PT1753725E - Derivados de tetra-hidroisoquinolilsulfonamidas, sua preparação e sua utilização em terapia - Google Patents

Derivados de tetra-hidroisoquinolilsulfonamidas, sua preparação e sua utilização em terapia Download PDF

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PT1753725E
PT1753725E PT57729386T PT05772938T PT1753725E PT 1753725 E PT1753725 E PT 1753725E PT 57729386 T PT57729386 T PT 57729386T PT 05772938 T PT05772938 T PT 05772938T PT 1753725 E PT1753725 E PT 1753725E
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PT
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tetrahydroisoquinoline
sulfonamide
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propyl
ethyl
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PT57729386T
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Juan Antonio Diaz Martin
Maria Dolores Jimenez Bargueno
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE TETRA-HIDROISOQUINOLILSULFONAMIDAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM TERAPIA" A presente invenção tem como objecto derivados de sulfonamida, suas preparações e suas aplicações em terapia, em particular no tratamento dos distúrbios melhorados pela modulação do receptor H3 da histamina, tais como obesidade, diabetes e doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios de vigília e do sono. 0 pedido de patente WO 03/055848 descreve derivados de ureia antagonistas de VR1. O pedido de patente WO 2004/019935 descreve derivados 3-(sulfonamidoetil)-indole apresentando uma actividade glucocorticóide. O pedido de patente WO 02/076925 descreve derivados éter de isoquinolilo, antagonistas do receptor H3 da histamina.
Consequentemente a presente invenção tem como primeiro objecto os compostos correspondentes à fórmula I
em que: 1 n pode ter um valor de 1 a 6; - (C) n- representa um grupo -alquilidenoCi-6, eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi_3amino, dialquilC2-6amino ou alcoxiloCi_3;
Rl representa • Um átomo de hidrogénio • Um grupo alquiloCi-6· R2 representa • Um átomo de hidrogénio, • Um grupo alquiloCi-6 ou cicloalquiloC3-6 eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi_3amino, dialquilC2-6amino, per-halogenoalquiloCi-2, halogenoalquiloCi_3, alcoxiloCi_3, cicloalquiloC3-6, heteroarilo monocíclico tal como tienilo, furilo ou pirrolilo ou arilo, tais como fenilo ou naftilo; estando o arilo eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi_3amino, dialquilC2-6amino, alquiloCi-3, per-halogenoalquiloCi_2, halogenoalquiloCi^3, alcoxiloCi_3 ou grupo alquilidenodioxiloCi-3; 2 B representa NR3R4, R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um grupo alquiloCi_6, átomo de hidrogénio; ou R3 e R4 representam em conjunto um grupo alquilidenoCi-6/· grupo alcenilidenoC2-8/· grupo alquilidenoCi-3-0-alquilidenoCi-3 ou grupo alquilidenoCi-3-Ν (R5)-alquilidenoCi-3 em que R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi^3 ou alquilCi_6carbonilo, podendo estes grupos alquiloCi-3 e alquilCi-6carbonilo serem substituídos com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcoxiloCi-3, nitro, ciano ou amino; ou • um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -NRl-(C)n-, seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina; estando os grupos R3, R4, assim como o aminociclo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre fenilo, benzilo, átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi_3amino, dialquilC2-6amino, alquiloCi_3 ou alcoxiloCi-3; e o átomo de azoto eventualmente substituído com alquiloCi-3, com exclusão do composto em que RI e R2 representam átomos de hidrogénio, B representa um grupo dimetilamino e -(C)n- representa um grupo etilideno.
Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: 3
Cx-z, uma cadeia carbonada podendo ter x a z átomos de carbono, por exemplo C1-3 indica uma cadeia carbonada podendo ter 1 a 3 átomos de carbono; alquilo, um grupo alifático saturado linear ou ramificado; por exemplo, um grupo alquiloCi_4 representa uma cadeia carbonada com 1 a 6 átomos de carbono saturados, lineares ou ramificados, mais particularmente um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, etc.; designando o termo alquilidenoCx-y um grupo alquiloCx-y, linear ou ramificado, divalente; designando o termo alcenilidenoC2-8 um grupo alquiloCx-y, insaturado, linear ou ramificado, divalente; alcoxiloCx-y, um grupo alquiloxilo com cadeia alifática saturada, linear ou ramificada, compreendendo x a y átomos de carbono; átomo de halogéneo, um flúor, cloro, bromo ou iodo; monoalquilCi_3amino, um amino monossubstituido com um grupo alquiloCi-3; dialquilC2_6amino, um amino dissubst ituido com dois grupos alquiloCi-3; per-halogenoalquiloCi-2»· um grupo alquiloCi_2 em que todos os átomos de hidrogénio estão substituídos com átomos de halogéneo; 4 halogenoalquiloCi-3, um grupo alquiloCi-3 em que, pelo menos, um átomo de hidrogénio é substituído com um átomo de halogéneo.
Os compostos de fórmula I podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem, consequentemente, existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral I podem-se apresentar sob a forma de bases livres ou de sais de adição a ácidos, que fazem igualmente parte da invenção. Estes sais, de acordo com a presente invenção, compreendem os com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas também os com ácidos minerais ou orgânicos que permitem uma separação ou uma cristalização adequada dos compostos de fórmula I. Estes sais podem ser preparados, de acordo com métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, por reacção do composto de fórmula I sob a forma de base com o ácido num solvente adequado, tais como uma solução alcoólica ou um solvente orgânico, depois da separação do meio que o contém por evaporação de solvente ou filtração.
