PT1937259E - Moduladores canabinóides de hexahidro-cicloheptapirazol - Google Patents

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PT1937259E
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cycloheptapyrazole
benzyl
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Michael P Wachter
Fina Liotta
Meng Pan
Mingde Xia
Huajun Lu
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1
DESCRIÇÃO "MODULADORES CANABINÓIDES DE HEXAHIDRO-CICLOHEPTAPIRAZOL"
Descrição A presente invenção reivindica o beneficio do Pedido Provisório de Patente dos E.U.A. com o N° de série 60/720.253, apresentado a 23 de Setembro de 2005.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto modulador canabinóide de hexahidro-cicloheptapirazol de fórmula (I) : e um método para a sua utilização no tratamento, melhoria ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor de canabinóide.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Antes da descoberta dos receptores canabinóides CB1 e CB2, o termo canabinóide era utilizado para descrever os componentes biologicamente activos de Cannabis sativa, o mais abundante dos quais são o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol.
THC
THC é um agonista parcial moderadamente potente dos receptores CB1 e CB2 e é considerado o "canabinóide clássico", um termo utilizado actualmente para se referir a outros análogos e derivados que estão estruturalmente relacionados com o núcleo tricíclico 2 dibenzopirano do THC. 0 termo "canabinóide não-clássico" refere-se aos agonistas canabinóides estruturalmente relacionados com o canabidiol.
As investigações farmacológicas concentraram-se nos moduladores do receptor CB selectivos da classe estrutural do pirazol, que incluem o SR 141716A (o sal monocloridratinho do SR 141716) e o SR 144528.
SR 141716
Os moduladores canabinóides de pirazol são um entre muitas das diferentes classes estruturais que ajudaram ao desenvolvimento da farmacologia dos CB, ajudaram a determinar os efeitos biológicos mediados pelos receptores de canabinóides, conduziram a um refinamento adicional de compostos actuais e serão uma fonte de novas classes quimicas no futuro.
Determinados compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e semelhantes) que foram classificados originalmente como antagonistas selectivos consideram-se agora que actuam como "agonistas inversos" em lugar de antagonistas puros. Os agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nivel constitutivo de activação do receptor na ausência de um agonista em vez de somente bloquear a activação induzida pelo agonista que se liga ao receptor. A actividade constitutiva dos 3 receptores CB tem implicações importantes na medida em que existe um nivel de sinalização continua de ambos CB1 e CB2 mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, o SR 141716A aumenta os niveis da proteína CB1 e sensibiliza as células para a acção agonista, indicando assim que os agonistas inversos podem ser uma outra classe de ligandos utilizados para modular o sistema endocanibinóide e as vias de sinalização a jusante activadas pelos receptores de CB. 0 pedido de patente PCT W02006/030124 descreve derivados do pirazol como os agonistas do receptor CB1 ou CB2.
Avanços na síntese de CB e ligandos miméticos canabinóides promoveram o desenvolvimento da farmacologia do receptor e forneceram as provas da existência adicional de subtipos de receptores canabinóides. No entanto, subsiste uma necessidade de identificação e desenvolvimento de moduladores do receptor canabinóide CB1 ou CB2 para o tratamento de uma variedade de sindromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptores CB.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um composto de fórmula (I):
ou um sal ou polimorfo do mesmo em que as linhas a tracejado entre as posições 2-3 e as posições 3a-8a na fórmula (I) representam posições para cada uma das ligações duplas presentes quando XiRi está presente; 4 as linhas a tracejado entre as posições 3-3a e as posições 8a-l na fórmula (I) representam posições para cada uma das duas ligações duplas presentes quando X2R2 está presente; a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 na fórmula (I) representa a posição para uma ligação dupla; Xi é ausente ou é alquileno de cadeia curta; X2 é ausente ou é alquileno de cadeia curta; em que somente um de X1R1 e X2R2 está presente; X3 é ausente ou é alquileno de cadeia curta, alquilideno de cadeia curta ou-NH-; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente, ou é um alquileno de cadeia curta; quando a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 está presente, X4 é ausente; X5 é ausente ou é alquileno de cadeia curta;
Ri é seleccionado do hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alquil-sulfonil de cadeia curta, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, aminosulfonil, alquil-aminosulfonil de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), hidroxi ou alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi); R2 é seleccionado do hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alquil-sulfonil de cadeia curta, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, aminosulfonil, alquil-aminosulfonil de cadeia curta, alquilo (substituído 5 opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), hidroxi ou alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi); R3 é-C(O)-Zi (R6) , -S02-NR7-Z2 (R8) ou-C (0) -NR9-Z3 (Rio) ; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou é alquileno de cadeia curta e R4 é hidroxi, alcoxi de cadeia curta, halogéneo, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo hidroxi, oxo, alquilo de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi) ou halogéneo; quando a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 é presente, X4 é ausente e R4 é CH-aril ou CH- heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo hidroxi, oxo, alquilo de cadeia curta (opcionalmente substituído numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi) ou halogéneo; R5 é hidrogénio, hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou pelo hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; R6 o arilo, C3-Ci2 cicloalquilo ou heterociclilo cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, oxo, 6 halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta) , alcoxi de cadeia curta(substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou pelo hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; R7 é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; R8 é hidrogénio, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou pelo hidroxi), ou hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; R7 é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; R8 é hidrogénio, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, aminosulfonil, alquil-aminosulfonil de cadeia curta, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo;
Zi e Z2 é cada um ausente ou alquilo; e, Z3 é ausente,-NH-,-SC>2-ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, 7 hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, carboxi ou carbonilalcoxi) .
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual Xi é ausente e Ri é seleccionado do hidrogénio, alquil-sulfonil de cadeia curta, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, aminosulfonil ou alquilo (opcionalmente substituído numa ou mais posições pelo halogéneo).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -C (0)-Zi(R6); X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Ζχ é ausente ou é alquilo; e, R6 é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta) , alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi),carboxi carbonilalcoxi, carbamoil, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo;
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -C (0)- Rê; X3 é ausente; e, R6 é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais arilo ou heterociclilo.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -S02-NR7-Z2 (R8) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; R7 é hidrogénio ou é alquilo de cadeia curta; Z2 é ausente ou é alquilo; e, R8 o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -S02-NH-Z2 (R8) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z2 é ausente ou é alquilo; e, Rs é arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -C (0)-NR9-Z3(Rio); X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; R9 é hidrogénio ou é alquilo de cadeia curta; Z3 é ausente,-SO2-0U alquilo (no qual alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, R10 é hidrogénio, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo ou aminosulfonil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -C (0)-NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente,-SO2-OU alquilo (no qual o alquilo é opcionalmente substituído em uma ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Rio é hidrogénio, arilo, C3-Ci2 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-Ci2 cicloalquilo ou heterociclilo cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo ou aminosulfonil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -C(6)-NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente,-SO2-OU alquilo (no qual o alquilo é opcionalmente substituído em uma ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, R10 é arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, 9 halogéneo, alquilo (opcionalmente substituído numa ou mais posições por halogéneo), alcoxi ou aminosulfonil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é -C(0)- NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente,-S02-ou alquilo (no qual o alquilo é opcionalmente substituído em uma ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, RIO é hidrogénio ou C3-C12 cicloalquilo, no qual C3-C12 cicloalquilo é substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi ou carbamoxi-alquilo.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual R3 é-C (0)- NH-Z3(Rio); X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente, -S02-ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Rio é hidrogénio ou heterociclilo, no qual o hetero-ciclil é substituído opcionalmente por um ou mais carbonilalcoxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou é alquileno de cadeia curta e R4 é arilo substituído opcionalmente numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta ou halogéneo.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 está presente, X4 é ausente e R4 é CH-aril ou CH-heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.
Um exemplo da presente invenção é um composto de 10 fórmula (I) ou um sal ou polimorfo no qual X5 é ausente e R5 é hidrogénio. Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (Ia)
ou um sal ou um polimorfo no qual Xi é ausente ou é alquileno de cadeia curta; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; X4 é ausente ou é alquileno de cadeia curta quando a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 é ausente; X4 é ausente quando a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 é presente; Ri é seleccionado do hidrogénio, alquilo, alquil-sulfonil de cadeia curta, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, amino-sulfonil ou pelo alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo); R3 é-C (0) - (Re) , -SO2-NH-Z2 (R8) ou-C (0)-NH-Z3(R10); quando a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 é ausente, R4 é arilo, no qual o arilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta ou halogéneo; quando a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 é presente, R4 é CH-aril ou CH-heterociclilo, no qual o arilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; R6 é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais arilo ou heterociclilo; Z2 é ausente ou é alquilo; R8 é arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo; Z3 é ausente,-SO2-OU alquilo (no qual o 11 alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi) ; e, Rio é hidrogénio, arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo, no qual o arilo, C3-C12 cicloalquilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, alquilo carbamoil ou aminosulfonil.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (Ia) ou um sal ou polimorfo no qual X1R1, X3R3 e X4R4 são seleccionados de acordo com X1R1 X3R3 X4R4 1 4-F-benzil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo(2.2.1]hept-2-il 4-CH3- benzil 2 ciclohexil C (0) NH- ( 2S) -1,3,3- (CH3)3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 4-C1- benzil 3 2,4-CI2-f enil (CH) 2SO2NH-CH (fenil) - (S) -CH3 3-C1- benzil 4 ciclohexil C (0) NH- (2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 3-C1- benzil 5 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-C1- benzil 6 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 4-C1- benzil 7 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-C1- benzil 8 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-C1- benzil 12 9 ciclohexil C(0)NH-hexahidro-2,5-metano- 1 1-1 0 1 00 pentalen-3a-il benzil 10 ciclohexil C(0)NH-CH(adamantano-l-il)-CH3 3-C1- benzil 11 ciclohexil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3- 1 1-1 0 1 CM biciclo[2.2.1]hept-2-il benzil (continuação)
XiRi X3R3 X4R4 12 ciclohexil C(0)NH-adamantano-2-il 3-C1- benzil 13 ciclohexil C(0)NH-adamantano-2-il 2-C1- benzil 14 2,4-Cl2-f enil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 4-C1- benzil 15 2,4-Cl2-f enil C (0) NH- (2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 3-C1- benzil 16 ciclohexil C(0)NH-adamantano-2-il 4-C1- benzil 17 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-adamantano-2-il 3-C1- benzil 18 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-adamantano-2-il 4-C1- benzil 19 ciclohexil C(0)NH-adamantano-l-il 3-C1- benzil 20 ciclohexil C(0)NH-adamantano-l-il 4-C1- benzil 13 21 ciclohexil C(0)NH-adamantano-l-il 2-C1- benzil 22 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-adamantano-l-il 3-C1- benzil 23 ciclohexil C(0)NH-ciclobutil 2-C1- benzil 24 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-ciclobutil 3-C1- benzil 25 2,4-CI2-f enil C(0)NH-ciclobutil 4-Cl- benzil 26 2,4-CI2- f enil C(0)NH-4-CF3-benzil 4-Cl- benzil 27 2,4-C12-f enil C(0)NH-piperidin-l-il 4-Cl- benzil 28 2,4-CI2-f enil C(0)NH-piperidin-l-il 3-C1- benzil 29 4-Cl-benzil C(0)NH-ciclobutil 3-C1- benzil 30 4-Cl-benzil C(0)NH-ciclobutil 4-Cl- benzil 31 ciclohexil C(0)NH-ciclopropil 2-C1- benzil 32 ciclohexil C(0)NH-ciclopropil 3-C1- benzil 33 ciclohexil C(0)NH-ciclopropil 4-Cl- benzil 34 4-Cl-benzil C(0)NH-ciclopropil 1 1—1 0 1 14 benzil 35 4-Cl-benzil C(0)NH-ciclopropil 3-C1- benzil 36 ciclohexil C(0)NH-ciclobutil 3-C1- benzil 37 ciclohexil C(0)NH-ciclobutil 4-C1- benzil 38 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-ciclopropil 4-C1- benzil 39 ch3 C(0)NH-ciclobutil 2-C1- benzil 40 ch3 C (0) NH- (25)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 2-C1- benzil 41 2,4-CI2-f enil C(0)NH-ciclobutil 3-F- benzil 42 2,4-CI2-f enil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 3-F- benzil 43 ciclohexil C(0)NH-ciclobutil 3-F- benzil 44 ciclohexil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 3-F- benzil 45 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F- benzil 46 ciclohexil C(0)NH-1-C02C(CH3) 3-piperidin-4-il 3-F- benzil 47 benzil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il f enil 15 48 benzil C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 f enil 49 ciclohexil C(0)NH-ciclopropil 3-F- benzil 50 ciclohexil C (0)NH-piperidin-l-il 3-F- benzil 51 ciclohexil C(0)NH-ciclohexil 3-F- benzil 52 ciclohexil C(0)NH-ciclopentil 3-F- benzil 53 ciclohexil C(0)NH-benzil 3-F- benzil 54 ciclohexil C(0)-4-fenil-piperazin-l-il 3-F- benzil 55 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH20H 3-F- benzil 56 ciclohexil C(0)NH-ciclopropil 4-F- benzil 57 ciclohexil C(0)NH-ciclobutil 4-F- benzil 58 ciclohexil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3 - . biciclo[2.2.1]hept-2-il 4-F- benzil 59 ciclohexil C(0)NH-ciclopentil 4-F- benzil 60 ciclohexil C(0)-4-fenil-piperazin-l-il 4-F- benzil 61 ciclohexil C(0)NH-benzil 4-F- benzil 16 (continuação)
XiRi X3R3 X4R4 62 ciclohexil C(0)NH-piperidin-l-il 4-F- benzil 63 ciclohexil C(0)NH-(S-CH) (4-F-benzil)- CO2CH3 4-F- benzil 64 ciclohexil C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-F- benzil 65 ciclohexil C(0)NH-4-CF3-benzil 4-F- benzil 66 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH20H (R*)-4-F-benzil 67 ciclohexil C(0)NU-CH(fenil)-(R)-CH20H (S*)-4-F-benzil 68 benzil C(0)NH-piperidin-l-il fenil 69 benzil C(0)NH-3-CF3-benzil fenil 70 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-ciclobutil 4-F- benzil 71 2,4-Cl2- f enil C (0) NH- ( 2 S) -1,3,3 - (CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 4-F- benzil 72 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-(S-CH)(4-F-benzil)- C02CH3 4-F- benzil 73 ciclohexil C(0)NH-(S-CH)(4-F-benzil)- co2ch3 3-F- benzil 74 ciclohexil C (0) NH- (2S, 3R) -2-CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-il 3-F- benzil 17 75 ciclohexil (CH) 2S02NH-CH(fenil)-(5)-CH3 3-F- benzil 76 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-CH(fenil)- (5)-CH3 4-C1- benzil 77 2,4-Cl2-f enil C(O)NH-CH[(R)-4-F-benzil]- co2ch3 (R*)-3-F-benzil 78 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-CH[(R)-4-F-benzil]- co2ch3 (5*)-3-F-benzil 79 2,4-Cl2- f enil C (0)NH- (2S, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-il 3-F- benzil 80 2,4-CI2-f enil C(0)NH-(R-CH)(4-OH-benzil)- co2ch3 3-F- benzil 81 2,4-Cl2-f enil C (0) NH-(.R-CH)(4-OH-benzil)- CO2CH3 4-F- benzil 82 ciclohexil C (0) NH- (.R-CH) ( 4-OH-benzil)- co2ch3 3-F- benzil 83 ciclohexil C(0)NH-(R-CR) (4-OH-benzil)- CO2CH3 4-F- benzil 84 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-piperidin-l-il 3-F- benzil 85 2, 4-Cl2-f enil C(0)NH-piperidin-l-il 4-F- benzil 86 benzil C(0)NH-CH2CF3 fenil 87 benzil C(0)NH-CH(4-F-benzil)-(R)-CO2CH3 fenil 88 ciclohexil C (0) NH- (2 5, 3R) -2-CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-il 4-F- benzil 18 89 ciclohexil C(0)NH-morfolin-4-il 4-F- benzil 90 ciclohexil C(0)NH-morfolin-4-il 3-F- benzil 91 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-morfolin-4-il 3-F- benzil 92 2,4-F2-f enil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 3-F- benzil 93 2,4-F2-f enil (CH) 2S02NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F- benzil 94 2,4-F2-f enil (CH) 2S02NH-CH(ciclohexil)-(S) - ch3 3-F- benzil 95 2,4-F2-f enil C(0)NH-CH[(R)-4-OH-benzil]- co2ch3 3-F- benzil 96 H (CH) 2S02NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F- benzil 97 2,4-F2-f enil C (0) NH- (2S)-1,3,3-( CH3) 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il 4-F- benzil 98 2,4-F2-f enil C(0)NH-CH[(R)-4-0H-benzil]- co2ch3 4-F- benzil 99 2,4-F2-f enil C (0) NH- (2S, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-5-en-3-il 3-F- benzil 100 2,4-F2-f enil C(0)NH-(1R,2S)-2-0H-indan-l-il 3-F- benzil 101 ch3 (CH) 2S02NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-F- benzil 102 2,4-Cl2- C(0)NH-CH[(R)-4-0H-benzil]- 1 1-1 0 1 cn 19 f enil CO2CH3 benzil 103 2,4-Cl2- C(O)NH-CH[(R)-4-F-benzil]- 1 1—1 0 1 00 f enil CO2CH3 benzil 104 ch3 (CH) 2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F- benzil 105 ciclohexil C (0) NH- (2R, 3 S) -2-CO2CH2CH3- 3-F- biciclo[2.2.1]hept-3- benzil (continuação) X1R1 X3R3 X4R4 106 ciclohexil C (0) NH- ( 2R,3S) -2-CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-3-il (CH) 2SO2NH-CH (fenil) - (5) -CH3 4-F-benzil 107 2, 4-F2-f enil 4-F-benzil 108 H (CH) 2SO2NH-CH (fenil) - (S) -CH3 4-F-benzil 109 2,4-CI2-fenil C(0)NH- (2R, 3S) -2-CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-3-il C (0) NH- (2R, 3S) -2-CO2CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-3-il 3-Cl-benzil 110 2,4-F2-f enil 4-F-benzil 111 2, 4-F2-f enil C (0) NH- ( 2R, 3 S) -2-CO2-CH2CH3-biciclo[2.2.1]hept-3-il C(0)NH-(IR,2S)-2-0H-indan-1-il 3-F-benzil 112 2,4-CI2-f enil {R*)-3-C1-benzil 113 2,4-CI2-f enil C(0)NH-(1R,25)-2-OH-indan-1-il (5*)-3-C1- benzil 114 ciclohexil C(0)NH-(IR,25)-2-0H-indan- (R*)-3-F- 20 1—1 •H 1 1—1 benzil 115 ciclohexil C(0)NH-(IR,25)-2-OH-indan-1-il (5*)-3-F- benzil 116 2,4-F-2- f enil C(0)NH-morfolin-4-il 3-F-benzil 117 2,4-CÍ2-fenil C(0)NH-morfolin-4-il 3-Cl-benzil 118 2,4-F2-fenil C(0)-morfolin-4-il 3-F-benzil 119 2,4-F2-fenil C(0)NH-(IR,2 5)-2-OH-indan-1-il 4-F-benzil 120 ciclohexil C(0)NH-(1R,25)-2-0H-indan-1-il (R*)-4-F-benzil 121 ciclohexil C(0)NH-(IR,25)-2-0H-indan-1-il (5*)-4-F- benzil 122 2,4-F2-fenil (CH) 2S02NH-piperidin-l-il 4-F-benzil 123 2,4-F2-f enil (CH) 2S02NH-piperidin-l-il 3-F-benzil 124 ch3 (CH) 2S02NH-piperidin-l-il 3-F-benzil 125 ch3 (CH) 2S02NH-morfolin-4-il 3-F-benzil 126 ch3 (CH) 2S02NH-morfolin-4-il 4-F-benzil 127 2,4-F 2-f enil (CH) 2S02NH-morfolin4-il 4-F-benzil 128 ch3 (CH) 2S02NH-piperidin-l-il 4-F-benzil 129 H C(0)NH-benzil 4-F-benzil 21 130 so2ch3 C(0)NH-benzil 4-F-benzil 131 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-(R-Ch) (fenil)-CH3 (E)-4-C1- benzilideno 132 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-(N-CH) (ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 133 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-piperidin-l-il (E)-4-C1-benzilideno 134 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-morfolin-4-il (E)-4-C1-benzilideno 135 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-CH-4-S02NH2-fenil (E)-4-C1-benzilideno 136 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-S02-fenil (E)-4-C1-benzilideno 137 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-CH(4-Cl-fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 138 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-(S-CH)(ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 139 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 140 H C(0)NH-(R-CR) (ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 141 H C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 142 H C(0)NH-(R-Ch) (fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 143 H C(0)NH-(S-CH)(ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 22 144 Η C(0)NH-piperidin-l-il (E)-4-C1- benzilideno 145 Η C(0)NH-morfolin-4-il (E)-4-C1- benzilideno 146 2,4-Cl2-f enil C(0)NH-(R-CH) (fenil)-CH3 (E)-4-F- benzilideno 147 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-(R-CH) (ciclohexil)- ch3 (E)-4-F- benzilideno 148 2,4-CI2-f enil C(0)NH-(S-CH)(ciclohexil)- ch3 (E)-4-F- benzilideno 149 2,4-CÍ2- f enil C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-F- benzilideno 150 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-piperidin-l-il (E)-4-F- benzilideno 151 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-morfolin-4-il (E)-4-F- benzilideno (continuação) X1R1 X3R3 X4R4 152 2,4-C12- C(0)NH-piridin-2-il 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno 153 2,4-CÍ2- C (0)NH-piridin-4-il 