/p ou 0,3% PEG 1000 em HFA-227 foram preparadas em frascos de tereflato de polietileno (PET) equipados com uma válvula contínua. Para todas as formulações, a concentração de fumarato de formoterol di-hidratado permaneceu constante a 0,09 mg/mL (equivalente a 4,5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado por actuação) e a concentração de budesonida variou entre aproximadamente 1 mg/mL até 8 mg/mL (equivalente a 40 mcg até 320 mcg por actuação).
Resultados de OSCAR iniciais para formulações de Symbicort pMDI
Ex-actuador de dose de budesonida Ex-actuador de dose de formoterol Concentração de PVP K25 (% p/p) Tempo segundos Transmitância (mV) do sensor inferior Concentra PEG % 0,1 ição de p/p 0,3 40 μς 4,5 μg 0, 001 30 segundos 257 60 segundos 264 8 0 μς 4,5 μg 0, 001 30 segundos 202 60 segundos 240 0, 002 30 segundos 184 60 segundos 185 16 0 μg 4,5 μg 0, 001 30 segundos 208 60 segundos 304 0,002 30 segundos 248 60 segundos 327 32 0 μg 4,5 μg 0,001 30 segundos 475 60 segundos 570 0,002 30 segundos 930 60 segundos 1443 A análise de OSCAR destas formulações produziram valores de transmitância de luz relativamente baixos no sensor inferior, que é indicativo de caracteristicas de suspensões estáveis com baixa floculação. Indicações iniciais foram que 0,001% p/p de PVP com 0,3% PEG 1000 originaria a melhor suspensão. AVALIAÇÃO POSTERIOR: concentrações várias de PVP K25 com uma concentração constante de PEG 1000 de 0,3% p/p.
Foram utilizados OSCAR, Turbiscan e métodos fotográficos para avaliar as formulações. As técnicas de OSCAR e Turbiscan foram descritas anteriormente. As amostras com concentrações 9 variáveis de PVP foram analisadas para determinar a estabilidade da suspensão ao longo do tempo.
ANÁLISE FOTOGRÁFICA
Para a análise fotográfica, as amostras foram preparadas em frascos PET e fotografadas digitalmente ao longo do tempo, utilizando um fundo preto. Estas fotografias (algumas das quais são aqui apresentadas) apresentam o comportamento da suspensão ao longo do tempo e permitem a fácil comparação da eficácia das várias concentrações de PVP. A concentração de PVP variou desde 0, 0001 até 0,05% p/p. Da esquerda para a direita nas fotografias, a concentração de PVP é como se segue: 0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0, 05 Extremo esquerdo Extremo direito
FOTOGRAFIA DIGITAL DE FORMULAÇÕES APRESENTANDO O GRAU DE DISPERSÃO AO LONGO DO TEMPO
As Figuras 9, 10 e 11 apresentam Budesonida a 160 pg/injecção, Formoterol a 4,5 pg/injecção, com várias concentrações de PVP K25 e 0,3% de PEG 1000 a 0, 15, 30 e 60 segundos de tempo em repouso.
As Figuras 12, 13 e 14 apresentam Budesonida a 80 pg/injecção, Formoterol a 4,5 pg/injecção com várias concentrações de PVP K25 e 0,3% PEG 1000 a 0, 30 e 60 segundos de tempo de repouso. 10 TABELA DO GRAU DE DISPERSÃO DE SUSPENSÕES AO LONGO DO TEMPO: (TODAS AS AMOSTRAS)
Foram tiradas fotografias de todas as doses (320 pg/4,5 pg até 40 pg/4,5 pg) a 0, 15, 30, 60, 90 segundos e 2, 5 e 10 minutos. Como isto produziu demasiadas fotografias para reproduzir aqui, foi construído um gráfico para produzir a representação do grau de dispersão ao longo do tempo.
