CN110642854A - 一种稠环化合物的多晶型、其组合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一种稠环化合物的多晶型、其组合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学的技术领域，具体公开了一种稠环化合物的多晶型及其制备方法和应用。包括：晶型I、晶型II、晶型III、晶型V和晶型IV，使用X射线衍射法，分别在约11.3°、17.2°、21.1°处；在约25.1°、21.2°、14.1°处；在约6.6°、13.4°、8.0°处；在约6.5°、13.3°、20.0°处；在约11.8°、13.3°、16.7°处有特征衍射峰；稠环化合物加适宜的溶剂溶解，搅拌，过滤，干燥，得到晶型I或IV；晶型I或晶型IV在制备用于抑制磷脂酰肌醇3‑激酶的抗癌药物中的应用。其用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。

Description

一种稠环化合物的多晶型、其组合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种稠环化合物的多晶型、其组合物、制备方法及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康的重大疾病，临床上应用的大部分小分子抗肿瘤药物或是影响DNA的结构和功能、或是干扰核酸的合成与修复、或是抑制某种管家蛋白(如微管蛋白)的合成与功能，因而具有普遍的细胞毒性，临床应用中存在毒副作用大、易产生耐药性等缺点。
PI3K小分子抑制剂作为新一类的分子靶向药物，潜力巨大，前景广阔。因此，需要更多结构新颖、生物活性高、成药性良好的PI3K抑制剂，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
新一代PI3K小分子抑制剂，对多种肿瘤细胞有明显的增殖活性抑制作用。但是，药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，不同晶型会导致稳定性、吸收和生物利用度的差异，从而影响药物临床疗效。因此该稠环化合物的多晶型及其制备技术对该药物应用具有非常重要的意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种稠环化合物的多晶型，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
本发明提供了一种稠环化合物的多晶型：
稠环化合物的结构式为：
Figure BDA0002281749840000021
晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约11.3°、17.2°、21.1°处有特征衍射峰；晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约25.1°、21.2°、14.1°处有特征衍射峰；晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约6.6°、13.4°、8.0°处有特征衍射峰；晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约6.5°、13.3°、20.0°处有特征衍射峰；晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约11.8°、13.3°、16.7°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.5°。
进一步的，晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约11.3°、17.2°、21.1°、22.7°、18.5°、13.8°处有特征衍射峰；晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约25.1°、21.2°、14.1°、16.0°、7.0°、18.4°处有特征衍射峰；晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约6.6°、13.4°、8.0°、20.0°、21.1°、10.5°处有特征衍射峰；晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约6.5°、13.3°、20.0°、10.4°、24.0°、24.8°处有特征衍射峰；晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约11.8°、13.3°、16.7°、17.8°、21.8°、24.4°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.5°。
本发明的另一目的在于提供一种稠环化合物多晶型的组合物，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种稠环化合物多晶型的组合物，所述晶型I和晶型IV占晶体组合物重量在50％以上。
本发明的另一目的在于提供一种稠环化合物多晶型的组合物，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种稠环化合物多晶型的组合物，所述晶型I和晶型IV占晶体组合物重量在80％以上。
本发明的另一目的在于提供一种稠环化合物多晶型的组合物，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种稠环化合物多晶型的组合物，所述晶型I和晶型IV占晶体组合物重量在90％以上。
本发明的另一目的在于提供一种含有上述多晶体的药物组合物，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种含有所述的晶型I、晶型II、晶型III、晶型V或者晶型IV药学上可接受的赋形剂作为成分。
本发明的另一目的在于提供一种晶型I的制备方法，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种晶型I的制备方法，向稠环化合物中加入第一有机溶剂，加热溶解，再加入第二种有机溶剂；再搅拌析晶；再过滤，干燥。
进一步的，所述第一种有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷四氢呋喃中的一种或者几种，所述第一种有机溶剂的用量为稠环化合物重量的3-5倍，所述第二种有机溶剂为丙酮、丁酮、乙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种，所述第二种有机溶剂的用量为稠环化合物重量的6-12倍
