JP2009508953A - ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール系カンナビノイドモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2005年9月23日付けで出願した米国仮特許出願連続番号60/720,253(これは引用することによって全体があらゆる目的で本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
本発明は、式(I):
式(I)中の位置2−3の間の破線および位置3a−8aの間の破線は、X1R1が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置3−3aの間の破線および位置8a−1の間の破線は、X2R2が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置8とX4R4の間の破線は、二重結合の位置を表し;
X1は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
X2は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
ここで、X1R1およびX2R2の中の一方のみが存在し;
X3は、存在しないか,低級アルキレン,低級アルキリデンまたは−NH−であり;
位置8とX4R4の間の破線が存在しない時にはX4が存在しないか或は低級アルキレンであり;
位置8とX4R4の間の破線が存在する時にはX4が存在せず;
X5は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
R1は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたは低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R2は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたは低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R3は、−C(O)−Z1(R6),−SO2−NR7−Z2(R8)または−C(O)−NR9−Z3(R10)であり;
位置8とX4R4の間の破線が存在しない時にはX4が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてR4がヒドロキシ,低級アルコキシ,ハロゲン,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)またはハロゲンで置換されていてもよく;
位置8とX4R4の間の破線が存在する時にはX4が存在せずそしてR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり、ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場
合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)またはハロゲンで置換されていてもよく;
R5は、水素,ヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり;
R6は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、これらは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R7は、水素または低級アルキルであり;
R8は、水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R9は、水素または低級アルキルであり;
R10は、水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は、各々、存在しないか或はアルキルであり;そして
Z3は、存在しないか,−NH−,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)である]
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体に向けたものである。
級アルキリデンであり;Z1が存在しないか或はアルキルであり;そしてR6が場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルである式(I)で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
コキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)アルコキシまたはアミノスルホニルで置換されていてもよいアリールである式(I)で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
ず;R1は水素,アルキル,低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され,ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニルまたはアルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;R3は−C(O)−(R6),−SO2−NH−Z2(R8)または−C(O)−NH−Z3(R10)であり;位置8とX4R4の間の破線が存在しない時にはR4がアリールであり,ここで、アリールは場合により1つ以上の位置が低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく;位置8とX4R4の間の破線が存在する時にはR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり,ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置が低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;R6は場合により1個以上のアリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルであり;Z2は存在しないか或はアルキルで置換されていてもよく;R8はアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;Z3は存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10は水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい),アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体である。
下記の用語を本明細書で用いる場合、これらに以下の意味を持たせる:
用語“アルキル”は、炭素原子数が10以下の飽和分枝または直鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキルには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチル,エチル,プロピル,イソプロピル,n−ブチル,t−ブチル,ペンチル,ヘキシル,ヘプチルなどが含まれる。
いる可能性がある。アルキリデンには、典型的に、これらに限定するものでないが、メチリデン,ビニリデン,プロピリデン,イソ−プロピリデン,メタリレン,アリリデン(2−プロペニリデン),クロチレン(2−ブテニレン),プレニレン(3−メチル−2−ブテニレン)などが含まれる。用語“低級アルキリデン”は炭素原子数が1から4の基または連結基を意味する。結合点はアルキリデンまたは低級アルキリデンの炭素原子のいずれか上であり得、そしてさらなる置換基が存在する場合、置換基変項の場所はいずれかの炭素原子上であり得る。
リニル,ピラゾリジニル,ピラゾリル,イソオキサゾリル,イソチアゾリル,オキサジアゾリル,トリアゾリル,チアジアゾリル,テトラゾリル,2H−ピラン,4H−ピラン,ピリジニル,ピペリジニル,1,4−ジオキサニル,モルホリニル,1,4−ジチアニル,チオモルホリニル,ピリダジニル,ピリミジニル,ピラジニル,ピペラジニル,アゼパニル,インドリジニル,インドリル,イソインドリル,3H−インドリル,インドリニル,ベンゾ[b]フリル,ベンゾ[b]チエニル,1H−インダゾリル,ベンゾイミダゾリル,ベンゾチアゾリル,プリニル,4H−キノリジニル,キノリニル,イソキノリニル,シンノリニル,フタルジニル,キナゾリニル,キノキサリニル,1,8−ナフチリジニル,プテリジニル,キヌクリジニル,ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピニル,1,3−ベンゾジオキソリル(また1,3−メチレンジオキシフェニルとしても知られる),2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル(また1,4−エチレンジオキシフェニルとしても知られる),ベンゾ−ジヒドロ−フリル,ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル,ベンゾ−ジヒドロ−チエニル,5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ(b)チエニル,5,6,7−トリヒドロ−4H−シクロヘキダ(b)チエニル,5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ(b)チエニル,ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロリル,2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル,1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチル,8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクチル,7−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどが含まれる。