Se a amostra foi totalmente suspensa, a amostra foi classificada de 0, e. g., a 0 minutos elas estavam totalmente dispersas. A partir daí, as amostras foram classificadas em aumentos de 1-5 a intervalos de 20% para expressar o grau de dispersão, i. e., 0 foi totalmente suspenso e 5 totalmente cremoso. Isto permite alguma comparação ao longo do intervalo de dose total e intervalo de concentração de PVP utilizada. (Nota, a concentração de Formoterol é 4,5 pg/injecção em todas as amostras) (As amostras estão totalmente dispersas a 0 segundos e, por isso, possuem todos uma classificação de 0)
Totalmente dispersos - 0 1
Mais do que 80% de dispersão i. e., menos do que 20% de líquido límpido presente
Mais do que 60% de dispersão i. e., menos do que 40% de líquido límpido presente
Inferior a 40% de dispersão i. e., mais do que 60% de 11 2 líquido límpido presente 3
Inferior a 20% de dispersão i. e., mais do que 80% de líquido límpido presente 4
Totalmente cremoso 5
TABELA DO GRAU DE DISPERSÃO DE SUSPENSÕES AO LONGO DO TEMPO: TODAS AS AMOSTRAS
Dose Tempo Concentração de PVP (% p/p) pg/injecção de Budesonida s/min 0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05 320 15 2 1 0-1 0-1 0-1 0-1 30 3 3 2 1-2 2 2 60 4 4 3-4 2 3 3-4 90 4 5 5 3 5 5 2 5 5 4-5 4-5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 10 5 5 5 5 5 5 160 15 3 2 0-1 0-1 2 2 30 3 2 1 1 2 2 60 5 4 1 2 4 5 90 5 5 1 2 5 5 2 5 5 1 2 5 5 5 5 5 2 4 5 5 10 5 5 2 4 5 5 80 15 2 1 0 0 1 1 30 3 2 1 1 2 2 60 4 2 1 1-2 3 3 90 5 3 1-2 1-2 4 3 2 5 3-4 1 1 5 4 5 5 4 2 2 5 5 10 5 5 3 3 5 5 12 (continuação)
Dose Tempo Concentração de PVP (% p/p) pg/injecção de Budesonida s/min 0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05 40 15 1 1 0 0 1 2 30 2 1 1 2 2 3 60 1-2 1 1 2 2 3 90 1-2 1-2 1-2 2 2-3 4 2 2 2 2 3 4 5 5 3 2 2 3 4 5 10 4-5 3 2 4 5 5
As suspensões consideradas excelentes são marcadas a negrito.
Pode ser observado que as formulações com 0,001% p/p de PVP produziram a melhor estabilidade de suspensão global. DADOS DE OSCAR (Gráficos de transmissão de luz versus tempo) A Figura 2 apresenta as leituras de transmissão médias de OSCAR (apenas sensor inferior) para várias concentrações de PVP K25. Uma leitura de transmissão baixa indica que a suspensão é dispersa prevenindo a transmissão da luz. Assim, pode ser observado que a linha mais baixa é a formulação mais estável. Isto é a amostra de PVP a 0,001%.
Na Figura 3, a linha de fundo, novamente com leituras de transmissão baixas, demonstra, claramente, que a formulação contendo 0,001% de PVP é a mais estável. 13 DADOS DE TURBISCAN (Gráficos de percentagem (%) de transmissão de luz versus tempo)
Os dados de Turbiscan podem ser interpretados de um modo semelhante aos dados de OSCAR na medida em que uma baixa percentagem (%) de transmissão indica que a suspensão é dispersa. As médias da % de transmissão aqui registadas foram retiradas de uma zona em redor do meio da amostra de suspensão. Na Figura 4, a formulação mais estável é a linha mais baixa com a % de transmissão mais baixa, i. e., a linha a negrito como 0,001% p/p de PVP.
As Figuras 5 e 6 demonstram que a suspensão com 0, 001% p/p de PVP é a mais estável (linha de fundo a negrito) com a % de transmissão mais baixa. AVALIAÇÃO POSTERIOR: Determinação da concentração óptima de PEG 1000.
Para esta avaliação, foi utilizado fotografia, turbiscan e resultados de força para disparo (desempenho da válvula), para determinar a concentração óptima de PEG. METODOLOGIA - Força para o disparo (força de retorno a 0.5 mm de retorno de tronco) O teste da força do disparo foi realizado utilizando a máquina de teste Lloyd LRX. A unidade de pMDI a ser testada foi colocada, com a válvula para baixo, num suporte de lata na plataforma inferior da unidade. A cabeça cruzada superior foi, 14 então, movida até imediatamente acima da base da lata. As actuações da lata foram realizadas utilizando um protocolo convencional. Durante a medição, os resultados da força são capturados por meio da célula de carga localizada no topo da cabeça cruzada superior. Este programa foi concebido para produzir a força de retorno a 0,5 mm de retorno de tronco, uma vez em que este é o ponto no qual a câmara de medição é considerada para recarga.
