KR20160110395A - 헌팅턴병 진행을 지연시키기 위한 라퀴니모드의 용도 - Google Patents

헌팅턴병 진행을 지연시키기 위한 라퀴니모드의 용도 Download PDF

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KR20160110395A
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에스더 루카시에비치 하가이
시갈 멜라메드-갈
엘리 에얄
안나 비켄베르그
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 헌팅턴병 (HD)을 앓고 있는 대상을 치료하거나 질환 진행을 지연시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 0.5-1.5 mg/일의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 HD를 앓고 있는 대상을 치료하거나 질환 진행을 지연시키기 위한 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드의 하나 이상의 단위 용량을 포함하는, 패키지, 치료 패키지 및 약제학적 조성물을 제공한다. 기재된 것은 또한 HD를 앓고 있는 대상을 치료하거나 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드의 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제의 제조에서 라퀴니모드의 용도이다.

Description

헌팅턴병 진행을 지연시키기 위한 라퀴니모드의 용도{USE OF LAQUINIMOD TO DELAY HUNTINGTON'S DISEASE PROGRESSION}
본 출원은 2013년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 번호 US 61/919,604의 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.
본 출원 전체에 걸쳐, 각종 문헌을 제 1 저자 및 공개 년도로 언급한다. 이들 문헌에 대한 전체 인용은 특허청구범위 바로 전의 참고문헌 부문에 제공된다. 이로써, 본 명세서에 언급된 문서 및 문헌의 개시내용은 그 전문에서 참조에 의해 본 출원에 삽입된다.
헌팅턴병 (HD)
헌팅턴병(HD)은 운동, 인지, 행동, 기능 및 정신 증상 및 대뇌 피질 중 기저핵 (basal ganglia)에서 뉴런의 진행성 변성에 의해 특징되는 상염색체 우성 신경병성 장애이다 (Huntington Study Group, 1996; Ciammola, 2007).
라퀴니모드
라퀴니모드 (Laquinimod :LAQ)는 다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 경구 제형으로서 제시된 높은 경구 생체이용성을 가지는 신규한 합성 화합물이다 [Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005]. 라퀴니모드 및 이의 나트륨염 형태는, 예를 들면, 미국 특허 US 6,077,851에 기재되어 있다. 라퀴니모드의 작용 기전은 완전히 이해되어 있지 않다. 동물 연구에 의하면, 라퀴니모드는 Th1 (T 보조 1 세포, 염증유발성 사이토카인을 생성함)으로부터 항염증성 프로파일을 가지는 Th2 (T 보조 2 세포, 항염증성 사이토카인을 생성함)로의 이동을 일으키는 것으로 나타난다 [Yang, 2004; Bruck, 2011]. 다른 연구에 의하면, 라퀴니모드는 항원 제시와 관련된 유전자 및 이에 상응하는 염증성 경로의 억제를 (주로 NFkB 경로를 통해) 유도하는 것으로 나타났다 [Gurevich, 2010]. 제시된 다른 잠재적인 작용 기전은 중추 신경계 (CNS) 내로의 백혈구 이동의 억제, 축삭 완전성의 증가, 사이토카인 생성의 조절 및 뇌-유래된 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor: BDNF)의 수준 증가를 포함한다 [Runstrom, 2006; Bruck, 2011].
헌팅턴병에서 질환 진행을 지연시키는 것에 대한 라퀴니모드의 효과는 이전에 보고된 바 없다.
발명의 요약
본 발명은 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 0.5-1.5 mg/일의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하고 그렇게 함으로써 상기 대상에서 질환 진행을 지연시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상의 치료 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 일정량의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하고 그렇게 함으로써 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 a) 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 상기 약제학적 조성물; 및 b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 a) 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5, 1.0 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 상기 약제학적 조성물; 및 b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상으로의 분배(dispensing), 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서, a) 하나 이상의 단위 용량 - 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함함 -, 및 b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기 - 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 용기는 상기 대상에서 질환 진행을 지연시키는 것에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비함 - 을 포함하는, 치료 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상으로의 분배, 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서, a) 하나 이상의 단위 용량 - 이러한 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함함 -, 및 b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기 - 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 용기는 상기 대상의 치료에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비함 - 을 포함하는, 치료 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하고, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 것인 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하고, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중 어느 하나 및 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 치료하거나 또는 질환 진행을 지연시키기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드를 제공하며, 상기 약제는 하나 이상의 단위 용량을 포함하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드를 제공하며, 상기 약제는 하나 이상의 단위 용량을 포함하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5, 1.0 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함한다.
라퀴니모드의 주기적 투여에 의한 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF) - 관련 질환으로 고통 받는 인간 환자의 치료는 미국 특허 공개 번호 US 2011/0034508에 개시되어있다. US 2011/0034508은 또한 HD는 "BDNF-관련 질환"이라는 것을 교시한다.
US 2011/0034508의 교시에 기초하여 당업자 중 일부는 HD에서 일부 치료학적 활성을 나타낼 것으로 라퀴니모드를 예상할 수 있지만, 본 발명은 개선된 치료에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 특히 초기 증상의 HD 환자에서, 0.5-1.5 mg/일의 라퀴니모드가 질환 진행의 진행을 지연시키는데 특히 효과적인 것을 발견하였다.
본 발명은 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 0.5-1.5 mg/일의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하고 그렇게 함으로써 상기 대상에서 질환 진행을 지연시키는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 일정량의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하고 그렇게 함으로써 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 1.0 mg/일이다. 다른 실시형태에서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 1.5 mg/일이다.
하나의 실시형태에서, 상기 대상은 성인 발병성 헌팅턴병 (adult onset Huntington's disease)을 앓고 있다. 다른 실시형태에서, 상기 대상은 기준선에서 5 초과의 통합 헌팅턴병 평가 척도 (UHDRS) - 총 운동 점수 (TMS)를 가진다. 다른 실시형태에서, 상기 대상은 기준선에서 8 이상의 통합 헌팅턴병 평가 척도 (UHDRS) - 총 기능적 능력 (TFC) 점수를 가진다. 다른 실시형태에서, 상기 대상은 기준선에서 보행 (ambulatory) 한다. 다른 실시형태에서, 상기 대상은 기준선에서 헌팅턴병 요법에 대해 경험이 없다 (naive). 다른 실시형태에서, 상기 대상은 기준선에서 임의의 헌팅턴병 요법에 대해 경험이 없다. 또 다른 실시형태에서, 상기 대상은 기준선에서 라퀴니모드에 대해 경험이 없다.
하나의 실시형태에서, 상기 대상은 헌팅틴 (huntingtin) 유전자에서 ≥36 시토신-아데노신-구아닌 (CAG) 반복을 갖도록 결정된다. 다른 실시형태에서, 상기 대상은 헌팅틴 유전자에서 40-49의 시토신-아데노신-구아닌 (CAG) 반복을 갖도록 결정된다.
하나의 실시형태에서, 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨이다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 경구 투여를 통해 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 주기적으로 또는 매일 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 매일 같은 시간에 투여된다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 12개월 또는 그 이상 동안 주기적으로 투여된다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 헌팅턴병의 치료를 위한 제2 제제의 투여를 더 포함한다.
본 발명은 또한 a) 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 상기 약제학적 조성물; 및 b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물 중의 라퀴니모드의 양은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 a) 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5, 1.0 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 상기 약제학적 조성물; 및 b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
하나의 실시형태에서, 상기 패키지는 헌팅턴병의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐 형태 또는 정제 형태이다.
하나의 실시형태에서, 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅된다. 다른 실시형태에서, 상기 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제 (detackifier), 광택 증진제 (gloss enhancer), 또는 안료를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 만니톨을 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 알칼리화제는 메글루민이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 산화 환원제를 더 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고 산화 환원제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 붕해제가 없다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 윤활제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 고형 입자로서 상기 약제학적 조성물 중에 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 충전제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 고형 입자로서 상기 약제학적 조성물 중에 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 만니톨 또는 락토오스 일수화물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 패키지는 건조제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 건조제는 실리카 겔이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 4% 이하의 수분 함량을 갖는다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드는 고형 입자로 약제학적 조성물 내에서 존재한다.
하나의 실시형태에서, 상기 패키지는 리터 당 15 mg/일 이하의 투습성을 갖는 밀봉된 포장이다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 0.005 mg/일 이하의 최대 투습성을 갖는 블리스터 팩이다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 병 (bottle)이다. 다른 실시형태에서, 상기 병은 열 유도 라이너(heat induction liner)로 닫힌다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 HDPE 병을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 밀봉된 패키지는 산소 흡수제를 포함한다. 다른 실시형태에서,상기 산소 흡수제는 철(iron)이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화 된다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 매일 투여를 위하여 제형화 된다. 다른 실시형태에서, 상기 패키지는 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 치료하거나 또는 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위해 제조된다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상으로의 분배(dispensing), 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서, a) 하나 이상의 단위 용량 - 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함함 -, 및 b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기 - 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 용기는 상기 대상에서 질환 진행을 지연시키는 것에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비함 - 을 포함하는, 치료 패키지를 제공한다. 하나의 실시형태에서, 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg 으로 구성되는 군으로부터 선택된 일정량의 라퀴니모드를 포함한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상으로의 분배, 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서, a) 하나 이상의 단위 용량 - 이러한 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함함 -, 및 b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기 - 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 용기는 상기 대상의 치료에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비함 - 을 포함하는, 치료 패키지를 제공한다.