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno 154 2,4-CI2- C(0)NH-4-S02NH2-fenil . (E)-4-C1- f enil benzilideno 155 2,4-CÍ2- C(0)NH-CH2-piridin-2-il 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno 156 2,4-C12- C(0)NH-CH2-piridin-4-il 1 1—1 0 1 1 Eq 23 f enil benzilideno 157 2,4-Cl2- f enil C (0) NH- (CH2) 2-piridin-2-il (E)-4-C1- benzilideno 158 2,4-Cl2-f enil C (0) NH-CH (S-CH2OH) -CH (CH3) 2 (R*)-3-C1-benzil 159 2,4-Cl2-f enil C (0) NH-CH (S-CH2OH) -CH (CH3) 2 (S*)-3-C1- benzil 160 H (CH) 2SO2NH-CH (fenil) - (S) -CH3 3-Cl-benzil 161 2,4-CI2-f enil C(0)NH-CH(S-fenil)-CH2OH (R*)—3—Cl— benzil 162 2,4-CI2-f enil C(0)NH-CH(S-fenil)-CH2OH (S*)-3-C1-benzil 163 2,4-CI2- f enil C (0) NH-CH (iR-benzil) -CH2OH 3-Cl-benzil 164 H C(0)NH-CH(S-fenil)-CH20H 3-Cl-benzil 165 H C (0) NH-CH (iR-fenil) -CH20H 3-Cl-benzil 166 H C(0)NH-CH(S-benz il)-CH20H 3-Cl-benzil 167 H C (0) NH-CH (iR-benzil) -CH20H 3-Cl-benzil 168 2,4-F2-f enil C(0)NH-CH(S-fenil)-CH20H 3-F-benzil 169 2,4-F2-f enil C(0)NH-CH(S-fenil)-CH2C1 3-F-benzil 170 piridin-4- il C (0) NH- (iR-CH) (fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 171 piridin-4- il C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 24 172 2,4-F2-f enil C(0)NH-CH(S-fenil)-CH2C1 4-F-benzil 173 2,4-F2-f enil C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-F-benzil 174 ciclohexil C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-F-benzil 175 4-CF3- pirimidin- 2-il C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-Cl-benzil 176 4-CF3- pirimidin- 2-il C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH20H 3-Cl-benzil 177 7-C1- quinolin- 4-il C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-Cl-benzil 178 4-CF3- pirimidin- 2-il C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH2C1 3-Cl-benzil 179 4-CF3- pirimidin- 2-il C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH2C1 3-Cl-benzil 180 piridin-4- il C(0)NH-(R-CR)(ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 181 piridin-4- il C(0)NH-(S-CH)(ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1- benzilideno 182 piridin-4- il C(0)NH-piperidin-l-il (E)-4-C1-benzilideno 183 piridin-4- il C(0)NH-morfolin-4-il (E)-4-C1-benzilideno 25 184 4-S02NH2-f enil C (0) NH- (i^-CH) (f enil) -CH3 (E)-4-C1-benzilideno 185 4-S02NH2-f enil C (0) NH- (R-CB.) (ciclohexil) - ch3 (E)-4-C1- benzilideno 186 4-CF3- pirimidin- 2-il C (0) NH-CH (.R-benzil) -CH20H 3-Cl-benzil 187 4-CFs- pirimidin- 2-il C(0)NH-CH(F-benzil)-CH2C1 3-Cl-benzil 188 2, 4-Cl2-f enil C(0)-2-piridin-2-il-pirrolidin-l-il (E)-4-F-benzilideno 189 2-Cl-fenil C (0) NH-(iR-CH) (ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 190 2-Cl-fenil C(0)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 191 2-Cl-fenil C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-C1-benzilideno 192 2-Cl-fenil C(0)NH-(S-CH)(ciclohexil)- ch3 (E)-4-C1-benzilideno 193 2-Cl-fenil C(0)NH-piperidin-l-il (E)-4-C1-benzilideno 194 2-Cl-fenil C(0)NH-morfolin-4-il (E)-4-C1-benzilideno 195 2,5-Cl2-f enil C (0) NH- (.R-CH) (f enil) -CH3 (E)-4-C1-benzilideno 196 2,5-Cl2- C(0)NH-(R-CE)(ciclohexil)- (E)-4-C1- 26 f enil ch3 benzilideno 197 2,5-CI2- C(0)NH-(S-CH)(ciclohexil)- (E)-4-C1- f enil ch3 benzilideno 198 2,5-CI2- C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno 199 2,5-CÍ2- C(0)NH-piperidin-l-il 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno 200 2,5-CÍ2- C(0)NH-morfolin-4-il 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno 201 2,5-CÍ2- C(0)-morfolin-4-il 1 1—1 0 1 1 Eq f enil benzilideno (continuação) X1R1 X3R3 X4R4 202 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-(R-CH) (fenil)- ch2ch3 (E)-4-F- benzilideno 203 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-(R-CH) (fenil)- (S) -ch2oh (E)-4-F- benzilideno 204 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-(S-CH)(fenil)-ch2oh (E)-4-F- benzilideno 205 2, 4-Cl2-f enil C(0)NH-C[ (fenil) (CH3) 2] (E)-4-F- benzilideno 206 2,4-CÍ2-f enil C(0)-2-piridin-2-il-piperidin-l-il (E)-4-F- benzilideno 207 2,4-CI2- f enil C(0)NH-(IR)-indan-l-il (E)-4-F- benzilideno 208 2, 4-Cl2-f enil C(0)NH-(1S,2R)-2-0H-indan-l-il (E)-4-F- benzilideno 27 209 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il (E)-4-F- benzilideno 210 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-CH2-piridin-2-il (E)-4-OCH3-benzilideno 211 2,4-Cl2- f enil C (0) NH-C [ (fenil) (CH3)2] (E)-4-OCH3-benzilideno 212 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-(R-CE) (fenil)-CH3 (E)4-OCH3-benzilideno 213 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-OCH3-benzilideno 214 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-(R- CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-OCH3-benzilideno 215 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH20H (E)-4-OCH3-benzilideno 216 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-(IR)-indan-l-il (E)-4-OCH3-benzilideno 217 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-piperidin-l-il (E)-4-OCH3-benzilideno 218 4-F-fenil C (0) NH- (2S, 3R) - 2- co2ch2ch3- biciclo[2.2.1]hept-3-il C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH20H 4-CH3-benzil 219 ciclohexil (E)-4-F- benzilideno 220 4-CF3- pirimidin- 2-il C(0)NH-CH(fenil)-(S) -CH20H (E)-4-F- benzilideno 221 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-(1R,2R)-2-0H- ciclopentil (E)-4-OCH3-benzilideno 28 222 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-CH(piridin-2-il)- ch3 (E)-4-OCH3-benzilideno 223 H C(0)-piperidin-l-il (E)-4-C1- benzilideno 224 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-CH(piridin-2-il)- ch3 (E)-4-F- berizilideno 225 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-(N-CH)(piridin-2-il)-CH3 (E)-4-F- benzilideno 226 2,4-CÍ2-f enil C(0)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il (E)-4-OCH3-benzilideno 227 2,4-Cl2- f enil C(0)NH-(R-CR) (piridin-2-il)-CH3 (E)-4-OCH3-benzilideno 228 H C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH20H (S*)-3-C1- benzil 229 H C(0)NH-CH(fenil)-(R)-CH20H {R*)-3-C1-benzil 230 H C(0)NH-CH(fenil)-(S) -CH20H {R*)~3-C1-benzil 231 H C(0)NH-CH(fenil)-(S) -CH20H (S*)-3-C1- benzil 232 H (CH) 2S02NH-CH (fenil) - (S) - ch3 (R*)-3-F- benzil 233 H (CH) 2S02NH-CH (fenil) - (S) - ch3 (S*)-3-F- benzil 234 H C(0)NH-CH-(R)-fenil)-CH20H (E)-Cl- benzilideno 235 H (CH) 2S02NH-CH (fenil) - (R) - 3-F-benzil 29 ch3 236 Η (CH) 2S02NH-CH (fenil) - (R) - ch3 (E)-4-C1- benzilideno 237 Η (CH) 2S02NH-CH (fenil) - (S) - ch3 (E)-4-C1-benzilideno 238 Η C(0)NH-(S-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E)-4-C1-benzilideno 239 Η C(0)NH-CH-(R)-fenil)-CH20H (E)-3-C1-benzilideno 240 Η C(0)NH-(S-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E)-3-C1-benzilideno 241 ch3 C(0)NH-(S-CH)(4-F- benzil)-C02CH3 (E)-3-F- benzilideno 242 ch3 C(0)NH-CH-(R)-fenil)-CH20H (E) -3-F- benzilideno 243 ch3 C(0)-imidazol-l-il (E)-3-F- benzilideno 244 ch3 C(0)NH-CH-[(S)-4-0H- benzil]-CH20H (E) -3-F- benzilideno 245 Η C(0)NH-{R-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E)-3-C1-benzilideno 246 Η C(0)NH-CH- [ (S)-4-0H-benzil]-CH20H (E)-3-C1-benzilideno 247 Η C(0)NH-(R-Ch) (4-F-benzil)-C02CH3 (E)-4-C1-benzilideno 248 ch3 C(0)NH-{R-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E) -3-F- benzilideno 30
Os compostos de Fórmula (I) farmacologicamente aceitáveis incluem seleccionados de: 30 e por formulários isso aqueles
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31 Qy o^nh vKX r^cr O^NH O^NH 9b 9b \j CÃ" JÒ Çb \} α \) ;0~a ci Cpd 8 Cpd 9 ja Cpd 10 Cpd 11
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F Cpd 243 Cpd 244 49
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Cpd 245 σCpd 246 αCpd 247
Cpd 248 .
Definições
No presente contexto, os seguintes termos têm os seguintes significados: 0 termo "alquilo" significa uma ramificação saturada ou um radical hidrocarboneto de cadeia linear com até 10 átomos de carbono. O alquil inclui tipicamente, mas não é limitado a, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, t-butil, pentil, hexil, heptil e semelhantes. O termo "alquilo de cadeia curta" significa um radical do alquilo com até 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar em qualquer átomo de carbono do alquilo ou alquilo de cadeia curta e, quando substituído adicionalmente, substituintes diversos podem ser colocados em qualquer átomo de carbono. O termo "alguileno" significa uma ramificação saturada ou um grupo de ligação de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear com até 10 átomos de carbono, no qual o grupo ligando é derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio cada um de dois átomos de carbono. O alquileno inclui tipicamente, mas não é limitado a, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, t-butil, pentil, hexil, heptil e semelhantes. O termo "alquilo de cadeia curta" significa um grupo ligante alquileno 50 com até 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar em qualquer átomo de carbono de alquileno ou alquileno de cadeia curta e, quando substituído adicionalmente, substituintes diversos podem ser colocados em qualquer átomo de carbono. 0 termo "alguilideno" significa um grupo ligante alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que têm pelo menos uma ligação dupla formada entre dois átomos de carbono adjacentes, no qual a ligação dupla é derivada pela remoção de um átomo do hidrogénio cada um de dois átomos de carbono. Os átomos podem ser orientados em torno da ligação dupla quer na conformação eis (E) ou trans (Z) . Alquilideno inclui tipicamente, mas não é limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenilene), prenilene (3-metil-2-butenilene) e semelhantes. 0 termo "alquilideno de cadeia curta" significa um radical ou grupo ligante de 1 a 4 átomos de carbono. 0 ponto de ligação pode estar em qualquer átomo de carbono do alquileno ou alquileno de cadeia curta e, quando substituído adicionalmente, substituintes diversos podem ser colocados em qualquer átomo de carbono. O termo "alcoxi" significa um radical alquilo, alquileno ou alquilideno com até 10 átomos de carbono ligados através de um átomo de oxigénio, onde o ponto de ligação é formado pela remoção do átomo do hidrogénio de um substituinte do hidroxido num radical matriz . O termo "alquilo de cadeia curta" significa um radical alquileno ou alquilideno com até 4 átomos de carbono. Um alcoxi de cadeia curta inclui tipicamente, mas não é limitado a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e semelhantes. Quando adicionalmente substituído, substituintes diversos podem ser colocadas em qualquer 51 átomo de carbono do alcoxi. 0 termo "cicloalquilo" significa um monociclico saturado ou parcialmente insaturado, policiclico ou um anel radical ponte de hidrocarboneto ou grupo ligante. Um anel de 3 a 20 átomos de carbono pode ser designado por C3-20 cicloalquilo; um anel de 3 a 12 átomos de carbono pode ser designado pelo C3-12 cicloalquilo, um anel de 3 a 8 átomos de carbono pode ser designado pelo C3-8 cicloalquilo e semelhantes.
Cicloalquilo inclui tipicamente, mas não são limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, indanil, indenil, 1.2.3.4 tetrahidro-naftalenil, 5.6.7.8 tetrahidro-naf talenil, 6.7.8.9 tet-rahidro-5i7- benzocicloheptenil, 5.6.7.8.9.10 hexahidro- benzociclooctenil, fluorenil, heptil do biciclo [2.2.1] , heptenil do biciclo [2.2.1], octil do biciclo [2.2.2] , heptil do biciclo [3.1.1], octil do biciclo [3.2.1] , octenil do biciclo [2.2.2], octenil do biciclo [3.2.1] , adamantanoil, octahidro-4,7-metano-lH-indenil, octahidro-2,5-metano-pentalenil (referido também como hexahidro-2,5-metano-pentalenil) e semelhantes. Quando adicionalmente substituído, substituintes diversos podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono do anel. O termo "heterociclilo" significa um monociclico saturado ou parcialmente insaturado, policiclico ou um sistema radical ponte de anel hidrocarboneto ou grupo ligante, onde um átomo de carbono do anel foi substituído por um ou mais hetero-átomos seleccionados independentemente de N, de O ou de S. Um sistema de anel heterociclilo adicionalmente inclui um sistema de anel com até 4 elementos de átomos de azoto no anel ou um sistema de anel com 0 a 3 elementos de átomos de azoto no anel e um elemento no anel de 1 átomo de 52 oxigénio ou 1 de enxofre. Quando permitidos por valências disponíveis, até dois membros adjacentes do anel podem ser um hetero-átomo, onde um hetero-átomo é o azoto e o outro é seleccionado de N, de 0 ou de S. Um radical do heterociclilo é derivado pela remoção de um átomo do hidrogénio de um único átomo de carbono ou de azoto do anel. Um heterociclilo grupo ligante é derivado pela remoção de dois átomos de hidrogénio de cada um dos átomos de carbono ou de azoto do anel.
Heterociclil inclui tipicamente, mas não é limitado a, furil, tienil, 2ff-pirrole, 2 pirrolinil, 3 pirrolinil, pirrolidinil, pirrolil, 1.3 dioxolanil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, imidazolinil 2 (referido também como 4.5 dihidro-líí-imidazolil) , imidazolidinil, 2 pirazolinil, pirazolidinil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, 2H-piran, 4#-piran, piridinil, piperidinil, 1.4 dioxanil, morfolinil, 1.4 ditianil, tiomorfolinil, piridazinil, pirimid-inil, pirazinil, piperazinil, azepanil, indolizinil, indolil, isoindolil, 3fí-indolil, indolinil, [b] furil benzo, [b] tienil benzo, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, ftalzinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1.8 naftiridinil, pteridinil, quinuclidinil, hexahidro-1, 4-diazepinil, benzodioxolil 1.3 (também conhecido como 1,3-metilenedioxifenil), 2.3 dihidro-1,4-benzodioxinil (conhecidos também como etilenedioxifenil 1.4), benzo-dihidro-furil, benzo-tetrahidro-piranil, benzo-dihidro-tienil, 5.6.7.8 tetrahidro-4fí-tienil do ciclohepta (b) , 5.6.7 trihi-dro-4/í-ciclohexa (b) tienil, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b)tienil, hexahidrociclopenta[c]pirrolil, 2-aza-biciclo[2.2.1] heptil, 1-aza-biciclo[2.2.2]octil, 8-azabiciclo[3.2.1]octil, 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptil e semelhantes. Λρ Λ? 0 termo "arilo" significa um sistema 53 insaturado de anel hidrocarboneto monocíclico ou policíclico radical ou grupo ligante de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical arilo é derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo do anel de carbono. Um grupo ligante arileno é derivado pela remoção de dois átomos de hidrogénio cada um de dois átomos do anel de carbono. O arilo inclui tipicamente, mas não é limitado a, fenil, naftalenil, azulenil, antracenil e semelhantes. O termo "alqui1osulfonilamino" significa um grupo ligante de fórmula-alquil-S02NH-. O termo "alquilocarbamoil" significa um grupo ligando de fórmula-alquil-C (O)NH-. O termo "amino" significa um radical de fórmula-NH2 ou um grupo ligando de formula-NH-. O termo "aminosulfonil" significa um radical de fórmula-S02NH2. O termo "arilalcoxi" significa um radical de fórmula-arilo de O-alquil-. O termo "ariloxi" significa um radical de fórmula-O-arilo. O termo "carbamoil" significa um radical de fórmula-C (O) NH2. O termo "carbamoilalguilo" significa um radical de fórmula-C (Q) NH-alquilo ou-C (O) N (alquilo)2. O termo o "carbonilalcoxi" significa um radical de fórmula-C (O) O-alquilo. O termo "Carboxi" significa um radical de fórmula-COOH ou-C02H. O termo "halo" ou "halogéneo" significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. O termo "alguil-amino de cadeia curta" significa um radical de fórmula-NH-alquilo ou-N(alquilo)2 · O termo "alquil—aminosulfonil de cadeia curta" significa um radical de fórmula—S02NH-alquilo ou- 54 SCçN(alquilo)2 · 0 termo "alguil-sulfonil de cadeia curta" significa um radical de fórmula-S02-alquilo ou-C(0)N(alquilo)2. 0 termo "substituído" significa que um ou mais átomo do hidrogénio numa molécula nuclear foi substituído por um ou mais radicais ou grupos ligantes, onde o grupo ligando, pela definição é também adicionalmente substituída. A capacidade de um radical particular ou grupo ligante para substituir um átomo de hidrogénio, espera-se optimistamente, que seja o resultado da sua forma eficaz de conseguir uma molécula nuclear quimicamente estável. 0 termo "dependentemente seleccionado" significa que um ou mais substituintes variáveis estão presentes na combinação especificada (por exemplo. grupos dos substituintes que aparecem geralmente numa lista tabular). A nomenclatura do substituinte utilizada na divulgação da presente invenção foi derivada utilizando as regras de nomenclatura bem conhecidas por pessoas competentes na especialidade (por exemplo, IUPAC).
Formas farmacológicas
Os compostos da presente invenção podem estar presentes sob a forma de sais farmacologicamente aceitáveis. Para a utilização em medicamentos, os sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos desta invenção referem-se a formas de ácidos não-tóxicos/aniónicos ou sais base/catiónicos.
Os sais dos compostos apropriados farmacologicamente aceitáveis desta invenção incluem os sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de ácido farmacologicamente aceitável tal como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido 55 fumárico, ácido maleico, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico.
Além disso quando os compostos da presente invenção comportam a utilização de uma parte ácida, farmacologicamente aceitável os sais aceitáveis podem por isso incluir sais alcalinos metálicos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais alcalinos de terras raras, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio; e os sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo sais de amónio quaternários. Desta forma, os sais representativos farmacologicamente aceitáveis incluem os seguintes: acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartratinho, boratinho, bromido, cálcio, camsilato (ou camfosulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citratinho, dihidrocloreto, edetato, fumaratinho, gluconato, glutamato, hidrobamino, hidrobromino, hidrocloreto, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitratinho, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, stearatinho, sulfato, succinato, tartratinho, tosilato.
Divulgados são também pró-fármaco e metabolitos dos compostos desta invenção. Geralmente, tais pró-fármacos e metabolitos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente convertíveis in vivo num composto activo. 0 termo "pró-fármaco" significa que uma forma farmacologicamente aceitável de um derivado funcional de um composto da invenção (ou um sal), em que o pró-fármaco pode ser: 1) um precursor relativamente activo que converta in vivo num componente activo do pró-fármaco; 2) um precursor relativamente inactivo que converta in vivo num componente activo do pró-fármaco; ou 3) um componente relativamente menos activo do composto que contribui para a actividade biológica 56 terapêutica depois de se tornar disponível in vivo (isto é, como um metabolito). Métodos convencionais para a selecção e preparação dos pró-fármacos são descritos por exemplo em, "design of Prodrugs" ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. 0 termo "metabolito" significa que uma forma farmacologicamente aceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou um sal), em que o derivado é um componente relativamente menos activo do composto que contribui à actividade biológica terapêutica depois de se tornar disponível in vivo . 0 termo "isómero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular mas diferem nas suas propriedades físicas e/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmos número e tipo de átomos mas diferem na estrutura. A diferença estrutural pode estar constituição (isómeros geométricos) ou na sua capacidade de rodar o plano da luz polarizada (estereoisómeros). 0 termo "estereoisómeros" refere-se aos isómeros de constituição idêntica que diferem disposição dos seus átomos no espaço. Os enantiómeros e os diastereiosómeros são estereoisómeros em que um átomo de carbono assimetricamente substituído desempenha o papel de um centro quiral. 0 termo "quira1" refere-se a uma molécula que não seja sobreponível na sua imagem espelho, implicando a ausência de um eixo e um plano ou um centro da simetria. 0 termo "enantiómero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que são imagens espelho uma da outra e não são sobreponíveis. 0 termo "diastereoisómero" refere-se a estereoisómeros que não são relacionados como imagens espelho. Os símbolos "R" e " S" representam a configuração dos substituintes em torno de um átomo de carbono quiral. Os símbolos "R*" e "S*" identificam as configurações relativas dos 57 substituintes em torno de um átomo de carbono quiral. 0 termo "racémico" ou "mistura racémica" refere-se a um composto de quantidades equimolares de duas espécies de enantiómeros, em que o composto é desprovido de actividade óptica. 0 termo "actividade óptica" refere-se ao grau a que uma molécula quiral ou uma mistura não racémica de moléculas quirais rodam o plano da luz polarizada: 0 termo "isómero geométrico" refere-se a isómeros que diferem na orientação dos átomos substituintes relativamente a uma ligação dupla de carbono-carbono, a um anel de cicloalquilo ou a um sistema ponte biciclico. Os átomos do substituinte (à excepção de H) em cada lado de uma ligação dupla carbono-carbono podem estar numa configuração E ou Z. Na E (lado oposto) ou na configuração "cadeira", os substituintes estão em lados opostos relativamente à ligação dupla carbono do carbono; no Z (mesmo lado) ou na configuração "barco", os substituintes estão orientados no mesmo lado relativamente à ligação dupla carbono-carbono. Os átomos do substituintes (à excepção de H) unidos a um anel carboxilico podem estar numa configuração cis ou trans. Na configuração "cis", os substituintes estão no mesmo lado relativamente ao plano do anel; na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostos relativamente ao plano do anel. Os compostos que têm uma mistura da espécie "cis" e "trans" são designados "cis/trans" Os átomos do substituinte (à excepção de H) unidos a um sistema biciclico ponte podem estar em numa configuração "endo" ou "exo". Na configuração "endo", os substituintes unidos a uma ponte (não a cabeça da ponte) apontam para a maior das duas pontes restantes; na configuração "exo", os substituintes unidos a uma ponte apontam para a menor das duas ponte restantes. 58
Deve ser compreendida que os vários estereoisómeros substituintes, os isómeros geométricos e as suas misturas utilizadas para preparar compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis, e podem também ser preparados sinteticamente partindo dos materiais comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e serem então obtidos determinados isómeros utilizando técnicas bem conhecidas pelas pessoas competentes na área.