Uma força de retorno baixa é indicativa de fricção elevada e problemas de ligação potenciais. Também sugere que pode existir um problema com pesos de actuação baixos, uma vez que o propulsor entra na câmara de medição mais lentamente e tem tempo para vaporizar. O teste da força para o disparo foi realizado nas actuações preestabelecidas.
DADOS
RESULTADOS DA FORÇA PARA O DISPARO A Figura 7 apresenta o efeito da concentração de PEG 1000 na força de retorno do tronco para a formulação de 4,5/160 pg de formoterol/budesonida.
Isto demonstra que a 120 actuações, a força de retorno é superior para a concentração de 0,3% p/p de PEG 1000 do que para as outras concentrações de 0,5% e 0,1%. Em geral, quanto maior for a força de retorno menor será a probabilidade do tronco da válvula colar. Os dados acima mostram que, neste caso, seria preferido 0,3%. 15
RESULTADOS DE TURBISCAN
Os resultados de Turbiscan (figura 8) demonstram que há pouca diferença entre a estabilidade de suspensões produzidas com níveis variados de PEG 1000, excepto para o nível de 0,005% p/p que não foi satisfatório.
ANÁLISE FOTOGRÁFICA
Fotografias digitais de suspensões contendo Budesonida, Formoterol, HFA 227, 0,001% p/p PVP e níveis variáveis de PEG 1000 apresentam pouca variação na estabilidade da suspensão ao longo do tempo (0 segundos até 10 minutos) excepto para o nível de 0,005% p/p de PEG (de acordo com os dados de Turbiscan).
As Figuras 15 e 16 apresentam Budesonida a 80 pg/injecção, Formoterol a 4,5 pg/injecção com 0,001% PVP K25 e várias concentrações de PEG 1000 a 0 (1) e 10 minutos (2) de tempo de repouso.
DADOS DE DESEMPENHO DE PRODUTO
Adicionalmente ao descrito acima, os resultados de desempenho do produto, para formulações contendo fumarato de formoterol di-hidratado/budesonida nas seguintes forças, 4,5/80 mcg por actuação e 4,5/160 mcg por actuação, com 0,001% PVP K25 e 0,1% ou 0,3% de PEG 1000, eram estáveis durante até 12 meses a 25 °C/60% RH. 16
Resultados de desempenho do produto para formulações Symbicort contendo 0,001% PVP K25 e 0,1% PEG 1000 em HFA-227
Força do produto (pg) (FFD/ Budenosida) Fracção de partícula fina (% de subtamanho cumulativo para limiar de 4,7 pm) Fármaco Inicial 25 °C/60% RH 6 meses 25 °C/60% RH 12 meses 4,5/80 Budenosida 51,3 52,8 62,0 FFD 55, 4 53,5 59, 7 4,5/160 Budenosida 50,0 OO 00 47, 0 FFD 54,2 52,1 51,3
Resultados de desempenho do produto para formulações Symbicort contendo 0,001% PVP K25 e 0,3% PEG 1000 em HFA-227
Força do produto (pg)(FFD/ Budenosida) Fracção de partícula fina (% de subtamanho cumulativo para limiar de 4,7 pm) Fármaco Inici al 25 °C/60% RH 6 meses 25 °C/60% RH 12 meses 4,5/80 Budenosida 55, 8 50,6 51,3 FFD 64, 2 57, 6 58, 7 4,5/160 Budenosida 48, 7 50,2 52,3 FFD 55, 6 59, 1 61,2
Lisboa, 14 de Junho de 2010 17

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES Composição farmacêutica compreendendo formoterol, budesonida, HFA 227, PVP e PEG, na qual o PVP está presente numa quantidade de 0,001% p/p. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 na qual o PVP é PVP K25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 na qual o PEG é PEG 1000. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 na qual o formoterol está na forma do seu sal de fumarato di-hidratado. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na qual o formoterol está na forma do enantiómero R,R único. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 na qual o segundo ingrediente activo é o epimero 22R de budesonida. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento ou profilaxia de um distúrbio respiratório. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das no tratamento ou reivindicações 1 a 6 para utilização profilaxia da asma, rinite ou COPD. 9. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio respiratório num mamífero.
  2. 10. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no fabrico de um medicamento para o tratamento de asma, rinite ou COPD.
  3. 11. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no fabrico de um medicamento para inalação a partir de um dispositivo MDI, para o tratamento de asma, rinite ou COPD.
