ES2340531T3 - Compuestos triciclos peri-condensados utiles como agentes antibacterianos. - Google Patents

Compuestos triciclos peri-condensados utiles como agentes antibacterianos. Download PDF

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David Thomas Davies
Joel Michael Esken
Alan Joseph Hennessy
Senthil Kumar Kusalakumari Sukumar
Roger Edward Markwell
Timothy James Miles
Neil David Pearson
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en donde: R1a y R1b se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C1-6); alquil(C1-6)tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6) o alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); hidroxialquilo (C1-6); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), formilo, alquil (C1-6) carbonilo o alquil (C1-6) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); R2 es hidrógeno o alquilo (C1-4), o junto con R6 forma Y según se define a continuación; A es un grupo (ia) o (ib): **(Ver fórmula)** en el que: R3 es según se define para R1a o R1b o es oxo y n es 1 o 2: o A es un grupo (ii) **(Ver fórmula)** en donde: W1, W2 y W3 son CR4R8; o W2 y W3 son CR4R8 y W1 representa un enlace entre W3 y N. X es O, CR4R8, o NR6; un R4 es según se define para R1a y R1b y los restantes y R8 son hidrógeno o un R4 y R8 son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o junto con R2 forma Y; R7 es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-6); o alquilo (C1-6); Y es CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); o (C=O)CR4R8; o cuando X es CR4R8, R8 y R7 representan juntos un enlace; U se selecciona de CO, y CH2; y R5 es un sistema de anillo bicíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido (B): **(Ver fórmula)** que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático; X1 es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR14 cuando forma parte de un anillo no aromático; X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; X3 y X5 son independientemente N o C; Y1 es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo está seleccionado de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; Y2 es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y2 se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando forma parte de un anillo no aromático; cada uno de R14 y R15 se selecciona independientemente de: H; alquil(C1-4)tio; halo; alquil(C1-4)carboxi; alquilo (C1-4); alcoxi(C1-4)carbonilo; alquil(C1-4)carbonilo; alcoxi (C1-4) alquilo (C1-4); hidroxi; hidroxialquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); o R14 y R15 pueden representar conjuntamente oxo; cada R13 es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-6), alquil(C1-6)tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C2-4); alcoxi(C1-4)carbonilo; alquil(C1-4)carbonilo; alquil(C1-6)sulfonilo; aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); cada x es independientemente 0, 1 o 2; y R9 es hidrógeno o hidroxi.

Description

Compuestos tricíclicos peri-condensados útiles como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y a su utilización como compuestos antibacterianos.
Las publicaciones internacionales WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561, WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781, WO2006010831, WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172 y WO2006046552 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana. La publicación internacional WO2004104000 describe compuestos de anillo tricíclico condensado capaces de actuar selectivamente sobre los receptores cannabinoides.
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Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables:
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en donde:
R^{1a} y R^{1b} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C_{1-6}); alquil(C_{1-6})tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi(C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi(C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquil(C_{1-6}) carbonilo o alquil(C_{1-6}) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y según se define a continuación;
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A es un grupo (ia) o (ib):
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en el que: R^{3} es según se define para R^{1a} o R^{1b} o es oxo y n es 1 o 2;
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o A es un grupo (ii)
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en el que:
W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8}
o W^{2} y W^{3} son CR4R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N.
X es O, CR^{4}R^{8}, o NR^{6};
un R^{4} es según se define para R^{1a} y R^{1b} y los restantes y R^{8} son hidrógeno o un R^{4} y R^{8} son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}) o junto con R^{2} forma Y;
R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});
Y es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; (C=O); CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};
o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} representan juntos un enlace;
U se selecciona de CO, y CH_{2};
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R^{5} es un sistema de anillo bicíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido (B):
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que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el cual
al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;
X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;
X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;
X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;
Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo está seleccionado independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente de: H; alquil(C_{1-4})tio; halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; alcoxi (C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C_{1-4}); o
R^{14} y R^{15} pueden representar conjuntamente oxo;
cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; alquil(C_{1-6})sulfonilo; o aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C_{1-4});
cada x es independientemente 0, 1 ó 2; y
R^{9} es hidrógeno o hidroxi.
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Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos, y dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto particular cada R^{1a} y R^{1b} es independientemente hidrógeno, alcoxi (C_{1-4}), alquil(C_{1-4})tio, alquilo (C_{1-4}), ciano, carboxi, hidroximetilo o halógeno; más particularmente hidrógeno, metoxi, metilo, ciano, o halógeno.
En determinadas realizaciones cada R^{1a} y R^{1b} es hidrógeno, metoxi, metilo, o halógeno, como cloro o fluoro. En algunas realizaciones solamente un grupo R^{1a} o R^{1b} es distinto de hidrógeno. En realizaciones específicas R^{1a} es metoxi, fluoro o ciano y R^{1b} es hidrógeno, más particularmente R^{1a} es fluoro y R^{1b} es hidrógeno.
En un aspecto particular R^{2} es hidrógeno.
En un aspecto particular R^{9} es hidrógeno.
Los Ejemplos particulares de R^{3} incluyen hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido; halógeno; alquilo (C_{1-4}); 1-hidroxi-alquilo (C_{1-4}); aminocarbonilo opcionalmente sustituido. Grupos R^{3} mas particulares son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ejemplo CH_{2}OH; hidroxi opcionalmente sustituido, por ejemplo metoxi; amino opcionalmente sustituido; y halógeno, en particular fluoro. Más particularmente R^{3} es hidrógeno, hidroxi o fluoro.
En un aspecto particular, cuando A es (ia), n es 1. En otro aspecto R^{3} está en la posición 3 o 4. En otro aspecto más particular, A es (ia), n es 1 y R^{3} está en la posición 3, y más particularmente está en posición relativa cis con respecto al grupo NR^{2}.
En realizaciones específicas, A es un grupo (ia) en el cual n es 1 y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.
En un aspecto particular, cuando A es (ii), X es CR^{4}R^{8} y R^{8} es H u OH y más particularmente OH está en posición relativa trans con respecto a R^{7}. En otro aspecto W^{1} es un enlace. En otro aspecto R^{7} es H. En realizaciones específicas W^{1} es un enlace, X, W^{2} y W^{3} son cada uno de ellos CH_{2} y R^{7} es H.
En determinadas realizaciones U es CH_{2}.
En ciertas realizaciones R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) con 8-11 átomos en el anillo que incluyen 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el que, en realizaciones específicas, Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N enlazado a X^{3}.
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En realizaciones alternativas el anillo heterocíclico (B) Tiene el anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituido y el anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos, más particularmente 4 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH_{2} o NR^{13} enlazado a X^{5} en donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y o bien NHCO está enlazado por medio de N a X^{3}, o O, S, CH_{2} o NH está enlazado a X^{3}. En un aspecto particular el anillo (a) contiene nitrógeno aromático, y más particularmente el anillo (a) es piridina o pirazina. Los Ejemplos de anillos (B) incluyen los siguientes opcionalmente sustituidos:
(a) y (b) aromáticos
1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-on-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, benzimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-on-5-ilo, 3H-quinazolin-4-on-2-ilo, 3H-quinazolin-4-on-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-on-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-on-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-on-3-ilo
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(a) es no-aromático
(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4-on-2-ilo, (7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilo
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(b) es no-aromático
1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1l^{6}-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-on-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzooxazol-2-tion-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-on-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-on-7-ilo (2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo), 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-on-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-on-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-on-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-ilo, 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo.
En algunas realizaciones R^{13} es H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más particularmente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está enlazado a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está enlazado a X^{5}.
En otras realizaciones R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro y ciano. Más particularmente R^{15} es hidrógeno.
Más particularmente cada R^{14} se selecciona de hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, nitro y ciano. Todavía más particularmente, R^{14} se selecciona de hidrógeno, flúor o nitro.
Más particularmente R^{14} y R^{15} son cada uno H.
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Grupos R^{5} particulares incluyen:
[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-6-ilo)
4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo
6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo
8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo
8-hidroxiquinolin-2-ilo
benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo
benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo
benzotiazol-5-ilo
tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo
6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilo
7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo
7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo
[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo
3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilo
5-carbonitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-7-ilo
2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilo
5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxino-7-ilo
2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo
2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilo
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo
6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo
2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilo
2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo
5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroindolizin-7-ilo
6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo
7-hidroximetil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo
5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo
especialmente
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo
6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo
[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo.
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Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "alquilo" incluye grupos con cadenas lineales y ramificadas, por Ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. La terminología "alquenilo" se debería interpretar de acuerdo con esto.
Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.
Los compuestos comprendidos en la invención contienen un grupo heterocíclico y pueden ocurrir en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterocíclico; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.
Además, se deberá entender que frases como "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables" pretenden abarcar el compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I), un solvato de fórmula (I), o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de estos. Así, a modo de Ejemplo no taxativo utilizado aquí con fines ilustrativos, "un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables" puede incluir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) que esté presente además como un solvato.
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Dado que los compuestos de fórmula (I) se pretenden utilizar en composiciones farmacéuticas se entenderá con facilidad que en las realizaciones específicas se proporcionan en forma sustancialmente pura, por Ejemplo pura en al menos un 60%, más adecuadamente pura en un 75% y particularmente pura en al menos un 85%, especialmente pura en al menos un 98% (los porcentajes expresados se basan en peso en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos un 1%, más adecuadamente un 5% y más particularmente de 10% a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una de de sus sales y/o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particulares según la invención incluyen los mencionados en los Ejemplos y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) anteriormente mencionados incluyen las sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por Ejemplo sus sales con ácidos minerales por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, fumárico ((2E)-2-butenodioico), succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluensulfónico (4-metilbenceno sulfónico), metanosulfónico, naftalensulfónico o ácidos tartáricos. La invención abarca todos estos derivados.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, por ej., diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ej., mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por Ejemplo, la invención incluye enantiómeros y diastereoisómeros en los puntos de acoplamiento de NR^{2}, R^{3} y/o R^{9}. Las distintas formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por medio de métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
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En otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} es H, y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y tal proceso comprende someter a ciclación un compuesto de fórmula (IIA):
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en la que R^{21} es alquilo (C_{1-6}) como metilo, R^{20} es UR^{5} o un grupo convertible en el mismo y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en el mismo, en donde A, R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, U y R^{5} son según se define en la fórmula (I),
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para proporcionar un compuesto de fórmula (IIB):
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en la que R^{9} es H, y posteriormente opcionalmente o según sea necesario convertir R^{20} y R^{2'} en UR^{5} y R^{2}, interconvertir cualquier grupo variable, y/o formar una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
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La reacción de ciclización se efectúa mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (IIA) con un agente de activación tal como el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro de p-toluensulfonilo, anhídrido metanosulfónico o anhídrido p-toluen sulfónico y una base orgánica como trietilamina o diisopropiletilamina. La preparación de mesilato o tosilato tiene lugar bajo condiciones estándar y el compuesto de fórmula (IIB) se forma in situ.
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En otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) en el que R^{9} es OH, y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y tal proceso comprende someter a ciclación un compuesto de fórmula (IIC):
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en el que R^{21} es alquilo (C_{1-6}) como metilo, R^{22} es H o alquilo (C_{1-6}) como metilo y R^{1a}, R^{1b} son según se define en la fórmula (I),
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para proporcionar un compuesto de fórmula (IID):
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y posteriormente convertir -CO_{2}H en -CH_{2}-A-NR^{2}-UR^{5}, interconvertir cualquier grupo variable, y/o formar una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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La reacción de ciclización puede efectuarse mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (IIC) con perclorato de litio en acetonitrilo o hidróxido de litio en agua para proporcionar el ácido tricíclico hidroxi-carboxílico (IID). La conversión de -CO_{2}H en -CH_{2}-A-NR^{2}-UR^{5} puede efectuarse mediante metilación utilizando metanol en sulfúrico, seguido de reducción al diol con borohidruro de sodio en metanol, y conversión al derivado tosilo con cloruro de tosilo/óxido de dibutilestaño. La reacción con amina HN-A-NR^{2}OR^{2'} R^{20} en donde R^{20} es UR^{5} o un grupo convertible en este y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en este proporciona un compuesto de fórmula (IIB) en el que R^{9}
es OH.
Convenientemente uno de R^{20} y R^{2'} es un grupo N-protector, como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo. Esto puede separarse mediante varios métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por Ejemplo véase "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), por ejemplo hidrólisis ácida convencional con, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Además la invención proporciona compuestos de la fórmula (IIB) en la cual R^{20} es hidrógeno.
La amina libre de la fórmula (IIB) en la cual R^{20} es hidrógeno puede convertirse en NR^{2}UR^{5} por medios convencionales como formación de amida o sulfonamida con un derivado acilo R^{5}COW, para compuestos en los que U es CO o, cuando U es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado acilo R^{5}COW o alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO en condiciones convencionales (véase por Ejemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). Los reactivos apropiados que contienen el grupo R^{5} requerido son compuestos conocidos o pueden prepararse de forma análoga a compuestos conocidos, véase por ejemplo las publicaciones internacionales WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06017468, WO06020561 y EP0559285.
Cuando R^{5} contiene un grupo NH, este puede protegerse con un grupo protector N adecuado como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo durante el acoplamiento del derivado R^{5} con la amina libre de fórmula (IIB). El grupo protector puede eliminarse por medios convencionales, como mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético.
Convenientemente la resolución de enantiómeros en la posición de acoplamiento de R^{9} se realiza en el compuesto de fórmula (IIB), mediante cualquier método convencional como cromatografía líquida de alta resolución prepara-
tiva.
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El compuesto de fórmula (IIA) puede prepararse mediante el siguiente Esquema 1:
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Esquema 1
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9 
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Los compuestos de estructura general (III) se pueden preparar por reacción de éster de acrilato (IV) con un compuesto o HA-N(R^{20})R^{2'}, como una amino-piperidina protegida con Boc, en condiciones convencionales para adiciones de Michael (véase por Ejemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). La reducción de (III) a (IIA) sucede con el tratamiento con hidruro de litio y aluminio en condiciones convencionales (véase por ejemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience).
El compuesto de fórmula (IIC) puede prepararse mediante epoxidación convencional del éster vinílico (IV), por Ejemplo, por oxidación con ácido m-cloroperbenzoico o t-butil hidroperóxido.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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En el Esquema 2 se muestra una vía para llegar al intermedio (IV):
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Esquema 2
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10 
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La anilina (XI) se convierte en cinamida (X), que se somete a ciclación con cloruro de aluminio (con pérdida del resto fenilo - Véase M.C. Elliot et al. S.R. Inglis et al. J. Med. Chem. 47 (22), 5405-5417 (2004)], Synlett, 5, 898-900 (2004)) para proporcionar (IX). Este se O-alquila selectivamente con por Ejemplo yoduro de metilo o dimetilsulfato para proporcionar (VIII) y el grupo metilo se funcionaliza con N-bromosuccinimida para proporcionar el análogo bromometilo (VII). Este se convierte en el nitrilo (VI) mediante el tratamiento con KCN, o con NaCN y bromuro de tetrabutilamonio, que se somete a metanólisis catalizada mediante ácidos (TMS-cloruro o HCl en metanol) hasta el éster metílico (V), y luego vinilación con paraformaldehído. Se forma algo de material desmetilado con (V), pero éste se puede metilar nuevamente con TMS-diazometano. Esta vía es particularmente adecuada para R^{1a}=F.
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En el Esquema 3 se muestra una vía alternativa para llegar al intermedio (IV):
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Esquema 3
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11 
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Se puede preparar quinolinona (XIV) mediante la reacción de anilina (XVI) disponible comercialmente con cloruro de cinamoilo para proporcionar (XV) y su subsiguiente ciclización (para un Ejemplo de este procedimiento véase Cottet, F.; Marull, M.; Lefebvre, O.; Schlosser, M European Journal of Organic Chemistry (2003), 8, 1559). (XIV) se puede convertir en bromo-quinolina (XIII) en condiciones estándar (para ejemplos véase Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience). El ácido bórico (XII) puede sintetizarse a partir de (XIII) en condiciones estándar (para un ejemplo véase Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P. J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394). El acoplamiento de (XII) con el bromo-acrilato conocido, (para la síntesis véase Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006) para proporcionar (IV) puede lograrse utilizando una reacción de acoplamiento de Suzuki (para las condiciones véase Littke, A.; Dai, C.; Fu, G. J. Am. Chem. Soc. (2000), 122(17), 4020). Esta vía es particularmente adecuada para R^{1a}=H.
En los esquemas 2 y 3, el reactivo RCOCl en la primera etapa, cloruro de cinamoilo, puede reemplazarse por cloruro de (2E)-3-etiloxi-2-propenoilo y la subsiguiente ciclización efectuada con ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico en vez de tricloruro de aluminio (E. Baston et al, European J. Med. Chem., 2000 35(10), 931).
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Una vía alternativa a los compuestos de fórmula (I) en la cual A es (ia), n es 1 y R^{3} es H y U es CH_{2}, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIE):
12
en donde R^{1a} y R^{1b} son según se describe en la fórmula (I), con un compuesto R^{5}CH_{2}NH_{2}, mediante alquilación reductora.
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El compuesto de fórmula (IIE) se puede preparar mediante el siguiente Esquema 4:
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Esquema 4
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13
La reacción de (IV) con una cetopiperidina protegida adecuada como 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano seguida de reducción del éster y ciclización con anhídrido metano sulfónico proporciona el intermedio tricíclico. La desprotección del acetal con ácido clorhídrico libera la cetona.
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Otra vía alternativa para los compuestos de fórmula (IIB) en la cual R^{1a} es F, R^{1b} es H, R^{9} es H, R^{20} es H, R^{2'} es Boc, A es (ia), n es 1 y R^{3} es H (compuesto 5), comprende el Esquema 5A:
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Esquema 5A
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14 
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El diol 3 puede someterse a una reacción de desimetrización enzimática para generar el enantiómero E1 deseado del compuesto 4, mediante el tratamiento con lipasa TL y un éster vinílico (como acetato de vinilo o pivalato de vinilo), seguido de ciclización con anhídrido metanosulfónico, hidrólisis de éster con metóxido de sodio en metanol y activación del alcohol resultante en mesilato 4 mediante métodos convencionales.
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En el Esquema 5B se muestra una variante de este proceso:
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Esquema 5B
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15 
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Las interconversiones de R^{1a}, R^{1b}, R^{2}, A y R^{5} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales, convenientes, que se pueden eliminar sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores N se eliminan por métodos convencionales.
La interconversión de los grupos R^{1a} y R^{1b} puede realizarse convencionalmente, en los compuestos de fórmula (I) o (IIB). Por Ejemplo R^{1a} o R^{1b} metoxi es convertible en R^{1a} o R^{1b} hidroxi mediante el tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado alquilo adecuado que tiene un grupo saliente como haluro, proporciona R^{1a} o R^{1b} alcoxi sustituido. R^{1a} halógeno es convertible en otro R^{1a} por medios convencionales, por ejemplo en hidroxi, alquiltiol (por medio de tiol) y amino utilizando reacciones de acoplamiento catalizadas con metales, por ejemplo utilizando cobre como se menciona en Synlett (2003), 15, 2428-2439 y en Angewandte Chemie, International Edition, 2003, 42(44), 5400-5449. R^{1b} halo como bromo puede introducirse mediante el método de M. A. Alonso et al, Tetrahedron 2003, 59(16), 2821. R^{1a} o R^{1b} halo como bromo puede convertirse en ciano mediante el tratamiento con cianuro cobre (I) en N,N-dimetilformamida. R^{1a} o R^{1b} carboxi pueden obtenerse mediante hidrólisis convencional de R^{1a} o R^{1b} ciano, y el carboxi puede convertirse en hidroximetil mediante reducción convencional.
Los compuestos de fórmula HA-N(R^{20})R^{2'} y (V) son compuestos conocidos o pueden prepararse de manera análoga a compuestos conocidos, véase por Ejemplo las publicaciones internacionales WO2004/035569, WO2004/089947, WO02/08224, WO02/50061, WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421, WO2003064431, WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361, WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2003082835, WO2002026723, WO06002047 y WO06014580.
Como se muestra en el Esquema 6, las hidroxi-aminometilpirrolidinas de fórmula (XIII) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R^{8}, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}, R^{4} y R^{7} are H y R^{8} es OH) se pueden preparar a partir del intermedio quiral doblemente protegido (XVI), separado mediante HPLC preparativa. El grupo protector benciloxicarbonilo se elimina mediante hidrogenación para proporcionar (XV) y la función amino se convierte en una trifluoroacetamida (XIV). El grupo protector t-butoxicarbonilo (Boc) se elimina con HCl para proporcionar la sal de hidrocloruro de pirrolidina (III).
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Esquema 6
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El intermedio (XVI) puede prepararse por el método general del Esquema 7:
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Esquema 7
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En el Esquema 8 la aminometilpirrolidina de fórmula (XVII) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es CR^{4}R8, W^{1} es un enlace, W^{2} y W^{3} son ambos CH_{2}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son todos H) puede prepararse a partir de aminometilpirrolidina protegida con Boc disponible comercialmente, y convertirse en trifluoroacetamida.
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Esquema 8
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El intermedio aminometilmorfolina de fórmula (XXI) (HA-NH(R^{20}), A es (ii), X es O, W^{1}, W2 y W^{3} son cada uno CH^{2}) se puede preparar a partir de un intermedio diclorobencilo quiral (XXIII) (WO2003082835) (Esquema 9) protegiendo primero la función amino con un grupo protector Boc (XXII), eliminando el grupo diclorobencilo mediante hidrogenación para proporcionar (XXI), protegiendo el átomo N morfolina con un grupo benciloxicarbonilo (para permitir la purificación por cromatografía) (XX), e hidrogenación para lograr el derivado morfolina requerido (XXI).
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Esquema 9
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En los Ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Los compuestos antibacterianos según la invención se pueden formular para su administración en cualquier manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibacterianos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que tienen una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La composición se puede formular para su administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por Ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y puede contener aditivos convencionales apropiados como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tal como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 98% de la formulación. De forma más habitual constituirán hasta aproximadamente un 80% de la formulación.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación en dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales como agentes ligantes, por Ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregadores, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes potenciadores del sabor o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por Ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de disoluciones, el compuesto se puede disolver en agua para inyectables y esterilizar por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo.
Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenado el vial y eliminada el agua al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1000 mg de ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por Ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por día. Adecuadamente la dosificación es de 5 mg/kg a 30 mg/kg por día.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una combinación con otros antibacterianos. Si el otro antibacteriano es un \beta-lactamo entonces también se puede utilizar un inhibidor \beta-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento de infecciones bacterianas ocasionadas por un amplio rango organismos incluyendo los organismos tanto Gram negativos como Gram positivos. Algunos compuestos de fórmula (I) pueden ser activos contra más de un organismo. Esto se puede determinar mediante métodos de prueba descritos en esta memoria.
Todas las publicaciones, incluidas, de manera no taxativa, las patentes y las solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente memoria por referencia como si cada publicación individual estuviera específica e individualmente indicada para incorporarse por referencia en la presente memoria como si se presentara en su totalidad.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.
Ejemplos y parte experimental Generalidades Abreviaturas utilizadas en los Ejemplos:
t.a. = temperatura ambiente
MS = espectro de masa
ES = espectroscopía de masas por electropulverización
LCMS o LC-MS = Espectroscopia de masas por cromatografía líquida
HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución (Rt se refiere al tiempo de retención)
MDAP o Autoprep dirigida a masas = HPLC preparativa dirigida a masas (utilizando un espectrómetro de masas ZQ (Waters))
Algunos reactivos también están abreviados en esta memoria. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, TFA se refiere a ácido trifluoroacético, THF se refiere a tetrahidrofurano, Pd/C se refiere a paladio sobre catalizador de carbono, DCM se refiere a diclorometano, Boc se refiere a terc-Butoxicarbonilo, MeOH se refiere a metanol.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H NMR) se registraron a 400 o 250 MHz, y los cambios químicos se expresan en partes por millón (\delta) a campo bajo del patrón interno de tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas de los datos de NRM son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, br = ancho. CDCl_{3} es deuteriocloroformo, DMSO-d6 es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Se obtuvieron espectros de masas utilizando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados
Celsius.
MP-carbonato se refiere a carbonato de trietilamonio y metilpoliestireno (Argonaut Technologies). Las columnas Chiralpak AD y AD-H comprenden sílice para columnas preparativas (tamaño de partícula para AD-H 5 um y tamaño de partícula para AD 10 um 21x250 mm; tamaño de partícula para AD 20 um, 101,1x250 mm) recubiertas con amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) (Chiral Technologies EE.UU.). La columna Chiralpak AS-H comprende amilosa tris [(S)-alfa-metilbencilcarbamato) recubierto con sílice de 5 um. La columna Chiralpak IA comprende amilosa tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) inmovilizado en sílice de 5 um. Las columnas semi-preparativas de fase reversa LunaTM C18 comprenden partículas de sílice recubiertas a alta densidad con cadenas alquilo C18 y tienen una buena estabilidad ácida con un amplio intervalo de pH (pH1,5 a pH10). La columna SCX (Strong Cation eXchange) Tiene ácido benceno sulfónico unido covalentemente a un soporte de sílice y como tal retiene fuertemente moléculas orgánicas altas en pKa (es decir básicas) como aminas, que pueden ser subsiguientemente liberadas con exceso de amoniaco en un disolvente apropiado. Los tiempos de retención medidos dependen de las condiciones precisas de los procedimientos cromatográficos. Cuando se citan más adelante en los Ejemplos son indicativos del orden de elución.
Las reacciones que involucran hidruros de metal incluyendo el hidruro de litio, el hidruro de aluminio y litio, el hidruro de di-isobutilaluminio, hidruro de sodio, borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio se llevaron a cabo bajo argón.
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Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
Método A:
La DSC se realiza en un calorímetro diferencial de barrido de TA Instrument modelo Q100 Differential Scanning Calorimeter. La muestra se coloca y se pesa en un platillo Al DSC. El platillo se sella utilizando la prensa manual proporcionada por el vendedor. La temperatura de la muestra se eleva en rampa de 25ºC a 300ºC a 15ºC/minuto.
Método B:
La DSC se realiza en un calorímetro diferencial de barrido de TA Instruments Q1000 Differential Scanning Calorimeter. La muestra se pesa y se coloca en el platillo de DSC (los pesos de la muestra se registran en el gráfico de DSC). El platillo se sella aplicando presión manual y apretando y juntando entre sí cada parte del platillo (configuración de tapa floja). La temperatura de la muestra se eleva en rampa de 25ºC a 350ºC a 10ºC/minuto.
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Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Método A: Sistema de difracción de detector de área general de PXRD
La muestra se barre utilizando los siguientes parámetros:
Intervalo de barrido: 2-40 grados dos teta
Potencia del generador: 40 kV, 40 mA
Fuente de radiación: Cu Ka
Tipo de barrido: Barrido acoplado
Cantidad de cuadros: 3 cuadros
Tiempo por cuadro: 5 min
Oscilación de la muestra: oscilación de 0,1-0,5 mm dependiendo del tamaño de la muestra
Distancia del detector: 25 cm
Filtro/monocrómetro: Un solo espejo de Goebel
Tipo de detector: Difracción de detector de área general
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Método B: Difractrómetro para PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD con monocrómetro Alpha-1
La muestra se barre utilizando los siguientes parámetros:
Intervalo de barrido: 2-40 grados dos teta
Potencia del generador: 40 kV, 45 mA
Fuente de radiación: Cu Ka
Tipo de barrido: Continuo
Tiempo por etapa: 30 segundos
Tamaño de la etapa: 0,017 grados dos teta por etapa
Rotación de la muestra: tiempo de revolución 1 s
Óptica del haz incidente: ranuras soller de 0,04 radianes, ranura de divergencia automática,
Óptica del haz difractado: ranuras automáticas (módulo X'celerator con monocrómetro Alpha-1), ranuras soller de 0,04 radianes
Tipo de detector: Philips X'Celerator
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Método C: Difractrómetro para PXRD PANalytical X'Pert Pro MPD con monocrómetro Alpha-1
La muestra se barre utilizando los siguientes parámetros:
Intervalo de barrido: 2-40 grados dos teta
Potencia del generador: 40 kV, 40 mA
Fuente de radiación: Cu Ka
Tipo de barrido: Continuo
Tiempo por etapa: 10 segundos
Tamaño de la etapa: 0,017 grados dos teta por etapa
Rotación de la muestra: tiempo de revolución 1 s
Óptica del haz incidente: ranuras soller de 0,04 radianes, ranura de divergencia a 0,25 grados, máscara de haz de 10 mm, ranura antidispersión a 0,5 grados
Óptica del haz difractado: ranuras fijas (módulo X'celerator), ranuras soller de 0,04 radianes
Tipo de detector: Philips X'Celerator RTMS (Múltiples franjas en tiempo real)
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Como pueden entender los químicos expertos, las referencias a preparaciones llevadas a cabo en forma similar a otras preparaciones, o mediante el método general de otras preparaciones, pueden abarcar variaciones en parámetros de rutina tal como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en las cantidades de reactivos, etc.
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Ejemplo 1
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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(a) (2E)-N-(3-Fluoro-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida
Se agregó una disolución de cloruro de cinamilo (100 g, 610 mmol) en acetato de etilo (400 mL) a una mezcla agitada vigorosamente de 3-fluoro-2-metilanilina (75 g, 600 mmol), bicarbonato de sodio acuoso saturado (850 ml), hielo (ca. 100 g) y acetato de etilo (400 mL) a lo largo de 2 minutos. Después de 0,25 horas la mezcla se filtró, lavándola con agua, salieron más sólidos del filtrado y así se filtró nuevamente. El sólido resultante se secó in vacuo (\sim160 g, 100%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 256 (MH+).
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(b) 7-Fluoro-8-metil-2(1H)-quinolinona
Una suspensión de (2E)-N-(3-fluoro-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida (75 g, 305 mmol) en clorobenceno (400 mL) se trató lentamente con tricloruro de aluminio (163 g, 1,2 mol), con la temperatura < 30ºC. La reacción se agitó vigorosamente y se calentó a 65ºC (temperatura interna) durante 1 hora luego a 75ºC (temperatura interna) durante 0,5 horas. Se dejó enfriar la muestra (ca. 40ºC), luego se agregó exceso de hielo con agitación vigorosa. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con agua. El secado in vacuo proporcionó el producto (42,5 g, 79%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 178 (MH+).
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(c) 7-Fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinolina
7-fluoro-8-metil-2(1H)-quinolinona (46 g, 260 mmol) en bruto se suspendió en DMSO (300 ml), se calentó hasta 35ºC, luego se trató con t-butóxido de potasio (32 g, 286 mmol), bajo argón (la temperatura interna se elevó a 45ºC). Después de 15 minutos se agregó yoduro de metilo (21 ml, 48 g, 338 mmol) a lo largo de 2 minutos. (La temperatura interna se elevó a 60ºC). Después de 30 minutos la mezcla se agregó a agua (2 litros) y se extrajo con hexano (1,5 litros). El extracto hexano además se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró a través de un tapón de sílice, eluyendo con 1:1 hexano:diclorometano (500 ml). La evaporación proporcionó el producto (36,8 g, 74%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 192 (MH+).
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(d) 8-(Bromometil)-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina
Una disolución de 7-fluoro-8-metil-2-(metiloxi)quinolina (36,7 g, 192 mmol) en trifluorometilbenceno (500 mL) se trató con N-bromosuccinimida (37,6 g, 211 mmol) y peróxido de benzoilo (243 mg, 1 mmol) y se calentó a 70ºC (temperatura de baño de aceite) mientras se irradiaba con una lámpara de tungsteno de 120 vatios durante 1 hora. La mezcla enfriada se filtró, se lavó con diclorometano, y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego se secó. La disolución se filtró a través de un tapón de sílice y se evaporó proporcionando un sólido amarillo pálido (51,4 g, 99%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 271 (MH+).
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(e) [7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo
Una disolución de 8-(bromometil)-7-fluoro-2-(metiloxi)quinolina (22,6 g, 84 mmol) en DMF (600 mL) se trató con cianuro de potasio (25 g, 385 mmol) y se calentó a 70ºC (temperatura de baño de aceite) durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se filtró a través de un tapón de sílice y se evaporó proporcionando un sólido marrón pálido (17, 6 g, 97%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 217 (MH+).
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(f) [7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo
(i) Una disolución de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetonitrilo (50 g, 0,231 moL) en metanol seco (850 mL) se trató con cloruro de trimetilsililo (100 ml; 0,78 moL) y se calentó a 79ºC durante 2,25 horas. La mezcla se evaporó y luego se dividió en acetato de etilo (1L) y agua (700 ml). La mezcla se filtró para eliminar el (7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-8-quinolinil)acetato de metilo y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 300 ml). La fracción orgánica combinada se lavó con hidróxido de sodio 2N, agua (x 2), se secó (sulfato de sodio), y se evaporó. La reacción se repitió en la misma escala, como se indica arriba.
Los productos de reacción combinada se cromatografiaron sobre gel de sílice (1,5 kg), eluyendo con diclorometano, para proporcionar (83,3 g; 72%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 250 (MH+).
(ii) El (7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-8-quinolinil)acetato de metilo recuperado (11 g, 46,8 mmol) se suspendió en metanol (20 ml), acetonitrilo (200 mL) y trietilamina (8 ml, 57 mmol), con agitación junto con (trimetilsilil)diazometano 2M en hexanos (30 ml, 60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM, para proporcionar una cantidad adicional de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo (10,8 g). [Rendimiento total 81%].
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(g) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo
Una mezcla de [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo (48 g; 0,193 mol), paraformaldehído (41 g; 1,37 mol), carbonato de potasio (41 g; 0,295 moL) y cloruro de benciltrietilamonio (70 g; 0,307 moL) en ciclohexano (1,2 L) se calentó a 86ºC, con agitación vigorosa durante 5 horas. La mezcla se enfrió, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (x 3). La mezcla se filtró y se extrajo nuevamente con acetato de etilo (x 3). La fracción orgánica combinada se lavó con agua (x 2), salmuera, y se secó. La reacción se repitió a la misma escala, como anteriormente, y los productos se combinaron y evaporaron para proporcionar un sólido (97,9 g; rendimiento en bruto 97%), suficientemente puro (ca. 90% por NMR) para la siguiente etapa. El otro 10% de material es principalmente material inicial.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 262 (MH+).
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(h) 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo
Una disolución de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (90% puro; 106 g, equivalente a 0,367 mol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (80,75 g; 0,404 moL) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (13 mL) en DMF seco (1,2 L) se calentó a 80ºC durante 2 horas, y luego a 50ºC durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató azeotrópicamente con tolueno, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con hexano y luego acetato de etilo-hexano (1:1), proporcionando el producto (155,4 g; 92%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 462 (MH+).
(i) (1-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (76 g, 0,165 moL) en tetrahidrofurano seco (900 mL) a -70ºC se trató con una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1M, 196 ml, 0,196 moL) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego a 0ºC-10ºC durante 1 hora. Se agregó cuidadosamente agua (18 mL) seguida de disolución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 33 ml, 0,196 mol), y agua (38 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 horas luego se agregaron éter y sulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Se filtró y evaporó, y el residuo se cristalizó nuevamente a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar un sólido blanco en dos cosechas (57,7 g; 81%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 434 (MH+).
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(j) {1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de (1-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (67,35 g, 0,156 moL) en cloroformo (1 L) se trató con diisopropiletilamina (60 ml, 0,34 moL) y anhídrido metanosulfónico (32,6 g, 0,187 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, luego se calentó a 65ºC durante 3 horas, y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se lavó con disolución de bicarbonato de sodio (2 x 1 L), salmuera (1L), se secó y evaporó para proporcionar un sólido (54,75 g; 88%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402 (MH+).
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(k) Enantiómeros E1 y E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Método A:
Se disolvió {1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (54,75 g, 0,14 mmol) en diclorometano (300 mL) y ácido trifluoroacético (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó hasta sequedad y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se trituró con éter para proporcionar un sólido rosa que se filtró, se lavó con más éter y se secó a 35ºC bajo vacío durante la noche para proporcionar un sólido (62,35 g; 110% - contiene exceso de TFA).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (MH+).
El material racémico (como sal de trifluoroacetato; 114 g) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna de 20 um Chiralpak AD, eluyendo con 80:20:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina con Rt para E1 7,2 minutos y Rt para E2 8,3 minutos.
La recuperación fue E1 29,3 g (97,4% ee) y E2 30,2 g (94,4% ee).
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Método B:
{1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (92 g, 229 mmol) se trató con ácido clorhídrico concentrado (370 mL) y agua (300 mL) con enfriamiento externo en baño de hielo. La mezcla se agitó durante la noche, calentándola hasta temperatura ambiente. Luego la mezcla se concentró in vacuo hasta 50ºC durante 3 horas. El gel anómalo resultante se trituró con etanol (1 litro) y se agitó vigorosamente proporcionando un sólido blanco fino. Este se aisló mediante filtración, lavándolo con éter (3 x 500 ml). El secado in vacuo a 45ºC proporcionó un sólido blanco (70,56 g, 82%).
1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémico, sal de dihidrocloruro) (30 g) se sometió a cromatografía hplc preparativa en una columna Chiralpak AD de 20 um eluyendo con 80:20:0,1 acetonitrilo:metanol:isopropilamina proporcionando el enantiómero E1 (Rt 3,6 minutos) como un sólido casi blanco (9,42 g).
La trietilamina puede sustituirse por isopropilamina en la etapa de hplc preparativa.
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(L) Compuesto del título
Una mezcla de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E2, 67 mg, 0,22 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para la síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (37 mg) en diclorometano/metanol (3 ml/0,2 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (141 mg, 0,66 mmol). Después de agitar durante la noche la mezcla se dividió en metanol al 5% en diclorometano y disolución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo varias veces con metanol al 5% en diclorometano luego los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0%-20% en DCM, luego un gradiente al 20%-50% de metanol en acetato de etilo proporcionó La base libre del compuesto del título como un aceite amarillo (71 mg, 71%).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,55 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,08 (1H, dt), 2,22 (1H, dt), 2,45-2,55 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 2,95-3,05 (1H, bd), 3,78 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,28-4,35 (4H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,80-6,90 (2H, m), 7,40 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,10 (1H, s).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451 (MH+).
Este material se convirtió en el compuesto del título agregando un exceso de cloruro de hidrógeno en éter (86 mg).
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Ejemplo 2
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
21
La base libre del enantiómero E1 (63 mg) se preparó a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (64 mg) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (35 mg) por el método general del Ejemplo 1(L) (se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano), y mostró las mismas propiedades espectroscópicas de NMR y MS.
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad y trituración con éter, para proporcionar un sólido (61 mg).
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Ejemplo 3
Dihidrocloruro del Diastereómero 1 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,-ij]quinolin-4-ona
22
(a) 1-{[(3R,4S)-4-Amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Este se preparó a partir de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato y 1,1-dimetiletil[(3R,4S)-3-hidroxi-4-piperidinil]carbamato de metilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 34(a) (Enantiómero 1 cis)) según el método general de los Ejemplos 1(h), 1(i), 1(j) y 1(k) proporcionando el producto como un sólido blanco, racémico en el centro bencílico.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 318 (MH+).
El material (racémico en el centro bencílico) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos diastereómeros D1 y D2 de manera similar al Ejemplo 1(k). La fase estacionaria fue Chiralpak AD-H de 5 um, eluyendo con 50:50:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina, Rt para D1 3,0 minutos y Rt para D2 27 minutos.
La recuperación fue D1 222 mg (>99% de) y D2 123 mg (>99% de) de 400 mg de amina diasteromérica.
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(b) Compuesto del título
Una disolución de1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (222 mg, 0,7 mmol, diastereómero D1) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (115 mg, 0,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (445 mg, 2,1 mmol). Después de 1 día la mezcla se evaporó y el residuo se trabajó y se cromatografió de manera similar al Ejemplo 1(L) proporcionando la base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (202 mg, 62%).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 2,70-2,95 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, t), 6,85 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 8,10 (1H, s).
Este material se convirtió en el compuesto del título (220 mg) disolviéndolo en diclorometano y luego agregando un exceso de cloruro de hidrógeno en éter de manera similar al Ejemplo 1.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
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Ejemplo 4
Dihidrocloruro del diastereómero 2 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
23
La base libre del compuesto del título (93 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (diastereómero D2) (122 mg) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (64 mg) por el método general del Ejemplo 3 (se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano), proporcionando material con los mismos datos espectroscópicos de NMR y MS que el
Ejemplo 3.
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (87 mg).
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Ejemplo 5
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-({(3R,4S)-3-hidroxi-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil} metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
24
La base libre del compuesto del título (41 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérico y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) con un rendimiento del 55% mediante el método general del Ejemplo 3(b).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,87 (2H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 5,75 (2H, s), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,25 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,65 (1H, m), 8,00 (1H, s).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 469 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título de manera similar al Ejemplo 1.
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Ejemplo 6
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
25
La base libre del compuesto del título (12 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérico (122 mg) y 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 58(d)) (75 mg) con un rendimiento del 6% mediante el método general del Ejemplo 3(b).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,80 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,78 (2H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 4,05 (2H, s), 4,40-4,55 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,95 (1H, t), 7,16 (1H, s), 7,58 (1H, dd), 7,90 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 497 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (9 mg) de manera similar al Ejemplo 1.
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Ejemplo 7
Dihidrocloruro de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
26
(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo
Una disolución de trifenilfosfina (39,3 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (600 mL) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diazendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (30 ml, 152 mmol). Después de 10 minutos se agregó acetato de [5-({[4-(metoxi)fenil]metil}oxi)-4-oxo-1,4-dihidro-2-piridinil]metilo (33,5 g, 110 mmol) (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 60(c)). Después de 10 minutos se agregó alcohol bencílico (13 g, 120 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-40% en hexano proporcionó un aceite (26,3 g, 67%) (que contenía algo de óxido de trifenilfosfina como
impureza).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 394 (MH+).
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(b) Acetato de {5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo. Sal trifluoroacetato
Una disolución de acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo (que contiene óxido de trifenilfosfina como una impureza) (20 g, 50,8 mmol) en diclorometano (500 mL) se trató con trietilsilano (10 ml, 62,6 mmol). Se agregó una disolución de ácido trifluoroacético (35 ml, 0,45 moL) en diclorometano (200 mL) a lo largo de 1 hora. Después de 2 horas la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50-100%-hexano, luego con metanol al 5-10%-DCM proporcionando un sólido, la sal de TFA en una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (8,33 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 274 (MH).
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(c) Acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo
Una disolución de trifenilfosfina (24,1 g, 92 mmol) en tetrahidrofurano (600 mL) se trató a 0ºC con (E)-1,2-diacendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (18,1 ml, 92 mmol). Después de 30 minutos se agregó una disolución de sal de trifluoroacetato de acetato de 5-hidroxi-4-[(fenilmetil)oxi]-2-piridinil}metilo como una mezcla 1:1 con óxido de trifenilfosfina (23,8 g, 61,3 mmol) y trietilamina (8,6 ml, 61,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de 30 minutos la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 minutos más. Se agregó (2-hidroxietil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (9,5 ml, 61,3 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La evaporación y la cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en gasolina proporcionó un aceite (40,2 g). El aceite (40,2 g) se disolvió en EtOH (300 mL) y se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbón (20 g) durante 16 horas. La mezcla se filtró y evaporó para proporcionar un aceite amarillo (44,4 g).
Una disolución del aceite amarillo (44,4 g) en diclorometano (500 mL) se trató con trietilamina (9,41 mL) luego con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida (21,9 g). Después de 16 horas la mezcla se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 0-100% en gasolina proporcionó un aceite incoloro (19,7 g, 70%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 459 (MH+).
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(d) 7-[(Acetiloxi)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de acetato de (5-{[2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etil]oxi}-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (1,58 g, 3,4 mmol), (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) (110 mg, 0,2 mmol), acetato de paladio (II) (25 mg, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (1,57 g, 4,8 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó hasta 100ºC bajo argón durante 16 horas luego se filtró y se evaporó. (Véase S. L. Buchwald, Org Letts, 1999, 1, 35-37; para el procedimiento). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en gasolina, para proporcionar un sólido blanco (0,84 g, 79%)
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 309 (MH+).
