PT1954697E - Compostos tricíclicos peri-condensados úteis como agentes antibacterianos - Google Patents

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PT1954697E
PT1954697E PT06849235T PT06849235T PT1954697E PT 1954697 E PT1954697 E PT 1954697E PT 06849235 T PT06849235 T PT 06849235T PT 06849235 T PT06849235 T PT 06849235T PT 1954697 E PT1954697 E PT 1954697E
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quinolin
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PT06849235T
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Nathalie Cailleau
David Thomas Davies
Joel Michael Esken
Alan Joseph Hennessy
Senthil Kumar Kusalakumari Sukumar
Roger Edward Markwell
Timothy James Miles
Neil David Pearson
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Glaxo Group Ltd
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Description

ΡΕ1954697 1
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS TRICÍCLICOS PERI-CONDENSADOS ÚTEIS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS"
Esta invenção relaciona-se com novos compostos, composições que os contêm e a sua utilização como antibacterianos. W002/08224, W002/50061, WO02/56882, W002/96907, W02003087098, W02003010138, W02003064421, W02003064431, W02004002992, W02004002490, W02004014361, W02004041210, W02004096982, W02002050036, W02004058144, WO2004087145, W02006002047, W02006014580, W02006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, W02006020561, WO2006081179, W02 006081264, W02006081289, W02006081178, W02006081182, WOOl/25227, W002/40474, W002/07572, W02004024712, W02004024713, W02004035569, W02004087647, W02004089947, W02005016916, W02005097781, W02006010831, W02006021448, W02006032466, W02006038172 e WO2006046552 revelam derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclo-hexano, piperidina e piperazina com actividade antimicrobiana. W02004104000 revela compostos com anel tricíclico condensado capazes de actuarem nos receptores de canabinóides.
Esta invenção fornece um composto de fórmula (I) 2 ΡΕ1954697
em que:
Rla e Rlb são independentemente seleccionados de hidrogénio; halogéneo; ciano; (Ci-6) alquilo; (Ci-ε) alquiltio; trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente substituído com (Ci_6) alquilo ou (Ci_6) alquilo substituído com (Ci-6) alcoxi; (Ci-6) alquilo substituído com (Ci_6) alcoxi; hidroxi (Ci_6) alquilo; um grupo amino opcionalmente substituído no N por um ou dois grupos (Ci_6) alquilo, formilo, (Ci-6) alquilocarbonilo ou (Ci-6) alquilsulfo-nilo; ou aminocarbonilo em que o grupo amino é opcionalmente substituído por (Ci_4) alquilo; 06 com R (ib) :
R2 é forma Y hidrogénio ou como definido (C1-4) alquilo, ou em conjunto abaixo; A é um grupo (ia) ou
em que: R3 é como definido para Rla ou Rlb ou é oxo e n é 1 3 ΡΕ1954697 ou 2 ; ou A é um grupo (ii) 00 em que: W1, W2 e W3 são CR4R8; ou W2 e W3 são CR4R8 e Wi representa uma ligação entre W3 e N; X é 0, CR4R8, ou NR6; um R4 é como definido para Rla e Rlb e os restantes e R8 são hidrogénio ou um R4 e R8 são em conjunto oxo e os restantes são hidrogénio; R6 é hidrogénio ou (Ci-δ) alquilo ou em conjunto com R2 forma Y; R7 é hidrogénio; halogéneo; hidroxi opcionalmente substituído com (Ci_6) alquilo; ou (Ci-δ) alquilo; Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=0) ; CR4R8; CR4R8 (C=0) ; ou (C=0)CR4R8 ; ou quando X é CR4R8, R8 e R7 em conjunto representam uma ligação; U é seleccionado de C0 e CH2; R5 é um sistema de anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico (B):
contendo até quatro heteroátomos em cada anel em que: 4 ΡΕ1954697 pelo menos um dos anéis (a) e (b) é aromático; X1 é C ou N quando fazem parte de um anel aromático, ou CR14 quando fazem parte de um anel não aromático; X2 é N, NR13, 0, S(0)x, CO ou CR14 quando faz parte de um anel aromático ou não aromático ou pode para além disso ser CR14R15 quando faz parte de um anel não aromático; X3 e X5 são independentemente N ou C; Y1 é um grupo de ligação de 0 até 4 átomos sendo cada átomo independentemente seleccionado de N, NR , 0, S(0)x, CO e CR14 quando faz parte de um anel aromático ou não aromático ou pode opcionalmente ser CR14R15 quando faz parte de um anel não aromático; Y2 um grupo de ligação de 2 até 6 átomos, sendo cada átomo de Y2 independentemente seleccionado de N, NR13, 0, S(0)x, CO, CR14 quando faz parte de um anel aromático ou não aromático ou para além disso pode opcionalmente ser Cr14r!5 quanc[o faz parte de um anel não aromático; cada R14 e R15 é independentemente seleccionado de: H; (Ci_4) alquiltio; halogéneo; carboxi (Ci_4) alquilo; (Ci_ 4) alquilo; (Ci-4) alcoxicarbonilo; (Ci-4) alquilcarbonilo; (C4- 4)alcoxi (Ci-4) alquilo; hidroxi; hidroxi (Ci-4) alquilo; (C4- 4)alcoxi; nitro; ciano; carboxi; amino ou aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituido por (Ci_4) alquilo; ou R14 e R15 podem em conjunto representar oxo; cada R13 é independentemente H; trifluorometilo; (Ci-4) alquilo opcionalmente substituído por hidroxi, (C4- 5 ΡΕ1954697 6)alcoxi, (Ci-δ) alquiltio, halogéneo ou trifluorometilo; (C2- 4)alcenilo; (C1-4) alcoxicarbonilo; (C1-4) alquilcarbonilo; (Ci- 6) alquilsulfonilo; ou aminocarbonilo em que o grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por (C1-4) alquilo; cada x é independentemente 0, 1 ou 2; e R9 é hidrogénio ou hidroxi.
Esta invenção também fornece um método de tratamento de infecções bacterianas em mamíferos, em particular no ser humano, método que compreende a administração a um mamifero que necessite do referido tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável. A invenção também fornece um composto de fórmula (I), ou um seu sal e/ou solvato f armaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos. A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto particular cada Rla e Rlb é independentemente hidrogénio, (Ci-4) alcoxi, (Ci_4) alquiltio, (Ci_ 4)alquilo, ciano; carboxi, hidroximetilo ou halogéneo; mais particularmente hidrogénio, metoxi, metilo, ciano, ou halo- 6 ΡΕ1954697 géneo.
Em algumas formas de realização cada Rla e Rlb é hidrogénio, metoxi, metilo, ou halogéneo, tal como cloro ou flúor. Em algumas formas de realização só um grupo de Rla ou Rlb é diferente de hidrogénio. Em formas de realização particulares Rla é metoxi, flúor ou ciano e Rlb é hidrogénio, mais particularmente Rla é flúor e Rlb é hidrogénio.
Num aspecto particular R2 é hidrogénio.
Num aspecto particular R9 é hidrogénio.
Exemplos particulares de R3 incluem hidrogénio; hidroxi opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído; halogéneo; (Ci_4) alquilo; 1-hidroxi-(Ci_ 4)alquilo; aminocarbonilo opcionalmente substituído. Grupos R3 mais particulares são hidrogénio; CONH2; 1-hidroxialquilo e.g. CH2OH; hidroxi opcionalmente substituído e.g. metoxi; amino opcionalmente substituído; e halogéneo, em particular flúor. Mais particularmente R3 é hidrogénio, ou flúor.
Num aspecto particular, quando A é (ia), n é 1. Num outro aspecto R3 está na posição 3 ou 4. Num aspecto mais particular, A é (ia), n é 1 e R3 está na posição 3, e mais particularmente está em posição cis em relação ao grupo NR2. 7 ΡΕ1954697
Em formas de realização particulares, A é um grupo (ia) em que n é 1 e R3 é hidrogénio ou hidroxi.
Num aspecto particular, quando A é (ii), X é CR4R8 e R8 é H ou OH e mais particularmente OH é trans em relação a R7. Num outro aspecto W1 é uma ligação. Num outro aspecto R7 é H. Em formas de realização particulares W1 é uma ligação, X, W2 e W3 são cada um CH2 e R7 é H.
Em algumas formas de realização U é CH2.
Em algumas formas de realização R5 é um anel heterociclico aromático (B) tendo 8-11 átomos no anel incluindo 2-4 heteroátomos dos quais pelo menos um é N ou NR13 em que, em formas de realização particulares, Y2 contém 2-3 heteroátomos, um dos quais é S e 1-2 são N, com um N ligado a X3.
Em formas de realização alternativas o anel heterociclico (B) tem um anel (a) aromático seleccionado de benzo, pirido e piridazina opcionalmente substituídos e um anel (b) não aromático e Y2 tem 3-5 átomos, mais particularmente 4 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, com 0, S, CH2 ou NR13 ligado a X5 em que R13 é diferente de hidrogénio, e ou NHCO está ligado através de N a X3, ou 0, S, CH2 ou NH está ligado a X3. Num aspecto particular o anel (a) contém azoto aromático, e mais particularmente o anel (a) é piridina ou pirazina. Exemplos de anéis (B) incluem opcionalmente substituídos: ΡΕ1954697 (a) e (b) aromáticos ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, lH-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5 —b]-pirid-2-ilo, 3H-quina-zolin-4-ona-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tia-diazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo-[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[ 1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoqui-nolin-3-ilo, [ 1,8]-naftiridino-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piri-din-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, lH-benzotriazol-5-ilo, lH-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzo-oxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quina-zolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo [1, 2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[l,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][l,2,4]tri-azin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimdin-4-ona-2-ilo, pirido[l,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]pi-ridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]pi-ridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,7-di-hidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5- 9 ΡΕ1954697 ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-l-ona-3-ilo. (a) é não aromático (2 S)-2,3-di-hidro-lH-indol-2-ilo, (2S)-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxino-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-di-hidro-2H-ben-zo[1,4]-tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3 —(S)— 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]pi-ridin-3-ilo, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3H-qui-nazolin-4-ona-2-ilo substituído na posição 3, (7S)-6,7-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilo. (b) é não aromático 1,1,3-trioxo-l,2,3,4-tetra-hidrol-6-benzo[1,4]— tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidro-benzo- [1.4] dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-benzooxazol-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-ona-6-ilo substituído na posição 3, 3H-benzooxazol-2-tiona-6-ilo substituído na posição 3, 3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo substituído na posição 3, 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona-6-il- (3-oxo-3, 4-di-hidro-2H-benzo- [1.4] -oxazin-6-il) , 4H-benzo[1,4]-tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]-tiazin-6-il), 4H-benzo[1,4]oxa-zin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b][1,4]— tiazepina-7-ilo, 5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo[3,2-a]piri-midin-6-ilo, lH-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7-ilo, (2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido[2,3-b]tiazin-7-il) , 2,3-di-hi-dro-lH-pirido[2,3-b][1,4]-tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro- 10 ΡΕ1954697 ΙΗ-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino-[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]pi-ridin-7-ilo, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino-[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido-[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b]- [1.4] tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2 —b] — [1.4] -tiazin-6-ilo, 3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-di-hidro-lH-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-di-hidro-4H-pirazolo-[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-di-hidro-lH-[1,8]naftiri-din-6-ilo, 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-8-tia-l,2,5-triaza-nafta-len-3-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][l,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido-[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6, 7-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2,ilo, [1.3] oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-di-hidro-2H-pira-no[2,3-c]piridina-6-ilo, 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-7-ilo, 2,3-di-hidro[1,4]oxatiino-[2,3-c]piridina-7-ilo, 2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo, 2,3-di-hidro-l-benzofu-ran-5-ilo, 2,3-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilo, 6,7-di-hidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo, 6,7-di-hidro[l,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-di-hidro- [1.4] dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 2,3-di-hidro-lH-piri-do[3,4-b] [1,4]oxazin-7-ilo, 5-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroindo-lizin-7-ilo, 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]-piridazin-3-ilo, 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b] [1,4]tiazin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4]tiazin-7-ilo, 3-metil-2-oxo- 11 ΡΕ1954697 2,3-di-hidro-benzooxazol-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]piri-midin-2-ilo, 7-oxo-l,5,6,7-tetra-hidro-l,8-naftiridin-2-ilo.
Em algumas formas de realização R13 é H se está no anel (a) ou para além disso (Ci_4) alquilo tal como metilo ou isopropilo quando está no anel (b) . Mais particularmente, no anel (b) R13 é H quando NR13 está ligado a X3 e (Ci-4) alquilo quando NR13 está ligado a X5.
Noutras formas de realização R14 e R15 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, hidroxi, (Ci_4) alquilo, (Ci_4) alcoxi, nitro e ciano. Mais particularmente R15 é hidrogénio.
Mais particularmente cada R14 é seleccionado de hidrogénio, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, nitro e ciano. Ainda mais particularmente R14 é seleccionado de hidrogénio, flúor ou nitro,
Mais particularmente R14 e R15 são cada um H.
Grupos R5 particulares incluem: [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo 2.3- di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo 2.3- di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo 2.3- di-hidro-[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo ΡΕ1954697 12 2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilo 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7 ilo 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7 ilo 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzooxazol-6-ilo 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6 ilo 3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-il) 4- oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo 6- nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo 7- fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-ilo 8- hidroxi-l-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-3-ilo 8-hidroxiquinolin-2-ilo benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo benzo [ 1,2,5]tiadiazol-5-ilo benzotiazol-5-ilo tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]tiazin-6 ilo 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] tiazin-6-ilo 7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b]-[1,4]tiazin-6-ilo ΡΕ1954697 13 2-oxo-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4 —b] [1,4]tiazin-7-ilo 6- oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b] [1,4]-tiazin-3-ilo 7- oxo-l,5,6,7-tetra-hidro-l,8-naphtiridin-2-ilo 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b]- [l,4]oxazin-6-ilo (3 S)-2,3-di-hidro[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo 5-carbonitro-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-7-ilo 2.3- di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo 5-fluoro-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-7-ilo 2.3- di-hidro-l-benzofuran-5-ilo 2.3- di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilo 6, 7-di-hidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo 5, 7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo 6, 7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo 2.3- di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo 2.3- di-hidro-lH-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-7-ilo 5-oxo-l,2,3,5-tetra-hidroindolizin-7-ilo 6, 7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo 7-hidroximetil-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo 5, 6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo em especial 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo 14 ΡΕ1954697 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6- ilo 6, 7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo 6, 7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo 6, 7-di-hidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo 2,3-di-hidro-[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo.
Quando é aqui utilizado, o termo "alquilo" inclui grupos tendo cadeias lineares e ramificadas, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e hexilo. 0 termo "alcenilo" deve ser interpretado nos mesmos termos.
Halo ou halogéneo incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Fracções halogenoalquilo inclui 1-3 átomos de halogéneo.
Compostos que fazem parte da invenção contêm um grupo heterociclico e podem ocorrer em duas ou mais formas tautoméricas dependendo da natureza do grupo heterociclico; todas essas formas tautoméricas estão incluídas dentro do objectivo da invenção.
Alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados de solventes tal como sol- 15 ΡΕ1954697 ventes aquosos ou orgânicos. Nesses casos podem formar-se solvatos. Esta invenção inclui nos seus objectivos solvatos estequiométricos incluindo hidratos assim como compostos contendo várias quantidades de água que podem ser produzidos por processos tal como liofilização.
Para além disso, será entendido que frases tal como "um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável" pretende-se que incluam o composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I), um solvato de fórmula (I), ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitável. Assim por meio dos exemplos não limitantes aqui utilizados com a finalidade de ilustrar, "um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável" pode incluir um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) que também está presente como um solvato.
Uma vez que se pretende que os compostos de fórmula (I) sejam utilizados em composições farmacêuticas será facilmente entendido que em formas de realização particulares estes são fornecidos numa forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos 60% pura, mais adequadamente pelo menos 75% pura e particularmente pelo menos 98% pura (as % são em peso em relação ao peso base). Preparações impuras de compostos podem ser utilizadas para preparar as formas mais puras utilizadas nas composições farmacêuticas; estas preparações menos puras dos compostos 16 ΡΕ1954697 devem conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e mais particularmente desde 10 a 59% de um composto da fórmula (I) ou seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Compostos particulares de acordo com a invenção incluem os mencionados nos exemplos e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) mencionados acima incluem os sais de adição ácida ou de amónio quaternário, por exemplo os seus sais com ácido minerais e.g. ácidos clorídrico, bromídrico, sul-fúrico, nítrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos, e.g. ácido acético, fumárico ((2E)-2-butenodioico), succínico, maleíco, cítrico, benzóico, p-toluenossulfónico (4-metil-benzeno sulfónico), metanossulfónico, naftalenossulfónico ou tartárico. A invenção estende-se a todos estes derivados .
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem existir na forma de isómeros ópticos, e.g. diastereómeros e misturas de isómeros em todas as proporções, e.g. misturas racémicas. A invenção inclui todas estas formas, em particular as formas isoméricas puras. Por exemplo a invenção inclui enantiómeros e diastereómeros nos pontos de ligação de NR2, R3 e/ou R9. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma da outra por métodos 17 ΡΕ1954697 convencionais, ou qualquer dado isómero pode ser obtido por métodos de sintese convencionais ou por síntese estereo-específica ou assimétrica. processo H, e os táveis, posto de
Num outro aspecto da invenção é fornecido um para preparar compostos de fórmula (I) em que R9 é seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente acei-cujo processo compreende a ciclização de um com-fórmula (1IA):
em que R21 é (Ci-6 )alquilo tal como metilo, r2° é UR5 ou um grupo que se pode converter nele e R2' é R2 OU um grupo que se pode converter nele, em que A, Rla, Rlb, R2 , U e R5 são como definido na f ó rmu1a (I) , para dar um composto de fórmula (IIB) :
(ΠΒ) em que R9 é H, e assim opcionalmente ou se necessário convertendo R20 e R2' em UR5 e R2, interconvertendo quaisquer grupos variáveis, e/ou formando um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis. ΡΕ1954697 18 A reacção de ciclização é levada a cabo por tratamento do composto de fórmula (IIA) com um agente de activação tal como cloreto de metanossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, anidrido metanossulfónico ou anidrido p-tolueno sulfónico e uma base orgânica tal como trimetilamina ou diisopropiletilamina. Preparações de mesilato ou tosilato têm lugar sob condições padrão e o composto de fórmula (IIB) é formado in situ.
Num outro aspecto da invenção é fornecido um processo para preparar compostos de fórmula (I) em que R9 é OH, e seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, processo que compreende a ciclização de um composto de fórmula (IIC): oCL-co^r”
em que R21 é (Ci-δ) alquilo tal como metilo R22 é H ou (Ci-6) alquilo tal como metilo e Rla, Rlb são como definido na fórmula (I), para dar um composto de fórmula (IID):
HO^COjH 19 ΡΕ1954697 e assim converter -CO2H em -CH2-A-NR2-UR5, interconvertendo quaisquer grupos variáveis, e/ou formando um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
A reacção de ciclização pode ser levada a cabo por tratamento do composto de fórmula (IIC) com perclorato de litio em acetonitrilo ou hidróxido de litio em água para dar o ácido hidroxi-carboxilico triciclico (IID). A conversão de -CO2H a -CH2-A-NR2-UR5 pode ser levada a cabo por metilação utilizando metanol em ácido sulfúrico, seguido pela redução no diol com boro-hidreto de sódio em metanol, e conversão no derivado de tosilo com cloreto de tosilo/óxido de dibutil-estanho. A reacção com a amina HN-A-NR20R2 R20 em que R20 é UR5 ou um grupo que se pode converter nele, dá um composto de fórmula (IIB) em que R9 é OH.
Convenientemente um de R20 e R2' é um grupo protector de N, tal como t-butoxicarbonilo, benziloxi-carbonilo ou 9-fluoroenilmetiloxicarbonilo. Este pode ser removido por vários métodos bem conhecidos dos peritos na técnica (ver por exemplo "Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience. 1999) , por exemplo hidrólise ácida com, por exemplo ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. Esta invenção também fornece compostos de fórmula (IIB) em que R20 é hidrogénio. A amina livre de fórmula (IIB) em que R e 20 ΡΕ1954697 hidrogénio pode ser convertida em NR2UR5 por meios convencionais tal como formação de amida ou sulfonamida com um derivado de acilo RsCOW, para compostos em que U é CO ou, quando U é CH2, por alquilação com um haleto de alquilo R5CH2-haleto na presença de uma base, acilação/redução com um derivado acilo R5COW ou alquilação redutiva com um aldeido R5CHO em condições habituais (ver por exemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). Os reagentes apropriados contendo o grupo R5 necessário são compostos conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo aos compostos conhecidos, ver por exemplo W002/08224, W02003087098 W02004002992 WO2004096982 W006002047, W006017468, W002/50061, WO02/56882, , W02003010138, W02003064421, , W02004002490, W02004014361, , W02002050036, W02004058144, W006014580, W006010040, W006017326 W006020561 e EP0559285. W002/96907 W02003064431 W02004041210 W02004087145 , WO06012396 t
Quando R5 contém um grupo NH, este pode estar protegido com um grupo protector de N adequado tal como t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo ou 9-fluoroenilme-tiloxicarbonilo durante o acoplamento do derivado R5 com a amina livre de fórmula (IIB) . 0 grupo protector pode ser removido por métodos convencionais, tal como por tratamento com ácido trifluoroacético.
De modo conveniente a resolução dos enantiómeros na posição de ligação de R9 é levada a cabo nos composto de 21 ΡΕ1954697 fórmula (IIB), por qualquer método convencional tal como cromatografia liquida de alto desempenho. 0 composto de fórmula (IIA) pode ser preparado pelo seguinte Esquema 1:
Esquema 1
Compostos de estrutura (III) geral podem ser preparados por reacção do éster de acrilato (IV) com um composto HAN(R20)R2', tal como uma amino-piperidina protegida com Boc, em condições convencionais para as
adições de Michael (ver por exemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). A redução de (III) a (IIA) ocorre por tratamento com hidreto de alumínio e lítio em condições convencionais (ver por exemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). 0 composto de fórmula (IIC) pode ser preparado por epoxidação convencional do éster vinílico (IV) e.g. por oxidação com ácido m-cloroperbenzóico ou t-butilo peróxido de hidrogénio.
Uma via para o intermediário (IV) é mostrada no esquema 2:
TMSCl-MeOH ou HCl-MeOH
R (CH2 O )ri = paraformaldeído ΗΒΞ = H-bromossuccinimida TMSCl = clorotrimetilsilano (IV) .1»
BnEtsNCl = cloreto de benziltrietilamónio Esquema 2 A anilina (XI) é convertida na cinamida (X), que é ciclizada com cloreto de aluminio (com perda da fracção fenilo - Ver M.C. Elliot et al. S.R. Inglis et al. J. Med. 23 ΡΕ1954697
Chem. 47 (22), 5405-5417 (2004), Synlett, 5, 898-900 (2004)) para dar (IX). Este é selectivamente alquilado em O com e.g. iodeto de metilo ou sulfato de dimetilo para dar (VIII) e o grupo metilo é funcionalizado com N-bromossuccinimida para dar o bromometilo análogo (VII). Este é convertido no nitrilo (VI) por tratamento com KCN, ou com NaCN e brometo de tetrabutilamónio, que sofre uma metanólise catalisada por ácido (cloreto em TMS ou HC1 em metanol) no éster metilico (V), e em seguida vinilação com paraformaldeido. Algum material desmetilado é formado com (V), mas este pode ser de novo metilado com TMS-diazometano. Esta via é particularmente adequada para Rla=F.
Uma via alternativa para o intermediário (IV) é mostrada no Esquema 3:
Esquema 3 24 ΡΕ1954697 A quinolina (XIV) pode ser preparada por reacção da anilina (XVI) disponível comercialmente com cloreto de cinamoilo para dar (XV) e a sua subsequente ciclização (para um Exemplo deste procedimento ver Cottet, F.; Marull, M.; Lefebvre, 0.; Schlosser, M European Journal of Organic Chemistry (2003), 8, 1559). (XIV) pode ser convertido na bromo-quinolina (XIII) em condições habituais (ver por Exemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). 0 ácido borónico (XII) pode ser sintetizado a partir de (XIII) em condições habituais (para um Exemplo ver Li, W. ; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoermer, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider P. J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394). O acoplamento de (XII) com o bromo- acrilato conhecido, (para a síntese ver Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006) para dar (IV) pode ser conseguido utilizando uma reacção de acoplamento de Suzuki (para as condições ver Littke, A.; Dai, C.; Fu, G. J. Am. Chem, . Soc. (2000), 122 (17) , 4020). Esta via é particularmente adequada para
Rla-H.
Nos esquemas 2 e 3, o reagente RCOC1 na primeira fase, cloreto de cinamoilo, pode ser substituído por cloreto de (2E)-3-etiloxi-2-propenoilo e a subsequente ciclização efectuada com ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico em vez de tricloreto de alumínio (E. Baston et al., European J. Med. Chem., 2000 35(10), 931).
Uma via alternativa para os compostos de fórmula (I) em que A é (ia), néIeR3éHeUé CH2, compreende a 25 ΡΕ1954697 reacção de um composto de fórmula (IIE):
em que Rla e Rlb são como descrito na fórmula (I), com um composto R5CH2NH2, por alquilação redutiva, 0 composto de fórmula (IIE) pode ser preparado pelo sequinte Esquema 4:
o; Q l í Y" ν' .. Ό T / M. 5¾. (iV)
HCt
Esquema 4 A reacção de (IV) com uma cetopiperidina adequada 26 ΡΕ1954697 protegida tal como 1,4-dioxo-8-azaspiro[4.5]decano seguida pela redução do éster e ciclização com anidrido meta-nossulfónico dá o intermediário triciclico. A desprotecção do acetal com ácido clorídrico liberta a cetona.
Outra via alternativa para os compostos de fórmula (IIB) em que, Rla é F, Rlb é H, R9 é H, R20 é H, R2' é Boc, A é (ia) , n é 1 e R3 é H (composto 5) , compreende o
DMSO = sulfoxido de dimetilo MsjO = anidrido metanosulfónico pir = pixidina DCE = dicloxoetano
Esquema 5A 0 diol 3 pode ser sujeito a uma reacção de dessi-metrização enzimática para gerar o enantiómero EI desejado do composto 4, por tratamento com lipase TL e um éster de 27 ΡΕ1954697 vinilo (tal como acetato de vinilo ou pivalato de vinil), seguido por ciclização com anidrido metanossulfónico, hidrólise do éster com metóxido de sódio em metanol e activação do álcool resultante a mesilato 4 por métodos convencionais .
Uma variante deste processo é mostrada no Esquema 5B:
MeOjÕ maio nato de ddjnetilo CsjCOj, D1ÍS0
Lipase PL 0, 5 'ΐρ BI ou QLM Acetato de vinilo 5 vol ¢0 C
! Mb-CI EíjN
OH OH
EÉO 2 PdíC*Fe THF, eí^i · Η,, 120 O,
'NHBgc
H-Boc-piperidina o piridina, IleCn
IfsOH = ácido metanossulfónico MsCl = cloreto metanossulfonico
Esquema 5B
Is i K 9 E
Interconversões de R , R , R , A e R são convencionais. Em compostos que contêm um grupo hidroxi opcionalmente protegido, grupos de protecção de hidroxi adequados convencionais que podem ser removidos sem alterar o resto 28 ΡΕ1954697 da molécula incluem grupos acilo e alquilsililo. Grupos protectores de N são removidos por métodos convencionais. A interconversão dos grupos Rla e Rlb pode ser levada a cabo de modo convencional, nos compostos de fórmula (I) ou (IIB) . Por exemplo metoxi Rla ou Rlb pode ser convertido no hidroxi Rla ou Rlb por tratamento com litio e difenilfosfina (método geral descrito em Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) ou HBr. A alquilação do grupo hidroxi com um derivado com um grupo de saida tal como haleto, origina Rla ou Rlb substituído no alcoxi . Rla com halogéneo pode ser convertido noutro Rla por métodos convencionais, por exemplo em hidroxi, alquiltiol (via tiol) e amino utilizando reacções de acoplamento catalisadas por metal, por exemplo utilizando cobre como descrito em Synlett (2003), 15, 2428-2439 e Angewandte
Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449.
Halogéneo do Rlb tal como bromo pode ser introduzido pelo método de Μ. A. Alonso et al, Tetrahedron 2003, 59(16), 2821. O halogéneo de Rla ou Rlb tal como bromo pode ser convertido em ciano por tratamento com cianeto de cobre (I) em N, N-dimetilf ormamida. Rla ou Rlb carboxi pode ser obtido por hidrólise convencional de Rla ou Rlb ciano, e o carboxi convertido em hidroximetilo por redução convencional.
Compostos de fórmula HA-N(R20)R2' e (V) são compostos conhecidos ou podem ser preparados de modo análogo a compostos conhecidos, ver por exemplo W02004/035569, W02004/089947, W002/08224, WO02/50061 29 ΡΕ1954697 W002/96907, W02003064431, W02004041210, W02004087145, W006014580. WO02/56882, W02003064421, W02004014361, W02004058144, W006002047 e WO2003087098, W02004002992, W02004096982, W02003082835, W02003010138, W02004002490, W02002050036, W02002026723,
Como é mostrado no Esquema 6, as hidroxi-amino-metilpirrolidinas de fórmula (XIII) (HA-NH(R20) , A é (ii), X é CR4R8, W1 é uma ligação, W2 e W3 são ambos CH2, R4 e R7 são H e R8 é OH) podem ser preparadas a partir do intermediário (XVI) quiral duplamente protegido, separado por Hplc preparativa. 0 grupo protegido benziloxicarbonilo é removido por hidrogenação para dar (XV) e a função amino é convertida numa trifluoroacetamida (XIV). 0 grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) é removido com HC1 para dar o sal cloridrato de pirrolidina (III) .
EI &E2 (eis) Nd MaOH OCSM DMftP = 4 ^JiinetilariLnopiridina
Esquema 6 30 ΡΕ1954697 O intermediário (XVI) pode ser preparado pelo método geral do Esquema 7:
Reagentes e condições: (a) Cloildrato de IMiidfoacibenzilainina, parafnrmalriPirin tolueno, EtOH, 80 (b > Pd(OH)z, Hz (50psi), Me OH,, tençeratura aubiente; (c) suocinato de benziloxLcarbon±].o, Et^í, dlclorometano. tHiçeratura -ambiente
Esíjuema 7
No Esquema 8 a aminometilpirrolidina de fórmula (XVII) (HA-NH (R20) , A é (ii), X é CR4R8, W1 é uma ligação, W2 e W3 são ambos CH2, R4, R7 e R8 são todos H) pode ser preparada a partir de aminometilpirrolidina protegida por Boc disponivel comercialmente, e pode ser convertida na tri-fluoroacetamida.