  4. 12. Dispositivo de inalação de dose medida contendo uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
  5. 13. Dispositivo de inalação de dose medida de acordo com a reivindicação 12, o qual distribui o formoterol/budesonida a 4,5/80 mcg ou 4,5/160 mcg por actuação. Lisboa, 14 de Junho de 2010 2 1/16
    Figura 1:Esquema para a montagem de OSCAR
    2/16 Fig.2 Figura 2: Médias de resultados de OSCAR para formulação contendo 160/4,5 g de Budenosida/Formoterol a 0,3% p/p de PEG 1000. 0,0001 %-0,05% p/p PVP K25
    -Sensor inferior 160/4.5ug 0.0001% Sensor inferior 160/4.5ug.0.0005% -Sensor inferior160/4.5ug 0.001% -Sensor inferiori60/4.5ug 0.01% —Sensor inferiori60/4.5ug 0.03% -Sensor inferiori60/4.5ug 0.05% 3/16 Fig. 3 Figura 3: Médias de resultados de OSCAR para formulação contendo 80/4,5 g de Budenosida/Formoterol a 0,3% p/p de PEG 1000. 0,0001 %-0,05% p/p PVP K25, em HFA 227 Transmissão
    Tempo (seg) ----Sensor inferior 80/4.5ug 0.0001% -Sensor inferior 80/4.5ug 0.001% ~— Sensor inferior 80/4.5ug 0.03% ---Sensor inferior 80/4.5ug 0.0005% -Sensor inferior 80/4.5ug 0.01% .. - Sensor inferior 80/4.5ug 0.05% 4/16 Fig.4 Figura 4: Médias de resultados de Turbiscan para formulação contendo 160/4,5 g de Budenosida/Formoterol a 0,3% p/p de PEG 1000. 0,0001 %-0,05% p/p PVP K25, em HFA 227
    —<1— 16 0/4.5ug. 0.0001 %. (Trans) —^— 1 6 0/4 .5ug . 0.0005%. (Trana)" —*— 1 60/4,5ug. 0.00 1 % (Trans) —1—160/4.5ug. 0.01% (Trans) --160/4 .Sug. 0.0 3% (Trans) —ss- 160/4.5ug. 0.05% (Trans) 5/16 Fig.5 Figura 5: Médias de resultados de Turbiscan para formulação contendo 80/4,5 g de Budenosida/Formoterol a 0,3% p/p de PEG 1000. 0,0001 %-0,05% p/p PVP K25, em HFA 227 Percentagem
    Tempo (min) ) 0/4.5u g . O .0 0 O 1 % (Trans) —— BO/4.5ug. 0.0 005% (Trans) —st 10/4.5ug. 0.01 % (Trans)--8 O /4 .5 u g . O .0 3 % (Trans) —r- s—-80/4 .5 ug O .00 1 % (Trans) 80/4.5ug. 0.05% (Trans) 6/16 Fig. 6 Figura 6: Médias de resultados de Turbiscan para formulação contendo 40/4,5 g de Budenosida/Formoterol a 0,3% p/p de PEG 1000, 0,0001 %-0,05% p/p PVP K25, em HFA 227 Percentagem (%)
    —40/4.Sug 0.0005% (Trans) —i—40/4.5ug 0.01% (Trans) —π—40/4.5ug 0.05% (Trans) —C—4O/4.5U0 0.0001 % (Trans) —40/4.5ug 0.001% (Trans) --4Q/4.5ug 0.03% (Trens) 7/16 Fig.7 Força de retorno a 0,5 mm (N)
    8/16 Fig.8 Figura 8: Médias de resultados de Turbiscan para formulação contendo 80/4,5 g de Budenosida/Formoterol 0,001% p/p PVP K25, 0,005 - 0,5% p/p PEG 1000, em HFA 227
    —80/4.5ug. 0.005% p/p PEG 1000.(Trens) -7.v-80M.5u8. 0.05% PEG lOOO.(Trans) —*<*— 80M.5ug. 0.3% p/p PEG 1000. (Trans) —*— 80M.5ug. 0.35% p/p PEG 1 000. (Trans) -80M.5ug. 0.5% p/p PEG 1000. (Trans) 9/16 Fig.9 0 segundos
    0.0001 0.0005 0.001 0.01 0.03 0.05 % p/p PVP 10/16 Fig. 10 30 segundos
    11/16 Fig. 11 60 segundos
    12/16 Fig. 12 0 segundos
    30 segundos 14/16 Fig. 14 60 segundos
    15/16 Fig. 15
    Concent. PEG = esquerda - direita 0,005; 0,05; 0,35 e 0,5% p/p 16/16 Fig. 16
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