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(e) 7-(Hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de 7-[(acetiloxi)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (08,4 g, 2,7 mmol) en dioxano (20 mL) y agua (5 mL) se trató con disolución de hidróxido de sodio 2M (2,72 ml, 5,4 mmol). Después de 0,5 horas la mezcla se concentró hasta un volumen de 5 ml y luego se dividió en acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar un aceite incoloro (0,78 g, 105%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 267 (MH+).
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(f) 7-Formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,78 g, 2,9 mmol) en diclorometano (100 mL) se trató con óxido de manganeso(IV) (2,02 g, 23,3 mmol) y se agitó durante la noche. La filtración y evaporación proporcionaron un sólido blanco (0,62 g, 81%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 265 (MH+).
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(g) 7-[({(3R,4S)-1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) se hizo reaccionar con 7-formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (40 mg) por el método general del Ejemplo 3(b) proporcionando, después de cromatografía, y de eluir con metanol al 0-20% en diclorometano, un sólido blanco (62 mg, 69%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 566 (MH+).
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(h) Compuesto del Título
Una disolución de 7-[({(3R,4S)-1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-hidroxi-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (62 mg) en diclorometano (1,5 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml). Después de 1 hora la mezcla se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente con tolueno. La sal de trifluoroacetato residual se convirtió en la base libre en bruto agitando con un exceso de base de MP-resina de carbonato hasta pH 7, filtrando y evaporando hasta sequedad. Se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2M al 10-40%/metanol en diclorometano, seguido de otra purificación en un sistema de hplc de fase reversa con recolección dirigida a masa (MDAP) (eluyente acetonitrilo/agua/ácido fórmico, controlando para m/z 466), proporcionando un sólido blanco (35 mg, 62%).
\deltaH (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,10-3,25(1H, m), 3,50 (2H, t), 4,00 (2H, s), 4,05 (2H, s), 4,20 (2H, t), 4,40-4,55 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,72 (1H, s), 7,00 (1H, t), 7,60 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,95 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 466 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (22 mg) de manera similar al Ejemplo 1.
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Ejemplo 8
Dihidrocloruro de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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27 
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(a) Acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo
Se disolvió acetato de (5-({[4-(metoxi)fenil]metil}oxi)-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-2-piridinil)metilo (para una síntesis, véase WO2004058144 Ejemplo 60(d)) (10 g, 23 mmoles) en acetonitrilo (400 mL) y se agregó trietilamina (65 mL) y yoduro de cobre (I) (0,44 g, 2,3 mmoles). La mezcla se desgasificó y se colocó bajo una atmósfera de argón. Se agregaron trimetilsililacetileno (10 ml, 69 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,645 g, 0,9 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 45ºC durante 18 hrs. Luego la mezcla se dejó enfriar y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y secó (sulfato de sodio).
La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 20-75% en éter de petróleo al 40-60, proporcionó un aceite (8,45 g, 96%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 384 (MH+).
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(b) Trifluoroacetato de acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo
Se trató acetato de {5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo (8,45 g, 22 mmoles) en diclorometano (70 mL) con ácido trifluoroacético (9,4 mL) y trietilsilano (3,33 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 2-8% en diclorometano. Esto proporcionó un aceite (10 g, 100%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 264 (MH+).
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(c) Acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo
Se disolvió acetato de {5-hidroxi-4-[(trimetilsilil)etinil]-2-piridinil}metilo, trifluoroacetato) (10 g, 22 mmoles) en piridina (200 mL) y se trató con yoduro de cobre(I) (5,2 g, 27 mmoles), luego se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. Esta mezcla se filtró a través de kieselguhr para eliminar residuos de cobre. La capa orgánica se separó del filtrado, se secó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10%-60% en éter de petróleo al 40-60. Esto proporcionó el acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g, 27%) y un producto menos polar acetato de [2-(trimetilsilil)furo[2,3-c]piridin-5-il]metilo (1,3 g, 23%) como aceites.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 192 (MH+) y MS (electropulverización de iones +ve) m/z 264 (MH+).
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(d) Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol
Una disolución de acetato de furo[2,3-c]piridin-5-ilmetilo (1,15 g) en 1,4-dioxano (30 mL) y agua (10 mL) se trató con hidróxido de sodio 2M (12 mL) luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego la mezcla se dividió en acetato de etilo y agua. Los orgánicos se separaron y se secaron, luego se evaporaron hasta sequedad. Esto proporcionó un aceite (0,63 g, 70%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 150 (MH+).
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(e) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol
Furo[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,29 g, 8,7 mmoles) se disolvió en etanol (50 mL) y se hidrogenó a S.T.P (temperatura y presión estándar) sobre paladio al 10% en pasta de carbón durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de kieselguhr y el filtrado se evaporó hasta sequedad, para proporcionar (1,31 g, 100%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 152 (MH+).
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(f) 2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído
Se disolvió 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetanol (1,31 g, 8,7 mmoles) en diclorometano (100 ml), se trató con dióxido de manganeso (IV) (6 g, 69 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante 18 horas. La filtración a través de kieselguhr y la evaporación del filtrado hasta sequedad proporcionó un aceite (0,9 g, 70%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 150 (MH+).
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(g) Compuesto del título
La base libre del compuesto del título (65 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) y 2,3-dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-carbaldehído (23 mg) con un rendimiento del 91% por el método general del Ejemplo 3(b).
\deltaH (d-6 metanol, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,20-2,60 (4H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 3,10-3,25(1H, m), 3,50 (2H, t), 4,10-4,20 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,50 (2H, t), 4,60 (2H, t), 6,60 (1H, d), 7,00 (1H, t), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, s).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (46 mg) de manera similar al Ejemplo 1.
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Ejemplo 9
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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28 
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La base libre del compuesto del título (12 mg) se preparó a partir de 1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona diastereomérica (50 mg) y 7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-carboxaldehído (para una síntesis, véase WO2003087098, Ejemplo 307(f) (sinónimo 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído)) (27 mg), con un rendimiento del 16% mediante el método general del Ejemplo 3(b).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,30 (4H, m), 2,40-2,75 (5H, m), 2,80-3,10 (3H, m), 3,95-4,10 (3H, m), 4,45 (2H, m), 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,00 (1H, dd), 7,35-7,45 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,30 (1H, bs).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH+).
La base libre se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título (8 mg) de manera similar al Ejemplo 1.
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Ejemplo 10A
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
29
(a) 3,4,6-Tricloropiridazina
Este se preparó mediante una ligera variación del método de Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79.
Sal de sulfato de hidracina (51 g) se suspendió en agua (250 ml), se calentó a reflujo y se le agregó anhídrido bromomaleico (90,38 g) gota a gota. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se repitió con 29 g de sulfato de hidracina, 53 g de anhídrido bromomaleico y 130 ml de agua. Los precipitados se recolectaron por filtración se lavaron con agua y acetona y se secaron como una tanda combinada in vacuo para proporcionar 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona como un sólido blanco (113 g).
El sólido en dos tandas se trató con oxicloruro de fósforo (2 x 200 mL) y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se dividió en diclorometano y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM dos veces más. Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron. Este residuo se disolvió nuevamente en diclorometano, y se cromatografió sobre gel de sílice (300 g) (DCM como eluyente) para proporcionar un sólido blanco (101,5 g, 87%).
(El análisis LC/MS mostró ca. 20-30% de impurezas, isómeros de bromo-dicloropiridazina).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 228/229/231 (MH+), bromo-dicloropiridazina.
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(b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol
Una disolución de etilenglicol (55 mL) en tetrahidrofurano (200 mL) se trató a aproximadamente 0ºC (enfriamiento en baño de hielo) con hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 5,9 g) a lo largo de 40 minutos. Después de que se completó la adición, se agregó en porciones 3,4,6-tricloropiridazina que contenía isómeros de bromo-dicloropiridazina como impureza (27 g) y se lavó con más THF seco (50 mL) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró (hasta 1/3 de volumen) luego se diluyó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo (5x) y acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron y los sólidos se filtraron y lavaron con CHCl_{3} (x3) y se secaron al vacío durante la noche a 40ºC proporcionando un sólido blanco (255, g, 83%), que contenía algo de derivado de bromo (10-15%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 209/211 (MH+).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.
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(c) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Una disolución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]etanol que contiene algo de derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 moL) en dioxano seco (1,2 L) se trató con hidruro de litio (2,3 g; 0,28 moL) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo argón, luego se calentó a 110ºC durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con dioxano húmedo, luego con agua helada. La disolución se evaporó hasta la mitad del volumen, se llevó a pH 8 con ácido clorhídrico 5M y se evaporó hasta sequedad. Se agregó agua y se extrajo el residuo 5x con cloroformo, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para proporcionar un sólido blanco (12,4 g, ca.77%) (que contenía ca. 15% de una especie de bromo).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+)
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(d) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Una disolución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina que contiene ca. 15% de una especie de bromo (13,6 g, 0,079 moL) en dimetoxietano (400 mL) se desgasificó bajo argón durante 10 minutos luego se agregaron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 g), carbonato de potasio (10,33 g), complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (11,32 g) y agua (55 ml). La mezcla se calentó a 95ºC durante 48 horas y se enfrió y se evaporó hasta sequedad. La mezcla se trató con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo (5x) con DCM. Los extractos se secaron (sulfato de sodio), se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-hexano, proporcionando el producto (6,43 g, 50%); [también algunas fracciones impuras (1,8 g)]
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 165 (MH+).
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(e) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
Método A:
Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) en dioxano/agua (600 ml/180 ml), se enfrió en hielo, se trató con una disolución acuosa de tetróxido de osmio (4% p/v, 25 mL) y peryodato de sodio (43 g). Esta mezcla se dejó calentar hasta t.a. y después de 7 horas bajo agitación la mezcla se evaporó hasta sequedad y se trató azeotrópicamente con dioxano. Se agregaron gel de sílice, dioxano y cloroformo y la mezcla se evaporó hasta sequedad durante la noche, luego se agregó a una columna de sílice (400 g) y se cromatografió, eluyendo con cloroformo luego con acetato de etilo al 0-100% en hexano, para proporcionar un sólido blanco (7,55 g, 64%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 167 (MH+).
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Método B:
(i) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo
Se burbujeó monóxido de carbono a través de una mezcla de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,58 mmol) y n-butanol (2,5 mL) durante 10 minutos luego se agregaron cloruro de paladio(II) (5 mg, 0,03 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (24 mg, 0,06 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 ml, 0,64 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 horas bajo una corriente de monóxido de carbono, se dejó enfriar y luego se evaporó. La cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 75% en hexano proporcionó un producto ligeramente impuro (99 mg). Este material se tomó en acetato de etilo y se filtró eliminando una pequeña cantidad de sólido amarillo insoluble. La evaporación del filtrado proporcionó el producto (90 mg, 65%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 239 (MH+).
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(ii) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
Una disolución de 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo (570 mg, 2,39 mmol) en THF (10 mL) se enfrió hasta aproximadamente -50ºC a -40ºC (dióxido de carbono sólido/baño de enfriamiento de acetonitrilo) y se trató con una disolución de tolueno de hidruro de di-isobutilaluminio (1M; 4,6 ml, 4,6 mmol). Después de 2 horas se agregó una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 12 gotas) seguido por DCM (10 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a -40ºC luego se dejó calentar su temperatura. Se agregó sulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr lavando tres veces con 1:1 THF:DCM y los filtrados combinados se evaporaron. La cromatografía sobre 10 g de sílice eluyendo con metanol al 0%-20% en DCM proporcionó el producto (290 mg, 73%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 167 (MH+).
Un procedimiento de trabajo alternativo comprende extinguir la reacción con metanol en vez de con hidróxido de sodio y DCM. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad luego se disolvió en DCM y se agregó agua para formar un precipitado con apariencia de gel. Se agregó HCl concentrado y la mezcla se agitó y luego se dividieron las fases y se separaron. Se agregó sal a la fase acuosa seguida de DCM, agua y metanol. Después de agitar, las capas se separan, la acuosa se extrajo con DCM y todos los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio.
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Método C:
(i) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbonitrilo
Una disolución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (2 g, 11,6 mmol) en DMF (40 mL) se desgasificó bajo argón durante 10 minutos luego se agregaron cianuro de zinc(II) (0,82 g, 7 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (266 mg) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (322 mg). La mezcla se calentó a 120ºC durante la noche, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se dividió en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y DCM, extrayendo 3 veces con DCM. La fase de DCM se secó sobre sulfato de sodio luego se filtró y se evaporó. La cromatografía en una columna de sílice de 50 g con 0-100% acetato de etilo en hexano proporcionó el producto (1,5 g, 79%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 164 (MH).
(ii) 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo
6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbonitrilo (0,5 g, 3,1 mmol) y carbonato de cesio (1,5 g, 4,6 mmol) se suspendieron en n-butanol (5 ml). Después de 5 horas de agitación, se agregó ácido clorhídrico (0,1M, 15 mL) luego se agregó ácido clorhídrico 2M hasta que se logró un pH3-3,5. Después de 1 hora (se agregó más ácido clorhídrico hasta que el pH no subió más) la mezcla de reacción se detuvo con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre sulfato de sodio, luego se evaporaron hasta sequedad. La cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano proporcionó el producto (0,55 g, 77%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 239 (MH+).
(iii) 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
Se redujo 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carboxilato de butilo al compuesto del título de manera similar al Método B (ii) anterior.
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Método D:
Se puede convertir 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina en amida de morfolina mediante el tratamiento con morfolina y CO, catalizado con PdCl_{2} y ligando (como difenilfosfinoferroceno) en un disolvente adecuado como butironitrilo. Luego la amida se reduce a carbaldehído mediante reducción con hidruro de di-isobutilaluminio.
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(f) Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Método A)
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (16,5 g, 55 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (10,0 g, 60,3 mmol) en diclorometano/metanol (220 ml/60 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (29 g, 135 mmol). Se eliminó el baño de enfriamiento. Después de 3 horas, se agregó más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (1,5 g, 9,1 mmol) y se agitó durante la noche. Se agregó más aldehído (1,5 g, 9,1 mmol) y después de 1 hora se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (2,5 g, 11,8 mmol). Después de dos horas más, la mezcla se agregó lentamente a una disolución de bicarbonato de sodio (250 mL) vigorosamente agitada. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con metanol al 15% en diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se evaporaron, y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-25% en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (base libre) como un sólido amarillo (18,1 g, 73%).
\deltaH (d6-DMSO, 250 MHz) 1,20-1,35 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,92 (1H, t), 2,10 (1H, t), 2,30-2,40 (1H, m), 2,52 (1H, m, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,65 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, m), 4,20(1H, dd), 4,35 (1H, dd), 4,40 (2H, m), 4,48 (2H, m) 6,50 (1H, d), 7,00 (1H, t), 7,60 (1H, dd), 7,91 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 452 (MH+).
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(g) Enantiómero E1 y E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Método B)
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (base libre racémica con algo de sal de TFA) (3,5 g, 11,63 mmol que se asume es todo base libre) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (1,93 g, 11,63 mmol) en DMF (50 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (6,1 g, 29 mmol). El baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (\sim 20 mL) y agua (200 ml), se enfrió a 0ºC, y el sólido se recolectó por filtración y se secó in vacuo, para proporcionar la base libre del racemato como un sólido (3,6 g; 69%).
Este se separó mediante hplc quiral preparativa en dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD de 20 um, eluyendo con 80:20:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina con Rt para E1 10,2 min y Rt para E2 12,4 min.
La recuperación de E1, fue 1,3 g (98% ee), y de E2 fue 1,3 g (96% ee).
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(h) Compuesto del Título
La base libre del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (\sim100 mg) se convirtió en la sal de dihidrocloruro (132 mg) de forma similar al Ejemplo 1.
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Ejemplo 10B
Monohidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Método A:
La base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (55,6 g; 0,123 mol) se suspendió en etanol absoluto (700 ml), y se calentó a reflujo para proporcionar una disolución completa, luego se enfrió hasta 67ºC, y se agregó ácido clorhídrico acuoso 6,0 N (20,5 ml; 0,123 mol), en una porción. La disolución se mantuvo durante aproximadamente 2 minutos, luego comenzó la cristalización. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas, luego se enfrió hasta 3ºC y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró, se lavó con etanol frío (100 ml), y se secó a 50ºC, durante 18 horas bajo alto vacío para proporcionar 57,2 g. Se puede usar HCl 1M en dioxano en lugar de HCl acuoso.
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Método B:
Se suspendió la base libre del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (3,9 g; 8,64 mmoles) durante 30 minutos a 25ºC en acetona (66 ml). A esta suspensión se le agregaron unos pocos gérmenes de cristales del compuesto del título, seguidos por una disolución de HCl 1,0 M en dioxano (8,64 ml; 1,0 equiv.) Se continuó con la agitación durante 18 horas. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona fría. El sólido blanco resultante se secó a 0,5 mm, 50ºC, 4 horas, para proporcionar 4,07 g (96%) del compuesto del título.
Monohidrocloruro del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 249ºC. (DSC Método A)
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Ejemplo 10C
Sal de monosulfonato de 4-metilbenceno del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(a) Una suspensión de la base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (244 mg, 0,54 mmol) y acetonitrilo (4 mL) se agitó durante 30 minutos y luego se trató con una disolución de ácido toluensulfónico en THF (1M, 0,54 mL, 0,54 mmol) y se mantuvo durante la noche. El sólido se filtró para proporcionar 317 mg del compuesto del título. El sólido puede lavarse con acetonitrilo y secarse a 50ºC bajo una corriente lenta de nitrógeno proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco.
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(b) La base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1,0 g; 2,21 mmoles) se suspendió durante 30 minutos a 25ºC en acetonitrilo (15 ml). A esta suspensión se le agregaron unos pocos gérmenes de cristales del compuesto del título, seguidos por una disolución de ácido p-toluensulfónico 1,0 M en THF (2,21 ml; 1,0 equiv.) Se continuó con la agitación durante 18 horas. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo frío. El sólido blanco resultante se secó a 0,5 mm, 50ºC, durante 4 horas, para proporcionar 1,14 g (83%) del compuesto del título. Se puede utilizar acetona en lugar de acetonitrilo y THF para proporcionar un rendimiento similar del producto.
Sal de monosulfonato de 4-metilbenceno del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 245ºC. (DSC Método A)
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Ejemplo 10D
Sal de monobenzoato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Se agregó acetonitrilo (10 mL) a la base libre 1 del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (458,0 mg). A la suspensión se le agregó ácido benzoico (1,0 equivalente, disolución 1,0 M en tetrahidrofurano). La suspensión se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego los sólidos se filtraron y se secaron en un horno de vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar aproximadamente 512,5 mg del compuesto del título.
Sal de monobenzoato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 154ºC. (DSC Método A)
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Ejemplo 10E
Sal de mono (2E)-2-butenodioato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (a) Anhidrato I
Se agregó etanol (60 mL) a la base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (2,052 g). La suspensión se calentó hasta 50ºC durante 60 minutos, durante los cuales la base libre cristalina se disolvió completamente en el disolvente. A la disolución, se le agregó ácido fumárico (1,0 equivalente, 527,5 mg). La disolución se calentó otra vez hasta 50ºC durante 10 horas y se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con etanol y se secó en un horno de vacío a 50ºC con un suave proceso de purga con nitrógeno. El rendimiento del anhidrato de la sal de fumarato cristalino fue de 94% (2,4275 g).
El ácido fumárico se puede disolver en DMSO antes de la adición, y si se agregan gérmenes de cristales a la disolución de base libre, preferentemente estos se agregan inmediatamente antes de la adición del ácido fumárico.
Anhidrato I de sal de mono (2E)-2-butenodioato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 227ºC, pico de fusión 228ºC (DSC Método A).
Picos XRPD (valores dados en grados dos teta): 7,9 \pm 0,2 (2\theta), 8,9 \pm 0,2 (2\theta), 9,5 \pm 0,2 (2\theta), 10,5 \pm 0,2 (2\theta), 11,7 \pm 0,2 (2\theta), 17,5 \pm 0,2 (2\theta), 17,8 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método A).
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(b) Trihidrato
(i) Se cargaron 2,224 g de sal de mono (2E)-2-butenedioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona en un reactor de 50 mL. Se cargaron 9 volúmenes de acetona y 3 volúmenes de agua en el reactor. Se calentó la disolución hasta 60ºC. Se cargaron 4 volúmenes adicionales de acetona y 3,6 volúmenes de agua. Se observó disolución a 60ºC. Se enfrió hasta 45ºC. Se mantuvo a 45ºC durante 1 hora. Se enfrió hasta 0ºC. Se aisló el sólido a 0ºC. Se enjuagó el sólido con acetona. Se secó bajo vacío a 30ºC.
(ii) Se cargaron 65 g de sal de mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona en un reactor de 1 L. Se cargaron 4 volúmenes de acetona y 4 volúmenes de agua en el reactor. Se calentó la disolución hasta 55ºC. Se enfrió hasta 50ºC y se sembró con 1% (p/p) de gérmenes de trihidrato. Se mantuvo a 50ºC durante 1 hora. Desde 50ºC, se enfrió hasta 40ºC a lo largo de 100 minutos. Desde 40ºC, se enfrió hasta 25ºC a lo largo de 60 minutos. Desde 5ºC, se enfrió hasta 0ºC a lo largo de 30 minutos. Se cargaron 6 volúmenes de acetona a la suspensión, durante ese momento se calentó la suspensión hasta 2ºC. Se aisló el sólido a 2ºC. Se enjuagó el sólido con 5 volúmenes de acetona. Se secó bajo vacío a 35ºC durante la noche. El rendimiento final fue de 58 g de trihidrato.
Sal de mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, trihidrato: Una fusión/deshidratación amplia endotérmica entre 50-150ºC, seguida de un inicio de fusión brusco 222ºC (DSC Método A).
Picos XRPD (valores dados en grados dos teta): 5,7 \pm 0,2 (2\theta), 6,7 \pm 0,2 (2\theta), 8,1 \pm 0,2 (2\theta), 9,3 \pm 0,2 (2\theta), 9,9 \pm 0,2 (2\theta), 11,0 \pm 0,2 (2\theta), 11,5 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método B).
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(c) Anhidrato II
Trihidrato de sal de mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, se secó en un horno de vacío a 80ºC para proporcionar el anhidrato II del título.
Anhidrato II de sal de mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: inicio de fusión 225ºC, pico de fusión 227ºC \DeltaHf 137 J/g. (DSC Método B).