进一步的，所述搅拌析晶温度为0-40℃，所述析晶时间为4-15小时，所述干燥温度为60-150℃，所述干燥时间为4-15小时。
本发明的另一目的在于提供一种晶型IV的制备方法，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种晶型IV的制备方法，将所述稠环化合物溶于有机溶液和/或水中，加热溶解；再搅拌析晶；再过滤，干燥。
进一步的，所述有机溶剂为乙腈-水，所述乙腈的用量为稠环化合物重量的30-90倍，所述水的用量是稠环化合物重量的0-20倍。
进一步的，所述搅拌析晶温度为0-40℃，所述析晶时间为0.5-30小时，所述干燥温度为60-150℃，所述干燥时间为1-20小时。
本发明的另一目的在于提供一种上述多晶型在制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶的药物中的应用，用于肿瘤的靶向治疗，以及用于抗炎或治疗自身免疫性疾病。
一种上述多晶型在制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶的药物中的应用，所述药物为抗肿瘤药物。
进一步的，所述肿瘤可以是：脑癌、头颈癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、***癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、骨髓异常增生综合症、肉瘤、骨肉瘤或横纹肌瘤。
进一步的，所述药物为抗炎药物或治疗自身免疫性疾病的药物。
进一步的，所述抗炎药物是用于治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的药物，所述自身免疫性疾病可以是风湿性关节炎、银屑病或***性红斑狼疮。
本发明的有益效果为：
本发明中的晶型I、晶型IV在可以用于制备多种药物，且根据晶型I和晶型IV的在不同环境下的溶解度溶解度及24小时内的稳定性可知，本发明中的多晶型制备的药物易于人体吸收，在治疗疾病上具备更加优异的效果。
附图说明
图1为本发明的中晶型I的表征鉴定图，其中：A为：X射线衍射图，B为：X射线衍射峰数据，C为：DSC图；
图2为本发明的中晶型II的表征鉴定图，其中：A为：X射线衍射图，B为：X射线衍射峰数据；
图3为本发明的中晶型III的表征鉴定图，其中：A为：X射线衍射图，B为：X射线衍射峰数据；
图4为本发明的中晶型V的的表征鉴定图，其中：A为：X射线衍射图B为：X射线衍射峰数据；
图5为本发明的中晶型IV的表征鉴定图，其中：A为：X射线衍射图，B为：X射线衍射峰数据C为：DSC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，并不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域的普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。
一种稠环化合物的多晶型及其制备方法和应用，稠环化合物的结构式为：
Figure BDA0002281749840000051
晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约11.3°、17.2°、21.1°处有特征衍射峰；晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约25.1°、21.2°、14.1°处有特征衍射峰；晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约6.6°、13.4°、8.0°处有特征衍射峰；晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约6.5°、13.3°、20.0°处有特征衍射峰；晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约11.8°、13.3°、16.7°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.5°。
进一步的，晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约11.3°、17.2°、21.1°、22.7°、18.5°、13.8°处有特征衍射峰；晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约25.1°、21.2°、14.1°、16.0°、7.0°、18.4°处有特征衍射峰；晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约6.6°、13.4°、8.0°、20.0°、21.1°、10.5°处有特征衍射峰；晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约6.5°、13.3°、20.0°、10.4°、24.0°、24.8°处有特征衍射峰；晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约11.8°、13.3°、16.7°、17.8°、21.8°、24.4°处有特征衍射峰；其中，2θ角的误差范围为±0.5°。
实施例1
晶型I的制备方法：
称取所述稠环化合物10g、二氯甲烷30g加至反应瓶中，加热溶解，加入90g乙醇，浓缩至剩余重量约为100g，20℃搅拌析晶4小时，过滤，100℃干燥得到晶型I。
由上述方法制得的晶型I熔点207-209℃；X-射线衍射图中，2θ角在11.3°、13.8°、17.2°、18.5°、20.2°、21.1°、22.7°、25.2°、28.0°、29.6°、31.2°、33.2°处有特征衍射峰(见图1A)。
实施例2
晶型I在不同环境下的溶解性(ug/ml)如表1所示：
表1：
Figure BDA0002281749840000061
Figure BDA0002281749840000071
实施例3
晶型IV的制备方法：
称取所述稠环化合物10g、乙腈300g加至反应瓶中，加热溶解，25℃搅拌析晶4小时，过滤，80℃干燥10小时得到晶型IV。
由上述方法制得的晶型I熔点185-188℃；X-射线衍射图中，2θ角在6.6°、8.2°、9.7°、11.8°、13.3°、15.0°、16.7°、17.8°、20.2°、21.8°、24.4°、27.9°、29.1°、30.4°处有特征衍射峰(见图5A)。
