PT1695703E - Aminoácidos anticonvulsivantes para tratamento de neurose obsessivo-compulsiva - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Aminoácidos anticonvulsivantes para tratamento de neurose obsessivo-compulsiva"
CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se à utilização de uma classe de compostos peptidicos para o fabrico de um medicamento para tratamento de neurose obsessivo-compulsiva.
ANTECEDENTES DO INVENTO wo 94/17794 divulga a utilização de derivados de glicina para o tratamento de desordens obsessivo-compulsivas. A Patente U.S. 5885999 divulga compostos que são úteis para tratamento de várias desordens tais como dor e cefaleias incluindo enxaquecas. Estes compostos são derivados serina com a fórmula:
'2·
(D na qual m é zero, 1 ou 2; e n é zero ou 1, com a condição de a soma total de m+n ser 1 ou 2; R1 representa fenilo; naftilo; benzo-hidrilo; ou benzilo, em que o grupo naftilo ou qualquer porção fenilo podem ser substituídos; R2 representa hidrogénio; fenilo; heteroarilo seleccionado a partir de indazolilo, tienilo, furanilo, piridilo, tiazolilo, tetrazolilo e quinolinilo; naftilo; benzo-hidrilo; ou benzilo; em que cada grupo heteroarilo, naftilo e qualquer porção fenilo pode ser substituído; 2 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ R3 e R4 representam cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci_6) ou R3 e R4 juntos são ligados de modo a formar uma cadeia alquileno (C1-3); Q representa CR5R6 ou NR5; X e Y representam cada um independentemente hidrogénio ou juntos formam um grupo =0; e z representa uma ligação 0, S, SO, S02, NRC ou -(CRcRd)-m em que Rc e Rd representam cada um independentemente hidrogénio ou alquilo (Ci_6) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos são alegados como úteis também no tratamento ou prevenção da inflamação, vomição e neuralgia pós-terapêutica.
Na Patente U.S. 6228825 de Tsai, et al., são também declarados serem úteis no tratamento de desordens neuropsiquiátricas, tais como esquizofrenia, doença de Alzheimer, depressão, autismo, lesão da cabeça fechada, esquecimento benigno, desordens da aprendizagem da infância e desordens de défice de atenção, outros aminoácidos e seus derivados. Estes fármacos incluem (i) D-alanina ou a sua forma modificada, desde que a composição seja substancialmente isenta de D-ciclo-serina e/ou (ii) serina (ou uma sua forma modificada), e/ou (iii) 105 a 500 mg de D-ciclo-serina (ou uma sua forma modificada); e/ou (iv) N-metilglicina (ou uma sua forma modificada). A D-ciclo-serina, ésteres de D-serina, D-serina ou seus sais foram descritos como úteis no tratamento da degeneração espinocerebelar. Ver, Pedido de Patente ep 1084704.
Os péptidos foram também alegados como úteis no tratamento da dor e da neurose. Mais especificamente, o pedido de patente no EPO 997147 descreve compostos com a fórmula: 3 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ D-E-R3
J-R4 0) na qual R1 é 1) alquilo(Cl—15), 2) alcoxi(Cl—8), 3) fenilo, 4) cicloalquilo(C3-8), 5) hetero-anel, 6) alquilo(Cl—4) substituído com fenilo, cicloalquilo(C3-8) ou hetero-anel, 7) alcoxi(Cl—4) substituído com fenilo, cicloalquilo(C3-8) ou hetero-anel, ou 8) alcenilo(C2-4) substituído com fenilo, cicloalquilo(C3-8) ou hetero-anel (com a condição de, todo o fenilo, cicloalquilo(C3—8) e o hetero-anel no grupo R1 poder ser substituído com 1-3 substituinte(s) seleccionado(s) a partir de (i) - (xi) seguintes: (i) alquilo(Cl—4), (ii) alcoxi(Cl—4), (iii) fenilo, (iv) fenoxi, (v) benziloxi, (vi) -SR5 (em que R5 é hidrogénio ou alquilo(Cl—4)), (vii) acilo(C2-5), (viii) halogéneo, (ix) alcoxi(Cl—4)carbonilo, (x) nitro, (xi) -NR6R7 (em que R6 e R7, cada um independentemente, é hidrogénio, alquilo(Cl — 4) ou alcoxi(Cl — 4)carbonilo ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem representar hetero-anel saturado de 5-7 membros contendo um outro átomo de azoto ou um átomo de oxigénio)); A é uma ligação, -C0- ou -S02-; R2 é hidrogénio ou alquilo(Cl—4) opcionalmente substituído com um fenilo; D é alquileno(C1—4) ou alcenileno(C2-4); E é 4 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 1) -coo-, 2) -OCO-, 3) -CONR8 (em que R8 é hidrogénio ou alquilo(Cl—4)), 4) -NR9CO- (em que R9 é hidrogénio ou alquilo(Cl—4)), 5) -0-, 6) -S-, 7) -S0-, 8) -S02-, 9) -NR10- (em que R10 é hidrogénio ou alquilo (Cl—4) ), 10) -C0-, 11) -SO2NR11- (em que R11 é hidrogénio ou alquilo (Cl —4)) ou 12) -NR12S02- (em que R12 é hidrogénio ou alquilo (Cl — 4) ) ; 1) anel carbociclico, 2) hetero-anel, ou 3) alquilo(C1—4) substituído com anel carbociclico ou hetero-anel (com a condição de, todo o anel carbociclico e hetero-anel em R3 poder ser substituído com 1-3 substituinte(s) seleccionado(s) a partir de (i)-(xi) seguintes; (i) alquilo(Cl—4), (ii) alcoxi(Cl—4), (iii) fenilo, (iv) fenoxi, (v) benziloxi, (vi) -SR13 (em que R13 é hidrogénio ou alquilo (Cl-4)), (vii) acilo(C2-5), (viii) halogéneo, (ix) alcoxi(Cl-4)carbonilo, (x) nitro, (xi) -NR14R15 (em que R14 e R15, cada um independentemente, é hidrogénio, alquilo(Cl-4) ou alcoxi(Cl-4)carbonilo, ou R14 e R15 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem representar um hetero-anel saturado de 5-7 membros contendo um outro átomo de azoto ou um átomo de oxigénio); J é -O- ou -NR16- (em que R16 é hidrogénio ou alquilo (Cl-4)) ; R4 é 1) alquilo(Cl-8), 2) anel carbociclico, 3) hetero-anel, 5 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 4) alquilo(Cl—8) substituído com 1-3 do(s) substituinte (s) seleccionado(s) a partir de (i)-(v) seguintes; (i) anel carbocíclico, (ii) hetero-anel, (iii) COOR17 (em que R17 é hidrogénio ou alquilo (Cl—4) substituído com um fenilo (em que fenilo pode ser substituído com alcoxi(Cl—4)), (iv) SR18 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo (Cl—4) ), (v) OR19 (em que R19 é hidrogénio ou alquilo (Cl4)), ou quando J representa um grupo -NR16-, R4 e R16 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem representar hetero-anel (com a condição de, todo o anel carbocíclico e hetero-anel, e hetero-anel representado por R4 e R16 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados poderem ser substituídos com 1-3 do(s) substituinte(s) seleccionado(s) a partir de (i) - (xi) seguintes; (i) alquilo(Cl —4), (ii) alcoxi(Cl—4), (iii) fenilo, (iv) fenoxi, (v) benziloxi, (vi) -SR20 (em que R20 é hidrogénio ou alquilo (Cl—4)), (vii) acilo(C2-5), (viii) halogéneo, (ix) alcoxi(Cl—4)carbonilo, (x) nitro, (xi) -NR21R22 (em que R21 e R12 cada um independentemente, é hidrogénio, alquilo(Cl—4) ou alcoxi(Cl-4)carbonilo, ou R21 e R22 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem representar um hetero-anel saturado de 5-7 membros contendo um outro átomo de azoto ou um átomo de oxigénio), um seu sal não tóxico ou um seu hidrato.
Outros péptidos são conhecidos que exibem actividade sobre o sistema nervoso central (SNC) e são úteis no tratamento da epilepsia e outras desordens do SNC. Estes péptidos, que são descritos na Patente U.S. 5378729, de Kohn, et ai., têm a fórmula:
?2 6 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ R-NH
Ri na qual R é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, aril(alquilo inferior), heterocíclico, heterociclico-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-heterocíclico, cicloalquilo inferior, (cicloalquilo inferior)(alquilo inferior) e R é não substituído ou é substituído com, pelo menos, um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões;
Ri é hidrogénio ou alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril-(alquilo inferior), arilo, heterociclico-(alquilo inferior), heterociclico, cicloalquilo inferior, (cicloalquilo inferior)(alquilo inferior), cada um não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões; e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril(alquilo inferior), arilo, heterocíclico, heterocíclico-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-heterocíclico, cicloalquilo inferior, (cicloalquilo inferior)(alquilo inferior) ou Z-Y em que R2 e R3 podem ser não substituídos ou substituídos com, pelo menos, um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; Z é 0, S, S (0) a, NR4, PR4 ou uma ligação química; Y é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril(alquilo inferior), alcenilo inferior, alcinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclico-(alquilo inferior) e Y pode ser não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões, desde que quando Y é halo; Z seja uma ligação química, ou ZY tomado em conjunto seja NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 Ou PR4SR7, NR4PR5R6 OU PR4NR5R7, 7 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ NR.C-IL, SCR,, NR.C-OR., SC-OR.; Ί » ' « # 0 0 0 0 R4/ Rs e Rê são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril(alquilo inferior), alcenilo inferior ou alcinilo inferior, em que R4, R5 e R6 podem ser não substituídos ou substituídos com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; e R7 é R6 ou COORg ou COR8; R8 é hidrogénio ou alquilo inferior ou aril(alquilo inferior) e o grupo arilo ou alquilo podem ser não substituídos ou substituídos com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; e n é 1-4; e a é 1-3. A Patente U.S. 5773475 descreve também compostos adicionais úteis para tratamento de desordens do SNC. Estes compostos são N-benzil-2-amino-3-metoxipropionamidas tendo a fórmula:
Η Η H
Ar-CH,-N-C-C-N-C-Ql
II I II O CH, 0
I
Q na qual
Ar é arilo que é não substituído ou substituído com halo; Q é alcoxi inferior; e Qi é CH3.