Picos XRPD (valores dados en grados dos teta): 6,1 \pm 0,2 (2\theta), 10,5 \pm 0,2 (2\theta), 10,9 \pm 0,2 (2\theta), 16,0 \pm 0,2 (2\theta), 18,3 \pm 0,2 (2\theta), 21,0 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método C).
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(d) Dihidrato
Se agregó metanol:5% vol en agua (0,5 mL) a la base libre del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona cristalina (\sim30 mg). La suspensión resultante, bajo una velocidad de vórtice de 750rpm, se mantuvo a 40ºC durante 1 hora, luego se cicló su temperatura desde 0-40ºC durante \sim48 horas (rampa a -1ºC/minuto a 0ºC, se mantuvo durante 1 h, +1ºC/min hasta 40ºC, se mantuvo durante 1 h). Finalmente la temperatura del producto se sometió a una rampa de -1ºC/min hasta 23ºC y se mantuvo durante 1 h a una velocidad de vórtice de 500rpm. Los sólidos resultantes y el sobrenadante se separaron por filtración a temperatura ambiente y se colocaron en un refrigerador y se dejaron enfriar hasta \sim4ºC durante la noche. El sobrenadante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó evaporar lentamente bajo condiciones ambientales de laboratorio produciendo mediante las mismas el sólido dihidrato.
Dihidrato de sal de mono (2E)-2-butenodioato del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona: Una fusión/deshidratación amplia endotérmica entre 20\sim120ºC, seguida de un inicio de fusión brusco 173ºC (DSC Método A).
Picos XRPD (valores dados en grados dos teta): 6,1 \pm 0,2 (2\theta), 6,9 \pm 0,2 (2\theta), 7,9 \pm 0,2 (2\theta), 10,6 \pm 0,2 (2\theta), 12,2 \pm 0,2 (2\theta), 12,9 \pm 0,2 (2\theta). (XRPD Método A).
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Ejemplo 11
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
30
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E2) (100 mg, 0,33 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (56 mg, 0,332 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (216 mg, 0,997 mmol) durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató con bicarbonato de sodio acuoso, se extrajo con metanol al 10% en diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo seguido por metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre como un sólido blanco (101 mg, 66%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 452 (MH+).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (114 mg).
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Ejemplo 12
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
31
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (50 mg; 0,17 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase WO2004058144 Ejemplo 1(l)) (30 mg; 0,17 mmol) en diclorometano/metanol (5 ml/0,5 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 1,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora se agregó una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mL) y la mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño. El sólido resultante se recolectó y se lavó con agua para proporcionar La base libre (60 mg; 79%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 250 MHz) 1,52 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,10 (1H, t), 2,25 (1H, t), 2,48-2,71 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,10 (m, parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,85 (2H, s), 4,05 (1H, m), 4,48 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,63 (1H, d), 6,90 (2H, m), 7,22 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,75 (1H, d).
La base libre en metanol/DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4N en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (60 mg).
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Ejemplo 13
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
32
(a) (2E)-N-(3-Bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida
Se agregó una disolución de cloruro de cinamilo (89,6 g, 536 mmol) en acetato de etilo (400 mL) a una mezcla agitada vigorosamente de 3-bromo-2-metilanilina (99,8 g, 536 mmol), bicarbonato de sodio acuoso saturado (850 ml), hielo (ca. 100 g) y acetato de etilo (400 ml). Después de 1 hora la mezcla se concentró (eliminando la mayoría del acetato de etilo) y se filtró. El residuo se suspendió nuevamente en una disolución de metanol al 5% en agua (500 mL), se agitó durante 1 hora, se filtró y se secó in vacuo (170 g, 100%). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 317 (MH+).
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(b) 7-Bromo-8-metil-2(1H)-quinolinona
Una suspensión de (2E)-N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-fenil-2-propenamida (50 g, 160 mmol) en clorobenceno (206 mL) se trató lentamente con tricloruro de aluminio (128 g, 960 mmol). La reacción se calentó hasta 125ºC durante 0,5 horas, bajo argón. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se agregó a hielo en agua (ca. 2L). La mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar un sólido casi blanco (59,2 g, cant.).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 239 (MH+).
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(c) 7-Bromo-8-metil-2-(metiloxi)quinolina
7-bromo-8-metil-2(1H)-quinolinona (25 g, 105 mmol) en bruto se suspendió en DMSO (138 ml), luego se trató con t-butóxido de potasio (11,8 g, 115 mmol), bajo argón (la temperatura interna estuvo estable a 30ºC). Después de 10 minutos se agregó yoduro de metilo (8,5 ml, 136 mmol) (la temperatura interna se elevó hasta 40ºC y se fijó en 35ºC después de 10 minutos). La mezcla de reacción se agitó a 35ºC durante 30 minutos. La mezcla se agregó a agua (1 L) y se extrajo dos veces con hexano (2x300 ml). Los extractos de hexano se lavaron adicionalmente con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo vacío para proporcionar un sólido amarillo pálido (19,3 g, 73%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 253 (MH+).
(d) 7-Bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)quinolina
Una disolución de 7-bromo-8-metil-2-(metiloxi)quinolina (19,3 g, 76,6 mmol) en trifluorometilbenceno (292 mL) se trató con N-bromosuccinimida (27,3 g, 153,2 mmol) y peróxido de benzoilo (117 mg) y se calentó a reflujo mientras se irradiaba con una lámpara de tungsteno a 100 vatios durante 2 horas. La mezcla enfriada se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó bajo vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano al 0-100% en éter de petróleo proporcionando un sólido blanco (23,2 g, 91%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 332 (MH+).
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(e) 7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinilacetonitrilo
Una disolución de 7-bromo-8-bromometil-2-(metiloxi)quinolina (19,3 g, 58,3 mmol) en DMF (345 mL) se trató con cianuro de potasio (15,2 g, 233 mmol) y se agitó a 25ºC durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo oscuro se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con gradiente de diclorometano al 0-100% en éter de petróleo proporcionando un sólido blanco (12,8 g, 79%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 277 (MH+).
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(f) [7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo
Una disolución de 7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinilacetonitrilo (12,8 g, 46,2 mmol) en metanol seco (200 mL) se trató con cloruro de trimetilsililo (20 ml; 157,1 mmol) y se calentó a 60ºC durante 3 horas. El metanol se evaporó parcialmente bajo vacío. Se agregó agua (60 ml), luego carbonato de potasio sólido (13 g). La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con diclorometano proporcionando un sólido blanco (13,1 g, 91%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 311 (MH+).
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(g) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo
Una mezcla de [7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo (13,1 g; 42,2 mmol), paraformaldehído (8,8 g; 295 mmol), carbonato de potasio (5,8 g; 63 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (15,4 g; 67,6 mmol) en ciclohexano (275 mL) se calentó a 85ºC, con agitación vigorosa durante 18 horas. Se agregó más paraformaldehído (88 g; 295 mmol), carbonato de potasio (2,9 g; 29,5 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (7,7 g; 33,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 5 horas más y luego a 90ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se agregó agua (200 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacío proporcionando un sólido blanco (12,4 g, 91%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 323 (MH+).
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(h) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-((2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo
Una disolución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (1 g, 3,1 mmol), (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144 Ejemplo 99(h)) (2,2 g; 6,2 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (15 gotas) en DMF seco (9,5 mL) se calentó a 90ºC durante 24 horas luego a 100ºC durante 23 horas más. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano proporcionando un aceite amarillo (1,7 g; 81%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 672 (MH+).
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(i) (1-{2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piri- din-7-ilmetil)carbamato de 1,1-Dimetiletilo
Una disolución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-((2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amina)-1-piperidinil]propanoato de metilo (1,7 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (18,5 mL) a -78ºC se trató con una disolución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1M, 3 ml, 3 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se dejó que alcanzara temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente hasta -78ºC y se agregó una disolución de hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (1M, 3 ml, 3 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y se filtró. El filtrado se evaporó bajo vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 1-40% en diclorometano, proporcionando un sólido amarillo (835 mg, 51%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 644 (MH+).
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(j) {1-[(9-Bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una disolución de (1-{2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (835 mg, 1,29 mmol) en cloroformo (17 ml), a 0ºC, bajo argón, se trató con diisopropiletilamina (0,48 ml, 2,85 mmol) y anhídrido metanosulfónico (271 mg, 1,55 mmol) en cloroformo (3 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta \sim 10 ml, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en acetato de etilo, proporcionando un aceite incoloro (641 mg, 58%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 612 (MH+).
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(k) {1-[(9-Ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de {1-[(9-bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (461 mg, 0,75 mmol) y cianuro de cobre(I) (16 mg, 1,88 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,2 mL) se calentó a 140ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en diclorometano/amoniaco concentrado/salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron bajo vacío. El residuo de aceite marrón se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con gradiente de metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando un aceite amarillo (203 mg, 48%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 558 (MH+).
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(L) Compuesto del título
Una disolución de {1-[(9-ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (203 mg, 0,36 mmol) en diclorometano (9 mL) se trató con ácido trifluoroacético (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol:diclorometano (20 mL) y se trató con MP-resina de carbonato (3 mmol/g). Después de 30 minutos, la mezcla se filtró bajo vacío. El filtrado se evaporó hasta sequedad proporcionando la base libre como un aceite incoloro (141 mg, 85%).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,55 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,1-2,4 (2H, m), 2,5 (2H, dt), 2,8 (1H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,79 (2H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,25-4,35 (4H, m), 4,43-4,60 (2H, m), 6,84 (1H, d), 7,34-7,36 (2H, d), 7,47-7,51 (1H, d), 7,71-7,74 (1H, d), 8,10 (1H, s).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 458 (MH+).
El material racémico (como base libre; 200 mg) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD-H de 5 um, eluyendo con 50:50:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina con Rt para E1 7 min y Rt para E2 13,8 min.
La recuperación fue E1 80 mg (>99,5% puro) y E2 86 mg (>99,4% puro).
El enantiómero E1 se convirtió en la sal del dihidrocloruro disolviendo la base libre en una pequeña cantidad de metanol y un exceso de una disolución de ácido clorhídrico 6N. Luego la disolución se evaporó bajo vacío para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 14A
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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33 
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(a) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo
Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (50%; 6,95 g, 0,0201 moL) a una disolución de mezcla 1:1 (5,251 g) de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (2,63 g; 0,0101 moL) y [7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]acetato de metilo en diclorometano (60 mL) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 6,5 horas y luego a 40ºC hasta 16 horas. [Se agregó más ácido-cloroperbenzoico (3,5 g) a las 2 horas]. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y DCM y se trató con exceso de sulfito de sodio, seguido por bicarbonato de sodio acuoso hasta pH \sim8, y luego se extrajo (3x más) con diclorometano. La fracción orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-éter de petróleo luego con metanol al 0-20%-acetato de etilo para proporcionar el producto (2,614 g; 94% basado en 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo como material inicial).
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(b) Ácido 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxílico
Una mezcla de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo (3,105 g; 0,012 mol), y perclorato de litio (2,38 g; 0,0224 moL) en acetonitrilo (30 mL) y agua (30 mL) se calentó a 85ºC durante 120 horas, se enfrió, y se evaporó hasta sequedad. Se agregó metanol al 10% en diclorometano y el sólido resultante se recolectó y se secó para proporcionar (1,4 g; 51%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 249 (MH+).
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(c) 9-Fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo
Una disolución de ácido 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxílico (1,30 g) en metanol (52 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0,52 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La disolución se extinguió agitando con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH \sim7, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo (0,855 g; 62%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 264 (MH+).
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(d) 9-Fluoro-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Una disolución de 9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo (0,855 g; 3,25 mmol) en metanol (85 mL) se enfrió hasta 0ºC y se agregó borohidruro de sodio (0,123 g; 3,25 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se extinguió con cloruro de amonio (5 ml), se evaporó hasta sequedad y el residuo se trató con metanol y luego se evaporó nuevamente hasta sequedad. Se agregaron agua y diclorometano y la fracción acuosa se evaporó hasta sequedad y nuevamente se trató con metanol. El sólido resultante se filtró y se secó, (0,765 g), siendo lo suficientemente puro para la siguiente reacción.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 236 (MH+).
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(e) 9-Fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il4-metilbencenosulfonato
Una mezcla de 9-fluoro-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,765 g; 3,25 mmol), cloruro de p-toluensulfonilo (0,62 g, 3,5 mmol) y di-n-butil(oxo)estannano (40,5 mg; 0,1626 mmol) en diclorometano (30 ml), tetrahidrofurano (30 ml), DMF (3 mL) y trietilamina (0,68 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se agregó disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con metanol al 10%-diclorometano. La fracción orgánica se secó y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-éter de petróleo seguido de metanol al 0-20%-acetato de etilo para proporcionar un aceite amarillo (0,968 g) (77% de rendimiento a lo largo de 2 etapas).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 390 (MH+).
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(f) {1-[(9-Fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il4-metilbencenosulfonato (0,968 g; 2,49 mmol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (0,47 g; 2,35 mmol), y carbonato de sodio anhidro (0,746 g; 7,04 mmol), en etanol (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con metanol al 10%-diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo (1,038 g; 100%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 418 (MH+).
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(g) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Una disolución de {1-[(9-fluoro-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo (1,038 g) en diclorometano (5 mL) y ácido trifluoroacético (2,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, durante las cuales se agregaron 2 ml más de ácido trifluoroacético, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1:1 diclorometano/metanol y se agitó con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH \sim8, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite amarillo (0,638 g; 81%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 318 (MH+).
El material racémico (0,90 g) se separó mediante hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD de 10 um (21 x 250 mm), eluyendo con 80:20:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina (20 ml/min) con Rt para E1 5,5 min y Rt para E2 7,0 min.
La recuperación fue E1 379 mg (>99% ee) y E2 395 mg (>99% ee).
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(h) Compuesto del Título
Una disolución de enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg, 0,13 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (20 mg, 0,13 mmol) en DCM (0,5 mL) y metanol (0,10 mL) se agitó a temperatura ambiente con triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0,40 mmol) durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (2 mL) y se extrajo con metanol al 5% en diclorometano (2 mL) y la fase orgánica se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano, proporcionando La base libre como un aceite amarillo (30 mg, 49%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
\deltaH (CD_{3}OD, 400 MHz) 1,13-1,25 (1H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,70-1,78 (1H, m), 1,85-1,93 (1H, m), 2,18-2,25 (1H, t), 2,28-2,35 (1H, t), 2,50-2,58 (1H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 3,00 (2H, s), 3,10-3,18 (1H, m), 3,80 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,25-4,30 (2H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,65 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, t), 7,68-7,72 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,00 (1H, s).
La base libre en metanol-DCM (0,5 ml/0,5 ml), se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter (2 ml), seguido de más éter (3 ml), para precipitar un sólido (34 mg).
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Ejemplo 14B
Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il4-metilbencenosulfonato y (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 99(h)) de manera similar a los procedimientos descritos en esta memoria.
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Ejemplo 14C
Hidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il4-metilbencenosulfonato y (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 99(h)) seguida de separación del enantiómero E2 y preparación de la sal de hidrocloruro, de manera similar a los procedimientos descritos generalmente en esta memoria.
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Ejemplo 15
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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34 
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Una disolución de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 60(i)) (22 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (79 mg, 0,37 mmol) durante 18 horas a 60ºC. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con metanol al 5% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió, dos veces, sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-50% en diclorometano, proporcionando La base libre como un aceite incoloro (56 mg, 94%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 483 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) Las primeras señales están oscurecidas parcialmente por un pico de agua, 1,40-1,65 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,35 (1H, t), 2,55 (2H, m), 2,82 (1H, d), 3,0 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,35 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,40 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,88 (1H, t), 7,00 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 8,03 (1H, s).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (40 mg).
\newpage
Ejemplo 16
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
35
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (44 mg, 0,138 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 31(e)) (25 mg, 0,138 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (87 mg, 0,414 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando La base libre como un aceite incoloro (34 mg, 52%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480 (MH+).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 1,10-1,30 (1H, m), 1,35-1,55 (1H, m), 1,70-2,00 (4H, m), 2,15-2,40 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,0 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,62 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,95 (1H, d).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (42 mg).
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Ejemplo 17
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
36
(a) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)tio]etanol
Una disolución de 3,4,6-tricloropiridazina (25 g) en tetrahidrofurano (200 mL) y trietilamina (19 mL) se trató a 0ºC (baño de hielo de enfriamiento) con 2-mercaptoetanol (8,33 mL) a lo largo de 5 minutos. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se agitó con disolución acuosa de bicarbonato de sodio y diclorometano y el sólido se recolectó, se lavó con agua, éter y pentano y se secó in vacuo, proporcionando (22,9 g). La fracción orgánica y la acuosa combinadas se evaporaron hasta la mitad de su volumen para proporcionar más sólido, que se lavó y se secó como se indicó anteriormente (5,0 g). El rendimiento total de sólido (27,9 g; 91%) contenía algo de análogo de bromo (5-10%) por NMR.
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(b) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina
Una disolución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (13 g) (previamente secado a 50ºC in vacuo) en dioxano seco (250 mL) se trató con hidruro de litio (3 g) en porciones y se calentó a 105-110ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se extinguió con agua helada. La disolución se llevó a pH 10-11 con ácido clorhídrico 5M y se evaporó. Se agregó agua y la mezcla se extrajo 4x con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se evaporó, y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 0-100%-hexano, para proporcionar un sólido blanco (1,61 g) (que contenía ca. 10% de la especie de bromo).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 189/91 (Cl MH+); 233/5 (Br MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,23 (2H, m), 4,67 (2H, m), 7,26 (1H, s) (para el compuesto de cloro principal).
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(c) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina
Una disolución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina (1,0 g) en dimetoxietano (25 mL) se desgasificó bajo argón luego se agregaron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (135 mg), carbonato de potasio (0,695 g), complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (0,8 g) y agua (3,7 ml). La mezcla se calentó a 105ºC durante la noche. Se agregó más complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (0,4 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) y se continuó calentando durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se trató con disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo (4x) con DCM, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (70 g), eluyendo con acetato de etilo al 0-100%-hexano, proporcionando un sólido (0,56 g) (87% puro por LC-MS).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 181 (MH+).
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(d) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin(320 mg) en dioxano/agua (20 ml/5 mL) se trató con una disolución acuosa de tetróxido de osmio (4% p/v, 2 mL) y peryodato de sodio (1,08 g), inicialmente se agitó en un baño de hielo, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2,5 horas la mezcla se evaporó hasta sequedad y se disolvió en dioxano y cloroformo. Se agregó gel de sílice y la mezcla se evaporó hasta sequedad, se agregó a una columna de sílice (50 g) y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, para proporcionar un sólido blanco (116 mg, 36%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 183 (MH+).
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(e) Compuesto del título
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (40 mg, 0,133 mmol) y
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (24 mg, 0,133 mmol) en diclorometano/metanol (1 ml/0,3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (93 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (8 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (93 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (4x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron, y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20% en diclorometano, proporcionando la base libre del compuesto del título como un sólido.
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,42 (2H, m), 1,85 (2H, t), 1,98 (2H, br,s), 2,05 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,45-2,55 (2H, m), 2,75 (1H, br, d), 2,85 (1H, dd) 3,00 (1H, br, d), 3,21 (2H, m), 4,00 (2H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 4,65 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,40 (2H, m), 7,67 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 468 (MH+).
La base libre en metanol-cloroformo se trató con un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, se evaporó y trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido (43 mg).
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Ejemplo 17B
Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Una disolución de Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (890 mg, 1,9 mmol) en metanol se trató con ácido clorhídrico 5M (0,4 ml, 2 mmol) se evaporó hasta sequedad y se trituró con éter para proporcionar un sólido blanco (950 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 468 (MH+).
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Ejemplo 18
Dihidrocloruro de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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37
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (44 mg, 0,138 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (23 mg, 0,138 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (87 mg, 0,414 mmol) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (12,5 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (43,5 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más, la mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre como un aceite incoloro (25 mg, 40%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 468 (MH+).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 1,10-1,30 (1H, m), 1,30-1,50 (1H, m),1,60-1,95 (2H, m), 2,15-2,40(2H, m), 2,45-2,75 (2H, m), 3,06 (1H, s), 3,14 (1H, m), 3,31 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,30-4,60 (4H, m), 4,66 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,95 (1H, d).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 19
Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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38
(a) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Se disolvió {1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo (316 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (2 mL) y ácido trifluoroacético (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas luego se evaporó hasta sequedad y se trató azeotrópicamente con cloroformo. El residuo se disolvió en DCM/metanol (1:1) y se agitó con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH7-8. La filtración y evaporación proporcionaron un aceite amarillo (238 mg, 100%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (MH+).
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(b) 7-[({1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1,-dimetiletilo
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (40 mg, 0,132 mmol) y 7-formil-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1,-dimetiletilo (35 mg, 0,132 mmol) en diclorometano (1,5 mL) y metanol (0,1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (84 mg, 0,398 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con metanol al 5% en diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió, sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando la base libre (82 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 550 (MH+).
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(c) Compuesto del título
Una disolución de 7-[({1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de 1,1,-dimetiletilo (82 mg) en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 3 horas la mezcla se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente con cloroformo. La sal de trifluoroacetato residual se convirtió en la base libre en bruto disolviendo en DCM:MeOH (1:1), agitando con un exceso de MP-resina de carbonato hasta pH 7-8, filtrando y evaporando hasta sequedad para proporcionar un aceite trasparente (ca. 44 mg).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,30-1,55 (2H, m), 1,70-2,00 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,40-2,70 (2H, m), 2,70-2,90 (2H, m), 2,90-3,10 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,70 (2H, s),3,90-4,10 (1H, m), 4,15-4,30 (2H, m), 4,35-4,55 (2H, m), 4,61 (1H, s), 6,50 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,38 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,90 (1H, s).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH+).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol (0,3 ml), seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (44 mg).
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Ejemplo 20
Hidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
39
(a) 5-[(2-Hidroxietil)tio]-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo
5-Yodo-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (0,59 g, 2,01 mmol) (preparado según el método de I. Houpis et al, Tet. Lett. 1994, 9355) con yoduro de cobre(I) (20 mg, 0,105 mmol), carbonato de potasio (0,55 g, 3,96 mmol), y 2-mercaptoetanol (1 ml, 14,3 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (20 mL) se sometieron a microondas (150W) para alcanzar una temperatura interna máxima de 170ºC, durante 20 minutos. La reacción se enfrió y combinó con la mezcla de reacción a partir de una segunda reacción llevada a cabo con idénticos medios en la misma escala. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió en agua y metanol al 10% en diclorometano. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (4x). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano para proporcionar un sólido blanco (0,86 g, 88%).
