PT1976561E - Solução anti-infeciosa compreendendo um composto do tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "SOLUÇÃO ΑΝΤΙ—INFECIOSA COMPREENDENDO UM COMPOSTO DO TIPO PIRIDO(3,2,1-1J)-BENZOXADIAZINA" 0 domínio técnico da presente invenção refere-se a soluções anti-infeciosas para tratar animais. A presente invenção refere-se mais precisamente a uma solução anti-infeciosa compreendendo pelo menos um composto pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina, e em particular uma solução concentrada.
Em animais de pecuária, como bovinos, suínos, caprinos, ovinos, aves de capoeira ou o cavalo, bem como em animais de estimação, é frequente a administração, especialmente através de injeção, de produtos para fins terapêuticos, profiláticos ou metafiláticos com fim anti-infecioso. 0 volume de produto administrado através da via parentérica bem como o número de locais de injeção são critérios importantes na escolha de uma formulação. Um objetivo da realização de uma fórmula concentrada é de diminuir o volume e/ou o número de administrações, especialmente com vista à redução, para animais de pecuária, das zonas musculares não valorizadas no abate. Um outro critério importante, que pode igualmente ser tido em conta na realização de fórmulas concentradas, é a tolerância local, no local de injeção, particularmente para reduzir os prejuízos no abate.
No entanto, certos produtos anti-infeciosos, por exemplo Marbofloxacina, apresentam uma baixa solubilidade em água. 2
Isso pode levar à utilização de tecnologias que permitam aumentar a sua solubilidade, como a formação de sais, a utilização de complexos mais solúveis do que a própria molécula, por exemplo em combinação com uma ciclodextrina, de modificadores do pH, de sistemas dispersos (emulsões, lipossomas, sistemas vetoriais), ou a adição de adjuvantes, tais como solventes orgânicos, cossolventes, ou tensioativos.
No entanto, as técnicas evocadas acima podem apresentar uma eficácia muito relativa comparando com certos compostos específicos.
Entre as soluções comercializadas, podem-se citar soluções estáveis contendo até 10% de Marbofloxacina. No entanto, para algumas indicações terapêuticas, profiláticas ou metafiláticas, particularmente em animais de pecuária, a dose terapêutica é elevada. Assim, o emprego de soluções atualmente comercializadas exige a administração de grandes volumes de injeção, particularmente superiores ou iguais a 40 ml, divididos em vários locais de injeção. Estas condições podem levar a problemas de tolerância. O documento EP 0 868 183 descreve soluções farmacêuticas aquosas concentradas de danofloxacina compreendendo sais metálicos, cuja tolerância, no local de injeção, será melhorada.
No entanto este tipo de formulação, descrito anteriormente para as tetraciclinas pode revelar-se não ser aplicável, ou nalgum caso não ser suficientemente eficaz para qualquer tipo de molécula, em particular no que se refere a certas quinolonas. 3 ANÓNIMO: "Vetoquinol AG" [Online] setembro de 2005 (2005-09), XP002444299 Tirado de Internet: URL: http://www.vetpharm.uzh.ch/reloader.ht m?http://www.vetpharm.uzh.ch/TAK/050 0 0000/00055101.02 ?inhal t-c.htm> [tirado a 2007-07-26] descreve uma solução injetável de marbofloxacina a 10% contendo gluconolactona. A solução contém também cresol.
Logo, por diferentes razões, incluindo a melhoria do bem-estar animal, um ganho de tempo, e/ou a melhoria do rendimento em carne, pode ser desejável reduzir o volume de produto administrado através da via parentérica, o número de locais de injeção e/ou melhorar a tolerância.