Os compostos de fórmula I podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
Por outro lado, dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por grupo protector Pg, um grupo que permite, por um 5 lado proteger uma função reactiva, tais como hidroxilo ou amina durante uma síntese e, por outro lado, regenerar a função reactiva intacta no final da síntese. Em "Protective groups in Organic Synthesis 3a Ed.", Greene e Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1999) são proporcionados exemplos de grupos protectores assim como os métodos da protecção e desprotecção. A presente invenção tem igualmente como objecto os compostos seleccionados de entre os sub-grupos seguintes, em que: n é igual a 2, 3 ou 4; e/ou
Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-2; e/ou R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi_4 ou cicloalquiloC5-6 eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre fenilo, grupo cicloalquiloC3_6, per-halogenoalquiloCi_2»· halogenoalquiloCi-3 ou alcoxiloCi-3; estando o fenilo eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi-3amino, dialquilC2-6amino, alquiloCi-3, per-halogenoalquiloC1_2, halogenoalquiloCi_3, alcoxiloCi-3 ou grupo alquilidenodioxiloCi-3; e/ou B representa • NR3R4, 6 R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um grupo alquiloCi_4; ou quando R3 e R4 representarem em conjunto um grupo alquilidenoCi_6f um grupo alcenilidenoC2-8f alquilidenoCi-3-0-alquilidenoCi_3 ou alquilidenoCi-3-N (R5)-alquilidenoCi_3, B representa um grupo: dO dO dO d"0 dO'"5 dO ; ou • um aminociclo ligado por um carbono ao grupo -NRl-(C)n, seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina; estando os grupos R3, R4 e R5, assim como o aminociclo, eventualmente substituídos; e mais especificamente o sub-grupo em que simultaneamente N, Rl, R2 e B são tal como definidos acima.
Mais particularmente, quando B representa NR3R4 e R3 e R4 formam em conjunto um grupo alquilidenoCi_6, um grupo alcenilidenoC2-8, alquilidenoCi-3-0-alquilidenoCi_3 ou alquilidenoCi-3-Ν (R5)-alquilidenoCi-3 ou quando B representa um aminociclo então, B é seleccionado de entre os grupos seguintes:
/—\ N N-R5
OU —_O
OU 7
Um outro objecto da presente invenção, refere-se aos compostos seguintes: 1. N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 2. (+/-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidr oisoquinoli na- 7-sulf onamida; 3. N-[3-(dietilamino)propil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidr oisoquinoli na- 7-sulf onamida; 4. N-[3-(dietilamino)propil]-N-metil-1,2,3,4-tetra-hidr oisoquinoli na- 7-sulf onamida; 5. 2-benzil-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidr oisoquinoli na-7-sulf onamida; 6. 2-(ciclopropilmetil)-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidr oisoquinoli na- 7-sulf onamida; 7. 2-(ciclo-hexilmetil)-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidr oisoquinoli na- 7-sulf onamida; 8. (+/-)-N-[3-(2-metilpiperidin-l-il)propil]-1,2,3,4-tetra hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 9. N-[3-(3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)propil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 10. N-[3-(dietilamino)propil]-2-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 11. N-[3-(dietilamino)propil]-2-(2-tienilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 12. N-[3-(dietilamino)propil]-2-(3-tienilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 13 . N- [3 - (2,5-di-hidro-lfí-pirrol-l-il) propil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 14. 2-ciclo-hexil-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 15. (+/-)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 16. N-[3-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)propil]-2-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 17. N-[3-(4-benzilpiperazin-l-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 18. N-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 7-sulfonamida; 19. N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7 sulfonamida; 9 20. Ν-[3-(dimetilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 21. 2-(ciclo-hexilmetil)-N-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 22. (+/-)-2-(ciclopropilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 23. (+/-)-2-benzil-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-i1)etil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 24. (+/-)-2-(4-isopropilbenzil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 25. (+/-)-2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin 2 — i1)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 26. (+)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 2 7. (-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 28. (+)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil] 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 29. (-)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil] 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 10 30. ( + /-)-2-(4-bromo-benzil) -)-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida 31. (+/-)-2-(2,5-dimetoxi-benzil)-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida 32. ( + /-)-2-(2-metil-butil)-)-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida 33. ( + /-)-2-(3-metoxi-benzil)-)-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida e 34. ( + /-)-2-(3,5-dimetil-benzil)-)-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida A presente invenção tem como segundo objecto processos de preparação de compostos de fórmula I de acordo com a invenção.
Deste modo, os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com o processo representado no esquema 1. 11
Esquema 1
I (R2 diferente de H)
De acordo com o processo do esquema 1, os compostos de fórmula I, em que R2 é diferente de um átomo de hidrogénio, são preparados por amino-redução, fazendo reagir uma amina secundária de fórmula I, em que R2 representa H, com um aldeído ou uma cetona de fórmula III, em que R6 e R7, após reacção formam em conjunto R2 tal como definido na fórmula I. Os compostos de fórmula I, em que R2 representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos por desprotecção de compostos de fórmula II, de acordo com métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula II, quando Pg é um grupo trifluoroacetilo, podem ser desprotegidos na presença de uma base, tais como, por exemplo, carbonato de sódio ou de potássio, amónia ou hidróxido de bário num solvente prótico, tais como água, metanol ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C. Alternativamente, a desprotecção dos compostos de fórmula II, quando Pg é um grupo trifluoroacetilo, pode ser realizada na presença de um ácido tal como, por exemplo, ácido clorídrico num solvente prótico ou aprótico, tais como água, metanol, etanol, acetato de etilo ou uma mistura destes 12 solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C. Nos exemplos são proporcionadas ilustrações do processo
Os compostos iniciais de fórmula II podem ser preparados de acordo com o esquema 2 ou serem sintetizados por métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica.