Os identificadores isoméricos "R", "S", "S*" "R*", "E", "Z", "cis", "trans", "exo" e "endo" são utilizados neste documento como identificadores indicando configurações do átomo relativamente a uma molécula nuclear e pretende-se que sejam utilizados como definido na literatura (recomendações de IUPAC para o Stereochemistry fundamental (seção E), Appl.Chem puro., 1976, 45: 13-30). Os compostos da presente invenção podem ser preparados como isómeros individuais quer por uma síntese isomericamente específica ou ser obtida a partir de uma mistura isomérica. As técnicas convencionais de produção incluem formar a base livre de cada isómero de um par isomérico utilizando um sal óptico activo (seguido pela cristalização e pela regeneração fraccionárias da base livre), dando origem a um éster ou amido de cada um dos isómeros de um par isomérico (seguido pela separação e pela remoção cromatográfica do auxiliar quiral) ou produzindo uma mistura isomérica quer a partir de uma matéria-prima ou a partir de um produto final usando TLC preparado (cromatografia fina de camada) ou de uma coluna quiral do HPLC.
Além disso, compostos da presente invenção podem ter um ou mais polimorfos ou formas cristalinas amorfas e enquanto tal estão incluídos no âmbito da invenção. Além do mais, alguns dos compostos podem solvatar com 59 água (isto é, hidratinhos) ou com os solventes orgânicos comuns, e como tal pretende-se também que sejam incluídos dentro do âmbito desta invenção.
Durante alguns dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em algumas das moléculas consideradas. Isto pode ser conseguido por meio dos grupos protectores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,1991. Os grupos protectores podem ser removidos num estágio conveniente subsequente utilizando os métodos conhecidos na especialidade. 0 uso terapêutico dos receptores canabinóides CB1 e CB2 pertencem à família G-proteína-acoplada do receptor (GCPR), uma superfamília do receptor com um padrão distintivo de sete domínios transmembranares, que inibe os canais de cálcio do tipo-N e/ou ciclaseto de adenilato que inibe os canais tipo Q do cálcio.
Os receptores CB1 estão presentes no CNS, com expressão predominante nas regiões do cérebro associadas à memória e ao movimento tal como o hipocampo (armazenamento da memória), o cerebelo (coordenação motora, postura e equilíbrio), os gânglio da base (controle do movimento), o hipotálamo (regulação térmica, libertação neuro-endócrina, apetite), espinal medula (nociceptor), o córtex cerebral (êmesis) e as regiões da periferia tais como órgãos linfáticos (imunidade inata ou por mediação celular), células do músculo liso vascular (pressão arterial), tracto digestivo (anti-inflamatório inato no tracto do esófago, do duodeno, do jejuno, do íleo e do cólon, que controlam a mobilidade esofágica e 60 gastrointestinal), as células do músculo liso do pulmão (broncodilatação), corpo ciliar do olho (pressão intra-ocular) . 0 receptor CB2 parece ter expressão em primeiro lugar perifericamente no tecido linfático (imunidade inata e medida celularmente), em terminais do nervo periférico (sistema nervoso periférico), em células imunitárias do baço (modulação do sistema imunitário) e retina (pressão intra-ocular). 0 CB2 mRNA é encontrado no CNS em células granulares do cerebelo (função de coordenação motora). A evidência farmacológica e fisiológica sugere também que pode haver outros subtipos de receptor canabinóide que ainda têm de ser clonados e caracterizados.
Onde a activação ou a inibição de um receptor CB parece mediar vários sindromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clinica incluem, mas não são limitados a, controlo do apetite, regulação metabólica, diabetes, redução da pressão intra-ocular associada ao glaucoma, tratamento social e distúrbios do humor, tratamento de distúrbios associados a ataques, tratamento de distúrbios associados ao abuso de substâncias, melhorar a aprendizagem, a cognição e a memória, controlo da contracção de órgãos e espasmos do músculo, tratamento de distúrbios do intestino, tratamento de distúrbios respiratórios, tratamento de distúrbios motores ou do movimento, tratamento de distúrbios imunitários e inflamatórios, regulação do crescimento celular, uso na gestão da dor, uso como um agente neuro-protector e semelhantes.
Desta forma, moduladores do receptor canabinóide, incluindo os compostos de fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteis para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediado pelo receptor canabinóide incluindo, mas não limitado a, 61 controlo do apetite, regulação metabólica, diabetes, redução da pressão intra-ocular associada ao glaucoma, tratamento social e distúrbios do humor, tratamento de distúrbios associados a ataques, tratamento de distúrbios associados ao abuso de substâncias, melhorar a aprendizagem, a cognição e a memória, controlo da contracção de órgãos e espasmos do músculo, tratamento de distúrbios do intestino, tratamento de distúrbios respiratórios, tratamento de distúrbios motores ou do movimento, tratamento de distúrbios imunitários e inflamatórios, regulação do crescimento celular, uso na gestão da dor, uso como um agente neuro-protector e semelhantes.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) ou pró-fármaco, metabolito, ou a sua composição.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito um produto combinado e/ou uma terapêutica que compreenda uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e um agente terapêutico. Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito um produto combinado e/ou uma terapêutica que 62 compreenda uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) e um agente terapêutico. Os agentes terapêuticos contemplaram para o uso num produto combinado e/ou as terapêuticas da presente invenção incluem um antiespasmódico ou um agente contraceptivo. Os agentes antiespasmódico incluem, e não são limitados a, topiramato, análogos do topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoina e semelhantes e as misturas ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis. Os agentes contracept ivos incluem, e não são limitados a, tais como contraceptivos exclusivamente de progestina e os contraceptivos que incluem uma componente de progestina e um componente de estrogénio. Adicionalmente a invenção inclui uma composição farmacológica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e em que o contraceptivo inclui opcionalmente uma componente de ácido fólico.
Também é divulgado um método de contracepção de um sujeito que compreende a etapa de administração ao sujeito de uma composição, em que a composição compreende um contraceptivo e um composto receptor CB1 agonista inverso ou antagonista de fórmulas (I) ou (Ia), em que a composição reduz o impulso de fumar do sujeito e/ou ajuda o sujeito a perder peso. A presente invenção inclui os moduladores do receptor canabinóide úteis para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, um distúrbio ou uma doença mediada pelo receptor CB. A utilidade de um composto da presente invenção ou da sua composição como um modulador dos CB pode ser determinado de acordo com os métodos divulgados de seguida. 0 âmbito de tal uso inclui o de tratar, melhorar ou impedir uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças mediada pelo receptor CB. 63 A presente invenção é dirigido também a um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor CB num sujeito necessitado, no qual a sindrome, distúrbio ou doença estão relacionados com o apetite, o metabolismo, a diabetes, a pressão intra-ocular associada ao glaucoma, distúrbios sociais e do humor, ataques, o abuso de substâncias, a aprendizagem, a cognição e memória, a contracção de órgãos e espasmos do músculo, distúrbios do intestino, distúrbios respiratórios, distúrbios motores ou do movimento, distúrbios imunitários e inflamatórios, o crescimento celular desregulado, a gestão da dor, neuro-protecção e semelhantes.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como modulador do receptor CB inclui um composto que tem uma constante de inibição média (IC50) com uma actividade de ligação do receptor CB entre aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um modulador do receptor CB da invenção inclui um composto que tem um agonista CB1 IC50 de actividade ligante do agonista CBl entre aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a 64 aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um modulador do receptor CB da invenção inclui um composto que tem um antagonista CB1 IC5o com uma actividade ligante do antagonista CB1 entre aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um modulador do receptor CB da invenção inclui um composto que tem um agonista inverso CB1 IC50 com uma actividade ligante do agonista inverso CB1 entre aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 65 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um modulador do receptor CB da invenção inclui um composto que tem um agonista CB2 IC50 com uma actividade ligante do agonista CB2 entre aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM. Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para 0 uso como um modulador do receptor CB da invenção inclui um composto que tem um antagonista CB2 IC50 com uma actividade ligante do antagonista CB2 entre aproximadamente 50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ
a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM
a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM
a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 μΜ
a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM
a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para o uso como um 66 modulador do receptor CB da invenção inclui um composto que tem um agonista inverso CB2 IC50 com uma actividade ligante do agonista inverso CB2 entre aproximadamente50 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 25 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 15 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0.01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0.1 nM; ou aproximadamente 0.1 nM. O termo receptor canabinóide refere-se a qualquer dos subtipos conhecidos ou desconhecidos presentemente da classe dos receptores canabinóides que podem ser ligados por um composto modulador canabinóide da presente invenção; particularmente, num receptor canabinóide seleccionado do grupo que consiste num receptor CBl e um receptor CB2. O termo "modulador" adicionalmente refere-se ao uso de um composto da invenção como um agonista, antagonista ou agonista inverso receptor dos CB. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor canabinóide em sujeitos necessitados que compreende a etapa de administração ao sujeito da quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou suas composições, em que o receptor canabinóide é um receptor CBl ou CB2, e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor canabinóide em sujeitos necessitados que 67 compreende a etapa de administração ao sujeito da quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um produto e/ou em combinação com uma terapêutica com um agente terapêutico, tais como um agente antiespasmódico ou contraceptivo ou suas composições, onde o receptor canabinóide é um receptor CB1 ou CB2; e, o composto é um agonista, um antagonista ou um agonista inverso do receptor.
Deve ser compreendido que os agentes contraceptivos apropriados para o uso com um produto combinado e/ou uma terapêutica não estão limitados aos contraceptivos orais, mas incluem também outros contraceptivos normalmente disponíveis tais como aqueles que são administradas via transdérmica, por injecção ou via implante.
Excepto no caso de se especificar adicionalmente, "produto combinado e/ou a terapêutica" significam uma composição farmacológica que compreende um composto de fórmulas (I) ou (Ia) em combinação com um ou mais agente terapêutico. As dosagens do composto de fórmula (I) ou (Ia) e de um ou mais agente terapêuticos são ajustados quando combinados para conseguir uma quantidade eficaz. 0 termo "sujeito" usado neste documento, refere-se a um indivíduo, que pode ser um animal, preferentemente um mamífero, ou ainda mais preferentemente um ser humano, que foi objecto de tratamento, observação ou a experiência e é em risco (ou susceptível a) de desenvolver uma síndrome, distúrbio ou uma doença mediada pelo receptor CB. 0 termo "administrar" deve ser interpretado de acordo com os métodos da presente invenção. Tais métodos incluem a administração terapêutica e profiláctica de uma quantidade eficaz de uma composição ou de um 68 medicamento da presente invenção em diferentes horas durante uma terapêutica ou simultaneamente como um produto em forma combinada. A administração profiláctica pode ocorrer antes da manifestação dos sintomas característicos de uma sindrome, distúrbio ou de uma doença mediada pelo receptor CB tais que a sindrome, distúrbio ou doença são tratados, melhorados, impedidos ou alternativamente retardados na sua progressão. Os métodos da presente invenção deverão ser melhor compreendidos quando adoptados todos os regimes de tratamento terapêutico ou profiláctico utilizados pelos peritos na especialidade. 0 termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de composto activo ou do agente farmacológico que obtém a resposta biológica ou médica num sistema de tecidos, animal ou humano, que é procurado por um investigador, veterinário, médico, ou o outro clinico, que inclui a alivio dos sintomas da sindrome, do distúrbio ou da doença em tratamento. A quantidade eficaz de um composto da invenção é de aproximadamente 0.001 mg/kg/dia a aproximadamente 300 mg/kg/dia. A presente invenção é dirigida à administração de uma combinação de um composto de fórmula (I) e de um agente do antiespasmódico ou do contraceptivo. O termo "quantidade eficaz" significa a quantidade dos agentes em combinação de modo que o efeito combinado obtém a resposta biológica ou medicinal desejada. Tal como os especialistas na arte constatarão, as quantidades eficazes dos componentes que compreendem o produto de combinação podem ser independentemente optimizado e combinados para conseguir um resultado sinergético onde a patologia é reduzida mais do que seria de esperar se os componentes do produto de combinação fossem utilizados sozinhos.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto de 69 combinação e/ou de uma terapêutica que compreende a administração de um composto de fórmula (I) e de topiramato seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade de topiramato que quando administrados juntos ou sequencialmente têm um efeito combinado que é eficaz. Adicionalmente, será reconhecido por uma pessoa especializada na especialidade que o produto de combinação e/ou terapêutica com uma quantidade eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) e/ou a quantidade do antiespasmódico (por exemplo, topiramato) individualmente pode ser ou não ser eficaz. A presente invenção é dirigida à administração de um produto de combinação e/ou uma terapêutica, composto instantâneo e o antiespasmódico ou o agente do contraceptivo podem ser co-administrados por todos os meios apropriados, simultaneamente, sequencialmente ou numa única composição farmacológica. Onde o(s) composto(s) instantâneo(s) e os componentes do agente do antiespasmódico ou do contraceptivo são administrados separadamente, o número das dosagens de cada composto (s) dado por o dia, pode não ser necessariamente o mesmo, por exemplo um composto pode ter uma duração maior da actividade, e consequentemente, seja administrado menos frequentemente. 0(s) composto(s) de fórmula (I) e do(s) agente(s) do(s) antiespasmódico(s) ou do contraceptivo pode(m) ser administrado(s) através das mesmas ou diferentes vias de administração . 0(s) composto(s) de fórmula (I) e do(s) agente(s) do(s) antiespasmódico(s) ou do contraceptivo pode(m) ser administrado(s) através das mesmas ou diferentes vias de administração.
Os exemplos apropriados dos métodos de administração são oral, intravenoso (iv), intramusculares (im), e os 70 subcutâneos (sc) . Os compostos podem também ser administrados directamente no sistema nervoso incluindo, mas não ser limitado ao intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, subaracnóidea, intracisternal, intraspinal e/ou vias de administração peri-spinal usando agulhas e/ou de cateteres intracranial ou intravertebral com ou sem dispositivos de bomba. 0(s) composto(s) de fórmula (I) e do(s) agente(s) do(s) antiespasmódico(s) ou do contraceptivo pode(m) ser administrado(s) de acordo com regimes simultâneos ou alternados, ao mesmo tempo ou em tempos diferentes durante a terapêutica, simultaneamente em formas divididas ou únicas.
As dosagens óptimas a serem administradas podem prontamente ser determinadas por peritos na especialidade, e serão diferentes conforme o composto particular utilizado, o modo de administração, a intensidade da preparação e o avanço das condições da doença. Adicionalmente, os factores associados com o sujeito em particular que está a ser tratado, incluindo sexo do sujeito, a idade, o peso, a dieta, a época da administração e doenças concomitantes, resultarão na necessidade ajustar as dosagens. O termo "síndrome, distúrbio, ou doença mediada por receptor CB" refere-se a sindrome, distúrbio, ou doença associados a uma resposta biológica mediada por um receptor CB tais que há um desconforto ou uma esperança de vida diminuída do organismo. O síndrome, distúrbio, ou doença mediada por receptor CB pode ocorrer igualmente em animais e seres humanos e incluir o apetite, metabolismo, diabetes, obesidade, glaucoma associado a pressão intra-ocular, social, humor, ataques, abuso de substância, aprendizagem, cognição, memória, contracção dos órgãos, espasmos 71 musculares, intestino, respiratório, actividade motora, movimento, imunitário, inflamação, crescimento das células, dor ou sindrome, distúrbio, ou doença relacionadas com neuro degeneração. A sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com o apetite incluem a obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, desregulação do apetite e semelhantes. A sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com a obesidade incluem a obesidade em consequência da genética, a dieta, o volume de entrada de alimentos, sindrome distúrbio, ou doença metabólica, distúrbio, ou doença hipotálmica, idade, actividade reduzida, distribuição anormal da massa de adipose, distribuição anormal do compartimento da adipose e semelhantes. A sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com o metabolismo incluem a sindrome metabólica, o dislipidemia, pressão arterial elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, arterosclerose, hepatomegalia, esteatoses, níveis anormais da aminotransferase da alanina, inflamação, arterosclerose e semelhantes. A sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com a diabetes incluem desregulação da glucose, resistência à insulina, intolerância à glucose, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e semelhantes. A diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus insulino-não-dependente) é um distúrbio metabólico (isto é, sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com o metabolismo) em que desregulação da glucose e resistência à insulina resultam crónicas, complicações médicas a longo prazo para os adolescentes e para os adultos e afectam os olhos, os rins, os nervos e os vasos sanguíneos e pode conduzir à cegueira, doença renal em fase-terminal, enfarte do miocárdio ou 72 amputação de um membro e semelhantes. Desregulação da glucose inclui a incapacidade de produzir insulina suficiente (secreção anormal da insulina) e a incapacidade de usar eficazmente a insulina (resistência à acção da insulina em órgãos e tecidos de alvo). Os indivíduos que sofrem de diabetes mellitus tipo II têm uma deficiência relativa de insulina. Isto é, em tais indivíduos, os níveis de insulina no plasma são desde normais a elevados em termos absolutos, embora sejam mais baixos daquilo que seria previsto para o nível de glucose no plasma existente. A diabetes mellitus tipo II é caracterizada pelos seguintes sinais ou sintomas clínicos: concentração elevada persistente da glucose no plasma ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e/ou polifagia; complicações microvasculares crónicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Estas complicações micro e macro podem conduzir à cegueira, à doença renal em fase terminal, à amputação de um membro e ao enfarte do miocárdio. a síndrome da resistência à insulina (IRS) (também referido como a Síndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é um distúrbio que apresenta factores de risco para o desenvolvimento da diabetes do tipo II e doença cardiovascular incluindo a intolerância à glucose, hiperinsulinemia, resistência à insulina, dislipidemia (por exemplo. triglicéridos elevados, HDL-colesterol baixo e semelhantes), hipertensão e obesidade. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas a questões sócias e de humor incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios sociais afectivos ou distúrbios cognitivos e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas a abuso da 73 substância incluem o abuso da droga, a retirada da droga, o abuso de álcool, a retirada do álcool, a retirada da nicotina, o abuso da cocaína, a retirada da cocaína, o abuso do heroína, a retirada do heroína e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas à aprendizagem, a cognição ou a memória incluem a perda da memória ou degradação em consequência da idade, da doença, dos efeitos colaterais dos medicamentos (eventos adversos) e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas a espasmos musculares de incluem esclerose múltipla, paralexia cerebral e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas à actividade locomotora e do movimento incluem ataque, doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia e semelhante. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas ao intestino incluem imobilidade do intestino e distúrbios associados (acompanhado de dor, diarreia ou obstipação ou sem), síndrome do cólon irritável (e outras formas de imobilidade do intestino e semelhante), doenças inflamatórias do intestino (tais como colite ulcerativa, a doença de Crohn e semelhante) e a doença celíaca. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas ao sistema respiratório incluem a doença obstrutiva pulmunar crónica, o enfisema, a asma, a bronquites e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas ao sistema imunitário e inflamações incluem a alergia, a artrite reumatóide, a dermatite, a doença auto-imune, a imunodeficiência, a dor neuropática crónica e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas ao crescimento celular incluem a proliferação desregulada de células de mamíferos, a proliferação das células do 74 cancro da mama, a proliferação das células do cancro da próstata e semelhantes. A síndrome, distúrbios ou doenças relativas à dor incluem dor mediada via sistema central e periférico, dor do osso e da junção, dor associada à enxaqueca, dor do cancro, cãibras menstruais, dor no parto e semelhantes. A sindrome, distúrbios ou doenças relativas à neuro degeneração incluem a doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, ísquemia ou lesão bioquímica secundária efeito colateral de lesão à cabeça ou lesão traumática do cérebro, inflamação do cérebro, derrame ou lesão do olho e semelhantes.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista canabinóide da presente invenção e suas composições. E divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista canabinóide num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso canabinóide da presente invenção e suas composições. Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar 75 ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso canabinóide num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou suas composições.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista canabinóide num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista canabinóide da presente invenção e suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista canabinóide num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista canabinóide num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz terapeuticamente e profilacticamente de um composto antagonista canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou suas composições. 76
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista CB1 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista CB1 da presente invenção e suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista CB1 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista CB1 da presente invenção num produto de combinação com um antiespasmódico ou suas composições.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso CB1 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CBl da presente invenção ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso CBl num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CBl da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso CBl num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CBl da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou suas composições.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou 77 impedir uma sindrome, distúrbio ou doença relativa a apetite, relativa a obesidade ou relativa ao metabolismo mediada pelo receptor agonista inverso CB1 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CB1 da presente invenção ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença relativa a apetite, relativa a obesidade ou relativa ao metabolismo mediada pelo receptor agonista CB1 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista CBl da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença relativa a apetite, relativa a obesidade ou relativa ao metabolismo mediada pelo receptor agonista inverso CBlnum sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CBl da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou suas composições. A sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com o apetite incluem a obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, desregulação do apetite e semelhantes A sindrome, distúrbio, ou doença relacionada com a obesidade incluem a obesidade em consequência da genética, a dieta, o volume de entrada de alimentos, sindrome distúrbio, ou doença metabólica, distúrbio, ou doença hipotálmica, idade, actividade reduzida, distribuição anormal da massa de adipose, distribuição anormal do compartimento da adipose e semelhantes. 78 A síndrome, distúrbio, ou doença relacionada com o metabolismo incluem a síndrome metabólica, o dislipidemia, pressão arterial elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, arterosclerose, hepatomegalia, esteatoses, níveis anormais da aminotransferase da alanina, inflamação, arterosclerose e semelhantes. Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista CB1 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista CB1 da presente invenção ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista CB1 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista CB1 da presente invenção num produto de combinação com um antiespasmódico ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista CB1 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista CB1 da presente invenção num produto de combinação e/ou uma terapêutica com um ou mais contraceptivos ou suas composições.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista CB2 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista CB2 da presente invenção e suas composições. 79 É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista CB2 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista CB2 da presente invenção num produto de combinação com um antiespasmódico ou suas composições.
Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso CB2 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CB2 da presente invenção ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor agonista inverso CB2 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso CB2 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. Também é divulgado um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista CB2 num sujeito necessitado, incluindo a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista CB2 da presente invenção ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor antagonista CB2 num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto antagonista CB2 da presente invenção num produto de combinação e/ou uma terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada 80 com o metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionado com obesidade, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com a aprendizagem, cognição ou memória num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou suas composições. É divulgado também um método para tratar, melhorar ou impedir uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com obesidade, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com a aprendizagem, cognição ou memória num sujeito necessitado que compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção num produto combinação e/ou terapêutica com um antiespasmódico ou suas composições. A presente invenção inclui uma composição farmacológica ou um medicamento que compreende uma mistura de um composto da presente invenção e de um veículo opcional farmacologicamente aceitável. A presente invenção inclui uma composição farmacológica ou um medicamento que compreende uma mistura de dois ou mais compostos da presente invenção e de um veículo opcional farmacologicamente aceitável. A presente invenção inclui uma composição farmacológica ou um medicamento que compreende uma mistura de um composto de fórmula (I), um ant iespasmódico e de um veículo opcional farmacologicamente aceitável. Tais farmacológicas dos composições são particularmente úteis para tratar um assunto que sofre de um síndrome, 81 distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionado com obesidade, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com a aprendizagem, cognição ou memória. coluna 1
Os antiespasmódicos úteis nos métodos e composições da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia) incluem, mas não são limitados a, topiramato, análogos do topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoina e semelhantes e as misturas ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis. Topiramato, 2,3:4,5-bis-o (1-metiletilideno)-sulfamato do β-D-fructopiranose, é introduzido no mercado actualmente para o tratamento dos ataques nos sujeitos com epilepsia de cadeia curta e parcial complexa e ataques nos sujeitos com ataques generalizados primários ou secundários nos Estados Unidos, na Europa e na maioria outros de mercados em todo o mundo. Topiramato está actualmente disponível para a administração oral em comprimidos redondos que contêm 25 mg, 100 mg ou 200 mg do agente activo, e 15 mg e 25 mg para a administração oral como cápsulas inteiras ou aberta e polvilhada em alimento macio. A patente N° 4.513.006 dos E.U.A. divulga o topiramato e os análogos do topiramato, a sua manufactura e o uso para tratar a epilepsia. Adicionalmente, o topiramato pode também ser feito pelo processo divulgado na patente N° 5.242.942 e 5.384.327 dos E.U.A., que se incorpora no presente documento por referência. O termo "análogos do topiramato", como usado no presente documento, refere-se aos compostos do sulfamato de fórmula (I), que são divulgados na patente N° 4.513.006 dos E.U.A. (ver, e.g., coluna 1, linhas 36-65 do 82 4,513,006 dos E.U.A.).
Para uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia), topiramato (ou um análogo do topiramato) pode ser administrado no intervalo de aproximadamente 10 a 1000 mg diariamente, preferentemente no intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 650 mg diariamente, mais preferentemente no intervalo de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 325 mg uma vez ou duas vezes por dia. Carbamazepina, 5H-o dibenz [b, f] azepine-5-carboxamido, é um antiespasmódico e um analgésico específico para a neuralgia do trigémeo, disponíveis para a administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos de XR (libertação prolongada) de 100, 200, e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 ml (colher de chá); a patente N° 2.948.718 dos E.U.A. divulga o carbamazepina e os seus métodos da utilização.
Para a utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser administrado no intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 mg/dia; preferentemente, aproximadamente 400 mg/dia. O ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico ou ácido dipropilacetico, é um agente antiepilético comercialmente disponível como cápsulas elásticas macias que contêm 250 mg de ácido valpróico, e como xarope que contém o equivalente a 250 mg por 5 mL de ácido valpróico como o sal de sódio. 0 ácido valpróico e os vários sais aceitáveis farmacologicamente são divulgados na patente N° 4.699.927 dos E.U.A.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser administrado no intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2500 mg/dia; 83 preferentemente, aproximadamente 1000 mg/dia. Lamotrigina, 3.5 diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2, 4-triazina, é uma droga antiepiléptica comercialmente disponível para a administração oral como comprimidos que contêm 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de lamotrigina, e como comprimidos mastigáveis dispersíveis que contêm 2 mg, 5 mg, ou 2 5 mg de lamotrigina. Lamotrigina e seus usos são divulgados na patente N° 4.486.354 dos E.U.A.
Para a utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia), lamotrigina pode ser administrada no intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg/dia numa ou mais doses; preferentemente aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg/dia; mais preferentemente aproximadamente 200 mg/dia.
Gabapentina, 1-(aminometil) ácidos ciclohexaneacético, está comercialmente disponível para o tratamento adjuntivo da epilepsia e para o neuralgia pós-terapêutica nos adultos como cápsulas que contêm 100 mg, 300 mg, e 400 mg de gabapentina, comprimidos revestidos por película que contêm 600 mg e 800 mg de gabapentina, e de uma solução oral que contém 250 mg/5 mL de gabapentina. Gabapentina e os seus métodos de uso estão descritos na patente N° 4.024.175 e 4.087.544 dos E.U.A. Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia), a gabapentina pode ser administrada no intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3600 mg/dia em dois a três doses divididas; preferentemente, aproximadamente 300 a aproximadamente 1800 mg/dia; mais preferentemente, aproximadamente 900 mg/dia. O sódio de fenitoina, sal de sódio 5,5-difenil hidantoina, é um antiespasmódico, que está comercialmente disponível para a administração oral 84 como cápsulas que contêm 100 mg, 200 mg ou 300 mg de sódio de fenitoina.
Para o uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia), o sódio de fenitoina pode ser administrado no intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/dia; preferentemente aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg/dia; mais preferentemente aproximadamente 300 mg/dia. A presente invenção inclui uma composição farmacológica ou um medicamento que compreende uma mistura de um composto de fórmula (I) ou (Ia), um ou mais anticonceptivo e de um veículo opcional farmacologicamente aceitável. Os contraceptivos apropriados para o uso num produto de combinação e/ou numa terapêutica incluem, por exemplo, ORTHO CY-CLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, eORTHO EVRA®, todos disponíveis por Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Deve-se também compreender que os contraceptivos apropriados para a utilização na invenção abrangem aqueles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico.
Fumar e/ou obesidade foram identificados como factores de risco nas mulheres que tomam contraceptivos orais. Os antagonistas e os agonistas inversos do receptor CB1 foram considerados agentes terapêuticos úteis para reduzir o impulso de fumar e para ajudar sujeitos com distúrbios alimentares e a perder peso. É divulgado também um método de reduzir os factores de risco associados com o fumar e/ou a obesidade para as mulheres que tomam contraceptivos em co-administração de um contracept ivo com pelo menos um antagonista do receptor CB1 e/ou um agonista inverso do receptor CB1 composto de fórmula (I) ou (Ia). A utilidade de tais compostos ou suas composições 85 farmacológicas e medicamentos é reduzir o desejo de fumar e/ou ajudar na perda de peso para os sujeitos que tomam contraceptivos.
Composiçoes farmacológicas 0 termo 'composição' refere-se a um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como as de algum produto que resulta, directamente ou indirectamente das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invenção adicionalmente compreende as misturas de um ou mais compostos da invenção e de um veiculo aceitável farmacologicamente; e, inclui aquelas composições que resultam de tal processo. Os processos contemplados incluem métodos farmacológicas tradicionais e modernas.
As composições farmacológicas da invenção podem, alternativamente ou adicionalmente para um composto de fórmula (I) ou (Ia), compreender um sal aceitável farmacologicamente de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um sal em mistura com um veiculo farmacologicamente aceitável. 0 termo "medicamento" refere-se a um produto para o uso no tratamento, melhoramento ou impedir uma sindrome, receptor distúrbio ou doença mediada por um canabinóide. significa que são o uso na "Veículo farmacologicamente aceitável" entidades moleculares e as composições suficientemente puras e de qualidade para formulação de uma composição da invenção e que, quando administrado apropriadamente a um animal ou um ser humano, não produz uma reacção adversa, alérgica, ou a outra indesejável.
Com os usos clínicos e veterinários são igualmente incluídos dentro do âmbito da presente invenção, uma 86 formulação farmacologicamente aceitável incluiria uma formulação da composição ou do medicamento para o uso clinico ou veterinário. A presente invenção inclui um processo para fazer a composição ou o medicamento que compreende a mistura de qualquer composto iminente e um veiculo farmacologicamente aceitável e inclui aquelas composições ou medicamentos que resultam de tal processo. Os processos contemplados incluem técnicas farmacológicas convencionais e não convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou um medicamento que compreende uma mistura de pelo menos dois dos compostos instantâneos em associação com um veiculo farmacologicamente aceitável. A composição ou o medicamento podem ser administrados em unidades com uma ampla variedade de formas dependendo do método de administração; tais que esses métodos incluem (sem limitação) oral, sublingual, nasal (inalado ou insuflado), transdérmica, rectal, vaginal, tópico (com ou sem oclusão), intravenosa (bolo ou infusão) ou para a injecção (intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente de parenteralmente) usando uma forma de dosagem apropriada e bem conhecida pelos especialistas comuns na área de administração farmacológica. Conformemente, os termos "unidade de dose" ou "forma de dose" são utilizados alternativamente para se referirem (sem limitação) a comprimido, pílula, cápsula, solução, xarope, elixir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou solução estéril, emulsão ou suspensão (para injecção de uma ampola ou usando um dispositivo tal como um auto-injector ou para o uso como um aerossol, pulverizador ou gota). Além disso, a composição pode ser fornecida numa forma apropriada para a administração semanal ou mensal (por exemplo, como um 87 sal insolúvel do composto activo (tal como o sal de decanoato) adaptado para fornecer uma preparação de reserva para a injecção intramuscular).
Ao preparar uma forma de dosagem, o ingrediente activo principal (tal como um composto da presente invenção ou um sal, mistura racémica, enantiómeros ou diastereoisómeros farmacologicamente aceitáveis) é misturado opcionalmente com um ou mais veiculoes farmacológicos (tais como amido, açúcar, diluente, agente granulador, lubrificante, deslizante, pasta, agente desintegrador e semelhantes) , um ou mais excipientes farmacologicamente inertes (tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes de sabor, conservantes, agentes corantes, xaropes e semelhantes), um ou mais ingredientes convencionais de comprimidos (tal como o amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearatinho de magnésio, dicálcio de fosfato, algum de uma variedade de gomas e semelhantes) e de um diluente (tal como água e semelhantes) para dar forma a uma composição homogénea (com o qual o ingrediente activo é disperso ou suspendido uniformemente durante todo a mistura) que pode prontamente ser subdividida nas unidades do dosagem que contêm quantidades iguais de um composto da presente invenção. As pastas incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais (tais como a glucose, a beta-lactose e semelhantes), adoçantes de milho e gomas naturais e sintéticos (tais como o acácia, o tragacanto, o oleato de sódio, o estearatinho se sódio, o estearatinho de magnésio, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o cloreto se sódio e semelhante). Os agentes desintegradores incluem, sem limitação, amido, celulose de metil, ágar, bentonite, goma de xantana e semelhantes. dos
Por causa da facilidade de administração, comprimidos e das cápsulas a forma oral representa uma forma vantajosa de dosagem, em que os veiculoes farmacológicos sólidos são empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser de açúcar ou revestidos com película ou revestimento entérico por técnicas padrão. Os comprimidos podem também ser revestidos ou combinados de outra maneira para fornecer um efeito terapêutico prolongado. Por exemplo, a forma de dosagem pode compreender um dosagem interna e um componente exterior de dosagem, tal que o componente exterior está sob a forma de um cobertura sobre o componente interno. Os dois componentes podem ainda serem separados por uma camada, que resista à desintegração no estômago (tal como uma camada entérica) e permita que o componente interno passe intacto para o duodeno ou por uma camada que atrase ou suspenda a libertação. Uma variedade de camadas entéricas e não entéricas ou de materiais revestidores podem ser utilizados (como ácidos poliméricos, goma laca, álcool de acetil, acetato de celulose e semelhantes) ou suas combinações. A forma líquida na qual um composto da presente invenção pode ser incorporado para a administração oral inclui (sem limitação), as soluções aquosas, xaropes com sabor apropriado, óleos aquosos e suspensões (que usam uma goma dispersiva sintética ou natural apropriada tal como o tragacanto, acácia, o alginato, o dextran, o carboximetilcelulose de sódio, o metilcelulose, a polivinilpirrolidina, a gelatina e semelhantes), emulsões com sabor (que utilizam um óleo comestível apropriado tal como o óleo de semente de algodão, o óleo de sésamo, o óleo de coco, o óleo de amendoim e semelhantes); elixires e outras formas líquidas semelhantes com uma variedade de veículos farmacologicamente aceitáveis.
Como é também sabido na arte, os compostos podem 89 alternativamente serem administrado parenteralmente através de injecção. Para que a administração parenteral, as soluções estéreis ou as suspensões injectáveis possam ser veículos parenterais devem ser empregados os veículoes líquidos apropriados, os agentes de suspensão e semelhantes. As soluções estéreis são um veículo parenteral preferido. As preparações isotónicas que contêm geralmente conservantes apropriados são utilizadas quando a administração intravenosa é desejada. Uma formulação parenteral pode consistir no ingrediente activo dissolvido dentro ou misturado com um veículo líquido inerte apropriado. Os veículoes líquidos aceitáveis compreendem solventes aquosos e semelhante e outros ingredientes opcionais para ajudar à solubilidade ou à preservação. Tais solventes aquosos incluem a água estéril, a solução de Ringer ou uma solução salina isotónica aquosa. Alternativamente, um óleo estéril não volátil pode ser empregado como um agente solvente. Outros ingredientes opcionais incluem os óleos vegetais (tais como o óleo de amendoim, o óleo de semente de algodão, o óleo de sésamo e semelhantes) , solventes orgânicos (tais como solketal, o glicerol, a formila e semelhantes), conservantes, isotonizador, solubilizador, estabilizadores, agentes para o alívio da dor e semelhantes. Uma forma parenteral é preparada dissolvendo ou suspendendo o ingrediente activo no veiculo líquido tal que a unidade final de dosagem contem 0.005 a 10% em peso do ingrediente activo.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados intranasalmente usando um veiculo intranasal apropriado. Os compostos da presente invenção podem ser administrados topicamente usando um veículo transdérmico tópico apropriado ou uma via transdérmica. A administração através de um sistema 90 transdérmico de fornecimento requer preferentemente um regime de dosagem continuo do que um intermitente.
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados através de uma composição de dissolução rápida ou de libertação lenta, em que a composição inclui um veiculo biodegradável de rápida dissolução ou de lenta libertação (tal como um polímero veículo e semelhantes) e um composto da invenção. Veículoes de rápida dissolução ou de lenta libertação são bem conhecidos na especialidade e são utilizados para formar complexos que capturam (um) composto(s) activo(s) e que se degradam/dissolvem ora rapidamente ou lentamente num ambiente apropriado (por exemplo, aquoso, ácido, básico, etc.). Tais partículas são úteis porque se degradam/dissolvem em fluídos corporais e libertam os compostos activos nos mesmos. O tamanho das partículas de um composto da presente invenção, do veículo ou de qualquer excipiente utilizado em tal composição podem ser optimamente ajustados utilizando as técnicas conhecidas pelos peritos comuns na especialidade. A presente invenção inclui uma composição de um composto instantâneo presente numa quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz necessária para alívio sintomático de um sujeito necessitado. A quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz de um composto instantâneo pode variar no intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1 g e pode ser formado adequadamente para o método e o regime de administração seleccionados para o sujeito. Dependendo do sujeito e da doença a ser tratada, uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz para uma pessoa com peso corporal médio de aproximadamente 70 kg por o dia pode variar de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 91 mg/kg; de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; ou, de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
Uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz e método de administração e regime óptimos podem ser prontamente determinados por especialistas na arte, e variará dependendo dos factores associados com o sujeito em particular que está a ser tratado (idade, peso, dieta e época da administração), a gravidade da condição que está a ser tratada, o composto e a unidade de dosagem que se está a empregar, a modalidade de administração e a intensidade da preparação. As unidades de dosagem podem ser administradas para conseguir uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz num regime desde aproximadamente uma vez por o dia a aproximadamente 5 vezes por o dia. A unidade preferida de dosagem para a administração oral é um comprimido que contem 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 ou 500 mg do ingrediente activo.
Os compostos representativos para a utilização nos métodos terapêuticos e composições farmacológicas descritos no presente documento incluem os compostos seleccionados de: 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1-(2, 4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7, 8-hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(lS)-l-fenil-etil]-amida, 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, 92 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, 8-(3-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)- 1.3.3- trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, 8-(4-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico adamantano-2-ilamida, 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico adamantano-1-ilamida, 8-(3-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico adamantan-l-ilamida, 8-(4-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida, 8-(4-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico 4-trifluorometil-benzilamida, 8-(3-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida, 1,8-bis-(4-cloro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida, 8-(2-cloro-benz il)-1-meti1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-bi-ciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida, 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)- 1.3.3- trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, 93 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1] hept-2-il]-amida, l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico benzilamida, l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclopentilamida, l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico benzilamida, (2 S)-2-{ [l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}—3—(4— fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptaprazole-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, 1- ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico 4-trifluorometil-benzilamida, (8 S*)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)- 2- hidroxi-l-fenil-etil]-amida, (2E)-2-[1-cicloh e xil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico 94 [(lS)-l-fenil-etil]-amida, (2R) - 2- { [ (8.R)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, (2.R) - 2- { [ ( 8S) -1- (2,4-dicloro-fenil) - 8- (3 — f luoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, (2R)-2-{[1—(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]- ani-mo}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster, (2R)-2-{[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster, (2R)-2-{[l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}—3 —(4 — hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster, 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico piperidin-l-ilamida, 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico morfolin-4-ilamida, 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2S)~ 1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, (2£7) —2 — [1— (2,4-difluoro-fenil) - 8- (3-f luoro-benzil) - 1.4.5.6.7.8- hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(IS)-1-fenil-etil]-amida, (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- 95 hexahidro-cicloheptapitazole-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida, (2R)-2-{[l-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}- 3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil-éster, (2E) -2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [ (IS)-1-fenil-etil]-amida, (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]- ami-no}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster, (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]- ami-no}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, (2E) - 2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(lS)-l-fenil-etil]-amida, (2R,3 S)-3-{ [l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster, (2R,3 S)-3-{ [l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster, (2E)-2-[l-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(IS)-1-fenil-etil]-amida, (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, (2í?, 3 5) -3- { [8 - (3-cloro-benzil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) - 96 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster, (2í?,3S)-3-{ [ 1 — ( 2 , 4-dif luoro-f enil )-8-( 4-f luoro-benz il) - 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster, (2í?,3S)-3-{ [ 1 — ( 2 , 4-dif luoro-f enil )-8-( 3-f luoro-benz il) - 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster, (8R*)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1Rr 2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida, (8 S*)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR,2S-2-hidroxi-indan-l-il ]-amida, (SR*)-l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida, (8 S*)-l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida, ( 8 S*)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida, (2E)-2-[l-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico piperidin-l-ilamida, (2 E) - 2-[8-(4-fluoro-benz il)-1-meti1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico morfolin-4-ilamida, 8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico benzilamida, 8-(4-fluoro-benz il)-1-metanosulfonil-1,4,5,6,7,8- 97 hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico benzilamida, (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida, ( SE) - 8-4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida, (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico 4-sulfamoil-benzilamida, (SE) -N-[8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-benzenosulfonamida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida, (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lf?)-l- ciclohexil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil ]-amida, 98 (8 Ε) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-fenil etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1 ciclohexil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-1 ilamida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4 ilamida, ( SE) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida, ( SE) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida, (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida, (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS)-1-fenil-etil]-amida, (8E) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-1-ilamida, (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida, (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2, 4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piridin-2-ilamida, ( SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 99 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (piridin-2-ilmetil)-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (piridin-4-ilmetil)-amida, (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2, 4-dicloro-fenil) - 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (2-piridin-2-il-etil)-amida, (2E) - 2-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(1S)-1 fenil-etil]-amida, 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico { (1S)-2-hidroxi 1-fenil-etil]-amida, 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi 1-fenil-etil]-amida, 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS)-l-benzil-2 hidroxi-etil]-amida, 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-l-benzil-2 hidroxi-etil]-amida, 1- (2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8 hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS) 2- cloro-l-fenil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazole-3-ácido carboxílico [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida, ' (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida, (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(4-sulfamoi1-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida, 100 (8Ε) - 8-(4-cloro-benzilideno)-l-(4-sulfamoil-fenil) - 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1.R)-1-ciclohexil-etil)-amida, 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)-l-benzil-2-hidroxi-etil]-amida, (8£)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ( 2-piridina-2-il-pirrolidin-l-il)-metanona, (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida, (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (lR)-l-fenil-etil] -amida, (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (IR) -1-fenil-etil] -amida, (SE) -Q- ( 4-cloro-benzilideno) -1-(2,5-dicloro-fenil) - 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1-R) -1-ciclohexil-etil) -amida, (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS)-1-ciclohexil-etil]-amida, (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS)-1-fenil-etil]-amida, (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1-R) -1-fenil-propil] -amida, (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida, (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido 101 carboxílico (1-metil-l-fenil-etil)-amida, (8£7) — [1— (2, 4-dicloro-f enil )-8-( 4-f luoro-benz ilideno) - 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(3,4,5,6 tetrahidro-2H-[2,2']bipiridinil-l-il)-metanona, (8E) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1R)-indan-l-ilamida, (8E) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S,2R)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida, (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-amida, (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (piridin-2-ilmetil)-amida, (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1-metil-l-fenil-etil)-amida, (8£)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida, (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida, (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida, (8E)-1 (2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lS)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida, (SE) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1R)-indan-l-ilamida, (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)- 102 1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida, (QE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (l-piridin-2-il-etil)-amida, (QE)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-piperidin-l-il-metanona, (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (l-piridin-2-il-etil)-amida, (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (l.R)-l-piridin-2-il-etil] -amida, (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida, (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)- 1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1.R) - l-piridin-2-il-etil) -amida, (8S*)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida, (8R*)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida, (SR*)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida, (8 S*)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida, (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4, 5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(lS)-l-fenil-etil]-amida, (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 103 cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida, (2E, 8£7) —2— [8— ( 4-cloro-benzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(lS)-lfenil-etil]-amida, (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}— 3 —(4 — fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, ( QE) - 8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi- 1- fenil-etil]-amida, (8£)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}— 3 —(4 — fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, (8E)-(2S)-2-{ [8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-metil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, (8E) - 8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-meti1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)- 2- hidroxi-l-fenil-etil]-amida, (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1-meti1-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico[1- hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida, (SE)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}— 3 —(4 — fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, (SE)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}— 3 —(4 — fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster, ou (SE)-(2R)-2-( [8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-metil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino)-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster. Métodos sintéticos 104
Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos que seguem. Os esquemas gerais e os exemplos específicos são apresentados por ilustração; a invenção não deve ser interpretada como sendo limitado pelas reacções químicas e pelas circunstâncias expressadas. Os métodos para preparar as várias matérias-primas usadas nos esquemas e nos exemplos estão bem dentro da capacidade das pessoas versadas na especialidade. Nenhuma tentativa foi feita que optimize os rendimentos obtidos em algumas das reacções do exemplo. Uma pessoa especializada saberia aumentar tais rendimentos com as variações rotineiras nos tempos de reacção, temperaturas, solventes e/ou em reagentes, os termos utilizados para descrever a invenção geralmente são utilizados e conhecidos pelos especialistas na especialidade. Quando usadas no presente documento, as seguintes abreviaturas e fórmulas têm os significados indicados: Abreviatura Significados Cpd Composto EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DCM Diclorornetano DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc etil acetato Et20 éter anidro 105 105 K2C03 carbonato de potássio LDA litio diisopropilamina LiHMDS ou LHMDS litio bis(trimetilsilil)amida min(s)/hr(s) minuto(s)/hora(s) n2 azoto TA/ta/t.a. Temperatura ambiente S0C12 Cloreto de tionil TEA ou Et3N Trietilamina THF Tetrahidrofurano
Scheme A A solução do Composto AI da cicloheptanona (em um solvente tal como THF e semelhantes) é adicionada gota a gota a uma solução do reagente (tal como LDA num solvente tal como o anidro THF e semelhantes) a -78 °C sob uma atmosfera inerte (utilizando um gás tal como o azoto e semelhantes) e reagida, agitando, a -78 °C durante aproximadamente 1 hora. Uma solução do Composto A2 (em um solvente tal como o anidro THF e semelhantes, em que Q-Xy representa um grupo apropriado da reacção e em que determinadas porções de Q-Xy são incorporadas em X4R4 como um produto da reacção) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante aproximadamente 5 horas, mantendo aquecida à t.a., para fornecer o 106
Composto A3 após o trabalho.