Harris na Patente U.S. 6133261 descreve um método de tratamento ou prevenção de icto num humano por administração a ele de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula: R-NH- [-C (=Q) C (R2) (r3) -NH-] n~C (-A)Ri na qual R é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, aril(alquilo inferior), 8 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ heterocíclico, heterocíclico-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-heterociclico, cicloalquilo inferior, (cicloalquilo inferior)(alquilo inferior) e R é não substituído ou é substituído com, pelo menos, um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões;
Ri é hidrogénio ou alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril(alquilo inferior), arilo, heterocíclico, (alquilo inferior)-heterocíclico, heterocíclico-(alquilo inferior), cicloalquilo inferior, (cicloalquilo inferior)(alquilo inferior), cada um não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões e R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, aril(alquilo inferior), arilo, heterocíclico, heterocíclico-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-heterocíclico, cicloalquilo inferior, (cicloalquilo inferior)(alquilo inferior), S03~ ou Z-Y em que R2 e R3 podem ser não substituídos ou substituídos com, pelo menos, um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; Z é 0, S, S(0)a, NR4, PR4 ou uma ligação química; Y é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril(alquilo inferior), alcenilo inferior, alcinilo inferior, halo, heterocíclico, heterocíclico-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior) e Y pode ser não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões, desde que quando Y é halo, Z seja uma ligação química; ou ZY tomado em conjunto é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PRsR6, PR4NR7R7, NR4C(0)R5, SC(0)R5, NR4C02Rs, SCO2R5, NR4C(0)R5R6, NR4C (0)NRsS (0)aR6, NR4C(S)R5R6, NR4C(=Q)MNR5C(=A)OR6 ou C (S) NH2 ; R4, R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril(alquilo inferior), alcenilo inferior ou alcinilo inferior, em que R4, R5 e R6 podem ser não substituídos ou substituídos com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; 9 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ R.7 θ Rg, COORe OU C (Ο) Re / R8 é hidrogénio ou alquilo inferior ou aril(alquilo inferior) e o grupo arilo ou alquilo pode ser não substituído ou substituído com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; A e Q são independentemente 0 ou S; M é uma cadeia alquileno contendo até 6 átomos de carbono ou uma ligação química; n é 1-4; e a é 1-3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente inventor verificou que estes péptidos das Patentes U.S. 5378729 e 5773475 são úteis para tratamento da dor, incluindo dor neuropática, e cefaleias, incluindo enxaquecas e desordens bipolares. Além disso, estes compostos não são aditivos e não exibem os efeitos secundários dos fármacos comercialmente disponíveis acima descritos.
Em WO 94/17794 descevem-se derivados de glicina úteis quando combinados com um açúcar para tratamento de desordens obsessivo-compulsivas.
Sumário do invento
Deste modo, o presente invento refere-se à utilização de um composto com a fórmula (I) seguinte no fabrico de um medicamento no tratamento de neurose obsessivo-compulsiva num mamífero:
Η Η H
Ar - CH2 · N - C - C · N · C - R, o r3 0 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
Ar é arilo que é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões; 10 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Ri é alquilo; R3 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilalquilo, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquil-heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo aceitador de electrões ou dador de electrões ou é ZY; Z é O, S, S(0)a, NR4 ou PR4; Y é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo, alcinilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquil-heterocíclico-cicloalquilo, cicloalquilalquilo e Y é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões, ou ZY tomado em conjunto é NR4NR5R7, NR4ORs, ONR4R7, OPR4R5, pr4or5, snr4r7, nr4sr7, spr4r5, pr4sr7, nr4pr5r6, pr4nr5r7, NR4C(=0)0R5, SC(=0)0R5, SC(=0)R5 OU NR4C(=0)R5, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo ou alcinilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; R7 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões ou R7 é COOR8 ou COR8, R8 é hidrogénio, alquilo ou arilalquilo, sendo o grupo arilo ou alquilo opcionalmente substituído com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; e a é 1-3 em que alquilo contém 1-6 átomos de carbono, alcenilo contém 2-6 átomos de carbono, alcinilo contém 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo contém de 3 a 18 átomos de carbono em anel e até um total de 25 átomos de carbono, halo é flúor, cloro, bromo ou iodo, heterocíclico é seleccionado a partir do grupo constituído por furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazoílo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetra-hidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, 11 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, metilpirrolilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo e os N-óxidos dos heterocíclicos contendo azoto acima indicados tendo um átomo de azoto em anel, e os grupos aceitadores de electrões e dadores de electrões são halo, nitro, alcanoilo, formilo, arilalcanoilo, ariloilo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, arilo, trifluorometilo, ariloxi, sulfonilo, sulfóxido, heterociclico, guanidina, amónio quaternário, alcenilo, alcinilo, sais de sulfónio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, mercapto, alquiltio ou alquilditio.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Como acima indicado, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de neurose obsessivo-compulsiva. Estes compostos são descritos na Patente U.S. 5378729.
Como aqui definido, os grupos "alquilo" quando utilizados isoladamente ou em combinação com outros grupos, são alquilo inferior contendo de 1 a 6 átomos de carbono e podem ser de cadeia linear ou ramificada. Estes grupos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário, amilo, hexilo.
Os grupos "arilalquilo inferior" incluem, por exemplo, benzilo, fenetilo, fenpropilo, fenisopropilo, fenbutilo, difenilmetilo, 1,1-difeniletilo, 1,2-difeniletilo. 0 termo "arilo", quando utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo aromático que contém de 6 a 18 átomos de carbono em anel e até um total de 25 átomos de carbono e inclui os aromáticos polinucleares. Estes grupos arilo podem ser monociclicos, biciclicos, triciclicos ou policiclicos e são anéis fundidos. Um composto aromático polinuclear, como aqui utilizado, pretende abranger sistemas em anel aromático fundido biciclicos e triciclicos contendo de 10-18 átomos de carbono em anel e até um total de 25 átomos de carbono. O grupo arilo inclui fenilo e os aromáticos polinucleares, por exemplo, naftilo, antracenilo, 12
ΕΡ 1 695 703/PT fenantrenilo, azulenilo. O grupo arilo inclui também grupos tais como ferrocienilo. "Alcenilo" é um grupo alcenilo contendo de 2 a 6 átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla. Estes grupos podem ser de cadeia linear ou ramificada e podem estar na forma Z ou E. Tais grupos incluem vinilo, propenilo, 1- butenilo, isobutenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, (Z)—2 — pentenilo, (E)-2-pentenilo, (Z) -4-metil-2-pentenilo, (E)— 4 — metil-2-pentenilo, pentadienilo, por exemplo, 1,3- ou 2,4-pentadienilo. O termo "alcinilo" é um grupo alcinilo contendo 2 a 6 átomos de carbono e pode ser de cadeia linear assim como ramificada. Ele inclui grupos etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2- butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-pentinilo, 3- pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo. O termo "cicloalquilo" quando utilizado isoladamente ou em combinação é um grupo cicloalquilo contendo de 3 a 18 átomos de carbono em anel e até um total de 25 átomos de carbono. Os grupos cicloalquilo podem ser monociclicos, biciclicos, triciclicos ou policíclicos e os anéis são fundidos. O cicloalquilo pode ser completamente saturado ou parcialmente saturado. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclodecilo, ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, ciclo-octenilo, ciclo-heptenilo, decalinilo, hidro-indanilo, indanilo, fencilo, pinenilo, adamantilo. Cicloalquilo inclui as formas cis ou trans. Além disso, os substituintes podem estar nas posições endo ou exo nos sistemas biciclicos em ponte. O termo "aceitador de electrões e dador de electrões" refere-se à capacidade de um substituinte para aceitar ou doar electrões, respectivamente, relativamente à do hidrogénio, se o átomo de hidrogénio ocupasse a mesma posição na molécula. Estes termos são bem compreendidos por um perito na arte e são discutidos em Advanced Organic Chemistry, de J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, pgs. 16-18 (1985). Os grupos aceitadores de electrões incluem halo, incluindo bromo, flúor, cloro, iodo e similares; nitro, carboxi, 13 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ alcenilo inferior, alcinilo inferior, formilo, carboxiamido, arilo, amónio quaternário, trifluorometilo, aril(alcanoilo inferior), carbalcoxi. Os grupos dadores de electrões incluem grupos como hidroxi, alcoxi inferior, incluindo metoxi, etoxi; alquilo inferior, tal como metilo, etilo; amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, ariloxi tal como fenoxi; mercapto, (alquilo inferior)tio, dissulfureto((alquilo inferior)ditio)). 0 termo "halo" inclui flúor, cloro, bromo, iodo. 0 termo "acilo" inclui alcanoilo.
Como aqui utilizado, o substituinte heterocíclico contém, pelo menos, um átomo em anel de enxofre, azoto ou oxigénio, mas pode incluir também um ou vários dos referidos átomos no anel, mas, de preferência, não mais do que 4 heteroátomos no anel. Os substituintes heterociclicos contemplados pelo presente invento incluem compostos heteroaromáticos e saturados e compostos heterociclicos parcialmente saturados. Estes heterociclicos podem ser monociclicos, biciclicos, triciclicos ou policíclicos e são anéis fundidos. Eles podem conter de 3 a 18 átomos em anel e até um total de 17 átomos de carbono em anel e um total até 25 átomos de carbono. Pretende-se também incluir nos heterociclicos os denominados benzo-heterociclicos. Heterociclicos representativos incluem furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piperidilo, pirrolinilo, tetrazolilo, morfolinilo, indazolilo, imidazolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, tetra-hidrofurilo, piranilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo, os N-óxidos dos heterociclos contendo azoto, tais como os óxidos nítricos de piridilo, pirazinilo e pirimidinilo. Os heterociclos preferidos são tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, metilpirrolilo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo e piridazinilo. 0 heterocíclico 14 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ preferido é um composto heterocíclico de 5 ou 6 membros. 0 heterocíclico especialmente preferido é furilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo e piridazinilo. 0 heterocíclico mais preferido é furilo, piridilo, tiazolilo e tienilo. 0 valor preferido de Ar é arilalquilo, especialmente benzilo, especialmente aqueles em que o seu anel fenilo é não substituído ou substituído com grupos dadores de electrões ou grupos aceitadores de electrões, tais como halo (por exemplo, F) .