本発明の化合物は製薬学的に受け入れられる塩の形態で存在し得る。本発明の化合物の“製薬学的に受け入れられる塩”を薬剤として用いる場合、これは無毒の酸/アニオンまたは塩基/カチオン塩形態物を指す。
は特定の本化合物として具体的には開示しなかったが明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう化合物またはこれのプロドラッグまたは代謝産物を用いて本明細書に記述する症候群、障害または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
CB1およびCB2カンナビノイド受容体はG−蛋白質−共役受容体(GCPR)ファミリー,即ち7回膜貫通ドメインのパターンが独特である受容体スーパーファミリーに属し、これはN−型カルシウムチャンネルを阻害しそして/またはアデニレートシクラーゼを阻害することでQ−型カルシウムチャンネルを阻害する。
により葉酸成分を含有していてもよい製薬学的組成物も包含する。
0.01nMの範囲;約10μMから約0.01nMの範囲;約1μMから約0.01nMの範囲;約800nMから約0.01nMの範囲;約200nMから約0.01nMの範囲;約100nMから約0.01nMの範囲;約80nMから約0.01nMの範囲;約20nMから約0.01nMの範囲;約10nMから約0.1nMの範囲;または約0.1nMの化合物が含まれる。
物は前記受容体の作動薬,拮抗薬または逆−作動薬である。
成分を個別に投与する場合、1日に投与する各化合物1種または2種以上の投薬回数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物が示す作用期間の方が長い場合などでは同じでなくてもよく、従って、投与頻度を少なくする。
として慢性の長期医学的合併症を青年および成年の両方にもたらすことで眼、腎臓、神経および血管に影響を与えかつ盲目、最終段階の腎疾患、心筋梗塞または手足切断をもたらす可能性のある代謝障害(即ち代謝関連症候群,障害または病気)である。糖調節異常には、インスリンを充分な量で産生することができないこと(異常インスリン分泌)およびインスリンを有効に用いることができないこと(標的器官および組織におけるインスリン作用に対する抵抗)が含まれる。2型糖尿病に苦しんでいる人は関連したインスリン欠乏を示す。即ち、そのような人では、血漿中インスリン濃度が絶対的意味で正常から高いが、存在する血漿中糖濃度で予測される濃度よりも低い。
肪画分分布などの結果として生じる肥満が含まれる。
capsules)または開放型(opened)としておよびスプリンクルドオンツーソフトフード(sprinkled onto soft food)の状態で現在入手可能である。米国特許第4,513,006号(引用することによって本明細書に組み入れられる)に、トピラメートおよびトピラメート類似物、それらの製造およびそれらを
てんかんの治療で用いることが開示されている。加うるに、トピラメートの製造をまた米国特許第5,242,942号および5,384,327号(これらは引用することによって本明細書に組み入れら)に開示されている方法を用いて実施することも可能である。本明細書で用いる如き用語“トピラメート類似物”は、式(I)で表されるスルファメート化合物を指し、これらは米国特許第4,513,006号に開示されている(例えば米国特許第4,513,006号のコラム1の36−65行を参照)。
および4,087,544号(これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)に開示されている。
用語“組成物”は、指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も指す。本発明は、更に、本発明の1種以上の化合物と製薬学的担体を混合することも包含し、かつそのような方法の結果としてもたらされた組成物も包含する。意図する方法は伝統的および最新両方の製薬学的技術を包含する。
場合には、固体状の製薬学的担体を用いる。必要ならば、錠剤に糖または膜被覆または腸溶性膜被覆を標準的技術で受けさせることも可能である。また、錠剤に被覆を受けさせるか或は他の様式のコンパウンド化を受けさせることで治療効果を長引かせることも可能である。例えば、投薬形態物に内側投薬成分と外側投薬成分を含有させて外側成分を内側成分を覆う膜の形態にする。更に、前記2成分を胃の中で起こる崩壊に抵抗し(例えば腸溶性層)かつ内側成分が無傷のまま十二指腸の中に入り込むことを可能にする層または放出を遅らせるか或は持続させる層で分離することも可能である。いろいろな腸溶性および非腸溶性層または被覆材料(例えば高分子酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースなど)またはこれらの組み合わせを用いてもよい。
gから約1gの範囲であり得、それを当該被験体に適するように選択した投与方法および療法に適したいずれかの形態に構築してもよい。
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
(2E)−2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6
,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
1,8−ビス−(4−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド,
8−(2−クロロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−ベンジル−8−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−ベンジル−8−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロペンチルアミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
(2S)−2−{[1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド,
(8S*)−1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R)−2−{[(8R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3
−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[(8S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
(2R)−2−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,(2E)−2−[8−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2E)−2−[8−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R,3S)−3−{[1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミ
ノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−{[1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R,3S)−3−{[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(8R*)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8S*)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8R*)−1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8S*)−1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8S*)−1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(2E)−2−[8−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸モルホリン−4−イルアミド,