Soe-
íeí^ço^õ ÊfjN OMAPOCM WH,
1C1 /dioitano/DCM IHCOCF. (XVTO) HCIi í—ttHCOCFj (XV5I) DMA? = 4-(Hmetilarilnopiri(liiia
Esquema 8 0 intermediário aminometilmorfolina de fórmula 31 ΡΕ1954697 (XXI) (HA-NH (R20) , A é (ii), X é 0, W1, W2 e W3 são cada um CH2) pode ser preparado a partir do intermediário diclorobenzilo quiral (XXIII) (W02003082835) (Esquema 9) protegendo primeiro a função amino com o grupo protector Boc (XXII), removendo o grupo diclorobenzilo por hidrogenação para dar (XXI), protegendo o átomo de N da morfolina com um grupo benziloxicarbonilo (para permitir a purificação por cromatografia) (XX), e hidrogenando para originar o derivado de morfolina desejada (XXI).
NHBtiC
Cte
Esquema 9
Mais detalhes para a preparação de compostos de fórmula (I) encontram-se nos Exemplos.
Os compostos antibacterianos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração por qualquer forma conveniente para serem utilizados em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros antibacterianos. 32 ΡΕ1954697
As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas numa forma adaptadas para utilização oral, tópica ou parentérica e podem ser utilizadas para o tratamento de infecções bacterianas em mamíferos incluindo seres humanos. A composição pode ser formulada para administração por qualquer via. As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, qrânulos, pastilhas, cremes ou preparações líquidas, tal como soluções ou suspensões orais ou parentéricas estéreis.
As formulações tópicas da presente invenção podem estar presentes como, por exemplo, unquentos, cremes ou loções, unguentos para os olhos e gotas para os olhos ou ouvidos, toalhitas impregnadas e aerossóis, e podem conter aditivos convencionais apropriados tal como conservantes, solventes para auxiliar a penetração do fármaco e emolientes em unguentos e cremes.
As formulações podem também conter veículos convencionais, tal como bases de creme ou unguento e etanol ou álcool oleico para loções. Estes veículos podem estar presentes desde cerca de 1% até cerca de 98% da formulação. Mais habitualmente estarão presentes até cerca de 80% da formulação.
Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar numa forma de apresentação de dose unitária, e podem conter excipientes convencionais tal como agentes 33 ΡΕ1954697 ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de produção de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou silica; desintegrantes, por exemplo amido de batata; ou agentes de humidificação aceitáveis tal como laurilo sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica oral. Preparações liquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, aquosos ou oleosos, xaropes ou elixires, ou podem estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes da utilização. Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais, tal como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, metilato de celulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietilato de celulose, carboximetilato de celulose, gel estearato de alumínio gel ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsificantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem conter óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoas, ésteres gordos tal como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo metilo ou propilo p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
Supositórios irão conter bases convencionais de supositórios, e.g. manteiga de cacau ou outro glicerídeo. 34 ΡΕ1954697
Para administração parentérica, formas de dosagem unitárias fluidas são preparadas utilizando o composto e um veiculo estéril, sendo a água preferida. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração utilizada, pode ser ou suspenso ou dissolvido no veiculo. Na preparação de soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e filtrado e esterilizado antes de encher pequenos frascos de vidro ou ampolas e selar.
Vantajosamente, agentes tal como um anestésico local, agentes conservantes e tampões podem ser dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada antes de encher os pequenos fracos e a água removida em vácuo. 0 pó seco liofilizado é então colocado no pequeno frasco de vidro graduado e junto com este pode ser fornecido um pequeno frasco com água para injecção para reconstituição do líquido antes da utilização. Suspensões parentéricas são preparadas de um modo substancialmente semelhante excepto por o composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido e a esterilização não pode ser acompanhada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veiculo estéril. Vantajosamente, é incluido um agente tensioactivo ou humidificante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter desde 0,1% em peso, preferencialmente desde 10-60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. Quando as 35 ΡΕ1954697 composições compreendem doses unitárias, cada unidade irá incluir preferencialmente desde 50-1000 mg de ingrediente activo. A dosagem utilizada para tratar um ser humano adulto irá preferencialmente variar desde 100 a 3000 mg por dia, por exemplo 1500 mg por dia dependendo da via e da frequência de administração. Esta dosagem corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por dia. Adequadamente a dosagem é desde 5 até 30 mg/kg por dia. O composto de fórmula (1) pode ser o único agente terapêutico nas composições da invenção ou uma combinação com outros antibacterianos. Se o outro antibacteriano é uma β-lactama então também pode ser utilizada um inibidor de β-lactamase.
Compostos de fórmula (I) podem ser utilizados no tratamento de infecções bacterianas causadas por um largo espectro de organismos tanto Gram-negativos como Gram-positivos. Alguns compostos de fórmula (I) podem ser activos contra mais de um organismo. Isto pode ser determinado pelos métodos de ensaio aqui descritos.
Todas as publicações, incluindo mas não estando limitado a patentes e pedidos de publicação de patentes, citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser aqui incorporada por referência como plenamente estabelecido. 36 ΡΕ1954697
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de alguns compostos de fórmula (I) e a actividade de alguns compostos de fórmula (I) contra vários organismos bacterianos.
Exemplos e Experimental
Geral
Abreviaturas nos exemplos: ta = temperatura ambiente MS = espectro de massa ES = Espectrometria de massa de electropulverização LCMS ou LC-MS = Espectrometria de massa acoplada a cromatografia liquida HPLC = Cromatografia Liquida de Alto Desempenho (Rt refere-se ao tempo de retenção) MDAP ou Massa direccionada para autoprep = massa direccionada para Hplc preparativa (utilizando um espectró-metro de massa ZQ (Waters))
Alguns reagentes são também aqui abreviados. DMF refere-se a N,N-dimetilformamida, TFA refere-se a ácido trifluoroacético, TF refere-se a tetra-hidrofurano, Pd/C refere-se a catalisador de paládio sobre carbono, DCM refere-se a diclorometano, Boc refere-se a terc-Butoxicarbonilo, MeOH refere-se a metanol. 37 ΡΕ1954697
Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (ΧΗ NMR) foram registados a 400 ou 250 MHz, e os desvios químicos são apresentados em partes por milhão (δ) a campo mais baixo relativamente ao padrão interno tetrame-tilsilano (TMS) . As abreviaturas para os dados de NMR são as seguintes: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dupleto de dupleto, dt = dupleto de tripletos, app = aparente, br = mal definido. CDCI3 é clorofórmio deuterado, DMSO-d6 é dimetilsulfóxido hexadeuterado, e CD3OD é metanol tetradeuterado. Os espectros de massa foram obtidos utilizado técnicas de ionização por electropulverização (ES) . Todas as temperaturas são em graus Celsius.
Carbonato-MP refere-se a carbonato de trietilamónio metilpoliestireno macroporoso (Argonaut Technologies). Colunas chiralpak AD e AD-H com sílica para colunas preparativas (AD-H tamanho de partícula 5pm e AD tamanho de partícula 10μ M, 21x250mm; AD tamanho de partícula 20 μ M, 101,lx250mm) cobertas com tris (carbamato de 3,5-dimetilfenil) de amilose (Chiral Technologies USA). Coluna Chiralpak.AS-H constituída por tris [(S)-alfa-metilbenzilcarbamato] de amilose que reveste sílica de 5 pm. Coluna chiralpak IA constituída por tris (3,5— dimetilfenilcarbamato) de amilose imobilizado sobre sílica de 5 pm. Colunas. Luna™ C18 semi-preparativas de fase reversa compreendendo partículas de sílica de alta densidade revestidas com alquilos de cadeia C18 e com boa 38 ΡΕ1954697 estabilidade aos ácidos dentro de uma larga gama de pH (pH 1,5 a pH 10). A coluna SCX (Strong Cation eXchange) tem ácido benzeno sulfónico ligada de modo covalente a um suporte de silica e assim retém fortemente moléculas orgânicas com pKa elevado (ie básicas) tal como aminas, que podem subsequentemente ser libertadas com excesso de amónio num solvente apropriado. Os tempo de retenção medidos dependem das condições precisas dos procedimentos cromatográficos. Quando citados nos exemplos abaixo são indicativos da ordem de eluição.
Reacções envolvendo hidretos metálicos incluindo hidreto de litio, hidreto de aluminio e litio, hidreto de di-isobutilaluminio, hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio são levadas a cabo sob árgon.
Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC)
Método A A DSC é levada a cabo num Calorimetro Diferencial de Varrimento TA Instrument modelo Q100. A amostra é pesada e colocada num suporte para DSC AI. O suporte é dimensionado utilizando a prensa manual fornecida pelo vendedor. A amostra é sujeita a uma rampa de temperaturas desde 25°C até 300°C a 15°C/minuto. 39 ΡΕ1954697
Método B A DSC é levada a cabo num Calorímetro Diferencial de Varrimento TA Instrument modelo Q100. A amostra é pesada e colocada num suporte para DSC (os pesos das amostras são registados no registador da DSC. 0 suporte é dimensionado aplicando pressão manualmente e empurrando cada parte do suporte em conjunto (configuração de tampa solta). A amostra é sujeita a uma rampa de temperaturas desde 25°C até 350°C a 10°C/minuto.
Difracção de Raios-X de Pó (XRPD) Método A: PXRD Sistema de Detector de Difracção de Área
Geral É feito o varrimento da amostra utilizando os seguintes parâmetros:
Amplitude do varrimento: 2-40 graus dois-teta
Potência do gerador: 40 kV, 40 mA
Fonte de Radiação: Cu Ka
Tipo de varrimento: Varrimento acoplado Números de exposições: 3 exposições
Tempo de exposição: 5 min
Oscilação da Amostra: 0,1-0,5 mm dependendo a oscilação do tamanho da amostra
Distância do Detector: 25 cm Filtro/monocromador: Espelho Goebel Único 40 ΡΕ1954697
Tipo de Detector: Detector de Difracção de Área
Geral Método B: PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD c/ Monocromador Alpha-1 É feito o varrimento da amostra utilizando os seguintes parâmetros:
Amplitude do varrimento: 2-40 graus dois-teta
Potência do gerador: 40 kV, 45 mA
Fonte de Radiação: Cu Ka
Tipo de varrimento: Continuo
Tempo do pulso: 30 segundos.
Tamanho do pulso: 0,017 graus dois-teta por pulso Rotação da Amostra: tempo de uma volta ls Ópticas do Feixe Incidente: fendas soller radiantes 0,04, Fenda divergente automática, Ópticas do feixe difractado: Fendas automáticas (módulo X'celerator c/ Monocromador Alpha-1), Detector do Tipo fendas soller radiantes 0,04: Philips X'Celerator. Método C: PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD c/ Monocromador Alpha-1 É feito o varrimento da amostra utilizando os seguintes parâmetros:
Amplitude do varrimento: 2-40 graus dois-teta ΡΕ1954697 41
Potência do gerador: 40 kV, 40 mA Fonte de Radiação: Cu Ka Tipo de varrimento: Continuo Tempo do pulso: 10 segundos.
Tamanho do pulso: 0,017 graus dois-teta por pulso Rotação da Amostra: tempo de uma volta ls Ópticas do Feixe Incidente: fendas soller radiantes 0,04, ângulo da fenda divergente 0,25, máscara de feixe lOmm, ângulo da fenda anti-dispersão Ópticas do feixe difractado: Fendas fixas (módulo X'celerator), Detector do Tipo fendas soller radiantes 0,04: Philips X'Celerator. Tipo de Detector: Philips X'Celerator RTMS (Real Time Multi Strip) .
Como será entendido por um perito químico, refe- rências a preparações levadas a cabo de um modo semelhante a, ou pelo método geral de, outras preparações, podem incluir variações nos parâmetros de rotina tal como tempo, temperatura, condições de tratamento, pequenas alterações nas quantidades dos reagentes etc.
Exemplo 1 Di-hidrocloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]-dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}me-til)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero E2
42 ΡΕ1954697 (a) (2E)-N-(3-Fluoro-2-metilfenil)-3-fenil-2-propanamida
Uma solução de cloreto de cinamilo (100 g, 610 mmole) em acetato de etilo (400 mL) foi adicionada com agitação vigorosa a uma mistura de 3-fluoro-2-metilanilina (75 g, 600 mmole), solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio (850 mL) , gelo (ca 100 g) e acetato de etilo (400 mL) ao longo de 2 min. Após 0,25 horas a mistura foi filtrada, lavada com água, surgiram mais sólidos no filtrado e portanto este foi filtrado de novo. O sólido resultante foi seco em vácuo (*160 g, 100%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 256 (MH+). (b) 7-Fluoro-8-metil-2-(1H)-quinolinona
Uma suspensão espessa de (2E)-N-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-fenil-2-propanamida (75 g, 305 mmole) em clorobenzeno (400 mL) foi tratada lentamente com tricloreto de alumínio (163 g, 1,2 mole), a uma temperatura < 30°C. A reacção foi vigorosamente agitada e aquecida a 65°C (temperatura interna) durante 1 hora em seguida a 75°C (temperatura interna) durante 0,5 hora. Deixou-se a mistura arrefecer (ca 40°C), em seguida adicionou-se com agitação vigorosa um excesso de gelo. O precipitado resultante foi isolado por filtração e foi lavado com água. A secagem em vácuo deu o produto (42,5 g, 79%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 178 (MH+). 43 ΡΕ1954697 (c) 7-Fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinolina
Fez-se uma suspensão de 7-fluoro-8-metil-2-(1H)-quinolinona (46 g, 260 mmole) em DMSO (300 mL), aqueceu-se a 35°C, em seguida foi tratada com t-butóxido de potássio (32 g, 286 mmole) , sob árgon (a temperatura interna subiu para 45°C). Após 15 minutos foi adicionado iodeto de metilo (21 min, 48 g, 338 mmole) ao longo de 2 minutos. (A temperatura interna aumentou para 60°C). Após 30 min a
mistura foi adicionada a água (2 litros) e extraída com hexano (1,5 litros). 0 extracto foi ainda lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, r seco sobre sulfato de sódio, e filtrado através de uma camada de silica, eluindo com 1:1 hexano:diclorometano (500 mL) . A evaporação originou o produto (36,8 g, 74%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 192 (MH+). (d) 8-(Bromometil)-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina
Uma solução de 7-fluoro-8-metil-2-(metiloxi)-quinolina (36,7 g, 192 mmole) em trifluorometilbenzeno (500 mL) foi tratada com N-bromossucinimida (37,6 g, 211 mmole) e peróxido de benzoilo (243 mg, 1 mmole) e foi aquecida a 70°C (temperatura do banho de óleo) enquanto se irradiava com uma lâmpada de tungsténio de 120 Watt durante 1 hora. A mistura arrefecida foi filtrada, lavada com diclorometano, e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio em seguida foi seca. A solução foi filtrada através de uma camada de 44 ΡΕ1954697 sílica e foi evaporada originando um sólido amarelo pálido (51,4 g, 99%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 271 (MH+). (e) [7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo
Uma solução de 8-(bromometil)-7-fluoro-2-(metiloxi) quinolina (22,6 g, 84 mmole) em DMF (600 mL) foi tratada com cianeto de potássio (25 g, 385 mmole) e aquecida a 70°C (banho de óleo temperatura) durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo e água. O extracto orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seco e filtrado através de uma camada de sílica e evaporado dando um sólido castanho pálido (17,6 g, 97%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 217 (MH+). (f) Acetato de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]metilo (i) Uma solução de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]acetonitrilo (50 g, 0,231 mole) em metanol seco (850 mL) foi tratada com cloreto de trimetilsililo (100 mL; 0,78 mole) e foi aquecida a 79°C durante 2,25 horas. A mistura foi evaporada e em seguida foi fraccionada entre acetato de etilo (1 L) e água (700 mL) . A mistura foi filtrada para remover o acetato de (7-fluoro-2-oxo-l, 2-di-hidro-8-quinolinol) metilo e a fase aquosa foi de novo 45 ΡΕ1954697 extraída com acetato de etilo (2 x 300 mL) . A fracção orgânica combinada foi lavada com hidróxido de sódio 2N, água (x 2), seca (sulfato de sódio), e foi evaporada. A reacção foi repetida à mesma escala, como acima.
Os produtos de reacção combinados foram cromato-grafados sobre sílica gel (1,5 kg); eluindo com diclorometano, para originar (83,3 g; 72%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 250 (MH+). (ii) O acetato de (7-fluoro-2-oxo-l,2-di-hidro-8-quinolinol)metilo (11 g, 46,8 mmole) recuperado foi suspenso em metanol (20 mL), acetonitrilo (200 mL) e trietilamina (8 mL, 57 mmole), agitando em conjunto com (trimetilsilil) diazometano 2M em hexanos (30 mL, 60 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi evaporada até à secura e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com DCM, para dar uma quantidade adicional de acetato de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]metilo (10,8 g) . [Rendimento total 81%] (g) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-2-propanoato de metilo
Uma mistura de acetato de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]metilo (48 g; 0,193 mole), paraformaldeido (41 g; 1,37 mole), carbonato de potássio (41 g; 0,295 mole) e 46 ΡΕ1954697 cloreto de benziltrietilo amónio (70 g; 0,307 mole) em ciclo-hexano (1,2 L) foi aquecida a 86°C, com agitação vigorosa durante 5 horas. A mistura foi arrefecida, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (x 3). A mistura foi filtrada e foi extraída de novo com acetato de etilo (x 3). A fracção orgânica combinada foi lavada com água (x 2), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e foi seca. A reacção foi repetida na mesma escala, como acima, e os produtos foram combinados e evaporados para dar um sólido (97,9 g; rendimento bruto de 97%), suficientemente puro (ca. 90% por NMR) para o passo seguinte. Os outros 10% de material são essencialmente materiais de partida. MS (+ve ionização por electropulve-rização) m/z 262 (MH+). (h) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperid-inil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]propanoato de metilo
Uma solução de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol ]-2-propanoato de metilo (90% puro; 106 g; equiv. a 0,367 mole), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (80,75 g; 0,404 mole) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (13 mL) em DMF seco (1,2 L) foi aquecida a 80°C durante 2 horas, e em seguida a 50°C de um dia para o outro. A mistura foi evaporada até à secura, foi preparada uma mistura azeotrópica com tolueno, e foi cromatografada sobre sílica gel, eluindo com hexano e em seguida acetato de etil-hexano (1:1), originando o produto (155,4 g; 92%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 462 (MH+). 47 ΡΕ1954697 (i) (1 — {2 —[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-8-hidroxi-propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 3-[4-({ [(1,1-dimetiletil)oxi]-carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]propanoato de metilo (76 g, 0,165 mole) em tetra-hidrofurano seco (900 mL) a -70°C foi tratada com uma solução de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (1 M, 196 mL, 0,196 mole) e foi agitada a essa temperatura durante 1 hora, em seguida a 0-10°C durante 1 hora. Foi cuidadosamente adicionada água (18 mL) seguida por uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 33 mL, 0,196 mole), e água (38 mL) . A mistura foi agitada durante 0,5 hora em seguida adicionou-se éter e sulfato de sódio e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Foi filtrada e evaporada, e o resíduo foi recristalizado de acetato de etilo/hexano para dar um sólido branco recolhido por duas vezes (57,7 g; 81%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 434 (MH+). (j) (1-[(9-Fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij] — quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de (1-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8- de quinolinol]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato 48 ΡΕ1954697 1,1-dimetiletilo (67,35 g, 0,156 mole) em clorofórmio (1 L) foi tratada com diisopropiletilamina (60 mL, 0,34 mole) e anidrido metanossulfónico (32,6 g, 0,187 mole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, em seguida foi aquecida a 65°C durante 3 horas, e em seguida deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (2x1 L), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L), foi seca, e evaporada para dar um sólido (54,75 g; 88%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 402 (MH+). (k) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro- 4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona Enantiómeros EI e E2
Método A {1-[(9-Fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (54,75 g, 0,14 mmole) foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e ácido trifluoroacético (100 mL) , agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas, foi evaporado até à secura e foi preparada uma mistura azeotrópica com tolueno. O resíduo foi triturado com éter para dar um sólido cor de rosa que foi retirado por filtração, foi lavado com mais éter e seco a 35°C sob vácuo de um dia para o outro para dar um sólido (62,35 g; 110% -contem excesso de TFA). 49 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 302 (MH+).
Os produtos racémicos (como sal trifluoroacetato; 114 g) foram separados por hplc preparativa quiral nos dois enantiómeros, EI e E2, utilizando uma coluna 20 um Chi-ralpak AD, eluindo com 80:20:0, 1-CH3CN: CH3OH:Isopropilamina com Rt de 7,2 min para EI e Rt de 8,3 min para E2 . A recuperação foi de 29, 3 g (97,4% ee) para EI e 30,2 g
(94,4% ee) para E2, Método B {1—[(9-Fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (92 g, 229 mmole) foi tratado com ácido clorídrico (370 mL) concentrado e água (300 mL) com arrefecimento externo com banho de gelo. A mistura foi agitada de um dia para o outro, aquecendo até à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo a 50°C durante 3 horas. O gel amorfo resultante foi triturado com etanol (1 litro) e foi agitado vigorosamente para dar um sólido branco fino. Este foi isolado por filtração, lavado com éter (3 x 500 mL). Seco em vácuo a 45°C para dar um sólido branco (70,56 g, 82%). 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica, sal dicloridrato) (30 g) foi submetida a cromatografia por hplc 50 ΡΕ1954697 eluindo com para dar o um sólido preparativa numa coluna 20 um Chiralpak AD 80:20:0,1 acetonitrilo:metanol:isopropilamina enantiómero El, (Rt 3,6 minutos) como esbranquiçado (9,42 g). A trietilamina pode ser substituída por isopro-pilamina na fase de hplc preparativa. (1) Composto em epígrafe
Uma mistura de 1-[ (4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E2, 67 mg, 0,22 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]di- oxino-[2,3-c]piridina-7-carboxaldeído (para a síntese ver W0200058144, Exemplo 2(c)) (37 mg) em diclorometano/metanol (3 mL/0,2 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (141 mg, 0,66 mmole). Após agitação de um dia para o outro a mistura foi fraccionada entre metanol a 5% em diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída várias vezes com metanol a 5% em diclorometano em seguida os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-20% metanol em DCM, em seguida um gradiente de 20-50% de metanol em acetato de etilo obtendo-se a base livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo (71 mg, 71%). δΗ (CDC13, 250 MHz) 1,40-1,55 (2H, m) , 1,80-1,95 51 ΡΕ1954697 (2H, m) , 2,08 (1H, dt) , 2,22 (1H, dt) , 2,45 -2,55 (2H, m) , 2,75- -2, 90 (2H, m) , 2, 95- 3, 05 (1H, db) , 3, 78 (2H, s), 3 ,95- 4,05 (1H, m) , 4,28 -4,35 (4H, m) , 4,40- -4,50 (2H, m) , 6, 60 (1H, d) , 6, 80 -6, 90 (2H, m) , 7,40 (1H, dd) , 7, 65 (1H, d) , 8,10 (1H, s) . MS (+ve ioniz ação por elect ropulverização) m/ z 451 (ΜΗ+).
Este material foi convertido no composto em epigrafe por adição de excesso de cloreto de hidrogénio em éter (86 mg).
Exemplo 2 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El
A base livre do enantiómero El (63 mg) foi preparada a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1—ij]quinolin-4-ona (enantiómero El) (64 mg) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina—7—carboxaldeido (35 mg) pelo método geral do Exemplo 1(1) (cromatografado sobre silica gel, eluindo com 52 ΡΕ1954697 0-20% de metanol em diclorometano), e apresentava o mesmo NMR e propriedades espectroscópicas de MS. A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol, seguido por evaporação até à secura e trituração com éter, para dar um sólido (61 mg).
Exemplo 3 Dicloridrato de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-di-hidro-[1,4]-dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidiniljmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Diastereómero 1
(a) 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]metil}-9- fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]guinolin-4-ona
Esta foi preparada a partir de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-2-propenoato de metilo e [(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (para uma sintese ver WO2004058144, Exemplo 34(a) (Enantiómero 1 cis)) de acordo com o método geral dos exemplos 1(h), 1(i), 1 (j) e 1(k) dando origem ao produto como um sólido branco, racémico no centro benzilico. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 318 (MH+). 53 ΡΕ1954697 0 material (racémico no centro benzilico) foi separado por hplc preparativa quiral nos dois diastereómeros Dl e D2 de um modo semelhante ao Exemplo 1 (k) . A fase estacionária era 5m Chiralpak AD-H, eluindo com 50 : 50 : 0, I-CH3CN: CH3OH: Isopropilamina, Rt de 3,0 min para Dl e Rt de 27 min para D2. A recuperação foi de 222 mg (>99% de) para Dl e 123 mg (>99 % de) para D2 partindo de 400 mg de amina diastereomérica. (b) Composto em epígrafe
Uma solução de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona (222 mg, 0,7 mmole, diastereómero Dl) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO2004058144, Exemplo 2(c)) (115 mg, 0,7 mmole) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (445 mg, 2,1 mmole). Após 1 dia a mistura foi evaporada e o resíduo foi tratado e cromatografado de um modo semelhante ao do Exemplo 1(1) originando uma base livre do composto em epígrafe como um óleo incolor (202 mg, 62%). δΗ (CDCls, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,50-2,6,5 (2H, m) , 2,70-2,95 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,95- 4,05 (1H, m) , 4,25-4,35 (4H, 54 ΡΕ1954697 m) , 4,40-4,55 (2H, m) , 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, t) , 6,85 (1H, s), 7,58 (1H, dd) , 7,65 (1H, m) , 8,10 (1H, s) .
Este material foi convertido no composto em epigrafe (220 mg) por dissolução em diclorometano e em seguida adicionando excesso de cloreto de hidrogénio em éter de um modo semelhante ao do Exemplo 1. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 467 (MH+).
Exemplo 4 Dicloridrato de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidiniljmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona Diastereómero 2
A base livre do composto em epigrafe (93 mg) foi preparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona (diastereómero D2) (122 mg) e 2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeído (para uma sintese ver W02004058144, Exemplo 2 (c)) (64 mg) pelo método geral do Exemplo 3 (cromatografado sobre silica gel, eluindo com 0-30% metanol em diclorometano) , dando um material com o mesmo NMR e dados de espectroscopia de MS do 55 ΡΕ1954697
Exemplo 3. A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido (87 mg).
Exemplo 5 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-({(3R,4S)-3-hidroxi-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidi-niljmetil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
A base livre do composto em epígrafe (41 mg) foi preparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]-metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona diastereomérica e [ 1,3]oxatiolo[5,4-c]pi-ridino-6-carbaldeído (para uma síntese, ver W02004058144, Exemplo 61) com um rendimento de 55% pelo método geral do Exemplo 3(b). δΗ (CDC13, 250 MHz) 1 ,70 O OO \—1 1 (2H, m) , 2,20-2,60 (4H, m) , 2,70 -3, 00 (3H, m) , 3, 00- 3,10 (1H, m) , 3,87 (2H, s) r 3, 95- -4,05 (1H, m) , 4,40- -4, 55 (2H, m) , 5,75 (2H, s), 6, 62 (1H, d) , 6, 85 (1H, t) , 7, 25 (1H, s) , 7,58 P P \—1 7, 65 (1H, m) , 8,00 (1H, s) . 56 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 469 (MH+). A base livre foi convertida no sal dicloridrato em epigrafe de um modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 6 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil] amino}-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona
A base livre do composto em epigrafe (12 mg) foi preparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-pipe-ridinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij] — quinolin-4-ona (122 mg) diastereomérica e 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazino-3-carboxaldeído (para uma sintese, ver W02004058144, Exemplo 58(d)) (75 mg) com 6% de rendimento pelo método geral do Exemplo 3(b). δΗ (CDCls, (4H, m), 2,70-3,00 s), 3,90-4,00 (1H, 6,62 (1H, d), 6,95 7, 90 (1H, d) . 250 MHz) 1,70 -1, 8 ( (3H, m) , 3, 00- 3, 10 m) , 4,05 (2H, s) , (1H, t) , 7,16 (1H, (2H, m) , 2,20- 2, 60 (1H, m) , 3,78 (2H, 4,40 -4,55 (2H, m) , s) , 7,58 (1H, dd) , 57 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 497 (MH+). A base livre foi convertida no sal dicloridrato em epígrafe (9 mg) de um modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 7 Dicloridrato de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-pipe-ridiniljmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona
(a) Acetato de {5-({ [4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo
Uma solução de trifenilfosfina (39,3 g, 150 mmole) em tetra-hidrofurano (600 mL) foi tratada a 0°C com (E)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletil) (30 mL, 152 mmole). Após 10 minutos adicionou-se acetato de [5-({[4-(metoxi)fenil]metil}oxi)4-oxo-l,4-di-hidro-2-piridi-niljmetilo (33,5 g, 110 mmole) (para uma sintese, ver W02004058144, Exemplo 60 (c)) . Após 10 minutos adicionou-se álcool benzilico (13 g, 120 mmole) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Foi evaporada e cromatograf ada sobre sílica eluindo com 20-40% de acetato de etilo em 58 ΡΕ1954697 hexano para dar um óleo (26,3 g, 67%) (contendo algum óxido de trifenilfosfina com uma impureza). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 394 (MH+). (b) Acetato de {5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}-metilo, sal trifluoroacetato
Uma solução de acetato de {5-({[4-(metil- oxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (contendo óxido de trifenilfosfina como uma impureza) (20 g, 50,8 mmole) em diclorometano (500 mL) foi tratada com trietilsilano (10 mL, 62,6 mmole). Foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético (35 mL, 0,45 mole) em diclorometano (200 mL) ao longo de 1 hora. Após 2 horas a mistura foi evaporada e cromatografada sobre silica gel eluindo com 50-100% acetato de etilhexano, em seguida com 5-10% metanol-DCM para dar um sólido, o sal de TFA numa mistura 1:1 com óxido de trifenilfosfina (8,33 g). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 274 (MH+). (c) Acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-amino)-etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piri-dinil)metilo
Uma solução de trifenilfosfina (24,1 g, 92 mmole) 59 ΡΕ1954697 em tetra-hidrofurano (600 mL) foi tratada a 0°C com (E) -1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletil) (18,1 mL, 92 mmole) . Após 30 minutos foi adicionada uma solução de acetato de 5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo na forma de sal trifluoroacetato como uma mistura 1:1 com óxido de trifenilfosfina (23,8 g, 61,3 mmole) e trietilamina (8,6 ml, 61,3 mmole) em tetra-hidrofurano (200 mL) . Após 30 minutos a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e deixou-se em agitação durante mais 30 minutos. Foi adicionado (2-hidroxietil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,5 mL, 61,3 mmole) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Evaporação e cromatografia sobre silica eluindo com 0-100% de acetato de etilo em éter de petróleo deu um óleo (40,2 g). O óleo (40,2 g) foi dissolvido em EtOH (300 mL) e hidrogenado sobre paládio sobre carvão a 10% (20 g) durante 16 horas. A mistura foi filtrada e evaporada para dar um óleo amarelo (44,4 g) .