Esquema 2
De acordo com este esquema, os compostos de fórmula II, em que n, RI e B são tal como definidos na fórmula I, podem ser preparados por reacção de um amina de fórmula V, em que RI e B são tal como definidos na fórmula I, com um cloreto de sulfonilo de fórmula IV, em que Pg representa um grupo protector adequado tal como, por exemplo, trifluoroacetamida, para formar um derivado de tipo sulfonamida de fórmula II de acordo com métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, a reacção pode ser realizada num solvente prótico ou aprótico, tais como tetra-hidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C, na presença de uma base tais como, por exemplo, carbonato de potássio, de sódio, diisopropiletilamina ou trietilamina. Alternativamente, os compostos de fórmula II podem ser 13 preparados por uma reacção do tipo Mitsunobu, de acordo com o esquema 3.
Esquema 3
De acordo com esta alternativa, faz-se reagir uma sulfonamida de fórmula VII, em que RI é tal como definido na fórmula I, com um amino-álcool de fórmula VIII, em que n e B são definidos como anteriormente. A reacção pode ser realizada de um modo convencional na presença de reagentes de Mitsunobu tal como um derivado azo, por exemplo, dietilazodicarboxilato, di-isopropilazodicarboxilato, diterbutilazodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina ou Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilazodicarboxamida e uma fosfina, por exemplo, trifenilfosfina ou tributilfosfina. A reacção pode ser realizada num solvente aprótico, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C, para originar o composto de fórmula II. A sulfonamida de fórmula VII em que RI é tal como definido na fórmula I, pode ser preparada por reacção de um amina de 14 fórmula VI, em que RI é tal como definido na fórmula I com um cloreto de sulfonilo de fórmula IV, em que Pg representa um grupo protector adequado tal como por exemplo, trifluoroacetamida, de acordo com métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica, por exemplo, a reacção pode ser realizada num solvente prótico ou aprótico, tais como tetra-hidrofurano, diclorometano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100 °C, na presença de uma base tal como, por exemplo carbonato de potássio, de sódio, diisopropiletilamina ou trietilamina. Os compostos iniciais IV e as aminas de fórmula V e VIII estão directamente disponíveis no comercialmente, podem ser sintetizados por métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica ou são conhecidos na literatura.
Por exemplo, as diaminas de fórmula V, em que n é igual a 3, podem ser preparadas de acordo com o esquema 4.
Esquema 4
De acordo com este processo os compostos de fórmula V, em que n é igual a 3, RI representa um átomo de hidrogénio e B representa um grupo amina, podem ser preparados por reacção de adição de uma amina de fórmula X, em que R3 e R4 são definidos como anteriormente, com o acrilonitrilo de fórmula IX, para 15 formar um derivado do tipo aminonitrilo de fórmula XI, de acordo com métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica, seguida por uma redução do nitrilo. A redução pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos do especialista na técnica, por exemplo na presença de hidreto de diisobutilaluminio a uma temperatura compreendida entre -70 °C e 40 °C num solvente aprótico, tais como diclorometano, tolueno ou uma mistura destes solventes; a redução pode ser também realizada na presença de um redutor tal como hidrogénio na presença de um catalisador, tais como platina, paládio ou Niquel-Raney, num solvente, tais como metanol ou acetato de etilo para originar o composto de fórmula V, em que n é igual a 3, RI representam um átomo de hidrogénio e B representa um grupo amina. Os compostos de fórmula V, em que RI representa um grupo alquiloCi-6, podem ser preparados por alquilação do composto de fórmula V obtido anteriormente de acordo com métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica. A presente invenção tem igualmente como objecto os compostos de fórmula II, quando Pg representa um grupo protector ou um átomo de hidrogénio e -(C)n- e R' são tal como acima definidos, como intermediários para a preparação de compostos de fórmula I. Sendo excluídos compostos de fórmula II, em que R' representa um átomo de hidrogénio, B representa um grupo dimetilamino e -(C)N- representa um grupo etilideno.
Os exemplos seguintes ilustram os processos e técnicas adequados para a preparação desta invenção, sem no entanto limitarem o âmbito da reivindicação. 16
Exemplo 1 - Cloridrato de N—[2—(l—metilpirrolidin—2— il)etilj-l,2,3, 4-tetra-hidro±soquinolina-7-sulfonamida
1.1 - Cloridrato de (+/-)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida É agitada uma solução de 5,00 g (0,015 mole) de cloreto de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-sulfonilo e 2,00 g (0,015 mole) de (+/-)-2-(1-metil-pirrolidin-2-il) -etilamina, em 50 mL de diclorometano de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução é concentrada até à secura. O sólido formado é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com uma mistura de diclorometano/metanol (97:3) utilizada como eluente para originar 4,30 g do produto pretendido sob a forma de um sólido branco