MS (electropulverización de iones -ve) m/z 242 (M-H^{-}).
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(b) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carboxilato de etilo
Se agregó trifenilfosfina (0,796 g, 3,03 mmol) a una disolución de azodicarboxilato de diisopropilo (0,60 ml, 3,05 mmol) en tetrahidrofurano (75 mL) a 0ºC y se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó 5-[(2-hidroxietil)tio]-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridincarboxilato de etilo (0,52 g, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar un sólido blanco (0,25 g, 52%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 226 (MH+).
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(c) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetanol
2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carboxilato de etilo (0,25 g, 1,11 mmol) en tetrahidrofurano seco se enfrió en hielo/agua y se trató con hidruro de diisobutilaluminio 1,0M en tetrahidrofurano (3,75 ml). La mezcla se agitó durante la noche y se agregó más disolución de hidruro de diisobutilaluminio (2 mL) a 0ºC. Después de 1 hora la mezcla se trató con una disolución acuosa de tartrato de sodio y potasio (25 ml), se agitó durante 1 hora y luego se evaporó. El residuo se dividió en agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 1-100% en hexano para proporcionar un sólido blanco (60 mg, 30%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 184 (MH+).
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(d) 2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído
2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetanol (0,14 g, 0,765 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó durante la noche con óxido de manganeso (IV) (0,60 g, 3,8 mmol), se filtró a través de kieselguhr y se evaporó para proporcionar un sólido blanco (100 mg, 72%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 182 (MH+).
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(e) Compuesto del título
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (150,5 mg, 0,5 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (100 mg, 0,55 mmol) en metanol (7 mL) y ácido acético (3 gotas) se trató con cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (0,49 g, 2 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de dejarlo en reposo a temperatura ambiente durante 6 días, la mezcla se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar un aceite naranja (282 mg). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con amoníaco 2M-metanol al 0-10%/diclorometano, proporcionando la base libre como un aceite incoloro (149 mg; 64%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,40 (2H, m), 1,88 (2H, t), 2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, br, d), 2,85 (1H, dd), 3,02 (1H, br, d), 3,12 (2H, m), 3,70 (2H, s), 4,0 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,60 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,88 (1H, s).
La base libre, en diclorometano, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un equivalente de una disolución de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (150 mg).
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Ejemplo 21
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
40
Este se preparó a partir de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (20 mg, 0,12 mmol) mediante el método general del Ejemplo 15, para proporcionar La base libre (22 mg; 38%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (21 mg).
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Ejemplo 22
Dihidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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41 
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Este se preparó a partir de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (200 mg, 0,66 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (109,6 mg, 0,66 mmol) por el método general del Ejemplo 20(e) (con la excepción de que la mezcla de reacción se filtró después de agitar durante la noche), para proporcionar La base libre como un sólido (217 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,40 (2H, m), 1,88 (2H, t), 2,08 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, br, d), 2,85 (1H, dd), 3,02 (1H, br, d), 3,72 (2H, s), 4,0 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,40 (4H, m), 6,60 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,74 (1H, s).
La base libre en diclorometano, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (186 mg).
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Ejemplo 23
Dihidrocloruro de 1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (48 mg, 0,15 mmol) y 1,2,3-benzotiadiazol-5-carbaldehído (preparada mediante oxidación con óxido de manganeso(IV) de benzo[1,2,3]tiadiazol-5-il-metanol, (para una síntesis véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 6(a)) (25 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (3 mL) y metanol (1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg, 0,45 mmol) durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agregó un exceso de disolución de bicarbonato de sodio y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-50% en diclorometano, proporcionando La base libre como un aceite (25 mg, 36%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 466 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,51 (2H, m), 1,95-2,25 (m, señales parcialmente oscurecidas por un pico de agua), 2,38 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,65 (2H, m), 2,85 (1H, d), 3,0 (2H, br, d), 3,36 (1H, d), 4,05 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,50 (1H, q), 7,70 (2H, m), 8,05 (1H, d), 8,60 (1H, s).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (30 mg).
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Ejemplo 24
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo 
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El enantiómero E2 del Ejemplo 13 se convirtió en la sal de dihidrocloruro disolviendo La base libre en una pequeña cantidad de metanol y un exceso de una disolución de ácido clorhídrico 6N. Luego la disolución se evaporó bajo vacío para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 25A
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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44 
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Una disolución de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (20 mg, 0,2 mmol) se hizo reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0,40 mmol) por el método general descrito para el enantiómero E2 (Ejemplo 14) proporcionando La base libre como un aceite amarillo (36 mg, 60%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
\deltaH (CD_{3}OD, 400 MHz): NMR idéntica a la del enantiómero E2 (Ejemplo 14).
La base libre en metanol-DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de más éter para precipitar un sólido (52 mg).
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Ejemplo 25B
Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 9-fluoro-1-(hidroximetil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il4-metilbencenosulfonato y (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144 Ejemplo 99(h)) seguida de separación del enantiómero E1, de manera similar a los procedimientos descritos generalmente en esta memoria.
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Ejemplo 26
Hidrocloruro de 9-fluoro-1-[(4-{[(5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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45 
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(a) 2-Cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)piridina
Una disolución de [2-cloro-6-(metiloxi)-4-piridinil]metanol (para una síntesis, véase Adamczyk, M.; Akireddy, S. R.; Reddy, Rajarathnam E. Tetrahedron 2002, 58(34), 6951)(8,02 g, 46,22 mmol) en dimetilformamida seca (100 mL) se trató con cloruro de terc-butildimetilsilil (8,36 g, 55,46 mmol) e imidazol (3,77 g, 55,46 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo 3x con diclorometano, se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con 1:4 acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto deseado (12,38 g, 93%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 288/290 (MH+).
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(b) (2E)-3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2-propenoato de butilo
Una disolución de 2-cloro-4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)piridina (9,20 g, 32,01 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (327 mg, 0,64 mmol), tris(dibencildenoacetona)dipaladio(0) (293 mg, 0,32 mmol), diciclohexilmetilamina (7,53 ml, 35,21 mmol) y acrilato de butilo (5,96 ml, 41,62 mmol). La reacción se calentó a 120ºC durante 1 h y luego se trató con agua se extrajo 3x con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (250 g), eluyendo con 1:4 acetato de etilo-hexano para proporcionar el producto deseado (8,25 g, 68%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 380 (MH+).
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(c) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]propanoato de butilo
Una mezcla de butil (2E)-3-[4-({[(1,1 dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2-propenoato (4,84 g, 12,49 mmol) y paladio al 10% sobre carbono en metanol (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de kieselguhr y se evaporó para proporcionar el producto deseado (4,76 g, 98%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 382 (MH+).
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(d) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol
Una disolución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]propanoato de butilo (4,76 g, 12,49 mmol) en THF (120 mL) se trató con disolución de LiAlH_{4} (1M en THF, 12,49 ml, 12,49 mmol) a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20ºC y después de agitar a -20ºC durante 15 minutos, la mezcla se trató con agua (9 mL) y se dejó agitando durante 1 hora antes de ser filtrada y evaporada para proporcionar un producto ligeramente impuro (3,98 g, 102%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 312 (MH+).
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(e) 7-({[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
Una disolución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-6-(metiloxi)-2-piridinil]-1-propanol (5,16 g, 16,59 mmol) en diclorometano (250 mL) se trató con piridina (2,94 ml, 36,47 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (3,1 ml, 19,88 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ser tratado con yoduro de tetrabutilamonio (30,61 g, 82,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más. Luego se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico (x3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron de nuevo con agua. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano para proporcionar el producto deseado(3,93 g, 14,09 mmol).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 280 (MH+).
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(f) 7-(Hidroximetil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona
Una disolución de 7-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona (3,93 g, 14,09 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se trató con ácido acético (1,61 ml, 28,17 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 21 ml, 21,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser evaporada. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar el producto deseado(1,87 g, 80%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 166 (MH+).
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(g) 5-Oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizincarbaldehído
Una disolución de 7-(hidroximetil)-2,3-dihidro-5(1H)-indolizinona (237 mg, 1,44 mmol) en acetona (12 mL) se trató con ácido orto-yodoxibenzoico (603 mg, 2,16 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Luego la mezcla se evaporó, se disolvió en diclorometano y se filtró, se redisolvió en diclorometano y se filtró nuevamente para proporcionar el producto deseado(238 mg, 101%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 164 (MH+).
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(h) Compuesto del Título
Una mezcla de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (racémica) (97 mg, 0,322 mmol), 5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizincarbaldehído (52 mg, 0,322 mmol) y tamices moleculares 3A en cloroformo (5 mL) y DMF (0,2 mL) se calentó bajo reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,137 g, 0,644 mmol) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió, se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-20%-DCM para proporcionar un sólido blanco (66 mg, 46%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 2,05-2,10 (1H, m) 2,15-2,25 (3H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,73-2,82 (1H, m), 2,83-2,89 (1H, m), 2,98-3,10 (3H, m), 3,57 (2H, s), 3,99-4,07 (1H, m), 4,10-4,17 (2H, t), 4,40-4,52 (2H, m), 6,21 (1H, s), 6,35 (1H, s), 6,62 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,79 (1H, m), 7,67 (1H, d).
La base libre en metanol y cloroformo se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un equivalente de una disolución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido (50 mg).
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Ejemplo 27
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
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Enantiómero E2 de 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 60(i)) (22 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se trataron con triacetoxiborohidruro de sodio (79 mg, 0,37 mmol) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-30% en diclorometano, proporcionando La base libre como un aceite incoloro (48 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 483 (MH+).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 1,12 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,65 (1H, br, d), 1, 80 (1H, br, d), 2,10-2,45 (3H, m) 2,62 (1H, br, d), 2,99 (2H, s), 3,08 (1H, d), 3,20 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,17 (1H, d), 4,37 (2H, m), 4,62 (1H, d), 6,60 (1H, d), 7,02 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 7,84 (1H, s), 7,92 (1H, d).
La base libre en metanol se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido crema (51 mg; 86%).
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Ejemplo 28
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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Este se preparó a partir de enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (39 mg, 0,12 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (20 mg; 0,12 mmol) mediante el método general del Ejemplo 27 para proporcionar, después de cromatografía, La base libre como un aceite amarillo (40 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 467 (MH+).
\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 1,20 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,75 (1H, br, d), 1. 91 (1H, br, d), 2,24 (2H, m) 2,65 (2H, m), 3,11 (2H, s), 3,18 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,22 (3H, m), 4,40 (2H, m), 4,64 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,03 (1H, t), 7,33 (1H, d), 7,70 (2H, m), 7,94 (1H, d).
La base libre en metanol se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en metanol, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido crema (41 mg).
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Ejemplo 29
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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Una disolución de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg, 0,126 mmol) y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (27,5 mg, 0,151 mmol) en metanol (0,3 mL) y diclorometano (1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó más 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (10 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora, momento en el que se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (95 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo (3x) con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 0-25% en diclorometano, proporcionando la base libre como un aceite incoloro.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 484 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,48 (2H, m), 1,91 (2H, br, t), 2,36 (1H, t), 2,51 (1H, t), 2,58 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,95 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,32 (1H, d), 3,97 (2H, s), 4,39 (2H, q), 4,64 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,33 (1H, s), 7,49 (1H, m), 7,69 (1H, d).
La base libre en metanol, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad y trituración con éter, para proporcionar un sólido casi blanco (34 mg).
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Ejemplo 30
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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(a) 3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina
Una disolución de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)tio]etanol (34 g, 0,15 moL) en dioxano seco (700 mL) se trató con hidruro de litio (1,52 g, 0,18 moL) y se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó más hidruro de litio(1,15 g) y la mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se extinguió con agua helada y se filtró. El filtrado se evaporo hasta un cuarto de su volumen. Se agregó agua. La capa acuosa se acidificó, se extrajo 4x con diclorometano, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano proporcionando un sólido amarillo (170 mg, 0,5%), en las primeras fracciones. La trituración con acetato de etilo-hexano proporcionó el producto puro (98 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 189/91 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 3,29 (2H, m), 4,51 (2H, m), 6,86 (1H, s).
[Fracciones posteriores dieron 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazina isomérica (4,2 g) - véase el Ejemplo 17(b)]
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(b) 3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina
Una disolución de 3-cloro-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (450 mg, 2,4 mmol) en dimetoxietano (12 mL) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (61 mg), carbonato de potasio (313 mg), complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (375 mg) y agua (1,5 ml). La mezcla se calentó a 96ºC, durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se trató con disolución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo (4x) con DCM, se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con 1:1 acetato de etilo-hexano, proporcionando un sólido (200 mg, 46%), que contenía un producto ligeramente impuro.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 181 (MH+).
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(c) 6,7-Dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-carbaldehído
Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazina (200 mg, 1,11 mmol) en dioxano/agua (10 ml/2 mL) se trató con una disolución acuosa de tetróxido de osmio (4% p/v, 1 mL) y peryodato sódico (0,55 g), inicialmente se agitó en un baño de hielo durante 1,5 horas, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 horas la mezcla se trató con disolución de bicarbonato de sodio, se evaporó hasta sequedad y se disolvió en dioxano y cloroformo. Se agregó gel de sílice y la mezcla se evaporó hasta sequedad, se agregó a una columna de sílice (20 g), y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano, para proporcionar un sólido amarillo pálido (63 mg, 31%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 183 (MH+).
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(d) Compuesto del título
Una disolución de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (53 mg, 0,176 mmol), 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-carbaldehído (31 mg, 0,17 mmol) en metanol (0,5 mL) y diclorometano (3 mL) se agitó con tamices moleculares 3A durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,113 g, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron diclorometano y carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con metanol al 10% en diclorometano (4x). Los extractos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar la base libre como un aceite.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 468 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,85-2,05 (4H, m), 2,07 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,77 (1H, d), 2,84 (1H, m), 3,02 (1H, d), 3,28 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,40-4,55 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 6,91 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,67 (1H, d).
La base libre en metanol, y cloroformo se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad y trituración con éter, para proporcionar un sólido casi blanco (60 mg).
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Ejemplo 31
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
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(a) 4-Bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona
Una disolución de alcohol 4-metoxibencílico (6,2 ml, 50 mmol) en éter seco (120 mL) se trató gota a gota con tribromuro de fósforo (2,07 ml, 22 mmol), se sometió a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el solvente. El bromuro de 4-metoxibencilo así producido se agregó a una mezcla de 4-bromo-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (para una preparación, véase el Ejemplo 10A(a)) (4 g, 21 mmol) y carbonato de potasio (8,28 g, 60 mmol) en DMF seco (60 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta volumen bajo. Se filtró algo de sólido y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%/hexano. Esto proporcionó el menos polar de los dos productos deseados (3,233 g), el más polar de los dos productos deseados (1,626 g) y una mezcla de estos (1,351 g). Rendimiento total 6,30 g, 70%.
MS producto menos polar (electropulverización de iones +ve) m/z 431 y 433 (MH^{+}, 15%), 121 (100%).
MS producto más polar (electropulverización de iones +ve) m/z 431 y 433 (MH ^{+}, 15%), 121 (100%).
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(b) (2E)-3-[2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo y (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butilo
Se burbujeó argón a través de una mezcla de 4-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona y 5-bromo-2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3(2H)-piridazinona (1,35 g, 3,14 mmol) en dioxano seco(7,5 mL) durante 20 minutos. La disolución luego se trató con bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0) (32 mg, 0,0628 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (29 mg, 0,0314 mmol), diciclohexilmetilamina (0,74 ml, 3,45 mmol) y acrilato de n-butilo (0,543 ml, 3,78 mmol), se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 95ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se dividió en acetato de etilo y agua, se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. La disolución orgánica combinada se secó y se evaporó y el residuo se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano para obtener el producto menos polar y acetato de etilo al 35%/hexano para el más polar.
El producto menos polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (838 mg, 55%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).
El producto más polar ((2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil]-2-propenoato de butilo) (580 mg, 39%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}, 70%), 121 (100%).
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(c) 3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo
Una disolución de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-4-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (838 mg) en etanol (15 ml)/dioxano (10 mL) se trató con Pd al 10%/C (400 mg) y se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró utilizando kieselguhr y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto (0,56 g, 89%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 361 (MH^{+}, 60%), 121 (100%).
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(d) 5-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona
3-(2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,56 g, 1,56 mmol) se disolvió en dioxano y la disolución se evaporó hasta sequedad, luego se disolvió nuevamente en THF seco (30 ml). La disolución, bajo argón, se enfrió hasta -30ºC, y se trató gota a gota con una disolución 1M de hidruro de aluminio y litio en THF (1,8 ml, 1,8 mmol), se dejó calentar gradualmente hasta 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico 2M hasta que el pH fue 3 y la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se secó y se evaporó. La cromatografía del residuo, eluyendo con acetato de etilo, proporcionó el producto (300 mg, 67%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 291 (MH^{+}, 30%), 121 (100%).
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(e) 4-(3-Hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona
Se trató 5-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,734 g) se trató con anisol (10 mL) y TFA (100 mL) y se agitó a 40ºC durante la noche. La disolución se enfrió, se evaporó hasta sequedad y se mantuvo bajo alto vacío durante 30 minutos. El residuo se tomó en metanol (150 ml), se sometió a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se evaporó. El residuo se mantuvo 1 hora bajo alto vacío, se trituró bajo éter y el sólido se filtró y se lavó con éter. El secado bajo vacío proporcionó el producto como un sólido (1,48 g, 92%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 171 (MH^{+}, 100%).
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(f) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona
Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (1,48 g, 8,7 mmol) en THF (105 mL) se mantuvo en baño de ultrasonidos durante 5 minutos, luego se enfrió bajo argón en un baño de hielo. Se agregó trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol), seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (2,76 ml, 14 mmol). Después de 30 minutos el disolvente se evaporó y el residuo se mantuvo bajo alto vacío durante la noche. La cromatografía, eluyendo primero con metanol al 2,5%/diclorometano hasta que se eliminó el óxido de trifenilfosfina y luego con metanol al 5%/diclorometano, proporcionó el producto como un sólido casi blanco (1,049 g, 79%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 153 (MH^{+}, 100%).
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(g) 3-(1-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo
Una disolución de (2E)-3-[2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-3-oxo-2,3-dihidro-5-piridazinil]-2-propenoato) de butilo (580 mg) en etanol (15 ml)/dioxano (5 mL) se trató con Pd al 10%/C (400 mg) y se agitó bajo hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró utilizando kieselguhr y el filtrado se evaporó para proporcionar el producto (0,43 g, 98%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 361 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).
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(h) 4-(3-Hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona
3-(1-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)propanoato de butilo (0,43 g, 1,19 mmol) se disolvió en dioxano y la disolución se evaporó hasta sequedad, luego se disolvió nuevamente en THF seco (20 ml). La disolución bajo argón se enfrió hasta -30ºC, se trató gota a gota con una disolución 1M de hidruro de aluminio y litio en THF (1,4 ml, 1,4 mmol), se dejó calentar gradualmente hasta 0ºC y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico 2M hasta que el pH fue 3 y la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y la disolución orgánica combinada se secó y se evaporó. El sólido resultante se trituró bajo acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío para proporcionar el producto (241 mg, 70%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 291 (MH^{+}, 10%), 121 (100%).
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(i) 2-{[4-(Metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona
Una suspensión de 4-(3-hidroxipropil)-1-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,624 g, 9,1 mmol) en THF (100 mL) se mantuvo en baño de ultrasonidos durante 15 minutos, luego se enfrió bajo argón hasta -10ºC. Se agregó trifenilfosfina (3,57 g, 13,6 mmol), seguida de azodicarboxilato de diisopropilo (2,68 ml, 13,6 mmol) y la mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo para eliminar los productos derivados y luego con etanol al 10%/acetato de etilo, proporcionó el producto contaminado con un poco de óxido de trifenilfosfina (2,55 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 273 (MH^{+}, 50%), 121 (100%).
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(j) 6,7-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona
Se trató 2-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (2,75 g, 10,1 mmol) con anisol (10 mL) y TFA (100 mL) y se calentó a 70ºC durante 24 horas. La disolución se enfrió y se evaporó y el residuo se tomó en metanol al 2,5%/diclorometano. Este se aplicó a una columna de gel de sílice y luego la elución con esta mezcla de disolventes seguida de metanol al 5%/diclorometano proporcionó el producto (1,36 g, 88%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 153 (MH^{+}, 100%).
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(k) Trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo
Una disolución de 6,7-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridazin-3(5H)-ona (152 mg, 1 mmol) en DMF (2,5 mL) bajo argón se enfrió con hielo, se trató con hidruro de sodio (60 mg de dispersión al 60% en aceite, 1,5 mmol) y se agitó durante 1 hora, permitiendo que se calentase a temperatura ambiente. Se agregó N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (505 mg, 1,4 mmol) y se continuó revolviendo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua (dos veces), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40% acetato de etilo/hexano, proporcionó el producto como un sólido blanco (228 mg, 80%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 285 (MH^{+}, 100%).
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(L) 3-Etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina
Se burbujeó argón durante 15 minutos a través de una disolución de trifluorometanosulfonato de 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilo (228 mg, 0,8 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6,5 ml). Se agregó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,0475 mmol) y la disolución se agitó durante 20 minutos bajo argón. Luego la mezcla se trató con carbonato de potasio (111 mg, 0,8 mmol), agua (1,9 mL) y complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano:piridina (180 mg, 0,75 mmol) (para una preparación de este reactivo véase F. Kerins y D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 2002, 67, 4968-4971). Después de revolver durante 2 horas a 80ºC, la mezcla se enfrió y se dividió en diclorometano y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se secaron y la fracción acuosa se extrajo dos veces con metanol al 20%/diclorometano. La disolución orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el producto como un sólido blanco (100 mg, 77%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 163 (MH^{+}, 100%).