Ri é H, 0 grupo Ri preferido é metilo.
Os substituintes dadores de electrões e os substituintes aceitadores de electrões mais preferidos são halo, nitro, alcanoílo, formilo, arilalcanoilo, ariloílo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amónio quaternário, alcenilo, alcinilo, sais de sulfónio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, mercapto, alquiltio e alquilditio. O termo "sulfureto" abrange mercapto e alquiltio, enquanto que o termo dissulfureto abrange alquilditio. Prefere-se que os grupos dadores de electrões e os grupos aceitadores de electrões não contenham um grupo cíclico. Os grupos dadores de electrões e aceitadores de electrões podem ser substituídos com qualquer um de Rx, R3, R4, R5 ou R6, R7 ou R8 como aqui definido.
Os grupos ZY representativos de R3 incluem hidroxi, alcoxi, tal como metoxi, etoxi, ariloxi, tal como fenoxi; tioalcoxi, tal como tiometoxi, tioetoxi; tioariloxi tal como tiofenoxi; amino; alquilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; (di(alquilo inferior)amino, tal como, dimetilamino; sal de trialquilamónio; hidrazino; alquil-hidrazino e aril-hidrazino, tal como N-metil-hidrazino, N-fenil-hidrazino, carbalcoxi-hidrazino, aralcoxicarbonil-hidrazino, ariloxicarbonil-hidrazino, hidroxilamino, tal como N-hidroxilamino (-NH-OH), alcoxiamino [(NHORi8) em que Ri8 é alquilo], N-(alquilo inferior)hidroxilamino [(NRi8)OH em que Ris é alquilo], N-alquil-O-alquil-hidroxiamino, i.e., 15 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ [N(Rig)0Ri9 em que Ris e Rig são independentemente alquilo] e O-hidroxilamino (-0-NH2); alquilamido tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino (por exemplo, NH(OCH3); e heterocíclico-amino, tal como pirazoílamino.
Os grupos heterocíclicos preferidos representativos de R3 são porções heterocíclicas monocíclicas da fórmula:
(CH)n ou aqueles correspondendo à sua forma parcial ou totalmente saturada em que n é 0 ou 1; R5o é H ou um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; A, Z, L e J são independentemente CH ou um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por N, 0, S; e G é CH ou um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por N, 0 e S, mas quando n é 0, G é CH ou um heteroátomo seleccionado a partir do grupo constituído por NH, 0 e S com a condição de no máximo dois de A, E, L, j e G serem heteroátomos.
Quando n é 0, a porção heteroaromática acima é um anel de cinco membros, enquanto que se n for 1, a porção heterocíclica é uma porção heterocíclica monocíclica de seis membros. As porções heterocíclicas preferidas são aqueles heterocíclicos acima mencionados que são monocíclicos.
Assim, a definição de heterocíclico monocíclico mais preferida de R3 é furilo, tienilo, tiazolilo e piridilo.
Se o anel acima representado tiver um átomo de azoto em anel, então as formas de N-óxido estão também contempladas no âmbito do invento.
Quando R3 é um heterocíclico da fórmula acima, ele pode estar ligado à cadeia principal por um átomo de carbono em anel. 16 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Outras porções preferidas de R3 são hidrogénio, arilo, por exemplo, fenilo, arilalquilo, por exemplo, benzilo e alquilo.
Deve-se compreender que os grupos preferidos de R3 podem ser não substituídos ou substituídos com grupos dadores de electrões ou aceitadores de electrões. Prefere-se que o grupo aceitador de electrões ou o grupo dador de electrões não tenha um grupo cíclico, a não ser que o grupo aceitador de electrões ou o grupo dador de electrões seja um grupo hidrocarbilo que contenha apenas átomos de carbono e hidrogénio.
Prefere-se mais que R3 seja independentemente alquilo, que é não substituído ou substituído com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões, tal como alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi e similares), N-hidroxilamino, N-(alquilo inferior)hidroxiamino, N-(alquilo inferior)-0-(alquilo inferior) e alquil-hidroxiamino.
Prefere-se que R2 seja hidrogénio e R3 seja hidrogénio, um grupo alquilo que é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões ou ZY. Nesta concretização preferida, prefere-se mais que R3 seja um grupo alquilo tal como metilo, que é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões, NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são independentemente hidrogénio ou alquilo. Prefere-se que o grupo dador de electrões seja alcoxi e especialmente metoxi ou etoxi.
Prefere-se também que Ar seja arillquilo. 0 arilo mais preferido para Ar é fenilo. Numa concretização preferida, o grupo arilo pode ser não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões. Se o anel arilo em Ar for substituído, prefere-se mais que seja substituído com um grupo aceitador de electrões, especialmente no anel arilo. 0 grupo aceitador de electrões mais preferido para Ar é halo, especialmente flúor.
Ri é alquilo, especialmente metilo. 17 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Os compostos mais preferidos são compostos de fórmula I em que R3 é um grupo alquilo, especialmente metilo que é substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões ou ZY. Nesta concretização, prefere-se mais que R3 seja um grupo alquilo, especialmente metilo, substituído com um grupo dador de electrões, tal como alcoxi (por exemplo, metoxi, etoxi), NR4OR5 ou ONR4R7 em que estes grupos são acima definidos.
Os compostos utilizados são aqueles da fórmula:
H
H | H
Ar-CH,-N-C-C-N-C-R, 0 1 i
O Rj O na qual
Ar é arilo, especialmente fenilo, que é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões;
Ri é alquilo; e R3 é como aqui definido, mas especialmente alquilo, que é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões ou ZY. Prefere-se que R3 seja, nesta concretização, um grupo alquilo que é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões, tal como alcoxi ou NR4OR5 ou ONR4R7. Prefere-se mais que R3 seja CH2-Q, em que Q é alcoxi, NR4OR5 ou ONR4R7 em que R4 é hidrogénio ou alquilo contendo 1-3 átomos de carbono, R5 é hidrogénio ou alquilo contendo 1-3 átomos de carbono e R7 é hidrogénio ou alquilo contendo 1-3 átomos de carbono. 0 Ri preferido é CH3. 0 arilo mais preferido é fenilo.
Os compostos mais preferidos incluem: (R)-N-Benzil-2-acetamido-3-metoxipropionamida, 18 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida,
Η HHÍ Η,-N-C-C-N-C-CH, ; Ο CH.-C CH2-OCHj N-acetil-D-fenil-glicina-benzilamida;
Benzilamida do ácido D-l,2-(N,O-dimetil-hidroacilamino)-2 acetamidoacético,
O-CHj
Benzilamida do ácido D-l,2-(O-metil-hidroxilamino)-2 acetamidoacético,
Η HH
lí •C-CHj O-CHj 19 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Alguns dos compostos preferidos são descritos na Patente U.S. 5773475.
Deve-se compreender que estão contempladas no âmbito do presente invento várias combinações e permutas dos grupos Markush de Ri, R3 e Ar aqui descritos. Além disso, o presente invento abrange também compostos e composições que contêm um ou mais elementos de cada um dos vários agrupamentos Markush em Ri, R3 e Ar e as suas várias combinações. Assim, por exemplo, o presente invento contempla que Ri possa ser um ou mais dos alquilos acima indicados em combinação com qualquer um ou todos os substituintes de R3 e Ar.
Os compostos utilizados no presente invento podem conter um (1) ou mais carbonos assimétricos e podem existir nas formas racémica e opticamente activa. A configuração à volta de cada carbono assimétrico pode ser a forma D ou L. (É bem conhecido na arte que a configuração à volta de átomos de carbono quirais pode também ser descrita como R ou S no sistema de nomenclatura de Cahn-Prelog-Ingold). Todas as várias configurações à volta de cada carbono assimétrico, incluindo os vários enantiómeros e diastereómeros assim como misturas racémicas e misturas de enantiómeros, diastereómeros ou ambos estão contempladas pelo presente invento.
Na cadeia principal, existe assimetria no átomo de carbono ao qual os grupos H e R3 estão ligados. Os compostos do presente invento têm a fórmula H H H Ar - ch2 - N - C - C - 11 1 N - C - R, || II 1 0 r3 II 0 na qual Ar, R3, r3, R4, Rs, Rê, z e Y são como previamente definido.
Como aqui utilizado, o termo configuração deve-se referir à configuração à volta do átomo de carbono ao qual H e R3 estão ligados, apesar de poderem estar presentes na molécula outros centros quirais. Por conseguinte, quando se refere a uma configuração particular, tal como D ou L, 20 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ deve-se compreender significar o estereoisómero D ou L no átomo de carbono ao qual H e R3 estão ligados. No entanto, inclui também todos os enantiómeros e diastereómeros possíveis nos outros centros guirais, se algum, presentes no composto.
Os compostos do presente invento estão dirigidos para todos os isómeros ópticos, i.e., os compostos do presente invento são o L-estereoisómero ou o D-estereoisómero (no átomo de carbono ao qual R3 estão ligados). Estes estereoisómeros podem ser encontrados em misturas do estereoisómero L e D, por exemplo, misturas racémicas. Prefere-se o estereoisómero D.
Dependendo dos substituintes, os presentes compostos podem formar também sais de adição. Todas estas formas estão contempladas para estar no âmbito deste invento, incluindo misturas das formas estereoisoméricas.
Os três esquemas de preparação seguintes são geralmente exemplificativos do processo que pode ser utilizado para a preparação dos compostos utilizados. Estes são descritos nas Patentes U.S. 5378729 e 5773475.