Rdt: 6 2 % PF = amorfo 17 1.2-Cloridrato de (+/)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida É aquecida uma solução de 4,30 g (0,0094 mole) de cloridrato de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-7-sulfonamido-[2-(1-meti1-pirrolidin-2-il)-etilo] em 50 mL de metanol saturado em cloreto de hidrogénio durante doze horas a 60 °C. A mistura é arrefecida e o sólido que se forma, é filtrado, lavado com metanol e seco. Obtêm-se 2,00 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: (65%)
PF = 209-212 °C RMN de *Η (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,9 d H, t) , 7, 7 (2H, d) , d) , 4,3 (2H, s), 3, 6 (5H, m), 3 ,1 (3H, m) , 2, 9 (2H, m) , m) , 2,1 (1 H, m) , 1,9 (3H, m) , 1,6 (2H, m) , 2, 7 (3 H, 7,5 (1 H, 2,7 (3H, s) ; 2,9 (2H, t) . 1.3-cloridrato de (+) ou (-)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida O composto obtido anteriormente em 1.2 é separado por cromatografia preparativa em fase quiral, para proporcionar os seus enantiómeros. De facto, a separação de 15,00 g de cloridrato de (+/-)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida é realizada com um sistema de HPLC preparativo PROCHROM LC50, com uma fase estacionária CHIRALPCK AD e fase móvel formada por iso-hexano/etanol/metanol (80%: 10%: 10%) + dietilamina a 0,2%, para originar 5,39 g do 18 produto dextrógiro, sob a forma de pó branco, com uma pureza enant iomérica em fase quiral de 99,67% e 4,89 g do produto levógiro, sob a forma de pó branco, com uma pureza enantiomérica em fase quiral de 99, 48%. Os dois produtos são transformados no seu cloridrato correspondente por tratamento com isopropanol saturado em cloreto de hidrogénio
Enantiómero dextrógiro: P.F: = 114-117 °C; [α1„ = +16 (c = 0,5, metanol)
Enantiómero levógiro: P.F = 115-117 °C; [ot]D| = - 16 (c = 0,5, metanol)
Exemplo 2 - Oxalato (2:1) de (+ /-)-2-(clclo-hexilmetil)-N-[2- (l-metilpirrolidin-2-il)etll]-l,2,3, 4-tetra-hldrolsoqulno-lina-7-sulfonamida ]
Adicionam-se 0,32 g (0,0003 mole) de paládio em carvão a 10%, a uma solução de 2,02 g (0,0063 mole) de (+/-)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamido-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilo] e 0,70 g (0,0063 mole) de ciclo-hexanocarboxaldeído em 100 mL de metanol. A solução é hidrogenada durante 24 horas num hidrogenador de Paar a uma pressão de 3,1 bar. O catalisador é eliminado por filtração e a solução filtrada é evaporada até à secura. O óleo em bruto obtido (2,90 g) é purificado por 19 cromatografia em coluna de sílica gel, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5) utilizada como eluente. O produto pretendido (1,62 g; 62%) é obtido sob a forma de um óleo. 0 óleo anterior é dissolvido em 20 mL de etanol, depois são adicionadas 0,77 g (0, 0086 mole) de ácido oxálico, dissolvidas em 15 mL de etanol. O precipitado é filtrado e lavado com etanol frio. Obtêm-se 2,01 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt : 86% PF : = 142-147 °C RMN de 1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,5 (2H, m) , 7,29 (1 H, m) , 3,84 (2H, s) , 3,35 (2H, m), 3,1 (1H, m), 2,9 (1 H, m), 2,8 (2H, s), 2,7 (1 H, m) , 2,6 (3H, s), 2,5 (2H, m) , 2, 1-1,4 (13H, m) , 1,15 (4H, m) , 0, 8 (2H, m) .
Exemplo 3 - Oxalato (1,5:1) de (+)-2-(ciclo-hexilmetll)-N-[2-(l-metllplrrolidln-2-11)etil]-1, 2, 3, 4-tetra-hidroisoquxno-lina-7-sulfonamlda
De acordo com um processo semelhante ao exemplo 2, com 1,00 g (0,0031 mole) de (+)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida e 0,35 g (0,0031 mole) de ciclo-hexanocarboxaldeído em 50 mL de metanol como produto inicial, obtêm-se 0,46 g de base, as quais são transformadas no sesquioxalato hidrato correspondente como um sólido branco.
Rdt: 20% PF = 134-140 °C 20 [α] 20 Ο + 12 (c 0,5, metanol)
Exemplo 4 - Oxalato (2:1) de (—)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2, 3,4-tetra-hldrolsoqulnolina-7-sulfonamida
De acordo com um processo semelhante ao exemplo 2, com 1,00 g (0,0031 mole) de (-)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida e 0,35 g (0,0031 mole) de ciclo-hexanocarboxaldeído em 50 mL de metanol como produto inicial, obtêm-se 0,90 g de base, que são transformadas no correspondente dioxalato hidrato como um sólido branco.
Rdt: 27% PF = 133-138 °C [o]“ (c = 0,5, metanol) 21
Exemplo 5 - Oxalato (2:1) de 2-benzil-N-[3-(dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamlda
5.1-Cloridrato de N-[2-(3-dietilamino-propil)-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida É agitada uma solução de 1,00 g (0,0031 mole) de cloreto de 2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonilo e 0,61 g (0,0047 mole) de N,N-dietil-N- aminopropilamina em 25 mL de diclorometano de um dia para o outro à temperatura ambiente. A solução é concentrada até à secura e o óleo formado é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com uma mistura de diclorometano/metanol (97:3), utilizada como eluente. São obtidas 1,27 g.
Rdt: 9 7 % PF = óleo 5.2-Cloridrato de N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida É aquecida uma solução de 5,39 g (0,013 mole) de cloridrato de N-[2-(3-dietilamino-propil)-2-(2,2,2-trifluoroacetil) -1,2,3,4 -tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida, dissolvidas em 60 mL de 22 metanol saturado em cloreto de hidrogénio, durante doze horas a 60 °C. A mistura é arrefecida e o sólido que se forma, é filtrado, lavado com metanol e seco. Dissolve-se o resíduo numa solução aquosa de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída várias vezes com éter etílico. As fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O óleo obtido (2,80 g) é utilizado sem purificação adicional.