A solução do Composto A3 da cicloheptanona (em um solvente tal como THF e semelhantes) é adicionada gota a gota a uma solução do reagente (tal como LHMDS num solvente tal como o anidro THF e semelhantes) a -78 °C sob uma atmosfera inerte e reagida, agitando, a -78 °C durante aproximadamente 1 hora. Uma solução do Composto A4 (em um solvente tal como o anidro THF e semelhantes) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante aproximadamente 15 horas, aquecida à t.a., para fornecer o Composto A5 após o trabalho.
O reagente de (tal como K2CO3 e semelhantes) e uma mono hidrazina substituída ou o Composto A6 de dihidrocloreto são adicionados a uma solução do Composto A5 (em um solvente tal como um ou mais de MeOH, EtOH, CH2CI2 e do gosto) a uma temperatura de aproximadamente de 0°C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante a noite, mantida à t.a., para fornecer o Composto A7 após o trabalho. O XaRa um substituto de grupo no Composto A6 concede a possibilidade que, após a separação do isómero, o grupo amina substituído possa ser encontrado na posição N1 107 como X1R1 ou na posição N2 como X2R2 · 0 Composto A7 representa uma mistura dos isómeros, em que uma mistura dos isómeros X1R1 e X2R2 está presente. O hidrocloreto de hidrazina ou o Composto A6 de dihidrocloreto pode ser convertido na base livre pelos métodos conhecidos pelos especialistas na especialidade. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é preparada in situ (como mostrado para finalidades ilustrativas neste esquema) ou separada (adicionado então à mistura de reacção) pela reacção com K2CO3. Como ilustrado neste esquema, o Composto A6 pode também ser ainda mais substituído com uma variedade de substituintes XaRa os (como definido previamente neste documento). Em muitos casos, o Composto A6 de hidrazina substituído está comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível, um Composto A6 particularmente substituído pode ser preparado pelos métodos conhecidos pelos peritos na especialidade.
Mais especificamente, um grupo substituinte halogenado XaRa reagido com uma solução do hidratinho de hidrazina no refluxo e usado sem purificação adicional no lugar do Composto A6.
A mistura isomérica do Composto A7 é separada através de cromatografia flash (eluída com uma mistura solvente apropriada tal como aproximadamente 10% a aproximadamente 30% de EtOAc e semelhantes em hexano e semelhantes) para fornecer purificados um isómero 108 principal do Composto A8 e um isómero menor do Composto A9. O isómero principal do Composto A8 é substituído na posição N1 com X1R1 (X2R2 é necessariamente ausente). O isómero menor do Composto A9 é substituído na posição N2 com X2R2 (onde X1R1 é ausente) .
Um ácido (tal como 3N HC1 e semelhantes) é adicionado a uma solução do Composto A8 (em um solvente tal como a acetona e semelhantes) a aproximadamente 0 °C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante 4 horas, mantida à t.a., para fornecer o Composto AIO após o trabalho.
A solução do reagente (tal como o tert-butoxide potássio de 1M num solvente tal como THF e semelhantes) é adicionada gota a gota a uma solução do Composto All (num solvente tal como o anidro THF e semelhantes; onde Xb representa um grupo apropriado da reacção e onde determinadas parcelas de XbRb são incorporadas em X3R3 como um produto da reacção) . Após aproximadamente 45 minutos, uma solução do Composto AIO (em um solvente tal como THF e semelhantes) é adicionada gota a gota. A 109 mistura reage durante 15 horas, mantida à t.a., para fornecer o Composto A12 após o trabalho.
Para as finalidades deste esquema, XbRb é um grupo da alquilosulfonilamina ou um grupo da alquilocarbamoil cada um adicionalmente substituído na parte da amina. Em geral o Composto All está comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível, um Composto All particularmente substituído pode ser preparado pelos métodos conhecidos pelos peritos na especialidade.
Scheme B
Uma solução do Composto AIO (em um solvente tal como a acetona e semelhantes) é adicionado gota a gota a uma solução reagente (tal como reagente Jone e semelhantes) a aproximadamente 0 °C sob uma atmosfera inerte. A suspensão resultante é agitada durante a noite, mantida à t.a., para fornecer o Composto BI após o trabalho. o
A solução do reagente (tal como uma ou mais de EDCI, de DMAP e do gosto) e Composto B2 (em que Xc representa um grupo apropriado de reacção e onde determinadas partes de XCRC são incorporadas em X3R3 como um produto da reacção) são adicionados a uma solução do Composto B10 (num solvente tal como o CH2CL2 e semelhantes 110 CH2CL2) a aproximadamente 0 °C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante 6 horas, mantida à t.a., para fornecer o Composto All após o trabalho. Para finalidades deste esquema, Xc é um grupo amina opcionalmente substituído, tal que o Composto A12 X3R3 grupo substituinte incorpora a parcela de C (O) do substituinte de C do Composto BI e a parcela da amina de XCRC·
Scheme C
A solução do Composto A3 da cicloheptanona (num solvente tal como Et20, THF e semelhantes e suas misturas) é adicionada gota a gota a uma solução do reagente (tal como LHMDS e semelhantes num solvente tal como Et20, THF e semelhantes e suas misturas) a -78 °C sob uma atmosfera inerte e agitada a aproximadamente-78 °C durante aproximadamente 40 minutos. Uma solução do Composto Cl (em um solvente como Et20 e semelhantes) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada aproximadamente a -78 °C durante aproximadamente 1 hora, de seguida deixar aquecer à t.a. por mais de um período de aproximadamente 2 horas para fornecer o Composto C2 após o trabalho, como um produto cru utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. 111
Usando o procedimento do esquema A e Composto C2 no lugar do Composto A5 este fornece o Composto C3 após o trabalho.
Usando o procedimento do esquema A e o Composto C3 no lugar do Composto C7, o Composto C3 a mistura isomérica é separada através de cromatografia flash (eluida com uma mistura solvente apropriada tal como aproximadamente 20% ou aproximadamente 30% de EtOAc hexano e semelhantes) para fornecer um isómero principal do Composto C4 e um isómero menor do Composto C5 .
O isómero principal do Composto C4 separado é tratado com uma solução reagente (tal como uma mistura do NaOH ou o LiOH num solvente tal como a água, MeOH, THF e 112 semelhantes ou uma sua mistura) e agitado durante a noite para fornecer o Composto C6 após o trabalho.
Uma solução reagente (tal como SOCI2 e semelhantes num solvente, tal como CH2CI2 e semelhantes) é adicionada ao Composto C6 à t.a. sob uma atmosfera inerte de azoto. A mistura de reacção é agitada à temperatura de refluxo durante aproximadamente 15 minutos para fornecer o Composto C7 após o trabalho.
Uma solução do Composto C7 (opcionalmente misturada com TEA e semelhantes) é adicionada ao Composto B2 (num solvente como CH2CI2 e semelhantes) à t.a. sob uma atmosfera inerte de azoto. A mistura é agitada à t.a. por um período afim de fornecer o Composto A12 após o trabalho.
Os exemplos sintéticos que seguem neste documento descrevem mais completamente a preparação dos compostos particulares incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Exemplo 1 (2E)-2 [1 (2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenosulfónico piperidin-l-ilamida do ácido (Cpd 123) 113
0 Composto la Cicloheptanona (3.0 g, 26.8 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de LDA (17.6 mL, 31.7 mmol) no anidro THF (50 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de n2 . A mistura foi agitada a -78 °C durante 60 minutos, a seguir Composto lb 1-bromometil-3-fluoro-benzeno (5.0 g, 26.5 mmol) no anidro THF (10 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 5 horas, enquanto aquecida à t.a.. A reacção foi extinguida com água (5 mL) e a camada orgânica foi diluída com o EtOAc (100 mL), a seguir lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada com o sulfato de sódio de anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para resultar num óleo cru que foi purificado com cromatografia flash usando 3% EtOAc em hexano para produzir o Composto lc 2-(3-fluoro-benzil)-cicloheptanona (4.72 g, 80%).
Uma solução do Composto lc (2.94 g,13.9 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1M de LiHMDS (22.2 mL, 22.2 mmol) no anidro THF (25 mL) a -78 114 °C sob uma atmosfera N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 60 minutos, a seguir uma solução do Composto ld ácido dimetoxi-acético do éster do metil (1.8 g,13.4 mmol) no anidro THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. Ά mistura foi agitada durante 15 horas, enquanto aquecida à t.a. A reacção foi extinguida com água (5 mL) e diluída com o EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e secada com o sulfato de sódio de anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para resultar num óleo cru que foi purificado com cromatografia flash usando 10% EtOAc em hexano para produzir o Composto le 2-(2,2-dimetoxi-acetil)-7-(3-fluoro-benzil)-cicloheptanona (2.80 g, 65%) .
K2CO3 (1.65 g, 12.0 mmol) e o Composto lf (2,4-difluoro-fenil)-hidrazine hidrocloreto (1.80 g, 10 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto le (3.2 g, 10.0 mmol) em MeOH (50 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante a anoite, enquanto aquecida à t.a. A reacção foi extinguida com água (20 mL) e a camada orgânica foi diluída com o EtOAc (200 mL) , a seguir lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada com o sulfato de sódio de anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para resultar num óleo cru que foi purificado com 115 cromatografia flash usando 20% EtOAc em hexano para produzir o Composto lg 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-dimetoximetil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol (3.01 g, 70%) como um óleo incolor. 115
3N HC1 (8 mL) foi adicionado a uma solução do Composto lg (1.66 g, 4.9 mmol) em acetona (50 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 4 horas, enquanto aquecida à t.a. A reacção foi extinguida com água (20 mL) , neutralizada a pH 7 com K2C03 e diluida com o DCM (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, separada e secada com o sulfato de sódio de anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para resultar no Composto lh 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbaldehide (1.79 g, 95%)como um óleo incolor. H2N. lil
TEA CISO2CH3 TEA (2.43 mL, 17.46 mmol) e metanosulfonilcloreto (2.0 g, 17.46 mmol). foram adicionados a uma solução de Composto li 1 piperidin-l-ilamina lil (1.75 g, 17.46 mmol) a 0 °C, sob uma atmosfera de N2. A mistura foi 116 agitada durante 3 horas, enquanto aquecida à t.a. A reacção foi extinguida com água (20 mL) e a camada orgânica foi diluída com o CH2C12 (100 mL) , lavada com água e salmoura, separada e secada a vácuo do sulfato de sódio anidro, depois filtrada e concentrada para produzir em vácuo o Composto li2 N-piperidin-l-il-metanosulfonamida como um óleo.
Ácido carbónico di-tert-éster butil (4.57 g, 20.95 mmol) e DMAP (8 mg) foram adicionados a uma solução de Composto li2 no CH2C12 (10 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante a anoite, enquanto aquecida à t.a.. A reacção foi extinguida com uma solução saturada de NaHC03 (10, mL) . A camada orgânica foi separada e secada com o sulfato de sódio de anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para resultar num óleo cru que foi purificado com cromatografia flash usando 10% EtOAc em hexano para produzir o Composto li (metilsulfonil)1-piperidinil-carbamic ácido t-éster butil (3.89 g, 80%) como um óleo incolor 117
A solução de 1M do potássio tert-butoxide em THF (0.75 mL, 0.75 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de Composto li (0.070 g, 0.250 mmol) no anidro THF (5 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de n2 · Após 45 minutos, uma solução de Composto lh (0.096 g, 0.250 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reagiu durante 15 horas, enquanto aquecida à t.a. A reacção foi extinguida com água (5 mL) e diluída com o EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e secada com o sulfato de sódio de anidro, depois filtrada e concentrada em vácuo para resultar num óleo cru que foi purificado com cromatografia flash utilizando 20% EtOAc em hexano para produzir o Composto 123 (0.10 g, 75%) como um sólido branco. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.53 (d, J =15.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J =15.3 Hz, 1H) , 6.92-6.62 (m, 7H) , 5.26 (s, 1H), 3.01-2.59 (m, 9H), 2.10-1.25 (m,12H). Seguindo as etapas relevantes no procedimento do Exemplo 1 e em outros procedimentos fornecidos neste documento, e substituindo as matérias-primas apropriadas, reagentes e solventes, os seguintes compostos foram preparados:
Cpd
Nome
MS 118 3 (2Ε)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1-(2, 4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico [(15)-1-fenil etil]-amida 616.2 75 (2E)-2-[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico [(15)-1-fenil-etil]-amida 534.2 93 (2E)-2-[l-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico [(lS)-l-fenil-etil]-amida 566.2 94 (2£)-2-[l-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico [(lS)-l-ciclohexil-etil]-amida 572.3 96 (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico[(15)-1-fenil-etil]-amida 454.2 101 ( 2£7) —2 — [ 8 — ( 4-f luoro-benzil) -1-metil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico [(15)-1-fenil-etil]-amida 468.1 104 (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico [(15)-1-fenil-etil]-amida 468 107 (2£7) —2 — [1— (2, 4-dif luoro-f enil) - 8- ( 4-f luoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico [ (15) -1-fenil-etil]-amida 566 108 (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico[(15)-l-fenil-etil]-amida 454 122 (2£7) —2 — [1— (2, 4-dif luoro-f enil) - 8- ( 4-f luoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico piperidin-l-ilamida 545 119 124 (2Ε)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico piperidin-l-ilamida 447 125 (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico morfolin-4-ilamida 449 126 (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico morfolin-4-ilamida 449 127 (2E)-2-[l-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-Il]-ácido etenosulfónico morfolin-4-ilamida 547 128 (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico piperidin-l-ilamida 447 160 (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico[(IS)-1-fenil-etil]-amida 470.1 232 (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(IS)-1-fenil-etil]-amida 454 233 (2E)-2-[(8S*)-8-(3-fluoro-benzil)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(IS)-1-fenil-etil]-amida 454 235 2-[8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-ácido etenosulfónico [(1R)-1-fenil-etil]-amida 454 236 (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico [(1JR)-1-fenil-etil]-amida 468 237 (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]- ácido etenosulfónico [(IS)-1-fenil-etil]-amida 468 120
Exemplo 2 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida (Cpd 116)
O Reagente de Jone (5.75 mL, 8.6 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto lh 1-(2,4-difluorofenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbaldehide (1.65 g, 4.31 mmol) em acetona (20 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A suspensão resultante foi agitada durante a noite, aquecendo à t.a., filtrado depois através de uma almofada de celite para obter o Composto 2a 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico como um sólido.
EDCI (0.19 g, 0.99 mmol) , DMAP (8 mg) , e morfolin—4 — ilamina (0.035g, 0.33 mmol) foram adicionados a uma solução de Composto 2a (0.13 g, 0.33 mmol) em CH2C12 (5 121 mL) aO °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 6 horas, enquanto aquecida à t.a. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash usando 15% EtOAc em hexano para obter o Composto 116 (0.10 g, 65%) como um sólido branco. NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.6 (s, 1H) , 7.09- 7.04 (m, 1H), 6.93-6.38 (m, 5H) , 3.94-3.90 (m, 1H) , 3.85-3.81 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 6H) , 2.70-2.58 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.49-1.36(m, 1H) .