본 명세서에 개시된 패키지 중 어느 하나의 일 실시 형태에서, 상기 패키지는 헌팅턴병의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하고, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 것이다. 하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg으로 구성되는 군으로부터 선택되는 일정량의 라퀴니모드를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하고, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 헌팅턴병의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 더 포함한다.
하나의 실시형태에서, 라퀴니모드는 라퀴니모드 나트륨이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태이다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐 형태 또는 정제 형태이다. 다른 실시형태에서, 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅된다. 다른 실시형태에서, 상기 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제, 광택 증진제, 또는 안료를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 만니톨을 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제를 더 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 알칼리화제는 메글루민이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 산화 환원제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고 산화 환원제가 없다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 붕해제가 없다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 윤활제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 고형 입자로서 상기 약제학적 조성물 중에 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 충전제를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 고형 입자로서 상기 약제학적 조성물 중에 존재한다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 상기 충전제는 만니톨 또는 락토오스 일수화물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화 된다. 다른 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물은 매일 투여를 위하여 제형화 된다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 개시된 상기 약제학적 조성물 중 어느 하나 및 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 치료하거나 또는 질환 진행을 지연시키기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지를 제공한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드를 제공하며, 상기 약제는 하나 이상의 단위 용량을 포함하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5mg, 1.Omg 또는 1.5mg의 라퀴니모드를 포함한다.
본 발명은 또한 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드를 제공하며, 상기 약제는 하나 이상의 단위 용량을 포함하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5, 1.0 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함한다.
상술한 실시 형태의 경우, 본 명세서에 개시된 각각의 실시형태는 개시된 다른 각각의 실시형태에 적용 가능한 것으로 간주된다. 예를 들면, 방법 실시형태에 기재된 요소들은 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물, 패키지, 및 용도의 실시형태에서 사용될 수 있고, 그 역도 성립한다.
용어
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 하기 각각의 용어는 하기에 설명한 정의를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 "라퀴니모드"란, 라퀴니모드산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
"이의 염"은 화합물의 산성 또는 염기성 염을 제조함으로써 변형된 인스턴트 (instant) 화합물의 염이다. 이러한 관점에서 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적으로 무독성인, 무기 및 유기 산성 또는 염기성 부가 염을 지칭한다. 예를 들어, 이러한 염을 제조하는 하나의 방법은 무기 염기와 본 발명의 화합물을 처리하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는, 밀리그램으로 측정된 라퀴니모드의 "양" 또는 "복용량"이란, 제제의 형태와 관계없이, 제제에 존재하는 라퀴니모드산의 밀리그램을 의미한다. "라퀴니모드 0.5 mg의 복용량"은, 제제의 형태와 관계없이, 제제 중의 라퀴니모드산의 양이 0.5 mg임을 의미한다. 따라서, 염, 예를 들면, 라퀴니모드 나트륨염 형태로 있는 경우, 라퀴니모드 0.5 mg의 복용량을 제공하는데 필요한 염 형태의 중량은 추가의 염 이온의 존재로 인해 0.5 mg 초과 (예를 들면, 0.534 mg)일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "단위 용량", "단위 용량들" 및 "단위 용량 형태(들)"은 단일 약물 투여 단위 (entity)/단위들을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 수치 또는 수치 범위의 문맥에서의 "약"이란, 인용되거나 청구되는 수치 또는 수치 범위의 ±10%를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 어느 화학 물질 (chemical entity)이 "없는 (free)" 조성물이란, 비록 그 화학 물질이 제형의 일부가 아니고 제조 공정의 일부 동안 확정적으로 첨가되지는 않는다고 하더라도, 조성물이, 만약 그렇다면, 피할 수 없는 일정량의 그 화학 물질을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 알칼리화제가 "없는" 조성물은, 만약 조금이라도 존재한다 하더라도 조성물의 중량에서 소수 성분인 알칼리화제를 의미한다. 바람직하게는, 성분이 "없는" 조성물은, 그 조성물이 그 성분을 0.1 wt%, 0.05 wt%, 0.02 wt%, 또는 0.01 wt% 미만으로 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "알칼리화제"는 용어 "알칼리-반응 성분" 또는 "알칼리성 제제"와 상호교환적으로 사용되며, 그것이 사용되는 상기 약제학적 조성물 내의 양성자를 중화시키고, pH를 높이는 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, "산화 환원제"는 "산화 방지제", "환원제" 및 "킬레이트제"를 포함하는 화학물질의 군을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "산화 방지제"는 토코페롤, 메티오닌, 글루타티온, 토코트리에놀, 디메틸 글리신, 베타인, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 터머린 (turmerin), 비타민 E, 아스코빌 팔미테이트, 토코페롤, 데테록사민 메실레이트 (deteroxime mesylate), 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 나트륨 또는 칼륨 메타비설파이트, 나트륨 또는 칼륨 설파이트, 알파 토코페롤 또는 이의 유도체, 나트륨 아스코베이트 (sodium ascorbate), 디소듐 에덴테이트 (disodium edentate), BHA (부틸화 히드록시아니솔), 상기 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "산화 방지제"란 퀘르세틴, 모린, 나린제닌 및 헤스페레틴, 탁시폴린, 아프젤린, 퀘르시트린, 미리시트린, 제니스테인, 아피제닌 및 비오카닌 A, 플라본, 플라보피리돌, 예컨대 소이 이소플라보노이드 (soy isoflavonoid), 제니스테인과 같은 이소플라보노이드류, 예컨대, 티 카테킨 에피갈로카테킨 갈레이트 (tea catechin epigallocatechin gallate), 플라보놀, 에피카테킨, 헤스페레틴, 크리신, 디오스민, 헤스페리딘, 루테올린, 및 루틴과 같은 카테킨류의 군으로부터 선택된 것과 같은 플라보노이드류를 또한 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "환원제"란 티올-함유 화합물, 티오글리세롤, 메르캅토에탄올, 티오글리콜, 티오디글리콜, 시스테인, 티오글루코스, 디티오트레이톨 (DTT), 디티오-비스-말레이미도에탄 (DTME), 2,6-디-3차-부틸-4-메틸페놀 (BHT), 나트륨 디티오나이트, 나트륨 바이설파이트, 포름아미딘 나트륨 메타바이설파이트, 및 암모늄 바이설파이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, "킬레이트제"는 페니실라민, 트리엔틴, N,N'-디에틸디티오카바메이트 (DDC), 2,3,2'-테트라아민 (2,3,2'-tet), 네오쿠프로인, N,N,N',N'-테트라키스(2-피리딜메틸)에틸렌디아민 (TPEN), 1,10-페난트롤린 (PHE), 테트라에틸렌펜타민, 트리에틸렌테트라아민 및 트리스(2-카르복시에틸) 포스핀 (TCEP), 페리옥사민, CP94, EDTA, 메탄술포네이트 염 (데스페리옥사닐린 (desferrioxanilne) B 메실레이트 (DFOM)로 또한 알려짐)으로 데페록사이닌 B (deferoxainine B: DFO), 노바티스사 (Novartis) (이전에 Ciba-Giegy임)로부터의 데스훼랄 (desferal), 및 아포페리틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 상기 조성물이 보관 시의 활성 약제학적 성분의 물리적 안정성/무결성 및/또는 화학적 안정성/무결성을 보존하는 경우, 약제학적 조성물은 "안정"하다. 더욱이, "안정한 약제학적 조성물"은 0 (zero) 시간에서의 그들의 레벨과 비교하여, 6 개월 후 40℃/75% RH에서 5% 또는 2 주 후 55℃/75% RH에서 3% 이하의 분해 생성물의 그 레벨을 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료함"이란, 예를 들면, 질환 또는 장애, 또는 억제, 퇴행 또는 정체를 유도하거나, 상기 질환 또는 장애의 증상을 완화, 경감, 억제, 저해, 중증도 감소, 제거 또는 실질적으로 제거 또는 개선하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, 라퀴니모드의 일정량을 지칭할 때의 "효과적임"이란, 원하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 라퀴니모드 양을 의미한다. 효능은 예를 들어, 하나 이상의 환자의 정량적 운동 (Q-motor) 평가, 통합 헌팅턴병 평가 척도 (UHDRS) (총 운동 점수 (TMS) , 기능적 능력 (TFC) , 총 기능 평가 (FA) 척도) , MRI 측정 (전체 (whole) 뇌 용적, 미상 (caudate) 용적, 백질 용적 및 심실용적의), 환자에서 인지 능력 (예를 들면, 인지 평가 종합검사 (cognitive assessment battery) (HD-CAB) 다음으로 구성됨, 기호 숫자 모덜리티 테스트 (Symbol Digit Modalities Test) (SDMT) , 감정 인식, 트레일 메이킹 테스트 (trail Making Test), 홉킨스 언어 학습 테스트 (Hopkins Verbal Learning Test), 개정판 (HVLT-R) 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑 (Pace Tapping), 캠브리지의 원 터치 스타킹 (OTS, 약어로 10 트라이얼 버젼) , 인지력 감퇴로 인한 기능 손상 (임상 치매 척도 점수 박스 총합 (CRD-SB)에 의해 측정됨) , 신체 능력 테스트 (PPT) , 문제 중심 평가 척도 (Problem Based Assessment scale) (PBA) 단기 버전, 병원 불안 및 우울 척도 (HADS), 임상가와의 인터뷰를 토대로 한 인상의 변화 플러스 간병인 투입(Clinician's Interview-based Impression of Change plus Caregiver Input)(CIBIC-Plus) 전반 점수, 헌팅턴병 삶의 질 (HD-QoL) 및 EQ5D 기구에 의해 측정된 환자의 삶의 질, 환자의 작업 생산성, 및 전체 뇌 용적, 미상 용적 및 피곡 (putamen) 용적 내의 변화에 의한 측정에 따른 뇌위축에서의 감소에 의해 측정될 수 있다.