Esquema I soa, excesso de HOOOj^AfcCH RNHj k 0 9f1 .11 HOOC-C-NHj -
0 0 o oΙΙΙΙΓ II 0 0llll R^OCOC-C-NH-CR, Ra ff R-NHC-C-NH,
Esquema II HOOC-C-NI+CR, Ra
CICOR,T l amina terciária RNHj 0 R, O1 hi . RNH-C-Ç-NHCR, + CO2 + R,70H *a 21 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
III
Esquema ff JL II Π
F^CNHj -- R,CNH -C - COH
O OR,,0II II R,CNH-C-CNHR RNHj R* r,7oh/h» . O OR,70 com ou sem catalisador (i.e., M+CN") R,CNH - C - COR,r '7 r3h ácido de Lewis, tal como BF30(Et) 2)
ff n R^CNH-C-CNHR
Ra em que R2 = H e Ri e R3 são como acima definido e Ri7 é alquilo inferior, arilo ou arilalquilo inferior. Mais especificamente, estes compostos podem ser preparados por procedimentos reconhecidos na arte a partir de compostos conhecidos ou intermediários rapidamente preparáveis. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por reacção de aminas de Fórmula II com um derivado de acilação de um ácido carboxílico de Fórmula III sob condições de formação de amida: 082 o RNH- -C-NH —H ♦ R1-C-OH-
R3 JII
III em que R = Ar, R2 = H e Ri e R3 são como acima definido e n é 1. 22 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
As condições de formação de amida aqui referidas envolvem a utilização de derivados conhecidos dos ácidos descritos, tais como os halogenetos de acilo (por exemplo, R,-C-X,
II o em que X é Cl, Br e semelhante), anidridos (por exemplo,
Q O
Fvc-o-c-Fg, anidridos mistos ou ésteres de alquilo. Prefere-se que o derivado de acilação utilizado seja o anidrido. Quando se utilizam ésteres de alquilo, a formação de ligação amida pode ser efectuada por cianetos metálicos tais como cianetos de sódio ou potássio.
Um outro procedimento exemplificativo para preparação de compostos em que R3 é aromático ou heteroaromático está representado no Esquema IV. 0 éster (IV) é feito reagir com halogéneo e luz ultravioleta na presença de um catalisador, por exemplo, AIBN, para formar o derivado halo (V). (V) é feito reagir na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco, com um composto aromático ou heteroaromático para formar o composto (VI). (VI) por seu lado é hidrolisado e depois feito reagir com haloformato de alquilo, tal como cloroformato de alquilo, na presença de uma amina terciária para produzir o anidrido de éster carbónico de N-acilaminoácido misto (VIII). Este intermediário é feito reagir com uma amina sob condições de formação de amida para dar o composto de Fórmula I. Alternativamente, (VI) pode ser feito reagir directamente com uma amina (RNH2), opcionalmente na presença de um catalisador metálico, tais como cianetos metálicos, por exemplo, cianeto de potássio ou sódio, sob condições de formação de amida para formar um composto de Fórmula I. Alternativamente, o composto viu pode ser preparado por um método independente e convertido em VI que é então feito reagir com uma amina, com ou sem catalisador, para formar o composto de Fórmula I. 23 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Esquema IV f I * ί ϊί R,CNHÇHCOR„ R.CNH-Ç-COR^
Ra k
IV
Acido de Lewis R3H i ti j rr R1CNH-C-COH * ’ 2, HjÒ* RiCNH^CORi, Ra
VII
VI
Ra f CI-COR«t amina terciária i n r R1CNH-C-C-0-CR17
Ra
VIII h2nr
RjO R1CNH-Ç-C-NHR11 f o R3 rnh2 com ou sem catalisador (i.e. M+CN") em que X = halogéneo (i.e., Cl, Br); Ri7 = alquilo inferior, arilo ou arilalquilo; e M+ = catião metálico (i.e., Na+, K+) Podem ser utilizadas duas vias de sintese para a preparação de compostos em que R3 é Z-Y definido. Num esquema, para a preparação destes utiliza-se uma reacção de substituição: adicionais como acima complexos, 24 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Esquema ν
excesso de HR2 ou MR2 THR(-78SC) composto de Fórmula I.
1) Et*N 2) HRj THF (*78°C.)
No esquema acima, R9 é alquilo, R2 é Z-Y e Z, Y, R, R3 e Ri são como acima definido e M é um metal. A funcionalidade éter em IX pode ser clivada por tratamento com ácidos de Lewis, tal como BBr3, num solvente inerte tal como cloreto de metileno para formar o derivado halo (bromo) correspondente. A adição, de um excesso de H-R2 ou mr2 ou a adição sequencial de trietilamina e H-R2 a uma mistura de THF contendo o derivado halo fornece o produto desejado. Por exemplo, no caso em que o composto de Fórmula IX é 2-acetamido-N-benzil-2-etoxiacetamida, o seu tratamento com BBr2 em CH2C12 conduziu à formação do derivado α-bromo, 2-acetamido-N-benzil-2-bromoacetamida. A adição de um excesso de HR2 ou a adição sequencial de trietilamina e HR2 à mistura de THF contendo o aducto de bromo fornece o produto desejado.
Num outro procedimento, o produto em que R3 é Z-Y pode também ser preparado por uma reacção de substituição num derivado de amónio quaternário do composto de Fórmula I como realçado abaixo: 25 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Esquema VI
(CH^O+BEV CHjNOj R,o
Η n N+H TI Ra 0 excesso de RN- R,Bff c\ r2h produto desejado
No esquema VI, R=Ar, Ri=alquilo, e R3 é como acima definido, R2 é Z-Y e Rg e Ri0 são independentemente alquilo. No esquema VI, a metilação do composto X com um reagente de metilação, tal como tetrafluoroborato de trimetiloxónio, proporcionou o derivado de amónio correspondente. O tratamento subsequente do sal de amónio com HR2 fornece o produto desejado. Por exemplo, a metilação de 2-acetamido-N-benzil-2-(N,N-dimetilamino)acetamida com tetrafluoroborato de trimetiloxónio em nitrometano forneceu o derivado de amónio quaternário, tetrafluoroborato de 2-acetamido-N-benzil-(N,N,N-trimetilamónio)acetamida com elevados rendimentos. 0 tratamento subsequente do sal com o reagente HR2 no metanol conduz à produção do produto desejado.
Como em qualquer reacção orgânica, podem ser utilizados solventes inertes tais como metanol, etanol, propanol, acetona, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio e semelhantes. A reacção é normalmente efectuada à ou próximo da temperatura ambiente, embora possam ser utilizadas temperaturas de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente.
Como uma outra vantagem, a reacção de formação de amida pode ser efectuada na presença de uma base, tal como uma amina orgânica terciária, por exemplo, trietilamina, piridina, 4-metilmorfolina, picolinas e semelhantes, 26 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ particularmente quando se forma halogeneto de hidrogénio pela reacção de formação de amida, por exemplo, a reacção de um halogeneto de acilo e da amina de Fórmula II. Evidentemente que nestas reacções em que se produz halogeneto de hidrogénio, pode também utilizar-se qualquer um dos aceitadores de halogeneto de hidrogénio normalmente utilizados. 0 ácido mineral ou ácido de Lewis exactos utilizados na reacção vão variar dependendo da transformação dada, da temperatura necessária para a conversão e da sensibilidade do reagente para o ácido na mistura reaccional.
Os vários substituintes, por exemplo, como definido em R, Ri e R3, podem estar presentes nos compostos de partida, adicionados a qualquer um dos intermediários ou adicionados após formação dos produtos finais pelos métodos de substituição ou reacções de conversão conhecidos. Por exemplo, os grupos nitro podem ser adicionados ao anel aromático por nitração e o grupo nitro convertido noutros grupos, tal como amino por redução e halo por diazotação do grupo amino e substituição do grupo diazo. Os grupos alcanoilo podem ser substituídos nos grupos arilo por acilação de Friedel-Crafts. Os grupos acilo podem então ser transformados nos grupos alquilo correspondentes por vários métodos, incluindo a redução de Woff-Kishner ou a redução de Clemmenson. Os grupos amino podem ser alquilados para formar grupos mono, dialquilamino e trialquilamino; e os grupos mercapto e hidroxi podem ser alquilados para formar os tioéteres ou éteres correspondentes, respectivamente. Os álcoois primários podem ser oxidados por agentes de oxidação conhecidos na arte para formar ácidos carboxilicos ou aldeídos e os álcoois secundários podem ser oxidados para formar cetonas. Assim, as reacções de substituição ou oxidação ou uma sua combinação podem ser utilizadas para proporcionar uma variedade de substituintes desde a molécula do material de partida, intermediários ou o produto final.
Nas reacções acima, se os próprios substituintes forem reactivos, então os substituintes podem eles mesmo ser protegidos de acordo com técnicas conhecidas na arte. Utiliza-se uma variedade de grupos protectores conhecidos na 27 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ arte. Exemplos de muitos destes grupos possíveis podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis," de T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
As misturas resultantes de isómeros podem ser separadas nos isómeros puros por métodos conhecidos de um perito na arte, por exemplo, por destilação fraccionada, cristalização e/ou cromatografia.
Os compostos existem obviamente em formas estereoisoméricas e os produtos assim obtidos podem ser misturas dos isómeros, que podem ser resolvidas. Os derivados de aminoácidos funcionalizados opticamente puros podem ser directamente preparados a partir do intermediário quiral puro correspondente. Os produtos racémicos podem também ser resolvidos em antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméricos, por exemplo, por cristalização fraccionada, por hidrólise enzimática selectiva, por exemplo, digestão com papaína ou por utilização de uma fase estacionária quiral numa separação cromatográfica, tal como por cromatografia líquida de elevada pressão (HPLC). Para discussão das fases estacionárias quirais para HPLC, ver, DeCamp, Chirality, 1, 2-6 (1989) .
Por exemplo, uma mistura racémica de um intermediário em qualquer um dos esquemas acima representados tem a fórmula: i ?f R^-NH-OCOR^ R3 na qual Ri7 é H (que pode ser preparado de acordo com os procedimentos dos Esquemas 1, 2, 3 ou 4) e é feita reagir com uma amina opticamente activa, RNH2, por exemplo, (R)(+)a-metilbenzilamina, para formar um par de sais diastereoméricos. Os diastereómeros podem então ser separados por técnicas reconhecidas conhecidas na arte, tal como recristalização fraccionada.