Seguindo as etapas relevantes no procedimento do Exemplo 2 e substituindo as matérias-primas apropriadas, reagentes e solventes, os seguintes compostos foram preparados: 1 l-(4-fluoro-fenil)-8-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico (l,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida 514 2 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il1-amida 522.3 4 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 522.3 5 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico[(lS)-l-fenil-etil]-amida 490 6 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-fenil-etil]-amida, 492.3 7 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico[(lS)-l-fenil-etil]-amida 490.2 8 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico 490.2 122 [ (li^)-l-fenil-etil] -amida 9 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico (hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida 506.2 (continua)
Cpd Nome MS 10 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico (1-adamantano-l-il-etil)-amida 548.3 11 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 522.3 12 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico adamantano-2-ilamida 520.4 13 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico adamantano-2-ilamida 520.3 14 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2 S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 586.2 15 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2 S)-1,3,3-trimet il-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 586.2 16 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico adamantano-2-ilamida 522.3 17 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico adamantano-2-ilamida 582.2 18 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido 582 123 carboxílico adamantano-2-ilamida 19 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico adamantano-l-ilamida 520.3 20 8-(4-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico adamantano-l-ilamida 520.2 21 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico adamantano-l-ilamida 520.2 22 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico adamantano-l-ilamida 584.1 23 8-(2-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico ciclobutilamida 440.2 24 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida 502 25 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida 502 26 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico 4-trifluorometil-benzilamida 609 27 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 556.2 (M+Na) 28 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 533 29 1-(4-cloro-benzil)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico ciclobutilamida 484.2 124 30 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclobutilamida 483.1 31 8-(2-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclopropilamida 426.1 32 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclopropilamida 426.1 33 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l ,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclopropilamida 426.1 34 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclopropilamida 492.1 (M+Na) 35 1-(4-cloro-benzil)-8-(3-cloro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclopropilamida 470.1 (continua) 36 8-(3-cloro-benz il)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclobutilamida 440.2 37 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclobutilamida 440.2 38 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí1ico ciclopropilamida 488.1 39 8-(2-cloro-benz il)-1-meti1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida 372.1 40 8-(2-cloro-benz il)-1-meti1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 454.2 41 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido 486.1 125 carboxílico ciclobutilamida 42 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 568.2 43 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico ciclobutilamida 424.2 44 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 506.2 45 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IS)-1-fenil-etil]-amida 474.3 46 4-{ [l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-piperidine-l-ácido carboxílico tert-éster butil 553.3 47 l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 482 48 l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IS)-1-fenil-etil ] -amida 450 49 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico ciclopropilamida 410.2 50 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico piperidin-1-ilamida 453.3 51 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico ciclohexilamida 452.2 52 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico 438.3 126 ciclopentilamida 53 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico benzilamida 460.2 54 [ l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona 515.2 55 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico [ (l.R)-2-hidroxi-l-fenil-etil] -amida 490.2 56 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico ciclopropilamida 410.2 57 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico ciclobutilamida 424.2 58 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida 506.2 59 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico ciclopentilamida 438.3 60 [l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona 515.2 61 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico benzilamida 460.2 (continua)
Cpd Nome MS 62 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico piperidin-1-ilamida 453.1 63 (2S)-2-{[l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)- 550.3 127 1,4,5,6,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 64 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(IS)-1-fenil-etil]-amida 474.2 65 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico 4-trifluorometil-benzilamida 528.2 66 (8R)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [ (l.R)-2-hidroxi-l-fenil-etil] -amida 490.4 67 (8S)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [ (liR)-2-hidroxi-l-fenil-etil] -amida 490.2 68 l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico piperidin-1-ilamida 429 69 l-benzil-8-fenil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico 3-trifluorometil-benzilamida 504 70 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil) - 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico ciclobutilamida 486.1 71 1- (2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)- 1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [(2S) -1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept- 2- il]-amida 568.2 72 (2S)-2-{[1—{2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 612.2 73 (2S)-2-{[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]- amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil 550.2 128 éster 74 (2S,3R)-3-{[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-ene-2-ácido carboxílico etil éster 534.3 76 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lS)-l-fenil-etil]-amida 554 77 (2R) - 2-{ [ (8.R)-1-(2, 4-dicloro-fenil)- 8- (3-f luoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 613.2 78 (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 613.2 79 (2S,3í?)-3-{ [ 1 — ( 2, 4-dicloro-fenil) - 8- (3-f luoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-ene-2-ácido carboxílico etil éster (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil) -8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 596.2 80 611.2 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxifenil)-ácido propiónico metil éster 81 (2R)-2-{[1—{2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxifenil)-ácido propiónico metil éster 632.1 (M+Na ) 82 (2R)-2-{[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster 548.3 83 (2R)-2-{[l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)- 548.3 129 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster 84 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 516.3 85 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 516.2 86 l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (2,2,2-trifluoro-etil)-amida 428 87 (2R)-2-[(1-benz i1-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 526 (continua)
Cpd Nome MS 88 (2S,3N)-3-{[l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1, 4,5,6, 7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-ene-2-ácido carboxílico etil éster 534.1 89 l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 455 ' 90 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 455.1 91 1-(2 , 4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 517.9 92 1- (2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ ( 2S) -1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept- 2- il]-amida 536.2 130 95 (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxifenil)-ácido propiónico metil éster 578.3 97 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [ ( 2S) -1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2 — i1]-amida 536.2 98 (2R)-2-{[1—(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino)-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster 578.2 99 ( 2S, 3.R) -3- { [1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-ene-2-ácido carboxilico etil éster 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3- 564 100 ácido carboxilico [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 532.5 102 (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido propiónico metil éster 626 103 (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 628 105 ( 2í?, 3S) -3- { [ l-ciclohexil-8- (3-f luoro-benzil) -1/-4,5,1,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil] -amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxilico etil éster 536 106 ( 2í?, 3S) -3- { [ l-ciclohexil-8 - ( 4-f luoro-benzil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxilico 536 131 etil éster 109 (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster 614 110 (2R,3S)-3-{[1—(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster 566 111 ( 2f?, 3S) -3- { [ 1 — (2, 4-dif luoro-f enil) - 8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster 566 112 (8R)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 580 113 (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R, 2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 580 114 (SR)-l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 502 115 (8S)-l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 502 117 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 533 118 [1-(2, 4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-morfolin-4-il-metanona 470 119 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR, 2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 532 132 120 (SR)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil) -1,4,5,6,7,8- 502 hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida (continua)
Cpd Nome MS 121 (8 S)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 502 129 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico benzilamida 378 130 8-(4-fluoro-benz il)-1-metanosulfonil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico benzilamida 456 158 (8R)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (IS) -1-hidroximeti1-2-meti1-propil]-amida 556 (M+Na) 159 ( 8S) - 8- (3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (15) -1-hidroximeti1-2-meti1-propil]-amida 556 (M+Na) 161 (8R)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 570 162 (8 5)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 570 163 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-benzi1-2-hidroxi-etil]-amida 582 164 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 424 165 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2- 424 133 hidroxi-l-fenil-etil]-amida 166 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-1-benzil-2-hidroxi-etil]-amida 438.1 167 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(liR)-l-benzil-2-hidroxi-etil]-amida 438.1 168 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 520.2 169 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-cloro-l-fenil-etil]-amida 538 172 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lS)-2-cloro-l-fenil-etil]-amida 538 173 1-(2, 4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (l-R)-l-fenil-etil] -amida 504.1 174 l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (liR)-l-fenil-etil] -amida 474.1 175 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (l-R)-l-fenil-etil] -amida 554.1 176 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 570 177 8-(3-cloro-benzil)-l-(7-cloro-quinolin-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (l-R)-l-fenil-etil] -amida 569 178 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1-R) -2-cloro-l-fenil-etil] -amida 588.2 134 179 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2- il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-cloro-l-fenil-etil]-amida 590.1 186 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1 iR) -1-benzi 1-2-hidroxi-etil] -amida 584.1 187 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1-R) -1-benzi 1-2-cloro-etil] -amida 602 218 (25,3R)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-8-(4-metil-benzil)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico etil éster 544 228 (8 5)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 424 (continua)
Cpd Nome MS 229 (8R)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 424 230 (85)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 424 231 (85)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 424
Exemplo: 3 (8E) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-1-fenil-etil]-amida (Cpd 146) 135
A solução de KOH (0.25 g, 4.46 nunol) em água (4.4 mL) foi adicionado ao Composto 3a 4-fluoro-benzaldehide (1.07 mL, 10 mmol) e a suspensão foi aquecida a 65°C. 0 Composto la cicloheptanona (1.18 mL, 10 mmol) foi adicionado gota a gota durante um período de 15 minutos. A mistura foi refluída durante 5 horas, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi acidificada com IN HC1 (26 mL) e extraída com EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2S04, depois filtrada e concentrada. 0 resíduo amarelo resultante purificado numa coluna de sílica gel (utilizada com 6% EtOAc/Hexane) para obter o Composto 3b 2-(4-fluoro-benzilideno)-cicloheptanona (1.1 g, 50.4%).
A solução do Composto 3b (1.1 g, 5.04 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de LHMDS (5.04 mL, solução de 1M em THF) a -78 °C e mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. O Composto 3c ácido éster dietil oxálico (0.68 mL, 5.04 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C 136 durante 1 hora. Foi permitido que a mistura aquecesse gradualmente à t.a. e foi agitada durante a noite à t.a. A mistura de reacção foi acidificada com IN HC1 e extraída com EtOAc (150 mL) . A camada orgânica foi lavada com IN HC1 (lx) e água (2x), secada com sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada para obter o Composto 3d [3-(4-fluoro-benzilideno)-2-oxo-cicloheptil]-etil éster ácido oxo-acético como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
K2C03 (1.39 g, 10.08 mmol) e o Composto 3e (2,4- dicloro-fenil)-hidrazine (0.89 g, 5.04 mmol) foram adicionados a uma suspensão do Composto 3d (5.04 mmol) em etanol (30 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante a noite, depois filtrada e lavada com etanol (20 mL). O filtrado foi concentrado e purificado na coluna de sílica gel (utilizando 20% EtOAc/Hexane) para dar 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico etil éster (0.8 g, 34.5%, para os 2 últimos passos). 137
0 Composto 3f (0.8 g, 1.7 4 mmol) foi dissolvido numa mistura de THF (18 mL) e etanol (2 mL) , depois foi adicionado LiOH aquoso (0.25 g, 10.4 mmol in 6 mL água) A mistura foi agitada t.a. durante a noite, concentrada e depois acidificada com IN HC1 (50 mL) . A solução aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio, a seguir filtrada e concentrada para dar o Composto 3g 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico (0.73 g, 98%) como um sólido amarelo.
SOCI2 (0.99 mL, 13.5 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 3g (0.73 g, 1.69 mmol) em DCM (5 mL) . A mistura refluida durante 3 horas, concentrada e depois sob vácuo elevado para obter o Composto 3h 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonilo cloreto (0.70 g, 92%) como um sólido amarelo. 138
Uma mistura do Composto 3i (R) -(+ )-α-metil benzilamina (0.065 g, 0.54 mmol) e Et3N (0.15 mL) , 1.08 mmol) foi adicionada a uma solução do Composto 3h (0.12 g, 0.27 mmol) retirado com DCM (5 mL). A mistura foi agitada à t.a. durante 1 hora, depois diluída com o DCM e lavada com IN HC1. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada. O resíduo amarelo resultante foi purificado na coluna de sílica gel (utilizando 20% EtOAc/Hexane) obtendo-se o Composto 146 (0.12 g, 84%) como um pó pálido amarelo. MS m/z 534 (M+H+) . Seguindo as etapas relevantes no procedimento do Exemplo 3 e substituindo as matérias-primas apropriadas, reagentes e solventes, os seguintes compostos foram preparados:
Cpd Nome MS 131 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida 550 132 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 556 139 cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lf?)-l-ciclohexil-etil]-amida 133 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2, 4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 529 134 (8E)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 531 135 (8E) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico 4-sulfamoil-benzilamida 615 136 (SE) -N-[8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-benzenosulfonamida 586 137 (8E) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ 1—(4 — cloro-fenil)-etil]-amida 584 138 ( SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida 556 139 (SE) - 8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida 550 140 ( SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida 412 141 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido 406 140 carboxílico [(lS)-l-fenil-etil]-amida 142 (QE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxí lico [ (lf?)-l-fenil-etil] -amida 406 143 (QE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida 412 144 (QE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 385 145 (QE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 387 (continua)
Cpd Nome MS 146 (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1JR) —1 — fenil-etil]-amida 534 147 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(l-R)-l-ciclohexil-etil]-amida 540 148 (8£)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro- benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida 540 149 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida 534 150 (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico 513 141 piperidin-l-ilamida 151 (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 515 152 (8E)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piridin-2-ilamida 523 153 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piridin-4-ilamida 523 154 (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (4-sulfamoil-fenil)-amida 601 155 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8 hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico (piridin-2-ilmetil)-amida 537 156 (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico (piridin-4-ilmetil)-amida 537 157 (8E)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (2-piridin-2-il-etil)-amida 551 170 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1.R)-1-fenil-etil] -amida 483 171 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3- 483 142 ácido carboxílico [(15)-1-fenil-etil]-amida 180 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-1-ciclohexil-etil ]-amida 489 181 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida, 489 182 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 462 183 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-l-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 462 184 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-1-fenil-etil]-amida 561 185 (85) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-1-ciclohexil-etil]-amida 567 188 (85)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(2-piridin-2-il-pirrolidin-l-il)-metanona 561 189 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-1-ciclohexil-etil]-amida 522 190 (85)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(15)-1- 516 143 fenil-etil]-amida 191 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida 516 192 ( SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida 522 193 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3- 495 (continua)
Cpd Nome MS 194 (QE)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 497 195 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(l-R)-l-fenil-etil]-amida 550 196 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1N)-1-ciclohexil-etil]-amida 556 197 (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida 556 198 ( SE) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida 550 144 199 (SE)-S-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 529 200 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico morfolin-4-ilamida 531 201 (SE)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazol-3-il]-morfolin-4-il-metanona 516 202 (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (liR) —1 — fenil-propil]-amida 548 203 (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 550 204 (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lS)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 550 205 (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1-metil-l-fenil-etil)-amida 548 206 (8£7) — [1— (2,4-dicloro-f enil) - 8- (4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[2,2]bipiridinil-l-il)-metanona 575 207 (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1R)-indan-l-ilamida 546 145 208 (8£)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(1S, 2R)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida 562 209 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-amida 560 210 (8E)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico (piridin-2-ilmetil)-amida 533 211 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1-metil-l-fenil-etil)-amida 560 212 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (liR) —1 — fenil-etil]-amida 546 213 (8E) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(1S)-1-fenil-etil]-amida 546 214 (8E) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (liR) —1 — ciclohexil-etil]-amida 552 215 (SE) -1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(lS)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 562 216 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1R) - 558 146 indan-l-ilamida 217 (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico piperidin-l-ilamida 525 219 (8E)-l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 488 220 (SE)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IS)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 552
Cpd Nome MS 221 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(1R, 2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida 526 222 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1-piridin-2-il-etil)-amida 547 223 (8E)-[8-(4-cbloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona 370 224 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico (1-piridin-2-il-etil)-amida 535 225 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (1JR) —1 — piridin-2-il-etil]-amida 535 147 226 (8£)-l-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico (hexahidro-ciclopenta[c]piirol-2-il)-amida 551 227 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [ (liR) —1 — piridin-2-il-etil)-amida 547 234 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida 422 238 (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 482 239 (8E)-8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxílico [(1R)-2-hidroxi-l-fenil-etil] -amida 422 240 (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 482 241 (8E)-(2S)-2-{ [8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 480 242 (SE)-8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-metil-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico [(IR)-2-hidroxi-l-fenil-et il]-amida 420 243 (SE)-[8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-metil-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il] -imidazol-l-i1-metanona 351 148 244 (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxilico [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida 450 245 (SE)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 482 246 (8E)-(2S)-8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-ácido carboxilico [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida 452 247 (SE)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 482 248 (SE)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-ácido propiónico metil éster 480
Os compostos adicionais podem ser feitos de acordo com os métodos sintéticos da presente invenção por um perito na especialidade, diferindo somente nas matérias-primas, reagentes e condições utilizadas nos métodos instantâneos.
Exemplos biológicos
Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presente invenção são moduladores do receptor CB úteis para tratar, melhorar ou impedir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide num sujeito necessitado.
Exemplo 1 149
Ensaio de Ligação para os Agonistas ou os Agonistas Inversos de CB1 ou CB2
Os receptores humanos CBl e CB2 foram estavelmente expressos nas células transfectas de SK-N-MC com pcDNA3 CB-1 (humano) ou pcDNA3 CB-2 (humano). As células cresceram em balões de vidro de cultura de célula T-180 sob condições padrão da cultura de células em 37°C numa atmosfera de 5% CO2. As células foram colhidas com tripsinização e homogeneizadas num tampão homogeneizador (10 mM Tris, 0.2 mM MgCl2, 5 mM KC1, com os inibidores de protease, aprotinina, leupeptina, pepstatina A e bacitracina) e centrifugado (2000 g) . O sobrenadante foi centrifugado em sacarose de 2M (31.300 g) para produzir uma pelota de membrana semi-purificada. A pelota durante a homogeneização re-suspendeu e foi armazenada a-80 °C.
No dia do ensaio, a pelota foi descongelada em gelo e foi diluída no tampão de ensaio (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA, 0.5 mg/mL soro de albumina livre de ácidos gordos de bovino, pH 7.5). A pelota da membrana diluída foi adicionada com o tampão, quer um composto teste ou veículo padrão e o radio-ligando [H]3+-CP-55, 940 (0.2 nM) nos alvéolos de uma placa de polipropileno de 96 alvéolos. A ligação não-específica foi medida nos alvéolos que contêm WIN 55,212 (10 μΜ) . A placa foi coberta e incubada durante 90 minutos a 30 °C. Os conteúdos foram então aspirados com a placa filtro de fundo Packard Unifilter GF/C pré-humedecida com 0.5% polietileneimina. Os alvéolos da placa do polipropileno foram enxaguados e aspirados sete vezes com uma solução de 0.9% salina-0.5% de Tween 20. A placa de Unifilter foi secada, um cocktail de cintilação foi adicionado a cada alvéolo e as contagens que representam ligações foram contadas com um contador de cintilação TopCount. 150
Resultados de Ligação dos Receptores CB1 e CB2 Para os compostos testados, um valor de ligação de IC5o foi obtido dos estudos de percentagem de inibição nos quais várias concentrações de teste foram utilizadas. O valor de ligação foi calculado por regressão linear. Para os compostos sem um valor de ligação IC5o, a percentagem de inib: içao (%: ι foi obtida a uma concentração teste de (1) 1 μΜ, (2) 0,2 μΜ, (3: ) o, 0001 μΜ, (4) 0, 0003 μΜ, (5) ο valor mostrado é uma percentagem média de i: nibiçao, (6) 2 μΜ, (7) 0, 015 μΜ, (8) 0,2 5 μΜ, (9) o .003 μΜ, (10) 0,5 μΜ, (11) o, 002 μΜ, (12) 0, 008 μΜ ou (13) 0,0125 μΜ.