Rdt: 6 7 % PF = óleo 5.3-Oxalato (2:1) de 2-benzil-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida São adicionados 1,5 mL de ácido acético a uma suspensão de 0,45 g (0,0014 mole) de N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida e 0,149 g (0,0014 mole) de benzaldeído em 12 mL de tetra-hidrofurano, . A suspensão é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois são adicionadas 0,14 g (0,0021 mole) de cianoboro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura de um dia para o outro. Concentra-se até à secura e o resíduo é tratado com água e lavado com éter etílico. A fase aquosa é basificada a pH = 10 e é extraída várias vezes com éter etílico. As fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O óleo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5) utilizada como eluente. O produto pretendido (0,13 g; 22%) é obtido sob a forma de um óleo. 23 0 óleo anterior é dissolvido em 5 mL de etanol, depois são adicionadas 0,06 g (0,0007 mole) de ácido oxálico, dissolvidas em 5 mL de etanol. O precipitado é filtrado e lavado com etanol frio. Obtêm-se 0,12 g do produto pretendido como um sólido branco.
Rdt: 63%
PF = 91-103 °C RMN de *Η (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,5-7,1 (8H, m) , 3,52 (2H, d), 2,9- 2,5 (14H, m), 1,5 (2H, m), 0,9 (6H, t)
Exemplo 6 - Cloridrato de N-[3-(dietilamlno)propil]—N— metil-1,2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida
H 6.1-N-[2-(3-Dietilamino-propil)-N-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida São adicionadas 0,09 g (0,0022 mole) de uma dispersão de hidreto de sódio (60%) num óleo mineral a uma solução de 0,91 g (0,0021 mole) de N-[2-(3-dietilamino-propil)-2-(2,2,2- trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida (obtida de acordo < com o método descrito na etapa 5 . 1 - do exemplo 5) em 17 mL de dimetilformamida, arrefecida a O O O > mistura é agitada durante uma hora e adicionam-se 0,60 g 24 (0,0042 mole) de iodeto de metilo. A mistura é agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, a solução é concentrada até à secura. O resíduo é tratado com água. A fase aguosa é extraída várias vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O óleo obtido após filtração e evaporação do solvente, é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5) utilizada como eluente, para originar 0,31 g do produto pretendido sob a forma de um óleo.
Rdt: 34% PF = óleo 6.2 - N-[2-(3—Dietilamino—propil)-N-metil-1,2,3,4—tetra— hidroisoquinolina-7-sulfonamida É aquecida uma solução de 0,20 g (0,00046 mole) de N-[2-(3-Dietilamino-propil)-N-metil-2-(2,2,2-trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida dissolvida em 10 mL de metanol saturado em cloreto de hidrogénio durante doze horas a 60 °C. A solução é concentrada até à secura e o resíduo é tratado com água. A fase aquosa é extraída várias vezes com éter etílico. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro e a solução é concentrada até à secura, para originar 0,02 g do produto pretendido sob a forma de um óleo.
Rdt: 12 % 25 PF = óleo RMN de ΧΗ (DMSO) δ(ppm): 9,67 (1 H, S, NH), 7,7 (1 H, s), 7,68 (1 H, d), 7,5 (1 H, d), 4,4 (2H, s), 3,5-2,9 (12H, m), 2,7 (3H, s), I, 9 (2H, m), 1,15 (6H, t)
Exemplo 7. Etanodioato (1:1) de 2-ciclo-hexil-N-[3-(dietilamino)propil]-l,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida
N
Adicionam-se 5 mL de ácido acético a uma suspensão de 1,70 g (0,0050 mole) de N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida (obtida de acordo com o método descrito na etapa 3.2-do exemplo 3) e 0,98 g (0,0014 mole) de ciclo-hexanona em 50 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e adicionam-se 0,47 g (0,0075 mole) de cianoboro-hidreto de sódio. Agita-se a mistura de um dia para o outro. Concentra-se até à secura. O resíduo é tratado com água e lavado com éter etílico. A fase aquosa é basificada a pH = 10 e é extraída várias vezes com éter etílico. As fases orgânicas são reunidas e secas sobre sulfato de magnésio anidro. O óleo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, com uma mistura de diclorometano/metanol (95:5) utilizada como eluente. O produto pretendido (0,22 g; 11%) é obtido sob a forma de um óleo. 26 0 óleo anterior é dissolvido em 5 mL de etanol, depois é adicionada uma solução de 0,11 g (0,0012 mole) de ácido oxálico, dissolvido em 5 mL de etanol. O precipitado é filtrado e lavado com etanol frio. Obtêm-se 0,32 g do produto pretendido como um sólido branco
Rdt: 9 7 % PF = 76-83 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,6 (2H, m) , 7,4 (1H, m) , 4,2 (2H, s), 3,3 (H, m), 3,0 (H, m), 2,7 (H, m) , 2,4 (H, m) , 2,0 (H, m) , 1,7 (H, m) , 1,4 (H, m) , 1,1 (H, m)
Exemplo 8 1-Aminopropilpirrolina
8.1 - 1-(2-cianoetil)pirrolina São adicionados a 0 °C, 0,95 mL (0,0014 moles) de acrilonitrilo a uma solução de 1,00 g (0,0014 mole) de pirrolina em metanol. A mistura é agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e concentrada até à secura para originar 1,65 g do produto pretendido sob a forma de óleo.
Rdt: 93% PF = óleo 27 8.2 - 1-(3-aminopropil)pirrolina
Adicionam-se 0,024 g de hidreto de diisobutilaluminio 1 M em tolueno a uma solução de 1,00 g (0,0089 mole) de 1-(2-cianoetil)pirrolina em 20 mL de diclorometano. A mistura é agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A solução é tratada com sulfato de sódio deca-hidratado. Agita-se durante meia hora. As fases inorgânicas são filtradas e o filtrado é concentrado até à secura para se obter 1,00 g de um óleo incolor.