8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
8−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メタンスルホニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸4−スルファモイル−ベンジルアミド,
(8E)−N−[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(2E)−2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド,
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−クロロ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−ピリジン−4−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−ピリジン−4−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド,
(8E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−メタノン,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−プロピル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド,
(8E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[2,2’]ビピリジニル−1−イル)−メタノン,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1R)−インダン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1R)−インダン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(8E)−[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(8S*)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8R*)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8R*)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8S*)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[(8R*)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,
8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E,8E)−2−[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−(2S)−2−{[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−8−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−(2S)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−(2S)−2−{[8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−(2S)−8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド,
(8E)−(2R)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−(2R)−2−{[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,または
(8E)−(2R)−2−{[8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
本発明の代表的化合物の合成は以下に記述する一般的合成スキームに従って実施可能であり、それらを以下に示す特定の合成実施例の中により詳細に例示する。そのような一般的スキームおよび具体的実施例は例として示すものであり、本発明をその示す化学的反応および条件で限定するとして解釈されるべきでない。本スキームおよび実施例で用いるいろいろな出発材料の製造方法は本分野の技術者の技術の充分に範囲内である。本実施例の反応のいずれで得る収率も最適にする試みは全く行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および/または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を知っているであろう。
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸ピペリジン−1−イルアミド(化合物123)
ラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中10%のEtOAcを用いて精製することで2−(2,2−ジメトキシ−アセチル)−7−(3−フルオロ−ベンジル)−シクロヘプタノン化合物1e(2.80g,65%)を得た。
せた後、EtOAc(100mL)を用いた希釈を実施した。その有機層を分離し、水そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過しそして真空下で濃縮することで粗油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中20%のEtOAcを用いて精製することで化合物123(0.10g,75%)を白色の固体として得た。 1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.53(d,J=15.3
Hz,1H),7.00(d,J=15.3Hz,1H),6.92−6.62(m,7H),5.26(s,1H),3.01−2.59(m,9H),2.10−1.25(m,12H)。
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド(化合物116)
NMR(CDCl3,400MHz)δ7.6(s,1H),7.09−7.04(m,1H),6.93−6.38(m,5H),3.94−3.90(m,1H),3.85−3.81(m,4H),2.96−2.90(m,6H),2.70−2.58(m,2H),2.09−1.91(m,4H),1.80−1.62(m,1H),1.49−1.36(m,1H)。
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド(化合物146)
3−カルボン酸エチルエステル(0.8g,最後の2段階で34.5%)を得た。
以下の実施例では、本発明の化合物がカンナビノイド受容体媒介症候群,障害または病気の治療,改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療,改善または予防するに有用なCB受容体モジュレーターであることを例示する。
CB1またはCB2作動薬または逆作動薬の結合検定
pcDNA3 CB−1(ヒト)またはpcDNA3 CB−2(ヒト)によるトランスフェクションを受けさせておいたSK−N−MC細胞内でヒトCB1およびCB2受容体を安定に発現させた。前記細胞をT−180細胞培養フラスコ内で37℃の標準的細胞培養条件下5%のCO2雰囲気下で増殖させた。前記細胞をトリプシン処理で収穫し、ホモジナイゼーション(homogenization)緩衝液(10mMのTris,0.2mMのMgCl2,5mMのKClに加えてプロテアーゼ阻害剤であるアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチンAおよびバシトラシン)中で均一にした後、遠心分離(2000g)にかけた。次に、その上澄み液を2Mのスクロース(31,300g)に入れて遠心分離にかけることで半精製膜沈澱物を生じさせた。その沈澱物をホモジナイゼーションに入れて再懸濁させた後、−80℃で貯蔵した。
GF/Cフィルターボトムプレート上に置いた。前記ポリプロピレン製プレートの穴を濯いだ後、0.9%食塩水−0.5% Tween20溶液を用いた吸引を数回実施した。前記Unifilterプレートを乾燥させ、シンチレーションカクテルを各穴に加えた後、結合に相当するカウント数をTopCountシンチレーションカウンターで量化
した。
試験を受けさせた化合物毎にIC50結合値をいろいろな試験濃度を用いた阻害パーセント検定で得た。その結合値を線形回帰で計算した。
CB1またはCB2作動薬および逆作動薬が細胞内アデニレートシクラーゼ活性に対して示す効果に関する細胞を基にした機能的検定
CB1およびCB2受容体はG−蛋白質共役受容体(GPCR)であり、これはGi−蛋白質を通して細胞の機能に影響を与える。そのような受容体は細胞内アデニレートシクラーゼの活性をモジュレートし、それによって細胞内シグナルメッセンジャー環状−AMP(cAMP)を生じさせる。