"대상에게 투여함" 또는 "(인간) 환자에게 투여함"이란, 병태, 예를 들면, 병리학적 병태와 관련된 증상을 완화, 완치 또는 감소시키기 위해 대상/환자에게 약제, 약물 또는 치료제의 제공, 투약 또는 적용하는 것을 의미한다. 상기 투여는 주기적 투여일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는, "주기적 투여"란 기간에 의해 분리된 반복된/되풀이되는 (recurrent) 투여를 의미한다. 투여 사이의 기간은 바람직하게는 때때로 일치한다. 주기적 투여는 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 4회 등인 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 "질환 진행을 지연(시키는)" 이란 헌팅턴병의 증상 또는 헌팅턴병과 관련된 표시의 출현 시간을 증가시키거나, 또는 헌팅턴병의 증상의 중증도에서의 증가를 더디게 하는 것을 의미한다. 예를 들면, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 "질환 진행을 지연시키는" 것이란 대상이 특정 UHDRS 점수에 도달할 때 까지 시간이 증가함을 의미할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 "질환 진행을 지연(시키는)" 이란 질환 진행을 반전시키거나 억제함을 포함한다. 대상에서의 질환 진행 또는 질환 합병증의 "억제"란, 대상에서의 질환 진행 및/또는 질환 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.
헌팅턴병과 관련된 "증상"이란, 헌팅턴병과 관련된 모든 임상 또는 실험실 소견을 포함하며, 대상이 무엇을 느끼거나 관찰할 수 있는지에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는, 헌팅턴병을 "앓고 있는" 대상이란, 헌팅턴병을 가지는 것으로 확진된 대상을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 환자가 돌연변이형 htt 대립유전자 (mutated htt allele)를 가지고 UHDRS TMS 척도에 대하여 측정되는 것으로서 5점 초과의 운동 증상을 나타내는 것으로 결정되는 경우, 상기 환자는 헌팅턴병 (HD)을 갖는 것으로 진단된다.
본 명세서에서 사용되는, "기준선"에서의 대상은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 치료에서의 라퀴니모드 투여 이전의 대상이다.
본 명세서에서 사용되는, 특정 치료에 대해 "경험 없는 (naive)" 대상은 상기 치료를 이전에 받은 적이 없는 대상이다.
본 출원에서 사용되는 라퀴니모드의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 포함한다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이의 제조방법은 예를 들면, 미국 특허 U.S. 2005/0192315 및 PCT 국제공개공보 WO 2005/074899에 개시되어 있으며, 이들은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.
라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있지만, 의도하는 투여 형태에 대하여 통상적인 약제학적 관행과 일치하도록 알맞게 선택된, 적합한 약제학적 희석제, 증량제, 부형제 또는 담체 (즉, "약제학적으로 허용가능한 담체")와 일반적으로 혼합된다. 예를 들어, 라퀴니모드는 정제 또는 캡슐의 형태, 리포솜, 또는 응집 분말로서 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 동시투여 될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"란, 합리적인 유익/위험 비율에 비례하는 과도한 유해성 부작용 (예를 들면, 독성, 자극 또는 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 의미한다. 이것은 대상에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클 (vehicle)일 수 있다.
용량 단위 (dosage unit)는 단일 화합물 또는 이들 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 용량 단위는 정제, 캡슐제, 환제 (pills), 산제 (powders), 및 과립제와 같은 경구 제형을 위하여 제조될 수 있다.
적합한 고형 담체의 예는 락토오스, 수크로오스, 젤라틴 및 한천을 포함한다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있고 삼키거나 씹기 편하게 제조될 수 있으며; 다른 고형 형태는 과립 및 벌크 분말(bulk powders)을 포함한다.
정제는 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 융해제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 투약 단위 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 락토오스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들면, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 전분, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 포비돈, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 경구 투약 형태를 제형화하는데 사용될 수 있는 기술, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정 예는, 예를 들면, 미국 특허 US 2005/0192315, PCT 국제공개공보 WO 2005/074899, WO 2007/047863, 및 2007/146248에 기재되어 있다. 이들 문헌의 전문은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.
본 발명에 유용한 투약 제형을 제조하기 위한 일반적인 기술 및 조성은 문헌 [7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)] 에 기술되어 있다. 이들 문헌의 전문은 본 출원에 참조에 의해 삽입된다.
파라미터의 범위가 제공되는 경우, 그 범위 내의 모든 정수 및 이의 10분의 1도 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들면, "0.5-1.5mg"은 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg 등에서부터 1.5 mg 까지를 포함한다.
본 발명은 하기 실험 세부사항을 참조하여 보다 잘 이해될 것이지만, 상세한 구체적인 실험은 이후에 따라오는 특허청구범위에서 더욱 충분히 기재되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 당업자라면 용이하게 인식할 것이다.
실험 세부사항
실시예 1: 임상 시험(상 II) - 헌팅턴병(HD)으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 라퀴니모드
상 II, 다기관, 다국적, 무작위, 평행 군, 이중 맹검, 플라시보 제어 연구를 실시하여 HD를 갖는 환자에 있어서의 라퀴니모드(0.5, 1.0 및 1.5 mg/일)의 안전성 및 효능을 플라시보와 비교하여 평가한다.
라퀴니모드(LAQ)
라퀴니모드는 다발성 경화증(MS), 크론병(CD), 및 전신 홍반 루푸스(SLE)에 대한 개발 하에서의 면역 조절제이다. 라퀴니모드의 작용 양식을 조사하는 연구는 그 효과가 사이토카인 밸런스의 변형 및 염증의 감소를 포함하는, 면역 조정을 야기하는 NF-κB 경로를 갖는 간섭에 의해 가능한 매개되는 것을 나타낸다. 라퀴니모드는 일반적인 면역 억제제가 아니고, 면역 독성도 아니지만, MS 및 CD의 동물 모델에 있어서 설명된 바와 같이, 대신에 치료는 감소된 전염증성 사이토카인을 향한 사이토카인 밸런스에 있어서의 변화, 조절 단핵 백혈구의 유도, 감소된 성상교세포증, 및 염증 표적 조직에 대한 감소된 침투를 야기한다.
헌팅턴병 (HD)
HD는 제어되지 않는 움직임, 제어된 운동 기능의 진행성 상실, 인지 저하, 및 정서 장애를 초래하는 뇌내 뉴런의 퇴화를 발생시키는 유전 질환이다. 발병 및 진행은 상이하지만, 발병이 가장 흔한 연령은 30세와 40세 사이이다. 상기 질병은 치명적이며, 일반적으로 15 내지 20년간 지속된다.
일부 약물은 HD로부터 발생하는 운동 및 정서적 문제를 제어하기 위해 허가외 의약품으로 이용된다. HD에 있어서의 이들 약물에 대한 과학적 증거는 빈약하며, 대부분의 이들 약물은 큰 부작용을 갖는다. 오늘날 이용되는 약물 중 어느 것도 질병 진행에 대한 효과를 증명하고 있지 않다.