Portanto, há sempre a necessidade de fórmulas concentradas de compostos anti-infeciosos, particularmente do tipo quinolona, que permitam diminuir o volume, o número de administrações e/ou que apresentem uma tolerância melhorada, para poder assim, para animais de pecuária, diminuir as zonas musculares não valorizáveis. A invenção tem por objetivo uma solução compreendendo i) de 10 a 30% em peso em relação ao volume total da solução de pelo menos um composto do tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina, ou pelo menos um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ii) pelo menos um agente de solubilização ou agente solubilizante, (iii) álcool benzilico como agente estabilizante e um transportador farmaceuticamente aceitável. 4
Por "composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina", entenda-se um composto correspondendo à seguinte fórmula (I) :
Fórmula (I) na qual: - X representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo ou uma função hidroxilo, e em particular um átomo de flúor, - Rl representa: - um radical 1-piperazinilo, que pode ser substituído na posição 4 por um grupo metilo, acetilo ou 4-aminobenzilo; - um radical morfolino; - um radical 1-pirrolidinilo substituído na posição 3 por um átomo de cloro ou por um grupo amino, aminometilo, (metilamino)metilo, (etilamino)metilo ou metoxi; - um radical 1-imidazolilo que pode ser substituído na posição 4 pelo grupo metilo ou - um radical 1-piperidilo substituído na posição 4 por um grupo hidroxilo ou metoxi, e - R2 representa um radical alquilo, linear, ramificado ou cíclico, compreendendo de 1 a 10 átomos de carbono, incluindo um grupo metilo, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina pode muito particularmente corresponder à fórmula (I) na qual Rl representa um radical 1-piperazinilo substituído na posição 5 4 por um grupo metilo, R2 representa um grupo metilo e X representa um átomo de flúor. Este composto pode, designadamente, ser obtido através dos métodos descritos nos documento EP 0 259 804. Este composto corresponde, particularmente, à Denominação Comum Internacional de Marbofloxacina. A solução compreende um teor de composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina variando de 10 a 30% em peso, particularmente variando de 11 a 28% em peso, em particular variando de 12 à 27% em peso, muito particularmente variando de 13 a 25% em peso, ainda mais particularmente variando de 14 a 23% em peso, ou mesmo variando de 15 à 20% em peso em relação ao volume total da solução. A solução compreende pelo menos um agente de solubilização. Este agente de solubilização pode formar um complexo com os compostos de tipo pirido(3,2,lij)-benzoxadiazina. Em particular quando o agente de solubilização é um ácido, pode formar um sal com o composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina. A formação de tais complexos pode permitir melhorar a solubilização do composto de tipo pirido(3,2, 1-ij)-benzoxadiazina em solução, e em particular em solução aquosa. São descritos agentes de solubilização tais como: ácidos minerais, particularmente o ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico e nítrico,. De acordo com a invenção, o agente de solubilização é um ácido orgânico, tal como ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos e ácidos 6 fosfónicos; particularmente o ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico ou poliláctico, málico, tártrico, citico, ascórbico, maléfico, hidroximaleico, fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranilico, 4-hidroxibenzoico, salicilico, aminossalicilico, nicotinico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico; os ácidos policarboxilicos, tal como o ácido glucónico, o ácido glucurónico, o ácido galacturónico, o ácido isoftálico e o ácido lactobiónico; os aminoácidos, tais como o ácido aspártico e glutâmico, a metionina, o triptofano, a lisina, a arginina; seus ésteres, de entre os quais se pode citar a gluconolactona; e seus sais, e - suas misturas.
De entre os agentes de solubilização dos compostos de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina, e em particular a Marbofloxacina, podem-se citar muito particularmente o ácido láctico, o ácido glucónico e a gluconolactona. A solução pode compreender um teor de agente de solubilização variando de 4 a 58% em peso, particularmente de 5 a 35% em peso, em particular variando de 6 a 25% em peso, ou mesmo variando de 7 a 20% em peso em relação ao volume total da solução.
Muito particularmente, a solução de acordo com a invenção compreende uma razão molar agente de solubilização/composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina variando de 0,9 a 4, particularmente de 1 a 3, e em particular de 1,1 a 2,4. 7 A solução pode compreender um teor de agente de solubilização tal que o pH da solução varie de 2 a 7, particularmente de 2,8 a 5.
As soluções descritas abaixo podem apresentar uma estabilidade limitada, particularmente aquelas compreendendo uma forte concentração de composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina e uma fraca concentração de agente de solubilização.
Os inventores descobriram que é possível melhorar a viabilidade de certas soluções concentradas e/ou a sua estabilidade através da adição de pelo menos um agente estabilizante. São descritos agentes estabilizantes como álcoois, propilenoglicóis, polietilenoglicol, glicerina; mais particularmente, um álcool, particularmente aromático, alquilo, arilalquilo ou alquilarilo, em particular compreendendo de 5 a 15 átomos de carbono. De acordo com a invenção, o agente estabilizante é álcool benzílico e seus derivados.