Num outro método, uma mistura racémica de produtos finais ou intermediários pode ser resolvida utilizando métodos enzimáticos. Uma vez que as enzimas são moléculas 28 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ quirais, elas podem ser utilizadas para separar a modificação racémica, uma vez que actuarão preferencialmente num dos compostos, sem afectar o enantiómero. Por exemplo, a acilase, tal como acilase I, pode ser utilizada para separar a modificação racémica de um ácido D,L(±)a-acetamido-2-furanacético intermediário. Ela actua no ácido L(+)a-acetamido-2-furanacético, mas não vai actuar no enantiómero D. Desta forma, pode-se isolar o ácido D(-)a-acetamido-2-furanacético. 0 intermediário pode então ser feito reagir com a amina (RNH2) sob as condições de formação de amida acima descritas para formar o composto de Fórmula I.
Os compostos utilizados no presente invento são úteis tal como representado na Fórmula I ou podem ser utilizados na forma de sais tendo em vista a sua natureza básica pela presença do grupo amino livre. Assim, os compostos de Fórmula I formam sais com uma grande variedade de ácidos, inorgânicos e orgânicos, incluindo ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais com ácidos terapeuticamente aceitáveis são evidentemente úteis na preparação de formulações nas quais é muito vantajosa a solubilidade aumentada em água.
Estes sais farmaceuticamente aceitáveis têm também eficácia terapêutica. Estes sais incluem sais de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, iodidrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, ácido nitrico e ácido sulfúrico assim como sais de ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético, cítrico, málico, benzóico, perclórico, glicólico, glucónico, succínico, arilsulfónico (por exemplo, ácidos p-toluenossulfónicos, benzenossulfónico), fosfórico, malónico.
Prefere-se que o composto utilizado no fabrico de um medicamento para tratamento de neurose obsessivo-compulsiva seja utilizado em quantidades terapeuticamente eficazes. 0 médico vai determinar a dosagem dos agentes terapêuticos presentes que será mais adequada e que vai variar com a forma de administração e o composto particular escolhido, e, além disso, vai variar com o doente em tratamento, a idade do doente e o tipo de doença a ser tratada. Ele deseja geralmente iniciar o tratamento com 29 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ pequenas dosagens substancialmente inferiores à dose óptima do composto e aumentar a dosagem em pequenos incrementos até ser alcançado o efeito óptimo mediante as circunstâncias. Os compostos são úteis da mesma forma que os agentes terapêuticos comparáveis e o nivel de dosagem é da mesma ordem de magnitude que é geralmente utilizado com estes outros agentes terapêuticos.
Numa concretização preferida, os compostos utilizados são administrados em quantidades no intervalo de 1 mg a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Este regime de dosagem pode ser ajustado pelo médico para proporcionar a resposta terapêutica óptima. Por exemplo, podem ser diariamente administradas várias doses divididas ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Os compostos de Fórmula I podem ser administrados de uma forma adequada, tal como por via oral, intravenosa (quando solúvel em água), intramuscular ou subcutânea.
Os compostos de Fórmula I podem ser oralmente administrados, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiculo comestível assimilável ou podem ser inseridos em cápsulas de gelatina dura ou mole ou podem ser comprimidos em comprimidos ou podem ser directamente incorporados nos alimentos da dieta. Para administração oral terapêutica, o composto activo de Fórmula I pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeriveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, pastilhas e semelhantes. Tais composições e preparações devem conter, pelo menos, 1% de composto activo de Fórmula I. A percentagem das composições e preparações pode, evidentemente, variar e pode estar adequadamente entre 5 e 80% do peso da unidade. A quantidade de composto activo de Fórmula I em tais composições terapeuticamente úteis é de forma a ser obtida uma dosagem adequada. As composições ou preparações preferidas de acordo com o presente invento contêm entre 10 mg e 6 g de composto activo de Fórmula I.
Os comprimidos, trociscos, pilulas, cápsulas e semelhantes podem também conter o seguinte: um ligante tal 30 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ como goma adragante, goma arábica, amido de milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato dicálcico; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhante; um lubrificante tal como estearato de magnésio; podendo-se adicionar um agente edulcorante tal como sacarose, lactose ou sacarina ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aroma de cereja. Quando a forma de dose unitária é uma cápsula, ela pode conter, adicionalmente aos materiais do tipo acima, um veiculo liquido.
Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou que modificam de outro modo a forma física da dose unitária. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sacarose como um agente edulcorante, metilparabenos e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante tal como aroma de cereja ou laranja. Evidentemente que qualquer material utilizado na preparação de uma qualquer forma de dose unitária deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas. Adicionalmente, o composto activo pode ser incorporado em preparações e formulações de libertação prolongada. Por exemplo, são contempladas as formas de administração de libertação prolongada nas quais o ingrediente activo está ligado a uma resina de permuta iónica que pode ser, opcionalmente, revestida com um revestimento de barreira de difusão para modificar as propriedades de libertação da resina. O composto activo pode também ser parentérica ou intraperitonealmente administrado. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas e em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e utilização, estas preparações contêm um conservante para impedir o crescimento de microrganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para utilização injectável incluem soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluída 31 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ de modo a existir fácil escoamento pela seringa. Ela deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e deve ser preservada contra a acção de contaminação de microrganismos tais como bactérias e fungos. O veiculo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol liquido e semelhantes), suas misturas adequadas e óleos vegetais. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho desejado de partícula, no caso de dispersões e pela utilização de tensioactivos. A prevenção da acção dos microrganismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injectáveis pode ser realizada pela utilização nas composições de agentes que atrasam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
As soluções injectáveis estéreis são preparadas por incorporação do composto activo na quantidade necessária do solvente adequado com vários outros ingredientes enumerados acima, como necessário, seguida por esterilização por filtração. Em geral, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes activos esterilizados num veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são a utilização de técnicas de secagem por vácuo e secagem por congelação do ingrediente activo mais quaisquer ingredientes desejados adicionais a partir da sua(s) solução(ões) previamente esterilizada(s) por filtração.
Como aqui utilizado "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e retardadores de absorção para substâncias activas farmacêuticas que são bem conhecidos na arte. Excepto se um qualquer meio ou agente convencional 32 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ for incompatível com o ingrediente activo, a sua utilização nas composições terapêuticas está contemplada. Podem também ser incorporados nas composições, ingredientes activos suplementares. É especialmente vantajoso formular composições parentéricas na forma de dose unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dose unitária, como agui utilizado, refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como doses unitárias para os sujeitos mamíferos a serem tratados; contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. As especificações das novas formas de dose unitária do invento são ditadas por, e estão directamente dependentes de, (a) as características únicas do material activo e o efeito terapêutico particular a ser alcançado e (b) as limitações inerentes à arte da combinação tais como o material activo para o tratamento da doença em indivíduos vivos tendo uma condição de doença na qual a saúde corporal está diminuída como aqui descrito em detalhe. 0 ingrediente activo principal é combinado para administração adequada e eficaz em quantidades eficazes com um veículo farmaceuticamente aceitável, adequado, na forma de dose unitária, como aqui descrito. Uma dose unitária pode conter, por exemplo, o composto activo principal em quantidades no intervalo de 10 mg a 6 g. Quando expresso em proporções, o composto activo está geralmente presente de 1 a 750 mg/ml de veículo. No caso de composições contendo ingredientes activos suplementares, as doses são determinadas por referência à dose usual e à forma de administração dos referidos ingredientes.
Como aqui utilizado, o termo "doente" ou "sujeito" refere-se a um animal de sangue quente, de preferência, mamífero, tal como, por exemplo, gatos, cães, cavalos, vacas, porcos, ratinhos, ratos e primatas, incluindo humanos. O doente preferido é humano. 33 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ Ο termo "tratar" refere-se quer a atenuar a dor associada a uma doença ou condição quer a aliviar a doença ou condição do doente.
Os compostos do presente invento são úteis para tratar a neurose obsessivo-compulsiva.
Esta última, por definição, é uma desordem caracterizada pela presença de ideias e fantasias que são recorrentes, de facto obsessivas, e por impulsos ou acções repetitivos (compulsões) que o paciente reconhece como mórbidos e em relação aos quais sente uma forte resistência interior. 0 próprio paciente é ansioso, mas a ansiedade surge em resposta a pensamentos internamente derivados e desordens que o paciente teme possa executar apesar de um desejo de se retrair.
Novamente, as quantidades aqui descritas são quantidades terapeuticamente eficazes.
Nos Exemplos 1-5 seguintes, que têm um fim meramente ilustrativo, utilizam-se os seguintes: 1. Animais
Utilizaram-se ratinhos ICR macho e fêmea ou ratos Long Evans macho ou fêmea fornecidos pelo centro de criação de animais de MDS Panlabs Taiwan, Ltd.. 0 espaço de alojamento para os animais foi o seguinte: 45x23x15 cm para 10 ratinhos, 45x23x15 cm para 6 ratos. Os ratinhos e ratos foram alojados em gaiolas APEC® (Allentown Gaging, Allentown, NJ 08501, U.S.A.) num isolador de pressão positiva (NuAire , Modo: Nu-605, velocidade de fluxo de ar 50 ± 5 pés/min, Filtro HEPA). Todos os animais foram mantidos num ambiente de temperatura (22°C - 24°C) e humidade (60% - 80%) controlados com ciclos de 12 horas de luz e escuro durante, pelo menos, uma semana no laboratório MDS Panlabs Taiwan antes de serem utilizados. Foi-lhes garantido livre acesso a ração de laboratório padrão para ratinhos e ratos (Fwusow Industry Co., Limited, Taiwan) e água da torneira. Todos os aspectos deste trabalho incluindo alojamento, experimentação e disposição dos animais foram realizados de acordo geral com os Princípios de 34 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Orientação Internacional para Pesquisa Biomédica que Envolve Animais (CIOMS Publicação No. ISBN 90360194, 1985). 2. Químicos
Os químicos utilizados foram Ácido Acético (Sigma, E.U.A.), Aspirina (ICN Biomedicals Inc.), CGS-19755 (RBI, E.U.A.), Diazepam (Sigma, E.U.A.), Formalina (Wako, Japão), Morfina (National Narcotics Bureau of Taiwan), NMDA (Sigma, E.U.A.), Fenilquionona (Sigma, E.U.A.) e Solução Salina (Astar, Taiwan). A 3(R)-N-benzil-3-acetamido-3-metoxipropionamida foi preparada de acordo com o procedimento da Patente U.S. 5773475. Nos exemplos seguintes, será designado como Composto I.