CNS에 있어서의 염증 과정은 신경 장애 및 세포사를 통해, HD의 발병에 기여한다고 고려된다. 미세아교세포, CNS에 있어서의 주요 내인성 면역 세포는 일반적으로 휴지 상태로 존재한다. 감염, 국소 빈혈 또는 이상 단백질 응집(변이 헌팅턴 응집을 포함)의 존재 등의 신경 손상에 노출되면, 미세아교세포는 활성화되고, 전염증성 사이토카인 및 세포 독성 매개물을 방출한다. 이것은 결국 신경 세포사에 기여할 수 있다. 미세아교세포 활성화는 HD 환자에 있어서 명백한 검시(post mortem)뿐만 아니라(Sapp et al., 2001), 미세아교세포 상의 활성화 마커에 대한 PET 추적 리간드에 의해 설명되는, 체내 증상전 및 증상성 HD 유전자 보균자였다(Tai YF et al., 2007). 체내 미세아교세포 활성화는 선조 신경 기능 장애와 상관 관계에 있었다. 이들 결과는 미세아교세포성 활성화가 HD의 발병 과정에서 초기 현상이며, 질병의 무증상 진행과 관련된 것을 나타낸다. 염증성 사이토카인의 상승된 레벨은 HD를 갖는 환자에 있어서의 혈청과 뇌 척수액 양방에서 검출되고 있다. 구체적으로 인터류킨(IL)-6 레벨은 징후전 HD 유전자 보균자의 혈장 중에서 증가되었다. 또한, HD 대상으로부터의 단핵 백혈구뿐만 아니라, YAC128 HD 모델로부터의 대식세포 및 미세아교세포는 자극에 응하여 활동 과잉이었다. 또한, HD 환자의 선조체의 검시 분석에 있어서, IL-6, IL-8, 및 TNF-α의 RNA 레벨이 현저히 증가했다(Bjorkqvist et al, 2008). IL-6 방출은 NF-κB 경로의 활성화에 의해 촉발된다. 증가된 사이토카인 방출, 특히 IL-6는, 아마도 변이 htt 및 IKK의 직접 상호작용에 의해, 일부 HD 세포 모델 및 형질 전환 마우스 모델에 있어서 NF-κB 활성이 상향 조정된다는 흥미로운 결과와 관련이 있다(Khoshnan et al., 2004).
인간 HD 연구에 있어서, HD를 갖는 환자의 뇌의 영향받는 영역에서 별아교세포증이 관찰된다. 헌팅턴 단백질은 특정 영역의 이들 반응성 별아교세포와 공국재한다(co-localize)(S.K. Singhrao et al 1998). HD 마우스들로부터의 별아교세포는 NF-κB의 이상 활성화를 갖는 것이 나타내어져 있고, HD 환자로부터의 말초 단핵 백혈구는 과반응성 표현형을 발현한다. 지금까지 수집된 데이터는 라퀴니모드가 (i) TNFα 등의 전염증성 사이토카인의 레벨을 감소시킬 수 있고; (ii) CNS 내의 염증을 감소시킬 수 있고; (iii) 염증 및 항원 제시에 포함되는 유전자를 하향 조정할 수 있고; (iv) 항원 제시 세포에 직접 작용을 통해 T-세포 응답을 조절하고, 제어 표현형에 대해 단핵 백혈구를 왜곡할 수 있는 것을 시사한다. 라퀴니모드가 이 효과를 발현함으로써 추정되는 메커니즘은 실험적 자가 면역 뇌 척수염(EAE) 및 탈수(demyelination)의 쿠프리존 모델에서 조사되는, NF-κB 경로에 의한 간섭에 의해 매개되는, 별아교세포성 및 미세아교세포성 전염증성 반응 양방의 하향 조정이다(Wegner, 2010; Bruck, 2012; Aharoni, 2012).
HD를 갖는 환자에 있어서의 라퀴니모드의 효능에 대한 임상 데이터는 이전에 보고되어 있지 않다. 그러나, 재발 경감성 MS를 갖는 환자로부터의 임상 데이터는 치료 1년 후의 뇌 위축 및 장애 진행에 대한 라퀴니모드 치료의 장점을 나타내고, 또한 이 기간 동안에 환자들에게 재발은 없었다. 재발과 비교하여 장애에 대한 불균형하게 큰 효과 또한 관찰되었다. 상기 결과는 염증 조절 효과에 추가하여, 라퀴니모드는 또한 신경 보호 효과, 및 활성 T 세포 구동 병변의 고전 MS 도그마 이후에 영향을 주는 CNS 염증 과정의 양식을 갖는 것을 시사한다.
인간에 있어서, 라퀴니모드는 간 내의 CYP3A4에 의해 광범위하게 대사 작용을 하고, 그 PK는 중등도 및 강력 CYP3A4 억제제, 강력 CYP3A4 유도제, 및 중등도 간 손상에 의해 영향을 받는다. 임상 약리학 연구는 라퀴니모드가 고혈장 결합 고혈장 단백질 결합(>98%), 고경구 생체이용률(~90%), 저경구 청소율(0.09L/h), 분포의 저겉보기 부피(~10L) 및 긴 반감기(~80h)를 갖는, 예측 가능하며, 선형인 PK 프로파일을 갖는 것을 나타낸다.
HD는 3개의 도메인; 운동, 인지, 정신, (기능)에서 나타나고, 규제의 관점에서 정식적으로 검증되어 있지 않은 각종 평가 척도에 의해 모두 평가된다.
이것은 HD에 있어서 라퀴니모드에 의한 제 1 임상 연구이고, 라퀴니모드의 작용 양식은 질병의 특정 도메인에 있어서의 장점에 대해 말하는 것은 아니다. 또한, 약물 개입으로부터의 임상적 장점과 상관 관계에 있는 것이 증명되는 검증 바이오마커는 없지만(효과적인 약물이 없기 때문에), MRI에 의해 측정되는 전체 뇌 부피 및 미상(caudate) 부피는 종단적 연구에 있어서의 임상적 진행과 상관 관계에 있는 것이 보고되어 있다.
요약
이 연구는 치료 암(treatment arm) 당 대략 100명의 환자 및 총 대략 400명의 환자를 갖는, 4개의 치료 암을 갖는다. 상기 연구는 캐나다, 미국 및 유럽의 대략 30개의 기관에서 행해진다.
연구 집단
연구 집단은 40과 49 사이에 포함된 사이토신-아데노신-구아닌(CAG) 반복 길이를 갖는, 성인 발병형 HD를 갖는 환자들로 구성된다. 5 초과의 통합 HD 평가 척도-총 운동 점수(UHDRS-TMS)에 의해 평가되는 바와 같이, 기본적인 자격 기준은 HD의 증상을 갖지만, 8 이상의 통합 HD 평가 척도-총 기능적 능력(UHDRS-TFC) 점수로 평가되는 바와 같이 크게 유지되는 기능적 능력을 갖는 집단을 선택한다.
제 1 연구 목적
이 연구의 제 1 목적은 UHDRS-TMS를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 라퀴니모드 0.5, 1.0, 및 1.5 mg qd의 효능을 평가하는 것이다.
제 2 연구 목적
1. 미상 부피의 MRI 측정을 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 뇌 위축에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
2. HD를 갖는 환자에 대해 인지 평가 종합 검사(CAB)를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 인지 능력에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것[기호 숫자 모덜리티 검사(SDMT), 감정 인식, 트레일 메이킹 검사, 개정된 홉킨스 언어 학습 검사(HVLT-R), 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑, 캠브리지의 원터치 스타킹(OTS, 단축 10 체험판)으로 구성].
3. CIBIC-Plus를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 임상적인 글로벌 인상(clinical global impression)에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
4. UHDRS-TFC 척도를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 기능적 능력에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
탐구 연구 목적
1. 전체 뇌 부피, 미상 부피, 백질(white matter) 부피 및 심실(ventricular) 부피의 MRI 측정을 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 뇌 위축에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
2. UHDRS-기능 평가(FA) 척도를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 기능적 능력에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
3. 객관적 기구 Q-운동을 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 운동 기능에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
4. 변형된 신체 능력 검사(mPPT)를 이용한 치료의 12개월 후의 물리적 성능에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
5. HD 삶의 질(HD-QoL) 및 EQ5D 기구를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 삶의 질에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
6. 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 작업 생산성에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
7. 임상 치매 평가 척도 박스의 총합(CDR-SB)을 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 인지 감퇴에 의한 기능 손상에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
8. 병원 불안 및 우울 척도(HADS)를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 우울 및 불안에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
9. 문제 의거 평가 척도, 단기 형태(PBA-s)를 이용한 치료의 12개월 후의 HD를 갖는 환자에 있어서의 행동적 신호 및 증상에 대한 라퀴니모드의 효과를 평가하는 것.
10. HD를 갖는 환자에 있어서의 라퀴니모드의 약동학(pharmacokinetics)을 평가하는 것.
11. 라퀴니모드에 대한 노출과 결과 측정 사이의 관계(예를 들면, 임상 효과와 독성 파라미터)를 조사하는 것.
부수적 목적(하위 연구)
1. DNA와, 약동학, 라퀴니모드에 대한 임상 응답, 및/또는 약물 부작용에 있어서의 유전적 동질 이상 사이의 상관 관계의 탐구.
2. 혈액 세포 중의 RNA 발현 프로파일과 라퀴니모드에 대한 임상 응답 사이의 상관 관계의 탐구.