Uma solução do óleo amarelo (44,4 g) em diclorometano (500 mL) foi tratada com trietilamina (9,41 mL) em seguida adicionou-se 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]-metanossulfonamida (21,9 g).
Após 16 horas a mistura foi lavada com água, seca e evaporada. Cromatografia sobre silica gel, eluindo com 0-100% de acetato de etilo em éter de petróleo deu um óleo incolor (19,7 g, 70%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 459 (MH+). 60 ΡΕ1954697 (d) 7-[(Acetiloxi)metil]-2,3-di-hidro-lH-pirido- [3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Uma mistura de acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetil-etil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (1,58 g, 3,4 mmole), ( + ) - 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftaleno (BINAP) (110 mg, 0,2 mmole), acetato de paládio (II) (25 mg, 0,1 mmole) e carbonato de césio (1,57 g, 4,8 mmole) em tolueno (20 mL) foi aquecida a 100°C sob árgon durante 16 horas em seguida foi filtrada e evaporada. (Ver S. L. Buchwald, Org Letts, 1999, 1, 35-37; para o procedimento). O residuo foi cro- matografado sobre silica gel, eluindo com 0-100% de acetato de etilo em éter de petróleo, para dar um sólido branco (0,84 g, 79%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 309 (MH+). (e) 7-(Hidroximetil)-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][l,4]oxa-zina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 7-[ (acetiloxi)metil]-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,84 g, 2,7 mmole) em dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio 2M (2,72 mL, 5,4 mmole) . Após 0,5 hora a mistura foi concentrada a um volume de 5 mL e em seguida foi fraccionada entre 61 ΡΕ1954697 acetato de etilo e água. 0 extracto orgânico foi seco e evaporado para dar um óleo incolor (0,78 g, 105%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 267(MH+). (f) 7-Formil-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][ 1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 7-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,78 g, 2,9 mmole) em diclorometano (100 mL) foi tratada com óxido de manganês (IV) (2,02 g, 23,3 mmole) e foi agitada de um dia para o outro. Filtração e evaporação deu um sólido branco (0,62 g, 81%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 265(MH+). (g) 7-[({(3R,4S)-l-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirro- lo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}-amino)metil]-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) reagiu com 7-formil-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carbo-xilato de 1,1-dimetiletilo (40 mg) pelo método geral do 62 ΡΕ1954697
Exemplo 3 (b) dando, após cromatografia, eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano, um sólido branco (62 mg, 69%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 566(MH+). (h) Composto em epigrafe
Uma solução de 7-[({(3R,4S)-1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-di-hidro-lH-pirido-[3,4 —b] [1,4]-oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (62 mg) em diclorometano (1,5 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,5 mL) . Após 1 hora a mistura foi evaporada e foi preparada uma mistura azeotrópica do resíduo com tolueno. 0 sal trifluoroacético residual foi convertido na base livre bruta por agitação com um excesso de resina básica de carbonato-MP até pH 7, foi filtrado e evaporado até à secura. Foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com 10-40% de amónia/metanol 2M em diclorometano, seguida por nova purificação num sistema de HPLC em fase reversa com recolha dirigida para a massa (MDAP) (eluente acetonitrilo/água/ácido fórmico, monitorizando para m/z 466), dando um sólido branco (35 mg, 62%). δΗ (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m) , 2,70-3,00 (2H, m) , 3,10-3,25(1H, m) , 3,50 (2H, t), 4,00 (2H, s), 4,05 (2H, s), 4,20 (2H, t) , 4,40-4,55 (2H, m) , 6,60 (1H, d) , 6, 72 (1H, s), 7,00 (1H, t), 7,60 (1H, dd) , 7,90 (1H, d), 7,95 (1H, d). 63 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 466(MH+). A base livre foi convertida no sal dicloridrato em epígrafe (22 mg) de um modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 8 Dicloridrato de 1-({(3R,4S)-4-(2,3-Di-hidrofu-ro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}-metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) Acetato de {5-({ [4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(tri-metilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo
Acetato de (5- ({ [4-(metoxi)fenil]metil}oxi)-4-{ [ (trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (para uma síntese, ver W02004058144 Exemplo 60(d)) (10 g, 23 moles) foi dissolvido em acetonitrilo (400 mL) e adicionou-se trietilamina (65 mL) e iodeto de cobre (I) (0,44 g, 2,3 moles). A mistura foi desarejada e colocada sob atmosfera de árgon. Adicionou-se trimetilsililacetileno (10 mL, 69 moles) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (0, 645 g, 0,9 moles) e a mistura foi aquecida a 45°C durante 18 hrs. Deixou-se em seguida arrefecer e filtrou-se. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi 64 ΡΕ1954697 fraccionado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi separada e seca (sulfato de sódio).
Cromatografia sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 20-75% de acetato de etilo em éter de petróleo 40-60, deu um óleo (8,45 g, 96%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 384 (MH+). (b) Acetato de {5-hidroxi-4-(trimetilsilil)etinil]-2-piri-diniljmetilo, trifluoroacetato
Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo (8,45 g, 22 moles) em diclorometano (70 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (9,4 mL) e trietilsilano (3,33 mL) e foi agitado à temperatura ambiente durante 18 hrs. A mistura foi evaporada até à secura e cromatografada sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 2 - 8% de metanol em diclorometano. Isto deu um óleo (10 g, 100%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 264 (MH+). (c) Acetato de Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo
Acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridiniljmetilo, trifluoroacetato (10 g, 22 moles) foi 65 ΡΕ1954697 dissolvido em piridina (200 mL) e tratado com iodeto de cobre(I) (5,2 g, 27 moles) em seguida aqueceu-se ao refluxo durante 18 hrs. Deixou-se a mistura arrefecer, evaporou-se até à secura e o resíduo foi fraccionado entre acetato de etilo e água. Esta mistura foi filtrada através de diato-mite para remover os resíduos de cobre. A fase orgânica foi separada do filtrado, foi seca e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 10 - 60% de acetato de etilo em éter de petróleo 40-60. Isto deu o acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g, 27%) e um produto menos polar acetato de [2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metilo (1,3 g, 23%) como óleos. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 192 (MH+) e MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 264 (MH+). (d) Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol
Uma solução de acetato de furo[2,3-c]piridin-5- ilmetilo (1,15 g) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 2M (12 mL) em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 18 hrs. A mistura foi em seguida fraccionada entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram separados e secos e em seguida evaporados até à secura. Isto deu um óleo (0,63 g, 70%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 150 (MH+). 66 ΡΕ1954697 (e) 2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol
Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,29 g, 8,7 moles) foi dissolvido em etanol (50 mL) e hidrogenado em condições S.T.P (temperatura e pressão Standard) sobre paládio 10% sobre carvão ao longo de 18 hrs. A mistura foi filtrada através de diatomite e o filtrado foi evaporado até à secura, para dar (1,31 g, 100%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 152 (MH+). (f) 2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldeído 2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,31 g, 8,7 moles) foi dissolvido em diclorometano (100 mL), foi tratado com dióxido de manganês (IV) (6 g, 69 moles) e aquecido ao refluxo durante 18 hrs. A filtração através de diatomite e a evaporação do filtrado até à secura deu um óleo (0,9 g, 70%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 150 (MH+). (g) Composto em epígrafe A base livre do composto em epígrafe (65 mg) foi preparada a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-pipe- 67 ΡΕ1954697 ridinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l- ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) e 2,3-di- hidrofuro[2,3-c]piridina-5-carbaldeído (23 mg) com 91% de rendimento pelo método geral do Exemplo 3(b). δΗ (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2, 60 (4H, m) , 2,70-3, 00 (2H, m) , 3, 10-3,25(1H, m) , 3,50 (2H, t), 4,10-4,20 (2H, m) , 4,30 (2H, s) , 4,50 (2H, t), 4,60 (2H, t), 6,60 (1H, d), 7,00 (1H, t) , 7,40 (1H, s) , 7,60 (1H, dd) , 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, s) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 451 (MH+). A base livre foi convertida no sal dicloridrato (46 mg) de um modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 9 Dicloridrato de 9-fluoro-l-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetra-hidro-l,8-naftiridin-2-il)metillamino }-l-piperidinil)metil] -1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]- quinolin-4-ona
A base livre do composto em epigrafe (12 mg) foi preparada a partir de l-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-pipe-ridinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) e 7-oxo-l,5,6,7- 68 ΡΕ1954697 tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-carboxaldeído (para uma síntese, ver WO2003087098, Exemplo 307 (f) (sinónimo 7-oxo-5,6, 7,8-tetra-hidro-[1,8]naftiridina-2-carboxaldeído)) (27 mg), com rendimento de 16% pelo método geral do Exemplo 3(b). δΗ (CDC13, 250 MHz) 1,70-1, 90 (2H, m) , 2,00-2, 30 (4H, m), 2,40-2,75 (5H, m) , 2,80-3,10 (3H, m) , 3,95-4, 10 (3H, m), 4,45 (2H, m) , 6, 65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7, 00 (1H, dd), 7,35 7,45 (2 H, m) , 7,68 (1H, d), 8, 30 (1H, sb). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 478 (MH+). A base livre foi convertida no sal dicloridrato em epígrafe (8 mg) de um modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 10A Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxi-no[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI
(a) 3,4,6-Tricloropiridazina
Esta foi preparada por ligeira alteração do método de Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13 (1-3), 459-79. 69 ΡΕ1954697
Uma suspensão de sal sulfato de hidrazina (51 g) em água (250 mL) , foi aquecida ao refluxo e adicionou-se anidrido bromomaleico (90,38 g) gota a gota. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi repetida com 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anidrido bromomaleico e 130 mL água. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e acetona e seco em vácuo como uma recolha combinada para dar 4-bromo-l,2-di-hidro-3, 6-piridazinodiona como um sólido branco (113 g). O sólido foi tratado em duas tomas com oxicloreto de fósforo (2 x 200 mL) e aqueceu-se até ao refluxo durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida, evaporada e preparou-se uma mistura azeotrópica com tolueno. O resíduo foi fraccionado entre diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se mais duas vezes com DCM. Os extractos orgânicos foram secos e evaporados. Este resíduo foi de novo dissolvido em diclorometano, e cromatografado sobre sílica gel (300 g) (DCM como eluente) para dar um sólido branco (101,5 g, 87%) . (Análise por LC/MS mostrou ca de 20-30% de impurezas, isómeros de bromo-dicloropiridazina). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina 70 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 228/229/231 (MH+), bromo-dicloropiridazina; (b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol
Uma solução de etileno glicol (55 mL) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi tratada a cerca de 0°C (arrefecimento por banho de gelo) com hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo, 5,9 g) ao longo de 40 minutos. Após se completar a adição, adicionou-se 3,4,6-tricloropiridazina contendo isómeros de bromo-dicloropiridazina como impureza (27 g) em porções e lavou-se com mais THF seco (50 mL) e a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada (a 1/3 volume) em seguida diluiu-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraiu-se com clorofórmio (5x) e acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados e o sólido foi separado por filtração e foi lavado com CHCI3 (x3) e seco numa estufa com vácuo de um dia para o outro a 40°C para dar um sólido branco (25,5 g, 83%), contendo algum derivado de bromo (10-15%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 209/211 (MH+). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo. 71 ΡΕ1954697 (c) 3-Cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Uma solução de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)-oxi]etanol contendo algum derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 mole) em dioxano seco (1,2 L) foi tratada com hidreto de lítio (2,3 g; 0,28 mole) em porções e foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob árgon, em seguida foi aguecida a 110°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi tratada com dioxano, em seguida com água gelada. A solução foi evaporada a metade do volume, foi levada a pH 8 com ácido clorídrico 5M e foi evaporada até à secura. Adicionou-se água e o resíduo foi extraído 5x com clorofórmio, seco (sulfato de sódio) e evaporado para dar um sólido branco (12,4 g, ca. 77%) (contendo ca. 15% de espécies de bromo). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+) (d) 3-Etenil-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Uma solução de 3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridazina contendo ca. De 15% de uma espécie de bromo (13,6 g, 0,079 mole) em dimetoxietano (400 mL) foi desarejada sob árgon durante 10 min em seguida adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina) de paládio (0) (2 g) , carbonato de potássio (10,33 g) , complexo 2,4,6-trivinilciclo-triboroxano rpiridina (11,32 g) e água (55 mL) . A mistura foi aquecida a 95°C durante 48 horas e foi arrefecida e 72 ΡΕ1954697 evaporada até à secura. A mistura foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e foi extraida (5x) com DCM. Os extractos foram secos (sulfato de sódio), evaporados e o residuo foi cromatografado sobre silica gel (500 g) , eluindo com 0-100% de acetato de etilo - hexano, dando o produto (6,43 g, 50%); [também algumas fracções impuras (1,8 g)] MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 165 (MH+).
(e) 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeido Método A
Uma solução de 3-etenil-6,7-di-hidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridazina (11,58 g) em dioxano/água (600 mL/180 mL), arrefecida em gelo, foi tratada com uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4% p/v, 25 mL) e periodato de sódio (43 g) . Deixou-se esta mistura aquecer até à ta e após 7 horas sob agitação a mistura foi evaporada até à secura e preparou-se uma mistura azeotrópica com dioxano. Adicionou-se sílica gel, dioxano e clorofórmio e a mistura foi evaporada até à secura de um dia para o outro, em seguida foi adicionada a uma coluna com sílica (400 g) e foi cromatografada, eluindo com clorofórmio em seguida 0-100% de acetato de etilo em hexano, para dar um sólido branco (7,55 g, 64%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 167 (MH+). 73 ΡΕ1954697
Método B (i) 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carboxilato de butilo
Fez-se borbulhar monóxido de carbono através de uma mistura de 3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piri-dazina (100 mg, 0,58 mmole) e n-butanol (2,5 mL) durante 10 minutos em seguida adicionou-se cloreto de paládio(II) (5 mg, 0,03 mmole), 1,3-bis(difenilfosfina)propano (24 mg, 0,06 mmole) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,1 mL, 0,64 mmole). A mistura foi aguecida a 100°C durante 5 horas sob uma corrente de monóxido de carbono, deixou-se arrefecer e em seguida evaporou-se. A cromatografia eluindo com acetato de etilo 75% em hexano deu um produto ligeiramente impuro (99 mg). este material foi recolhido em acetato de etilo e filtrado removendo uma pequena quantidade de sólido amarelo insolúvel. A evaporação do filtrado deu o produto (90 mg, 65%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 239 (MH+). (ii) 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldei-do
Uma solução de 6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]pi-ridazino-3-carboxilato de butilo (570 mg, 2,39 mmole) em 74 ΡΕ1954697 THF (10 mL) foi arrefecida a aproximadamente de -50 a -40°C (banho de arrefecimento de dióxido de carbono sóli-do/acetonitril) e foi tratada com uma solução de hidreto de di-isobutilaluminio em tolueno (1M; 4,6 mL, 4,6 mmole).
Após 2 horas adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 12 gotas) seguida por DCM (10 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos a -40°C em seguida deixou-se a temperatura subir. Adicionou-se sulfato de sódio e a mistura foi agitada durante 45 minutos. A mistura foi filtrada através de diatomite foi lavada três vezes com 1:1 THF:DCM e os filtrados combinados foram evaporado. Foi cromatografado sobre 10 g de silica eluindo com 0-20% metanol em DCM dando o produto (290 mg, 73%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 167 (MH+).
Um processo de tratamento alternativo compreende o tratamento com metanol em vez de com hidróxido de sódio e DCM. A mistura reaccional é evaporada até à secura em seguida é dissolvida em DCM e é adicionada água para formar um precipitado semelhante a gel. É adicionado HC1 conc. e a mistura é agitada e em seguida as fases são fraccionadas e separadas. É adicionado sal à fase aquosa seguida por DCM, água e metanol. Após agitação, as fases são separadas, a fase aquosa é extraída com DCM e todos os orgânicos combinados são secos sobre sulfato de magnésio. 75 ΡΕ1954697
Método C (i) 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbonitri lo
Uma solução de 3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino [2,3-c] piridazina (2 g, 11,6 irtmole) em DMF (40 mL) foi desarejada sob árgon durante 10 minutos em seguida foram adicionados cianeto de zinco (II) (0,82 g, 7 mmole), tris-(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (266 mg) e 1,1'-bis- (difenilfosfina)ferroceno (322 mg). A mistura foi aquecida a 120 °C de um dia para o outro em seguida evaporada até à secura. 0 resíduo foi fraccionado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e DCM, extraindo 3 vezes com DCM. A fase de DCM foi seca sobre sulfato de sódio em seguida foi filtrada e evaporada. Cromatografia sobre uma coluna de 50 g de sílica eluindo com 0-100% de acetato de etilo em hexano deu o produto (1,5 g, 79%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 164 (MH+). (ii) 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carboxilato de butilo
Foi feita uma suspensão de 6,7-di-hidro[1,4]dioxino [2,3-c]piridazino-3-carbonitrilo (0,5 g, 3,1 mmole) e carbonato de césio (1,5 g, 4,6 mmole) em n-butanol (5 mL). 76 ΡΕ1954697
Após 5 horas de agitação, adicionou-se ácido clorídrico (0,1 M, 15 mL) em seguida ácido clorídrico 2M até se atingir pH 3-3,5. Após 1 hora (adicionou-se mais ácido clorídrico até o pH não aumentar) a mistura reaccional foi tratada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com DCM. Os extractos de DCM combinados foram seco sobre sulfato de sódio em seguida foram evaporado até à secura. Cromatografia numa coluna com 20 g de sílica eluindo com 0-100% acetato de etilo em hexano deu o produto (0,55 g, 77%) MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 239 (MH+). (iii) 6,7-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbal-deído 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-car-boxilato de butilo foi reduzido no composto em epígrafe de um modo semelhante ao Método B (ii) acima.
Método D 3-Cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina pode ser convertida numa morfolina amida por tratamento com morfolina e CO, catalizada por PdCl2 e um ligando (tal como difenilfosfinaferroceno) num solvente adequado tal como butironitrilo. A amida é em seguida reduzida ao carbaldeído por redução com hidreto de di-isobutilalumínio. 77 ΡΕ1954697 (f) 1—({4—[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il- metil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI (Método A)
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona (enantiómero El) (16,5 g, 55 mmole) e 6,7-di-hidro- [ 1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (10,0 g, 60,3 mmole) em diclorometano/metanol (220 mL/60 mL) foi arrefecida num banho de gelo e tratada com triacetoxiboro- hidreto de sódio (29 g, 135 mmole). 0 banho de arrefecimento foi removido. Após 3 horas, foi adicionado mais 6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbal-deído (1,5 g, 9,1 mmole) e foi agitado de um dia para o outro. Foi adicionado mais aldeido (1,5 g, 9,1 mmole) e após 1 hora mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,5 g, 11,8 mmole) . Após mais 2 horas a mistura foi adicionada lentamente a uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (250 mL) em agitação vigorosa. As fases foram separadas e a fase aquosa foi de novo extraida com metanol 15% em diclorometano (2 x 150 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, evaporados, e cromatografados sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 0-25% de metanol em diclorometano, originando o composto em epígrafe (base livre) como um sólido amarelo (18,1 g, 73%). δΗ (de-DMSO, 250 MHz) 1,20-1,35 (2H, m) , 1,75- 1,85 (2H, m) , 1,92 (1H, t) , 2,10 (1H, t) , 2,30-2,40 (1H, m), 2,52 (1H, M, parcialmente sobreposto pelo solvente), 78 ΡΕ1954697 2, 65 (1H, m) , 2,75 (1H, m) , 2,98 (1H, m) , 3, 85 (2H 4, 05 (1H, m) , 4,20 (1H, dd), 4,35 (1H, dd) , 4,40 (2H 4, 48 (2H, in) 6,50 (1H, d), 7,00 (1H, t) , 7,60 (1H, 7, 9 (1Η, d) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 452 (MH+). (g) l-({4-[(6,7-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il- metil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI e E2 (Método B)
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (base livre racémica com algum sal TFA) (3,5 g, 11,63 mmole assumindo como sendo tudo base livre) e 6,7-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (1,93 g, 11,63 mmole) em DMF (50 mL) foi arrefecida num banho gelado e tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,1 g, 29 mmole). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso (~ 20 mL) e água (200 mL) , foi arrefecida a 0°C, e o sólido foi recolhido por filtração, e seco em vácuo, para dar uma base livre do racemato como um sólido (3,6 g; 69%).
Esta foi separada por hplc preparativa quiral nos dois enantiómeros, EI e E2, utilizando uma coluna 20 um 79 ΡΕ1954697
Chiralpak AD, eluindo com 80:20:0,1-CH3CN:CH3OH:Isopro-pilamina com Rt de 10,2 min para EI e Rt de 12,4 min para E2. A recuperação de El, foi de 1,3 g (98 % ee) , e de E2 foi de 1,3 g (96 % ee). (h) Composto em epígrafe 1- ({14-[ (6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]pirida-zin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona base livre do Enantiómero El (-100 mg) foi convertida no sal dicloridrato (132 mg) de um modo semelhante ao do Exemplo 1.
Exemplo 10B Monocloridrato de 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino [2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}me-til)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
Método A
Foi preparada uma suspensão espessa de 1— ({4 — [(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino] -1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirro-lo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero El, base livre, (55,6 g; 0,123 mole) em etanol absoluto (700 mL) , e foi aquecida ao refluxo para dar uma solução completa, em seguida arrefeceu-se a 67°C, e adicionou-se ácido clorídrico aquoso 6,0 N (20,5 mL; 0,123 mole), de uma só vez. A solução foi mantida durante cerca de 2 minutos, em 80 ΡΕ1954697 seguida começou a cristalização. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, em seguida foi arrefecida a 3°C e agitada durante 2 horas. 0 sólido foi separado por filtração, lavado com etanol frio (100 mL), e seco a 50°C, durante 18 horas sob alto vácuo para dar 57,2 g. Pode ser utilizado HC1 1M em dioxano em lugar de HC1 aquoso.
Método B
Foi preparada uma suspensão espessa de 1— ({4 — [(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)ami-no]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona enantiómero El, base livre (3,9 g; 8,64 moles) durante 30 minutos a 25°C em acetona (66 mL). A esta suspensão foram adicionados alguns cristais sementes do composto em epígrafe, seguido por uma solução de HC1 1,0 M em dioxano (8,64 mL; 1,0 equiv.) A agitação continuou durante 18 horas. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com acetona fria. O sólido branco obtido foi seco a 0,5 mm, 5,0°C, 4 horas para dar 4,07 g (96%) do composto em epígrafe.
Monocloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxi-o[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El: início da fusão 249°C. (DSC Método A) 81 ΡΕ1954697
Exemplo 10C Sal Mono 4-metilbenzeno sulfonato de 1—({4— [(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)ami-no]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El (a) Uma suspensão espessa de 1-({4-[(6,7-di-hidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperi-diniljmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij] — quinolin-4-ona enantiómero El cristalino, base livre (244 mg, 0,54 mmole) e acetonitrilo (4 mL) foi agitada durante 30 min e em seguida tratada com uma solução de ácido toluenossulfónico em THF (1 M, 0,54 mL, 0,54 mmole) e foi mantida de um dia para o outro. O sólido foi filtrado para dar 317 mg do composto em epigrafe. O sólido pode ser lavado com acetonitrilo e seco a 50°C sob uma corrente fraca de azoto originando o composto em epigrafe como um sólido branco. (b) Foi preparada uma suspensão espessa de 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pir-rolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero El, base livre (1,0 g; 2,21 moles) durante 30 minutos a 25°C em acetonitrilo (15 mL). A esta suspensão foram adicionados alguns cristais sementes do composto em epigrafe, seguido por uma solução de ácido p-toluenossulfónico 1,0 M em THF (2,21 mL; 1,0 equiv.) A agitação continuou durante 18 horas. A suspensão foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com 82 ΡΕ1954697 acetonitrilo frio. 0 sólido branco resultante foi seco a 0,5 mm, 50°C, durante 4 horas para dar 1,14 g (83 %) do composto em epigrafe. Pode ser utilizada acetona em vez de acetonitrilo e THF para dar um rendimento de produto semelhante.
Sal mono 4-metilbenzeno sulfonato de 1—({4—[ (6,7 — di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El: inicio da fusão 245°C. (DSC Método A)
Exemplo 10D Sal mono benzoato de l-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]-dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperi-diniljmetil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-nolin-4-ona Enantiómero El
Foi adicionado acetonitrilo (10 mL) a 1— ({4 — [(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino] -1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero El cristalino, base livre 1 (458,0 mg). À suspensão espessa, adicionou-se ácido benzóico (1,0 equivalente, solução 1,0 M em tetra-hidro-furano). A suspensão espessa foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram em seguida filtrados e secos numa estufa com vácuo a 50°C de um dia para o outro para dar cerca de 512,5 mg do composto em epigrafe. 83 ΡΕ1954697
Sal mono benzoato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]di-oxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil-}me-til)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona Enantiómero El: início da fusão 154°C. (DSC Método A)
Exemplo 10E Sal mono (2E)-2-butenodioato de 1-({4-[(6,7-di-hidro (1,4(dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil) amino]-1— piperidiniljmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
(a) Anidro I
Adicionou-se etanol (60 mL) a 1-({4-[(6,7-di-hidro [1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1— ij]quinolin-4-ona enantiómero El cristalino, base livre (2,052 g). A suspensão espessa foi aquecida a 50°C durante 60 minutos, durante os quais a base-livre cristalina foi completamente dissolvida no solvente. À solução, foi adicionado ácido fumárico (1,0 equivalente, 527,5 mg) . A solução foi de novo aquecida a 50°C durante 10 horas e de novo arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com etanol e seco numa estufa com vácuo a 50°C com uma pequena corrente de azoto. O rendimento do sal fumarato anidro I cristalino foi de 94% (2,4275 g). O ácido fumárico pode ser dissolvido em DMSO antes de ser adicionado, e se são adicionados cristais sementes à solução de base livre, estes são prefe- 84 ΡΕ1954697 rencialmente adicionados imediatamente antes da adição do ácido fumárico.
Sal mono (2E)-2-butenodioato anidro de 1—({4 — [(6, 7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)ami-no]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona I Enantiómero El: inicio da fusão 227°C, pico da fusão 228°C (DSC Método A).
Picos de XRPD (valores dados em graus dois-teta): 7,9 + 0,2 (2Θ) , 8, 9 + 0,2 (20), 9, 5 + 0,2 (20), 10,5 + 0,2 (20), 11,7 + 0,2 (20), 17,5 + 0,2 (20), 17,8 + 0,2 (20). (XRPD Método A). (b) Tri-hidrato (i) 2,224 g de sal mono (2E)-2-butenodioato 1- ({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirro-lo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero El foram carregados num reactor de 50 mL. O reactor foi carregado com 9 volumes de acetona e 3 volumes de água. A suspensão espessa foi aquecida a 60°C. Carregou-se com mais 4 volumes de acetona e 3,6 volumes de água. A dissolução observou-se a 60°C. Arrefeceu-se até 45°C. Manteve-se a 45°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a 0°C. Isolou-se o sólido a 0°C. Lavou-se o sólido com acetona. Foi seco sob vácuo a 30°C. 85 ΡΕ1954697 (ii) 65 g de sal mono (2E)-2-butenodioato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ii]quinolin-4-ona Enantiómero EI foram carregados num reactor de 1 L. 0 reactor foi carregado com 4 volumes de acetona e 4 volumes de água. A solução foi aquecida a 55°C. Arrefeceu-se a 50°C e semeou-se com sementes de tri-hidrato 1% (p/p). Manteve-se a 50°C durante 1 hora. A partir dos 50°C, arrefeceu-se até 40°C ao longo de 100 minutos. A partir dos 40°C, arrefeceu-se a 25°C ao longo de 60 minutos. A partir dos 25°C, arrefeceu-se a 0°C ao longo de 30 minutos. Carregou-se a suspensão espessa com 6 volumes de acetona, durante esse tempo aqueceu-se a suspensão espessa até 2°C. Isolou-se o sólido a 2°C. Lavou-se o sólido com 5 volumes de acetona. Secou-se sob vácuo 35°C de um dia para o outro. O rendimento final foi de 58 g de tri-hidrato.
Sal mono (2E)-2-butenodioato tri-hidrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirro-lo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El: Uma endotérmica mal definida fusão/desidratação entre 50-150°C, seguida por um inicio de fusão estreito a 222°C (DSC Método A).
Picos de XRPD (valores em graus dois-teta): 5,7 + 0,2 (20) , 6, 7 + 0,2 (20), 8,1 + 0,2 (20), 9, 3 + 0,2 (20), 9, 9 + 0,2 (20), 11,0 + 0,2 (20), 11,5 + 0,2 (20). (XRPD Método B). 86 ΡΕ1954697
(c) Anidro II
Sal mono (2E)-2-butenodioato tri-hidrato 1— ({4 — [(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il)metil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI foi seco numa estufa com vácuo a 80°C para dar o anidro II em epigrafe.
Sal anidro II mono (2E)-2-butenodioato 1— ({4 — [(6, 7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El: inicio da fusão 225°C, pico de fusão 227°C AHf 137 J/g. (DSC Método B).
Picos de XRPD (valores dados em graus dois-teta): 6,1 + 0,2 (2Θ), 10,5 + 0,2 (20), 10, 9 + 0,2 (20), 16, 0 + 0,2 (20), 18,3 + 0,2 (20), 21,0 + 0,2 (20). (XRPD Método C) . (d) Dihidrato
Metanol:5% vol em água (0,5 mL) foi adicionado a l-({4-[(6,7-di-hidro[1,4)dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El cristalino, base livre (~30 mg). A suspensão espessa 87 ΡΕ1954697 resultante foi mantida 40°C durante 1 h, num vortex com uma velocidade de 750 rpm, em seguida foi mantida em ciclos de temperatura de 0-40°C durante ~48 horas (rampas de -l°C/min a 0°C, mantida durante lh, +l°C/min a 40°C, mantida durante 1 h) . Finalmente o produto foi submetido a uma rampa de -l°C/min até 23°C e mantido durante 1 h num vortex a uma velocidade de 500rpm. Os sólidos resultantes e o sobrenadante foram separados por filtração à temperatura ambiente e foram colocados num frigorifico e deixou-se arrefecer até ~4°C de um dia para o outro. Deixou-se o sobrenadante aquecer até à temperatura ambiente e evaporar lentamente produzindo assim o dihidrato sólido.