Rdt: 97% PF = óleo RMN de *Η (CD3C1) δ (ppm) : 5,75 (2H, s), 3,47 (4H, s), 2,75 (2H, t), 2,56 (2H, t), 1,69 (2H, q) A tabela seguinte ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. As micro-análises elementares e os espectros de RMN, IV ou de massa confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Na tabela, para os compostos de fórmula I "P.F." corresponde ao ponto de fusão. 28
Tabela 1
Ov ,0 R2^ /(C)n N ^ N R1 I N° R2 -(C)n- RI B P.F. (°C) Sal 1 . H -(CH2)3- H -N(C2H5)2 97-102 Cloridrato 2 . H -(CH2)2_ H H,CV ^ 3 N-^\ 209-212 Cloridrato 3 . ch3 -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 58-62 Oxalato 4 . H -(CH2)3_ CH3 -N(C2H5)2 amorfo Cloridrato 5 . -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 91-95 Oxalato 6 . -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 98-103 Oxalato 7 . O* -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 144-147 Oxalato 8 . H -(CH2)3_ H 65-70 Cloridrato 9 . H -(CH2)3_ H >250 Cloridrato 10 . CH, -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 54-59 Oxalato 29 (continuação) N° R2 -(C)n- RI B P.F. (°C) Sal 11. -(CH2)3- H -N(C2H5)2 109-115 Oxalato 12 . íT* -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 89-95 Oxalato 13. H -(CH2)3_ H 228-231 Cloridrato 14. Cv r' - (CH2) 3— -(CH2)3_ H -N(C2H5)2 55-60 Oxalato 15. -(CH2)2_ H 3 N \ 142-148 Oxalato 16 . - CH3 -(CH2)3_ H 99-104 Oxalato 17. H -(CH2)3_ H hOO 244-249 Cloridrato 18 . H -(CH2)3_ H 237-241 Cloridrato 19. H -(CH2)3_ H χΟ 238-245 Cloridrato 20 . H -(CH2)3_ H -N(CH3)2 230-234 Cloridrato 21. 0^ -(CH2)3_ H 4\nO 130-141 Oxalato 22 . -(CH2)2_ H H’%"\ 50-60 Oxalato 30 (continuação) N° R2 -(C)n- RI B P.F. (°C) Sal 23 . o* -(CH2)2_ H H,C^ ^ 3 Ν"Λ 77-82 Oxalato 24. -(ch2)2_ H H,C^ . 3 N-^\ 103-110 Oxalato 25. ccr* -(ch2)2_ H H,CN ^ 3 ν^Λ 106-109 Oxalato 26. Η -(ch2)2_ H H3Cs ^ 3 νΛ 114-117 Cloridrato 27. Η -(ch2)2_ H H3C. 3 SN^\ 3<E> 115-117 Cloridrato 28 . -(ch2)2_ H H,CS 3 ΝΤΛ 134-140 Oxalato 29 . Ο* -(ch2)2_ H ψ> 133-138 Oxalato 30 . -(ch2)2_ H H,CV -3 ΝΤΛ 86-110 Oxalato 31. /0 -(CH2)2_ H H«C^ _ 3 ν'Λ 87-90 Oxalato 31 (continuação) N° R2 -(C)n- RI B 0 O Sal 32. -(CH2)2. H 3 N^\ 66-77 Oxalato 33. b —O -(CH2)2_ H 3 Ν"Λ 80-107 Oxalato 34. Y -(CH2)2_ H h,cv 121-125 Oxalato
Os compostos da invenção de fórmula I foram o objecto de ensaios farmacológicos que demonstraram o seu interesse como substâncias activas em terapia.
Mais particularmente, os compostos da invenção são antagonistas do receptor da histamina do tipo H3. Os receptores do tipo H3 são conhecidos do especialista na técnica e o seu interesse em terapia foi descrito na literatura ("Histamine H3 receptor antagonists" Exp. Opinion Ther. Patents (2000) 10(7) :1045-1055) .
Deste modo, os compostos da invenção de fórmula I foram submetidos a um teste de afinidade in vitro sobre o receptor nativo da histamina do tipo H3 numa preparação membranar de cérebro de rato adulto para a ligação especifica de [3H] -N-oí-metil-histamina a este receptor, de acordo com os métodos descritos por Korte, A. et al. em Biochem. Biophys. Res. 32
Commun. 168, 9 79-986 (19 9 0) e por West, R.E. Jr. et al. em Mol.
Pharmacol. 38, 610-613(1990).
As Ki dos compostos da invenção no que respeita aos receptores H3 situam-se entre 0,1 nM e 5,0 μΜ e mais particularmente a (+-)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1- metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida (composto 15; Tabela 1) apresenta uma Ki de 0,3 nM.
Os compostos da invenção de fórmula I foram também submetidos a um teste de formação de cAMP, sobre o receptor humano da histamina do tipo H3 transfectado em células CHO, pela inibição do agonismo causado pela ligação específica de R-a-metil-histamina a este receptor, de acordo com os métodos descritos por Lovenberg, T. W et al. em J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 771-778 (2000) .
As IC50 dos compostos da invenção no que respeita aos receptores H3 localizam-se entre 0,1 nM e 5,0 μΜ. A título de exemplo, o composto 15, incluído na tabela 1, apresenta uma IC50 < 10 nM, utilizando um kit EIA (Amersham) para medir a formação de cAMP, sobre o receptor humano da histamina do tipo H3 transfectado em células CHO, pela inibição do agonismo causado pela ligação específica de R-a-metil-histamina a este receptor.