3. 작용의 라퀴니모드 메커니즘에 대한 잠재적 바이오마커로서의 혈액 세포의 유전자 발현 프로파일에 있어서의 변화의 탐구.
4. 작용의 라퀴니모드 메커니즘 및/또는 응답 예측 인자에 대한 잠재적 바이오마커로서의 사이토카인 및 다른 용해성 단백질 레벨에 있어서의 변화의 탐구.
5. 라퀴니모드 치료에 대한 응답에 있어서의 단핵 백혈구 중의 유전자 발현 및/또는 단백질 프로파일의 탐구.
6. 라퀴니모드에 의한 치료에 대한 응답에 있어서의 미세아교세포 활성화 상태에 있어서의 변화의 탐구.
7. HD의 초기 단계와 관련된 정면 백질 및 피곡(putamen)에 있어서의 대사성 변화에 대한 효과의 탐구.
치험 약품(Investigational Medicinal Product)(IMP) & 복용량
라퀴니모드의 복용량 레벨은 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일이다. 모든 환자는 전체 연구 기간 동안에 하루 중 같은 시간에 1일 1회 3개의 캡슐을 복용한다.
라퀴니모드 치료 암은 이하와 같다:
1.5 mg LAQ /일 : 라퀴니모드 1.5 mg qd(즉, 1일 1회)에 대해 무작위 환자 치료 암은 1일 0.5 mg 라퀴니모드의 3개의 캡슐을 받는다.
1.0 mg LAQ /일 : 라퀴니모드 1.0 mg qd에 대해 무작위 환자 치료 암은 1일 0.5 mg 라퀴니모드의 2개의 캡슐 및 매칭 플라시보의 1개의 캡슐을 받는다.
0.5 mg LAQ /일 : 라퀴니모드 0.5 mg qd에 대해 무작위 치료 환자 치료 암은 1일 0.5 mg 라퀴니모드의 1개의 캡슐 및 매칭 플라시보의 2개의 캡슐을 받는다.
또한, 플라시보 암은 이하와 같다:
플라시보 : 플라시보에 대해 무작위 환자 치료 암은 1일 매칭 플라시보의 3개의 캡슐을 받는다.
(0.5 mg의 라퀴니모드산에 대해 등가인) 0.5 mg 라퀴니모드 캡슐을 캡슐당 0.534 mg의 라퀴니모드나트륨을 이용하여 제조했다. PCT 국제 출원 제 PCT/US2007/013721(WO2007/146248)에 기재된 0.6 mg 캡슐에 대한 혼합비를 이용하여 캡슐을 제조했다. PCT 국제 출원 제 PCT/US2007/013721(WO2007/146248)에 기재된 방법에 따라 캡슐을 제조하며, 본 출원에 대해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
무작위화는 기관 내의 치료 군이 균형 잡히게 하기 위해 동적 무작위화를 이용한 IRT에 의해 행해진다. 대상은 4개의 치료 군으로 동등하게 배정된다(1:1:1:1의 할당 비율을 갖는 3개의 활성 치료 군과 플라시보).
연구 기간
총 연구 참가는 최장 14개월이다:
스크리닝 : 2 내지 5주
치료 기간 : 12개월의 이중 맹검, 플라시보 제어 치료
안전성 후속 조치 기간 : 연구 약물의 마지막 복용 이후 1개월의 안전성 후속 조치 기간.
연구 설계
이것은 HD를 갖는 환자에 있어서의 라퀴니모드의 매일의 경구 투여(0.5 mg, 1.0 mg, 또는 1.5mg)의 안전성 및 임상 효과를 평가하기 위한 다국적, 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 평행 군, 플라시보 제어 연구이다.
환자들은 라퀴니모드로 12개월 동안 치료되고, 치료의 1, 3, 6, 9 및 12개월 후에 안전성 및 효과가 평가된다. 이하의 치료 암 중 하나에 대해 1:1:1:1의 비로 적격의 대상이 무작위화된다 :
1. 라퀴니모드 캡슐 0.5 mg(총 0.5 mg)
2. 라퀴니모드 캡슐 0.5 mg×2(총 1.0 mg)
3. 라퀴니모드 캡슐 0.5 mg×3(총 1.5 mg)
4. 매칭 플라시보
특정 시점에서 이하의 평가를 행한다 :
1. 스크리닝 및 베이스라인에서 적격 기준을 검토하고, 확인한다.
2. 각각의 연구 방문에서 바이탈사인이 측정된다.
3. 각각의 연구 방문에서 건강 진단이 행해진다.
4. 이하의 안전한 임상 실험실 검사가 행해진다 :
a) 각각의 연구 방문에서 차이점을 갖는 완전 혈구 측정(CBC).
b) 혈청 화학(전해액, 간 효소, 요소, 크레아티닌, 글루코오스, 총 단백질, 알부민, 직접 및 총 빌리루빈, 크레아틴포스포키나아제(CPK), 혈청 종래의 C-반응성 단백질(CRP), 피브리노겐 및 췌장 아밀라아제를 포함)-모든 예정된 방문에서. 산출된 사구체 여과율(GFR)은 각각의 MRI 검사 이전에 검사에서 평가된다.
c) 지질 프로파일(총 콜레스테롤, HDL, LDL, 트리글리세리드)-베이스라인(0개월) 및 12개월에서.
d) 베이스라인(0개월), 6개월 및 12개월에서의 혈청 TSH, T3 및 프리 T4.
e) 스크리닝 방문에서의 소변 검사.
f) 각각의 예정된 연구 방문에서 임신 가능성이 있는 여성의 혈청 인간 융모성성선자극 호르몬 베타(β-hCG)가 행해진다.
g) 베이스라인(0개월) 및 그 후의 각각의 예정된 연구 방문에서의 임신 가능성이 있는 여성의 소변 β-hCG 검사가 행해진다.
h) 임신 가능성이 있는 여성의 방문 3개월 소변 β-hCG 검사 이후의 개시가 매 28(±2)일마다 행해진다. 예상된 임신의 경우(양성 소변 β-hCG 검사 결과), 대상은 모든 잔여 연구 약물 캡슐을 10일 이내에 반납하도록 지시받는다.
5. 룰에 의거한 의약 바이오마커 발견 플랫폼을 통한 단백질 혈청 레벨의 분석을 위한 추가 10 mL의 혈액 또는 유사물이 베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 수집되고, 다른 혈액 채취 절차가 수반된다.
6. 스크리닝 및 베이스라인, 및 1, 3, 6, 및 12개월에서 ECG가 행해진다.
7. 24-h ECG 프로파일링은 총 75명의 환자로부터(복용량당 15명) 6개월에서 선택된 장소에서의 농축/효과 모델링을 위해 수집된다.
8. 스크리닝에서 흉부 X-레이를 행한다(스크리닝 방문 6개월 이전에 행해지지 않을 경우).
9. 게놈 분석 및 CAG 반복 길이 결정을 위한 혈액 샘플이 스크리닝에서 채혈된다.
10. 연구 동안에 유해 현상(AEs)이 관찰된다.
11. C-SSRS의 투여를 통한 연구 동안에 자살 경향이 관찰된다.
12. 연구 동안에 병용 의약이 관찰된다.
13. 모든 대상에 대해 베이스라인 및 12개월에서 MRI가 스캐닝한다.
14. 스크리닝, 베이스라인, 및 3, 6, 9, 및 12개월에서 운동 기능 평가(UHDRS 총 운동 점수, 및 Q 운동)가 행해진다.
15. 베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 글로벌 기능적 능력 평가(물리적 성능 검사(PPT), UHDRS-총 기능적 능력, 및 CIBIC-Plus)가 행해진다.
16. 베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서의 정신 및 행동 평가(PBA-s, 및 HADS).
17. HD에 대한 CAB의 투여에 의해, 스크리닝, 베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 인지 능력이 평가된다(기호 숫자 모덜리티 검사(SDMT), 감정 인식, 트레일 메이킹 검사, 개정된 홉킨스 언어 학습 검사(HVLT-R), 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑, 캠브리지의 원터치 스타킹(OTS, 단축 10 체험판).
18. 환자 및 정보 제공자로부터의 정보를 포함하는 CDR-SB 척도의 임상 평가에 의해, 베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 인지 기능적 능력이 평가되고, 박스 점수의 총합이 산출된다.
19. 베이스라인 및 12개월에서 HD-QoL 설문에 의해 삶의 질이 평가된다.
20. 약동학(PK) 연구 : 라퀴니모드 혈장 농도의 분석을 위한 혈액 샘플이 1, 6 및 9개월에서 모든 대상으로부터 수집된다.
21. 6개월에서, 선택된 장소에서의 24-h PK 프로파일링을 위해 총 75명의 환자(복용량 당 15명)로부터 혈액이 수집된다.