Sal dihidrato do mono (2E)-2-butenodioato de 1-({4-[ (6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona Enantiómero El: uma endotérmica fusão/desidratação mal definida entre 20~120°C, seguida por uma fusão inicial estreita a 173°C (DSC Método A) .
Picos de XRPD (valores dados em graus dois-teta): 6,1 + 0,2 (2Θ) , 6,9 + 0,2 (2Θ) , 7,9 + 0,2 (2Θ) , 10,6 + 0,2 (2Θ), 12,2 + 0,2 (2Θ), 12,9 + 0,2 (2Θ) . (XRPD Método A).
Exemplo 11 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino [2, 3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2 ΡΕ1954697
Uma solução de l-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona (enantiómero E2) (100 mg, 0,33 mmole) e 6,7-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (56 mg, 0,332 mmole) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (216 mg, 0,997 mmole) durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até à secura, foi tratada com bicarbonato de sódio, extraida com metanol a 10% em diclorometano e os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo seguido por 0-30% de metanol em diclorometano, originando a base livre como um sólido branco (101 mg, 66%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 452 (MH+). A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1 M em metanol, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido (114 mg). 89 ΡΕ1954697
Exemplo 12 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-[(4-{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-l-pipe-ridinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (enantiómero El) (50 mg; 0,17 mmole) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carboxaldeído (para uma síntese, ver W02004058144 Exemplo 1(1)) (30 mg; 0,17 mmole) em diclorometano/metanol (5 mL/0,5 mL) foi tratada com tri-acetoxiboro-hidreto de sódio (212 mg, 1,0 mmole) e foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (10 mL) e a mistura foi evaporada até um volume pequeno. O sólido resultante foi recolhido e lavado com água para dar a base livre (60 mg; 79%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 464 (MH+). δΗ (CDC13/CD30D, 250 MHz) 1,52 (2H, m) , 1,95 (2H, m) , 2,10 (1H, t), 2,25 (1H, t) , 2,48-2,71 (2H, m) , 2,90 (2H, m) , 3,10 ( M, parcialmente sobreposto ao pico da água), 3,85 (2H, s) , 4,05 (1H, m) , 4,48 (2H, m) , 4,62 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,90 (2H, m) , 7,22 (1H, d), 7,42 (1H, m) , 7,75 (1H, d). 90 ΡΕ1954697 A base livre em metanol/DCM, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 4N em dioxano, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido (60 mg).
Exemplo 13 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxi-no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carboni-trilo Enantiómero El
(a) (2E)-N-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propanamida
Uma solução de cloreto de cinamilo (89,6 g, 536 mmole) em acetato de etilo (400 mL) foi adicionada a uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (99,8 g, 536 mmole), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (850 mL) , gelo (ca 100 g) e acetato de etilo (400 mL) vigorosamente agitada. Após 1 hora a mistura foi concentrada (removendo a maior parte do acetato de etilo) e foi filtrada. 0 resíduo foi de novo suspenso numa solução 5% de metanol em água (500 mL) , foi agitado durante 1 hora, filtrado e seco em vácuo (170 g, 100%) . MS (+ve ionização por electropul-verização) m/z 317 (MH+). 91 ΡΕ1954697 (b) 7-Bromo-8-metil-2-(1H)-quinolinona
Uma suspensão de (2E)-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propanamida (50 g, 160 mmole) em clorobenzeno (206 mL) foi tratada lentamente com tricloreto de alumínio (128 g, 960 mmole) . A reacção foi aquecida a 125°C durante 0,5 hora, sob árgon. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida adicionou-se água gelada (ca. 2 L). A mistura foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com água e seco em vácuo para dar um sólido esbranquiçado (59,2 g, quant.). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 239 (MH+). (c) 7-Bromo-8-metil-2-(metiloxi)quinolina
Foi preparada uma suspensão de 7-bromo-8-metil-2-(1H)-quinolinona (25 g, 105 mmole) bruta em DMSO (138 mL), em seguida tratou-se com t-butóxido de potássio (11,8 g, 115 mmole), sob árgon (a temperatura interna estava estável a 30°C). Após 10 minutos adicionou-se iodeto de metilo (8,5 mL, 136 mmole) (a temperatura interna aumentou para 40°C e estabilizou a 35°C após 10 minutos). A mistura reaccional foi agitada a 35°C durante 30 minutos. A mistura foi adicionada a água (1 L) e extraída duas vezes com hexano (2x300 mL). Os extractos de hexano foram ainda lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL), 92 ΡΕ1954697 secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob vácuo para dar um sólido amarelo pálido(19,3 g, 73%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 253 (MH+). (d) 7-Bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)quinolina
Uma solução de 7-bromo-8-metil-2-(metiloxi)quinolina (19,3 g, 76,6 mmole) em trifluorometilbenzeno (292 mL) foi tratada com N-bromossuccinimida (27,3 g, 153,2 mmole) e peróxido de benzoilo (117 mg) e foi aquecida ao refluxo enquanto se irradiava com uma lâmpada de tungsténio de 100 Watt durante 2 horas. A mistura foi arrefecida, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo. O residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com um gradiente de 0-100% de diclorometano em éter de petróleo dando um sólido branco (23,2 g, 91%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 332 (MH+). (e) 7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol acetonitrilo
Uma solução de 7-bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)-quinolina (19,3 g, 58,3 mmole) em DMF (345 mL) foi tratada com cianeto de potássio (15,2 g, 233 mmole) e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi evaporada até à 93 ΡΕ1954697 secura o resíduo negro foi fraccionado entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio filtrados e evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com um gradiente de 0-100% de diclorometano em éter de petróleo dando um sólido branco (12,8 g, 79%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 277 (MH+). (f) [7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol]acetato de metilo
Uma solução de 7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol acetonitrilo (12,8 g, 46,2 mmole) em metanol seco (200 mL) foi tratada com cloreto de trimetilsililo (20 mL; 157,1 mmole) e foi aquecida a 60°C durante 3 horas. O metanol foi parcialmente evaporado sob vácuo. Adicionou-se água (60 mL) em seguida carbonato de potássio sólido (13 g) . A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com diclorometano dando um sólido branco (13,1 g, 91%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 311 (MH+). 94 ΡΕ1954697 (g) 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-2-propanoato de metilo
Uma mistura de [7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol]acetato de metilo (13,1 g; 42,2 mmole), paraformaldeido (8,8 g; 295 mmole), carbonato de potássio (5,8 g; 63 mmole) e cloreto de benziltrietilo amónio (15,4 g; 67,6 mmole) em ciclo-hexano (275 mL) foi aquecida a 85°C, com agitação vigorosa durante 18 horas. Adicionou-se mais paraformaldeido (8,8 g; 295 mmole), carbonato de potássio (2,9 g; 29,5 mmole) e cloreto de benziltrietilo amónio (7,7 g; 33,8 mmole) e a mistura reaccional foi agitada a 85°C durante mais 5 horas e em seguida a 90°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida, foi adicionada água (200 mL) e a mistura foi extraida com acetato de etilo (2 x 200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob vácuo dando um sólido branco (12,4 g, 91%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 323 (MH+). (h) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-3-[4-((2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1— dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo
Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metil)oxi)-8-quino- 95 ΡΕ1954697 linol]-2-propenoato de metilo (1 g, 3,1 mmole) , (2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (para uma síntese, ver WO 2004058144 Exemplo 99(h)) (2,2 g; 6,2 mmole) e 1,1,3,3- tetrametilguanidina (15 gotas) em DMF seco (9,5 mL) foi aquecida a 90°C durante 24 horas em seguida a 100°C durante mais 23 horas. A mistura foi evaporada até à secura, e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com metanol 0-20% em diclorometano dando um óleo amarelo (1,7 g; 81%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 672 (MH+). (i) (1-{2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-3-hidroxipro- pil}-4-piperidinil)(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinoli-nol]-3-[4-((2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilme-til){[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-propanoato de metilo (1,7 g, 2,5 mmole) em tetra- hidrofurano seco (18,5 mL) a -78°C foi tratada com uma solução de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (1 M, 3 mL, 3 mmole) e agitou-se a esta temperatura durante 1 hora, em seguida deixou-se atingir a temperatura ambiente ao longo de 30 minutos A mistura reaccional foi de novo arrefecida a -78°C e foi adicionada uma solução de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (1 M, 3 mL, 3 mmole). Deixou-se a mistura reaccional atingir a 96 ΡΕ1954697 temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A mistura reaccional foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso e filtrada. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo. 0 resíduo foi de novo dissolvido em diclorometano e foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 1-40% de metanol em diclorometano, dando um sólido amarelo (835 mg, 51%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 644 (MH+). (j) {1-[(9-bromo-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1— ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-di-hidro[1,4]— dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetil-etilo
Uma solução de (1-{2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil) (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1- dimetiletilo (835 mg, 1,29 mmole) em clorofórmio (17 mL), a 0°C, sob árgon, foi tratada com diisopropiletilamina (0,48 mL, 2,85 mmole) e anidrido metanossulfónico (271 mg, 1,55 mmole) em clorofórmio (3 mL). A mistura foi aquecida a 60°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada a - 10 mL, e foi cromatografada sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-30% de metanol em acetato de etilo, dando um óleo incolor (641 mg, 58%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 612 (MH+). 97 ΡΕ1954697 (k) {1-[(9-Ciano-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij] — quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-di-hidro[1,4]dioxi-no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma mistura de {1-[ (9-bromo-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}-(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (461 mg, 0,75 mmole) e cianeto de cobre (l) (16 mg, 1,88 mmole) em N,N-dimetilformamida (4,2 mL) foi aquecida a 140°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi fraccionada entre diclorometano/amónia concentrada/solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob vácuo. O resíduo de óleo castanho foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-30% de metanol em diclorometano, dando um óleo amarelo (203 mg, 48%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 558 (MH+). (I) Composto em epígrafe
Uma solução de {-[(9-ciano-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 —ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil} (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (203 mg, 0,36 mmole) em diclorometano (9 98 ΡΕ1954697 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (9 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e foi evaporada até à secura. 0 residuo foi dissolvido numa mistura 1:1 de metanol:diclorometano (20 mL) e foi tratada com uma resina de carbonato-MP (3 mmole/g) . Após 30 minutos, a mistura foi filtrada sob vácuo. O filtrado foi evaporada até à secura originando a base livre como um óleo incolor (141 mg, 85%) . δΗ (CDCI3, 250 MHz) 1 LO LO \—1 1 0 (2H O 00 \—1 Ei -1, 95 (2H, m) , 2,1, -2,4 (2H, m ), 2, 5 (2H, dt) , 2, 8 (1H, m) , 2, 9- 3,1 (2H, m) , 3,79 (2H, s) , 4, 00-4,08 (1H, m) , 4,25- -4, 35 (4H, m) , 4,43-4, 60 (2H, m) , 6, 84 (1H, d) , 7,34-7,36 (2H, d) , 7,47- 7,51 (1H, d), 7, 71-7 r 7 L 1 (1H, d) 1 , 8, 10 (1H, s). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 458(MH+). O material racémico (como base livre; 200 mg) foi separado por hplc preparativa quiral nos dois enantiómeros, EI e E2, utilizando uma coluna 5um Chiralpak AD-H, eluindo com 50 : 50 : 0, 1-CH3CN: CH3OH: Isopropilamina com Rt de 7 min para EI e Rt de 13,8 min para E2. A recuperação foi de 80 mg (>99,5% pureza) para EI e 86 mg (>99,4 % pureza) para E2 . O enantiómero EI foi convertido no sal dicloridrato por dissolução da base livre numa pequena quantidade de metanol e excesso de uma solução 6N de ácido 99 ΡΕ1954697 clorídrico. A solução foi em seguida evaporada sob vácuo para dar um sólido.
Exemplo 14A Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dio-xino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2
(a) 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-2-oxiranocarbo-xilato de metilo
Foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (50%; 6,95 g; 0,0201 mole) a uma solução de 1:1 de mistura (5,251 g) de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-2-propenoato de metilo (2,63 g; 0,0101 mole) e acetato de metilo[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol] em diclorometano (60 mL) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 6,5 horas e em seguida a 40°C até 16 horas. [Foi adicionado mais ácido m-cloroperbenzóico (3,5 g) ao fim de 2 horas] . A mistura foi arrefecida, diluída com água e DCM e tratada com excesso de sulfito de sódio, seguido por bicarbonato de sódio aquoso até pH 8, e em seguida foi extraída (mais 3x) com diclorometano. A fracção orgânica foi seca, evaporada e cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-100% de 100 ΡΕ1954697 acetato de etil-éter de petróleo em seguida 0-20% de metanol-acetato de etilo para dar o produto (2,614 g; 94% com base no material de partida 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinol]-2-propenoato de metil). (b) Ácido 9-fluoro-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirro-lo[3,2,l-ij]quinolina-l-carboxilico
Uma mistura de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quino-linol]-2-oxiranocarboxilato de metilo (3,105 g; 0,012 mole), e perclorato de litio (2,38 g; 0,0224 mole) em acetonitrilo (30 mL) e água (30 mL) foi aquecida a 85 °C durante 120 horas, foi arrefecida, e evaporada até à secura. Adicionou-se metanol a 10% em diclorometano e o sólido resultante foi recolhido e seco para dar (1,4 g; 51%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 249 (MH+). (c) 9-Fluoro-l-hidroxi-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metilo
Uma solução de ácido 9-fluoro-l-hidroxi-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilico (1,30 g) em metanol (52 mL) foi tratada com ácido sulfúrico conc. (0,52 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução foi tratada por agitação com excesso de resina carbonato-MP até pH ~7, foi filtrada e evaporada para dar um sólido amarelo (0,855 g; 62%) . 101 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 264 (MH+). (d) 9-Fluoro-l-hidroxi-l-(hidroximetil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Uma solução de 9-fluoro-l-hidroxi-4-oxo-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metilo (0,855 g; 3,25 mmole) em metanol (85 mL) foi arrefecida a 0°C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,123 g; 3,25 mmole). A mistura foi agitada a esta temperatura durante 2 horas. Esta foi tratada com cloreto de amónio (5 mL), evaporada até à secura e o residuo foi tratado com metanol e em seguida foi de novo evaporado até à secura. Adicionou-se água e diclorometano e a fracção aquosa foi evaporada até à secura e de novo tratada com metanol. O sólido resultante foi separado por filtração e seco, (0,765 g) , suficientemente puro para a nova reacção. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 236 (MH+). (e) 4-Metilbenzenossulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-ilo
Uma mistura de 9-fluoro-l-hidroxi-1-(hidroximetil) -1,2- di-hidro-4H-p irrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona (0,765 g; 3,25 mmole), cloreto de p-toluenossulfonilo (0,62 102 ΡΕ1954697 g, 3,25 iranole) e di-n-butilo(oxo)estanano (40,5 mg; 0,1626 mmole) em diclorometano (30 mL), tetra-hidrofurano (30 mL), DMF (3 mL) e trietilamina (0,68 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida adicionou-se solução de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraida com metanol-diclorometano a 10%. A fracção orgânica foi seca e evaporada para dar um óleo amarelo que foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com 0-100% de acetato de etil-éter de petróleo seguido por 0-20% de metanol-acetato de etilo para dar um óleo amarelo (0,968 g) (rendimento de 77% dos 2 passos). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 390 (MH+). (f) {1—[(9-Fluoro-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo- [3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-l-ilo (0,968 g; 2,49 mmole), 4-pipe-ridinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (0,47 g; 2,35 mmole), e carbonato de sódio anidro (0,746 g; 7,04 mmole), em etanol (100 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada água e a mistura foi extraida com 10% de metanol-diclorometano. Os extractos orgânicos foram secos e evaporados para dar um óleo amarelo (1,038 g; 100%). 103 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 418 (MH+). (g) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi- l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona
Uma solução de {1-[ ( 9-fluoro-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-pipe-ridinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,038 g) em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, durante o que foram adicionados mais 2 mL de ácido trifluoroacético, e foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em 1:1 diclorometano/metanol e agitado com excesso de resina carbonato-MP até pH-8, foi filtrado e evaporado para dar um óleo amarelo (0,638 g; 81%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 318 (MH+). O material racémico (0,90 g) foi separado por hplc preparativa quiral nos dois enantiómeros, EI e E2, utilizando uma coluna Chiralpak AD lOum (21 x 250 mm) , eluindo com 80 :20 : 0,1 - CH3CN:CH30H: Isopropilamina (20 mL/min) com Rt de 5,5 min para El e Rt de 7,0 min para E2. A recuperação foi de 379 mg (>99% ee) para El e 395 mg (>99 % ee) para E2. 104 ΡΕ1954697 (h) Composto em epígrafe
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-ona enantiómero E2 (40 mg, 0,13 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxaldeído (para uma síntese ver WO2004058144, Exemplo 2(c)) (20 mg, 0,13 mmole) em DCM (0,5 mL) e metanol (0,10 mL) foi agitada à temperatura ambiente com triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmole) durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso (2 mL) e foi extraída com metanol a 5% em diclorometano (2 mL) e a fase orgânica foi cromatografada sobre sílica gel, eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano, originando a base livre como um óleo amarelo (30 mg, 49%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 467 (MH+). δΗ (CD3OD, 400 MHz) 1,13- 1, 25 (1H, m) , 1,40- 1,50 (1H, m) , 1,70 -1,78 (1H, m) , 1,85- •í, 93 (1H, m) , 2,18- 2,25 (1H, t) , 2,28 -2,35 (1H, t) , 2,50- •2, 58 (1H, m) , 2, 65- 2,70 (1H, m) , 3, 00 (2H, s) , 3, 10 -3,18 c 1H, m) , 3, 80 (2H, s) , 4,20 (1H, d), 4,25 -4,30 (2H, m) , 4, 32- 4,38 (2H, m) , 4, 65 (1H, d) , 6, 62 (1H, d) , 6, 95 (1H, s) , v , 05 (1H, t) , 7 , 68- 7,72 (1H, m) , 7, 95 (1H, d), 8 ,00 (1H, s) . A base livre em metanol-DCM (0,5 ml/0,5 mL), foi 105 ΡΕ1954697 convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em éter (2 mL) , seguido por mais éter (3 mL) , para precipitar um sólido (34 mg).
Exemplo 14B Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxi-no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-metilbenzenossulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-ilo e (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidi-nilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para uma síntese, ver WO 2004058144 Exemplo 99(h)) de um modo semelhante ao dos procedimentos gerais aqui descritos.
Exemplo 14C Cloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino [2 , 3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-metilbenzenossulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-l-ilo e (2,3 — di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidi-nilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para uma síntese, ver W0 2004058144 Exemplo 99(h)) seguido pela separação do enantiómero E2 e preparação do sal cloridrato de um modo semelhante aos procedimentos gerais aqui descritos. 106 ΡΕ1954697
Exemplo 15 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxatii-no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-l-il}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1— ij]quinolin-4-ona enantiómero El (39 mg, 0,12 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (para uma síntese, ver WO2004058144 Exemplo 60 (i)) (22 mg, 0,12 mmole) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (79 mg, 0,37 mmole) durante 18 horas a 60°C. A mistura foi evaporada até à secura, foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com metanol 5% em diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foi cromatografado, duas vezes, sobre sílica gel, eluindo com 0-50% de metanol em diclorometano, originando a base livre como um óleo incolor (56 mg, 94%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 483 (MH+). δΗ (CDCI3, 250 MHz) Sinais anteriores 107 ΡΕ1954697 parcialmente sobrepostos por um pico de água, 1,40 -1,65 (4H, m) , 1,95 (2H, m) , 2,35 (1H, t) , 2,55 (2H, m) , 2,82 (1H, d), 3,0 (2H, m) , 3,15 (2H, m) , 3,35 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,40 (4H, m) , 6,62 (1H, d), 6,88 (1H, t) , 7,00 (1H, s) , 7,49 (1H, dd) , 7,69 (1H, d), 8,03 (1H, s) . A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1 M em éter, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido (40 mg).
Exemplo 16 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-hidroxi-l-[(4-{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]-amino}-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-4-ona (racémica) (44 mg, 0,138 mmole) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carboxaldeido (para uma sintese, ver W02003087098 Exemplo 31 (e)) (25 mg, 0,138 mmole) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (87 mg, 0,414 mmole) à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até à secura, tratada com bicarbonato de sódio aquoso e foi extraída com metanol 10% em diclorometano e os 108 ΡΕ1954697 extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-30% de metanol em diclorometano, originando a base livre como um óleo incolor (34 mg, 52%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 480 (MH+). δΗ (CD3OD, 250 MHz) , 1,10-1,30 (1H, m) , 1,35- -i, 55 (1H, m) , 1 ,70-2,00 (4H, m) , 2,15-2,40 (2H, m) , 2,50- -2, 75 (2H, m) , 3, 0 (2H, m) , 3, 10-3, 20 (2H, m) , 3, 30 (lHj r m) , 3, 81 (2H, s) , 4 ,20 (1H, d) , 4, 62 (2H, s), 6, 61 (1H, d) , 6, 94 (1H, d) , 7 ,04 (1H, t) , 7,25 (1H, d), 7 ,69 (1H, dd) , 7, 95 (1H, d) . A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol, seguida por evaporação até à secura, para dar um sólido (42 mg).
Exemplo 17 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]oxa-tiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}me-til)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
(a) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)tio]etanol
Uma solução de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) em 109 ΡΕ1954697 tetra-hidrofurano (200 mL) e trietilamina (19 mL) foi tratada a 0°C (arrefecimento em banho de gelo) com 2-mercaptoetanol (8,33 mL) ao longo de 5 minutos. Após se completar a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi agitada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e diclorometano e o sólido foi recolhido, lavado com água, éter e pentano e seco em vácuo, dando (22,9 g) . O combinado aquoso e a fracção orgânica foi evaporada a metade do volume dando mais sólido, que foi lavado e seco como acima (5,0 g) . O rendimento total de sólido (27,9 g; 91%) contendo algum análogo de bromo (5-10%) por NMR. (b) 3-Cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxatiino[2,3-c]piridazina
Uma solução de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)-tio]etanol (13 g) (previamente seco a 50°C em vácuo) em dioxano seco (250 mL) foi tratada com hidreto de litio (3 g) em porções e foi aquecida até 105 - 110°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e tratada com água gelada. A solução foi levada a pH 10 - 11 com ácido clorídrico dm e evaporada. Foi adicionada água e a mistura foi extraida 4x com diclorometano, seca (sulfato de sódio), evaporada, e cromatografada sobre silica gel, eluindo com 0-100% de acetato de etil-hexano, para dar um sólido branco (1,61 g) (contendo ca. de 10% de espécies de bromo). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 189/91 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+) 110 ΡΕ1954697 δΗ (CDC13, 400 ΜΗζ) 3,23 (2Η, m) , 4,67(2Η, m) , 7,26 (1Η, s) (para ο composto de cloro maioritário). (c) 3-Etenil-6,7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina
Uma solução de 3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]oxatiino-[2,3-c] piridazina (1,0 g) em dimetoxietano (25 mL) foi desarejado sob árgon em seguida adicionou-se tetraquis-(trifenilfosfina) paládio (0) (135 mg) , carbonato de potássio (0, 695 g) , complexo 2,4,6-trivinilciclotriboroxa-norpiridina (0,8 g) e água (3,7 mL). A mistura foi aquecida a 105°C, de um dia para o outro. Foram adicionados mais complexo 2,4,β-trivinilciclotriboroxanorpiridina (0,4 g) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio (0) (30 mg) e continuou a aquecer-se durante mais 24 horas. A mistura foi arrefecida, tratada com solução de bicarbonato de sódio aquoso, foi extraida (4x) com DCM, seca (sulfato de sódio), evaporada e cromatografada sobre silica gel (70 g) , eluindo com 0-100% de acetato de etilo - hexano, dando um sólido (0,56 g) (87% de pureza por LC-MS). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 181 (MH+). (d) 6,7-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazino-3-carbaldei-do
Uma solução de 3-etenil-6,7-di-hidro[1,4]oxati- 111 ΡΕ1954697 ino[2,3-c]piridazina(320 mg) em dioxano/água (20 mL/5 mL) foi tratada com uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4% p/v, 2 mL) e periodato de sódio (1,08 g) , inicialmente foi agitada num banho de gelo, em seguida deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Após 2,5 horas a mistura foi evaporada até à secura e dissolvida em dioxano e clorofórmio. Adicionou-se silica gel e a mistura foi evaporada até à secura, adicionou-se a uma coluna de silica (50 g) e foi cromatografada, eluindo com 0-100% de acetato de etilo em hexano, para dar um sólido branco (116 mg, 36%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 183 (MH+). (e) Composto em epígrafe
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero El) (40 mg, 0,133 mmole) e 6,7-di-hidro[1,4]-oxatiino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (24 mg, 0,133 mmole) em diclorometano/metanol (1 mL/ 0,3 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (93 mg, 0,44 mmole) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais 6,7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazino-3-carbal-deído (8 mg) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (93 mg), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso e 112 ΡΕ1954697 a mistura foi extraida com 10% de metanol em diclorometano (4x) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de sódio), evaporados, e cromatografados em sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-20% de metanol em diclorometano, originando a base livre do composto em epígrafe como um sólido. δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,42 (2H, m) , 1,85 (2H, t) , 1,98 (2H, sbr.) , 2,05 (1H, t) , 2,23 (1H, t) , 2,45-2,55 (2H, m) , 2,75 (1H, dbr.), 2,85 (1H, dd) 3,00 (1H, dbr.), 3,21 (2H, m) , 4,00, (2H, m) , 4,40-4,50 (2H, m) , 4,65 (2H, m) , 6,60 (1H, d), 6,86 (1H, t) , 7,40 (2H, m) , 7,67 (1H, d). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 468 (MH+). A base livre em metanol-clorofórmio foi tratada com um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, foi evaporada e triturada com éter para dar o composto em epígrafe como um sólido (43 mg).
Exemplo 17B Cloridrato de 1-((4-[(6,7-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
Uma solução de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]oxatiino-[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona 113 ΡΕ1954697
Enantiómero EI (890 mg, 1,9 mmole) em metanol foi tratada com ácido clorídrico 5M (0,4 mL, 2 mmole) foi evaporada até à secura e triturada com éter para dar um sólido branco (950 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 468 (MH+).
Exemplo 18 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]di-oxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}me-til)-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
HO
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-4-ona (racémica) (44 mg, 0,138 mmole) e 6,7-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (23 mg, 0,138 mmole) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (87 mg, 0,414 mmole) à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se mais 6, 7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (12,5 mg) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (43,5 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 12 horas. A mistura foi evaporada até à secura, tratada com bicarbonato de sódio aquoso e foi extraída com 10% de 114 ΡΕ1954697 metanol em diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados. 0 resíduo foi cromatografado, sobre sílica gel, eluindo com 0-30% de metanol em diclorometano, originando a base livre como um óleo inco lor (25 mg , 40% ) · MS (+ve ioni z ,ação por e ;lectropulveriz< ação) m/z 468 (MH+) • δΗ (CD3OD, 250 MHz) , 1,10· -1,30 (1H r m) , 1,30- -1,50 (1H, m) , 1, 60-1,95 (2H , m) , 2,15 -2,40 (2H, m) , 2,45- -2,75 (2H, m) , 3,06 (1H, s) , 3, 14 (1H, m) , 3, 31 (2H, m) , 3, 96 (2H, s) , 4,: >0 (1H, d) , 4,30- -4, 60 (4H, m) , 4, 66 (1H, d) , 6, 62 (1H, d) , 7,02 (1H, d) , 7,06 (1H, d) , 7,69 (1H, dd), 7, 95 (1H, d) . A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido.
Exemplo 19 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro-lH-pirido-[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
115 ΡΕ1954697 (a) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro- 4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona {1-[(9-Fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (316 mg, 0,79 mmole) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL), agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas em seguida evaporou-se até à secura e preparou-se uma mistura azeotrópica com clorofórmio. O residuo foi dissolvido em DCM/metanol (1:1) e agitado com um excesso de resina de carbonato-MP até pH 7-8, Filtração e evaporação deu um óleo amarelo (238 mg, 100%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 302 (MH+). (b) 7-[({1—[(9-Fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l- ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil) metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (racémica) (40 mg, 0,132 mmole) e 7-formil-2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (35 mg, 0,132 mmole) em diclorometano (1,5 mL) e metanol (0,1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio 116 ΡΕ1954697 (84 mg, 0,398 mmole) à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso e foi extraída com metanol 5% em diclorometano e os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados. O resíduo foi cromatografado, em sílica gel, eluindo com 0-30% de metanol em diclorometano, originando a base livre (82 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 550 (MH+). (c) Composto em epígrafe
Uma solução 7-[ ({1-[ (9-fluoro-4-oxo-l,2-di-hi-dro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidi-nil}amino)metil]-2,3-di-hidro-lN-pirido[3,4 —b] [1,4]oxazina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (82 mg) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (1 mL) . Após 3 horas a mistura foi evaporada e preparou-se uma mistura azeotrópica do resíduo em clorofórmio. O sal trifluoro-acetato residual foi convertido na base livre bruta por dissolução em DCM:MeOH (1:1), agitando com um excesso de resina carbonato-MP básica até pH 7-8, foi filtrada e evaporada até à secura para dar um óleo límpido (ca. 44 mg) . δΗ (CDCls, 250 MHz) 1,30-1,55 (2H, m), 1,70-2,00 (2H, m) 2,07 (1H, m) , 2,23 (1H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 2,70-2, 90 (2H, m) , 2, 90 -3, 10 (1H, m) , 3,5 (2H, m) , 3,70 (2h, s: ),3,90-4,10 (1H, m) , 4 , 15-4,30 (2H, m) , 4,35-4,55 117 ΡΕ1954697 (2Η, m) , 4,61 (1H, s) , 6,50 (1H, s) , 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,38 (1H, dd) , 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, s) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 450(H+). A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol (0,3 mL) , seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido (44 mg).