試験化合物にSK−N−MC細胞を用いた評価を受けさせたが、この評価では、標準的なトランスフェクション手順を用いて、前記細胞にpcDNA3-CRE β−galおよびpcDNA3 CB1受容体(ヒト)またはpcDNA3 CB2受容体(ヒト)のヒトcDNAによる安定なトランスフェクションを受けさせた。その細胞は、CRE β−galを発現することで、cAMPによるCREプロモーターの活性化に反応してβ−ガラクトシダーゼを産生した。CRE β−galおよびヒトCB1またはCB2受容体のいずれかを発現する細胞にCB1/CB2作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼの産生量が少なくなり、CB1/CB2逆作動薬による処理を受けさせるとβ−ガラクトシダーゼ産生量が多くなる。
細胞を96−穴プレートに入れて37℃の標準的細胞培養条件下5%のCO2雰囲気下で増殖させた。3日後に培地を除去した後、試験化合物を培地[この培地に2mMのL−グルタミン,1Mのピルビン酸ナトリウム,0.1%の低脂肪FBS(ウシ胎仔血清)および抗生物質を補充しておいた]に入れて前記細胞に加えた。前記プレートを37℃で30分間インキュベートし、次に、前記プレートの細胞をホルスコリンで4−6時間処理した後、洗浄しそして溶解させた。β−ガラクトシダーゼの活性を市販キットの試薬(Promega Corp.Madison,WI)およびVmax Plate Reader(Molecular Devices,Inc)を用いて量化した。
CRE β−galおよびCB1受容体を発現する細胞では、CB1作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてCB1逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなった。
試験を受けさせた化合物が示した機能的活性のEC50値を線形回帰で計算し、そしていろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
CRE β−galおよびCB2受容体を発現する細胞では、CB2作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で低下し、そしてCB2逆作動薬によってβ−ガラクトシダーゼの活性が用量依存様式で高くなる。
試験を受けさせた化合物が示す機能的活性のEC50値を線形回帰で計算し、それをいろいろな化合物濃度を用いた検定で得た。
急性処置(Ob/Obマウス)
ハイパーファジック(hyperphagic)肥満ob/obマウスを用いて本発明の化合物を急性1回投与した時の効果を試験する。動物に試験化合物または媒体を経口投与(強制)する。体重、血漿中トリグリセリドおよび血糖値を監視する。
からし油誘発結腸炎モデル
からし油結腸炎モデルでは、遠位結腸が粘膜上皮障害、粘膜下浮腫、粘膜および粘膜下への炎症細胞(マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含)の侵入、湿った状態の結腸重量の増加、結腸の長さの収縮、下痢および明らかな炎症の断続的パターンを示すことを特徴とする(Kimball E.S.,Palmer J.M.,D’Andrea
M.R.,Hornby P.J.およびWade P.R.,Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS−like accelerated upper GI transit in mice,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,2005,288:G1266−1273を参照)。
オスCD−1マウス(Charles River Laboratories,Kingston,NC)(9−11週齢)および新鮮なからし油(OM)(イソチオシアン酸アリル、98%の純度,Sigma−Aldrich St.Louis,MO)を用いた。
結腸炎症の巨視的観察(結腸損傷の尺度),結腸の重量および長さおよび***物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価した。
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させた。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査した。
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化(筋肉損傷の尺度)にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価した。
予防および治療療法における各処置グループに関する巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、結腸炎の抑制%(% Inh)として表した。試験(#)は、各投薬レベルにおける実験数を表す。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発結腸炎モデル
DSS結腸炎モデルでは、遠位結腸が粘膜上皮損傷、粘膜および粘膜下への炎症細胞(マクロファージ、好中球およびリンパ球を包含)の侵入、湿った状態の結腸重量の低下、結腸の長さの収縮および下痢の断続的パターンを示すことを特徴とする(Blumberg R.S.,Saubermann L.J.およびStrober W.,Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel
disease,Current Opinion in Immunology,1999,11巻:648−656;Egger B.,Bajaj−Elliott M.,MacDonald T.T.,Inglin R.,Eysselein,V.E.およびBuchler M.W.,Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis:Cytokine profile and dose dependency,Digestion,2000,62巻:240−248;Stevceva L.,Pavli P.,Husband A.J.およびDoe,W.F.,The inflammatory infiltrate in the acute stage of
the dextran sulphate sodium induced col
itis:B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it,BMC Clinical Pathology,2001,1巻:3−13;およびDiaz−Granados,Howe K.,Lu J.およびMcKay D.M.,Dextran sulfate sodium−induced colonic
histopathology,but not altered epithelial ion transport,is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity,Amer.J.Pathology,2000,156巻:2169−2177を参照)。
メスBalb/cマウスに水道水中5%のDSS(分子量45kD)溶液を7日間に渡って随意与える。DSS溶液を毎日補充しそし消費量を測定する。
結腸炎症の巨視的観察(結腸損傷の尺度),結腸の長さおよび***物の粘ちょう度および外観にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価する。
組織の組織学的分析をパラフィン埋め込み組織断片をヘマトキシリン−エオシン色素で染色することで構成させる。サンプルグループを伏せておいた検査者が光顕微鏡で組織を検査する。
上皮損傷の顕微鏡観察、細胞侵入および平滑筋構造の損傷または変化(筋肉損傷の尺度)にスコアを付けて、それらを用いて結腸炎のひどさを評価する。
各処置グループ毎の巨視的スコアおよび顕微鏡的スコアの結果の各々を組み合わせて平均スコアにして、結腸炎の抑制%(抑制%)として表す。
Claims (27)
- 式(I):
式(I)中の位置2−3の間の破線および位置3a−8aの間の破線は、X1R1が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置3−3aの間の破線および位置8a−1の間の破線は、X2R2が存在する時に存在する2個の二重結合の各々の位置を表し;
式(I)中の位置8とX4R4の間の破線は、二重結合の位置を表し;
X1は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
X2は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
ここで、X1R1およびX2R2の中の一方のみが存在し;
X3は、存在しないか,低級アルキレン,低級アルキリデンまたは−NH−であり;
位置8とX4R4の間の破線が存在しない時にはX4が存在しないか或は低級アルキレンであり;
位置8とX4R4の間の破線が存在する時にはX4が存在せず;
X5は、存在しないか或は低級アルキレンであり;