부수적 연구에 참가하는 환자에 대해 :
1. 1개월에서, 선택된 장소에서의 24-h 약동학(PK) 프로파일링을 위해 총 60명의 환자(치료 군 당 15명)로부터 혈액이 수집된다.
2. 베이스라인 및 12개월에서 환자의 하위 군에 있어서의 단핵 백혈구 유전자 발현 및 단백질 프로파일을 위한 혈액이 수집된다.
3. 베이스라인 및 122개월에서 환자의 하위 군에 있어서 선택된 장소에서 PET가 스캐닝한다.
4. 베이스라인 및 12개월에서 하위 군에 있어서 MRS 평가를 위한 MRI 스캐닝이 완료되었다.
포함/제외 기준
포함 기준
대상은 자격을 얻기 위한 모든 포함 기준을 충족시켜야 한다 :
1. 스크리닝 시의 집중적 CAG 검사에 의거한 헌팅턴 유전자에 포함된 40 내지 49 CAG가 반복된다.
2. 18세 또는 그 이후에 HD가 발병된, 21 내지 55세의 남성 또는 여성을 포함.
3. 임신 가능성이 있는 여성(폐경 후가 아니고, 또는 외과 불임 수술을 받지 않은 여성)은 치료의 최종 복용량을 복용한 후 30일까지, 연구 치료 전 30일 동안 산아 제한의 허용 가능한 방법, 연구 기간 동안의 산아 제한의 2개의 허용 가능한 방법을 실행해야 한다. 이 연구에 있어서의 산아 제한의 허용 가능한 방법은 : 자궁내 피임 기구, 차단법(콘돔 또는 살정제를 갖는 다이어프램) 및 산아 제한의 호르몬 조절법(예를 들면, 경구 피임약, 피임용 패치, 장시간 작용하는 주사 가능 피임약)을 포함한다.
4. 배우자가 임신 중이거나 임신 가능성이 있고, 효과적인 피임법을 이용하지 않는 남성 환자는 치료의 마지막 투여량이 투여된 후 30일까지 및 치료 기간 동안에 (이용 가능하다면 살정제와 함께) 콘돔을 이용해야 한다.
5. 스크리닝 방문에서의 UHDRS-TMS에 대해 5 포인트 초과의 총합.
6. 스크리닝 방문에서의 8 이상의 UHDRS-TFC.
7. 스크리닝 방문에서 행해지는 절차에 관련된 임의의 연구 이전의 서면 통지 승낙을 제공 가능하며, 기꺼이 제공한다. 법정 후견인을 갖는 환자는 지역 요건에 따라 동의되어야 한다.
8. 스크리닝 방문에서 CAG 분석을 위한 혈액 샘플을 기꺼이 제공한다.
9. 경구약을 기꺼이 복용하며, 복용 가능하고, 특정 연구 절차를 준수할 수 있다.
10. 걸을 수 있어 연구 기관으로 이동하는 것이 가능하고, 연구 기간 동안에 이동을 계속하는 것이 가능하다.
11. 간병인, 정보 제공자, 또는 가족의 유효성 및 의욕은 CIBIC-Plus, CDR-SB, PBA-s, 및 HD-QoL을 평가하는 연구 방문에서의 입력을 제공하는 것을 목적으로 한다. 간병인은 회당 적어도 3시간 동안 주당 적어도 2 내지 3회 환자를 돌보는 사람이 추천된다.
12. 항우울제의 복용이 허용된 환자에 대해, 의약의 복용은 베이스라인 전에 적어도 30일 동안 지속적으로 유지되어야 하고, 연구 동안에 지속적으로 유지되어야 한다.
제외 기준
이하의 것 중 어느 것은 연구의 진입으로부터 대상을 제외한다 :
1. 검사 이전의 12개월 이내에 시클로포스파미드 및 아자티오프린을 포함하는, 면역 억제제 또는 세포 독성제의 이용.
2. 이전의 라퀴니모드의 이용.
3. 무작위화 이전의 2주 이내의 시토크롬 P450(CYP)3A4의 중등도/강력 억제제의 이용.
4. 무작위화 이전의 2주 이내의 CYP3A4의 유도제의 이용.
5. 임신 또는 모유 수유.
6. 혈청 레벨 ≥ 3×스크리닝에서의 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노 전이효소 (AST) 중 어느 하나의 정상 범위(ULN)의 상한.
7. 스크리닝에서 2×ULN 이상인 혈청 직접 빌리루빈.
8. 스크리닝에서, 크레아티닌 클리어런스 < 60 mL/분, 콕크로프트 골트(Cockcroft Gault) 방정식을 이용하여 산출 : (140연령)×질량(kg)×[0.85 여성일 경우]/72×혈청 크레아티닌(mg/dL)×88.4.
9. 병력, 건강 검진, ECG, 또는 실험실 검사에 의해 정해지는 바와 같이, 연구에 참가할 때에 환자가 위험성에 놓일 수 있고, 또는 연구의 결과에 영향을 미치거나 연구에 참가하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는, 임상적으로 중요하거나 불안정한 의학적 또는 외과적 상태를 갖는 대상. 이러한 조건을 이하의 것들을 포함할 수 있다 :
a) 무작위화 이전의 지난 6개월 동안에 발생되는 주요 심혈관 현상(예를 들어, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 대상부전 심부전, 폐색전증, 관상동맥 재관류).
b) 임의의 급성 폐 장애
c) 베이스라인 자기 공명 화상법(MRI)(현장 판독에 의거)에서 증명되는 장애를 포함하는, 대상의 연구 참가를 위태롭게 할 수 있는 HD 이외의 중추신경계 (CNS) 장애.
d) 연구 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 위장 장애.
e) 신장 질환.
f) 중등도 또는 중증 간 손상을 갖는 간경변 환자.
g) 공지의 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 양성 상태. 해당되는 경우, 환자는 지역 요구에 따라 검사에서 HIV 검사를 받는다.
h) 기저세포암을 제외한, 무작위화 이전 5년의 임의의 악성 종양.
10. 연구를 위한 환자의 적합성에 영향을 미치거나, 또는 그/그녀가 연구에 참가할 경우에 환자가 위험에 놓이는, 임의의 임상적으로 중요한, 비정상적, 스크리닝 실험 결과.
11. MRI에 부적합(예를 들어, 폐쇄 공포증, 금속 임플란트)
12. 정신 장애의 진단 및 통계 편람 - 제 4 판 텍스트 개정(DSM-IV TR) 약물 남용에 대한 기준에 의해 정의된 바와 같은, 스크리닝 이전 6개월 이내의 알코올 및/또는 약물 남용.
13. 콜롬비아 자살 위험 등급 범위(C-SSRS) 상의 4(구체적인 계획 없이 어떤 의도를 갖고 행동하는 능동적 자살 충동) 또는 5(특정 계획 및 의도를 갖는 능동적 자살 충동)의 가장 심각한 자살 충동 점수에 의해 측정된 능동적 자살 충동을 갖는 환자 또는 5개의 C-SSRS 자살 행동 항목 중 어느 것에 "예"라고 응답한 대상(실제 시도, 중단된 시도, 포기된 시도, 준비 행위, 또는 행동), 또는 자살의 심각한 위험성을 나타내는 대상.
14. 공지의 두개내 종양, 혈관 기형, 또는 두개내 출혈을 갖는 환자.
15. 라퀴니모드 또는 플라시보의 투여를 배제하는 공지의 약물 과민증, 예를 들어 만니톨, 메글루민 또는 푸마르산스테아릴나트륨에 대한 과민증.
16. 라퀴니모드 또는 플라시보 캡슐의 투여를 배제하는 연하(Swallowing) 장애.
17. 스크리닝의 12주 이내에 임의의 임상 시험용 제품에 의한 치료 또는 연구 동안에 임의의 임상 시험용 제품을 평가하는 다른 임상 연구에 참가할 계획이 있는 환자. 불간섭 및/또는 관찰적 연구에 있어서의 환자는 이 연구로부터 제외된다.
18. 연구 베이스라인 방문의 30일 이내의 테트라베나진에 의한 치료.
19. 연구 베이스라인 방문의 30일 이내의 항정신병약에 의한 치료.
결과 측정
제 1 효능 변수 및 엔드포인트
이 연구에 대한 제 1 효능 변수 및 엔드포인트는 12개월/조기 종료(ET)에서 UHDRS-TMS에 있어서의 베이스라인(모든 UHDRS-TMS 하위 항목의 점수의 총합으로서 정의)으로부터 변화한다(베이스라인, 및 1, 3, 6 및 12개월에서 평가).
제 2 효능 변수 및 엔드포인트
1. 12개월/ET에서 미상 부피에 있어서의 베이스라인으로부터의 비율 변화(베이스라인 및 12개월에서 평가).
2. 12개월/ET에서 HD-CAB 총 점수(표준화된 부성분의 총합)에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 평가).
3. 베이스라인과 비교한 12개월/ET에서의 CIBIC-Plus 글로벌 점수(6개월 및 12개월에서 평가)(독립적인 평가자에 의해 평가).