Entenda-se por "derivado de álcool benzílico" no sentido da presente invenção os compostos correspondendo à fórmula (II) :
Fórmula (II) 8 na qual R3, R4, R5, Rô, R7, Rs e Rg representam independentemente um átomo de hidrogénio, de halogéneo, uma função álcool, éter, amina, eventualmente substituída, tioéter, éster, amida, eventualmente substituída, um radical alquilo, arilo, aralquilo, alcarilo.
Em particular, a solução compreende um teor de agente estabilizante variando de 0,2 a 20% em peso, particularmente de 0,3 a 10% em peso, em particular de 0,4 a 5% em peso, e muito particularmente de 0,5 a 3% em peso em relação ao volume total da solução.
Por outro lado, a solução pode compreender uma razão molar agente estabilizante/composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina variando de 0,02 a 7, particularmente de 0,05 a 5, em particular de 0,1 a 1,5, ou mesmo de 0,2 a 1.
Em particular, as soluções podem compreender uma razão molar agente de solubilização/agente estabilizante variando de 1 a 15, particularmente de 1,5 a 10, em particular de 2 a 8, ou mesmo de 2,5 a 7.
As soluções de acordo com a invenção podem além disso compreender pelo menos um aditivo, particularmente escolhido de entre o grupo compreendendo: - um solvente, por exemplo escolhido de entre os solventes não aquosos utilizáveis através da via parentérica i.e. solventes não miscíveis em água, por exemplo óleos vegetais, oleato de etilo, ou solventes miscíveis em água, particularmente álcoois, como etanol; amidas, N,N-dimetilacetamida; ésteres de poliol, como o glicérido poliglicosado; éteres, como dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éter monoetílico de dietilenoglicol, glicerol 9 formal; polietilenoglicol, particularmente PEG 300 e PEG 400; polióis, como o glicerol, propilenoglicol; dimetilsulfóxido; 2-pirrolidona; ou uma mistura destes, - um tensioativo, por exemplo não iónico, aniónico, catiónico, ou uma mistura de tensioativos, e muito particularmente um tensioativo não iónico,
- um agente quelante, por exemplo EDTA - um conservante, incluindo um antioxidante, ou um antimicrobiano, e - uma mistura destes. A solução pode em particular ser uma solução aquosa. 0 pH da solução pode variar de 2 a 7, particularmente de 2,8 a 5 .
Muito particularmente, a solução de acordo com a invenção está na forma de uma solução injetável, em particular através da via intramuscular, subcutânea, intraperitoneal e/ou intravenosa. A referida solução pode ainda ser uma infusão ou uma perfusão. Esta solução pode ser destinada a animais ditos de pecuária, como ovinos, bovinos, suínos, caprinos, cavalos e/ou aves de capoeira, e/ou animais de estimação, como cães e gatos.
Muito particularmente, a solução apresenta uma viscosidade variando de 1CT4 a 10-2, em particular de 1CT3 a 5, IO-3 Pa.s a 20 °C. A solução pode ser límpida, em particular não compreende partículas em suspensão. 10
De acordo com outro dos seus aspetos, a invenção tem por objetivo a utilização de pelo menos um composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina tal como descrito abaixo na preparação de uma solução destinada a tratar ou a prevenir infeções, em particular em animais, estando o referido composto de tipo pirido(3,2,1-ij)-benzoxadiazina presente a um teor variando de 10 a 30% em peso, particularmente de 11 a 28% em peso, ou mesmo de 12 a 27% em peso, em particular de 13 a 25% em peso, muito particularmente de 14 a 23% em peso, ou mesmo de 15 a 20% em peso em relação ao volume total da solução.
Ainda de acordo com outros dos seus aspetos, a invenção tem ainda por objetivo a utilização de uma solução de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir infeções, em particular em animais.