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(m) 6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
Una disolución de 3-etenil-6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazina (100 mg, 0,617 mmol) en dioxano (5,5 ml)/agua (1,1 mL) se enfrió en hielo/agua y se trató con peryodato de sodio (306 mg, 1,43 mmol) y una disolución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (0,55 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente después de una hora, y después de un total de 4,75 horas de agitación, el disolvente se evaporó. Se agregó dioxano y se evaporó, seguido de diclorometano y la mezcla se mantuvo brevemente en un baño de ultrasonidos. Toda la mezcla se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para proporcionar el producto (55 mg, 54%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 165 (MH^{+}, 100%)
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(n) Compuesto del título
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1) (82 mg, 0,272 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (50 mg, 0,305 mmol) en cloroformo/metanol (1,6 ml/1,6 mL) se calentó con tamices moleculares 3A a 65ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió, y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (115 mg, 0,544 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró y se dividió en bicarbonato de sodio y metanol al 20%-DCM (x3). La fase orgánica se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/metanol/0,88 de amoniaco (95:5:0,5) para proporcionar una espuma blanca (92 mg; 75%)
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH^{+}, 20%), 226 (100%).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,35-1,50 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 2,15-2,30 (1H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,67 (1H, d), 2,80-2,90 (3H, m), 3,02 (1H, d), 3,95-4,15 (3H, m), 4,35-4,55 (4H, m), 6,62 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,39 (1H, dd), 7,67 (1H, d).
La base libre en DCM se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 1M en éter, seguido de evaporación hasta sequedad, para proporcionar un sólido amarillo pálido (110 mg).
1-({4-[(6,7-Dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona se convirtió en la sal de hidrocloruro de manera similar a los procedimientos descritos en esta memoria.
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Ejemplo 32
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[((3R)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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51 
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(a) (3R)-3-{[(Trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1,1,-dimetiletilo
A una disolución de (3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1,-dimetiletilo (2 g, 10 mmol), trietilamina (2,9 ml, 21 mmol) y dimetilaminopiridina (0,13 g, 1 mmol) en DCM (100 mL) se le agregó anhídrido trifluoroacético (1,5 ml, 10,5 mmol) bajo argón a temperatura ambiente. Después de 2 horas la mezcla se trató con agua (150 mL) y se extrajo con metanol al 10% en DCM (3x100 ml), se secó, y se evaporó el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando gradiente de metanol al 0%-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (3,12 g, 105%).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,5 (9H, s), 1,64 (2H, d), 2,04 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,01 (0,5H, m), 3,10 (0,5H, m), 3,20-3,60 (4H, m), 6,50 (0,5H, bs), 6,80 (0,5H, bs).
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(b) Hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acetamida
Una disolución de (3R)-3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1,1,-dimetiletilo (3,12 g,10 mmol) en DCM (50 mL) se trató lentamente con una disolución de HCl 4M en dioxano (25 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego se eliminó el disolvente para proporcionar un aceite amarillo pálido (2,6 g, 112%).
\deltaH (MeOD, 400 MHz) 1,77 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,70 (5H, m), 9,5 (1H, bs).
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(c) 2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-((3R)-3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)propanoato de metilo
Una disolución de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (2,4 g, 9,2 mmol), hidrocloruro de 2,2,2-trifluoro-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acetamida (2,4 g, 10,12 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 23 mmol) en DMF (30 mL) se agitó y se calentó a 60ºC durante la noche. El disolvente se eliminó in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando gradiente de metanol al 0%-10%-DCM para proporcionar un aceite marrón (4,2 g, 100%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 458 (MH+).
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(d) 3-[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo
Se trató 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-((3R)-3-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)propanoato de metilo (3,4 g, 7,4 mmol) con una disolución al 7% de carbonato de potasio en 2:5 agua:metanol (119 mL) durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se redisolvió en metanol al 20% en DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente al 0-20% de amoniaco 2M-metanol en DCM para proporcionar el compuesto deseado (2,2 g, 82%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 362 (MH+).
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(e) 3-{(3R)-3-[({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo
Una disolución de 3-[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (2,2 g, 6,1 mmol) y trietilamina (0,86 ml, 6,1 mmol) en DCM (30 mL) se trató con una disolución de di-terc-butil-dicarbonato (1,3 g, 6,1 mmol) en DCM a 0ºC. Después de revolver la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua (50 mL) y la fracción acuosa se extrajo con metanol al 20% en DCM (3x200 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando gradiente de metanol al 0-10%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (2,56 g, 87%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 462 (MH+).
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(f) [((3R)-1-{2-[7-Fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una disolución de 3-{(3R)-3-[({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-1-pirrolidinil}-2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (2,56 g, 5,55 moL) en tetrahidrofurano seco (60 mL) a -78ºC bajo argón se trató con una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 7,2 ml, 7,2 mmol) y luego lentamente se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, se agregó agua (0,5 mL) seguida de disolución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 0,9 mL) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró y se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (1,88 g, 78%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 434 (MH+).
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(g) ({(3R)-1-[(9-Fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una disolución de [((3R)-1-{2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-3-pirrolidinil)metil]carbamato de 1,1,-dimetiletilo (1,88 g, 4,4 mmol) en cloroformo (20 mL) se trató con diisopropiletilamina (1,2 ml, 7,04 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,45 ml, 5,5 mmol) a 0ºC bajo argón. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, se calentó a t.a. y se agitó durante 1 hora luego se calentó a 45ºC durante la noche, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con disolución de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con metanol al 10% en DCM (3 x 80 ml). La fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando gradiente de metanol al 0-10%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (1,47 g, 84%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402 (MH+).
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(h) 1-{[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Se disolvió ({(3R)-1-[(9-fluoro-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-3-pirrolidinil}metil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo (1,47 g, 3,7 mmol) en diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se redisolvió en metanol y se agitó con exceso de resina de intercambio iónico Amberlyst® A21 (Aldrich: Una resina macroreticular, débilmente básica, con funcionalidad alquilamina) durante 1 hora y luego se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente al 0-20% de amoniaco 2 M en metanol-DCM para proporcionar el compuesto deseado (0,75 g, 68%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (MH+).
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(i) Compuesto del título
Una disolución de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) (55 mg) en metanol (4 mL) y cloroformo (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (210 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (137 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 453 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,53 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30-3,00 (8H, m), 3,80-4,10 (3H, m), 4,50 (2H, m), 4,88 (2H, bs), 5,75 (2H, s), 6,61 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,19 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, d), 8,03 (1H, d).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 33
Dihidrocloruro de 1-{[(3R)-3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
52
Este se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003064421 Ejemplo 15(c)) (35,2 mg) mediante el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-15%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (66 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 498 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 100 MHz) 1,55 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30-3,00 (8H, m), 4,00 (3H, m), 4,50 (2H, m), 4,6 (2H, s), 5,79 (2H, bs), 6,62 (1H, d), 6,85 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,66 (1H, m).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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53 
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Este se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144A2 Ejemplo 7(d)) (64,5 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (127 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480 (MH+).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,53 (1H, m), 2,00 (2H, m), 2,30-3,00 (8H, m), 3,15 (1H, bs), 3,86 (2H, s), 4,00 (1H, m), 4,49 (2H, m), 6,63 (1H, m), 6,87 (1H, m), 6,97 (1H, d), 7,39 (1H, m), 7,59 (1H, d), 7,67 (1H, d).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 35
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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54 
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Este se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (50 mg) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144 Ejemplo 1) (30 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (63 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464 (MH+).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
\newpage
Ejemplo 36
Dihidrocloruro de 1-[((3R)-3-{[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
55
Este se preparó a partir de 1-{[(3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) (54,8 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (140 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451 (MH+).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
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Ejemplo 37
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-[(3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
56
Este se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (preparado a partir de 3-(aminometil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1,-dimetiletilo por el método general descrito para el enantiómero (R) en el Ejemplo 32) (100 mg) y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) (55 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (110 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 453 (MH+).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38A
Dihidrocloruro de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
57
Este se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (100 mg) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003064421 Ejemplo 15(c)) (58 mg) por el método general del Ejemplo 32(i). El producto se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol al 0-20%-DCM para proporcionar el compuesto deseado (105 mg) como una sal de acetato.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 498 (MH+).
La sal de acetato en DCM, se convirtió en la sal de dihidrocloruro agregando un exceso de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, seguido de evaporación hasta sequedad, y trituración con éter para proporcionar un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38B
Hidrocloruro de los Isómeros 1, 2, 3 y 4 de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Dihidrocloruro de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg) se sometió a purificación por hplc quiral preparativa en una columna Chiralpak AD-H de 5 um eluyendo con acetonitrilo:metanol:isopropilamina 80:20:0,1, proporcionando el Isómero 1 (6,0 mg), el Isómero 2 (10,0 mg), el Isómero 3 (9,0 mg) y el Isómero 4 (9,2 mg), todos ellos con pureza >99,5%. Entonces, estas bases libres se convirtieron en las sales de hidrocloruro.
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Ejemplo 39
Hidrocloruro de 1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
58
(a) (2E)-N-(2-Bromofenil)-3-fenil-2-propenamida
A una disolución de 2-bromoanilina (22,27 g, 0,13 moL) y carbonato de potasio (26,8 g, 0,13 moL) en acetona (50 mL) y agua (65 mL) a 0ºC se agregó cloruro de cinamoilo (21,57 g, 0,13 moL) en porciones a lo largo de 15 minutos. Luego se agregaron otros 150 ml tanto de acetona como de agua para facilitar la agitación. La reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC antes de ser agregada a agua helada (400 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (500 mL) y se secó in vacuo. El sólido resultante se trituró con hexano caliente y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (29,50 g, 75%).
MS (ES+) m/z 303 (MH+, 100%).
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(b) 8-Bromo-2(1H)-quinolinona
A una suspensión de (2E)-N-(2-bromofenil)-3-fenil-2-propenamida (22,9 g, 76,0 moL) en clorobenceno (100 mL) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente se le agregó tricloruro de aluminio (60,78 g, 133,34 mmol). La reacción se calentó durante 2 horas a 125ºC después de ese periodo de tiempo la mezcla de reacción se enfrió hasta 50ºC antes de ser cuidadosamente agregada a agua helada (3 L). El sólido resultante se filtró y luego se lavó con agua (500 ml), luego se trituró con etanol caliente, se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (7,39 g, 75%).
MS (ES+) m/z 225 (MH+, 100%).
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(c) 8-Bromo-2-(metiloxi)quinolina
A una suspensión de 8-bromo-2(1H)-quinolinona (2,76 g, 12,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL) bajo una atmósfera de argón a 0ºC se le agregó carbonato de potasio (3,4 g, 24,63 mmol). Luego la reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se agregara yoduro de metilo (0,91 ml, 14,78 mmol). Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trató con diclorometano y agua. La fracción acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Luego las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), el disolvente se eliminó bajo presión reducida y luego el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido amarillo (2,16 g, 74%).
MS (ES+) m/z 239 (MH+, 100%).
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(d) Ácido [2-(metiloxi)-8-quinolinil]bórico
Conforme al procedimiento de la bibliografía (Li, W.; Nelson, D.; Jensen, M.; Hoerrner, R.; Cai, D.; Larsen, R.; Reider, P J. Org. Chem. (2002), 67(15), 5394) una disolución de 8-bromo-2-(metiloxi)quinolina (1,95 g, 8,19 mmol) y triisopropilborato (2,30 ml, 9,83 mmol) en tolueno (20 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) bajo una atmósfera de argón se enfrió hasta -78ºC. Luego se agregó gota a gota una disolución de n-butil-litio (2,5M en hexanos, 3,9 ml, 9,83 mmol) a lo largo de 20 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 2 horas y luego se calentó hasta -20ºC. Luego la reacción se extinguió con disolución de HCl 2M (10 mL) y se trató con diclorometano. La fracción acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Luego las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexano para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (453 mg, 40%).
MS (ES+) m/z 204 (MH+, 100%).
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(e) 2-[2-(Metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo
A una disolución de 2-bromo-2-propenoato de metilo (452 mg, 2,74 mmol) (para una síntesis véase Rachon, J.; Goedken, V.; Walborsky, H. J. Org. Chem. (1989), 54(5), 1006) en tetrahidrofurano desgasificado (10 mL) bajo una atmósfera de argón se le agregó ácido [2-(metiloxi)-8-quinolinil]bórico (506 mg, 2,49 mmol), bis(tri-t-butilfosfin)paladio(0) (25 mg, 0,05 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio(0) (23 mg, 0,025 mmol) y fluoruro de potasio (477 mg, 8,217 mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 24 horas y luego se trató con agua y diclorometano. La fracción acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano. Luego las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexano. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido amarillo (381 mg, 63%).
MS (ES+) m/z 244 (MH+, 100%), 212 (80%).
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(f) 3-[4-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo
A una disolución de 2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (381 mg, 1,57 mmol) en N,N'-dimetilformamida (5 mL) y tetrametilguanidina (0,05 mL) se le agregó 4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (345 mg, 1,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 60ºC, después de este periodo de tiempo el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido amarillo (546 mg, 79%).
MS (ES+) m/z 444 (MH+, 100%).
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(g) (1-{3-Hidroxi-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo
A una disolución de 3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (546 mg, 1,23 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78ºC se le agregó hidruro de aluminio y litio (1M en tetrahidrofurano, 1,50 ml, 1,48 mmol). Luego la reacción se agitó a -78ºC durante 0,5 horas antes de que se agregaran agua (0,2 mL) y luego una disolución de NaOH 2M (0,4 mL) y la mezcla se calentó hasta 25ºC. Luego la mezcla se filtró, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto deseado como un sólido blanco (370 mg, 72%).
MS (ES+) m/z 416 (MH+, 100%).
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(h) {1-[(4-Oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo
A una disolución de (1-{3-hidroxi-2-[2-(metiloxi)-8-quinolinil]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo (370 mg, 0,892 mmol) en cloroformo (20 mL) a 0ºC se le agregó diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,96 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,186 g, 1,07 mmol). Luego la reacción se calentó a 70ºC durante 5 horas y luego se trató con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano para proporcionar el compuesto deseado (0,276 g, 81%).
MS (ES+) m/z 384 (MH+, 10%), 284 (100%).
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(i) Dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Una disolución de {1-[(4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo (276 mg, 0,721 mmol) en cloroformo (5 mL) y MeOH (5 mL) se trató con 4M HCl en dioxano (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto deseado (0,283 g, 110%) como la sal de dihidrocloruro ligeramente impura que se usó sin purificación adicional.
MS (ES+) m/z 306 (M +Na, 10%), 284 (MH+, 100%).
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(j) Compuesto del título
A una disolución de la sal de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (32 mg, 0,089 mmol) en metanol (0,1 mL) y diclorometano (1 mL) se le agregó trietilamina (24 \mul, 0,178 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098, Ejemplo 301(d)) (17 mg, 0,089 mmol). Esta mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de que se le agregara triacetoxiborohidruro de sodio (57 mg, 0,178 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora más. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol-diclorometano. Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (39 mg, 95%).
MS (ES+) m/z 462 (MH+, 100%).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,66-1,75 (2H, m), 2,03-2,22 (3H, m), 2,55 (1H, dd), 2,79 (1H, dd), 2,81-2,89 (1H, m), 2,96-3,11 (3H, m), 3,47 (2H, s), 3,84-3,89 (1H, m), 3,91 (2H, s), 4,28 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,41 (2H, d), 7,50 (1H, br s), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d).
Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol y agregando 1 equivalente de HCl 1M/éter dietílico y luego evaporándolo hasta sequedad.
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Ejemplo 40
Hidrocloruro de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
59
El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (58 mg, 0,163 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carboxaldehído (24 mg, 0,148 mmol) (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) por el método general del Ejemplo 39(j), para proporcionar el compuesto deseado (69 mg, rendimiento de 98%).
MS (ES+) m/z 433 (MH+, 100%), 284 (30%)
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,64-1,75 (2H, m), 2,02-2,18 (3H, m), 2,56 (1H, dd), 2,73 (1H, dd), 2,78-2,84 (1H, m), 2,96-3,11 (4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,47-4,53 (1H, m), 6,68 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,16 (1H, t), 7,41-7,44 (2H, m), 7,97 (1H, d), 8,10 (1H, s).
Este material se convirtió en la sal de hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol y agregando 1 equivalente de HCl 1M/éter dietílico y luego evaporándolo hasta sequedad.
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Ejemplo 41
Hidrocloruro de 1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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60 
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El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 61) según el método general del Ejemplo 39(j), con un rendimiento del 76%.
MS (ES+) m/z 435 (MH+, 100%), 284 (40%).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,64-1,73 (2H, m), 2,00-2,03 (2H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 2,55 (1H, dd), 2,70-2,82 (2H, m), 2,96-3,11 (2H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,29 (1H, dd), 4,52 (1H, dd), 5,76 (2H, s), 6,69 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,29 (1H, s), 7,41-7,43 (2H, m), 7,71 (1H, d), 8,00 (1H, s).
Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol y agregando 1 equivalente de HCl 1M/éter dietílico y luego evaporándolo hasta sequedad.
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Ejemplo 42
Hidrocloruro de 1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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61
El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003064421, Ejemplo 15(c)) por el método general del Ejemplo 39(j), con un rendimiento del 96%.
MS (ES+) m/z 479 (MH+, 100%).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,88-2,27 (5H, m), 2,57 (1H, dd), 2,78 (1H, dd), 3,01-3,14 (4H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,30 (1H, dd), 4,51 (1H, dd), 4,59 (2H, s), 6,67 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,24 (1H, s), 7,40-7,43 (2H, m), 7,71 (1H, d).
Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol y agregando 1 equivalente de HCl 1M/éter dietílico y luego evaporándolo hasta sequedad.
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Ejemplo 43
Hidrocloruro de 1-({4-[(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
62
El compuesto del título se sintetizó a partir de la sal de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 126(e)) según el método general del Ejemplo 39(j), con un rendimiento del 100%.
MS (ES+) m/z 431 (MH+, 100%).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz) 1,85-1,88 (2H, m), 1,90-2,21 (4H, m), 2,55 (1H, dd), 2,72 (1H, d), 2,80 (2H, t), 2,94-3,15 (5H, m), 3,84-3,87 (1H, m), 4,02-4,29 (5H, m), 4,46 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,41-7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d), 8,06 (1H, s).
Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en diclorometano/metanol y agregando 1 equivalente de HCl 1M/éter dietílico y luego evaporándolo hasta sequedad.
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Ejemplo 44
Dihidrocloruro de 1-[(3-{[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
63
Este se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2003087098 Ejemplo 20(e)) por el método general del Ejemplo 36.
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Ejemplo 45
Dihidrocloruro del Enantiómero E2 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
64
Este se preparó a partir del enantiómero E2 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído por el método general del Ejemplo 29.
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Ejemplo 46
Dihidrocloruro de 9-fluoro-1-{[3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
65
Este se preparó a partir de 1-{[3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (para una síntesis, véase la publicación internacional WO2004058144A2 Ejemplo 7(d)) por el método general del Ejemplo 34.
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Ejemplo 47
Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
66
(a) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo
Una disolución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (12,4 g, 38,5 mmol), 4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (8,5 g, 42,3 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (10 gotas) en DMF seco (120 mL) se calentó a 70ºC durante 3 días. Se agregó más 4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (1,5 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante un día más. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano proporcionando un sólido amarillo pálido (17,1 g, 85%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 523 (MH+).
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(b) (1-{2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una disolución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-[4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]propanoato de metilo (17 g, 32,5 mmol) en THF (300 mL) a -78ºC bajo argón se trató con una disolución de hidruro de aluminio y litio en THF (1M, 39 mL, 39 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora luego se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua (18 mL) seguida de disolución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 40 mL) y más agua (20 mL). La filtración y evaporación proporcionaron un sólido. Este se cromatografió eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano proporcionando un sólido amarillo
(9,9 g, 61%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH+).
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(c) {1-[(9-Bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una disolución de (1-{2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-3-hidroxipropil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo (9,9 g, 20 mmol), anhídrido metanosulfónico (4,2 g, 24 mmol) y diisopropiletilamina (7,7 mL, 44 mmol) en cloroformo (260 mL) se calentó a 60ºC (temperatura de baño de aceite) durante 1 hora, luego se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-30% en acetato de etilo proporcionando un sólido blanco (4,7 g, 51%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 463 (MH+).
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(d) {1-[(9-Ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una mezcla de {1-[(9-bromo-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo (4,7 g, 10,2 mmol), cianuro de cobre (I) (3,3 g, 36,6 mmol) y DMF (60 mL) se calentó a 135ºC durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se dividió en amoniaco acuoso saturado y diclorometano. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron (3,2 g). La fase acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con acetato de etilo y estos extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron (0,5 g). Los residuos (3,7 g en total) se combinaron y se cromatografiaron eluyendo con metanol al 0-15% en acetato de etilo proporcionando un sólido blanco (2,7 g, 65%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 409 (MH+).
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(e) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
Una disolución de {1-[(9-ciano-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1,-dimetiletilo (2,65 g, 6,5 mmol) en diclorometano (50 mL), se trató con TFA (50 mL). Después de 30 minutos la mezcla se evaporó y el residuo se trató azeotrópicamente dos veces más con cloroformo luego se trituró con éter (tres veces). El sólido resultante se redisolvió en diclorometano/metanol (60 mL/120 mL) y se trató con MP-resina de carbonato (3 mmol de carbonato por gramo, 22 g, 66 mmol). La resina se eliminó por filtración, lavando con diclorometano y metanol. La evaporación del filtrado proporcionó un sólido blanco
(2 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 309 (MH+).
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(f) Hidrocloruro del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo (200 mg) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (100 mg) en diclorometano/metanol (4 mL/1 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg). Más 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (100 mg) y más triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg) se agregaron en porciones a lo largo de 6 horas. La mezcla se trató con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Un sólido se aisló por filtración y luego se cromatografió eluyendo con metanol al 0-40% en diclorometano proporcionando un sólido blanco (110 mg).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,38-1,50 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,10-2,22 (1H, dt), 2,22-2,35 (1H, dt), 2,50-2,60 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,00-4,08 (1H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 4,45-4,60 (4H, m), 6,82 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,78 (1H, d).
Este se separó utilizando hplc quiral preparativa en los dos enantiómeros, E1 y E2, utilizando una columna Chiralpak AD-H de 5 um, eluyendo con 80:20:0,1-CH_{3}CN:CH_{3}OH:Isopropilamina. El enantiómero que se desplazaba más rápido (denominado E1) se convirtió en el compuesto del título mediante el tratamiento con 1 equivalente de ácido clorhídrico proporcionando un sólido (50 mg). >98% e.e.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 459 (MH+).