4. 12개월/ET에서 UHDRS-TFC에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 6개월 및 12개월에서 평가).
탐구 효능 변수 및 엔드포인트
1. 12개월/ET에서의 전체 뇌 부피, 미상 부피 및 백질 부피 중의 부피 비율 변화에 의해 정의된 뇌 위축에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화 및 12개월/ET에서의 심실 부피의 절대적 변화(베이스라인 및 12개월에서 평가).
2. 12개월/ET에서 UHDRS-FA에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 평가).
3. 12개월/EDT에서 Q-운동 평가에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 1, 3, 6 및 12개월에서 평가).
4. 12개월/ET에서 운동 수행 검사(mPPT)에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 평가).
5. 12개월/ET에서 HD-QoL 및 EQ5D에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인 및 12개월에서 평가).
6. 12개월/ET에서 WLQ에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인 및 12개월에서 평가).
7. 12개월/ET에서 인지 평가 종합 검사(HD-CAB)에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 평가) : (기호 숫자 모덜리티 검사(SDMT), 감정 인식, 트레일 메이킹 검사, 홉킨스 메이킹 검사, 개정된 홉킨스 언어 학습 검사(HVLT-R), 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑, 캠브리지의 원터치 스타킹(OTS, 단축 10 체험판)).
8. 12개월/ET에서 CDR-SB에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 평가).
9. 12개월/ET에서 PBA-단기 형태(PBA-s)에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 1, 3, 6 및 12개월에서 평가).
10. 12개월/ET에서 HADS에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화(베이스라인, 및 1, 3, 6 및 12개월에서 평가).
안전성/내성
안전성 변수 및 엔드포인트는 이하를 포함한다 :
1. 연구 동안에 부작용이 보고되었다.
2. 연구 동안의 ECG 결과.
3. 연구 동안의 임상 안전성 실험실.
4. 연구 동안의 바이탈사인 측정.
5. 연구 동안의 건강 진단 결과.
6. 연구 동안의 베이스라인 자살 경향(C-SSRS)으로부터의 변화.
7. 연구가 너무 이르게 중단된 대상의 비율(%), 중단 이유 및 ET에 대한 시간.
8. AEs 및 ET에 대한 시간에 의해 연구가 너무 이르게 중단된 대상의 비율(%).
약동학/약력학 :
약물 유전체(PGx) 평가는 DNA 변형 및 RNA, 라퀴니모드에 대한 임상 치료 응답과 관련된 유전자 발현 패턴을 포함한다(예를 들어, 임상 효과, Q-운동, 약동학, 내성, 및 안전성 특징 또는 질병 민감성 및 중증도 특징). 스크리닝에서 DNA 분석을 위한 샘플이 수집된다(또는 가능하지 않다면, 다음 가능한 방문에서). 베이스라인, 6개월 및 12개월에서 RNA 분석을 위한 샘플이 수집된다.
부수적 연구
1. 선택된 장소 및 환자에서 미세아교세포 활성화 상태가 조사된다(N~20/치료 암). 베이스라인 및 12개월에서 미세아교세포 활성화 마커 수송체 단백질(TSPO) 의 스캐닝 및 화상 분석이 행해진다.
2. 베이스라인 및 12개월에서 MRS(N~20/치료 암)를 이용한 선택된 장소에서 뉴런 보전(NAA) 및 별아교세포증(마오이노시톨)의 피곡 및 정면 백질 마커의 변화가 조사된다.
3. 선택된 장소 및 환자에서(N~20/치료 암) 라퀴니모드에 의한 치료에 대한 응답에 있어서의 단핵 백혈구 발효 및/또는 단백질 프로파일이 분석된다. 격리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 단핵 백혈구가 분리되고, 베이스라인 및 12개월에서 유전자 발현 및/또는 단백질 프로파일에 대해 분석된다.
4. 베이스라인, 및 6개월 및 12개월에서 선택된 장소에서의 환자의 하위 군에서의 라퀴니모드에 의한 치료에 대한 응답에 있어서의 말초 사이토카인 및 단백체 분석이 조사된다.
통계 고려 사항
샘플 크기
이 연구는 임상 신호 및 증상의 악화에 있어서 유익한 효과를 발견하는 것을 목표로 한다. HD를 갖는 환자에 있어서의 이전의 연구에 의거하여, UHDRS-TMS는 HD의 증상의 감소를 발견하기 위해 보다 섬세한 임상 측정법 중 하나인 것이 밝혀져 있다. 암 당 대략 100명의 환자는 80%의 힘을 가능하게 하여, 6.2의 SD 및 5%의 타입 I 오류로 추정되는 플라시보와 비교하여 활성 라퀴니모드 암의 UHDRS-TMS에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화에 있어서 2.5점 이상의 유익한 효과를 발견하는 것이 추정된다.
느린 질병 진행에 대한 치료로서 라퀴니모드를 연구하고, CNS에 있어서의 신경 세포사를 금지시키려는 의도이기 때문에, 치료 후의 뇌 위축 속도에 있어서의 변화를 검출하기 위해 연구는 크기를 표시한다. HD를 갖는 환자에 있어서의 경시의 뇌 위축을 검출하기 위한 가장 섬세한 측정법 중 하나는 미상 부피의 변화이다. 암 당 대략 100명의 환자는 80%의 힘을 가능하게 하여, 2.36의 SD 및 5%의 타입 I 오류로 추정되는 플라시보와 비교하여 활성 라퀴니모드 암의 미상 뇌 위축에 있어서의 베이스라인으로부터의 비율 변화에 있어서 0.95 (30%의 예상 플라시보 감소) 이상의 유익한 효과를 발견한다.
제 1 효능 엔드포인트 분석
베이스라인 UHDRS-TMS로부터의 변화는 반복 측정 모델(반복 하위 명령에 의한 SAS® 혼합 절차)을 이용하여 분석된다. 모델은 이하의 고정 효과를 포함한다 : 베이스라인에서의 치료 상호작용, 기관, 및 UHDRS-TMS에 의한 시도에 있어서의 단정적인 주간. 환자 내부에서의 반복 관찰을 위해 분석은 비정형 공분산 매트릭스를 이용한다. 모델이 모이지 않으면, 기본 제한 ML(REML) 대신에 최대 공산(ML) 추정법이 이용된다. 모델이 여전히 모이지 않으면, 적은 파라미터를 갖는 단순 공분산 구조가 이용되고, 이하의 순서를 따른다 : 이종 자동 회귀(1)[ARH(1)], 이종 화합물 대칭(CSH), 자동 회귀(1)[AR(1)], 및 화합물 대칭(CS). 12개월 방문에서의 추정법은 활성 치료 암과 플라시보 암 사이에서 비교된다.
제 2 효능 엔드포인트 분석
다수의 엔드포인트에 대한 타입 I 오류율에 있어서의 팽창을 제어하기 위한 계층법에 따르며, 제 1 분석에서 관찰되는 임의의 통계적으로 큰 복용량이 계속되어 제 2 엔드포인트 순서에 따라, 5%의 알파 레벨에서 에서 제 2 엔드포인트에 대해 검사된다.
제 2 효능 엔드포인트 : HD-CAB 총 점수에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화 및 UHDRS-TFC에 있어서의 베이스라인으로부터의 변화는, 베이스라인에서의 효능 엔드포인트 평가가 베이스라인 UHDRS-TMS 대신에 모델에 포함되는 것을 제외하고 제 1 효능 엔드포인트와 동일한 방법으로 분석된다.
CIBIC-Plus는 중증도의 베이스라인 임상의의 인터뷰 기반 인상(CIBIS)이 베이스라인에서의 효능 측정으로서의 모델에 포함되는 것을 제외하고 상기에 기재된 것과 동일한 방법으로 분석된다.
미상 부피에 있어서의 베이스라인으로부터 12개월/ET로의 비율 변화는 공분산 분석(ANCOVA) 모델(SAS® 혼합 절차)을 이용하여 분석된다. 모델은 이하의 고정 효과를 포함한다 : 베이스라인에서의 치료, 기관, 및 미상 부피. 12개월 방문에서 추정법은 활성 치료 암과 플라시보 암 사이에서 비교된다. 조기 종료되는 환자 관찰은 그 최종 관찰 이월(LOCF)을 갖는다.