实施例4
晶型IV的制备方法：
称取所述稠环化合物10g、乙腈200g加至反应瓶中，加热溶解，然后加入50g水，5℃搅拌析晶20小时，过滤，120℃干燥2小时得到晶型IV。
由上述方法制得的晶型I熔点185-187℃；X-射线衍射图中，2θ角在6.6°、8.2°、9.7°、11.8°、13.2°、15.0°、16.7°、17.8°、20.2°、21.8°、24.4°、27.9°、29.1°、30.4°处有特征衍射峰。
实施例5
晶型IV在不同环境下的溶解性(ug/ml)如表2所示：
表2：
Figure BDA0002281749840000081
Figure BDA0002281749840000091
综上所述，本发明中的晶型I、晶型IV在可以用于制备多种药物，且根据晶型I和晶型IV的在不同环境下的溶解度及24小时内的稳定性可知，本发明中的多晶型制备的药物易于人体吸收，在治疗疾病上具备更加优异的效果。
本发明不局限于上述可选实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是落入本发明权利要求界定范围内的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.一种稠环化合物的多晶型，所述稠环化合物的结构式为：
其特征在于包括：
晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约11.3°、17.2°、21.1°处有特征衍射峰；
晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约25.1°、21.2°、14.1°处有特征衍射峰；
晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约6.6°、13.4°、8.0°处有特征衍射峰；
晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约6.5°、13.3°、20.0°处有特征衍射峰；
晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约11.8°、13.3°、16.7°处有特征衍射峰；
其中，2θ角的误差范围为±0.5°。
2.根据权利要求1所述的多晶型，其特征在于：
所述晶型I，使用X射线衍射法，2θ角在约22.7°、18.5°、13.8°处有特征衍射峰；
所述晶型II，使用X射线衍射法，2θ角在约16.0°、7.0°、18.4°处有特征衍射峰；
所述晶型III，使用X射线衍射法，2θ角在约20.0°、21.1°、10.5°处有特征衍射峰；
所述晶型V，使用X射线衍射法，2θ角在约10.4°、24.0°、24.8°处有特征衍射峰；
所述晶型IV，使用X射线衍射法，2θ角在约17.8°、21.8°、24.4°处有特征衍射峰；
其中，2θ角的误差范围为±0.5°。
3.一种权利要求1或2中多晶体的组合物，其特征在于：所述晶型I或晶型IV占晶体组合物重量在50％以上。
4.一种权利要求1或2中多晶体的组合物，其特征在于：所述晶型I或晶型IV占晶体组合物重量在80％以上。
5.一种权利要求1或2中多晶体的组合物，其特征在于：所述晶型I或型IV占晶体组合物重量在90％以上。
6.一种含有权利要求1或2中多晶体的药物组合物，其特征在于：其含有所述的晶型I、晶型II、晶型III、晶型V或者晶型IV及药学上可接受的赋形剂作为成分。
7.一种如权利要求1或2所述晶型I的制备方法，其特征在于：向稠环化合物中加入第一有机溶剂，加热溶解，再加入第二种有机溶剂；再搅拌析晶；再过滤，干燥。
8.根据权利要求7所述的晶型I的制备方法，其特征在于：所述第一种有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷四氢呋喃中的一种或者几种，所述第一种有机溶剂的用量为稠环化合物重量的3-5倍，所述第二种有机溶剂为丙酮、丁酮、乙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种，所述第二种有机溶剂的用量为稠环化合物重量的6-12倍。
9.根据权利要求7或8所述的晶型I的制备方法，其特征在于：所述搅拌析晶温度为0-40℃，所述析晶时间为4-15小时，所述干燥温度为60-150℃，所述干燥时间为4-15小时。
10.一种如权利要求1或2所述的晶型IV的制备方法，其特征在于：将所述稠环化合物溶于有机溶液和/或水中，加热溶解；再搅拌析晶；再过滤，干燥。
11.根据权利要求10所述的晶型IV的制备方法其特征在于：所述有机溶剂为乙腈-水，所述乙腈的用量为稠环化合物重量的30-90倍，所述水的用量是稠环化合物重量的0-20倍。
12.根据权利要求10或11所述的晶型IV的制备方法，其特征在于：所述搅拌析晶温度为0-40℃，所述析晶时间为0.5-30小时，所述干燥温度为60-150℃，所述干燥时间为1-20小时。
13.一种如权利要求1或2所述的多晶型在制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶的药物中的应用，其特征在于：所述药物为抗肿瘤药物。
14.根据权利要求13所述的在制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶的药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤可以是：脑癌、头颈癌、食管癌、肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、***癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、骨髓异常增生综合症、肉瘤、骨肉瘤或横纹肌瘤。
15.根据权利要求13所述的在制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶的药物中的应用，其特征在于：所述药物为抗炎药物或治疗自身免疫性疾病的药物。
16.根据权利要求15所述的在制备抑制磷脂酰肌醇3-激酶的药物中的应用，其特征在于：所述抗炎药物是用于治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的药物，所述自身免疫性疾病可以是风湿性关节炎、银屑病或***性红斑狼疮。
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