Quadro 1 Ligaçao do Canabinóide ao Receptor CB2, IC5o (μΜ)_
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 68 (8)0% 157 0,1, (2)68% 69 (8)23% 158 (2)14% 70 (5)37% 159 (2) 40% 71 (5)43% 160 (2)2% 72 (5)38% 161 (2)35% 73 (5)24% 162 (2)16% 74 (5) 1% 163 (2)44% 75 0,2, (5)77% 164 (2)26% 76 (5)44% 165 (2)79% 77 51%, (5)57%, 166 (2)24% 151 (1)44% 78 0,4, (5) 59% 167 (2)57% 79 (5)37% 168 (2)18% 80 0,7, (5)51% 169 (2)24% 1 0,2 81 (5)42% 170 (2)29% 82 1, (5)46% 171 (2)2% 83 0,1, (5)90% 172 (2)64% 84 0,7, (5)67% 173 (2)32% 85 (5)39% 174 (2)0% 86 (8)0% 175 (2)30% 87 (8)4% 176 (2)4% 88 (1)2% 177 (2)4% 89 (1)11% 178 (2)29% 2 (1)21% 90 (1)1% 179 (2)0%, 3 1,3, (1)60% 91 0,3, (1)68% 180 (2)40% 4 (1)51% 92 0,1, (1)86% 181 (2)32% 5 (1)22% 93 0,4, (1)70% 182 (2)21% 6 (1)26% 94 (1)38% 183 (2)0% 7 1 1 (1)68% 95 (1)36% 184 0,05, (2)78% (continua) Ligaçao do Canabinóide ao Receptor CB2, IC50 (μΜ) 152 IC50 IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 8 (1)30% 96 (1)0% 185 0, 03, (2) 75% 9 (1)18% 97 (1)38% 186 (2)12% 10 (1)0% 98 (1)51% 187 (2)12% 11 (1)17% 99 (1)17% 188 0,1, (2)64% 12 (1)36% 100 (1)31% 189 0,05, (2)78% 13 (1)0% 101 (1)28% 190 0,08, (2)76% 14 (1)29% 102 0,6, (1)77%, (10)55% 191 (2)47% 15 (1)58% 103 0,3, (1)76%, (10)56% 192 (2)45% 16 (1)21% 104 (1)19% 193 (2)43% 17 (1)37% 105 (1)2% 194 (2)19% 18 (1)3% 106 (1)45% 195 (2)63% 19 (1)18% 107 0,3, (1)72%, (10)59% 196 (2)67% 20 (1)4% 108 44%, (1)55%, (10)33% 197 0,03, (2)83% 21 (1)32% 109 0,3, (1)72%, (10)60% 198 0,02, (2)87% 22 (1)58% 110 56%, (1)63%, (10)48% 199 (2)30% 23 (1)0% 111 54%, (1)62%, (10)45% 200 (2)15% 153 24 (1)28% 112 (1)49% 201 (2)11% 25 51%, (1)71%, (10)30% 113 53%, (10)44% (1)62%, 202 0,01, (2)91% 26 63%, (1)70%, (6)55% 114 (1)17% 203 (2)37% 27 (1)0% 115 0,5, (10)67% (1)79%, 204 0, 03, (2)88% 28 ο,ι, (1)65% 116 (1)14% 205 0, 02, (2)93% 29 (1)13% 117 (1)44% 206 0, 08, (2)73% 30 (1)28% 118 (1)4% 207 0, 02, (2)90% 31 (1)0% 119 (1)39% 208 0, 07, (2)76% 32 (1)0% 120 (1)9% 209 0, 03, (2)88% 33 (1)0% 121 0, 4, (10)70% (1)80%, 210 0, 04, (2)76% 34 (1)0% 122 (1)0% 211 0,007, (2)92% 35 (1)22% 123 (1)47% 212 0,006, (2)94% 36 (1)25% 124 (1)14% 213 0, 06, (2)71% 37 (1)15% 125 (1)0% 214 0,007, (2)95% 38 (1)39% 126 (1)0% 215 0, 01, (2)88% 39 (1)0% 127 (1)36% 216 0,009, (2)91% 40 0,07, (1)84% 128 (1)0% 217 0, 06, (2)75% 154 41 0,5, (1)68% 129 94%, (8)100%, (12)90%, (11)92% 222 0,03, (2)48% 42 0,3, (1)65% 130 0,06, (8)84% 223 (2)40% 43 (1)14% 131 0,006, (8)93%, (7)53% 224 0,008, (2)87% 44 0,2, (1)82% 132 0,005, (8)94%, (7)64% 225 0,005,0,006, 0,007, (2)90%, (2)89%, (5)96% 45 0,7, (1)54% 133 0,1, (8)66% 226 0, 04, (2)72% 46 (1)45% 134 (8)58% 227 0,009, (2)90% 47 0,1, (1)91% 135 0,05, (8)65% 228 (2)0% 48 0,3, (1)63% 136 (8)39% 229 0,06, (2)73% 49 (1)33% 137 0,01, (8)77%, (7)57% 230 0,3 50 (1)32% 138 0,03, (2)71% 231 0,3 51 (1)36% 139 0,05, (2)72% 232 0,3, (2)0% 52 (1)26% 140 0,006, (2)97% 233 (2)0% 53 (1)33% 141 0,006, (2)95% 234 0,02, (2)87% 54 (1)18% 142 0,01, (2)83% 235 (2)0% (continua) Ligaçao do Canabinóide ao Receptor CB2, IC50 (μΜ) 155 IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 55 (1)50% 143 0,002, 77%, (2)99%, (11)55% 236 (2) 0% 56 (1)0% 144 0,03, (2)69% 237 0,3, (2)0% 145 (2)54% 238 0,03, (2)85% 57 (1)35% 146 0,008, 0,01, (2)93%, (2)94% 239 0,03, (2)80% 58 0.2, (1)75% 147 0,007, (2)94% 240 0,2, (2)35% 59 (1)27% 148 0,08, (2)69% 241 0,2, (2)33% 60 (1)38% 149 0,1, (2)66% 242 0,01, (2)80% 61 (1)36% 150 0,1, (2)65% 243 (2)0% 62 (1)5% 151 (2)51% 244 0,1, (2)68% 63 (1)29% 152 47%, (2)66%, (13)28% 245 0,006, (2)68% 64 (1)51% 153 (2)44% 246 (2) 0% 65 (1)29% 154 (2)33% 247 0,002, (2)91% 66 (1)16% 155 0, 07, (2)72% 248 0,007, (2)89% 67 (1)44% 156 (2)50%
Quadro 2 Ligaçao do Canabinóide ao Receptor CB2, IC50 (μΜ)_
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 156 69 (8)12% 158 (2)0% 70 3% 159 (2)3% 71 32% 160 (2)75% 72 10% 161 (2)3% 73 8% 162 (2)5% 74 10% 163 (2)7% 75 27% 164 (2)94% 76 38% 165 (2)98% 77 28% 166 (2)75% 78 23% 167 (2)97% 79 29% 168 (2)11% 80 23% 169 (2)14% 81 28% 170 (2)27% 1 0,3 82 0,06, (5)88% 171 (2)38% 83 0,01, (5)98% 172 (2)41% 84 11% 173 (2)19% 85 5% 174 (2)33% 86 (8)22% 175 (2)36% 87 (8)0% 176 (2)43% 88 32% 177 (2)27% 89 0% 178 (2)29% 90 2% 179 (2)29% 157 2 53% 91 0% 180 (2)86% 3 26% 92 0,2, (1)82% 181 (2)57% 4 36% , 93 58% 182 (2)31% 5 34% 94 1% 183 (2)14% 6 4% 95 35% 184 (2)27% 7 12% 96 72%, (1)94%, (1)50% 185 (2)56% 8 5% 97 0,3, (1)71% 186 (2)58% (continua) Ligaçao do Canabinóide ao Receptor CB2, IC50 (μΜ)_
Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 9 4% 98 43% 187 (2)23% 10 8% 99 24% 188 (2)36% 11 21% 100, 9% 189 (2)17% 12 31% 101 0,04, (1)97% 190 (2)12% 13 14% 102 59% 191 (2) 7% 14 7% 103 57% 192 (2) 7% 15 54% 104 93% 193 (2)16% 16 68% 105 82% 194 (2)10% 17 11% 106 95% 195 (2)37% 18 23% 107 64% 196 (2)49% 19 51% 108 100% 197 (2)67% 20 28% 109 48% 198 (2)68% 158 21 26% 110 59% 199 (2)30% 22 25% 111 65% 200 (2)6% 23 24% 112 16% 201 (2) 0% 24 0% 113 28% 202 (2)9% 25 19% 114 47% 203 (2)30% 26 29%, (1)35%, (6)22% 115 99% 204 (2)34% 27 0% 116 24% 205 (2)27% 28 11% 117 22% 206 (2)22% 29 18% 118 31% 207 (2)1% 30 0,6, (1)65% 119 38% 208 (2)31% 31 35% 120 16% 209 (2)8% 32 0% 121 95% 210 (2)49% 33 0% 122 0% 211 (2)37% 34 0% 123 14% 212 (2)42% 35 36% 124 47% 213 (2)19% 36 0% 125 30% 214 (2)43% 37 10% 126 65% 215 (2)24% 38 0% 127 0% 216 (2)33% 39 30% 128 0% 217 (2)52% 40 75%, (1)84%, 129 (8)86% 221 (2)24% 159 (7)65% 41 46% 130 (8)98% 222 (2)41% 42 0,3, (1)52% 131 (8)34% 223 (2)58% 43 42% 132 (8)42% 224 (2)4% 44 0,6, (1)75% 133 (8)29% 225 (1)16%, (2)6%, (2)9% 45 42% 134 (8)28% 226 (2)48% 46 0% 135 (8)25% 227 (2)19% 47 0,03, 94% 136 (8)18% 228 (2)45% 48 42% 137 (8)0% 229 0,02, (2)95% 49 9% 1138 (2)22% 230 0, 04 50 31% 139 (2)30% 231 0,2 51 30% 140 (2)100% 232 0,06, (2)81% 52 21% 141 (2)97% 233 (2)20% 53 52% 142 (2)98% 234 0,06, (2)93% 54 41% 143 (2)100% 235 (2)41% 55 18% 144 (2)90% 236 (2)41% 56 42% 145 (2)68% 237 0,1, (2)64% 57 29% 146 2,3, 3%, (2)10% 238 0,01, (2)93% (continua) Receptor (μΜ) Canabinóide CB2 de Ligaçao IC5o Cpd IC50 Cpd IC50 Cpd IC50 160 58 74%, (1)98%, (7)65% 147 (2)23% 239 0,02, (2)91% 59 60% 148 (2)39% 240 0, 04, (2)78% 60 38% 149 (2)4% 241 0,1, (2)62% 61 71%, 150 (2)3% 242 0,1, (2)50% 62 5% 151 (2)15% 243 (2) 0% 63 69% 152 (2)21% 244 0,02, (2)78% 64 0,6, (1)70% 153 (2)0% 245 0,002, (2)93% 65 52% 154 (2)7% 246 (2)15% 66 33% 155 (2)8% 247 0,001, (2)96% 67 55% 156 (2)36% 248 0,003, (2)96% 68 (8)27% 157 (2)5%
Exemplo 2
Ensaio Funcional Celular para os efeitos de Agonista CB1 ou CB2 e Agonista inverso na actividade Intracelular da Ciclase Adenilato OS receptores CB1 e CB2 estão acoplados à proteína-G (GPCR), e influenciam a função celular através da proteina-G. Estes receptores modulam a actividade da ciclase intracelular do adenilato; o qual produz por sua vez o sinal do mensageiro intracelular ciclico-AMP (cAMP).
Na linha de base, ou durante condições limitadas a não-ligantes, estes receptores são constitutivamente 161 activos e suprimem tonicamente a actividade da adenilato ciclase. A ligação de um agonista inverso causa uma activação adicional do receptor e produz a supressão adicional da actividade da adenilato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibe a actividade constitutiva dos receptores e resulta num aumento da actividade da adenilato ciclase.
Monitorizando da actividade intracelular da adenilato ciclase, a capacidade dos compostos de agirem como agonistas ou como agonistas inversos podem ser determinados.
Ensaio
Os compostos de teste foram avaliados nas células de SK-N-MC que, usando procedimentos padrão do transfecção, foram transfectados estavelmente com cDNA humano para pcDNA3-CRE β-gal e pcDNA3 receptor CB1 (humano) ou pcDNA3 receptor CB2 (humano). Expressando CRE β-gal, as células produziram o β-galactosidase em resposta à activação do promotor de CRE por CAMP. As células que expressam CRE β-gal e quer o receptor humano CB1 ou CB2 produzirão menos β-galactosidase quando tratadas com um agonista CB1/CB2 e produzirão mais β-galactosidase quando tratadas com um agonista inverso CB 1/CB2.
Crescimento de células
As células cresceram em placas de 96 alvéolos sob condições padrão para a cultura de células a 37°C numa atmosfera de 5% CO2. Após 3 dias, os materiais foram removidos e um composto do teste nos materiais (onde os materiais foram suplementados com 2 mM L-glutamina, 1M sódio piruvato, 0.1% ácidos gordos não saturados FBS (soro fetal de bovino) e antibióticos) foi adicionado à célula. As placas incubadas durante 30 minutos a 37 °C e as células da placa foram então tratadas com a 162 forskolina durante um período superior a 4-6 horas, a seguir lavadas e realizada a lise. A actividade da β-galactosidase foi quantificada usando reagentes comercialmente disponíveis do kit (Promega Corp. Madison, WI) e um leitor da placa de Vmax (Molecular Devices, Inc). 0 Receptor de CB1 mediou a mudança de expressão no CRE β-gal
Para as células que expressam CRE β-gal e o receptor CB1, os agonistas CB1 diminuem a actividade da β-galactosidase de um modo dose-dependente e os agonistas inversos dos CB 1 aumentaram a actividade do β-galactosidase de um modo dose-dependente. A mudança na actividade da β-galactosidase foi determinada ajustando o valor da actividade de uma célula veículo tratada a 100% e expressando a actividade da β-galactosidase medida num composto correspondente de célula tratada como percentagem da actividade da célula veículo tratada.
Resultados do Receptor CB1 O valor EC5o para a actividade funcional para os compostos testados foi calculado por regressão linear e obtido a partir de estudos em que as concentrações compostas utilizadas foram variando.
Onde o valor EC50 não foi obtido para um composto de teste, o valor mostrado (em %) representa a mudança na actividade funcional e foi obtido de um estudo em que uma concentração do composto foi utilizada.
Quac ro 3 Receptor Agonista Funcional Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50 111 0, 09 157 0,04 CB1 EC50 (μΜ) 163 112 0,06 172 0,1 3 0, 07 113 ο,ι 184 0,003 8 0,4 114 0,04 185 <0,003 25 1,2 117 0,3 188 0,01 26 0,6 118 ο,ι 189 0,01 28 0, 05 120 ο,ι 190 0,009 41 ο,ι 122 0,06 197 0,003 42 0,3 123 2,9 202 0,009 45 1,1 124 3,4 204 0,003 48 0,3 128 2,7 205 0,009 55 0,4 131 <0,03 206 0,01 75 0, 07 132 0,01 207 0,007 77 ο,ι 133 0,03 208 0,01 78 0,2 134 0,01 209 0,01 79 0,5 135 <0,03 210 0,02 80 0, 06 136 0,03 211 0,02 81 0,3 137 0,03 212 0,02 84 ο,ι 138 0,1 213 0,01 85 0,3 146 0,02 214 0,03 91 0, 07 147 0,03 215 0,01 92 0, 09 148 0,2 216 0,05 93 0, 05 149 0,06 217 0,02 164 94 0,2 150 0,02 222 0,03 99 0,2 151 0,06 224 0,004 102 0, 07 152 0,2 225 0,001 104 0,1 155 0,03 226 0,003 110 0,1 156 0,09 227 0,002
Quadro 4 Agonista Funcional do Receptor CB1, EC50 (|1M)
Cpd EC50 Cpd EC50 Cpd EC50 83 1,7 165 0,03 107 19,8 167 0, 05 40 0,1 116 0,3 198 0,02 58 1,4 130 <0,03
Quadro 5 Actividade Funcional do Receptor CB1 Actividade Cpd Cpd Actividade Cpd Actividade 4 22% 68 35% 7 32% 69 30% 12 11% 82 20% 14 8% 86 30% 15 18% 87 40% 17 22% 105 25% 21 7% 109 10% 22 24% 115 25% 165 27 11% 121 35% 44 26% 126 2% 47 11% 127 3% 64 24% 0 Receptor CB1 mediou a mudança de expressão no CRE β-gal
Para as células que expressam CRE β-gal e o receptor CB2, os agonistas CB2 diminuem a actividade da β-galactosidase de um modo dose-dependente e os agonistas inversos dos CB2 aumentaram a actividade da β-galactosidase de um modo dose-dependente. A mudança na actividade da β-galactosidase foi determinada ajustando o valor da actividade de uma célula veiculo tratada a 100% e expressando a actividade da β-galactosidase medida num composto correspondente de célula tratada como percentagem da actividade da célula veiculo tratada.
Resultados de Ligação do Receptor CB2 O valor EC50 para a actividade funcional para os compostos testados foi calculado por regressão linear e obtido a partir de estudos em que as concentrações compostas utilizadas foram variando. 0 valor de 1% para o Composto 142 representa a mudança na actividade funcional e foi obtido de um estudo em que uma concentração do composto foi utilizada.
Exemplo: 3
Tratamento agudo (ratinhos de OhlOb) O efeito da administração aguda, de dose única de um composto da invenção é testado em ratinhos ob/ob obesos hiperfágicos . A administração do composto ou do veiculo de teste aos animais é feita oralmente (gavage). 0 peso corporal, os triglicéridos e a glucose do plasma são monitorizados.
Aos animais administrados com um composto de teste espera-se que tenham uma diminuição no peso corporal, triglicéridos no plasma e glucose no plasma, relativamente dose-dependente, quando comparados com os animais administrados com o veiculo
Exemplo 4
Modelo de Colite Induzida com Óleo de Mostarda No cólon distai, o modelo de colite Induzida com óleo de mostarda é caracterizado por um padrão descontínuo dos danos epiteliais da mucosa, do edema submucosal, infiltração de células inflamatórias (macrófagos incluindo, neutrófilos e linfócitos) na mucosa e na submucosa, do peso molhado aumentado do cólon, da redução do comprimento do cólon, da diarreia e da inflamação aparente (ver, Kimball E.S., Palmer J.M., D'Andrea M.R., Hornby P.J. and Wade P.R., Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper GI transit in mice, Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol., 2005, 288: G1266-1273).
Indução de Colite
Foi usado um ratinho macho CD-I (Laboratórios Charles River, Kingston, NC)(9-11 semanas de idade) e óleo fresco de mustarda (OM) (isotiocianato de alil, pureza de 98%, Sigma-Aldrich St. Louis, MO).
Os ratinhos (9 por grupo de tratamento) anestesiados momentaneamente com cetamina/xilasine (Sigma, St. Louis, MO) e uma solução de 0,5% OM em etanol de 30% 167 (fxL 50) foi administrado intracolonicamente (a uma profundidade de 4 cm) via injecção (equipado com uma agulha de ponta redonda de 22 G). O composto do teste de foi administrado oralmente um dia antes da indução da colite para avaliar um regime profiláctico ou um dia pós-indução para avaliar um regime terapêutico. Um composto de teste foi oralmente administrado diariamente.
Dois dias após a administração de OM, a última dose do composto teste foi administrado três dias após a administração de OM, os animais foram sacrificados. Os cólones foram ressecados, examinados relativamente a sinais de inflamação, pesados após serem removido os resíduos fecais e medido o comprimento da extremidade aboral do ceco ao ânus. Os resíduos fecais foram examinados relativamente a sinais de diarreia. O cólon distai entre o Io e o 4o centímetro foram removidos e colocados em formol neutro tamponado a 10% para análise histológica.
Observações e Critérios Macroscópicos
As observações macroscópicas da inflamação do cólon (uma medida dos danos no cólon) , ao peso do cólon, ao comprimento, à consistência e à aparência das fezes foi-lhes atribuído uma classificação e usada para avaliar a severidade da colite. As quatro contagens das observações para cada cólon foram combinadas, tal que uma contagem combinada de 0 representa um cólon normal e uma contagem combinada de 15 representa o máximo de um cólon afectado. As análises estatísticas foram executadas com Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
Contagem Peso 168 0 1 2 3 4 Ganho Peso <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Contagem Comprimento 0 1 2 3 4 Redução <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Contagem Fezes 0 1 2 3 Formaçã o de Grânulo s Fecais normal (bem formada) forma vaga, humidade amorfo, humidade, pegajoso Diarrei a Contagem Danos 0 1 2 3 4 Inflama ção nenhuma observada suave, eritema localizad o moderada, eritema ma is distribuid o severa, eritema extensi vamente distrib uido úlceras penetran tes, lesões sanguino lentas
Exame Microscópico (Histológico)
As análises histológicas dos tecidos consistiram em tingir secções de tecido embebido em parafina com coloração hematoxilina-eosina. Os tecidos foram examinados usando um microscópio óptico por um investigador às cegas relativamente aos grupos da amostra.
Observações e Critérios Histológicos 169 Às observações microscópicas dos danos epiteliais, infiltração e danos celulares ou alteração da estrutura do músculo liso (uma medida dos danos do músculo) foi atribuída uma contagem e usada para avaliar a severidade da colite. As contagens para cada cólon foram combinadas, tal que uma contagem combinada de 0 representa um cólon normal e uma contagem combinada 9 representa o máximo de um cólon afectado. As análises estatísticas foram executadas com Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
Critérios e Observações
Contagem Danos Epiteliais 0 1 2 3 Per da Epitelial intact o <1/3 perda >1/3 a 2/3 perda >2/3 perda Contagem Infiltração Celular 0 1 2 3 Áreas Focais de Infiltração nenhum a 1-2 áreas focais >2 áreas focais N/A 0 1 2 3 Presença de Células Infiltradas nenhum a <1/3 do compriment o total do cólon >1/3 a 2/3 do comprimento total do cólon >2/3 do compriment o total do cólon Contagem Estrutura 0 1 2 3 170
Danos danos <1/3 do <2/3 do >2/3 do Musculares não compriment comprimento compriment (qualquer observ o total do total do o total do evidência de edema, hiperplasia ou perda de estrutura) ados cólon cólon cólon
Resultados do Regime Profiláctico e Terapêutico do Tratamento da Colite
Os resultados das contagens macroscópicas e das contagens microscópicas para cada grupo de tratamento nos regimes profiláctico e terapêutico foram cada um combinados numa contagem média e expressam como % a inibição da colite (% de Inh). O teste (#) representa o número de experiências em cada nivel de dose.
Quadro 1
Regime Profiláctico
Cpd Dose (mg/kg) Teste (#) % Inh (Macro) % Inh (Micro) 96 2,5 1 r- x—1 +1 o 00 ND 96 5 2 10,8 ± 13,4 ND 108 2,5 1 51,2 ± 19,1 ND 108 5 2 13,4 ± 13,3 ND
Quadro 2
Regime Terapêutico
Cpd Dose Teste % Inh (Macro) % Inh (mg/kg) (#) (Micro) 171
96 5 1 7,6 ± 11,5 ND 198 5 1 41,0 + 17 ND 228 5 1 51,7 ± 13,2 ND 229 5 1 56,9 ± 11,6 ND 230 5 1 25,9 ± 24, 7 ND 231 5 1 -19 ± 20,7 ND
Exemplo 5
Modelo de Colite Induzida com Dextran Sulfato de Sódio (DDS)
No cólon distai, o modelo de colite induzida DDS é caracterizado por um padrão descontinuo dos danos epiteliais da mucosa, infiltração de células inflamatórias (incluindo macrófagos, neutrófilos e linfócitos) na mucosa e na submucosa, peso molhado diminuído do cólon, redução do comprimento do cólon, diarreia e inflamação aparente (ver,Blumberg R.S., Sau-bermann L.J. and Strober W., Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol.11:648-656; Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. and Buchler M.W., Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis:Cytokine profile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A.J. and Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sódio induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinicai Pathology, 2001, Vol 1:3-13; and Diaz-Granados, Howe K., Lu 1. and McKay D. M., Dextian sulfate sodium-induced colonic histopathology; but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiésterase activity, Amer. J. 172
Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Indução de Colite
Aos ratinhos fêmeas Balb/c é fornecida uma solução de 5% DSS (peso molecular de 45 kD) em água da torneira ad libitum durante um periodo de 7 dias. A solução do DSS é reabastecida diariamente e a quantidade consumida é medida.
Aos ratinhos é administrado oralmente um composto teste no dia da indução da colite e depois diariamente. Seis dias após a administração inicial do DSS, é administrada a última dose do composto teste.
Sete dias após a administração inicial do DSS, os animais são sacrificados. Os cólones são ressecados, examinados relativamente a sinais de inflamação, pesados após serem removidos os residuos fecais e medido o comprimento da extremidade aboral do ceco ao ânus. Os residuos fecais foram examinados relativamente a sinais de diarreia. O cólon distai entre o Io e o 4o centímetro foram removidos e colocados em formol neutro tamponado a 10% para análise histológica.
Observações e Critérios Macroscópicos
As observações macroscópicas da inflamação do cólon (uma medida dos danos no cólon) , ao peso do cólon, ao comprimento, à consistência e à aparência das fezes foi-lhes atribuído uma classificação e utilizada para avaliar a severidade da colite.
As três contagens das observações para cada cólon foram combinadas, tal que uma contagem combinada de 0 representa um cólon normal e uma contagem combinada de 11 representa o máximo de um cólon afectado. As análises estatísticas foram executadas com Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA. 173
Contagem Peso 0 Ί 1 2 3 4 Ganho Peso <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Contagem Comprimento 0 1 2 3 4 Redução <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Contagem Fezes 0 1 2 3 Formação de Grânulos Fecais normal (bem formado) forma vaga, humidade amorfo, humidade, pegajoso diarreia severa Contagem Danos 0 1 2 3 4 Inflamação nenhuma observad a suave, vermelhi dão observad a moderada, vermelhidão ma is distribuída severa, vermelhi dão extensiv amente distribu ida úlceras penetrant es, lesões sanguinol entas
Exame (Histológico) Microscópico As análises histológicas dos tecidos consistiram em tingir secções de tecido embebido em parafina com coloração hematoxilina-eosina. Os tecidos foram examinados usando um microscópio óptico por um investigador às cegas relativamente aos grupos da amostra. 174
Observações e Critérios Histológicos Às observações microscópicas dos danos epiteliais, infiltração e danos celulares ou alteração da estrutura do músculo liso (uma medida dos danos do músculo) foi atribuída uma contagem e usada para avaliar a severidade da colite.