R1は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたは低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R2は、水素,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),ヒドロキシまたは低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R3は、−C(O)−Z1(R6),−SO2−NR7−Z2(R8)または−C(O)−NR9−Z3(R10)であり;
位置8とX4R4の間の破線が存在しない時にはX4が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてR4がヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,ハロゲン,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハ
ロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)またはハロゲンで置換されていてもよく;
位置8とX4R4の間の破線が存在する時にはX4が存在せずそしてR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり、ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置がヒドロキシ,オキソ,低級アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい)またはハロゲンで置換されていてもよく;
R5は、水素,ヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルであり;
R6は、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、これらは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R7は、水素または低級アルキルであり;
R8は、水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
R9は、水素または低級アルキルであり;
R10は、水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,オキソ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アミノスルホニル,低級アルキル−アミノスルホニル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は、各々、存在しないか或はアルキルであり;そして
Z3は、存在しないか,−NH−,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシ,低級アルキル,低級アルコキシ,カルボキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)である]
に従う構造を有する化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - X1が存在せずそしてR1が水素,アルキル,低級アルキル−スルホニル,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、アリールまたはヘテロシクリルが各々場合により1つ以上の位置がハロゲン,アミノスルホニルまたはアルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)で置換されて
いてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - R3が−C(O)−Z1(R6)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;Z1が存在しないか或はアルキルであり;そしてR6が場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アミノ,低級アルキル−アミノ,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されていてもよい),低級アルコキシ(場合により1つ以上の位置がハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイル,カルバモイルアルキル,アリール,アリールオキシ,アリールアルコキシまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−R6であり;X3が存在せず;そしてR6が場合により1個以上のアリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−SO2−NR7−Z2(R8)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;R7が水素または低級アルキルであり;Z2が存在しないか或はアルキルであり;そしてR8がアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−SO2−NH−Z2(R8)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;Z2が存在しないか或はアルキルであり;そしてR8がアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NR9−Z3(R10)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;R9が水素または低級アルキルであり;Z3が存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい),アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;Z3が存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルが各々場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい),アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;Z3が存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場
合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)アルコキシまたはアミノスルホニルで置換されていてもよいアリールである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;Z3が存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が水素またはC3−C12シクロアルキルであり,ここで、C3−C12シクロアルキルが場合により1個以上のヒドロキシ,アルキル,アルコキシ,カルボキシ,カルボニルアルコキシまたはカルバモイルアルキルで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- R3が−C(O)−NH−Z3(R10)であり;X3が存在しないか或は低級アルキリデンであり;Z3が存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10が水素またはヘテロシクリルであり,ここで、ヘテロシクリルが場合により1個以上のカルボニルアルコキシで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- 位置8とX4R4の間の破線が存在せず、X4が存在しないか或は低級アルキレンでありそしてR4が場合により1つ以上の位置が低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールである請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- 位置8とX4R4の間の破線が存在し、X4が存在せずそしてR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり,ここで、アリールまたはヘテロシクリルが各々場合により1つ以上の位置が低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- X5が存在せずそしてR5が水素である請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。
- 更に式(Ia):