Os compostos de acordo com a invenção têm uma actividade selectiva do receptor da histamina do tipo H3. Efectivamente, os compostos apresentam uma K± mais elevada do que 7, 0 μΜ no teste de afinidade in vltro sobre o receptor nativo da histamina do tipo Hi numa preparação membranar de cérebro de rato adulto pela 33 ligaçao específica de [3H]-pirilamina a este receptor, de acordo com o método descrito por Liu Y. Q. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 959 (1994).
Por outro lado, os compostos da invenção de fórmula I foram objectivo de testes in vivo mostrando a sua aptidão para reduzir a ingestão de alimento no rato em jejum de 24 h.
As experiências foram realizadas com ratos Wistar. Os ratos foram colocados individualmente em gaiolas em plástico transparente 48 x 26, 5 x 21,5 cm. Estas gaiolas foram colocadas numa divisão isolada de qualquer ruído, a uma temperatura de 20 a 22 °C, com um ciclo de luz indo das 7 h da manhã às 7 h da tarde, tendo os ratos acesso livre a água e alimento.
Antes de realizar a experiência, os ratos foram colocados em jejum durante 24 h com no entanto acesso ad libitum a água. No dia da experiência, o veículo ou o composto de acordo com a presente invenção é administrado, por via i. p. ou p. o., 15 ou 30 minutos antes da disponibilização de uma quantidade conhecida de alimento (30 g). A quantidade de alimento ingerida pelo rato é medida em cada hora, durante 6 horas.
Foi demonstrado que as DA50 (mg/kg i. p. ou p. o.) dos compostos da invenção no que respeita à ingestão de alimento podem ser inferiores a 10. Por exemplo, a (+-)-2-(4-isopropilbenzil)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida (composto 24; Tabela 1) diminui em 54% a ingestão de alimento durante a primeira hora após a administração de 10 mg/kg por via i. p. do produto. 34
Os resultados dos testes mostram que os compostos da invenção permitem reduzir a ingestão de alimento em animais. Deste modo, estes permitem controlar o aumento de peso, tratar a obesidade ou contribuir para a perda do peso, em animais, mas igualmente no homem.
Deste modo, de acordo com outro dos seus aspectos, a invenção tem como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula I ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula I.
Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, em particular no tratamento de patologias em que um antagonista do receptor da histamina do tipo H3 traz um beneficio terapêutico. Essas patologias são nomeadamente a obesidade e a diabetes. Igualmente, estes compostos podem ser utilizados no tratamento de doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios da vigília e do sono, narcolépsia, doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson, distúrbios da atenção na criança hipercinética, distúrbios da memória e da aprendizagem, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos moderados, depressão e ansiedade. Os estados de depressão e ansiedade não compreendem, por exemplo, as ansiedades do tipo antecipatório (antes de intervenção cirúrgica, tratamento dentário, etc.), ansiedade causada pela dependência ou privação de drogas, mania, distúrbios emocionais sazonais, enxaquecas e náuseas. Estes podem ser também utilizados no tratamento de disfunções sexuais, vertigens e enjoos. A utilização dos compostos de acordo com a invenção para preparação de um medicamento destinado a tratar as patologias referidas acima faz parte integrante da invenção. 35
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, pelo menos um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, assim como pelo menos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes habituais que são conhecidos do especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula I acima ou seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas unitárias de administração adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rigidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração rectal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. 36
Para obter o efeito profiláctico ou terapêutico pretendido, a quantidade do principio activo pode variar entre 0,1 pg e 50 mg por kg de peso corporal e por dia. Cada dose unitária pode conter 0,1 a 1000 mg, de um modo preferido de 1 a 500 mg, de principio activo em combinação com um excipiente farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 5 vezes por dia de forma a administrar uma dosagem diária de 0,5 a 5000 mg, de um modo preferido de 1 a 2500 mg
Podem ocorrer determinados casos em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas. Essas dosagens pertencem igualmente à invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagens adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A titulo de exemplo, a forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscaramelose sódica Amido de milho Hidroxipropilmetilcelulose Estearato de magnésio A presente invenção de acordo com um outro dos seus aspectos, divulga igualmente um método de tratamento das patologias indicadas acima que compreende a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a 37 invenção hidratos ou de um dos seus sais ou solvatos. Lisboa, 13 de farmaceuticamente aceitáveis
Maio de 2013 ou 38

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    R1 /(C)n B em que: n pode ter um valor de 1 a 6; -(C)n- representa um grupo alquilidenoCi-6; eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi-3amino, dialquilC2-6amino ou alcoxiloCi-3; RI representa Um átomo de hidrogénio de A Um grupo alquiloCi_6 R2 representa Um átomo de hidrogénio Um grupo alquiloCi_6 ou cicloalquiloC3-6 eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo 1 hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi_3amino, dialquilC2-6amino, per-halogenoalquiloCi-2, halogenoalquiloCi_3, alcoxiloCi-3, cicloalquiloC3_6, heteroarilo monocíclico, tais como tienilo, furilo ou pirrolilo ou arilo, como fenilo ou naftilo; estando o arilo eventualmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi-3amino, dialquilC2-6amino, alquiloCi-3, per-halogenoalquiloCi-2, halogenoalquiloCi-3, alcoxiloCi-3 ou grupo alquilidenoCi-3dioxilo; B representa • NR3R4, R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um grupo alquiloCi-6, um átomo de hidrogénio; ou R3 e R4 representam em conjunto um grupo alquilidenoCi-6, um grupo alcenilidenoC2-8, um grupo alquilidenoCi_3-0-alquilidenoCi-3 ou um grupo alquilidenoCi_3-N (R5)-alquilidenoCi_3 em que R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi_30u alquilCi_6carbonilo, podendo estes grupos alquiloCi_3 e alquilCi_6carbonilo serem substituídos com um átomo de halogéneo, um grupo 2 hidroxilo, alcoxiloCi_3, nitro, ciano ou amino; ou • um aminociclo, ligado por um carbono ao grupo -NR1-(C)n-, seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina; estando os grupos R3, R4, assim como o aminociclo eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre fenilo, benzilo, átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi-3ainino, dialquilC2-6amino, alquiloCi-3 ou alcoxiloCi-3; e o átomo de azoto eventualmente substituído com alquiloCi-3, no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato, com exclusão do composto em que RI e R2 representam átomos de hidrogénio, B representa um grupo dimetilamino e -(C)n-representa um grupo etilideno.