Exemplo 20 Cloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino-[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) 5-[(2-Hidroxietil)tio]-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridino- carboxilato de etilo 5-Iodo-6-oxo-l,6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de etilo (0,59 g, 2,01 mmole) (preparado de acordo com o método de 1, Houpis et al, Tet. Lett. 1994, 9355) com iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,105 mmole), carbonato de potássio (0,55 g, 3,96 mmole), e 2-mercaptoetanol (1 mL, 14,3 mmole) em N,N-dimetilformamida seca (20 mL) foi 118 ΡΕ1954697 colocado num forno de microondas (150 W) para atingir uma temperatura interna máxima de 170°C, durante 20 minutos. A reacção foi arrefecida e combinada com a mistura reaccional de uma segunda reacção levada a cabo por um método idêntico na mesma escala. O solvente foi evaporado e o resíduo foi fraccionado entre água e metanol 10% em diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com metanol 10% em diclorometano (4x). Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo 0-10% em hexano para dar um sólido branco (0,86 g, 88%). MS (-ve ionização por electropulverização) m/z 242 (M-H-). (b) 2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3 —b]piridina-7-carboxilato de etilo
Adicionou-se trifenilfosfina (0,796 g, 3,03 mmole) a uma solução de azodicarboxilato de diisopropilo (0,60 mL, 3,05 mmole) em tetra-hidrofurano (75 mL) a 0°C e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se então 5 — [ (2 — hidroxietil)tio]-6-oxo-l, 6-di-hidro-3-piridinocarboxilato de etilo (0,52 g, 2,14 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com acetato de etilo 0-100% em hexano para dar um sólido branco (0,25 g, 52%). 119 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 226 (MH+). (c) 2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetanol
Arrefeceu-se 2,3-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]pi-ridina-7-carboxilato de etilo (0,25 g, 1,11 mmole) em tetra-hidrofurano seco em gelo/água e tratou-se com hidreto de diisobutilaluminio 1,0 M em tetra-hidrofurano (3,75 mL). A mistura foi agitada de um dia para o outro e adicionou-se mais solução de hidreto de diisobutilaluminio (2 mL) a 0°C. Após 1 hora a mistura foi tratada com uma solução aquosa de tartarato de sódio e potássio (25 mL) , agitou-se durante 1 hora e em seguida evaporou-se. O residuo foi fraccionado entre água e acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca. O residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com acetato de etilo 1-100% em hexano para dar um sólido branco (60 mg, 30%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 184 (MH+). (d) 2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridina-7-carbaldeido 2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilme-tanol (0,14 g, 0,765 mmole) em diclorometano (20 mL) foi agitado de um dia para o outro com óxido de manganês (IV) 120 ΡΕ1954697 (0,60 g, 3,8 mmole), foi filtrado através de diatomite e evaporado para dar um sólido branco (100 mg, 72%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 182 (MH+). (e) Composto em epígrafe
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (150,5 mg, 0,5 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]oxa-tiino[2,3-b]piridina-7-carbaldeído (100 mg, 0,55 mmole) em metanol (7 mL) e ácido acético (3 gotas) foi tratada com cianoboro-hidreto de (polistirilmetil)-trimetilamónio (0,49 g, 2 mmole) com agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. Depois de manter à temperatura ambiente durante 6 dias, a mistura foi filtrada e evaporada até à secura para dar um óleo cor de laranja (282 mg). O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com 0-10% de amónia-metanol 2M/diclorometano, para dar a base livre como um óleo incolor (149 mg; 64%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 467(MH+). 5H(CDC13, 400 MHz) 1,40 (2H, m) , 1,88 (2H, t) , 2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, d br), 2,85 (1H, dd) , 3,02 (1H, d br) , 3,12 (2H, m) , 3,70 (2H, s) , 4,0 (1H, m) , 4,45 (2H, m) , 4,60 (2H, m) , 6,60 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,38 ( 1H, m) , 7,42 (1H, s) , 7,65 (1H, d), 7,88 (1H, s) . 121 ΡΕ1954697 A base livre, em diclorometano, foi convertida no sal cloridrato por adição de um equivalente de uma solução 1M de cloreto de hidrogénio em éter, seguida por evaporação até à secura, para dar um sólido (150 mg).
Exemplo 21 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxi-no[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
Este foi preparado a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pir-rolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero El (39 mg, 0,12 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carbal-deído (para uma síntese, ver W02003087098 Exemplo 20 (e)) (20 mg, 0,12 mmole) pelo método geral do Exemplo 15, para dar a base livre (22 mg; 38%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 467(MH+). A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em éter, seguido pela evaporação até à secura, para dar um sólido (21 mg). 122 ΡΕ1954697
Exemplo 22 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]di-oxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este foi preparado a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pir-rolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (200 mg, 0,66 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carbal-deído (para uma síntese, ver W02003087098 Exemplo 20(e)) (109,6 mg, 0,66 mmole) pelo método geral do Exemplo 20(e) (excepto por a mistura reaccional ter sido filtrada após agitação de um dia para o outro) , para dar a base livre como um sólido (217 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 451(MH+). δΗ (CDC13í , 400 MHz) 1, 40 (2H, m) , 1 , 88 (2H, t) , 2, 08 (1H, t) , 2,23 (1H, t ), 2, 50 (2H, m), 2, 78 (1H, d br ·.) , 2, 85 (1H, dd) , 3, 02 (1H, d br. .) , 3,72 (2H, s ) , 4,0 (1H, m) , 4, 23 (2H, m) , 4,40 (4H, m) , 6, 60 (1H, d), 6/ , 85 (ÍH, t) , 7, 21 (1H, s) , 7,38 (1H, m ), 7, 68 (1H, d), 7, 74 (1H, s) . 123 ΡΕ1954697 A base livre em diclorometano, foi convertida no sal dicloridrato por adição de uma solução de cloreto de hidrogénio 1M em éter, seguida pela evaporação até à secura, para dar um sólido (186 mg).
Exemplo 23 Dicloridrato de 1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1—i j]quinolin-4-ona
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (48 mg, 0,15 mmole) e 1,2,3-benzotia-diazol-5-carbaldeído (preparado por oxidação por óxido de manganês (IV) de benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-metanol, (para uma síntese ver W02003087098 Exemplo 6(a)), (25 mg, 0,15 mmole) em diclorometano (3 mL) e metanol (1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg, 0,45 mmole) durante 5 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado excesso de solução de bicarbonato de sódio e a mistura foi evaporada até à secura. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com metanol 0-50% em diclorometano, originando a base livre como um óleo (25 mg, 36%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 466 (MH+). 124 ΡΕ1954697 δΗ (CDCls, 250 ΜΗζ) 1,51 (2Η, m) , 1, 95-2,25 ( Μ, sinais parcialmente sobrepostos ao pico da água), 2,38 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,65 (2H, m) , 2,85 (1H, d), 3,0 (2H, d br.), 3,36 (1H, d), 4,05 (2H, s) , 4,40, (2H, m) , 6,62 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,50 (1H, q) , 7,70 (2H, m) , 8,05 (1H, d), 8, 60 (1H, s) . A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em éter, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido (30 mg).
Exemplo 24 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxi-no[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carboni-trilo Enantiómero E2
O enantiómero E2 do Exemplo 13 foi convertido no sal dicloridrato por dissolução da base livre numa pequena quantidade de metanol e adicionando uma solução 6N de ácido clorídrico. A solução foi então evaporada sob vácuo para dar um sólido. 125 ΡΕ1954697
Exemplo 25A Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dio-xino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
HO
Uma solução de l-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quino-lin-4-ona enantiómero El (40 mg, 0,12 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (para uma síntese ver WO2004058144, Exemplo 2 (c)) (20 mg, 0,12 mmole) reagiu com triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmole) pelo método geral descrito para o enantiómero E2 (Exemplo 14) originando a base livre como um óleo amarelo (36 mg, 60%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 467 (MH+). δΗ (CD3OD, 400 MHz) : NMR idêntico ao do enantiómero E2 (Exemplo 14). A base livre em metanol-DCM, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em éter, seguido por mais éter para precipitar um sólido (52 mg). 126 ΡΕ1954697
Exemplo 25B Cloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4-metilbenzenossulfonato de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-ilo e (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperi-dinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para uma síntese, ver WO 2004058144 Exemplo 99(h)) seguida pela separação do enantiómero El, de um modo semelhante aos processos gerais aqui descritos.
Exemplo 26 Cloridrato de 9-fluoro-l-[(4-{[(5-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-7-indolizinil)metil]amino}-1-piperidinil)me-til]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) 2-Cloro-4-({[(l,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-me- til)-6-(metiloxi)piridina
Uma solução de [2-cloro-6-(metiloxi)-4-piridi-niljmetanol (para uma síntese, ver Adamczyk, M. ; Akireddy, 127 ΡΕ1954697 S. R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34), 6951) (8,02 g, 46,22 mmole) em dimetilformamida seca (100 mL) foi tratada com cloreto de terc-butildimetilsililo (8,36 g, 55,46 mmole) e imidazol (3,77 g, 55,46 mmole) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi tratada com água foi extraida 3x com diclorometano, seca (sulfato de magnésio), evaporada e cromatografada sobre sílica gel (100 g), eluindo com 1:4 acetato de etil-hexano para dar o produto desejado (12,38 g, 93%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 288/290 (MH+). (b) (2E)—3—[4—({[(1,1-Dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}-me- til)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butilo
Uma solução de 2-cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)-(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)piridina (9,20 g, 32,01 mmole) em 1,4-dioxano (100 mL) foi tratada com bis-(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (327 mg, 0,64 mmole), tris- (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (293 mg, 0,32 mmole), diciclo-hexilmetilamina (7,53 mL, 35,21 mmole) e acrilato de butilo (5,96 mL, 41,62 mmole). A reacção foi aquecida a 120°C durante lh e foi então tratada com água extraída 3x com éter dietilico, seca (sulfato de magnésio), evaporada e cromatografada sobre silica gel (250 g), eluindo com 1:4 acetato de etilo:hexano para dar o produto desejado (8,25 g, 68%) . 128 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 380 (MH+). (c) 3—[4—({ [(1,1-Dimetiletil) (dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]propanoato de butilo
Uma mistura de (2E)-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)-(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butilo (4,84 g, 12,49 mmole) e paládio 10% sobre carvão em metanol (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de diatomite e evaporada para dar o produto desejado (4,76 g, 98%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 382 (MH+). (d) 3—[4—({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol
Uma solução de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil) -silil] oxi }metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]propanoato de butilo (4,76 g, 12,49 mmole) em THF (120 mL) foi tratada com uma solução de LiAlH4 (1 M em THF, 12,49 mL, 12,49 mmole) a -78°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até -20°C e após agitação a -20°C durante 15 minutos, a mistura foi tratada com água (9 mL) e deixou-se em agitação durante 1 hora antes de ser filtrada e evaporada para dar um produto ligeiramente impuro (3,98 g, 102%). 129 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 312 (MH+). (e) 7-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-di-hidro-5(1H)-indolizinona
Uma solução de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)-(dimetil) silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol (5,16 g, 16,59 mmole) em diclorometano (250 mL) foi tratada com piridina (2,94 mL, 36,47 mmole) e anidrido trifluo-rometanossulfónico (3,1 mL, 19,88 mmole) e foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ser tratada com iodeto de tetrabutilamónio (30,61 g, 82,95 mmole) e agitada à temperatura ambiente durante mais 4 horas. Adicionou-se então água e a mistura foi extraida com éter dietilico (x3) e os extractos orgânicos combinados foram lavados outra vez com água. Os extractos orgânicos foram secos com sulfato de magnésio e evaporados. O residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com metanol 0-10% em diclorometano para dar o produto desejado (3,93 g, 14,09 mmole). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 280 (MH+). (f) 7-(Hidroximetil)-2,3-di-hidro-5(1H)-indolizinona
Uma solução de 7-({[(1,1-dimetiletil)-(dimetil)-silil]oxi}metil)-2,3-di-hidro-5(1H)-indolizinona (3,93 g, 130 ΡΕ1954697 14,09 mmole) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi tratada com ácido acético (1,61 mL, 28,17 mmole) e fluoreto de tetrabutilamónio (1M em THF, 21 mL, 21,13 mmole) e foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com metanol 0-20% em diclorometano para dar o produto desejado (1,87 g, 80%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 166 (MH+). (g) 5-Oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-7-indolizinocarbaldeído
Uma solução de 7-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-5 (1H)-indolizinona (237 mg, 1,44 mmole) em acetona (12 mL) foi tratada com ácido orto-iodoxibenzóico (603 mg, 2,16 mmole) e foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi então evaporada, dissolvida em diclorometano e filtrada, dissolvida de novo em diclorometano e filtrada de novo para dar o produto desejado (238 mg, 101%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 164 (MH+). (h) Composto em epígrafe
Um mistura de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (racémica) (97 mg, 0,322 mmole), 5-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro- 131 ΡΕ1954697 7-indolizinocarbaldeído (52 mg, 0,322 mmole) e peneiros moleculares de 3A em clorofórmio (5 mL) e DMF (0,2 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, foi arrefecida à temperatura ambiente, e em seguida adicionou-se triacetoxi-boro-hidreto de sódio (0,137 mg, 0,644 mmole) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada, evaporada e cromatografada sobre silica gel, eluindo com metanol-DCM 0-20% para dar um sólido branco (66 mg, 46%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 449 (MH+). δΗ (CDC13 , 400 MHz) 1,35- O LO 1—1 1 (2H, m) , 1, 80- -2, 00 (2H, m) , 2,05 -2,10 (1H, m) 2,15- 2,25 (3H, m) , 2, 45- -2, 55 (2 H, m) , 2,73- -2,82 (1H, m) , 2,83- 2,89 (1H, m) , 2, 98- -3, 10 (3H, m) , 3,57 (2H, s) , 3, 99- -4,07 (1H, m) , i 1,10- -4, 17 (2H, t) , 4,40- -4,52 (2H, m) , 6,21 (1H, s) , 6, 35 (1H, s ) , 6, 62 (1H, d) , 6, 87 (1H, t), 7, r 7 9 ( 1H, m) , 7, 67 (1H , d) φ A base livre em metanol e clorofórmio foi convertida no sal cloridrato por adição de um equivalente de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, para dar um sólido (50 mg).
Exemplo 27 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2 132 ΡΕ1954697
1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero E2 (39 mg, 0,12 mmole) e 2,3-di-hidro-[1,4]oxatiino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (para uma síntese, ver W02004058144 Exemplo 60 (i)) (22 mg, 0,12 mmole) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (79 mg, 0,37 mmole) à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada até à secura, tratada com bicarbonato de sódio aquoso e foi extraída com metanol 10% em diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de magnésio) e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com metanol 0-30% em diclorometano, dando a base livre como um óleo incolor (48 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 483 (MH+). δΗ (CD3OD, 250 MHz) 1,12 (1H , m) , 1,38 (1H, m 0 , 1, 65 (1H, d br .), 1, 80 (1H, d br.), 2, 10-2, 45 (3H, m) 2, 62 a \—1 d br ·), 2 ,99 (2H, s ), 3, 08 (1H, d) , 3,20 (2H, m) , 3, 65 (2H, s) , 4,17 (1H, d), 4,37 (2H, m) , 4, 62 (1H, d), 6, 60 (1H, d) , 7,02 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7, 68 (1H, dd), 7, 84 (1H, s) , 7, 92 (1H, d). 133 ΡΕ1954697 A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol, seguido por evaporação até à secura, para dar um sólido creme (51 mg; 86%).
Exemplo 28 Dicloridrato de 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1;4]di-oxino[1,2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}me-til)-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2
Este foi preparado a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero E2 (39 mg, 0,12 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carbal-deído (para uma sintese, ver W02003087098 Exemplo 20 (e)) (20 mg; 0,12 mmole) pelo método geral do Exemplo 27 para dar, após cromatografia, a base livre como um óleo amarelo (40 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 467 (MH+). δΗ (CD3OD, 250 MHz) 1,20 (1H, m) , 1,45 (1H, m) , 1,75 (1H, d br. ) , 1,91 (1H, dbr.), 2,24 (2H, m) 2,65 (2H, 134 ΡΕ1954697 m) , 3,11 (2H, s), 3,18 (1H, d), 3,80 (2H, s) , 4,22 (3H, m) , 4,40 (2H, m) , 4,64 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,03 (1H, t) , 7,33 (1H, d), 7,70 (2H, m) , 7,94 (1H, d). A base livre, em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em metanol, seguida por evaporação até à secura, para dar um sólido crema (41 mg).
Exemplo 29 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1]quinolin-4-ona Enantiómero El
HO
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quino-lin-4-ona enantiómero El (40 mg, 0,126 mmole) e 6,7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (27,5 mg, 0,151 mmole) em metanol (0,3 mL) e diclorometano (1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg) à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionado mais 6,7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (10 mg) e a mistura foi agitada durante 1 hora, enquanto se adiciona mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg). A 135 ΡΕ1954697 mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso e extraida (3x) com metanol 10% em diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), evaporados e cromatografados sobre silica gel, eluindo com metanol 0-25% em diclorometano, dando a base livre como um óleo incolor. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 484 (MH+). δΗ (cdci3 , 400 MHz) 1,48 (2H, m) , , 1,91 (2H :, t br.) , 2,3 6 (1H, t), 2,51 (1H, t), 2,58 (1H, m) , 2 , 82 (1H, d), 2 , 95 (2 H, m) , 3 ,22 (2H [, m) , 3,32 (1H, d) , 3, 97 (2H, s), 4,39 (2H, q), 4, 64 (2H, m) , 6,60 (1H, d) , 6, 90 (1H, t), 7,33 (1H, s) , 7,49 (1H, m) , 7, 69 (1H, d). A base livre em metanol, foi convertida no sal dicloridrato por adição de um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguido por evaporação até à secura, e trituração com éter para dar sólido esbranquiçado (34 mg).
Exemplo 30 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]oxati-ino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El 136 ΡΕ1954697
(a) 3-Cloro-6,7-di-hidro[l,4]oxatiino[3,2-c]piridazina
Uma solução de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)-tio]etanol (34 g, 0,15 mole) em dioxano seco (700 mL) foi tratada com hidreto de lítio (1,52 g, 0,18 mole) e foi aquecida ao refluxo de um dia para outro. Foi adicionado mais hidreto de litio (1,15 g) e a mistura foi de novo aquecida ao refluxo de um dia para outro. A mistura reaccional foi arrefecida, tratada com água gelada e filtrada. O filtrado foi evaporado até um quarto do seu volume. Foi adicionada água. A fase aquosa foi acidificada, extraida 4x com diclorometano, seca (sulfato de sódio), evaporada e cromatografada sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo 0-50% em diclorometano dando um sólido amarelo (170 mg, 0,5%), nas primeiras fracções. Trituração com acetato de etil-hexano deu o produto puro (98 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 189/91 (MH+). δΗ (CDC13, 400 MHz) 3,29 (2H, m) , 4,51 (2H, m) , 6,86 (1H, s) .
[As últimas fracções deram 3-cloro-6,7-di-hidro- ver [1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (4,2 g) isomérica 137 ΡΕ1954697
Exemplo 17 (b)] (b) 3-Etenil-6,7-di-hidro[l,4]oxatiino[3,2-c]piridazina
Uma solução de 3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]oxatiino-[3,2-c]piridazina(450 mg, 2,4 mmole) em dimetoxietano (12 mL) foi tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (61 mg), carbonato de potássio (313 mg), complexo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano:piridina (375 mg) e água (1,5 mL). A mistura foi aquecida a 96°C, de um dia para outro. A mistura foi evaporada até à secura, foi tratada com solução aquosa de bicarbonato de sódio, extraída (4x) com DCM, seca (sulfato de sódio), evaporada e cromatografada sobre sílica gel (50 g) , eluindo com 1:1 acetato de etil-hexano, dando um sólido (200 mg, 46%), contendo o produto ligeiramente impuro. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 181 (MH+). (c) 6,7-Di-hidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazino-3-carbaldeí-do
Uma solução de 3-etenil-6,7-di-hidro[1,4]oxatiino [3, 2-c] piridazina (200 mg, 1,11 mmole) em dioxano/água (10 mL/2 mL) foi tratada com uma solução aquosa de tetróxido de ósmio (4% p/v, 1 mL) e periodato de sódio (0,55 g), foi inicialmente agitada num banho de gelo durante 1,5 horas, em seguida deixou-se aquecer até à 138 ΡΕ1954697 temperatura ambiente. Após 1,5 horas a mistura foi tratada com solução de bicarbonato de sódio, foi evaporada até à secura e dissolvida em dioxano e clorofórmio. Foi adicionada silica gel e a mistura foi evaporada até à secura, adicionando-a a uma coluna com silica (20 g) , e foi cromatografada, eluindo com 0-100% de acetato de etilo em hexano, para dar um sólido amarelo pálido (63 mg, 31%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 183 (MH+). (d) Composto em epigrafe
Uma solução de 1-[ (4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona enantiómero EI (53 mg, 0,176 mmole), 6,7-di-hidro[1,4]oxa- tiino[3,2-c]piridazino-3-carbaldeido (31 mg, 0,17 mmole) em metanol (0,5 mL) e diclorometano (3 mL) foi agitada com peneiros moleculares de 3A de um dia para outro à temperatura ambiente. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,113 g, 0,53 mmole) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foram adicionados diclorometano e carbonato de sódio e a mistura extraida com 10% metanol em diclorometano (4x) . Os extractos foram secos com sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílica eluindo com metanol 0-20% em diclorometano para dar a base livre como um óleo. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 468 (MH+). 139 ΡΕ1954697 δΗ (CDCls, . 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m) , 1,85- 2,0. (4H, m) , 2,07 (1H, m) , 2,22 (1H, m) , 2,45- 2, 60 (2H, m) 2, 77 (1H, d) , 2,84 (1H, m) , 3,02 (1H, d) , 3,28 (2H, m) 4, 02 (2H, s) , r 4,40- 4,55 (4H, m) , 6,62 (1H, d) , 6,86 (1H t) , 6 , 91 (1H, s) , 7 ,39 (1H, m) , 7,67 (1H , d) . A base livre em metanol « 2 cl orof c >rmio f 0. convertida no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar um sólido esbranquiçado (60 mg).
Exemplo 31 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-Di-hidro-5H-pirano-[2,3-c]piridacin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro—1,2-di—hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI
(a) 4-Bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)-fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona e 5-bromo-2-{[4-(meti-loxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}-oxi)-3-(2H)-piridazinona
Uma solução de álcool 4-metoxibenzilico (6,2 mL, 50 mmole) em éter seco (120 mL) foi tratada gota a gota com tribrometo de fósforo (2,07 mL, 22 mmole), refluxou durante 140 ΡΕ1954697 1 hora, foi arrefecida, lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O brometo de 4-metoxibenzilo assim produzido foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-l,2-di-hidro-3,6-piridazinodiona (para uma preparação, ver Exemplo 10A(a)) (4 g, 21 mmole) e carbonato de potássio (8,28 g, 60 mmole) em DMF seco (60 mL) e agitou-se de um dia para outro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo, foi lavada 3 vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para diminuir o volume. Algum sólido foi separado por filtração e foi lavado com acetato de etilo. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano 20%. Isto deu o menos polar dos 2 produtos desejados (3,233 g) , o mais polar dos 2 produtos desejados (1,626 g) e a mistura destes (1,351 g) . Rendimento total 6,30 g, 70%.
Produto menos polar MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 431 e 433 (MH+, 15%), 121 (100%).
Produto mais polar MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 431 e 433 (MH+, 15%), 121 (100%). (b) (2E)-3 - [2-{ [4-(Metiloxi)fenil]metil}-6-({ [4-(metilo- xi)-fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-di-hidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo e (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]-metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-di-hidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butilo
Fez-se borbulhar árgon através de um mistura de 141 ΡΕ1954697 4-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fe-nil]-metil}oxi)-3(2H)-piridazinona e 5-bromo-2-{[4-(meti-loxi)-fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona (1,35 g, 3,14 mmole) em dioxano seco (7,5 mL) durante 20 minutos. A solução foi então tratada com bis (tri-t-butilfosfina)paládio(0) (32 mg, 0,0628 mmole), tris-(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (29 mg, 0,0314 mmole), diciclo-hexilmetilamina (0,74 mL, 3,45 mmole) e acrilato de n-butilo (0,543 mL, 3,78 mmole), foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante 1 hora e foi aquecida a 95 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida e fraccionada entre acetato de etilo e água, foi separada, e a fracção aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo. A solução orgânica combinada foi seca e evaporada e o resíduo cromatografado, eluindo com 15% de acetato de etilo/hexano para obter o produto menos polar 35% de acetato de etilo/hexano para o mais polar.
Produto menos polar ( (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fe-nil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-di-hidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butil) (838 mg, 55%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 479 (MH+, 70%), 121 (100%) .
Produto mais polar ( (2E)-3-[2-{ [4-(metiloxi)fe-nil]metil}- 6-({ [4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-di-hidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butil) (580 mg, 39%). 142 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 479 (MH+, 70%) , 121 (100%) . (c) 3 —(2 —{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-l, 2,3,6-te-tra-hidro-4-piridazinil)propanoato de butilo
Uma solução de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fe-nil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-di-hidro-4-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (838 mg) em etanol (15 mL)/dioxano (10 mL) foi tratada com Pd/C 10% (400 mg) e foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi retirado por filtração utilizando diatomite e o filtrado foi evaporado para dar o produto (0,56 g, 89%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 361 (MH+, 60%), 121 (100%). (d) 5-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,2-di-hidro-3,6-piridazinadiona 3-(2 —{[4-(metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-l,2, 3,6-tetra-hidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,56 g, 1,56 mmole) foi dissolvido em dioxano e a solução foi evaporada até à secura, em seguida foi de novo dissolvido em THF seco (30 mL). A solução, sob árgon, foi arrefecida a -30°C, e tratada gota a gota com uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (1,8 mL, 1,8 mmole), deixou-se aquecer gradualmente até 0°C e agitou-se num banho gelado 143 ΡΕ1954697 durante 30 minutos. Adicionou-se ácido clorídrico 2M até pH 3 e a mistura foi fraccionada entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo e a solução orgânica combinada foi seca e evaporada. Cromatografia do resíduo, eluindo com acetato de etilo, deu o produto (300 mg, 67%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 291 (MH+, 30%), 121 (100%). (e) 4-(3-Hidroxipropil)-1,2-di-hidro-3,6-piridazinadiona 5-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-di-hidro-3,6-piridazinadiona (2,734 g) foi tratada com anisole (10 mL) e anisole TFA (100 mL) e agitou-se a 40°C de um dia para outro. A solução foi arrefecida, evaporada até à secura e mantida em alto vácuo durante 30 minutos. O resíduo foi recuperado em metanol (150 mL) , refluxou durante 12 horas, e foi arrefecido e evaporado. O resíduo foi mantido 1 hora sob alto vácuo, foi triturado sob éter e o sólido foi separado por filtração e lavado com éter. A secagem sob vácuo deu o produto como um sólido (1,48 g, 92%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 171 (MH+, 100%) . (f) 6, 7-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona
Uma suspensão de 4-(3-hidroxipropil)-1,2-di- 144 ΡΕ1954697 hidro-3,6-piridazinadiona (1,48 g, 8,7 mmole) em THF (105 ml) foi mantida num banho de ultra-sons durante 5 minutos, em seguida foi arrefecida sob árgon num banho de gelo. Adicionou-se trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmole), seguida por azodicarboxilato de diisopropilo (2,76 mL, 14 mmole). Após 30 minutos o solvente foi evaporado e o residuo foi mantido em alto vácuo de um dia para outro. Cromatografia, eluindo primeiro com 2,5% metanol/diclorometano até remover o óxido de trifenilf osf ina e em seguida com 5% metanol/diclorometano, deu o produto como um sólido esbranquiçado ( 1 , 04 9 g, 79%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 153 (MH+, 100%) (g) 3— (1—{ [4— (Metiloxi)fenil]metil}-3, 6-dioxo-l, 2,3,6- tetra-hidro-4-piridazinil)propanoato de butilo
Uma solução de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]-metil}- 6- ({ [4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-di-hidro-5-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (580 mg) em etanol (15 mL)/dioxano (5 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (400 mg) e foi agitada sob hidrogénio à pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi separado por filtração utilizando diatomite e o filtrado foi evaporado para dar o produto (0,43 g, 98%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 361 (MH+, 50%), 121 (100%). 145 ΡΕ1954697 (h) 4-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-l,2- di-hidro-3,6-piridazinadiona 3 - (1-{ [4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-l,2, 3, 6-tetra-hidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,43 g, 1,19 mmole) foi dissolvido em dioxano e a solução evaporada até à secura, em seguida dissolveu-se de novo em THF seco (20 mL). A solução sob árgon foi arrefecida a -30 °c, tratada gota a gota com uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (1,4 mL, 1,4 mmole), deixou -se aquecer gradualmente a 0°C e agitou-se num banho de gelo durante 30 minutos. Adicionou-se ácido clorídrico 2M até pH 3 e a mistura foi fraccionada entre água e acetato de etilo. A fase aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo e a solução orgânica combinada foi seca e evaporada. O sólido resultante foi triturado sob acetato de etilo, separado por filtração, lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo para dar o produto (241 mg, 70%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 291 (MH+, 10%), 121 (100%). (i) 2 - {[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6,7-di-hidro-2H-pirano- [2,3-c]piridazin-3(5H)-ona
Uma suspensão de 4-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(m-tiloxi)fenil]metil}-l,2-di-hidro-3,6-piridazinadiona (2,624 g, 9,1 mmole) em THF (100 mL) foi mantida num banho de 146 ΡΕ1954697 ultra-sons durante 15 minutos, em seguida foi arrefecida sob árgon até -10°C. Foi adicionada trifenilfosfina (3,57 g, 13, 6 mmole), seguida por azodicarboxilato de diiso-propilo (2,68 mL, 13,6 mmole) e deixou-se a mistura aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Após 1 hora o solvente foi evaporado. Cromatografia sobre sílica gel, eluindo primeiro com acetato de etilo para remover os produtos secundários e em seguida com 10% etanol/acetato de etilo, deu o produto contaminado com um pouco de óxido de trifenilfosfina (2,55 g). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 273 (MH+, 50%), 121 (100%). (j) 6,7-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona 2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6,7-di-hidro-2H-pi-rano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmole) foi tratada com anisole (10 mL) e TFA (100 mL) e foi aquecida até 70°C durante 24 horas. A solução foi arrefecida e evaporada e o resíduo foi recuperado em metanol/di-clorometano 2,5%. Este foi aplicado numa coluna de sílica gel, e em seguida eluído com esta mistura de solventes seguida por metanol/diclorometano 5% para dar o produto (1,36 g, 88%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 153 (MH+, 100%). 147 ΡΕ1954697 (k) Trifluorometanossulfonato de 6,7-di-hidro-5H-pira-no[2,3-c]piridazin-3-ilo
Uma solução de 6,7-di-hidro-2H-pirano[2,3-c] pi-ridazin-3 (5H)-ona (152 mg, 1 mmole) em DMF (2,5 mL) sob árgon foi arrefecida em gelo, tratada com hidreto de sódio (60 mg de uma dispersão 60% em óleo, 1,5 mmole) e agitada durante 1 hora, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado N-fenil-bis(trifluorometanos-sulfonimida) (505 mg, 1,4 mmole) e continuou-se a agitação durante 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água (duas vezes), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Cromatografia sobre silica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano 40%, deu o produto como um sólido branco (228 mg, 80%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 285 (MH+, 100%). (l) 3-Etenil-6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina
Fez-se borbulhar árgon durante 15 minutos através de uma solução de trifluorometanossulfonato de 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo (228 mg, 0,8 mmole) em 1,2-dimetoxietano (6,5 mL), foi adicionado de tetra-quis(trifenilfosfina)paládio(0) (50 mg, 0,0475 mmole) e a solução foi agitada durante 20 minutos sob árgon. A mistura foi então tratada com carbonato de potássio (111 mg, 0,8 148 ΡΕ1954697 mmole), água (1,9 mL) e complexo 2,4,6-trivinilciclotri-boroxano:piridina (180 mg, 0,75 mmole) (para uma preparação deste reagente ver F. Kerins e D. F. 0'Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971). Após agitar durante 2 horas a 80°C, a mistura foi arrefecida e fraccionada entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e a fracção aquosa foi extraída duas vezes com metanol/diclorometano 20%. A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada e o resíduo cromatografado sobre silica gel, eluindo com acetato de etilo para dar o produto como um sólido branco (100 mg, 77%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 163 (MH+, 100%) . (m) 6,7-Di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído
Uma solução de 3-etenil-6,7-di-hidro-5H-pira-no[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,617 mmole) em dioxano (5,5 mL)/água (1,1 mL) foi arrefecida em água e gelo e foi tratada com periodato de sódio (306 mg, 1,43 mmole) e uma solução aquosa 4% de tetróxido de ósmio (0,55 mL). Após uma hora deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, e após um total de 4,75 horas de agitação, o solvente foi evaporado. Foi adicionado dioxano e evaporado, seguida por adição de diclorometano e a mistura foi mantida durante algum tempo num banho de ultra-sons. O total da mistura foi aplicado numa coluna de sílica gel e foi eluída com acetato de etilo para dar o produto (55 mg, 54%). 149 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 165 (MH+, 100%). (n) Composto em epígrafe
Uma solução de l-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (enantiómero El) (82 mg, 0,272 mmole) e 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (50 mg, 0,305 mmole) em clorofórmio/metanol (1,6 mL/1,6 mL) foi aquecida com peneiros moleculares 3A a 65°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida, e tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (115 mg, 0,544 mmole), e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi filtrada e fraccionada entre bicarbonato de sódio e metanol-DCM 20% (3x) . A fase orgânica foi seca, evaporada e cromatografado sobre sílica gel, eluindo com DCM/metanol/amónia 0,88 (95:5:0,5) para dar uma espuma branca (92 mg; 75%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 450 (MH+, 20%) , 226 (1005 h) · δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,35· O LO \—1 1 (2H, m) , CM 1 LO 00 \—1 , 00 (2H, m) , 2,00- 2,15 (3H, m) , 2,15- •2,30 (1H, m) , 2,45-2 , 65 (2H, m) , 2, 67 (1H, d) , 2,80- O CD CM 1 (3H, m) , 3, 02 (1H, d) , 3, 95 -4,15 (3H, m) , 4,35- -4,55 (4H, m) , 6, 62 (1H, d) , 6 ,86 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, dd) , 7,67 (1H, d). 150 ΡΕ1954697 A base livre em DCM foi convertida no sal diclo-ridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 1M em éter seguida pela evaporação até à secura, para dar um sólido amarelo pálido (110 mg). 1_({4-[(6,7-Di-hidro-5H-pirano[ 2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona foi convertida no sal cloridrato de um modo semelhante aos procedimentos aqui descritos.