り1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;R3は−C(O)−(R6),−SO2−NH−Z2(R8)または−C(O)−NH−Z3(R10)であり;位置8とX4R4の間の破線が存在しない時にはR4がアリールであり,ここで、アリールは場合により1つ以上の位置が低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく;位置8とX4R4の間の破線が存在する時にはR4がCH−アリールまたはCH−ヘテロシクリルであり,ここで、アリールまたはヘテロシクリルは各々場合により1つ以上の位置が低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく;R6は場合により1個以上のアリールまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいヘテロシクリルであり;Z2は存在しないか或はアルキルであり;R8はアリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;Z3は存在しないか,−SO2−またはアルキル(ここで、アルキルは場合により1つ以上の位置がハロゲン,ヒドロキシまたはカルボニルアルコキシで置換されていてもよい)であり;そしてR10は水素,アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり,ここで、アリール,C3−C12シクロアルキルまたはヘテロシクリルは各々場合により1個以上のヒドロキシ,ハロゲン,アルキル(場合により1つ以上の位置がハロゲンで置換されていてもよい),カルボキシ,カルボニルアルコキシ,カルバモイルアルキルまたはアミノスルホニルで置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体も含んで成る請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - 下記:
1−(4−メトキシ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド,
1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド,
1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド,
1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド,
1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド,
1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド,
1−シクロペンチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−アミド,
1−シクロペンチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド,
1−シクロペンチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド,
1−シクロブチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド,
2−[(1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−アダマンタン−1−イル−エチル)−アミド,
1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(アダマンタン−1−イルメチル)−アミド,
1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(2S,3R)−3−{(2E)−3−[1−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−アクリロイルアミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2S,3R)−3−[(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−[(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2S,3R)−3−[(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチルエステル,
3−[(1−ベンジル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
(2E)−2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸アダマンタン−2−イルアミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−シクロヘキシル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸アダマンタン−1−イルアミド,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド,
8−(4−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸4−トリフルオロメ
チル−ベンジルアミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
1,8−ビス−(4−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド,
8−(2−クロロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロブチルアミド,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−ベンジル−8−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−ベンジル−8−フェニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸シクロペンチルアミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
(2S)−2−{[1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド,
(8S)−1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R)−2−{[(8R)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[(8S)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(2S)−1,3,3−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−アミド,
(2R)−2−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,(2E)−2−[8−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2R)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(2E)−2−[8−(3−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R,3S)−3−{[1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−{[1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E)−2−[8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2R,3S)−3−{[8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(2R,3S)−3−{[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸エチルエステル,
(8R)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8S)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8R)−1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8S)−1−シクロヘキシル−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8S)−1−シクロヘキシル−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(2E)−2−[1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(2E)−2−[8−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸モルホリン−4−イルアミド,
8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
8−(4−フルオロ−ベンジル)−1−メタンスルホニル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ベンジルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−