De entre as infeções suscetíveis de serem tratadas, podem-se citar as infeções do sistema respiratório, do sistema reprodutivo, do sistema urinário, do sistema digestivo, do sistema locomotor, cardiovascular, do tipo cutâneo, otite, oftálmico, particularmente nos animais. com um
De acordo com outro dos seus aspetos, a invenção tem por objetivo um método de tratamento, de prevenção e de metafilaxia de infeções em animais. O referido método de tratamento pode compreender a injeção de 0,01 a 0,5 mL de solução concentrada por kg, particularmente de 0,01 a 0,1 mL/kg de animal a tratar. Em particular o tratamento pode compreender uma única injeção num único ponto. Por exemplo para um animal de 300 kg, o tratamento de uma infeção respiratória pode ser realizado com "MARBOCYL S" 11 volume de 24 mL, administrado em 2 pontos de injeção, e com a solução da invenção, com um volume de 15 mL, injetado num único ponto.
Por "tratamento" no sentido da presente invenção, entenda-se o tratamento em si, mas também a profilaxia e a metafilaxia. A utilização de pelo menos um composto escolhido de entre álcoois, propilenoglicóis, polietilenoglicol, glicerina, como agente estabilizante de uma solução de um composto de Fórmula (I) é descrita no presente documento. Por exemplo, é descrito que o agente estabilizante é um álcool, particularmente aromático, alquilo, arilalquilo ou alquilarilo, em particular compreendendo de 5 a 15 átomos de carbono. De acordo com a invenção, o álcool benzilico e seus derivados são utilizados como agente estabilizante de uma solução compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), em particular a uma forte concentração, particularmente superior a 10% em peso em relação ao volume total da solução, e um agente de solubilização. É descrita a utilização de pelo menos um composto escolhido de entre: metanossulfónico, ácidos minerais, particularmente o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e nítrico, e - ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos e ácidos fosfónicos; particularmente o ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico ou poliláctico, málico, tártrico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, benzoico, 4-aminobenzoico, antranilico, 4-hidroxibenzoico, salicilico, aminossalicílico, nicotinico, 12 etanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico; ácidos policarboxílicos, como o ácido glucónico, o ácido glucurónico, o ácido galacturónico, o ácido isoftálico e o ácido lactobiónico; aminoácidos, tais como o ácido aspártico e glutâmico, a metionina, o triptofano, a lisina, a arginina; seus ésteres, de entre os quais se pode citar a gluconolactona; e seus sais, e - suas misturas, como agente de solubilização de uma solução de um composto de Fórmula (I), em particular a uma forte concentração, particularmente superior a 10% em peso em relação ao volume total da solução, compreendendo eventualmente um outro agente estabilizante. A utilização de um agente estabilizante, e em particular de álcool benzilico, pode permitir além disso que soluções concentradas em composto de fórmula (I), particularmente de Marbofloxacina, e compreendendo pelo menos um agente de solubilização, particularmente gluconolactona, apresentem um pH e/ou uma osmolaridade menor em relação às soluções compreendendo uma concentração equivalente de composto de fórmula (I) e eventualmente de agente de solubilização. Isto pode em particular permitir que soluções concentradas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), um agente de solubilização e um agente estabilizante apresentem um pH e/ou uma osmolaridade próximos dos das composições menos concentradas, particularmente de composto de fórmula (I) e/ou de agente de solubilização. Isto está associado à presença de um agente estabilizante que pode permitir utilizar menos agente de solubilização. Por outras palavras, a adição de agente estabilizante torna igualmente possivel o fabrico de certas soluções muito concentradas em composto de fórmula (I) adaptadas a injeção, que não o 13 seriam, ou dificilmente o seriam, sem o auxilio deste agente. De facto, o efeito estabilizante pode aumentar com o teor de agente estabilizante.
Muito particularmente, a presente invenção tem por objeto a utilização da associação de uma parte de álcool benzilico e de outra parte de ácido láctico, ácido glucónico e/ou gluconolactona como agente de solubilização e estabilizante de uma solução de composto de fórmula (I), em particular a uma concentração superior a 10%, particularmente superior a 11%, em particular superior a 12% em peso, muito particularmente superior a 13% em peso, ou mesmo superior a 14% em peso em relação ao volume da solução.
Os exemplos seguintes são dados a título ilustrativo.
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Foram preparadas as soluções descritas na tabela 1 seguinte.