  2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por: - n ser igual a 2, 3 ou 4; e RI representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-2; e R2 representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-4 ou cicloalquiloC5_6 eventualmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de entre fenilo, grupo cicloalquiloC3_6, per-halogenoalquiloCi-2»· halogenoalquiloCi-3 ou alcoxiloCi-3; estando o fenilo 4 substituintes eventualmente substituído com 1 a seleccionados de entre átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, nitro, ciano, amino, monoalquilCi_3amino, dialquilC2-6amino, alquiloCi_3, per-halogenoalquiloCi_2, halogenoalquiloCi_3, alcoxiloCi_3 ou grupo alquilidenoCi_3dioxilo; e - B representar • NR3R4, - R3 e R4 representarem, independentemente um do outro, um grupo alquiloCi-4; ou - quando R3 e R4 representarem em conjunto um grupo alquilidenoCi-6, um grupo alcenilidenoC2-8, alquilidenoCi-3-0-alquilidenoCl-3 ou alquilidenoCi-3-N (R5)-alquilidenoCi-3, B representa um grupo:
    • ou um aminociclo ligado por um carbono ao grupo -NRl-(C)n-, seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina; estando os grupos R3, R4 e R5, assim como o aminociclo, eventualmente substituídos; no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou solvato.
  3. Composto de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por quando B representar NR3R4 e R3 e R4 formarem em conjunto um grupo alquilidenoCi-6, um grupo alcenilidenoC2-8, alquilidenoCi_3-0-alquilidenoCi-3 ou alquilidenoCi-3-Ν (R5) - alquilidenoCi_3 ou quando B representar um aminociclo então, B ser seleccionado de entre os grupos seguintes:
    ou
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 caracterizado por consistir em: • N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -7-sulfonamida; • (+ /-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(dietilamino)propil]-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(dietilamino)propil]-N-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • 2-benzil-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • 2-(ciclopropilmetil)-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 5 • 2-(ciclo-hexilmetil)-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • (+ /-)-N-[3-(2-metilpiperidin-l-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(3,6-di-hidropiridin-l(2H)-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(dietilamino)propil]-2-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(dietilamino)propil]-2-(2-tienilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(dietilamino)propil]-2-(3-tienilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • 2-ciclo-hexil-N-[3-(dietilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • (+/-)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N- [3 - (2,5-di-hidro-lff-pirrol-l-il) propil ] -2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 6 • Ν-[3-(4-benzilpiperazin-l-il)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • N-[3-(dimetilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • 2-(ciclo-hexilmetil)-N-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-1,2,3,4 tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • (+/-)-2-(ciclopropilmetil)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • (+/-)-2-benzil-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • (+/-)-2-(4-isopropilbenzil)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • ( + /-)-2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[2 —(1 — metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 7-sulfonamida; • (+)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; 7 • (-)-Ν-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; • (+)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida; e • (-)-2-(ciclo-hexilmetil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida no estado de base ou de sal de adição a um ácido, assim como no estado de hidrato ou de solvato. • (+/-)-2-(4-bromo-benzil)-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida • ( + /-)-2-(2,5-dimetoxi-benzil)-)-N-[2-(1-metilpirrolidin 2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida • (+/-)-2-(2-metil-butil)-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida • (+ /-)-2-(3-metoxi-benzil)-)-N- [2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida • ( + /-)-2-(3,5-dimetilbenzil)-)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2 il) etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-sulfonamida
  5. 5. Composto de fórmula II:
    em que Pg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e -(C)n- e RI são tal como definidos na reivindicação 1 e B representa: • NR3R4, em que R3 e R4 são tal como definidos na reivindicação 1 • ou um aminociclo ligado por um carbono ao grupo -NRl-(C)n-, seleccionado de entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina e morfolina; estando os grupos R3, R4, assim como o aminociclo, eventualmente substituídos tal como definido na reivindicação 1, com exclusão dos compostos em que RI representa um átomo de hidrogénio, B representa um grupo dimetilamino e -(C)n- representa um grupo etilideno.
  6. 6. Composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou seu sal, solvato ou hidrato e, pelo menos, um excipiente farmacêutico.
  7. 7. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou seu sal, solvato 9 ou hidrato, para a preparaçao de um medicamento destinado a tratar a obesidade e a diabetes. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou seu sal, solvato ou hidratos, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento das doenças do sistema nervoso central, tais como distúrbios da vigília e do sono, narcolépsia, doença de Alzheimer e outras demências, doença de Parkinson, distúrbios da atenção na criança hipercinética, distúrbios da memória e da aprendizagem, epilepsia, esquizofrenia, distúrbios cognitivos moderados, depressão, ansiedade, disfunções sexuais, vertigens e enjoo. Lisboa, 13 de Maio de 2013
PT57729386T 2004-05-25 2005-05-24 Derivados de tetra-hidroisoquinolilsulfonamidas, sua preparação e sua utilização em terapia PT1753725E (pt)

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