As experiências seguintes ilustram a eficácia dos compostos no tratamento da dor. Na primeira série de experiências, utilizou-se um composto representativo do presente invento, a (R)-2-acetamido-N-benzil-3- metoxipropionamida (CMPD I) em diferentes concentrações.
No primeiro estudo com animais do Exemplo 1, o grau de dor experimentada pelo ratinho, após a injecção com ácido acético, é observado pelo número de contorções. Se o ratinho não experimentou dor, não se observaram contorções. Como será de esperar, se não for administrado um calmante de dor ao ratinho antes da injecção de ácido acético, o ratinho irá exibir contorções. O protocolo é baseado no teste de contorções por ácido acético em ratinhos, desenvolvido por R. Koster, et al. Fed. Proc, 18, 412 (1939), e referido como um teste de Koster, e Hunskarai, S., et al., J. Neuroscience Meth. 14: 69-76, 1985. EXEMPLO 1 A substância de teste foi administrada PO (30 ou 100 mg/kg) a grupos de 3 ratinhos macho ou fêmea derivados de ICR pesando 22 ± 2 g uma hora antes da injecção de ácido acético (0,5%, 20 ml/kg IP) . A redução no número de 35 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ contorções em 50 por cento ou mais (>5 0 %) por grupo de animais, observada durante o período de 5 a 10 minutos após a administração de ácido acético, relativamente a um grupo de controlo tratado com veículo, indicou actividade analgésica.
Os resultados são apresentados na tabela abaixo: TABELA 1
Protocolo #50390 Analgesia, Contorção por Ácido Acético Composto via Dose NO. No. % Inib. de Contorções Água destilada PO 20 ml/kg 1 17 Água destilada PO 20 ml/kg 2 12 0 Água destilada PO 20 ml/kg 3 18 x ±DPM 15,7±1,9 Composto I PO 100 mg/kg 1 0 Composto I PO 100 mg/kg 2 0 Composto I PO 100 mg/kg 3 0 100 x ±DPM 0±0 Composto I PO 30 mg/kg 1 18 Composto I PO 30 mg/kg 2 12 Composto I PO 30 mg/kg 3 15 4 x ±DPM 15±1,7 Aspirina PO 100 mg/kg 1 0 Aspirina PO 100 mg/kg 2 0 Aspirina PO 100 mg/kg 3 0 100 x ±DPM 0±0 Nota: Composto I, numa do se de 100 mg/kg, 3 em 3 animais apresentaram ligeiras convulsões 15 minutos após administração oral.
Como claramente mostrado, a administração do composto I a 100 mg/Kg foi eficaz na redução da dor, como indicado pelo número de contorções. De facto, quando o composto I foi administrado a 100 mg/Kg, os ratinhos não experimentaram quaisquer contorções após administração de ácido acético. O 36 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ mesmo resultado foi observado com a aspirina, um analgésico conhecido.
Esta experiência seguinte, mostra que os compostos do presente invento são também eficazes na redução da dor que resulta de lesão dos tecidos, tal como aquela causada por injecção subcutânea de uma pequena quantidade de formalina na pata traseira de um ratinho. EXEMPLO 2 A substância de teste foi administrada (30 ou 100 mg/kg) a grupos de 5 ratinhos macho ou fêmea derivados de ICR pesando 22 ± 2 g, uma hora antes da injecção sub-plantar de formalina (0,02 ml, 5%). A redução do tempo de lambidela da pata traseira induzido registado durante o período de 20 a 30 minutos seguintes, em 50 por cento ou mais (^50%) indicou actividade analgésica.
Os resultados são apresentados na tabela abaixo: TABELA 2
Composto Via Dose N Tempo de Lambidela (seg.) % Inib. Indiv. Média Água destilada PO 20 ml/kg 1 146 Água destilada PO 20 ml/kg 2 150 Água destilada PO 20 ml/kg 3 121 Água destilada PO 20 ml/kg 4 134 Água destilada PO 20 ml/kg 5 88 128 0 Composto I PO 100 mg/kg 1 0 - Composto I PO 100 mg/kg 2 0 Composto I PO 100 mg/kg 3 0 Composto I PO 100 mg/kg 4 0 Composto I PO 100 mg/kg 5 0 0 100 Composto I PO 30 mg/kg 1 122 Composto I PO 30 mg/kg 2 125 Composto I PO 30 mg/kg 3 62 Composto I PO 30 mg/kg 4 127 Composto I PO 30 mg/kg 5 63 100 22 37 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Composto Via Dose N Tempo de Lambidela (seg.) Indiv. Média % Inib. Aspirina PO 300 mg/kg 1 30 Aspirina PO 300 mg/kg 2 36 Aspirina PO 300 mg/kg 3 51 Aspirina PO 300 mg/kg 4 9 Aspirina PO 300 mg/kg 5 54 36 72
Nota: Composto I, numa dose de 100 mg/kg, 5 em 5 animais apresentaram ligeiras convulsões 15 minutos após administração oral.
Os resultados mostram claramente que a 100 mg/Kg, houve menos lambidelas pelos ratinhos do que quando se administrou aspirina a 300 mg/Kg. Por conseguinte, isto mostra que os compostos do presente invento são mais eficazes do que a aspirina na redução da dor de lesões dos tecidos. O exemplo seguinte ilustra que os compostos do presente invento não são antagonistas do receptor opióide. EXEMPLO 3
Utilizaram-se grupos de 4 ratinhos ICR macho pesando 22 ± 2 g. Administrou-se intraperitonealmente uma dose (30 mg/kg) de composto de teste dissolvido num veiculo de solução salina. 0 grupo de controlo recebeu veiculo isolado. No pré-tratamento (0 minuto) aplicou-se um feixe focalizado de calor radiante na superfície dorsal média da cauda para induzir uma resposta de movimento súbito da cauda em 6-7,5 segundos nos animais pré-tratados. Estabeleceu-se um tempo máximo de interrupção (cut-off) de 15 segundos. O tempo necessário para induzir uma resposta de dor foi registado para cada animal a 0 e 30 minutos após administração do composto de teste. O prolongamento em 50 por cento ou mais (h50%) do tempo necessário para induzir um movimento súbito da cauda indicou actividade analgésica.
Os resultados são como indicado abaixo: 38 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ TABELA 3
Composto Via Dose N Tempo de Resposta % Inib. 0 Min. 30 Min. Sol. Salina (Veículo) IP 20 ml/kg 1 6,2 6,2 Sol. Salina (Veículo) IP 20 ml/kg 2 6,6 5,6 Sol. Salina (Veículo) IP 20 ml/kg 3 7,0 5,3 Sol. Salina (Veículo) IP 20 ml/kg 4 6,3 5,7 0 X 6,5 5,7 DPM 0,2 0,2 Composto I IP 30 mg/kg 1 6,4 5, 8 Composto I IP 30 mg/kg 2 7,3 5, 0 Composto I IP 30 mg/kg 3 6,4 6,0 Composto I IP 30 mg/kg 4 6,5 6,2 0 X 6,7 5, 8 DPM 0,2 0,3 Morfina IP 10 mg/kg 1 7,4 >15 Morfina IP 10 mg/kg 2 6,5 >15 Morfina IP 10 mg/kg 3 6,4 >15 Morfina IP 10 mg/kg 4 7,4 >15 100 X 6,9 15,0 DPM 0,3 0,0
Os dados mostram que a resposta de movimento súbito da cauda induzida por calor radiante não era afectada por administração do composto a 30 mg/Kg. Por outro lado, a morfina deu uma resposta positiva. Estes dados mostram que O Composto I não funciona pelo mesmo mecanismo que a morfina; i.e., O Composto I não funciona através de um receptor opióide.
Os compostos do presente invento não têm afinidade para o receptor 5-HTiA da serotonina como determinado por um desafio com o agente 5 HTiA, 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina, como mostrado pelo exemplo seguinte. EXEMPLO 4
A substância de teste foi administrada PO (30 mg/kg) a um grupo de 3 ratos macho ou fêmea derivados de Long Evans pesando 150 ± 20 g, uma hora antes da injecção de 5-MeODMT 39 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ (5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina, 3 mg/kg IP) . Cada animal exibindo mais de 2 contracções de cabeça durante o período de observação de 1 a 5 minutos seguinte era considerado positivo. As respostas positivas que ocorreram em 2 ou mais (â2) dos 3 animais foram consideradas um efeito significativo.
Os resultados são apresentados na tabela seguinte: TABELA 4
Composto Médio via Dose No Contracção de Cabeça Água destilada (Veículo) PO 10 ml/kg 1 0 Água destilada (Veículo) PO 10 ml/kg 2 0 Água destilada (Veículo) PO 10 ml/kg 3 0 0 Composto I PO 30 mg/kg 1 2 Composto I PO 30 mg/kg 2 0 Composto I PO 30 mg/kg 3 0 1 Diazepam PO 10 mg/kg 1 3 Diazepam PO 10 mg/kg 2 0 Diazepam PO 10 mg/kg 3 2 2 Não se observou potenciação da contracção da cabeça induzida por 5-MeODMT utilizando 30 mg/Kg do composto representativo PO. EXEMPLO 5 A substância de teste foi administrada ICVT (intracerebroventricularmente, 30 pg em 5 μΐ/ratinho). O aspecto de convulsões/mortalidade em 2 ou mais (>2) de 3 ratinhos macho ou fêmea derivados de ICR pesando 22 ± 2 g nos 5 minutos seguintes vai indicar agonismo do receptor NMDA. Numa dose em que não se observou qualquer actividade 40 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ agonista significativa em 5 minutos, a capacidade para inibir convulsões tónicas/mortalidade induzidas por NMDA (60 mg/kg IV) em 2 ou mais (^2) dos 3 ratinhos macho ou fêmea derivados de ICR pesando 22 ± 2 g nos 5 minutos seguintes, indicou actividade antagonista do receptor NMDA.