Exemplo 32 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-[((3R)-3-{[([1,3]-oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-l-pirrolidi-nil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) (3R)-3-1{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidino- carboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de (3R)-3-(aminometil)-1-pirroli-dinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2 g, 10 mmole),
trietilamina (2,9 mL, 21 mmole) e dimetilaminopiridina (0,13 g, 1 mmole) em DCM (100 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (1,5 mL, 10,5 mmole) sob árgon à temperatura ambiente. Após 2 horas a mistura foi tratada com água (150 mL) e extraída com metanol 10% em DCM 151 ΡΕ1954697 (3xl00ml), seca, e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0% - 20% metanol-DCM para dar o composto desejado (3,12 g, 105%). δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,5 (9H, s), 1,64 (2H, d), 2,04 (1H, m) , 2,48 (1H, m) , 3,01 (0,5H, m) , 3,10 (0,5H, m) , 3,20-3, 60 (4H, m) , 6,50 (0,5H, sb) , 6,80 (0,5H, sb) . (b) Cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-[(3S)-3-pirrolidinilme-til]acetamida
Uma solução de (3R)-3-{[(trifuoroacetil)amino]-metil}-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,12 g, 10 mmole) em DCM (50 mL) foi tratada lentamente com uma solução de HC1 4M em dioxano (25 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi então removido para dar um óleo amarelo pálido (2,6 g, 112%). δΗ (MeOD, 400 MHz) 1,77 (1H, m) , 2,18 (1H, m) , m) , 2,99 (1H, m) , 3, 30 (1H, m) , 3,70 (5H, m) , 9,5 (1H, sb) . (c) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-((3R)-3-{[(tri- fluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)propanoato de me-tilo
Uma solução de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quino- 152 ΡΕ1954697 linil]-2-propenoato de metilo (2,4 g, 9,2 mmole), clo-ridrato de 2,2,2-trifluoro-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-acetamida (2,4 g, 10,12 mmole) e trietilamina (3,4 mL, 23 mmole) em DMF (30 mL) foi agitada e aquecida até 60°C de um dia para outro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de metanol-DCM 0%-10% para dar um óleo castanho (4,2 g, 100%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 458 (MH+). (d) 3-[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-fluoro-2- (metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-((3R)-3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)propanoato de metilo (3,4 g, 7,4 mmole) foi tratado com uma solução 7% de carbonato potássio em águarmetanol 2:5 (119 mL) durante 4 horas. Os solventes foram então evaporados e o resíduo foi de novo dissolvido em metanol a 20% em DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido uma cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% amónia-metanol 2M em DCM para dar o composto desejado (2,2 g, 82%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 362 (MH+). 153 ΡΕ1954697 (e) 3-{(3R)-3-[({[(l,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)me-til]-1-pirrolidinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinoli-nil]propanoato de metilo
Uma solução de 3-[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil] -2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (2,2 g, 6,1 mmole) e trietilamina (0,86 mL, 6,1 mmole) em DCM (30 mL) foi tratada com uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 g, 6,1 mmole) em DCM a 0°C. Após agitar a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, foi adicionada água (50 mL) e a fracção aquosa foi extraída com 20% de metanol em DCM (3x200 mL) . A fase orgânica foi seca e o solvente foi evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-10% de metanol-DCM para dar o composto desejado (2,56 g, 87%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 462 (MH+). (f) [((3R)—1—{2 —[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hi- droxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de 1,1-dime- tiletilo
Uma solução de 3-{(3R)-3-[({[(1,1-dimetiletil)-oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (2,56 g, 5,55 mole) em tetra-hidrofurano seco (60 mL) a -78°C sob árgon foi tratada com uma solução de hidreto de alumínio e lítio 154 ΡΕ1954697 em tetra-hidrofurano (1 M, 7,2 mL, 7,2 mmole) e em seguida deixou-se aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após 0,5 hora, foi adicionada água (0,5 mL) seguida por solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 0,9 mL) e água (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi filtrada e evaporada, e o residuo foi submetido a uma cromatografia sobre silica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (1,88 g, 78%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 434 (MH+). (g) ({ (3R)-1-[ (9-Fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1- ij]quinolin-l-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de [ ( (3R)—1—{2 —[7-fluoro-2-(metilo-xi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-3-pirrolidinil)metil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,88 g, 4,4 mmole) em clorofórmio (20 mL) foi tratada com diisopropiletilamina (1,2 mL, 7,04 mmole) e cloreto de metanossulf onilo (0,45 mL, 5,5 mmole) a 0°C sob árgon. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 hora, foi aquecida até à ta e foi agitada durante 1 hora em seguida foi aquecida a 45°C de um dia para outro, e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com DCM e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraida com metanol a 10% em DCM (3 x 80 mL) . A fase orgânica foi 155 ΡΕ1954697 seca e o solvente evaporado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de 0-10% de metanol-DCM para dar o composto desejado (1,47 g, 84%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 402 (MH+). (h) 1-{[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona ({(3R)—1—[(9-fluoro-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirro-lo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)car-bamato de 1,1-dimetiletilo (1,47 g, 3,7 mmole) foi dissolvido em diclorometano (15 mL) e ácido trifluoroacético (15 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida evaporou-se até à secura. O resíduo foi de novo dissolvido em metanol e agitado com excesso de resina de troca iónica Amberlyst® A21 (Aldrich: uma resina macro-reticular ligeiramente básica, com funcionalidade alquilo amina) durante 1 hora e em seguida filtrou-se. O solvente foi removido sob pressão reduzida e submetido a cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% 2M de amónia em metanol-DCM para dar o composto desejado (0,75 g, 68%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 302 (MH+). 156 ΡΕ1954697 (i) Composto em epígrafe
Uma solução de l-{[(3R)-3-(aminometil)-l-pirro-lidiniljmetil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, ver W02004058144, Exemplo 61) (55 mg) em metanol (4 mL) e clorofórmio (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (210 mg) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (137 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 453 (MH+). δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,53 (1H , m) , 2, 00 (2H, m) , 2,30 -3, 00 (8H, m), 3,80-4,10 (3H, m) , 4,50 (2H, m) , 4,88 (2H, sb) , 5,75 (2H, s), 6,61 (1H, d) , 6, 86 (1H, t) , 7,19 (1H, s) , 7,38 (1H, m) , 7,66 (1H, d) , 8, 03 (1H, d). 0 sal acetato em DCM, foi convertido no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar um sólido. 157 ΡΕ1954697
Exemplo 33 Dicloridrato de l-{[(3R)3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]ami-nojmetil)-l-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este foi preparado a partir de 1—{[(3R)— 3 — (aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona (50 mg) e 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carboxaldeido (para uma síntese, ver WO2003064421 Exemplo 15(c)) (35,2 mg) pelo método geral do Exemplo 32(i). 0 produto foi cromatografado sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-15% metanol-DCM para dar o composto desejado (66 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 498 (MH+). δΗ (CDC13, 100 MHz) 1,55 (1H, m), 2, 00 (2H, m) 2,30-3,00 (8H, m), 4, 00 (3H, m), 4, 50 (2H, m) , 4,6 (2H, s) 5,79 (2H, sb), 6, 62 (1H, d), 6,85 (1H, m), 7,23 (1H, s) 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, m). O sal acetato em DCM, foi convertido no sal 158 ΡΕ1954697 dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar um sólido.
Exemplo 34 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]ami-nojmetil)-l-pirrolidinil]metil}-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este foi preparado a partir de 1-{[(3R)-3-(amino-metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pir-rolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-carboxaldeído (para uma síntese, ver WO 2004058144A2 Exemplo 7(d)) (64,5 mg) pelo método geral do Exemplo 32(i) . O produto foi cromatografado sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (127 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 480 (MH+). δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,53 (1H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,30-3, 00 (8H, m) , 3,15 (1H, bs) , 3,86 (2H, s) , 4,00 ( 1H, 159 ΡΕ1954697 m) , 4,49 (2H, m) , 6,63 (1H, m) , 6,87 (1H, m) , 6,97 (1H, d), 7,39 (1H, m) , 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, d). 0 sal acetato em DCM, foi convertido no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar um sólido.
Exemplo 35 Dicloridrato de 9-fluoro-l-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]ami-no}metil)-1-pirrolidinil]metil}-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este foi preparado a partir de 1-{[(3R)-3-(amino-metil)-1-pirrolidinil-l-metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carboxaldeído (para uma sintese, ver WO2004058144 Exemplo 1) (30 mg) pelo método geral do Exemplo 32 (i). O produto foi cromatografado sobre silica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (63 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 464 (MH+). 160 ΡΕ1954697 O sal acetato em DCM, foi convertido no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar um sólido.
Exemplo 3 6 Dicloridrato de 1-[((3R)-3-{[(2,3-di-hidro[1,4]-dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-l-pirrolidi-nil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-4-ona
Este foi preparado a partir de 1-{[(3R)-3-(amino-metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pir-rolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e 2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (para uma síntese, ver WO2003087098 Exemplo 20 (e)) (54,8 mg) pelo método geral do Exemplo 32 (i) . 0 produto foi cromatografado sobre silica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (140 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 451 (MH+). O sal acetato em DCM, foi convertido no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar um sólido. 161 ΡΕ1954697
Exemplo 37 Dicloridrato de 9-fluoro-l-[(3—{[([1,3]oxatiolo-[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metll}-1-pirrolidinil)me-til]-1, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este foi preparado a partir de 1-{[3-(amino-metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (preparado a partir de 3-(aminometil)-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo pelo método geral descrito para o enantiómero (R) no Exemplo 32) (100 mg) e [ 1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6- carbaldeido (para uma síntese, ver W02004058144, Exemplo 61) (55 mg) pelo método geral do Exemplo 32 (i) . O produto foi cromatografado sobre sílica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (110 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 453 (MH+). 0 sal acetato em DCM, foi convertido no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguida pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar a sólido. 162 ΡΕ1954697
Exemplo 38A Dicloridrato de l-{[3-({[(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]aminojmetil)-1-pirrolidinil]metil}—9—fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este foi preparado a partir de l-{[3-(ami-nometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) e 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carboxaldeido (para uma sintese, ver W02003064421 Exemplo 15 (c)) (58 mg) pelo método geral do Exemplo 32 (i) . 0 produto foi cromatografado sobre silica gel utilizando um gradiente de 0-20% de metanol-DCM para dar o composto desejado (105 mg) como um sal acetato. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 498 (MH+). O sal acetato em DCM, foi convertido no sal dicloridrato adicionando um excesso de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, seguido pela evaporação até à secura, e trituração com éter para dar a sólido. 163 ΡΕ1954697
Exemplo 38B Isómeros 1, 2, 3 e 4, do Cloridrato 1— {[3— ({[(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Dicloridrato de 1-{ [3-({ [(7-Cloro-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg) foi submetido a uma purificação por hplc preparativa quiral numa coluna 5um Chi-ralpak AD-H eluindo com 80:20:0,1 acetonitrilo:metanol :isopropilamina dando o Isómero 1 (6,0 mg), Isómero 2 (10,0 mg), Isómero 3 (9,0 mg) e Isómero 4 (9,2 mg), todos com >99,5% pureza. Estas bases livres foram em seguida convertidas nos sais cloridrato.
Exemplo 39 Cloridrato de 1-[(4-{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-l-piperidinil)-metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) (2E)-N-(2-Bromofenil)-3-fenil-2-propenamida A uma solução de 2-bromoanilina (22,27 g, 0,13 164 ΡΕ1954697 mole) e carbonato de potássio (26,8 g, 0,13 mole) em acetona (50 mL) e água (65 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de cinamoilo (21,57 g, 0,13 mole) em porções ao longo de 15 minutos. Mais 150 mL tanto de acetona como de água foram em seguida adicionados para facilitar a agitação. A reacção foi agitada durante 2 horas a 0°C antes de se adicionar água gelada (400 mL). O sólido resultante foi filtrado, lavado com água (500 mL) e seco em vácuo. O sólido resultante foi triturado com o hexano quente e seco em vácuo para dar o composto desejado como um sólido branco (29, 50 g, 75%) . MS (ES+) m/z 303 (MH+, 100%). (b) 8-Bromo-2(1H)-quinolinona A uma suspensão de (2E)-N-(2-bromofenil)-3-fenil-2-propenamida (22,9 g, 76,0 mole) em clorobenzeno (100 mL) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente foi adicionado tricloreto de alumínio (60,78 g, 133,34 mmole). A reacção foi aquecida durante 2 horas a 125°C após o que a mistura reaccional foi arrefecida < 50°C antes de ser cuidadosamente adicionada a água gelada (3 L). O sólido resultante foi filtrada e em seguida lavado com água (500 mL) , em seguida foi triturado com etanol quente, filtrado e seco em vácuo para dar o composto desejado como um sólido branco (7,39 g, 75%). MS (ES + ) m/z 225 (MH+, 100%) . 165 ΡΕ1954697 (c) 8-Bromo-2-(metiloxi)quinolina A uma suspensão de 8-bromo-2(1H)-quinolinona (2,76 g, 12,32 mmole) em N,N-dimetilformamida (40 mL) sob uma atmosfera de árgon a 0°C foi adicionado carbonato de potássio (3,4 g, 24, 63 mmole) . A reacção foi em seguida agitada durante 15 minutos antes de se adicionar iodeto de metilo (0,91 mL, 14,78 mmole). Deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente e em seguida agitou-se durante 3 horas. A mistura reaccional foi em seguida evaporada e o residuo tratado com diclorometano e água. A fracção aquosa foi de novo extraída com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram então secas (MgS04), o solvente foi removido sob pressão reduzida e em seguida o residuo foi submetido a uma cromatografia sobre silica gel utilizando um gradiente de metanol-diclorometano. Isto deu o composto desejado como um sólido amarelo (2,16 g, 74%). MS (ES+) m/z 239 (MH+, 100%). (d) Ácido [2-(metiloxi)-8-quinolinil]borónico
De acordo com os procedimentos da literatura (Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P.; J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394) uma solução de 8-bromo-2-(metiloxi)quinolina (1,95 g, 8,19 mmole) e triisopropilborato (2,30 mL, 9,83 mmole) em tolueno (20 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma 166 ΡΕ1954697 atmosfera de árgon foi arrefecida a -78°C. Foi em seguida adicionada uma solução de n-butilo litio (2,5 M em hexanos, 3,9 mL, 9,83 mmole) gota a gota ao longo de 20 minutos. A reacção foi agitada a -78°C durante 2 horas e em seguida aquecida até -20°C. A reacção foi em seguida tratada com uma solução de HC1 2M (10 ml) e com diclorometano. A fracção aquosa foi de novo extraida com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram em seguida secas (MgSC>4) e o solvente foi removido à pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com hexano para dar o composto desejado como um sólido amarelo (453 mg, 40%). MS (ES+) m/z 204 (MH+, 100%). (e) 2-[2-(Metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo A uma solução de 2-bromo-2-propenoato de metilo (452 mg, 2,74 mmole) (para uma síntese ver Rachon, J.; Goedken, V.; Walborski, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006) em tetra-hidrofurano desarejado (10 mL) sob uma atmosfera de árgon foi adicionado ácido [2-(metiloxi)-8-quinolinil]borónico (506 mg, 2,49 mmole), bis(tri-t-butil-fosfina)paládio (0) (25 mg, 0,05 mmole), bis(dibenzilideno- acetona)paládio(0) (23 mg, 0,025 mmole) e fluoreto de potássio (477 mg, 8,217 mmole). A reacção foi aquecida a 70°C durante 24 horas e em seguida foi tratada com água e diclorometano. A fracção aquosa foi de novo extraída com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram em seguida secas (MgS04) e o solvente removido sob pressão 167 ΡΕ1954697 reduzida. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de acetato de etil-hexano. Isto deu o composto desejado como um sólido amarelo (381 mg, 63%). MS (ES+) m/z 244 (MH+, 100%), 212 (80%). (f) 3—[4—({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperi-dinil]-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo A uma solução de 2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (381 mg, 1,57 mmole) em N,N'-dimetilformamida (5 mL) e tetrametilguanidina (0,05 mL) foi adicionado 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (345 mg, 1,73 mmole). A mistura reaccional foi agitada durante 12 hora a 60 °C após o que o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de metanol-diclorometano. Isto deu o composto desejado como um sólido amarelo (546 mg, 79%). MS (ES+) m/z 444 (MH+, 100%). (g) (1-{3-Hidroxi-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo A uma solução de 3-[4-({[(1,1-dimetiletiloxi]car-boniljamino)-1-piperidinil]-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]-propanoato de metilo (546 mg, 1,23 mmole) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -78°C foi adicionado hidreto de 168 ΡΕ1954697 alumínio e lítio (1M em tetra-hidrofurano, 1,50 mL, 1,48 mmole). A reacção foi em seguida agitada a -78°C durante 0,5 horas antes de se adicionar água (0,2 mL) e em seguida uma solução de NaOH 2M (0,4 mL) e a mistura foi aquecida a 25°C. A mistura foi em seguida filtrada, seca (MgSCq) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de metanol-diclorometano. Isto deu o composto desejado como um sólido branco (370 mg, 72%). MS (ES+) m/z 416 (MH+, 100%). (h) {1-[(4-Oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1—ij]quinolin-1- il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-Dimetiletilo A uma solução de (1-{3-hidroxi-2-[2-(metiloxi)-8, quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetil-etilo (370 mg, 0,892 mmole) em clorofórmio (20 mL) a 0°C foi adicionada diisopropiletilamina (0,33 mL, 1,96 mmole) e anidrido metanossulfónico (0,186 g, 1,07 mmole). A reacção foi em seguida aquecida a 70°C durante 5 horas e em seguida tratada com diclorometano e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre sílica gel utilizando um gradiente de metanol-diclorometano para dar o composto desejado (0,276 g, 81%) . MS (ES+) m/z 384 (MH+, 10%), 284 (100%). 169 ΡΕ1954697 (i) Dicloridrato de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona
Uma solução de {1-[(4-oxo-l,2-di-hidro4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (276 mg, 0,721 mmole) em clorofórmio (5 mL) e MeOH (5 mL) foi tratada com HC1 4M em dioxano (10 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi evaporada para dar o composto desejado (0,283 g, 110%) como o sal dicloridrato ligeiramente impuro que foi utilizado sem qualquer outra purificação. MS (ES+) m/z 306 (M +Na, 10%), 284 (MH+, 100%). (j) Composto em epígrafe A uma solução do sal dicloridrato de 1-[(4-amino-l-piperidinil) metil]-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]qui-nolin-4-ona (32 mg, 0,089 mmole) em metanol (0,1 mL) e diclorometano (1 mL) foi adicionada trietilamina (24 mL, 0,178 mmole) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2 —b] [1,4]tia-zino-6-carboxaldeído (para uma síntese, ver W02003087098, Exemplo 301 (d)) (17 mg, 0, 089 mmole). Esta mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (57 mg, 0,178 mmole) e a reacção foi agitada durante mais 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a uma cromatografia sobre sílica gel utilizando 170 ΡΕ1954697 um gradiente de metanol diclorometano. Isto deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (39 mg, 95%). MS (ES+) m/z 462 (MH+, 100%). δΗ (CDCl3l , 400 MHz) 1, 66· -1,75 (2H, m) , 2,03- -2 , 22 (3H, m) , 2,55 (1H, dd) , 2,79 (1H, dd) , 2, . 81- -2,89 (1H, m) , 2, 96· -3, 11 (3H , m) , 3, 47 (2H, s) , 3, 84- 3, 89 (1H, m) , 3 ,91 (2H, s) , 4,28 (1H, dd) , 4,50 (1H, dd) , 6, 69 (1H, d) , 7 ,01 (1H, d) , 7,16 (1H, t) , 7, r 41 (2H, d, ), 7, 50 (1H, s br) , 7 , 60 (1H, d) , 7,72 (1H, d) .
Este material foi convertido no cloridrato por dissolução em diclorometano/metanol e adicionando 1 equivalente de HCl/éter dietílico 1M em seguida evaporando até à secura.
Exemplo 40 Cloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
0 composto em epígrafe foi sintetizado a partir do sal dicloridrato de 1-[ (4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (58 mg, 171 ΡΕ1954697 0,163 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (24 mg, 0,148 mmole) (para uma síntese, ver W02004058144, Exemplo 2 (c)) pelo método geral do Exemplo 39 (j), para dar o composto desejado (69 mg, 98% de rendimento). MS (ES+) m/z 433 (MH+, 100%), 284 (30%) δΗ (CDC13, 400 MHz) 1, 64 -1 ,75 (2H, m) , 2,02- -2,18 (3H, m ) , 2,56 (1H, dd) , 2,73 (1H, dd) , 2,78 -2,8· 4 (1H, m) , 2, 96- -3, ,11 (4H, m) , 3, 85- -3, 95 (1H, m) r 4,02 (2H, s), 4,25- 4,35 ( 4H, m) , 4,47- -4,53 (1H, m) , 6, 68 (1H, d) , 6, 94 (1H, s) , 7, 16 (1H, t) , 7,41- 7,44 (2H, m ) , 7, 97 (1H, d) , 8,10 (1H, si ) · Este mate rial foi convert ido no sal cloridrato por dissolução em diclorometano/metanol e adicionando 1 equivalente de HCl/éter dietílico 1M evaporando em seguida até à secura.
Exemplo 41 Cloridrato de 1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]pi-ridin-6-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
O composto em epígrafe foi sintetizado a partir 172 ΡΕ1954697 do sal dicloridrato de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e [l,3]ox-atiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, ver W02004058144, Exemplo 61) de acordo com o método geral do Exemplo 39 (j), com 7 6% de rendimento. MS (ES+) m/z 435 (MH+, 100%), 284 (40%). δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,64-1,73 (2H, m) , 2,00- 2,0 (2H, m) , 2,11- -2,21 (2H, m) , 2,55 (1H, dd) , 2,70- 2,82 (2H m) r 2, 96 3, 11 (2H, m) , 3, 85 -3,89 (1H, m) , 4,00 (2H, s) 4, 29 (1H, dd) , 4,52 (1H, dd) , 5,76 (2H , s) , 6, 69 (1H, d) 7, 16 (1H, t) , 7,29 (1H, s) , 7,41-7,43 (2H, m) , 7,71 (1H d) r 8,00 (1H, s) . Este mate: rial foi convertido no sal cloridrat' por dissolução em diclorometano/metanol e adicionando 1 equivalente de HCl/éter dietílico 1M em seguida evaporando até à secura.
Exemplo 42 Cloridrato de 1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-l-piperidinil)-metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin4-ona
173 ΡΕ1954697 0 composto em epígrafe foi sintetizado a partir do sal dicloridrato de 1-[ (4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carbal-deído (para uma síntese, ver WO2003064421, Exemplo 15(c)) pelo método geral do Exemplo 39 (j), com 96% de rendimento. MS (ES + ) m/z 479 (MH+, 100%) . δΗ (CDC13, 400 MHz) 1 00 00 k>. \—1 -2,27 (5H, m ), 2 ,57 (1H, dd) , 2,78 (1H , dd) , 3, 01 -3, 14 (4H, m) , 3, 85 -3 ,92 (1H, m) , 4,19 (2H, s) , 4,30 (1H, dd) , 4,51 (1H, dd) , 4 ,59 (2H, s) , 6, 67 (1H, d) , 7,16 (1H, t) , 7,24 (1H, s) , 7, 40-7 ,43 (2H, m) , 7 ,71 (1H, d) .
Este material foi convertido no cloridrato por dissolução em diclorometano/metanol e adicionando 1 equivalente de HCl/éter dietílico 1M em seguida evaporando até à secura.
Exemplo 43 Cloridrato de 1-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pira-no[2,3—c]piridin—6—ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
174 ΡΕ1954697 0 composto em epígrafe foi sintetizado a partir do sal dicloridrato de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridino-6-carbaldeído (para uma sín- tese, ver W02004058144, Exemplo 12 6 (e' ) ) de acordo com o método geral do Exemplo 39 (j), com 100% de rendimento. MS (ES+) m/z 431 (MH+, 100%) δΗ (CDC13, 400 MHz) 1,85-1,88 (2H, m) , 1, 90 -2,21 (4H, m) , 2,55 (1H, dd) , 2,72 (1H, d), 2,80 (2H, t) , 2, 94- 3, 15 (5H, m) , 3,84-3,87 (1H, m) , 4,02- -4,29 (5H, m) , 4,46 (1H, dd) , 6,67 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,32 (1H, s) , 7,41- 7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d), 8, 06 (1H, s! ) .
Este material foi convertido no cloridrato por dissolução em diclorometano/metanol e adicionando 1 equivalente de HCl/éter dietílico 1M evaporando em seguida até à secura.
Exemplo 44 Dicloridrato de 1-[(3-{[(2,3-di-hidro[1,4]dio-xino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-l-pirrolidinil)-metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
175 ΡΕ1954697
Este foi preparado a partir de 1-{[3-(amino-metil)-1-pirrolidinil]metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e 2,3-di-hidro[1,4]dioxi-no [2,3-c]piridina-7-carbaldeído (para uma sintese, ver W02003087098 Exemplo 20(e) ) pelo método geral do Exemplo 36.
Exemplo 45 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]oxa-tiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil) -9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2
Este foi preparado a partir de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pir-rolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero E2 e 6,7-di-hidro [1,4]oxatiino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído pelo método geral de Exemplo 29.
Exemplo 46 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-{[3-({[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]aminojmetil)-1-pirrolidinil]metil}-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]qui-nolin-4-ona
176 ΡΕ1954697
Este foi preparado a partir de 1-{[3-(amino-metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-carbaldeído (para uma sintese, ver W02004058144A2 Exemplo 7(d)) pelo método geral do Exemplo 34.
Exemplo 47 Cloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxi-no [2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carboni-trilo (Enantiómero El)
(a) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-({[(1,1-di-metiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo
Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil ] -2-propenoato de metilo (12,4 g, 38,5 mmole), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (8,5 g, 42,3 mmole) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (10 gotas) em DMF seco (120 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 dias. Foi adicionado mais 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (1,5 g) e a mistura foi aquecida a 100°C durante mais um dia. A mistura foi evaporada e o resíduo cromatografado sobre sílica 177 ΡΕ1954697 eluindo com metanol 2% em diclorometano dando um sólido amarelo pálido (17,1 g, 85%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 523 (MH+). (b) (1—{2 —[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipro-pil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil] -3- [4- ({ [(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperi-dinil]-propanoato de metilo (17 g, 32,5 mmole) em THF (300 mL) a -78 °C sob árgon foi tratada com uma solução de hidreto de alumínio e lítio em THF (1M, 39 mL, 39 mmole). A reacção foi agitada a -78°C durante 1 hora em seguida deixou-se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água (18 mL) seguida por solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 40 mL) e mais água (20 mL) .