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Ejemplo 48
Hidrocloruro del Enantiómero E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
67
La base libre del compuesto del título se preparó mediante hplc quiral preparativa del material racémico (el enantiómero que se desplazaba más despacio, véase Ejemplo 47). Este material se convirtió en el compuesto del título con 1 equivalente de ácido clorhídrico proporcionando un sólido (54 mg), >98% e.e.
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 459 (MH+).
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Ejemplo 49
Dihidrocloruro de 1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
68
(a) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo
Una mezcla de 2-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (10,55 g, 40 mmol), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (6,28 g, 44 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,4 mL) en dimetilformamida (200 mL) se calentó bajo reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano proporcionó el producto (11,41 g, 71%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 405 (MH+).
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(b) 3-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol
A una disolución de 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]propanoato de metilo (10,85 g, 27 mmol) en THF anhidro (130 mL) a -70ºC se le agregó gota a gota una disolución de hidruro de aluminio y litio (2M en THF, 14 mL). La mezcla se agitó durante 5 h mientras se dejaba calentar hasta -10ºC. Se agregó agua (5,5 mL) cuidadosamente, seguida de hidróxido de sodio (2M, 6,5 mL), éter (87 mL) y sulfato de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de kieselguhr, se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se evaporó para proporcionar el alcohol bruto (11,25 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 377 (MH+).
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(c) 1-(R/S)-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Una muestra bruta de 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-2-(R/S)-[7-fluoro-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-1-propanol (11,25 g) se agitó con anhídrido metanosulfónico (5,92 g, 34 mmol) y di-isopropiletilamina (11,4 mL, 67 mmol) en cloroformo seco (130 mL) a 70ºC durante tres días. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron para proporcionar un sólido marrón (7,70 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 345 (MH+).
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(d) 9-Fluoro-1-(R/S)-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Se calentó 1-(R/S)-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (7,70 g, 22 mmol) en acetona (600 mL) y ácido clorhídrico 5M (300 mL) durante la noche a 60ºC. La mezcla se basificó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano, proporcionó un sólido amarillo (4,44 g, 67%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 301 (MH+).
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(e) Compuesto del título
9-Fluoro-1-(R/S)-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,10 g, 0,33 mmol) y [(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amina (para una preparación véase la publicación EP0559285A1, Ejemplo 5) (0,055 g, 0,33 mmol) se agitaron en diclorometano seco y metanol (5 mL de cada uno) con ácido acético glacial (10 gotas) y tamices moleculares 3A a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,084 g, 1,33 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso para basificar y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con metanol al 10%/diclorometano y las fracciones orgánicas se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol al 0-20%/diclorometano proporcionó La base libre del compuesto del título (0,12 g).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,09 (1H, t), 2,23 (1H, t), 2,50 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,85 (1H, dd), 2,97 (2H, m), 3,00 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,05 (1H, dd), 4,30 (1H, dd), 4,45 (3H, m), 6,62 (1H, d), 6,87 (2H, m), 7,20 (1H, dd), 7,39 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,82 (1H, dd).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 451 (MH+).
La base libre se trató con cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0,4M, 1,33 mL), se evaporó y se secó bajo vacío para proporcionar la sal de dihidrocloruro (0,12 g).
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Ejemplo 50
Dihidrocloruro del enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
69
(a) Enantiómeros 1 y 2 de 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo
Se separó 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo racémico (2,1 g) mediante cromatografía quiral en una columna Chiralpak AD-H de 5 um eluyendo con 95:5:0,1 acetonitrilo:metanol:isopropilamina, proporcionando enantiómero E1 750 mg, >98% ee, luego enantiómero E2, 760 mg, 98% ee.
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(b) Compuesto del título
Una disolución de enantiómero 1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo (40 mg; 0,13 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (26,7 mg, 0,167 mmol) en MeOH (1 ml), cloroformo (1 mL) con tamices 3A se calentó a 65ºC bajo Ar durante 5 h. Se enfrió y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg; 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. Luego la reacción se filtró a través de kieselguhr, lavando con 1:1 MeOH/DCM. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió en NaHCO_{3} saturado acuoso y MeOH al 20% en DCM. La fase acuosa se extrajo dos veces más con MeOH al 20% en DCM y luego los orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando gradiente de DCM, MeOH y amoniaco acuoso para proporcionar la base libre del compuesto del título (39 mg, 66%).
MS (ES+) m/z 457 (MH+).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,38-1,52 (2H, m), 1,83-1,99 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 2,96 (1H, m), 3,01-3,08 (1H, s), 3,92-4,07 (3H, m), 4,24-4,07 (m, 3H), 4,51-4,61 (1H, m), 6,81 (1H, d, J), 7,30 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,73
(1H, d).
Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en DCM y agregando HCl 1M/éter dietílico luego evaporando hasta sequedad.
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Ejemplo 51
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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70 
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Una disolución de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (40 mg; 0,13 mmol) y 6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (25,7 mg, 0,157 mmol) en MeOH (1 ml), cloroformo (1 mL) con tamices 3A se calentó a 65ºC bajo Ar durante 5 h. Se enfrió y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg; 0,26 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. Luego la reacción se filtró a través de kieselguhr, lavando con 1:1 MeOH/DCM. Los disolventes se evaporaron y el residuo se dividió en NaHCO_{3} saturado acuoso y MeOH al 20% en DCM. La fase acuosa se extrajo dos veces más con MeOH al 20% en DCM y luego los orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando gradiente de DCM, MeOH y amoniaco acuoso para proporcionar la base libre del compuesto del título (32 mg, 55%).
MS (ES+) m/z 466 (MH+).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,41-1,91 (3H, m), 1,91-2,02 (2H, m), 2,03-2,11 (2H, m), 2,31-2,41 (1H, m), 2,51-2,65 (2H, m), 2,78-2,90 (3H, m), 2,92-3,05 (2H, m), 3,56 (1H, d), 4,01 (2H, s), 4,34-4,49 (4H, m), 6,63 (1H, d, J), 6,89-6,93 (1H, m), 7,28 (1H), 7,48-7,51 (1H, m), 7,69 (1H, d, J).
Este material se convirtió en el hidrocloruro disolviéndolo en DCM y agregando HCl 1M/éter dietílico luego evaporando hasta sequedad.
\newpage
Ejemplo 52
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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71 
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Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (enantiómero E1, 45 mg, 0,15 mmol) y 6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-carboxaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO 2003087098, Ejemplo 312(d)) (19 mg, 0,1 mmol) en cloroformo/metanol (3 ml/3 mL) se agitó durante 6 horas luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 72 horas la mezcla se dividió en agua, carbonato de sodio y metanol al 10% en cloroformo. La fase acuosa se extrajo 3 veces más con metanol al 10% en cloroformo luego los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-15% en diclorometano proporcionando La base libre del compuesto del título como un sólido.
\deltaH (d-6 metanol, 400 MHz) 2,02-2,15 (2H, m), 2,55 (2H, t), 2,70 (1H, t), 2,85 (1H, t), 3,15 (2H, t), 3,35-3,55 (3H, m), 3,70 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,60 (2H, s) 4,70 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,65 (1H, s), 8,10 (1H, m), 8,45 (1H, d).
MS (ES+) m/z 481 (MH+).
Este material se disolvió en metanol/diclorometano y se trató con ácido clorhídrico 4M en dioxano. La evaporación proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco gelatinoso (28 mg).
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Ejemplos 53 y 54
Hidrocloruro de los Enantiómeros E1 y E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo 
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72 
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(a) 2-[7-Bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo
Una disolución de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-propenoato de metilo (4,9 g, 15,2 mmol) en DCM (100 mL) se trató con ácido meta-cloroperbenzoico (5,24 g) y se calentó a 45ºC durante 21 horas. Se agregó 1 equivalente más de ácido meta-cloroperbenzoico y se continuó calentando durante 4 horas. Se agregó 1 equivalente más de ácido meta-cloroperbenzoico y se continuó calentando durante 17 horas. Se agregaron agua y DCM seguidos de sulfito de sodio y luego bicarbonato de sodio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente (tres veces) con metanol al 10% en DCM. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron para proporcionar un aceite amarillo. Este se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-100% en hexano proporcionando un sólido amarillo pálido (4,3 g, 84%).
MS (ES+) m/z 339 (MH+).
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(b) 9-Bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de 2-[7-bromo-2-(metiloxi)-8-quinolinil]-2-oxirancarboxilato de metilo (4,3 g, 12,7 mmol), perclorato de litio (4,06 g, 38 mmol, 3 equivalentes), acetonitrilo (43 mL) y agua (43 mL) se agitó a 85ºC durante 17 horas. Se agregó más perclorato de litio (2 equivalentes) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 7 horas. Se agregó más perclorato de litio (2 equivalentes) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se trató con metanol al 10% en DCM. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo (4,2 g). La cromatografía sobre sílice proporcionó un sólido amarillo pálido (3,07 g, 74%).
MS (ES+) m/z 327 (MH+).
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(c) {1-[(9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una disolución de 9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-carboxilato de metilo (1,56 g, 4,6 mmol) en metanol (50 mL) se trató a 0ºC con borohidruro de sodio (528 mg, 13,9 mmol). Después de 1 hora la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente la mezcla se calentó hasta 40ºC durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agregó más borohidruro de sodio (528 mg, 13,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se extinguió con cloruro de amonio acuoso. La mezcla se filtró y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 10-30% en DCM proporcionando un sólido (ca. 10 g). Esta mezcla se suspendió en metanol al 10% en DCM (100 mL) y se agitó durante la noche. La filtración y evaporación proporcionaron un sólido (4,2 g) consistente con una mezcla de 9-bromo-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona e inorgánicos.
MS (ES+) m/z 297 (MH+).
Una porción de este material (que se asume es 1,5 mmol de 9-bromo-1-hidroxi-1-(hidroximetil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona) se suspendió en DCM (17 ml), THF (17 mL) y DMF (1,7 mL) luego se trató con dibutil(oxo)estannato (19 mg, 0,07 mmol), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (293 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,3 mmol). Después de 41 horas se agregaron cloroformo (25 ml), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (95 mg) y dibutil(oxo)estannato (25 mg). Después de 2 horas la mezcla se evaporó sobre sílice y la mezcla se sometió a cromatografía eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en acetato de etilo proporcionando un sólido blanco (350 mg). Este material fue consistente con una mezcla 2:1 de 4-metilbencenosulfonato de (9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metilo [MS (ES+) m/z 451 (MH+)] y 9-bromo-1-(clorometil)-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
[MS (ES+) m/z 315 (MH+)].
Este material (350 mg, estimado 0,9 mmol) se trató con (2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-piperidinilcarbamato de 1,1,-dimetiletilo (para una síntesis, véase la publicación internacional WO 2004058144 Ejemplo 99(h)) (453 mg, 1,3 mmol), carbonato de sodio (318 mg, 3 mmol) y etanol (10 mL) y se calentó a 38ºC durante 40 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió en DCM y salmuera diluida. La fase orgánica se agrego en la parte superior de una columna de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-20% en DCM proporcionando una espuma blanca (400 mg).
MS (ES+) m/z 629 (MH+).
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(d) {1-[(9-Ciano-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo
Una mezcla de {1-[(9-bromo-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo (400 mg, 0,64 mmol), cianuro de cobre (I) (200 mg, 2,3 mmol) y DMF (6 mL) se calentó a 130ºC durante 16 horas luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se dividió en acetato de etilo/salmuera/disolución acuosa concentrada de amoniaco. El extracto orgánico se secó y se evaporó para proporcionar una espuma marrón. La cromatografía eluyendo con gradiente de metanol al 0-30% en DCM proporcionó el producto (220 mg, 60%).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 574 (MH^{+}).
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(e) Compuestos del título
Una disolución de {1-[(9-ciano-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-il)metil]-4-piperidinil}(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1,-dimetiletilo (220 mg, 0,38 mmol) en TFA/DCM (5 ml/5 mL) se agitó durante 45 minutos luego se evaporó, tratándola azeotrópicamente con cloroformo, luego se secó in vacuo. El residuo se disolvió en DMF/metanol (10 ml/10 mL) y se trató con MP-resina de carbonato (3 g; 3 mmol de carbonato por gramo, 9 mmol). Después de 30 minutos la mezcla se filtró y se evaporó proporcionando un aceite marrón que se sometió a cromatografía, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-30% en DCM, que proporcionó la base libre de los compuestos del título como un aceite amarillo pálido
(110 mg, 61%).
^{1}H NMR (250 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,40-1,65 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,35-2,70 (3H, m), 2,85 (1H, d), 2,92-3,10 (2H, m), 3,35 (1H, d), 3,80 (2H, s), 4,25-4,35 (4H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 6,80-6,88 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,10 (1H, s).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 474 (MH^{+}).
Una porción de este material (90 mg) primero se purificó parcialmente mediante HPLC C18 preparativa utilizando una columna semi-preparativa C18 de 1 pulgada, eluyendo con un sistema de disolvente de formato de amonio acuoso 50 mmolar pH 4,0 y acetonitrilo. Luego el racemato puro (>99%) se resolvió en sus dos enantiómeros mediante hplc quiral preparativa utilizando una columna Chiralpak IA de 5 um, eluyendo con 90:10:0,1-CH3CN:CH3OH:Isopropilamina, Rt 2,6 minutos para E1 y 3,3 minutos para E2, Ambos enantiómeros se convirtieron en sus sales de monohidrocloruro del Enantiómero E1 (40 mg) y Enantiómero E2 (39 mg).
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Ejemplo 55
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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73 
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Una disolución de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (Enantiómero E1, 70 mg, 0,23 mmol) y 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehído (para una síntesis véase la publicación internacional WO 2006010040, Preparación 6(h)) (49 mg, 0,23 mmol) en cloroformo/metanol (3 ml/3 mL) se agitó durante 2 horas luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (146 mg, 0,65 mmol). Después de 2 horas los disolventes se eliminaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano proporcionando la sal de acetato de la base libre del compuesto del título (105 mg).
^{1}H NMR (400 MHz) \delta(CDCl_{3}) 1,55-1,70 (2H, m), 1,95-2,05 (5H, m), 2,15 (1H, t), 2,25 (1H, t), 2,55 (1H, t), 2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,10 (1H, m), 4,00-4,05 (3H, m), 4,45-4,50 (2H, m), 4,65 (2H, s), 6,65 (2H, m), 6,85 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,68 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 498 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro del título.
\newpage
Ejemplos 56 y 57
Hidrocloruro de los Enantiómeros E1 y E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
y
Dihidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
74 
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(a) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Una disolución de dihidrocloruro de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (1,74 g, 4,64 mmol) en metanol (17 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se trató con metóxido de sodio al 25% en metanol (2,5 ml, 11,5 mmol). Luego la reacción se calentó hasta 85ºC durante 2 horas, luego se agregó una adición más de metóxido de sodio al 25% en metanol (5 ml). La reacción se dejó a 85ºC durante la noche (16 horas). Se requirió una adición más de metóxido de sodio al 25% en metanol (5 mL) en la mañana y la reacción se dejó a 85ºC durante la mayor parte del día. La mezcla de reacción se trató con cloruro de amonio (saturado) hasta que el pH alcanzó 8, momento en el que el disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se redisolvió en metanol al 10% en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora con sulfato de sodio. Luego esta mezcla se filtró y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido amarillo (3,81 g). Este se purificó en una columna SCX de 10 g eluyendo con metanol luego amoniaco 2M en metanol para proporcionar un sólido aceitoso amarillo (0,832, 57%).
MS (ES+) m/z 314 (MH+).
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(b) Compuesto del título
1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,108 g, 0,345 mmol) y 2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído (véase la publicación internacional WO2004058144, Ejemplo 2(c)) (0,057 g, 0,345 mmol) se disolvió en cloroformo (2,5 mL) y metanol (0,25 mL) a temperatura ambiente bajo argón. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,219 g, 1,03 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esta, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 g) utilizando un gradiente de metanol al 0-30% en diclorometano para proporcionar la sal de acetato de La base libre del compuesto del título como un aceite transparente (0,175 g, 100%).
MS (ES+) m/z 463 (MH^{+}).
^{1}H NMR (250 MHz) \delta(MeOD) 1,55-1,97 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,05-2,38 (4H, m), 2,49 (1H, t), 2,90-3,30 (5H, m), 3,94 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,30-4,38 (6H, m), 6,43 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,11 (1H, s).
Una porción de este material (60 mg) se purificó en primer lugar en una columna Chiralpak AD-H de 5 um eluyendo con 80:20:0,1 CH3CN:CH3OH:Isopropilamina luego finalmente en una columna Chiralpak AS-H de 5 um eluyendo con CH3CN:CH3OH:Isopropilamina 90:10:0,1 proporcionando la base libre del enantiómero E1 (aproximadamente 10 mg) (Rt 4,8 minutos, 100% ee, 99,5% de pureza química) luego la base libre del enantiómero E2 (aproximadamente 10 mg, Rt 6,9 minutos, 100% ee, 98,5% de pureza).
Cada enantiómero se convirtió separadamente en la correspondiente sal de hidrocloruro, disolviendo la base libre en metanol y se agregó la cantidad apropiada de HCl 6N. La reacción se agitó durante aproximadamente 1 hora y el metanol se eliminó para dejar las sales de mono HCl restantes. El enantiómero E1 también se convirtió en la sal de dihidrocloruro.
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Ejemplo 58
Dihidrocloruro del enantiómero 1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona 
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75 
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Una disolución de Enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (0,301 g, 1,0 mmol) en metanol (3 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se trató con 25% metóxido de sodio en metanol (0,432 ml, 2,0 mmol. Luego la reacción se calentó hasta 85ºC durante 2 horas, momento en el que una adición más de metóxido de sodio en metanol (0,432 mL) se agregó y la reacción se dejó a 85ºC durante la noche (16 horas). Nuevamente, se requirió una adición más de metóxido de sodio al 25% en metanol (1,73 mL) y la reacción se dejó a 85ºC durante un par de horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se agregó cloruro de amonio (saturado) hasta que el pH fue de 8, luego el disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se redisolvió en MeOH al 10% en DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, momento en el que se agregó sulfato de sodio. Luego esta mezcla se filtró y el disolvente se eliminó para proporcionar un sólido amarillo (2,49 g). Este se purificó en una columna SCX de 10 g eluyendo con metanol luego amoniaco 2M en metanol para proporcionar un sólido aceitoso.
Este material fue consistente con una mezcla de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona y material inorgánico.
MS (ES+) m/z 314 (MH+).
Una porción de este material (108 mg) y 6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (0,057 g, 0,345 mmol) se disolvió en cloroformo (2,5 mL) y metanol (0,25 mL) a temperatura ambiente bajo argón. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,219 g, 1,03 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego la reacción se diluyó con 5 ml de bicarbonato de sodio (saturado), y la fase acuosa luego se separó y se extrajo adicionalmente con metanol al 10% en DCM (3 \times 5 ml). Se combinaron los orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el disolvente se eliminó proporcionando un sólido amarillo (0,120 g). Este luego se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 g) utilizando un gradiente de metanol al 0-30% en diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del título como un aceite transparente (54 mg).
^{1}H NMR (250 MHz) \delta(MeOD) 1,46-1,58 (2H, m), 1,82-2,26 (5H, m), 2,42 (1H, t), 2,49-2,62 (1H, m), 2,80 (1H, br d), 2,95 (1H, dd), 3,19 (1H, br d), 3,93 (3H, s), 3,97 (1H, s), 4,28-4,38 (2H, m), 4,39-4,47(2H, m), 4,51-4,62 (2H, m), 6,42 (1H, d), 6,96(1H, d), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,79 (1H, d).
MS (ES+) m/z 464 (MH^{+}).
Este material se convirtió en la sal de dihidrocloruro tratando una disolución en metanol (1 mL) con un exceso de ácido clorhídrico 1M en metanol (0,1 mL) seguido de evaporación hasta sequedad.
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Ejemplo 59
Dihidrocloruro del Diastereómero D1 de 9-Fluoro-1-{[4-({[(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-il]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
76
(a) 3,6-Dicloro-4-({[(4R/S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)piridazina
[(4R/S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metanol (3,3 mL) en THF se enfrió en hielo y se agregó hidruro de sodio (1,2 g, dispersión al 60% en aceite) 10ºC por debajo de la temperatura interna. Después de 15 minutos se agregó 3,4,6-tricloropiridazina (5 g, 27,2 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó hielo/agua y la mezcla se evaporó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron y se evaporaron para proporcionar el producto(4,78 g, rendimiento del 63%).
MS (ES+) m/z 280 (MH^{+}).
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(b) (2R/S)-3-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]-1,2-propanodiol
Una disolución de 3,6-dicloro-4-({[(4R/S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}oxi)piridazina (4,78 g 17,2 mmol) en metanol (100 mL) y cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (100 mL) se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó y se trató azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en 10% metanol en DMC (100 mL) y se trató con MP-carbonato (50 g). Se agregó más MP-carbonato (50 g y 25 g) después de 2 h y agitación durante la noche. Después de 2 h más la mezcla se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10-20% en DCM proporcionó el producto (1,89 g, 46%).
MS (ES+) m/z 240 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) [(7R/S)-3-Cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol
(2R/S)-3-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)oxi]-1,2-propanodiol (1,89 g) se volvió azeorópico con dioxano (20 ml), luego se disolvió en dioxano y se agitó con hidruro de litio durante 4 días a 104ºC, la mezcla se extinguió con y se acidificó hasta pH 7-8 con ácido clorhídrico 2M luego se evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo y los extractos se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1-3% en DCM proporcionó el producto (147 mg).
MS (ES+) m/z 203 (MH^{+}).
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(d) [(7R/S)-3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol
[(7R/S)-3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (147 mg, 0,72 mmol) en 1,2-dimetoxietano se desgasificó con una corriente de argón. Se agregaron tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg), trietenilboroxin-piridina (110 mg) carbonato de potasio (100 mg) y agua (1,5 mL) y la mezcla se calentó a 100ºC durante la noche. La mezcla se evaporó y la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título (94 mg, rendimiento del 67%).
MS (ES+) m/z 195 (MH^{+}).