1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸4−スルファモイル−ベンジルアミド,
(8E)−N−[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[
(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピリジン−2−イルアミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ピリジン−4−イルメチル)−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(2E)−2−[8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド,
1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−クロロ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−ピリジン−4−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−ピリジン−4−イル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(4−スルファモイル−フェニル)
−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
8−(3−クロロ−ベンジル)−1−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド,
(8E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−(2−ピリジン−2−イル−ピロリジン−1−イル)−メタノン,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2−クロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−プロピル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド,
(8E)−[1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[2,2’]ビピリジニル−1−イル)−メタノン,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1R)−インダン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(
ピリジン−2−イルメチル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−シクロヘキシル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1R)−インダン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸ピペリジン−1−イルアミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(8E)−[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−フルオロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル]−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸(ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−イル)−アミド,
(8E)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−8−(4−メトキシ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−1−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド,
(8S)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8R)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8R)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8S)−8−(3−クロロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エ
チル]−アミド,
(2E)−2−[(8R)−8−(3−フルオロ−ベンジル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(2E,8E)−2−[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル]−エテンスルホン酸[(1S)−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−(2S)−2−{[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−8−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−(2S)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−(2S)−2−{[8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル]−アミド,
(8E)−(2S)−8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボン酸[1−ヒドロキシメチル−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド,
(8E)−(2R)−2−{[8−(3−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,
(8E)−(2R)−2−{[8−(4−クロロ−ベンジリデン)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル,または
(8E)−(2R)−2−{[8−(3−フルオロ−ベンジリデン)−1−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル.
から選択される請求項1記載の化合物またはこれの塩、異性体、プロドラッグ、代謝産物または多形体。 - カンナビノイド受容体媒介症候群,障害または病気の治療,改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療,改善または予防する方法であって、前記被験体に請求項1記載の化合物を有効量で投与する段階を含んで成る方法。
- 前記カンナビノイド受容体がCB1またはCB2受容体でありそして請求項1記載の化合物が前記受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬である請求項17記載の方法。
- 前記症候群,障害または病気が食欲,代謝,糖尿病,緑内障関連眼圧,社会的および気分障害,発作,薬物乱用,学習,認識または記憶,器官収縮または筋けいれん,腸障害,呼吸器障害,自発運動または運動障害,免疫および炎症障害,無秩序な細胞増殖,疼痛管
理または神経保護作用に関係している請求項17記載の方法。 - 請求項1記載化合物の有効量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項17記載の方法。
- 更にCB1受容体逆作動薬によって調節される食欲関連,肥満関連または代謝関連症候群,障害または病気の治療,改善または予防を必要としている被験体におけるそれを治療,改善または予防することも含んで成る請求項17記載の方法であって、前記被験体に請求項1記載のCB1逆作動薬化合物を有効量で投与する段階を含んで成る方法。
- 請求項1記載化合物の有効量が約0.001mg/kg/日から約300mg/kg/日である請求項21記載の方法。
- 更に前記被験体に有効量の請求項1記載化合物および治療薬を含有して成る組み合わせ製品および/または治療薬を投与する段階も含んで成る請求項17記載の方法。
- 前記治療薬が抗けいれん薬または避妊薬である請求項23記載の方法。
- 前記抗けいれん薬がトピラメート,トピラメート類似物,カルバマゼピン,バルプロ酸,ラモトリジン,ガバペンチン,フェニトインなどおよびこれらの混合物または製薬学的に受け入れられる塩である請求項24記載の方法。
- 前記避妊薬がプロゲスチンのみの避妊薬,プロゲスチン成分とエストロゲン成分を有する避妊薬または場合により葉酸成分を有していてもよい経口避妊薬である請求項24記載の方法。
- 被験体に避妊を施す方法であって、前記被験体に避妊薬および請求項1記載のCB1受容体逆作動薬もしくは拮抗薬化合物を含有して成っていて当該被験体における喫煙衝動を低下させそして/または当該被験体の減量に役立つ組成物を投与する段階を含んで成る方法。
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