Filtração e evaporação deu um sólido. Este foi cromatografado eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano dando um sólido amarelo (9,9 g, 61%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 495 (MH+). (c) {1-[(9-bromo-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij] — quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo 178 ΡΕ1954697
Uma solução de (1-{2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-qui-nolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,9 g, 20 mmole), anidrido metanossulfónico (4,2 g, 24 mmole) e diisopropiletilamina (7,7 mL, 44 mmole) em clorofórmio (260 mL) foi aquecida a 60°C (temperatura do banho de óleo) durante 1 hora, em seguida foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi cromatografado eluindo com 0-30% de metanol em acetato de etilo dando um sólido branco (4,7 g, 51%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 463 (MH+). (d) {1-[(9-Ciano-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij] — quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dime-tiletilo
Uma mistura de {1-[(9-bromo-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (4,7 g, 10,2 mmole), cianeto de cobre (I) (3,3 g, 36,6 mmole) e DMF (60 mL) foi aquecida a 135°C durante 2 horas. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi fraccionado entre amónia aquosa saturada e diclorometano. A fase aquosa foi ainda extraída com diclorometano e os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados (3,2 g). A fase aquosa foi ainda extraída duas vezes com acetato de etilo e estes extractos foram combinados, secos e evaporados (0,5 g) . Os resíduos (3,7 g no total) foram combinados e cromatografados eluindo 179 ΡΕ1954697 com 0-15% de metanol em acetato de etilo dando um sólido branco (2,7 g, 65%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 409 (MH+). (e) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolina-9-carbonitrilo
Uma solução de {1-[ ( 9-ciano-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}car-bamato de 1,1-dimetiletilo (2,65 g, 6,5 mmole) em diclo-rometano (50 mL) , foi tratada com TFA (50 mL) . Após 30 minutos a mistura foi evaporada e por duas vezes foi preparada uma mistura azeotrópica do resíduo com clorofórmio em seguida foi triturado com éter (três vezes) . O sólido resultante foi de novo dissolvido em diclo-rometano/metanol (60 mL/120 mL) e tratado com resina Carbonato-MP (3 mmole de carbonato por grama, 22 g, 66 mmole). A resina foi removida por filtração, lavando com diclorometano e metanol. Evaporação do filtrado deu um sólido branco (2 g) MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 309 (MH+). (f) Cloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo- 1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo (Enantiómero El) 180 ΡΕ1954697
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbo-nitrilo (200 mg) e 6, 7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piri-dazino-3-carbaldeído (100 mg) em diclorometano/metanol (4 mL/1 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (400 mg). Adicionou-se mais 6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (100 mg) e mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (200 mg) em porções ao longo de 6 horas. A mistura foi tratada com solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio. O sólido foi isolado por filtração e foi então cromatografado eluindo com 0-40% de metanol em diclorometano dando um sólido branco (110 mg). δΗ (CDC13, 250 MHz) 1 ,38-1,50 (2H, m) , 1,85-2,00 (2H, m), 2,10-2,22 (1H, dt) , 2, 22-2,35 (1H, dt) , 2,50-2,60 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m) , 2, 90-3,10 (2H, m) , 4,00 (2H, s), 4,00 -4,08 (1H, m) , 4,35-4, 40 (2H, m) , 4,45- 4,60 (4H, m), 6,82 (1H, d), 7, 08 (1H, s), 7,38 (1H , d), 7,55 (1H, d), 7,78 (1H, d).
Este foi separado nos dois enantiómeros por hplc preparativa guiral, EI e E2, utilizando uma coluna a 5um Chiralpak ADH, eluindo com 80 : 20:0,I-CH3CN: CH3OH:Isopropil-amina. O enantiómero gue saiu mais rapidamente (designado por El) foi convertido no composto em epígrafe por tratamento com 1 equivalente de ácido clorídrico dando um sólido (50 mg). >98% e.e. MS (+ve ionização por electro-pulverização) m/z 459 (MH+). 181 ΡΕ1954697
Exemplo 48 Cloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dio-xino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carboni-trilo (Enantiómero E2)
A base livre do composto em epígrafe foi preparada por hplc preparativa quiral do material racémico (enantiómero que sai mais lentamente, ver Exemplo 47). Este material foi convertido no composto em epígrafe com 1 equivalente de ácido clorídrico dando um sólido (54 mg) , >98% e.e. MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 459 (MH+).
Exemplo 49 Dicloridrato de 1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amino}-1-piperidinil)-metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluo- ro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo 182 ΡΕ1954697
Uma mistura de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-qui-nolinil]-2-propenoato de metilo (10,55 g, 40 mmole), 1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decano (6,28 g, 44 mmole) e 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,4 mL) em dimetilformamida (200 mL) foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo e água. A fase aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo e as fracções orgânicas foram secas e evaporadas. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-10% de metanol/diclorometano deu o produto (11,41 g, 71%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 405 (MH+). (b) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluo ro-2- (metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol A uma solução de 3-(1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (10,85 g, 27 mmole) em THF anidro (130 mL) a -70°C foi adicionada gota a gota uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2M em THF, 14 mL). A mistura foi agitada durante 5h enquanto se deixava aquecer a -10°C. Foi adicionada água (5,5 mL) cuidadosamente, seguida por hidróxido de sódio (2 M, 6,5 mL), éter (87 mL) e sulfato de sódio. Após agitar à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de diatomite, lavada com acetato de etilo, e o filtrado foi evaporado para dar o álcool bruto (11,25 g). 183 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 377 (MH+). (c) l-(R/S)-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona
Uma amostra de 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol (11,25 g) bruto foi agitada com anidrido metanossulfónico (5,92 g, 34 mmole) e di-isopropiletilamina (11,4 mL, 67 mmole) em clorofórmio (130 mL) seco a 70°C durante três dias. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso, a fase aquosa foi extraida com diclorometano, e as fracções orgânicas foram secas e evaporadas para dar um sólido castanho(7,70 g). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 345 (MH+). (d) 9-Fluoro-l-(R/S)-[(4-oxo-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 1-(R/S)-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (7,70 g, 22 mmole) em acetona (600 mL) e ácido clorídrico (300 mL) 5M foi aquecida de um dia para o outro a 60°C. A mistura foi basificada com bicarbonato de sódio e foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram 184 ΡΕ1954697 secos e evaporados. Cromatografia sobre sílica, eluindo com 0-10% de metanol/diclorometano, deu um sólido amarelo (4,44 g, 67%) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 301 (MH+). (e) Composto em epígrafe 9-Fluoro-l-(R/S)-[(4-oxo-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,10 g, 0,33 mmole) e [(3S)-2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amina (para uma preparação ver EP0559285A1, Ex.5) (0,055 g, 0,33 mmole) foram agitados em diclorometano e metanol secos (5 mL cada) com ácido acético glacial (10 gotas) e peneiros moleculares 3A à temperatura ambiente durante 1 h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,084 g, 1,33 mmole) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso para basificar e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 10% de metanol/diclorometano e as fracções orgânicas foram secas e evaporadas . Cromatografia o sobre sílica, eluindo com 0-20 % de metanol/diclorometano deu a base livre do composto em epígrafe (0,12 g) · δΗ (CDCls, 250 MHz) 1,40 (2H, m) , 1,86 (2H, m) , 2,09 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, m) , 2,85 (1H, dd) , 2,97 (2H, m) , 3,00 (1H, m) , 4,02 (1H, m) , 4,05 (1H, dd), 4,30 (1H, dd), 4,45 (3H, m) , 6,62 (1H, d), 185 ΡΕ1954697 6,87 (2Η, m) , 7,20 (1H, dd) , 7,39 (1H, dd) , 7,67 (1H, d), 7,82 (1H, dd) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 451 (MH+). A base livre foi tratada com cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (0,4 M, 1,33 mL), foi evaporada e seca sob vácuo para dar o sal dicloridrato (0,12 g) .
Exemplo 50 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro-5H-pirano-[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carboni-trilo Enantiómero El
(a) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolina-9-carbonitrilo, Enantiómeros 1 e 2 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolina-9-carbonitrilo racémico (2,1 g) foi separado por cromatografia quiral numa coluna 5um Quiralpak AD-H eluindo com 95:5:0,1 acetonitrilo:metanol : isopropilamina dando o Enantiómero El 750 mg, >98% ee, em seguida o Enantiómero E2, 760 mg, 98% ee. 186 ΡΕ1954697 (b) Composto em epígrafe
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbo-nitrilo, Enantiómero 1 (40 mg; 0,13 mmole) e 6,7-di-hidro- 5H-pirano[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (26,7 mg, 0,167 mmole) em MeOH (1 mL) , clorofórmio (1 mL) com peneiros moleculares 3A foi aquecida a 65°C sob Ar durante 5h. Foi arrefecida e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (55 mg; 0,26 mmole) e a mistura foi agitada à ta de um dia para o outro. A reacção foi em seguida filtrada através de diatomite, lavando com 1:1 MeOH/DCM. Os solventes foram evaporados e o resíduo fraccionado entre NaHC03 aquoso saturado e MeOH 20% em DCM. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com MeOH 20% em DCM e em seguida os orgânicos combinados foram secos e evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel utilizando um gradiente de DCM, MeOH e amónia aquosa para dar a base livre do composto em epígrafe (39 mg, 66%) . MS (ES+) m/z 457(MH+). ^NMR (400 MHz) 5(CDC13) 1,38-1,52 (2H, m) , 1 00 co 1 1, 99 (2H, m) , 2,01- 2,11 (2H, m) , 2,11-2,2 (1H, m) , 2 , 22- 2,32 (1H, m), 2,50- 2, 61 (2H, m) , 2,72-2,82 (1H, m), 2 , 85- 2, 91 (2H, m) , 2,96 (1H, m) , 3,01-3,08 (1H, s), 3,92- 4,07 (3H, m) , 4,24-4,07 ( M, 3H) , 4,51-4,61 (1H, m) , 6,81 (1H, d, J) , 7, 30 (1H, s), 7,50 (1H, d,), 7,49 (1H, d), 7,73 (1H, d) . ΡΕ1954697 187
Este material foi convertido no dicloridrato por dissolução em DCM e adicionando HCl/éter dietílico 1M evaporando em seguida até à secura.
Exemplo 51 Dicloridrato de 1-({4-[(6,7-di-hidro-5H-pira-no[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]qui-nolin-4-ona enantiómero EI (40 mg; 0,13 mmole) e 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazino-3-carbaldeido (25,7 mg, 0,157 mmole) em MeOH (1 mL), clorofórmio (1 mL) com penei-ros moleculares 3A foi aquecida a 65°C sob Ar durante 5h. Foi arrefecida e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (55 mg; 0,26 mmole) e a mistura foi agitada à ta de um dia para o outro. A reacção foi então filtrada através de diatomite, lavada com 1:1 MeOH/DCM. Os solventes foram evaporados e o residuo fraccionado entre NaHC03 aquoso saturado e MeOH 20% em DCM. A fase aquosas foi extraida mais duas vezes com MeOH 20% em DCM e em seguida os orgânicos combinados foram secos e evaporados. O residuo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica gel ΡΕ1954697 utilizando um gradiente de DCM, MeOH e amónia aquosa para dar a base livre do composto em epigrafe (32 mg, 55%). MS (ES+) m/z 466(MH+). NMR (400 MHz) 6(CDC13) 1, 41- 1, 91 (3H, m) 1, 91· -2,02 (2H / m) , 2,0 3-2,11 (2H, m) , 2 ,31 -2,41 (1H, m) 2, 51· -2, 65 (2H / m) , 2,7 8-2,90 (3H, m) , 2 , 92 -3, 05 (2H, m) 3, 56 (1H, d) , 4,01 (2H, s), 4 ,34-4, 49 (4 H, , m] ) , 6,i 63 (1H , d J) r 6,89- 6, 93 (1H, m) , 7,28 (1H) , 7, 48-7 ,51 (1H, m) , 7, 6: (1H, d J) .
Este material foi convertido no dicloridrato por dissolução em DCM e adicionando HCl/éter dietilico 1M evaporando em seguida até à secura.
Exemplo 52 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-[(4-{[(6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-4-ona Enantiómero El
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (enantiómero El, 45 mg, 0,15 mmole) e 6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazino-3-carboxaldeido (para uma 189 ΡΕ1954697 síntese ver WO 2003087098, Exemplo 312(d)) (19 mg, 0,1 mmole) em clorofórmio/metanol (3 mL/3 mL) foi agitada durante 6 horas em seguida foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio. Após 72 horas a mistura foi fraccionada entre água, carbonato de sódio e metanol 10% em clorofórmio. A fase aquosa foi extraída mais 3 vezes com metanol 10% em clorofórmio em seguida os extractos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e evaporados. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-15% de metanol em diclorometano dando a base livre do composto em epígrafe como um sólido. δΗ (d -6 me itanol, 400 MHz) 2,02- -2,15 (2H, m) , 2,55 (2 H, t) , 2,70 (1H, t), 2 , 85 (1H, t) , 3 ,15 (2H, t) , 3,35- 3,55 (3H, m) , 3,70 (1H, m) , 4,30 (2H, s) , 4, 60 (2H, s), 4,70 (2H, m) , 7,20 (1H, d) , 7,55 (1H, t) , 7, 65 (1H, s), 8,10 (1H, m) , 8,45 (1H, d) . MS (ES+) m/z 481 (MH+).
Este material foi dissolvido em metanol/dicloro-metano e tratado com 4M ácido clorídrico em dioxano. Evaporação deu o composto em epígrafe como um sólido branco gelatinoso (28 mg).
Exemplos 53 e 54 Cloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]-dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}me-til)-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo Enantiómeros El e E2 190 ΡΕ1954697 Ο
(a) 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxiranocarboxi-lato de metilo
Uma solução de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil ]-2-propenoato de metilo (4,9 g, 15,2 mmole) em DCM (100 mL) foi tratada com ácido meta-cloroperbenzóico (5,24 g) e foi aquecida a 45°C durante 21 horas. Foi adicionado mais 1 equivalente de ácido metacloroperbenzóico e o aquecimento continuou durante 4 horas. Foi adicionado mais 1 equivalente de ácido metacloroperbenzóico e o aquecimento continuou durante 17 horas. Adicionou-se água e DCM seguido por sulfito de sódio e em seguida bicarbonato de sódio. As fases foram separadas e as fases aquosas foram ainda extraidas (três vezes) com metanol 10% em DCM. Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados para dar um óleo amarelo. Este foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-100% de acetato de etilo em hexano dando um sólido amarelo pálido (4,3 g, 84%). MS (ES+) m/z 339 (MH+). (b) 9-Bromo-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metilo 191 ΡΕ1954697
Uma mistura de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinoli-nil]-2-oxiranocarboxilato de metilo (4,3 g, 12,7 mmole), perclorato de litio (4,06 g, 38 mmole, 3 equivalentes), acetonitrilo (43 mL) e água (43 mL) foi agitada a 85°C durante 17 horas. Foi adicionado mais perclorato de litio (2 equivalentes) e a mistura foi aquecida a 85°C durante 7 horas. Foi adicionado mais perclorato de litio (2 equivalentes) e a mistura foi aquecida a 85°C durante 17 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e tratou-se com metanol 10% em DCM. A fase aquosa foi ainda extraida com DCM e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSCq) e evaporados para dar um sólido amarelo (4,2 g) . Cromatografia sobre sílica deu um sólido amarelo pálido (3,07 g, 74%). MS (ES+) m/z 327 (MH+). (c) 1-[(9-Bromo-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo- [3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-di-hi-dro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma solução de 9-bromo-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-l-carboxilato de metilo (1,56 g, 4,6 mmole) em metanol (50 mL) foi tratada a 0°C com boro-hidreto de sódio (528 mg, 13,9 mmole). Após 1 hora deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Após 1 hora à temperatura ambiente a mistura foi aquecida a 192 ΡΕ1954697 40°C durante 1 hora. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e foi adicionado mais boro-hidreto de sódio (528 mg, 13,9 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida foi tratada com cloreto de amónio aquoso. A mistura foi filtrada e o filtrado seco sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada. 0 residuo foi cromato-grafado sobre silica gel, eluindo com um gradiente de 10-30% de metanol em DCM dando um sólido (ca 10 g) . Esta mistura foi suspenso em metanol 10% em DCM (100 mL) e agitada de um dia para o outro. Filtração e evaporação deu um sólido (4,2 g) consistente com uma mistura de 9-bromo-l-hidroxi-1-(hidroximetil)1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e inorgânicos. MS (ES+) m/z 297 (MH+).
Uma parte deste material (assumido como 1,5 mmoles de 9-bromo-l-hidroxi-l-(hidroximetil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona) foi suspenso em DCM (17 mL) , THF (17 mL) e DMF (1,7 mL) em seguida foi tratado com dibutil(oxo)estanano (19 mg, 0,07 mmole), cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (293 mg, 1,5 mmole) e trietilamina (0,3 mL, 2,3 mmole). Após 41 horas adicionou-se clorofórmio (25 mL) , cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo (95 mg) e dibutil(oxo)estanano (25 mg). Após 2 horas a mistura foi evaporada sobre silica e a mistura foi sujeita a cromatografia eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol em acetato de etilo dando um sólido branco (350 mg) . Este 193 ΡΕ1954697 material era consistente com uma mistura 2:1 de 4-metilbenzenossulfonato de (9-bromo-l-hidroxi-4-oxo-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metilo [MS (ES+) m/z 451 (MH+)] e 9-bromo-l-(clorometil)-1-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona [MS (ES + ) m/z 315 (MH+)] .
Este material (350 mg, estimativa de 0,9 mmole) foi tratado com (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para uma síntese, ver WO 2004058144 Exemplo 99(h)) (453 mg, 1,3 mmole) , carbonato de sódio (318 mg, 3 mmole) e etanol (10 mL) e aqueceu-se até 38°C durante 40 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo fraccionado entre DCM e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi adicionada ao topo de uma coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0-20% de metanol em DCM dando uma espuma branca (400 mg). MS (ES+) m/z 629 (MH+). (d) {1—[(9-Ciano-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo-[3,2,1 — ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil} (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Uma mistura de {1-[(9-bromo-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-l-il)metil]-4-piperidinil} (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)- 194 ΡΕ1954697 carbamato de 1,1-dimetiletilo (400 mg, 0,64 mmole), cianeto de cobre (I) (200 mg, 2,3 mmole) e DMF (6 mL) foi aquecida a 130°C durante 16 horas em seguida foi evaporada até à secura. O resíduo foi fraccionado entre acetato de eti-lo/solução aquosa saturada de cloreto de sódio/solução aquosa concentrada de amónia. O extracto orgânico foi seco e evaporado para dar uma espuma castanha. Cromatografia eluindo com um gradiente de 0-30% de metanol em DCM deu o produto (220 mg, 60%). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 574 (MH+). (e) Composto em epígrafe
Uma solução de {1-[ (9-ciano-l-hidroxi-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-l-il)metil]-4-pipe-ridinil}(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)- carbamato de 1,1-dimetiletilo (220 mg, 0,38 mmole) em TFA/DCM (5 mL/5 mL) foi agitada durante 45 minutos em seguida foi evaporada, foi preparada uma mistura azeo- trópica com clorofórmio em seguida foi seca em vácuo . 0 resíduo foi dissolvido em DMF/metanol (10 mL/10 mL) e tratado com resina de carbonato-MP (3 g; 3 mmole de carbonato por grama, 9 mmole) . Após 30 minutos a mistura foi filtrada e evaporada dando um óleo castanho que foi submetido a cromatografia eluindo com um gradiente de 0-30% de metanol em DCM dando a base livre do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (110 mg, 61%). 195 ΡΕ1954697 NMR (250 MHz) δ(CDC13) 1,40- •1, 65 (2H, m) , 1, 90· -2,05 (2H , m) , 2,35 -2,70 (3H, m) , 2,85 (1H, d), 2 ,92- 3, 10 (2H, m) , 3,35 > (1H, d) , 3, 80 (2H, s) , 4,25- 4,35 (4H, m) r 4,40- 4,50 (2H, m) , 6, 80 6, 88 (2H, m) , 7,45 (1H, d) , 7, 62 (1H, d) , 7,78 (1H, d) , 8 ,10 (1H, s ) . MS (+ve ioniz ação por electropulverização) m/z 474 (MH+).
Uma fracção deste material (90 mg) foi primeiro parcialmente purificado por Hplc preparativa C 18 utilizando uma coluna semi-preparativa Luna C 18 de 1 polegada eluindo com um sistema de solventes de formato de amónia aq. 50 mmolar pH 4,0 e acetonitrilo. Em seguida o racemato puro (>99%) foi resolvido nos seus dois enantiómeros por Hplc preparativa quiral utilizando uma coluna 5um Quiralpak IA eluindo com 90:10:0,1- CH3CN:CH30H:Isopropilamina, Rt de 2,6 minutos para EI e 3,3 minutos para E2. Ambos os enantiómeros foram convertidos nos seus sais monocloridratos, Enantiómero E 1 (40 mg) e
Enantiómero E2 (39 mg).
Exemplo 55 Dicloridrato de 1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-l-pipe-ridinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El
196 ΡΕ1954697
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (Enantiómero El, 70 mg, 0,23 mmole) e 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carbaldeído (para uma síntese ver WO 2006010040, Preparação 6(h)) (49 mg, 0,23 mmole) em clorofórmio/metanol (3 mL/3 mL) foi agitada durante 2 horas em seguida foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (146 mg, 0,65 mmole) . Após 2 horas os solventes foram removidos. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com um gradiente de 0-10% de metanol em diclorometano dando o sal acetato de uma base livre do composto em epígrafe (105 mg). NMR (400 MHz) ô(CDCl3) 1 ,55-1,70 (2H, m) , 1, 95 -2,05 (5H , m) , 2,15 (1H, t), 2,25 (1H, t), 2,55 (1H, t) r 2,70 (1H, m) , 1 o CD »>. CM 2, 90 (2 H, m) , 3 a \—1 O \—1 m) , í 1,00- 4, 05 (3H, m) , 4,45 -4,50 (2H, m) , 4, 65 (2H, s), 6, 65 (2H, m) r 6, 85 (1H, r t) , 7,38 (1H, m) , 7, 68 (1H, d) . MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 498 (MH+).
Este material foi convertido no sal dicloridrato em epígrafe.
Exemplos 56 e 57 Cloridrato de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]-dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}me-til)-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-4-ona, Enantiómeros El e E2, e Dicloridrato de 1—({4— [(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El 197 ΡΕ1954697
(a) 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-)1,2-di- hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona
Uma solução de dicloridrato de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1,74 g, 4,64 mmole) em metanol (17 mL)) à temperatura ambiente sob árgon, foi tratada com metóxido de sódio a 25% em metanol (2,5 mL, 11,5 mmole). A reacção foi então aquecida a 85°C durante 2 horas, em seguida foi adicionado mais metóxido de sódio a 25% em metanol (5 ml). A reacção foi deixada a 85°C de um dia para o outro (16 horas). Foi necessário adicionar mais metóxido de sódio a 25% em metanol (5 mL) de manhã e reacção foi deixada a 85°C durante mais um dia. A mistura reaccional foi tratada com cloreto de amónio (saturado) até o pH atingir o valo 8, sendo então o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi de novo dissolvido em metanol a 10% em DCM e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora com sulfato de sódio. Esta mistura foi então filtrada e o solvente removido para dar um sólido amarelo (3,81 g) . Este foi purificado numa coluna SCX de 10 g eluindo com metanol em seguida com 198 ΡΕ1954697 amónia 2M em metanol para dar um sólido oleoso amarelo (0, 832, 57%) . MS (ES+) m/z 314 (MH+). (b) Composto em epígrafe 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,108 g, 0,345 mmole) e 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldeído (ver W02004058144, Exemplo 2(c)) (0,057 g, 0,345 mmole) foram dissolvidos em clorofórmio (2,5 mL) e metanol (0,25 mL) à temperatura ambiente sob árgon. Foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,219 g, 1,03 mmole) e deixou-se a reacção em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Após este tempo esta foi purificada por cromatografia sobre sílica gel (20 g) utilizando um gradiente de 0-30% de metanol em diclorometano para dar o sal acetato como a base livre do composto em epígrafe como um óleo límpido (0,175 g, 100%). MS (ES+) m/z 463 (MH+). ΧΗ NMR (250 MH z) δ(MeOD) 1,55 -1,97 (2H, m) , 2, 00 (3H, s) , 2,05- -2,38 (4H, m; >, 2,49 (1H, t) , 2, 90- 3,30 (5H, m) , 3, 94 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,30- 4,38 (6H, m) , 6, 43 (1H, d) , 6, 98 (1H, d), 7, 03 (1H, s) , 7,52 (1H, d) , 7, 81 (1H, d) , 8,11 (1H, s) .
Uma parte deste material (60 mg) foi inicialmente 199 ΡΕ1954697 purificado numa coluna 5um Quiralpak AD-H eluindo com 80:20:0,1 CH3CN:CH30H:Isopropilamina em seguida finalmente numa coluna 5um Quiralpak AS-H eluindo com 90:10:0,1 CH3CN:CH30H:Isopropilamina dando o enantiómero EI na forma de base livre (aproximadamente 10 mg) (Rt 4,8 minutos, 100% ee, 99,5 % pureza química) em seguida a base livre do enantiómero E2 (aproximadamente 10 mg, Rt 6,9 minutos, 100% ee, 98,5% pureza).
Cada enantiómero foi separadamente convertido no correspondente sal cloridrato, por dissolução da base livre em metanol e foi adicionada a quantidade apropriada de HC1 6N. A reacção foi agitada durante aproximadamente 1 hora e o metanol foi removido para deixar os restantes sais mono HC1. O enantiómero EI foi também convertido no sal Dicloridrato.
Exemplo 58 Dicloridrato de 1({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino-[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2,di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero 1
200 ΡΕ1954697
Uma solução do enantiómero EI de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, (0,301 g, 1,0 mmole) em metanol (3 mL) à temperatura ambiente sob árgon, foi tratada com metóxido de sódio 25% em metanol (0,432 mL, 2,0 mmole). A reacção foi então aquecida a 85°C durante 2 horas, adicionou-se mais metóxido de sódio 25% em metanol (0,432 mL) e deixou-se a reacção a 85°C de um dia para o outro (16 horas). De novo, foi necessário adicionar mais metóxido de sódio 25% em metanol (1,73 mL) e deixou-se a reacção a 85°C durante algumas horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi então adicionado cloreto de amónio (saturado) até o pH ser 8, em seguida o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi de novo dissolvido em MeOH 10% em DCM e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que se adicionou sulfato de. Esta mistura foi então filtrada e o solvente removido para dar um sólido amarelo (2,49 g). Este foi purificado numa coluna SCX 10 g eluindo com metanol em seguida com amónia 2M em metanol para dar um sólido oleoso.
Este material era consistente com uma mistura de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e material inorgânico. MS (ES+) m/z 314 (MH+).
Uma parte deste material (108 mg) e 6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (0,057 g, 201 ΡΕ1954697 0,345 mmole) foi dissolvido em clorofórmio (2,5 mL) e metanol (0,25 mL) à temperatura ambiente sob árgon. Foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,219 g, 1,03 mmole) e deixou-se a reacção agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi então diluída com 5 mL de bicarbonato de sódio (saturado) , e a fase aquosa foi então separada em seguida extraída de novo com metanol 10% em DCM (3x5 mL). Os orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) , filtrados e o solvente foi removido dando um sólido amarelo (0,120 g) . Este foi então purificado por cromatografia sobre sílica gel (20 g) utilizando um gradiente de 0-30% de metanol em diclorometano para dar um base livre do composto em epígrafe como um óleo límpido (54 mg) . ΧΗ NMR (250 MHz) δ (MeOD) 1,46-1,58 (2H, m) , 1, 82- 2,26 (5H, m) ; 2,42 (1H, t) r 2,49-2, , 62 (1H, m) l, 2, 80 (1H , d br) , 2, 95 (1H, dd) , 3,19 ( 1H, br d), 3,93 (3H, s ) , 3 ,97 (1H, s) , 4,28-4,38 (2H, m) , 4,39 -4,47(2H, m) , 4, 51-4 , 62 (2H, m) , i 5,42 (1H, d), 6,96( 1H, d), 7,24 (1H, s) , 7, 50 ( 1H, d) , 7,79 (1H, d) . MS (ES+) m/z 464 (MH+).