Os resultados são apresentados na tabela seguinte: TABELA 5
Antagonismo do Composto via Cone. N Agonismo Veiculo (Solução Salina) ICVT 5 μΐ/ratinho 3 0 0 Composto I ICVT 30 pg/ratinho 3 0 1 Ácido cis-4-fosfonometil-2-piperidinocarboxílico* ICVT 0,2 pg/ratinho 3 0 3 NMDA ICVT 1 pg/ratinho 3 3 — *um antagonista potente conhecido do sitio glutamato do receptor NMDA
Nota: Composto I, numa dose de 30 pg/ratinho, 2 em 3 animais apresentaram tremores sem convulsões após administração intracerebroventricular.
Os dados indicam que os compostos não inibiram directamente os efeitos da actividade de NMDA quando se administraram intracerebralmente 30 ug/ratinho.
Os resultados acima no teste de contorções demonstram ainda que os compostos do presente invento têm actividade analgésica para o tratamento da dor, incluindo dor inflamatória, por exemplo, artrite reumatóide. EXEMPLO 6
Hiperalgesia Induzida por NMDA
Prepararam-se ratos macho Holtzman pesando 275 a 325 gramas com cateteres intratecais lombares sob anestesia com isoflurano. Os cateteres foram exteriorizados na parte posterior da cabeça. Quatro a cinco dias após o implante, utilizaram-se os animais. 41 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ A administração de NMDA foi realizada utilizando uma seringa de micro-injecção accionada por engrenagem ligada ao cateter espinal por um segmento de tubo PE-90 calibrado. 0 obturador do cateter foi imediatamente substituído para evitar refluxo e o rato foi recolocado na sua caixa de teste.
Utilizou-se uma caixa de Hargreaves modificada que permite o direccionamento de um feixe de luz focalizado na planta da pata através de uma superfície de vidro sob a qual se coloca o rato. A temperatura da superfície foi mantida a 30°C. A remoção da pata foi tida como a resposta. A ausência de resposta em vinte segundos foi causa para terminar o teste e assinalar essa pontuação.
Os ratos foram colocados na caixa de fuga térmica e deixados aclimatar durante 30 minutos antes do teste. Registou-se a medição para cada pata traseira para estabelecer uma latência de base média (contada como tempo = 0). Uma solução de (2R)-2-(acetilamino)-N-[(4—fluorofenil)-metil]-3-metoxipropanamida, isto é, o produto de teste nesta experiência, foi administrada numa dose intratecal de 1 pg/10 μΐ 10 minutos antes de NMDA intratecal. A um grupo de controlo administrou-se uma quantidade idêntica de solução salina 10 minutos antes de nmda intratecal. As medições foram então realizadas a 15, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos após a injecção intratecal de NMDA. As avaliações de comportamento geral foram realizadas durante cada período de observação e incluíram: alodinia táctil (vocalização/agitação induzida por toque de luz aplicado na superfície corporal), vocalização espontânea, mordidela e mastigação da superfície corporal, perda de colocação do membro posterior e do reflexo de andar, perda do suporte de peso do membro posterior e perda do reflexo de postura direita. O grupo com solução salina (n=2) apresentou um efeito hiperalgésico com uma latência de base de aproximadamente 1 segundo que cai para cerca de 7 segundos após cerca de 45 minutos. O grupo de produto de teste (n=2) manteve uma base normal de cerca de 14 segundos até 20 minutos após injecção de NMDA e que depois caiu em latência até aproximadamente 10 segundos. 42 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Os dados preliminares com a hiperalgesia térmica induzida por NMDA sugeriram que a 2R-2-(acetilamino)-N-[(4-fluorofenil)metil]-3-metoxipropanamida tinha acções anti-hiperalgésicas mensuráveis. EXEMPLO 7
Utilizaram-se nesta experiência ratos Sprague Dawley macho pesando 275 a 325 gramas. Nesta experiência, determinou-se a resposta à dor neuropática. A preparação neuropática utilizada para induzir um estado alodinico é o procedimento cirúrgico descrito por Kim e Chung em Pain, 1992, 50, 355-363 (1992) e realçado em Chaplain, et al. em J. Neurosci. Meth., 1994, 53, 355-363. Em resumo, os nervos espinais L5 e L6 esquerdos foram isolados adjacentemente à coluna vertebral e ligados com uma sutura de seda 6-0 distai para o gânglio da raiz dorsal sob anestesia com isoflurano. Os ratos foram deixados num periodo de recuperação pós-operatório mínimo de 7 dias antes da substituição no estudo.
Os grupos de teste consistiam em 6 ratos por grupo. Cada grupo recebeu artigo de teste, (2R)-2-(acetilamino)-N-[(4-fluorofenil)metil]-3-metoxipropanamida (a seguir "artigo de teste"), numa de três concentrações distribuídas intraperitonealmente; a concentração alta foi de 50 mg/kg, a concentração média foi de 30 mg/kg e a concentração baixa foi de 20 mg/kg. Um grupo de 6 ratos recebeu solução salina de controlo num volume igual ao utilizado para o artigo de teste.
As avaliações de comportamento geral foram realizadas durante cada período de observação e incluíram: alodinia táctil (vocalizaçao/agitação induzidas por toque de luz aplicado na superfície corporal), vocalização espontânea, mordidela e mastigação da superfície corporal, perda de colocação do membro posterior e do reflexo de andar, perda do suporte de peso do membro posterior e perda do reflexo de postura direita. Todas as avaliações foram registadas como "presente", "ausente" ou classificados de acordo com uma escala graduada. 43 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Os ratos foram colocados numa gaiola de fundo de tela de arame, de plástico transparente, dividida em compartimentos individuais, para avaliar os limiares tácteis. Os animais foram deixados acomodar tomando-se depois os limiares de base antes do tratamento com fármaco. Para determinar o limiar mecânico de 50% para afastamento da pata aplicaram-se pêlos de von Frey na pata traseira média plantar, evitando os anéis (almofadas dos pés). Os oito pêlos de von Frey utilizados são designados por [log (10 * força necessária para dobrar o pêlo, mg)] e atingem 0,4-15,1 gramas. Cada pêlo foi perpendicularmente comprimido contra a pata com força suficiente para causar ligeira dobra e mantido durante aproximadamente 6-8 segundos. Observou-se uma resposta positiva se a pata for bruscamente retirada, o estremecimento imediatamente após remoção do pêlo foi também considerada uma resposta positiva. A ausência de uma resposta ("-") era a causa para apresentar o estimulo mais forte consecutivo seguinte; uma resposta positiva ("+") era a causa para apresentar o estimulo mais fraco seguinte. Os estímulos foram apresentados sucessivamente até serem recolhidos seis pontos ou atingidos os estímulos máximos ou mínimos. Se fosse alcançado um estímulo mínimo e ocorresse ainda uma resposta positiva, ao limiar era atribuído um valor mínimo arbitrário de 0,25 gramas; se fosse apresentado um estímulo máximo e não ocorresse qualquer resposta, era atribuído um valor de limiar máximo de 15 gramas. Se ocorresse uma alteração na resposta, ou para " + " ou " + " para , causando uma alteração na direcção da apresentação do estímulo de descendente para ascendente ou vice-versa, eram recolhidos quatro pontos adicionais subsequentes ao desafio. O modelo resultante de respostas foi tabelado e o limiar de resposta de 50% computadorizado utilizando a fórmula: log (limiar, mg x 10) = Xf + kh na qual:
Xf = valor do último pêlo de von Frey aplicado; k = factor de correcção baseado no modelo de resposta (da tabela de calibração) h = distância média em unidades log entre estímulos. 44 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Com base nas observações em ratos operados, normais, e ratos operados simuladamente, seleccionou-se como o limite superior para teste, o limite (cut-off) de um pêlo de 15,1 g. 0 teste foi realizado para estabelecer um valor de base médio, contado como tempo 0; depois, de novo, a 15, 30, 60, 120 e 240 minutos após a administração da solução salina de controlo ou do artigo de teste.
Os resultados foram os seguintes:
Quatro ratos foram examinados com doses intraperitoneais (IP) de 30 a 100 mg/kg. A um rato administraram-se 100 mg/kg do artigo de teste e em 15 minutos o rato estava lateralmente reclinado apresentando convulsões e sangrando do nariz. O animal sofreu eutanásia. A um segundo rato administraram-se 90 mg/kg do artigo de teste e em 15 minutos o animal tornou-se catatónico e incapaz de se colocar direito. O animal ficou flácido e apresentou vários exoftalmos. Trinta minutos mais tarde não havia qualquer alteração e o animal sofreu eutanásia. A um terceiro animal administraram-se 60 mg/kg do artigo de teste e em 15 minutos o animal tornou-se catatónico e apresentou deambulação anormal. Observaram-se também vários exoftalmos. Trinta minutos mais tarde, a deambulação do animal parecia pior sofrendo ele subsequentemente eutanásia. A um quarto rato administraram-se 50 mg/kg do artigo de teste. O rato parecia ligeiramente catatónico o que durou 60 minutos. Não se observaram quaisquer outros défices comportamentais. A um quinto rato administraram-se 30 mg/kg IP do artigo de teste não apresentando ele qualquer défice comportamental.