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(e) (7R/S)-7-(Hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
[(7R/S)-3-Etenil-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-il]metanol (94 mg) en dioxano (4,4 mL) y agua (0,85 mL) se agitó con tetróxido de osmio acuoso 4M (0,43 mL) y peryodato de sodio (238 mg) durante 7 h. La mezcla se evaporó y diluyó con metanol, acetato de etilo y DCM. Se agregó sílice y la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-40% en acetato de etilo para proporcionar el producto (19 mg, rendimiento del 20%).
MS (ES+) m/z 197 (MH^{+}).
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(f) Compuesto del Título
(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (19 mg, 0,097 mmol) y enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (35 mg, 0,116 mmol) en metanol (0,5 mL) y cloroformo (3 mL) se agitó con tamices 3A durante 24 h. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (62 mg) y la mezcla se agitó durante 72 h con la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio después de 8 h. Se agregó carbonato de sodio saturado (5 gotas) seguido de sílice. Luego la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0-20% en diclorometano para proporcionar la base libre del compuesto del título.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta 7,82 (1H, s), 7,51 (1H, m), 7,21 (1H, m), 6,97 (1H, t), 6,63 (1H, d), 4,60-4,40 (3H, m), 4,29 (1H, m), 4,73 (3H, m), 3,92 (2H, m), 3,36 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,58 (1H, t), 2,27 (1H, t), 2,14 (1H, t) 1,56 (2H, m).
La base libre se disolvió en metanol y DCM, se agregó cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0,4 mL) y el precipitado se trituró con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (32 mg).
LC/MS (electropulverización de iones +ve): m/z 482 (MH^{+}).
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Ejemplo 60
Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
77
(a) Ácido (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acético
Una mezcla de ácido (2,5-dioxo-2,5-dihidro-3-furanil)acético (9 g) y sulfato de hidracina (7,2 g) en agua se calentó a reflujo durante 4 horas luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, lavándolo con agua y luego acetona. El secado in vacuo proporcionó un sólido blanco (8,04 g, 82%).
MS (ES+) m/z 171 (MH^{+}).
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(b) (3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acetato de metilo
Una mezcla de ácido (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acético, (5,0 g), metanol (75 mL) y ácido clorhídrico 4M en dioxano (20 mL) se agitó durante la noche. La evaporación proporcionó un sólido blanco.
MS (ES+) m/z 185 (MH^{+}).
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(c) 4-(2-Hidroxietil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona
Una suspensión de (3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridazinil)acetato de metilo (11,1 g, 60,3 mmol) en THF (2 litros) se sometió a ultrasonidos para proporcionar una fina dispersión. La mezcla se enfrió hasta -15ºC y se trató gota a gota con una disolución de hidruro de litio y aluminio en THF (1M; 90 ml, 90 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se agregó hidróxido de sodio (2M; 15 ml, 30 mmol), luego la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 5M hasta un pH aproximado de 4-5. El sobrenadante se decantó y eliminó. El residuo aceitoso se extrajo con agua/metanol (500 ml/1 litro). Este extracto se decantó de residuo restante, se trató con sílice y se evaporó. El residuo de sílice se agregó a la parte superior de una columna, eluyendo con metanol al 10-30% en DCM proporcionando un aceite amarillo pálido (2,7 g).
MS (ES+) m/z 157 (MH^{+}).
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(d) 5,6-Dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona
Una mezcla de 4-(2-hidroxietil)-1,2-dihidro-3,6-piridazindiona (2,7 g) en THF (200 mL) se trató con trifenilfosfina (6,6 g) y (E)-1,2-diazendicarboxilato de bis(1-metiletilo) (5,0 mL) se calentó hasta 40ºC. Después de 3 horas la mezcla se evaporó y se cromatografió sobre sílice que se agregó a la parte superior de una columna. La cromatografía eluyendo con metanol al 0-10% metanol en DCM proporcionó el producto impuro (420 mg) que fue purificado adicionalmente mediante cromatografía de manera similar proporcionando el producto (390 mg).
MS (ES+) m/z 139 (MH^{+}).
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(e) Trifluorometanosulfonato de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo
Una disolución de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3(2H)-ona (780 mg) en DMF (15 mL) se trató con hidruro de sodio (435 mg) luego después de 2 horas con N-feniltrifluorometanosulfonimida (3,62 g). Después de 2 horas la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo adicionalmente (dos veces) con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron proporcionando el producto(937 mg).
MS (ES+) m/z 271 (MH^{+}).
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(f) 3-Etenil-5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazina
Una disolución de trifluorometanosulfonato de 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilo (500 mg, 1,85 mmol) en dimetoxietano (20 mL) se desgasificó, luego se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg), carbonato de potasio (257 mg), complejo 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (416 mg) y agua (3,6 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas luego se dividió en DCM y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con 10% metanol en DCM luego los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se cromatografió eluyendo con acetato de etilo proporcionando un sólido blanco (111 mg, 36%).
MS (ES+) m/z 149 (MH^{+}).
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(g) 5,6-Dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído
Una mezcla de 3-etenil-5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazina (110 mg, 0,74 mmol), tetróxido de osmio al 4% en agua (0,66 ml), peryodato de sodio (367 mg), dioxano (6,6 mL) y agua (1,3 mL) se agitó durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con cloroformo y se agregó a la parte superior de una columna. La elución con acetato de etilo proporcionó el producto(23 mg).
MS (ES+) m/z 151 (MH^{+}).
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(h) Compuesto del Título
Una disolución de Enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (52 mg, 0,173 mmol) y 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (23 mg, 0,153 mmol) en DCM/metanol (3 ml/0,5 mL) se agitó durante la noche luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (97 mg). Después de 8 horas se agregó más triacetoxiborohidruro de sodio (97 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y metanol al 10% en DCM. El extracto se secó y se evaporó luego el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-20% en DCM proporcionando la base libre del compuesto del título (34 mg).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,35-1,55 (2H, m), 1,80-2,10 (4H, m) 2,20 (1H, t), 2,40-2,65 (2H, m), 2,75-2,90 (2H, m), 2,98-3,08 (1H, m), 3,32 (2H, t), 3,95-4,05 (3H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 4,70 (2H, t), 6,65 (1H, d), 6,85 (1H, t), 7,35-7,42 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,78 (1H, d).
MS (ES+) m/z 436 (MH^{+}).
La base libre se disolvió en metanol (2 mL) y se trató con ácido clorhídrico 0,1 M (0,8 mL) luego se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se agregó a éter. El sólido resultante se aisló por centrifugación y se secó in vacuo (26 mg).
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Ejemplo 61
Hidrocloruro del Enantiómero E1 de 1-({4-[(5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
78
Una disolución de enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (48 mg,) y 5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-carbaldehído (20 mg, 0,133 mmol) en DCM/metanol (3 ml/0,5 mL) se agitó durante la noche luego se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg). Después de 7 horas se agregó una porción adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg). Después de 17 horas la mezcla se dividió en disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y metanol al 10% en DCM. El extracto se secó y se evaporó, luego el residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-20% en DCM proporcionando la base libre del compuesto del título (8 mg).
\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,40-1,65 (2H, m), 1,90-2,70 (5H, m) 2,80 (1H, d), 2,90-3,05 (2H, m), 3,30-3,40 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,30-4,45 (2H, m), 4,70 (2H, t), 6,62 (1H, d), 6,90 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, m), 7,70 (1H, d).
MS (ES+) m/z 452 (MH^{+}).
Este material se convirtió en el compuesto del título tratando una disolución metanólica de ácido clorhídrico y evaporando, seguido de disolver el residuo en metanol al 20% en DCM luego precipitar con éter y aislar por centrifugación, proporcionando un sólido blanco (4,5 mg).
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Ejemplo 62
Fumarato de (1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
79
(a) 3,6-Dicloro-4-{[(2S)-2-oxiranilmetil]oxi}piridazina
Una disolución de (2R)-2-oxiranilmetanol (400 mg) en THF (50 mL) se enfrió en un baño de hielo y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60%, 230 mg). Después de que la adición se completó, se agregó 3,4,6-tricloropiridazina (1,0 g) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se dividió en DCM y agua. La fase acuosa se extrajo adicionalmente dos veces más con DCM, luego los residuos combinado se secaron y se evaporó proporcionando el producto (1,1 g).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 221 (MH+).
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(b) (2S)-1-Azido-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-2-propanol
Una mezcla de 3,6-dicloro-4-{[(2S)-2-oxiranilmetil]oxi}piridazina (1,1 g) y azida de sodio (600 mg) en dioxano/agua (25 ml/5 mL) se calentó a reflujo durante 7 horas luego se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió eluyendo con hexano luego metanol al 5% en DCM proporcionando el producto (400 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 264 (MH+).
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(c) (7S)-7-(Azidometil)-3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
Una mezcla de (2S)-1-azido-3-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)oxi]-2-propanol (400 mg) e hidruro de litio(200 mg) en dioxano (50 mL) se calentó bajo reflujo a lo largo del fin de semana. La mezcla se trató con hielo luego se llevó a un pH aproximado de 7,5 con ácido clorhídrico 5M luego se concentró hasta un volumen bajo. La mezcla se dividió en agua y DCM. La fase acuosa se extrajo tres veces más con DCM y los extractos combinados se secaron y se evaporaron. La cromatografía eluyendo con metanol al 0-10% en DCM proporcionó el producto(250 mg).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 228 (MH+).
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(d) Hidrocloruro de [(7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina
Una disolución de (7S)-7-(azidometil)-3-cloro-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (250 mg) en etanol (15 mL) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (120 mg) durante 18 horas. La mezcla se filtró y se evaporó proporcionando el producto (220 mg).
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(e) Compuesto del título
Una mezcla de hidrocloruro de [(7S)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amina (220 mg), (1R/S)-9-fluoro-1-[(4-oxo-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (330 mg), acetato de sodio (540 mg), ácido acético (30 gotas) y tamices moleculares 3A en metanol/DCM (15 ml/15 mL) se agitó durante 2 horas, luego se trató con cianoborohidruro de sodio (280 mg) y se agitó durante la noche. La mezcla se basificó y se extrajo con metanol al 10% en DCM seguido de secado y evaporación. El residuo se cromatografió eluyendo con metanol al 0-50%/DCM proporcionando la base libre del compuesto del título (29 mg).
\deltaH (CDCl_{3}, 400 MHz), 1,35-1,45 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,10-2,30 (2H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,75-2,80 (1H, m), 2,88 (1H, dd), 2,95-3,05 (3H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,20-4,55 (5H, m), 6,65 (1H, d), 6,90 (1H, t), 6,95 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,70 (1H, d), 8,68 (1H, d).
MS (electropulverización de iones +ve) m/z 452 (MH+).
Este material (29 mg) se disolvió en metanol/DCM y se trató con una disolución de ácido fumárico en metanol seguida de éter. El precipitado resultante se aisló por centrifugación y luego se secó in vacuo (13 mg).
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Actividad biológica Análisis de actividad antimicrobiana
La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas en un intervalo desde 0,016 hasta 16 mcg/mL.
Los compuestos se evaluaron contra un panel de organismos Gram positivos, incluyendo Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium.
Además, se evaluaron compuestos contra un panel de cepas Gram negativas incluyendo Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Stenotrophomonas maltophilia.
Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.
Cada uno de los Ejemplos 1-61, según se identifican en la presente solicitud, que se ensayaron en al menos una forma ejemplificada de sal, tuvieron una MIC de \leq2 ug/ml contra una cepa de al menos uno de los organismos enumerados anteriormente. El Ejemplo 62 tuvo una MIC de \leq4 ug/ml contra una cepa de al menos uno de los organismos enumerados anteriormente.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables:
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80 
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en donde:
R^{1a} y R^{1b} se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; ciano; alquilo (C_{1-6}); alquil(C_{1-6})tio; trifluorometilo; trifluorometoxi; carboxi; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); hidroxialquilo (C_{1-6}); un grupo amino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), formilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo o alquil (C_{1-6}) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4});
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), o junto con R^{6} forma Y según se define a continuación;
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A es un grupo (ia) o (ib):
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81 
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en el que: R^{3} es según se define para R^{1a} o R^{1b} o es oxo y n es 1 o 2:
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o A es un grupo (ii)
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82 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
W^{1}, W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8};
o W^{2} y W^{3} son CR^{4}R^{8} y W^{1} representa un enlace entre W^{3} y N.
X es O, CR^{4}R^{8}, o NR^{6};
un R^{4} es según se define para R^{1a} y R^{1b} y los restantes y R^{8} son hidrógeno o un R^{4} y R^{8} son conjuntamente oxo y los restantes son hidrógeno;
R^{6} es hidrógeno o alquilo (C_{1-6}); o junto con R^{2} forma Y;
R^{7} es hidrógeno; halógeno; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}); o alquilo (C_{1-6});
Y es CR^{4}R^{8}CH_{2}; CH_{2}CR^{4}R^{8}; (C=O); CR^{4}R^{8}; CR^{4}R^{8}(C=O); o (C=O)CR^{4}R^{8};
o cuando X es CR^{4}R^{8}, R^{8} y R^{7} representan juntos un enlace;
U se selecciona de CO, y CH_{2}; y
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R^{5} es un sistema de anillo bicíclico, carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido (B):
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83 
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que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo en el que
al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;
X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático, o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;
X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;
X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;
Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos en el que cada átomo está seleccionado de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
Y^{2} es un grupo enlazador de 2 a 6 átomos, en el que cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente de N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO, CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;
cada uno de R^{14} y R^{1}5 se selecciona independientemente de: H; alquil(C_{1-4})tio; halo; alquil(C_{1-4})carboxi; alquilo (C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; alcoxi (C_{1-4}) alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4}); o
R^{14} y R^{15} pueden representar conjuntamente oxo;
cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil(C_{1-6})tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; alquil(C_{1-6})sulfonilo; aminocarbonilo en el cual el grupo amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C_{1-4});
cada x es independientemente 0, 1 o 2; y
R^{9} es hidrógeno o hidroxi.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1a} es metoxi, fluoro o ciano y R^{1b} es hidrógeno.
3. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} es hidrógeno.
4. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{9} es hidrógeno.
5. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que A es un grupo (ia) en el que n es 1 y R^{3} es hidrógeno o hidroxi.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es (ii), W^{1} es un enlace, X, W^{2} y W^{3} son cada uno CH_{2} y R^{7} es H.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente en el que U es CH_{2}.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (B) que tiene 8-11 átomos de anillo incluyendo 2-4 heteroátomos de los cuales al menos uno es N o NR^{13} en el que Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, con un N enlazado a X^{3}, o el anillo heterocíclico (B) tiene un anillo (a) aromático seleccionado de benzo, pirido y piridazino opcionalmente sustituidos y el anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos, incluyendo al menos un heteroátomo, con O, S, CH_{2} o NR13 enlazado a X^{5} donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y o bien NHCO está enlazado por medio de N a X3, ó O, S, CH_{2} o NH están enlazados a X^{3}.
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9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{5} se selecciona de:
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo;
3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo;
6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilo;
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilo;
6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilo;
2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo; y
[1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilo.
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10. Un compuesto seleccionado entre:
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Diastereómero 1 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Diastereómero 2 de 1-({(3R,4S)-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-({(3R,4S)-3-hidroxi-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({(3R,4S)-4-[(2,3-Dihidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-3-hidroxi-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-[((3R,4S)-3-hidroxi-4-{[(7-oxo-1,5,6,7-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]piperidin-1-il}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-hidroxi-1-[(4-{[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(2,3-Dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]oxatiino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(1,2,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-[(4-{[(5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-7-indolizinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[3,2-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-[((3R)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-{[(3R)-3-({[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-{[(3R)-3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-[((3R)-3-{[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-[(3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-{[3-({[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Isómero 1, 2, 3 o 4 de 1-{[3-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-[(4-{[(3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(3,4-Dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-[(3-{[(2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]oxatiino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
9-Fluoro-1-{[3-({[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}metil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo (enantiómero E1);
1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo (enantiómero E2);
1-(R/S)-[(4-{[(3S)-2,3-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 9-Fluoro-1-[(4-{[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1-hidroxi-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo;
Enantiómero E1 de 1-[(4-{[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-({4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Diastereómero D1 de 9-Fluoro-1-{[4-({[(7R/S)-7-(hidroximetil)-6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ij]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E1 de 1-({4-[(5,6-dihidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona; y y
(1R/S)-1-[(4-{[(7S)-6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-7-ilmetil]amino}-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
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11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona o una de sus sales y/o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es la sal mono-4-metilbencenosulfonato de Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
13. Un compuesto según la reivindicación 11, que es la sal mono-(2E)-2-butenodioato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, que es anhidrato I de sal mono-(2E)-2-butenodioato de Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
15. Un compuesto según la reivindicación 13, que es trihidrato de la sal mono-(2E)-2-butenodioato del Enantiómero E1 de 1-({4-[(6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 12 a 15, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
17. Un compuesto según la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos en donde la infección bacteriana está causada por un organismo gram positivo seleccionado de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium; o un organismo gram negativo seleccionado del grupo que consiste en Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae y Stenotrophomonas maltophilia.
19. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 12 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
21. Un compuesto de fórmula (IIB):
84
en la que R^{20} es hidrógeno y R^{2'} es R^{2} o un grupo convertible en él, donde A, R^{1a}, R^{1b}, R^{2} y R^{9} son como se definen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto según la reivindicación 21, seleccionado de:
Enantiómero E1 de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
Enantiómero E2 de 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-{[(3R,4S)-4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-fluoro-1-hidroxi-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-{[(3R)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-9-fluoro-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona;
1-(4-Amino-1-piperidinil)metil]-4-oxo-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-9-carbonitrilo; y
1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-9-(metiloxi)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
23. 6,7-Dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina-3-carbaldehído.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2626641A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Compounds
US20070185153A1 (en) 2005-12-22 2007-08-09 Nathalie Cailleau Compounds
ATE481406T1 (de) 2006-04-06 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0613208D0 (en) * 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0705672D0 (en) * 2007-03-23 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compounds
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
DE602008002912D1 (de) * 2007-04-20 2010-11-18 Glaxo Group Ltd Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen als antibakterielle wirkstoffe
GB0707706D0 (en) * 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2005995A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-24 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
US8349828B2 (en) 2008-02-20 2013-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Azatricyclic antibiotic compounds
CA2720672A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic antibiotics
CN102105467A (zh) 2008-08-04 2011-06-22 埃科特莱茵药品有限公司 三环烷氨基甲基噁唑烷酮衍生物
RU2530884C2 (ru) * 2008-10-07 2014-10-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Трициклические оксазолидиноновые антибиотические соединения
JP2012505866A (ja) * 2008-10-17 2012-03-08 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤として使用される三環式窒素化合物
NZ593891A (en) 2008-12-12 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
TW201313726A (zh) 2011-09-16 2013-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 製造合成之中間體之方法
US9029368B2 (en) 2011-11-30 2015-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3,7-disubstituted octahydro-2H-pyrido[4,3-E][1,3]oxazin-2-one antibiotics
SG11201700566SA (en) 2014-08-22 2017-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Tricyclic nitrogen containing compounds for treating neisseria gonorrhoea infection
WO2018159609A1 (ja) 2017-02-28 2018-09-07 三井化学アグロ株式会社 植物病害防除組成物およびそれを施用する植物病害の防除方法
WO2018207023A2 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Albajuna Therapeutics, S.L. Fc-fusion protein derivatives with high dual hiv antiviral and immunomodulatory activity
JP2023506147A (ja) 2019-12-02 2023-02-15 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害剤としてのポリヘテロ環式化合物
AU2020397059A1 (en) 2019-12-06 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3323868A (en) * 1961-12-14 1967-06-06 Laporte Chemical Manufacture of hydrogen peroxide
BE634031A (es) * 1962-06-23
GB1394373A (en) * 1972-05-17 1975-05-14 Pfizer Ltd Control of plant diseases
US4066706A (en) * 1975-04-21 1978-01-03 Halcon International, Inc. Preparation of ethylbenzene hydroperoxide
DE2805915C3 (de) * 1978-02-13 1981-11-05 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Reaktor zur Oxidation von Gemischen aus p-Xylol und p-Toluylsäuremethylester mit sauerstoffhaltigen Gasen in flüssiger Phase
DE2914218C2 (de) * 1978-04-12 1985-10-24 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio/Tokyo N-Acylderivate des Ampicillins und Amoxicillins, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen enthalten
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
US4595755A (en) * 1982-03-25 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones
ATE21514T1 (de) * 1982-03-25 1986-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 1,2,5,6-tetrahydro4h-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5ch820325
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
US4603199A (en) * 1982-10-25 1986-07-29 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agent intermediates
US6121285A (en) * 1995-11-22 2000-09-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
GB9622386D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH11222407A (ja) * 1997-11-14 1999-08-17 Sankyo Co Ltd 新規殺菌剤
US6289745B1 (en) * 1999-05-04 2001-09-18 James Bowers High temperature insertion type flow element and mounting extension
US6689765B2 (en) * 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US7825121B2 (en) * 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
GB0101577D0 (en) * 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR032920A1 (es) * 2001-03-01 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos inhibidores de las peptido-deformilasas y medios para tratar infecciones bacterianas utilizando dichos inhibidores
GB0112836D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP1470131A2 (en) * 2002-01-29 2004-10-27 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
TW200409637A (en) * 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
TW200427688A (en) 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
RU2350615C2 (ru) * 2003-09-22 2009-03-27 Янссен Фармацевтика, Н.В. 7-аминоалкилиденилгетероциклические хинолоны и нафтиридоны
WO2006002047A2 (en) * 2004-06-15 2006-01-05 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1773831A1 (en) * 2004-07-08 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US7732612B2 (en) * 2004-09-09 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US8329694B2 (en) * 2005-06-24 2012-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinoxalinones as antibacterial composition
GB0521563D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2626641A1 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Compounds
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US20070185153A1 (en) * 2005-12-22 2007-08-09 Nathalie Cailleau Compounds
ATE481406T1 (de) * 2006-04-06 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
GB0608263D0 (en) * 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
NZ573032A (en) * 2006-05-26 2010-12-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Antimicrobial heretocyclic compound and intermediates for its production
GB0613208D0 (en) * 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
GB0705672D0 (en) * 2007-03-23 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1980251A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-15 Glaxo Group Limited Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis
GB0707708D0 (en) * 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
DE602008002912D1 (de) * 2007-04-20 2010-11-18 Glaxo Group Ltd Tricyclische stickstoffhaltige verbindungen als antibakterielle wirkstoffe
GB0707706D0 (en) * 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds

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