Este material foi convertido no sal dicloridrato por tratamento com uma solução em metanol (1 mL) com excesso de ácido clorídrico 1M em metanol (0,1 mL) seguido por evaporação até à secura. 202 ΡΕ1954697
Exemplo 59 Dicloridrato de 9-Fluoro-l-{[4-({[(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il]metil}amino)-l-piperidinil]metil}-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Diastereomero Dl
(a) 3,6-Dicloro-4-({[(4R/S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-metil}oxi)piridazina [(4R/S)-2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-il]metanol (3,3 mL) em THF foi arrefecido em gelo e foi adicionado hidreto de sódio (1,2 g, 60% em dispersão em óleo) a uma temperatura interna abaixo de 10°C. Após 15 mins foi adicionada 3,4, 6-tricloropiridazina (5 g, 27,2 mmole) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Foi adicionado água/gelo e a mistura evaporada. O residuo foi diluido com água e extraido com DCM. Os extractos combinados foram secos e evaporados para dar o produto (4,78 g, 63% rendimento). MS (ES+) m/z 280 (MH+). (b) (2R/S)-3-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]-1,2-propano- diol
Uma solução de 3,6-dicloro-4-({[(4R/S)-2,2- 203 ΡΕ1954697 dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)piridazina (4,78 g, 17,2 mmole) em metanol (100 mL) e cloreto de hidrogénio 4M em dioxano (100 mL) foi agitada durante 3h. A mistura reaccional foi evaporada e preparou-se uma mistura azeotrópica com tolueno. O residuo foi dissolvido em metanol a 10% em DCM (100 mL) e foi tratado com carbonato-MP (50 g) . Foi adicionado mais Carbonato-MP (50 g e 25 g) após 2h e agitou-se de um dia para o outro. Após mais 2h a mistura foi filtrada e evaporada. Cromatografia sobre silica gel eluindo com 0-20% metanol em DCM deu o produto (1,89 g, 46%) . MS (ES+) m/z 240 (MH+). (c) [(7R/S)-3-Cloro-6,7-di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]pirida- zin-7-il}metanol
Foi preparada por duas vezes uma mistura azeotrópica de (2R/S)-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-1,2-propanodiol (1,89 g, ) em dioxano (20 mL) , em seguida dissolveu-se em dioxano e agitou-se com hidreto de litio durante 4 dias a 104°C. A mistura foi tratada com gelo foi acidificada a pH 7-8 com ácido clorídrico 2M em seguida foi evaporada. O residuo foi extraído com clorofórmio e os extractos foram secos e evaporados. Cromatografia sobre sílica gel eluindo com 1-3% de metanol em DCM deu o produto (147 mg). MS (ES+) m/z 203 (MH+). 204 ΡΕ1954697 (d) [(7R/S)-3-Etenil-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]pirida-zin-7-il]metanol [(7R/S)-3-Cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (147 mg, 0,72 mmole) em 1,2-dimetoxietano foi desarejado com uma corrente de árgon. Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg), trietenilboroxino:piridina (110 mg) carbonato de potássio (100 mg) e água (1,5 mL) e a mistura foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistura foi evaporada e a cromatografia sobre silica gel eluindo com acetato de etilo deu o composto em epígrafe (94 mg, 67% de rendimento). MS (ES+) m/z 195 (MH+). (e) (7R/S)-7-(Hidroximetil)-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3— c]piridazino-3-carbaldeído
Uma solução de [(7R/S)-3-Etenil-6,7-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (94 mg) em dioxa-no (4,4 mL) e água (0,85 mL) foi agitada com tetróxido de ósmio aquoso 4M (0,43 mL) e periodato de sódio (238 mg) durante 7h. A mistura foi evaporada e diluída com metanol, acetato de etilo e DCM. Foi adicionada sílica e a mistura foi evaporada e cromatografada sobre sílica eluindo com 0-40% de metanol em acetato de etilo para dar o produto (19 mg, 20% de rendimento). MS (ES+) m/z 197 (MH+). 205 ΡΕ1954697 (f) Composto em epígrafe (7R/S)-7-(Hidroximetil)-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído (19 mg, 0,097 mmole) e 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona enantiómero EI (35 mg, 0,116 mmole) em metanol (0,5 mL) e clorofórmio (3 mL) foi agitada com peneiros moleculares 3A durante 24h. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (62 mg) e a mistura foi agitada durante 72h com adição de mais triacetoxiboro-hidreto de sódio após 8h. Foi adicionado carbonato de sódio saturado (5 gotas) seguido por sílica. Em seguida a mistura foi evaporada e cromatografada sobre sílica eluindo com 0-20% de metanol em diclorometano para dar uma base livre do composto em epígrafe. NMR (400 MHz, CDC13 + CD3OD) δ7,82 (1H, s) , 7, 51 (1H, m) , 7,21 (1H, m) , 6, 97 ( 1H, t) , 6, 63 (1H, d) , 4, 60- 4,40 (3H , m), 4,29 (1H, m) , 4, 73 (3H, m) , 3 ,92 (2H, m) , 3 ,36 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2, 91 (2H , m) , 2,70 (1H, m) , 2, 58 (1H, t) , 2,27 (1H, t), 2, 14 ( 1H, t) 1,5 6 (2H, m) . A base livre foi dissolvida em metanol e DCM, foi adicionado cloreto de hidrogénio 4M em dioxano (0,4 mL) e o precipitado foi triturado com éter e seco para dar o composto em epígrafe (32 mg). LC/MS (+ve ionização por electropulverização): m/z 482 (MH+). 206 ΡΕ1954697
Exemplo 60 Cloridrato de 1—({4—[(5,6-Di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3—ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI
(a) Ácido (3,6-Dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridazinil)acético
Uma mistura de ácido (2,5-dioxo-2,5-di-hidro-3-furanil) acético (9 g) e sulfato de hidrazina (7,2 g) em água foi aquecida ao refluxo durante 4 horas em seguida deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. o precipitado foi filtrado, lavado com água em seguida com acetona. Foi seco em vácuo dando um sólido branco (8,04 g, 82%) . MS (ES+) m/z 171 (MH+). (b) (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridazinil)acetato de metilo
Uma mistura de ácido (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridazinil)acético (5,0 g) , metanol (75 mL) e 207 ΡΕ1954697 ácido clorídrico 4M em dioxano (20 mL) foi agitada de um dia para o outro. Por evaporação deu um sólido branco. MS (ES+) m/z 185 (MH+). (c) 4-(2-Hidroxietil)-1,2-di-hidro-3,6-piridazinadiona
Uma suspensão de (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-4-piridazinil)acetato de metilo (11,1 g, 60,3 mmole) em THF (2 litros) foi posta nos ultra-sons para dar uma dispersão fina. A mistura foi arrefecida a -15°C e tratada gota a gota com uma solução de hidreto de aluminio e litio em THF (1M; 90 mL, 90 mmole) . A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Foi adicionado hidróxido de sódio (2M; 15 mL, 30 mmole), em seguida a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 5M até pH cerca de 4-5. O sobrenadante foi decantado e retirado. O resíduo oleoso foi extraída com água/metanol (500 mL/Ι litro). Este extracto foi decantado do restante resíduo, tratado com sílica e evaporado. 0 resíduo de sílica foi adicionado ao topo de uma coluna, eluindo com metanol 10-30% em DCM dando um óleo amarelo pálido (2,7 g). MS (ES+) m/z 157 (MH+). (d) 5, 6-Di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona
Uma mistura de 4-(2-hidroxietil)-1,2-di-hidro-3,6-piridazinadiona (2,7 g) em THF (200 mL) foi tratada com 208 ΡΕ1954697 trifenilfosfina (6,6 g) e (E)-1,2-diazenodicarboxilato de bis(1-metiletil) (5,0 mL) foi aquecida a 40°C. Após 3 horas a mistura foi evaporada e cromatografada sobre sílica que foi adicionada ao topo de uma coluna. Cromatografia eluindo com 0-10% de metanol em DCM deu o produto impuro (420 mg) que foi depois purificado por cromatograf ia de um modo semelhante dando o produto (390 mg). MS (ES+) m/z 139 (MH+). (e) Trifluorometanossulfonato de 5,6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo
Uma solução de 5, 6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3 (2H)-ona (780 mg) em DMF (15 mL) foi tratada com hidreto de sódio (435 mg) em seguida após 2 horas foi tratada com N-feniltrifluorometanossulfonimida (3,62 g). Após 2 horas a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi de novo extraída (duas vezes) com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados dando o produto (937 mg). MS (ES+) m/z 271 (MH+). (f) 3-Etenil-5,6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazina
Uma solução de trifluorometanossulfonato de 5,6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo (500 mg, 1,85 mmole) em 209 ΡΕ1954697 dimetoxietano (20 mL) foi desarejado em seguida tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (116 mg), carbonato de potássio (257 mg), complexo 2,4,6-trivinilciclo-triboroxano: piridina (416 mg) e água (3,6 mL) . A mistura foi agitada a 80°C durante 2 horas em seguida foi fraccionada entre DCM e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraida com metanol 10% em DCM em seguida os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados. O residuo foi cromatografado eluindo com acetato de etilo dando um sólido branco (111 mg, 36%). MS (ES+) m/z 149 (MH+). (g) 5,6-Di-hidrofuro[2,3-c]piridazino-3-carbaldeido
Uma mistura de 3-etenil-5,6-di-hidrofuro[2,3-cjpiridazina (110 mg, 0,74 mmole), tetróxido de ósmio 4% em água (0,66 mL) , periodato de sódio (367 mg), dioxano (6,6 mL) e água (1,3 mL) foi agitada durante 3 horas. A mistura foi evaporada e o residuo tratado com clorofórmio e adicionado ao topo de uma coluna. A eluição com acetato de etilo deu o produto (23 mg). MS (ES+) m/z 151 (MH+). (h) Composto em epígrafe
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona Enantiómero EI (52 mg, 0,173 mmole) e 5,6-di-hidrofuro[2,3- 210 ΡΕ1954697 c]piridazino-3-carbaldeído (23 mg, 0,153 mmole) em DCM/metanol (3 mL/0,5 mL) foi agitada de um dia para o outro em seguida foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (97 mg) . Após 8 horas foi adicionado mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (97 mg) e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi fraccionada entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e metanol 10% em DCM. O extracto foi seco e evaporado, em seguida o residuo foi cromatografado eluindo com 0-20% de metanol em DCM dando a base livre do composto em epigrafe (34 mg). δΗ (CDC13, 250 MHz) 1,35-1,55 (2H, m) , 1,80-2,10 (4H, m) 2,20 (1H, t), 2,40-2, 65(2H, m) , 2,75-2, 90 (2H, m), 2, 98-3, 08 (1H, m) , 3,32 (2H, t) , 3, 95-4,05 (3H, m) , 4,404,55 (2H, m) , 4,70 (2H, t) , 6,65 (1H, d), 6,85 (1H, t) , 7,35-7,42 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,78 (1H, d). MS (ES+) m/z 436 (MH+). A base livre foi dissolvida em metanol (2 mL) e tratada com ácido clorídrico 0,1 M (0,8 mL) em seguida foi evaporada. 0 residuo foi dissolvido em metanol e adicionado a éter. 0 sólido resultante foi isolado por centrifugação e seco em vácuo (26 mg).
Exemplo 61 Cloridrato de 1-({4-[(5,6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El 211 ΡΕ1954697
Uma solução de 1-[(4-amino-l-piperidinil) metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-nolin-4-ona enantiómero EI (48 mg,) e 5,6-di-hidrofuro[2,3- c] piridazino-3-carbaldeído (20 mg, 0,133 mmole) em DCM/me-tanol (3 mL/0,5 mL) foi agitada de um dia para o outro em seguida foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg). Após 7 horas foi adicionado uma nova porção de triacetoxiboro-hidreto de sódio (85 mg) . Após 17 horas a mistura foi fraccionado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e metanol 10% em DCM. O extracto foi seco e evaporado em seguida o residuo foi cromatografado eluindo com 0-20% de metanol em DCM dando a base livre do composto em epigrafe (8 mg). δΗ (CDC13, 250 MHz) 1,40-1, 65 (2H, m), 1,90-2,70 (5H, m) 2,80 (1H, d), 2, 90-3, 05 (2H, m) , 3,30-3,40 (3H, m) , 4,05 (2H, s), 4,30-4,45 (2H, m) , 4,70 (2H, t) , 6,62 (1H, d) , 6,90 (1H, t), 7,45 (1H, s) , 7,50 (1H, m) , 7,70 (1H, d). MS (ES+) m/z 452 (MH+).
Este material foi convertido no composto em epigrafe por tratamento com uma solução metanólica de ácido clorídrico e evaporando, seguido por dissolução do residuo 212 ΡΕ1954697 em metanol 20% em DCM em seguida precipitação com éter e isolamento por centrifugação, deu um sólido branco (4,5 mg) .
Exemplo 62 Fumarato de (1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-l-piperidi-nil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-nolin-4-ona
(a) 3,6-Dicloro-4-{ [(2S)-2-oxiranilmetil]oxi jpiridazina
Uma solução de (2R)-2-oxiranilmetanol (400 mg) em THF (50 mL) foi arrefecida em num banho de gelo e foi tratada com hidreto de sódio (dispersão a 60%, 230 mg) .
Após se completar a adição foi adicionada 3,4,6-tricloropiridazina (1,0 g) em porções e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi fraccionado entre DCM e água. A fase aquosa foi extraída mais duas vezes com DCM em seguida os resíduos combinados foram secos e evaporados dando o produto (1,1 g). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 221 (MH+). 213 ΡΕ1954697 (b) (2 S)-l-Azido-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-2-pro- panol
Uma mistura de 3,6-dicloro-4-{[(2S)-2-oxiranilme-til] oxi jpiridazina (1,1 g) e azida de sódio (600 mg) em dioxano/água (25 mL/5 mL) foi aquecida ao refluxo durante 7 horas em seguida foi concentrada, diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado eluindo com hexano em seguida com metanol 5% em DCM dando o produto (400 mg). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 264 (MH+). (c) (7 S)— 7 —(Azidometil)-3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino- [2,3-c]piridazina
Uma mistura de (2S)-l-azido-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-2-propanol (400 mg) e hidreto de lítio (200 mg) em dioxano (50 mL) foi aquecida ao refluxo ao longo de um fim de semana. A mistura foi tratada com gelo em seguida levada a pH aproximadamente 7,5 com ácido clorídrico 5M em seguida foi concentrada até um volume pequeno. A mistura foi fraccionada entre água e DCM. A fase aquosa foi extraída mais três vezes com DCM e os extractos combinados foram secos e evaporados. Cromatografia eluindo com 0-10% de metanol em DCM deu o produto (250 mg). 214 ΡΕ1954697 MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 228 (MH+). (d) Cloridrato de [ (7S)-6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]pi-ridazin-7-ilmetil]amina
Uma solução de (7S)-7-(azidometil)-3-cloro-6, 7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (250 mg) em etanol (15 mL) foi hidrogenada sobre paládio 10% sobre carvão (120 mg) durante 18 horas. A mistura foi filtrada e evaporada dando o produto (220 mg). (e) Composto em epígrafe
Uma mistura de cloridrato de [ (7S)-6,7-di-hidro-[ 1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina (220 mg), (1R/S)-9-fluoro-l-[(4-oxo-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hi-dro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (330 mg), acetato de sódio (540 mg), ácido acético (30 gotas) e peneiros moleculares 3A em metanol/DCM (15 mL/15 mL) foi agitada durante 2 horas em seguida foi tratada cianoboro-hidreto de sódio (280 mg) e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi basificada e extraída com metanol 10% em DCM seguido por secagem e evaporação. 0 resíduo foi cromatografado eluindo com 0-50% de metanol/DCM dando a base livre do composto em epígrafe (29 mg). δΗ (CDC13, 400 MHz) , 1,35-1,45 (2H, m) , 1,85-1,95 (2H, m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2,45-2,55 (2H, m) , 2,75-2,80 215 ΡΕ1954697 (1Η, m) , 2,88 (1H, dd) , 2, 95-3, 05 (3H, m) , 4,00-4,08 (1H, m) , 4,20-4,55 (5H, m) , 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t) , 6,95 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,68 (1H, d). MS (+ve ionização por electropulverização) m/z 452 (MH+).
Este material (29 mg) foi dissolvido em metanol/DCM e foi tratado com uma solução de ácido fumárico em metanol seguido por éter. O precipitado resultante foi isolado por centrifugação e em seguida seco em vácuo (13 mg) .
Actividade Biológica
Ensaio de Actividade Antimicrobiana: A actividade antimicrobiana da célula inteira foi determinada por microdiluição em caldo utilizando o procedimento recomendado pelo Clinicai and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically". Os compostos foram testados em séries de duas diluições variando desde 0,016 até 16 mcg/mL.
Os compostos foram avaliados em relação a um painel de organismos Gram-positivos, incluindo Staphylo-coccus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. 216 ΡΕ1954697
Para além destes, os compostos foram avaliados em relação a um painel de estirpes Gram-negativas incluindo Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophlla, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae e Stenotro-phomonas maltophilia. A concentração inibitória minima (CIM) foi determinada como a menor concentração de composto que inibe o crescimento visivel. Foi utilizado um espelho de leitura para determinar qual o CIM final.
Cada um dos Exemplos 1-61, como identificado no presente pedido, testado em pelo menos uma das formas de sal exemplificadas, tinha um valor de CIM < 2 yg/mL contra uma estripe de pelo menos um dos organismos listados acima. 0 Exemplo 62 tinha uma CIM < 4 yg/mL contra uma estripe de pelo menos um dos organismos listados acima.
Lisboa, 7 de Maio de 2010

Claims (22)

  1. ΡΕ1954697 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável:
    —UR8 (I) em que: Rla e Rlb são independentemente seleccionados de hidrogénio; halogéneo; ciano; (Ci_6) alquilo; (Ci_6) alquiltio; trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente substituído com (Ci_6) alquilo ou (Ci-δ) alquilo substituído com (Ci-6) alcoxi; (Ci_6) alquilo substituído com (Ci_6) alcoxi; hidroxi (Ci_6) alquilo; um grupo amino opcionalmente substituído por um ou dois grupos (Ci_6) alquilo, formilo, (Ci_6) alquilcarbonilo ou (Ci_6) alquilsulfonilo; ou aminocarbonilo em que o grupo amino é opcionalmente substituído por (C1-4) alquilo; R2 é hidrogénio ou (Ci_4) alquilo, ou em conjunto com R6 forma Y como definido abaixo; A é um grupo (ia) ou (ib): 2 ΡΕ1954697
    oxo e n é 1 em que: R3 é como definido para Rla ou Rlb ou é ou 2 ; ou A é um grupo (ii) em que: W1, W2 e W3 são CR4R8; ou W2 e W3 são CR4R8 e Wi representa uma ligação entre W3 e N; X é 0, CR4R8, ou NR6; um R4 é como definido para Rla e Rlb e os restantes e R8 são hidrogénio ou um R4 e R8 são em conjunto oxo e os restantes são hidrogénio; R6 é hidrogénio ou (Ci_6) alquilo ou em conjunto com R2 forma Y; R7 é hidrogénio; halogéneo; hidroxi opcionalmente substituído com (Ci-6) alquilo; ou (Ci-6) alquilo; Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=0) ; CR4R8; CR4R8 (C=0) ; ou (C=0) CR4R8; ou quando X é CR4R8, R8 e R7 em conjunto representam uma ligação; U é seleccionado de CO e CH2; 3 ΡΕ1954697 R5 é um sistema de anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico (B):
    contendo até quatro heteroátomos em cada anel em que pelo menos um dos anéis (a) e (b) é aromático; X1 é C ou N quando fazem parte de um anel aromático, ou CR14 quando fazem parte de um anel não aromático; X2 é N, NR13, 0, S(0)x, C0 ou CR14 quando faz parte de um anel aromático ou não aromático ou pode para além disso ser CR14R15 quando faz parte de um anel não aromático; X3 e X5 são independentemente N ou C; Y1 é um grupo de ligação de 0 até 4 átomos sendo cada átomo independentemente seleccionado de N, NR13, 0, S(0)x, C0 e CR14 quando faz parte de um anel aromático ou não aromático ou pode opcionalmente ser CR14R15 quando faz parte de um anel não aromático; Y2 um grupo de ligação de 2 até 6 átomos, sendo cada átomo de Y2 independentemente seleccionado de N, NR13, 0, S(0)x, C0, CR14 quando faz parte de um anel aromático ou não aromático ou para além disso pode ser CR14R15 faz parte de um anel não aromático; cada R14 e R15 é independentemente seleccionado de: H; (Ci_4) alquiltio; halogéneo; carboxi (Ci_4) alquilo; (Ci_ 4) alquilo; (Ci_4) alcoxicarbonilo; (Ci-4) alquilcarbonilo; (Ci_ 4)alcoxi (Ci_4) alquilo; hidroxi; hidroxi (Ci_4) alquilo; (Ci_ 4 ΡΕ1954697 4)alcoxi; nitro; ciano; carboxi; amino ou aminocarbonilo opcionalmente mono- ou di-substituido por (Ci_4) alquilo; ou R14 e R15 podem em conjunto representar oxo; cada R13 é independentemente H; trifluorometilo; (C1-4) alquilo opcionalmente substituído por hidroxi, (Ci-6)alcoxi, (C1-6) alquiltio, halogéneo ou trif luorometilo; (C2-4)alcenilo; (C1-4) alcoxicarbonilo; (C1-4) alquilcarbonilo; (Ci- 6)alquilsulfonilo; ou aminocarbonilo em que o grupo amino grupo opcionalmente mono- ou di-substituido por (Ci_ 4) alquilo; cada x é independentemente 0, 1 ou 2; e R9 é hidrogénio ou hidroxi.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rla é metoxi, flúor ou ciano e Rlb é hidrogénio.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 é hidrogénio. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R9 é hidrogénio. 5. Composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações anteriores, em que A é um grupo (ia), em que n é 1 e R3 é hidrogénio ou hidroxi. 5 ΡΕ1954697
  4. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que U é CH2.
  5. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R5 é um anel heterocíclico aromático (B) tendo de 8-11 átomos no anel incluindo 2-4 1 Ί 2 heteroátomos dos quais pelo menos um é N ou NR em que Y contem 2-3 heteroátomos, um dos quais é S e 1-2 são N, com um N ligado a X3, ou o anel heterociclico (B) tem um anel aromático (a) seleccionado de benzo, pirido e piridazina opcionalmente substituído e um anel (b) não aromático e Y2 tem 3-5 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, com 0, S, CH2 ou NR1 2 3 4 5 ligado a X5 em que R5 é diferente de hidrogénio, e ou NHCO ligado através de N a X3, ou 0, S, CH2 ou NH ligado a X3. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R5 é seleccionado de: 2 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-6- ilo; 3 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]tiazin-6- ilo; 4 6, 7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo; 5 6,7-di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo; 6, 7-di-hidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo; 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo; e [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo. 6 ΡΕ1954697
  6. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de: 1-({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero E2; l-({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 1—({(3R,4S)-4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Diastereómero 1; 1-({ (3R,4S)-4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Diastereómero 2;
  7. 9-Fluoro-l-({(3R,4S)-3-hidroxi-4-[([1,3]oxatiolo-[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
  8. 9-Fluoro-l-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazina[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-l-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-nolin-4-ona; 1-({ (3R,4S)-4-[(2,3-Di-hidro-lH-pirido[3,4-b]-[1,4]-oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil(metil) -9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5- 7 ΡΕ1954697 ilmetil)amino]-3-hidroxi-l-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
  9. 9-Fluoro-l-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetra-hidro-l,8-naftiridin-2-il)metil]amino} -1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero E2;
  10. 9-Fluoro-l-[(4 —{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido-[ 3,2-b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]- 1.2- di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 1-([4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo, Enantiómero El; 1_({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil[metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero E2 ; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil[metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-l-il[metil)-9-fluoro-l-hidroxi- 1.2- di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 9-Fluoro-l-hidroxi-l-[(4 — { [ (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; ΡΕ1954697 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]oxatiino[ 2,3-c]pirida-zin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({4-[(2,3-di-hidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1- ({4-[ (2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; l-({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 1_({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1— ({4 —[ (1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo Enantiómero E2; 1-({4-[ (2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 9 ΡΕ1954697 9-Fluoro-l-[(4-{[(5-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-7-indolizinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona; 1- ({4-[ (2,3-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2; 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]pirida-zin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 1-({4-[(6,7-Di-hidro[1,4]oxatiino[3,2-c]pirida-zin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 1-({4-[(6,7-Di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E 1; 9-Fluoro-l-[ ((3R)—3—{ [ ([l,3]oxatiolo[5,4-c]piri-din-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-{ [(3R)-3-({ [ (7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil] metil } -9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 9-Fluoro-l-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirro- 10 ΡΕ1954697 lidinil]metil} l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona; 9-Fluoro-l-{ [(3R)-3-({ [ (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2 —b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil] me til}-l,2- di-hidro-4H-p irrolo[3,2,1-ij] quinolin-4-ona; l-[((3R)-3-{[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 9-Fluoro-l-[(3-{ [ ( [l,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1~{ [3 - ({ [ (7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido-[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]-metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-{ [3 - ({ [ (7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido-[3,2-b]-[1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil] metil] -9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]qui-nolin-4-ona Isómero 1, 2, 3 ou 4; 1“[ (4-{ [ (3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]-tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; ({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1—({4—[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 11 ΡΕ1954697 1-[(4 — { [(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-di-hidro-[3,2 —b] [1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]- 1.2- di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona; 1—({4—[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-[ (3-{[ (2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({4-[(6, 7-Di-hidro[1,4]oxatiino[2,3-c]pirida-zin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil[metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2; 9-Fluoro-l-{[3 —({[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido-[3,2-b][l,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]-metil}-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona; l-({4-[(6,7-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil[metil)-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo (Enantiómero El) ; l-({4-[(6,7-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil[metil)-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo (Enantiómero E2) ; l-(R/S)-[ (4-{[ (3S)-2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro- 1.2- di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-({4-[(6,7-Di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil[metil)-4-oxo-l,2-di-hidro- 12 ΡΕ1954697 4H-pirrolo[3,2,1 ij]quinolina-9-carbonitrilo, Enantiómero El; 1-({4-[(6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]“1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-1,2- di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 9-Fluoro-l-[(4-{[(6-oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazi-na[3,4-b][l,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)me-til]-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona, Enantiómero El; 1-({4-[(2,3-di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-l-hidroxi-4-oxo-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolina-9-carbonitrilo, Enantiómero El; l-({4-[(2,3-di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-l-hidroxi-4-oxo-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-9-carbonitrilo Enantiómero E2; 1-[ (4 —{ [ (7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido-[3,2-b][l,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero E2; l-({4-[(6,7-Di-hidro[l,4]dioxino[2,3-c]piridazin- 13 ΡΕ1954697 3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero 1; 9-Fluoro-l-{[4-({[(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-4-ona Diastereómero Dl; 1-({4-[(5,6-Di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilme-til)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 1-({4-[(5, 6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilme-til)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l-hidroxi-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; e (1R/S)—1—[ (4-{ [(7S)— 6,7-di-hidro[ 1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é 1-({4-[(6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il- metil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, Enantiómero El ou um seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é o sal mono 4-metilbenzeno sulfonato do Enantiómero El, 1-({4-[(6,7-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona. 14 ΡΕ1954697
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11 que é o sal mono (2E)-2-butenodioato do Enantiómero El, 1-({4-[(6,7-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)-amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 13 que é o sal anidrato 1 mono (2E) -2-butenodioato do Enantiómero El, 1-({4-[(6, 7-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piri-dazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidiniljmetil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4íí-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 13 que é o sal tri-hidrato mono (2E) -2-butenodioato do Enantiómero El, 1-({4-[ (6, 7-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piri-dazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinilJmetil)-9-fluoro-l, 2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 12 ou 15 para ser utilizado no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 11 para ser utilizado no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 17 ser utilizado no tratamento de infecções bacterianas em mamíferos em que a infecção bacteriana é causada por um 15 ΡΕ1954697 organismo gram-positivo seleccionado de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium; um organismo gram-positivo seleccionado do grupo constituido por Haemo-philus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneu-mophila, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Ente-robacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae e Stenotropho-monas maltophilia.
  19. 19. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 12 ou 15 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 11 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Composto de fórmula (IIB): K\ A- —NR^R20 1 °V^NVX (IIB) em que R20 é hidrogénio e R2' é R2 ou um grupo que se converte nele, em que A, Rla, RiD, R^ e Ry são como definido lb t->2 na reivindicação 1. 16 ΡΕ1954697
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 21 seleccionado de: 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona Enantiómero El; 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — ij]quinolin-4-ona Enantiómero E2; 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil]metil}-9-fluoro-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-fluoro-l-hidroxi-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona; 1-{[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolin-4-ona; 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona; 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-4-oxo-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,1 — i j]quinolina-9-carbonitrilo; e 1-[(4-Amino-l-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-l,2-di-hidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona. 23. 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeido. Lisboa, 7 de Maio de 2010 1 ΡΕ1954697 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 3008081288 A WO 2S06DS1 178  WO 3806081182 A WO 8125227 A WO 8248474 A WO 8207572 A WO 2004024712 A WO 2804024713 A WO 2804035589 A WO 2BS4D8764? A WO 2884083847 A WO 2835818318.A WO 2S85K37781 A WO 3806010631 A WO 266602144$ A WO 2006032466  WO 2086Θ38172 A WO 20®e046SS2 A W028841Õ4S8SA WO 86883347 A WO 85314582 A WO 88810048 A WO 86017326 A WO $3812338 A WO 0681746® A WO $3820561A ΈΡ 8559265 A _ WO 2SS3CS2S35 A WO 2002026723 A WO 2804055144 ΑΞ EP 2558255 AI WO 0283224 A WO D25S861 A WO 0256382 A WO 3298387 A WO 20$388?$96 A WO 2003010138 A WO 2003834421 A WO 2003064431  WD 2004062982 A WO 2004002408 A WO 2004014.361 A WO 2084041216 A WO 2304096982 A W0 200205683SA WO 2804058144 A WO 2004087145 A WO 2003082847 A WO 200301458® A WO 2QDS01QQ46 A WO 2806017325 A WO 2888012396 A WO 200S0174S5 A WO 2S0602Q561: A WO 200688117S A WO 2803084234 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « Ccitíeí, F.; MaruH, ; Lefebvre, O.; Schiosser, .:úSsÍÈW3R^-'iesr;.SS^ss^Ê':ííÍM5if^ vcs S. 1SES * Lf.W.; Ms-ís-or, D. ; Hoerow,R,; Cai, D.; t.í.rsen, R,; Rei der P, J Org Chevt·., 2QS2. wi 67 f15i, 5354 » Rachcn, X 3 Ssedken, V.; WàíÈíeákfe, H. X (3tg. Ow», 198g, w3Í.;S4 10061 * U&fcé. A. j Daí. €. í Fu. G. d. A<r?, Gís?mSoe288¾ 122 Çm 4328 * ;E. Bas1©«st ai, CA^.,2038.. ysí, 35 (18). 931 1 T.W. Gf1en« : PX>M Wuts. Praiscíhfe Gtctfsln Ofgsusc SynShesis Wtey-krferscKnss, 1S9S * Smrih. U S.; «arcA,X Μ Asone^d Qrga^s Cfeem. WfeyMfdeíSctersce » Srrtâh.&.B ; MrsrchxXM. Aíiv'aí>ced OrgarvsCbersv «say. Wsis^-SíítefssiiSíHse » SiTfsiifi, M.B.; SSafsáivJJSiAAanceâOfganíeCíieTa-isíry. W^íey-}ísí«fs«ísícs * MC, Eííjoí ei aí, J. Chsm.t 2004; voi. 47(22;:, 5435-541? * 5.R. ÍNGUS. $nfi£a(^|rê£|WtiÍÍ0 2 ΡΕ1954697 « MÍ4L J.. Àme?, Chsm:: $psit 1S73, 7S23 » *flg»»/mâie Gtm^yà$BfR&Bn&-£á&ea, 2003;; v<aí. 42 {44i. 54ÍS-&Í4S ». &1, A. Atenso «t ai, retefeem, 2803 voí.-53.(¾. 2821 * S, L Butínsaí d Qrg Le&s. i 39§, yoi '1.35-37 * K3sr>aí et aí. P4ucfem^rn&íáíeSsofeíee. 199&vel» 13 Í1-3í, 459-79 * HéMjsíséiá), TM. ied, 1994. S3S5 * Aâssnczyfc, M.: Afcfeedáy» S. R.; Rsefcíy, Rapr-atfcaam È. leírstefea 20Q2. voi, 5S £34:(, 6S5í * f. kenhs; D. f. ÒiSSPa, J o® CfceisC 2¾ «si. 67.. 4958-4371 * li, W, i Reteon, D. fJènseR, ϊ Hoermef ,4?:,; Cai, O-; ;íarsen;R.; 57(155.5394
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