Quinze mg/kg do artigo de teste tinham mostrado previamente não ter qualquer efeito observável. 45 ΕΡ 1 695 703/ΡΤ
Utilizando ο Modelo de Chung observou-se uma resposta dependente da dose. 0 efeito durou aproximadamente 2 horas após a injecção. Aos ratos administrou-se a dose IP elevada de 50 mg/kg que mostrou um aumento de limiar de 2 para 11 gramas. Comportamentalmente 6 de 6 ratos pareciam sedados durante aproximadamente 1 hora após a injecção. Não foram observados quaisquer outros défices. Os ratos aos quais se administraram 20 mg e 30 mg/kg de artigo de teste mostraram um aumento no limiar de aproximadamente 2 a 5 gramas. Quatro de 6 ratos aos quais se administraram 30 mg pareciam sedados durante aproximadamente 1 hora. Não foram observados quaisquer outros défices. O estudo prévio de 15 mg/kg não mostrou qualquer efeito no Modelo de Chung. As comparações de grupo utilizando anova de uma via realizadas em efeito máximo, área sob a curva e em pontos de tempo específicos (15 e 30 minutos após a injecção) não mostraram qualquer diferença significativa entre os grupos. O Teste de
Jonckheere não paramétrico de alternativas ordenadas foi realizado e mostrou uma diferença relacionada com a dose ao nivel p<0,05. O Artigo de Teste distribuído intraperitonealmente resultou numa inversão significativa da alodínia táctil de outro modo observada no modelo de Chung de neuropatia. Este modelo mostrou ser historicamente afectado por um certo número de agentes clinicamente relevantes, tais como agonistas alfa-2-adrenérgicos, antagonistas do receptor NMDA e bloqueadores do canal de Ca tipo N. De realçar que estas observações ocorreram nas doses que se pensa serem sem efeitos significativos após comportamentos de competição (por exemplo, sedação ou incapacidade motora).
Lisboa, 2010-11-09
Claims (21)
- ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto com a fórmula (I) seguinte para o fabrico de um medicamento no tratamento de neurose obsessivo-compulsiva num mamífero: Η Η H Ar - CH2 -N-C-C-N-C-R., II I II o r3 o ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ar é arilo que é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões; Ri é alquilo; R3 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilalquilo, arilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cada um não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo aceitador de electrões ou dador de electrões, ou é ZY; z é 0, S, S(0)a, nr4 ou pr4; Y é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo, alcinilo, halo, heterocíclico, heterocíclico-alquilo, alquilo heterocíclico, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, e Y é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões, ou ZY tomados em conjunto representa NNR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5Rê, PR4NR5R7, NR4C(=0)0Rs, SC(=0)0R5, SC(=0)Rs ou NR4C(-0)Rs, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo ou alcinilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um grupo aceitador de electrões ou um grupo dador de electrões; R7 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, alcenilo ou alcinilo, cada um podendo ser não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões, ou R7 é C00R8 ou C0R8, ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 2/5 R8 é hidrogénio, alquilo ou arilalquilo, o grupo arilo ou alquilo é opcionalmente substituído com um grupo aceitador de electrões ou dador de electrões; e a é 1-3 em que alquilo contém 1-6 átomos de carbono, alcenilo contém 2-6 átomos de carbono, alcinilo contém 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo contém de 3 a 18 átomos de carbono em anel e até um total de 25 átomos de carbono, halo é flúor, cloro, bromo ou iodo, heterocíclico é seleccionado do grupo consistindo em furilo, tienilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazoílo, piperidilo, pirrolinilo, piperazinilo, quinolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, morfolinilo, benzoxazolilo, tetra-hidrofurilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, pirazolindinilo, imidazolinilo, imidazolindinilo, pirrolidinilo, furazanilo, N-metilindolilo, metilfurilo, piridazinilo, pirimidinilo, metilpirrolilo, pirazinilo, piridilo, epoxi, aziridino, oxetanilo, azetidinilo e os N-óxidos dos heterocíclicos contendo azoto acima indicados que têm um átomo de azoto no anel, e os grupos aceitadores de electrões e dadores de electrões são halo, nitro, alcanoílo, formilo, arilalcanoílo, ariloílo, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, arilo, trifluorometilo, ariloxi, sulfonilo, sulfóxido, heterocíclico, guanidina, amónio quaternário, alcenilo, alcinilo, sais de sulfónio, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, mercapto, alquiltio ou alquilditio.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o grupo dador de electrões e o grupo aceitador de electrões são seleccionados a partir do grupo consistindo em halo, nitro, carboxi, alcenilo, alcinilo, formilo, carboxiamido, arilo, amónio quaternário, trifluorometilo, arilalcanoílo, carbalcoxi, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, ariloxi, mercapto, alquiltio ou alquilditio.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que heterocíclico é tienilo, furilo, pirrolilo, benzofurilo, ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 3/5 benzotienilo, indolilo, metilpirroílo, morfolinilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo ou piridazinilo.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que heterocíclico é furilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirimidinilo ou piridazinilo.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que heterocíclico é furilo, piridilo, tiazolilo ou tienilo.
- 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que ZY tomados em conjunto são hidroxi, alcoxi, ariloxi, tioalcoxi, tioariloxi, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, sal de trialquilamónio, hidrazino, alquil-hidrazino, aril-hidrazino, carbalcoxi-hidrazino, aralcoxicarbonil-hidrazino, ariloxicarbonil-hidrazino, hidroxilamino, alcoxiamino, N-alquil-hidroxilamino, N-alquil-O-alquil-hidroxiamino, O-hidroxilamino, alquilamido, trifluoroacetamido, alcoxiamino ou heterocíclico-amino.
- 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que heterocíclico em R3 é furilo, tienilo, tiazolilo ou piridilo.
- 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é alquilo, que é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões ou ZY.
- 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é alquilo que é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou é NR4OR5 ou ONR4R7.
- 10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é alquilo que é não substituído ou substituído com um alcoxi ou é NR4OR5 ou ONR4R7.
- 11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que R3 é CH2Q, NR4OR5 ou ONR4R7 e Q é ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 4/5 alcoxi e R4, R5 e R7 são independentemente hidrogénio ou alquilo contendo 1-3 átomos de carbono.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que Q é metoxi.
- 13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, em que Ar é fenilo que é não substituído ou substituído com, pelo menos, um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que Ar é fenilo, que é não substituído ou substituído com halo.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (R)-N-Benzil-2-acetamido-3-metoxipropionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzilamida; O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida; N-acetil-D-fenilglicina-benzilamida; Benzilamida do ácido D-l,2-(N,O-dimetil-hidroxilamino)-2-acetamidoacético; ou Benzilamida do ácido D-l,2-(O-metil-hidroxilamino)-2-acetamidoacético.
- 16. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, em que o átomo de carbono substituído com R3 está na configuração D.
- 17. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o composto de fórmula (I) tem a fórmula: Η Η H Ar - CH2 - N - C · C - N - C - CH3 O CH2Q O ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ar é arilo (opcionalmente substituído com um grupo dador de electrões ou aceitador de electrões) e Q é alcoxi. ΕΡ 1 695 703/ΡΤ 5/5
- 18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, em que Ar é fenilo que é não substituído ou substituído com um grupo dador de electrões ou um grupo aceitador de electrões.
- 19. Utilização de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que Ar é opcionalmente substituído com halogéneo.
- 20. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-19, em que Q é metoxi.
- 21. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-20, em que o átomo de carbono que está ligado a CH2Q está na configuração D. Lisboa, 2010-11-09
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EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
EP1243263B1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-11-27 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
US20050233472A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-20 | Kao H P | Spotting high density plate using a banded format |
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AU2004294714B2 (en) * | 2003-12-02 | 2009-12-10 | Ucb Pharma Gmbh | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
EP1579858A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-28 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy |
MXPA06011937A (es) | 2004-04-16 | 2007-01-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Uso de compuestos peptidicos para la profilaxis y el tratamiento de dolor de cabeza cronico. |
EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
EP1629839A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-01 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain |
BRPI0514721A (pt) | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo |
US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
EP1754476A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
SI2462990T1 (sl) * | 2006-06-15 | 2014-04-30 | Ucb Pharma Gmbh | Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom |
US7489198B1 (en) | 2007-04-26 | 2009-02-10 | Lockheed Martin Corporation | Linear regulating switch |
WO2011101863A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Extended release pharmaceutical compositions of lacosamide |
WO2015200322A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Northwestern University | Methods of treating or ameliorating migraine |
WO2017079169A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Paper tissue with high bulk and low lint |
WO2019108172A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Fibrous sheet with improved properties |
BR112021001335B1 (pt) | 2018-07-25 | 2024-03-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc | Método para fazer um substrato absorvente não tecido tridimensional (3d) |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795788A (nl) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan |
US4533657A (en) * | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
US4510082A (en) * | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
FR2546517B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1987-04-24 | Panmedica | Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
US5728680A (en) * | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
US5331089A (en) * | 1988-03-25 | 1994-07-19 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Peptides useful as tachykinin agonists |
US5178729A (en) * | 1991-01-15 | 1993-01-12 | James River Corporation Of Virginia | High purity stratified tissue and method of making same |
US5854217A (en) * | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
AU5890394A (en) | 1993-02-03 | 1994-08-29 | Steven Andrew Jennings | Blends of glycine derivatives and sugars |
ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
US5508266A (en) * | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
US6348571B1 (en) * | 1994-09-12 | 2002-02-19 | Northwestern University | Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same |
EP0784629B1 (en) * | 1994-10-05 | 1999-04-28 | Darwin Discovery Limited | Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases |
US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5780589A (en) * | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
GB9601724D0 (en) * | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5773475A (en) | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
US6514937B1 (en) * | 1997-02-25 | 2003-02-04 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3 |
US6197746B1 (en) * | 1998-05-19 | 2001-03-06 | Repligen Corporation | Method of using secretin for treating autism |
KR100522012B1 (ko) | 1997-07-08 | 2005-10-18 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 아미노산 유도체 |
AU7937298A (en) | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
AU744899B2 (en) | 1997-07-15 | 2002-03-07 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivatives useful to treat stroke |
US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
US6028102A (en) * | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
ES2262322T3 (es) | 1998-06-10 | 2006-11-16 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. |
US6716810B1 (en) * | 1998-12-09 | 2004-04-06 | Eleanor Roosevelt Institute | Composition and method for regulation of body weight and associated conditions |
US6399574B1 (en) * | 2000-03-22 | 2002-06-04 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins |
DE60142806D1 (de) | 2000-08-25 | 2010-09-23 | Res Corp Technologies Inc | Aminosäure enthaltende Antikonvulsiva zur Behandlung von Zwangsstörungen |
US6228825B1 (en) | 2000-10-13 | 2001-05-08 | Colgate Palmolive Company | Automatic dishwashing cleaning system |
EP1243262B1 (en) * | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
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2001
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