Lote 1 Controlo Marbofloxacina (em gramas) 15, 00 10,00 Gluconolactona (em gramas) 8,11 8, 00 Água desmineralizada qsp 100 mL 100 mL
Porcos de 70-80 Kg receberam uma única injeção de solução de controlo no lado direito do pescoço e uma solução do lote 1 no lado esquerdo do pescoço, através da via intramuscular, à dose de 8 mg/Kg. A tolerância local (lesões post-mortem) foi examinada 1 semana após a administração. A injeção com o lote 1 apresenta um volume de lesão em torno de 9 cm3 enquanto a injeção com o 14 controlo mostra um volume de lesão de 32 cm3. Isto demonstra uma melhor tolerância local da solução concentrada em Marbofloxacina, em relação à solução de controlo.
Exemplo 2:
Foram preparados os seguintes lotes:
Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Marbofloxacina 20,00 g 20,00 g 20,00 g 20,00 g Gluconolactona 19,00 g 19,00 g 17,00 g 17,00 g Álcool benzílico - 2,00 g - 2,00 g Água desmineralizada qsp 100 mL qsp 100 mL qsp 100 mL qsp 100 mL Estabilidade ao frio 24 horas >7 dias 24 horas >7 dias* * Após 7 dias, não se observou qualquer precipitado
Por "estabilidade ao frio" entenda-se o tempo para que se forme um precipitado quando os lotes são deixados imóveis entre +4 e +8°C.
Isto demonstra bem uma melhoria da estabilidade das soluções de acordo com a invenção.
Lisboa, 31 de Outubro de 2011
Claims (11)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Solução anti-infeciosa compreendendo: (i) de 10 a 30% em peso em relação ao volume total da solução de pelo menos um composto correspondendo à seguinte fórmula (I):
Fórmula (I) - X representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo ou uma função hidroxilo, - RI representa: um radical 1-piperazinilo, que pode ser substituído na posição 4 por um grupo metilo, acetilo ou 4-aminobenzilo; - um radical morfolino; um radical 1-pirrolidinilo substituído na posição 3 por um átomo de cloro ou por um grupo amino, aminometilo, (metilamino)metilo, (etilamino)metilo ou metoxi; um radical 1-imidazolilo que pode ser substituído na posição 4 pelo grupo metilo ou - um radical 1-piperidilo substituído na posição 4 por um grupo hidroxilo ou metoxi, e - R2 representa um radical alquilo, linear, ramificado ou cíclico, compreendendo de 1 a 10 átomos de carbono, ou pelo menos um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, (ii) álcool benzílico como agente estabilizante, e 2 (iii) pelo menos um agente de solubilização escolhido de entre o grupo compreendendo ácidos orgânicos e seus ésteres, num transportador farmaceuticamente aceitável.
2. Solução de acordo com a reivindicação 1 na qual o composto corresponde à fórmula (I) na qual RI representa um radical 1-piperazinilo substituído na posição 4 por um grupo metilo, R2 representa um grupo metilo e X representa um átomo de flúor.
3. Solução de acordo com a reivindicação 1 ou 2, a qual compreende um teor em composto de fórmula (I) variando de 11 a 28% em peso em relação ao volume total da solução.
4. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na qual o agente de solubilização é escolhido a partir do grupo compreendendo o ácido láctico, o ácido glucónico e a gluconolactona.
5. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a qual compreende um teor em agente de solubilização variando de 4 a 58% em peso, em relação ao volume total da solução.
6. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, na qual a razão molar agente de solubilização/composto de fórmula (I) varia de 0,9 a 4. 3
7. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na qual o agente de solubilização está presente num teor tal que o pH da solução varia de 2 a 7.
8. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a qual compreende um teor em agente estabilizante variando de 0,2 a 20% em peso em relação ao volume total da solução.
9. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, a qual compreende uma razão molar agente estabilizante/composto de fórmula (I) variando de 0,02 a 7.
10. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, a qual apresenta um pH variando de 2 a 7.
11. Solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para utilização como medicamento anti-infecioso. 1. Utilização de uma solução de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a obtenção de um medicamento destinado a tratar ou a prevenir infeções em animais. Lisboa, 31 de Outubro de 2011
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