As contagens para cada cólon foram combinadas, tal que uma contagem combinada de 0 representa um cólon normal e uma contagem combinada 9 representa o máximo de um cólon afectado. As análises estatísticas foram executadas com Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
Contagem Danos Epiteliais 0 1 2 3 Per da Epitélio intacto <1/3 perda >1/3 a 2/3 perda >2/3 perda Contagem Infiltração Celular 0 1 2 3 Áreas focais de Infiltraçã o nenhuma 1-2 áreas focais >2 áreas focais N/A Presença de Células Infiltrada s nenhuma <1/3 do compriment o total do cólon >1/3 a 2/3 do compriment o total do cólon >2/3 do compriment o total do cólon Contagem 0 1 2 3 Danos Musculares (qualquer evidência de edema, hiperplasi danos não observado s <1/3 do compriment o total do cólon <2/3 do compriment o total do cólon >2/3 do compriment o total do cólon 175 175 a ou perda de estrutura)
Resultados do Regime de Tratamento da Colite Os resultados das contagens macroscópicas e das contagens microscópicas para cada grupo de tratamento foram combinados numa contagem média e expressam em % a inibição da colite (% de Inh). 176
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 72025305 P [0001] • WO 2006030124 A [0008] • US 4513006 A [0164] • US 5242942 A [0164] • US 5384327 A [0164] • US 2948718 A [0166] • US 4699927 A [0168] • US 4486354 A [0170] • US 4024175 A [0172] • US 4087544 A [0172]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0060] • IUPAC Recommendations for Fundamental
Stereochemistry (Section E). Pure Appl. Chem., 1976, vol. 45, 13-30 [0067] • Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0070] • T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 [0070] • Kimball E.S. ; Palmer J.M. ; D'Andrea M.R. ; Hornby P.J. ; Wade P.R. Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper GI transit in mice. Am. J. 177
Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., vol. 288, G1266-1273 [0266] • Blumberg R.S. ; Saubermann L.J. ; Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Current Opinion in Immunology, 1999, vol. 11, 648-656 [0278] • Egger B. ; Bajaj-Elliott M. ; MacDonald T.T. ; Ing- lin R. ; Eysselein, V.E. ; Buchler M.W.
Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency. Digestion, 2000, vol. 62, 240-248 [0278] • Stevceva L. ; Pavli P. ; Husband A.J. ; Doe, W.F. The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it. BMC Clinicai Pathology, 2001, vol. 1, 3-13 [0278] • Diaz-Granados ; Howe K. ; Lu 1. ; McKay D.M. Dextian sulfate sodium-induced colonic histopathol-ogy; but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity. Amer. J. Pathology, 2000, vol. 156, 2169-2177 [0278]

Claims (29)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a estrutura de acordo com a fórmula(I):
R4X4
ou um sal ou polimorfo do mesmo em que as linhas a tracejado entre as posições 2-3 e as posições 3a-8a na fórmula (I) representam posições para cada uma das ligações duplas presentes quando XiRi está presente; as linhas a tracejado entre as posições 3-3a e as posições 8a-l in na fórmula (I) representam posições para cada uma das duas ligações duplas presentes quando X2R2 está presente; a linha tracejada entre a posição 8 e o X4R4 na fórmula (I) representa a posição para uma ligação dupla; xi é ausente ou é alquileno de cadeia curta; X2 é ausente ou é alquileno de cadeia curta; em que somente um de X1R1 e X2R2 está presente; X3 é ausente, alquileno de cadeia curta, alquilideno de cadeia curta ou-NH-; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente, ou é um alquileno de cadeia curta; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 é ausente; X5 é ausente ou é alquileno de cadeia curta; Ri é seleccionado de hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, 2 hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alquil-sulfonilo de cadeia curta, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), hidroxi ou alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi); R2 é seleccionado do hidrogénio, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alquil-sulfonilo de cadeia curta, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), hidroxi ou alcoxi de cadeia curta (substituídos opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi); R3 é-C(0)-Z1(R6),-S02-NR7-Z2(R8) ou-C (0) -NR9-Z3 (Rio) } quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou é alquileno de cadeia curta e R4 é hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, halogéneo, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por hidroxi, oxo, alquilo de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi) ou halogéneo; 3 quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente R4 é CH-arilo ou CH-heterociclilo, no qual o arilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo hidroxi, oxo, alquilo de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo ou hidroxi) ou halogéneo; R5 é hidrogénio, hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo ou por hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; Rs é arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta) , alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo ou hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; R7 é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; R8 é hidrogénio, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo ou 4 hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; Rg é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Rio é hidrogénio, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, oxo, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo ou hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo de cadeia curta, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo; Zi e Z2 é cada um ausente ou é alquilo; e, Z3 é ausente,-NH-,-SO2- ou é alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, carboxi ou carbonilalcoxi) e no qual o termo alquilo de cadeia curta significa um radical alquilo com até 4 átomos de carbono.
2. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou polimorfo do mesmo, no qual Xi é ausente e Ri é seleccionado de hidrogénio, alquilo, alquil-sulfonilo de cadeia curta, arilo, cicloalcilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, aminosulfonilo ou alquilo (substituídos opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo).
3. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou polimorfo do mesmo, no qual R3 é -C (0)-Zx (R6) ; X3 é ausente ou é 5 alquilideno de cadeia curta; Ζχ é ausente ou é alquilo; e, R6 é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, amino, alquil-amino de cadeia curta, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta), alcoxi de cadeia curta (substituído opcionalmente numa ou mais posição por halogéneo ou hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, alquilo carbamoilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi ou heterociclilo.
4. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou polimorfo do mesmo, no qual R3 é -C(0)-R6; X3 é ausente; e, Rg é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais arilo ou heterociclilo.
5. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é -SO2-NR7-Z2 (Rs) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; R7 é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Z2 é ausente ou é alquilo; e, Rs é arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo.
6. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é -S02-NH-Z2 (Rs) ; X3 é ausente ou é alquilideno; Z2 é ausente ou é alquilo; e, Rs é arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo.
7. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é -C (0)-NR9-Z3 (Ri0) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; R9 é hidrogénio ou alquilo de cadeia curta; Z3 é ausente, -SO2- ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, por hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Rio é hidrogénio, arilo, 6 cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo ou aminosulfonilo.
8. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é -C (0) -NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente, -S03 ou alquilo (onde o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, por hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Ri0 é hidrogénio, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo ou aminosulfonilo.
9. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é é-C (0) -NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente, -SO2- ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Ri0 é arilo substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo), alcoxi, ou aminosulfonilo.
10. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é -C (0) -NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente, -SO2 ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, 7 hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Rio é hidrogénio ou cicloalquilo C3-C12, no qual cicloalquilo C3-C12 é substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi ou carbamoilalquilo.
11. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual R3 é -C (0) -NH-Z3 (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente, -SO2- ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Rio é hidrogénio ou heterociclilo, no qual heterociclilo é substituído opcionalmente por um ou mais carbonilalcoxi.
12. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou um polimorfo do mesmo, no qual a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou é alquileno de cadeia curta e R4 é arilo substituído opcionalmente numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta ou halogéneo.
13. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal, isómero, pró-fármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, no qual a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 é ausente e R4 é CH-arilo ou CH-heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.
14. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal, isómero, pró-fármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, no qual X5 é ausente e R5 é hidrogénio.
15. Um composto da reivindicação 1 que tem uma 8 estrutura de acordo com a fórmula (Ia):
ou um sal ou polimorfo do mesmo, no qual Xi é ausente ou é alquileno de cadeia curta; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; X4 é ausente ou é alquileno de cadeia curta quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente; X4 é ausente quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é presente; Ri é seleccionado de hidrogénio, alquilo, alquil-sulfonilo de cadeia curta, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, aminosulfonilo ou por alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo); R3 é- C(0)-(R6), -SO2-NH-Z2 (R8) ou -C(0)-NH-Z3 (Rio) ; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, R4 é arilo, no qual o arilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta ou halogéneo; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é presente, R4 é CH-arilo ou CH-heterociclilo, no qual o arilo ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; R6 é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais arilo ou heterociclilo; Z4 é ausente ou é alquilo; R8 é arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo; Z3 é ausente, SO2- ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); e, Rio é hidrogénio, arilo, 9 cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo (substituído opcionalmente numa ou mais posições pelo halogéneo), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo ou aminosulfonilo.
16. Um composto da reivindicação 1 que tem uma estrutura de acordo com a fórmula (Ia):
(la) ou um sal, ou polimorfo do mesmo no qual Xi é ausente ou é alquileno de cadeia curta; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; X4 é ausente e a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é presente; Ri é seleccionado de hidrogénio, alquilo, alquil-sulfonilo de cadeia curta, arilo, cicloalquilo C9-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, aminosulfonilo ou alquilo, substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo; 0 Ra é -C(0)-(R6) ,-SO2-NH-Z2 (R8) ou-C (O)-NH Z3(Rio); R4 é CH-arilo, no qual o arilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; R6 é heterociclilo substituído opcionalmente por um ou mais arilo ou heterociclilo; Z2 é ausente ou é alquilo; Rg é arilo, cicloalquilo C3-C12 ou 10 heterociclilo; Z3 é ausente, -S02- ou alquilo no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi; e, Rio é hidrogénio, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo é cada um substituído opcionalmente por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo, substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, por carboxi, por carbonilalcoxi, por carbamoilalquilo ou por aminosulfonilo.
17. Um composto da reivindicação 1 que tem uma estrutura de acordo com a fórmula (Ia):
ou um sal ou polimorfo do mesmo, no qual Xi é ausente e Ri é seleccionado de hidrogénio, alquilo, alquil-sulfonilo de cadeia curta, arilo, cicloalquilo C3-C12 ou heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, aminosulfonilo ou alquilo (substituídos opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo); R3 é -C (0)-NH-Za (Rio) ; X3 é ausente ou é alquilideno de cadeia curta; Z3 é ausente, -SO2- ou alquilo (no qual o alquilo é substituído opcionalmente numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi ou carbonilalcoxi); Rio é hidrogénio ou heterociclilo, no qual o heterociclilo 11 é substituído opcionalmente por um ou mais carbonilalcoxi-, a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é presente, X4 é ausente e R4 é CH-arilo ou CH-heterociclilo, no qual o arilo ou o heterociclilo é cada um substituído opcionalmente numa ou mais posições por alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.
18. 0 composto da reivindicação 1 ou um sal ou polimorfo do mesmo seleccionado de: (1,3,3,-trimetil-biciclo [2,2.1]hept-2-il)-amida do ácido 1-(4-metoxi-fenil)-1,4,5,6,7,-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico , (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1] hept-2-il)-amida do ácido 1-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida do ácido 1-benzil-l,4,5,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida do ácido 1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 1-ciclohexil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (-1 adamantan-l-il-etil)-amida do ácido 1-ciclohexil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida do ácido 1-ciclopentil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 1-ciclopentil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-adamantan-l-il-etil)-amida do ácido 1-ciclopentil-1, 4,5, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico , (adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 1-ciclobutil-l- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster etílico do ácido 2-[ (1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8- 12 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbomil)-amino)-biciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico, (1-adamantan-l-il-etil)-amida do ácido 1-benzil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (adamantan-l-ilmetil)-amida do acido 1-benzil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxilico, [(1S)-1 ciclohexil-etil]-amida do ácido 1-benzil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1R)-1. ciclohexil-etil]-amida do ácido 1-benzil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxilico , éter etílico do ácido (2S,3R)-3-{(2E)-3-[1-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepapirazol-3-il]-acriloilamino}-biciclo [2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico do ácido (2S,3R)-3-[(1-benzil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo [2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico do ácido (2R,3S)-3[(lbenzil-1, 4, 5, 6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster terc-butílico do ácido (2S,3R)-3-[(1-benzil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]-biciolo(2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico do ácido 3-[ (1-benzil-l,4,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino] biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico [(2S)—1,3,3-tri-metil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida do ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,3,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amina do ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro cicloheptapirazol-3-il]-etenosulfónico, [(2S)-1,3,3-tri-metil-biciclo[20201]hept-2-il]-amida do 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico , [(1S)-1-fenil)-etil]-amida do ácido 8-(3-cloro-hexil)- 13 1-ciclohexil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico [(2S)-1,2,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida do ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol carboxilico, adamantan-l-ilamida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol carboxilico, adamantan-l-ilamida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxilico, ciclobutilamida do ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol- 3- carboxilico, 4- tri-fluorometil-benzilamida do ácido 8(4-cloro-benzil )-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxilico, piperidin-l-ilamida do ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxilico, ciclobutilamida do ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida do ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-meti1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol carboxilico, ciclobutilamida do ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxilico, [2S)-1,3,3,-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida do ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-floro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2 S)-1,3,3-tri-metil-biciclo[2,2,1,]hept-2-il]-amida 14 do ácido l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, l-benzil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-amida do ácido cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IS)-1-fenil-etil]-amida do ácido l-benzil-8-fenil- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazolo-3-carboxílico, benzilamida do ácido l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-tri-metil-biciclo[2,2.1]hept-2-il]-amida do ácido l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, ciclopentilamida do ácido l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, benzilamida do ácido (l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metilico do ácido (2S)-2-{[l-ciclohexil-8-(4- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(IS)-1-fenil-etil]-amida do ácido l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol- 3- ácido carboxilico, 4- trifluorome-til-benzilamida do ácido l-ciclohexil-8-( 4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- cicloheptapirazo1-3-carboxilico, [(lí?)-2-hi-droxi-l-f enil-etil ]-amida do ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxilico, [(IS)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenosulfónico, 15 éster metílico do ácido (2R)-2-{[(QR)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico do ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(9-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico do ácido (2R)-2-{ [1-(2,4-dicloro- fenil)-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico do ácido (2R)-2-{[l-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico do ácido (2R)-2-{[l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico metil éster, piperi-din-l-ilamida do ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida do ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida do ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido 2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil) -1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-amida do 16 ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metílico do ácido (2R)-2-{ [1-(2,4-difluoro- fenil)-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro benzil)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, éster metílico do ácido (2R)-2-{ [ 8-(3-cloro-benzil)-1 (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico do ácido (2R)-2-{ [8-(3-cloro-benzil)-1 (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro benzil)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico , éster etílico do ácido (2R, 3S)-3-{ [ l-ciclohexil-8-(3 fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico éster etílico do ácido (2R, 3S)-3-{[l-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 3-carbonil]-ami-no}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[1-(2, 4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro benzil)-1,4,5,6,7,8,-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il] etenossulfónico, éster etílico do ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 17 cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico do ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico do ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbon-il]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, [(lRf2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida do ácido (SR)-S-(3-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(lRr2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida do ácido (8S)-8-(3-cloro-benz il)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida do ácido (8R)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR,2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida do ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(lRr2S)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida do ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-l-ilamida do ácido (2E)-2-[1-(2 , 4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, morfolin-4-ilamida do ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, 8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-ácido carboxílico benzilamida, benzilamida do ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanosulfonil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol- 18 3-carboxílico, [(1.R)-1-f enil-et il ]-amida do ácido ( SE)-8-( 4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-l-ilamida do ácido (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida do ácido (8£)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E) - 8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4 sulfamoil-benzilamida do ácido 1,4,5,6,7,8-hexahidro cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E) -N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-benzenosulfonamida, [ 1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8 hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico , (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico , [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol carboxílico, [(liR)-1-f enil-et il ]-amida do ácido ( 8E)-8-( 4-cloro- 19 benzilideno)-1, 4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 carboxílico, [ (1S)-1-ciclohexil-etil ] -amida do ácido ( 8.E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, piperidin-l-ilamida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 carboxílico, morfolin-4-ilamida do ácido (QE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 carboxílico, [(lí?)-1-f enil-et il ] -amida do ácido ( 8E)-1-( 2, 4-dicloro fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, [(1.R)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido ( 8E)-1-( 2, 4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, piperidin-l-ilamida do ácido (SE)-1-(2, 4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida do ácido (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil) 8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, piridin-2-ilamida do ácido (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido (SE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazo1-3-carboxílico , 20 (piridin-4-ilmetil)-amida do ácido (QE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (2-piridin-2-il-etil)-amida do ácido (QE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[8-(3-cloro benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il] etenossulfónico, [(1S)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 3-carboxilico, [(IR)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirzole 3-carboxilico, [(1S)-1-benzil-2-hidroxi-etil]-amida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 3-carboxilico, [(IR)-l-benzil-2-hidroxi-etil]-amida do ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 3-carboxilico, [(1S)-2-cloro-l-fenil-etil]-amida do ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benz il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(liR)-1-ciclohexil-et il ] -amida do ácido (817)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-l, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S]-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (817)-8-(4-cloro-benzilideno)-l-piridin-4-il-l, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-1-fenil-etil]-amida do ácido (QE)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(4-sulfamoi1-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benz ilideno)-1-(4-sulfamoi1-fenil)-1,4,5,6,7,8- 21 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-l-benzil-2-hidroxi-etil]-amida do ácido 8 —(3 — cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E) -[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(2-piri-din-2-il-pirrolidin-l-il)-metanona, [(IR)-1-ciclohexil-et il ] -amida do ácido { 8£7) — 8 — ( 4 — cloro-benzilideno)-l-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-1-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (IR)-1-fenil-etil]-amida do ácido (SE)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (IR) -1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (QE)-8-(4-cloro benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (IS) -1-ciclohexil-etil]-amida do ácido (SE)-8-(4-cloro benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1, 4,5,6, 7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirzole-3-carboxílico, (1.R)-1-fenil-propil]-amida do ácido ( 8E)-1-( 2, 4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-metil-l-fenil-etil)-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8£) -[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 22 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(3,4,5,6 tetrahidro-2íí- [2,2 ' ] bipiridinil-l-il) -metanona, (IR)-indan-l-ilamida do ácido (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S,2R)-2-hidroxi-indan-l-il]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il)-amida do ácido (8E) 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida do ácido (SE)-1-(2,4-dicloro fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-metil-l-fenil-etil)-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-carboxílico, [(1.R)-1-fenil-etil]-amida do ácido ( 8E)-1-( 2, 4-dicloro fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(liR)-1-ciclohexil-et il ]-amida do ácido ( 8E)-1-( 2, 4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxil-fenil-etil]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8- hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (IR)-indan-l-ilamida do ácido (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-l-ilamida do ácido (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil) -8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, 23 (l-piridin-2-il-etil)-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8£7) — [8— ( 4-cloro-benz ilideno )-1,4,5,6,7, 8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-piperidin-l-il-metanona, (l-piridin-2-il-etil)-amida do ácido (8E)-1-(2, 4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(IR)-l-piridin-2-il-etil]-amida do ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida do ácido (SE)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(liR)-l-piridin-2-il-et il)-amida do ácido ( 8E)-1-( 2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-benz ilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1.R)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido (8S)-8-(3 cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1.R)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido (8-R)—8— (3 cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-l-fenil-etil] -amida do ácido (8-R)—8— (3 cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido (8S)-8-(3 cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2E)-2-[(SR)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 3-il]-etenossulfónico , [(liR)-2-hidroxi-l-f enil-etil ] -amida do ácido (8E)-8-(4 cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, 24 [(IS)-1-fenil-etil]-amida do ácido (2ErSE)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etenossulfónico, éster metílico do ácido (8E)-(2S)-2-{ [8-(4-cloro- benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(IR)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida do ácido (8£)-8-(3 cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxilico, éster metilico do ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8,-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metilico do ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-ami-no}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [ (1-R)-2-hidroxi-l-fenil-etil] -amida do ácido (8E)-8-(3 fluoro-benzilideno)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida do ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-benz ilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metilico do ácido (SE)-{2R)-2-{ [8-(3-cloro- benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metilico do ácido (8E)-(2R)-2-{ [8-(4-cloro- benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, ou éster metilico do ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-l,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-ami-no}-3-(4-fluoro-fenil ) -propiónico.
19. Um composto da reivindicação 1 para um método par o tratamento, melhoria ou prevenção de uma sindrome 25 distúrbio ou doença mediada por um recetor de canabinóides num indivíduo necessitado, tal método incluindo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do dito composto.
20. 0 composto da reivindicação 19 em que o receptor de canabinóides é um receptor CB1 ou CB2, e o composto da reivindicação 1 é um agonista, um antagonista ou um agonista inverso do receptor.
21. 0 composto da reivindicação 19 em que a síndrome, distúrbio ou doença estão relacionados com o apetite, o metabolismo, a diabetes, o glaucoma associado à pressão intra-ocular, distúrbios sociais e do humor, ataques, o abuso de substâncias, a aprendizagem, a cognição ou memória, a contracção de órgãos ou espasmos musculares, distúrbios do intestino, distúrbios respiratórios, distúrbios motores ou do movimento, distúrbios imunitários e inflamatórios, o crescimento celular desregulado, a gestão da dor ou neuro-protecção.
22. 0 composto da reivindicação 19 em que a quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 é aproximadamente de 0,OOlmg/kg/dia a* aproximadamente 300mg/kg/dia.
23. O composto da reivindicação 19 em que o dito método compreende ainda o tratamento, melhoria ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, a obesidade ou o metabolismo que é mediada pelo agonista inverso do recetor CB1 num indivíduo necessitado, em que o dito método compreende a etapa de administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso do CB1 da reivindicação 1.
24. O composto da reivindicação 23 em que a quantidade 26 eficaz do composto da reivindicação 1 é aproximadamente de 0,OOlmg/kg/dia a aproximadamente 300mg/kg/dia.
25. O composto da reivindicação 19 em que o dito método compreende ainda a etapa de administração ao indivíduo de um produto e/ou uma terapêutica de combinação que compreendem uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 1 e do agente terapêutico.
26. O composto da reivindicação 25 em que o agente terapêutico é um antiespasmódico ou um agente contraceptivo.
27. O composto da reivindicação 26 em que o antiespasmódico é topiramato, análogos do topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoina e semelhantes e suas misturas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
28. 0 composto da reivindicação 26 em que o agente contraceptivo é um contraceptivo somente de progestina, um contraceptivo que tem um componente de progestina e um componente de estrogénio 10, ou um contraceptivo oral que opcionalmente tem um componente de ácido fólico.
29. Um composto para uso num método de contracepção num inidividuo que compreende a etapa de administração ao sujeito de uma composição, em que a composição compreende um contraceptivo e um composto agonista inverso ou antagonista do receptor CB1 da reivindicação 1, em que a composição reduz o impulso de fumar do indivíduo e/ou ajuda o indivíduo a perder peso.
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