결과
증후성 초기 HD 환자를 치료하기 위해 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일의 라퀴니모드의 경구 복용량이 효과적이다(베이스라인에서의 통합 HD 평가 척도(UHDRS)-5 초과의 총 운동 점수(TMS) 및/또는 통합 HD 평가 척도(UHDRS)-8 이상의 총 기능적 능력(TFC)). 이하의 점에 있어서, 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일의 라퀴니모드의 경구 복용량은 또한 증후성 초기 HD 환자에 있어서의 질병의 진행을 지연시킨다 :
1. UHDRS-TMS의 진행(변화의 속도)(모든 UHDRS 운동 도메인 속도의 총합으로서 정의)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
2. 뇌 위축의 진행(변화의 속도)(전체 뇌 부피, 미상 부피, 백질 부피, 및 심실 부피에 있어서의 부피의 비율 변화에 의해 정의)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
3. Q-운동 평가 점수의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
4. UHDRS-총 기능적 능력(TFC) 점수를 이용한 기능적 능력의 악화의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
5. UHDRS-FA 점수의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
6. 인지 평가 종합 검사(CAB)(기호 숫자 모덜리티 검사(SDMT), 감정 인식, 트레일 메이킹 검사, 개정된 홉킨스 언어 학습 검사(HVLT-R), 3Hz에서 빠르게 진행하는 태핑, 캠브리지의 원터치 스타킹(OTS, 단축 10 체험판))의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
7. 신체 능력 검사(PPT) 점수의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
8. PBA(단기 형태)의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
9. HADS의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
10. CIBIC-Plus 글로벌 점수의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
11. 환자의 작업 생산성 및 삶의 질(HD-QoL에 의해 측정)의 진행(변화의 속도)은 대조군 대상(플라시보 암의 환자)에 비해 라퀴니모드 치료 암의 환자에 있어서 보다 느리다.
참고문헌:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007

Claims (41)

  1. 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는 방법으로서,
    상기 방법은 0.5-1.5 mg/일의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하고 그렇게 함으로써 상기 대상에서 질환 진행을 지연시키는 단계를 포함하며, 여기서 라퀴니모드는 바람직하게는 라퀴니모드 나트륨인, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 헌팅턴병을 앓고 있는 대상의 치료 방법으로서,
    상기 방법은 일정량의 라퀴니모드를 상기 대상에게 투여하고 그렇게 함으로써 상기 대상을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 투여되는 라퀴니모드의 양은 0.5 mg/일, 1.0 mg/일 및 1.5 mg/일로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 라퀴니모드는 바람직하게는 라퀴니모드 나트륨인, 방법.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은
    a) 성인 발병성 헌팅턴병 (adult onset Huntington's disease)을 앓고 있으며;
    b) 기준선에서 5 초과의 통합 헌팅턴병 평가 척도 (UHDRS) - 총 운동 점수 (TMS)를 가지며;
    c) 기준선에서 8 이상의 통합 헌팅턴병 평가 척도 (UHDRS) - 총 기능적 능력 (TFC) 점수를 가지며;
    d) 기준선에서 보행 (ambulatory) 하며;
    e) 기준선에서 헌팅턴병 요법에 대해 경험이 없으며 (naive); 및/또는
    f) 헌팅틴 (huntingtin) 유전자에서 ≥36 또는 40-49의 시토신-아데노신-구아닌 (CAG) 반복을 갖도록 결정되는, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 대상은 임의의 헌팅턴병 요법에 대하여 경험이 없거나 또는 기준선에서 라퀴니모드에 대하여 경험이 없는, 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 경구 투여를 통해 투여되는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 라퀴니모드는 주기적으로 또는 매일, 바람직하게는 매일 같은 시간에 투여되는, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 라퀴니모드는 12개월 또는 그 이상 동안 주기적으로 투여되는, 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 헌팅턴병의 치료를 위한 제2 제제의 투여를 더 포함하는, 방법.
  10. a) 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 상기 약제학적 조성물; 및
    b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서
    를 포함하는 패키지.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 약제학적 조성물 중의 라퀴니모드의 양은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 패키지.
  12. a) 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5, 1.0 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 상기 약제학적 조성물; 및
    b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서
    를 포함하는 패키지.
  13. 청구항 10 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패키지는 헌팅턴병의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 포함하는, 패키지.
  14. 청구항 10 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 형태, 액체 형태, 캡슐 형태 또는 정제 형태인, 패키지.
  15. 청구항 14에 있어서, 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅되며, 바람직하게는 상기 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제 (detackifier), 광택 증진제 (gloss enhancer), 또는 안료를 포함하는, 패키지.
  16. 청구항 10 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 만니톨, 알칼리화제, 산화 환원제, 윤활제 및/또는 충전제를 더 포함하는, 패키지.
  17. 청구항 15에 있어서,
    a) 상기 알칼리화제는 메글루민이며;
    b) 상기 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘이며; 및/또는
    c) 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합인, 패키지.
  18. 청구항 10 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안정하며 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없으며, 바람직하게는 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고 산화 환원제가 없는, 패키지.
  19. 청구항 10 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패키지는 건조제를 더 포함하며, 바람직하게는 상기 건조제는 실리카 겔인, 패키지.
  20. 청구항 10 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 패키지는 리터 당 15 mg/일 이하의 투습성을 갖는 밀봉된 포장 (packaging)이며, 임의로 밀봉된 패키지는 HDPE 병을 포함하는, 패키지.
  21. 청구항 20에 있어서, 밀봉된 패키지는 a) 최대 투습성이 0.005 mg/일 이하인 블리스터 팩 또는 b) 병 (bottle), 바람직하게는 열 유도 라이너 (heat induction liner)로 닫히는 병인, 패키지.
  22. 청구항 20 또는 청구항 21에 있어서, 밀봉된 패키지는 산소 흡수제를 포함하며, 바람직하게는 산소 흡수제는 철 (iron)인, 패키지.
  23. 청구항 10 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화 되고 및/또는 매일 투여를 위하여 제형화 되는, 패키지.
  24. 청구항 10 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패키지는 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 치료하거나 또는 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한, 패키지.
  25. 헌팅턴병을 앓고 있는 대상으로의 분배(dispensing), 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서,
    a) 하나 이상의 단위 용량 - 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함함 -, 및
    b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기 - 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 용기는 상기 대상에서 질환 진행을 지연시키는 것에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비함 -
    을 포함하는, 치료 패키지.
  26. 청구항 25에 있어서, 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg 으로 구성되는 군으로부터 선택된 일정량의 라퀴니모드를 포함하는, 치료 패키지.
  27. 헌팅턴병을 앓고 있는 대상으로의 분배, 또는 분배에서의 사용을 위한 치료 패키지로서,
    a) 하나 이상의 단위 용량 - 이러한 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함함 -, 및
    b) 이를 위한 완성된 약제학적 용기 - 상기 용기는 상기 단위 용량 또는 단위 용량들을 포함하고, 상기 용기는 상기 대상의 치료에서의 상기 패키지의 사용에 관한 표지를 추가로 포함 또는 구비함 -
    을 포함하는, 치료 패키지.
  28. 청구항 25 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패키지는 헌팅턴병의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는, 치료 패키지.
  29. 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하고, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 라퀴니모드는 바람직하게는 라퀴니모드 나트륨인, 약제학적 조성물.
  30. 청구항 29에 있어서, 일정량의 라퀴니모드는 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  31. 하나 이상의 단위 용량을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5 mg, 1.0 mg 및 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하고, 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 라퀴니모드는 바람직하게는 라퀴니모드 나트륨인, 약제학적 조성물.
  32. 청구항 29 내지 청구항 31 중 어느 한 항에 있어서, 헌팅턴병의 치료를 위한 일정량의 제 2 제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 청구항 29 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 형태, 액체 형태, 캡슐 형태 또는 정제 형태인, 약제학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 정제는 산소가 코어에 접촉하는 것을 억제하는 코팅으로 코팅되며, 바람직하게는 상기 코팅은 셀룰로오스계 폴리머, 점착감소제, 광택 증진제, 또는 안료를 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 청구항 29 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 만니톨, 알칼리화제, 산화 환원제, 윤활제 및/또는 충전제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서,
    a) 상기 알칼리화제는 메글루민이며;
    b) 상기 윤활제는 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘이며; 및/또는
    c) 상기 충전제는 락토오스, 락토오스 일수화물, 전분, 이소말트, 만니톨, 전분 글리콜산 나트륨, 소르비톨, 분무 건조 락토오스, 무수 락토오스, 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
  37. 청구항 29 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제 또는 산화 환원제가 없으며, 바람직하게는 상기 약제학적 조성물은 알칼리화제가 없고 산화 환원제가 없는, 약제학적 조성물.
  38. 청구항 29 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위하여 제형화 되고 및/또는 매일 투여를 위하여 제형화 되는, 약제학적 조성물.
  39. a) 청구항 29 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 기재된 약제학적 조성물; 및
    b) 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 치료하거나 또는 질환 진행을 지연시키기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침서,
    를 포함하는 패키지.
  40. 헌팅턴병을 앓고 있는 대상에서 질환 진행을 지연시키는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드로서, 상기 약제는 하나 이상의 단위 용량을 포함하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5-1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 라퀴니모드.
  41. 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 라퀴니모드로서, 상기 약제는 하나 이상의 단위 용량을 포함하고, 이러한 각각의 단위 용량은 0.5, 1.0 또는 1.5 mg의 라퀴니모드를 포함하는, 라퀴니모드.
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