JP2004506692A - アミノ酸鎮痙薬の新規用途 - Google Patents
アミノ酸鎮痙薬の新規用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004506692A JP2004506692A JP2002520843A JP2002520843A JP2004506692A JP 2004506692 A JP2004506692 A JP 2004506692A JP 2002520843 A JP2002520843 A JP 2002520843A JP 2002520843 A JP2002520843 A JP 2002520843A JP 2004506692 A JP2004506692 A JP 2004506692A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- aryl
- heterocyclic
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 69
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 57
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 265
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 170
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 111
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- -1 pyrazoleindinyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 25
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 24
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PVNGTPGYSFGJIH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-acetamido-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 PVNGTPGYSFGJIH-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- XCVDGQBGMARFRY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-acetamido-n-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-methoxypropanamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC(F)=C1 XCVDGQBGMARFRY-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- SGBCQENKTXKIRD-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-acetamido-n-benzyl-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@H](NC(=O)C)C=1C=CC=CC=1)NCC1=CC=CC=C1 SGBCQENKTXKIRD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 17
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 12
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YBWSLCGKTALTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-(furan-2-yl)acetic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=CO1 YBWSLCGKTALTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIANLSMIRRRMJS-UHFFFAOYSA-N 5-meo-dmt Chemical compound [CH]1C(OC)=CC=C2N=CC(CCN(C)C)=C21 MIANLSMIRRRMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- KNDSDAUZINPACQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C)=O)N Chemical compound CC(C)(C(C)=O)N KNDSDAUZINPACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 2
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Substances BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000018984 mastication Effects 0.000 description 2
- 238000010077 mastication Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-amino-2-[2-[4-[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]phenyl]ethylamino]purin-9-yl]-n-ethyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(=O)NCCN)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N 0.000 description 1
- FUQDUZIJKMTCMZ-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound CC(=O)N[C@H](OC)CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 FUQDUZIJKMTCMZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBWVSSPZVFOFX-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-benzyl-2-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NC(Br)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 NGBWVSSPZVFOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSFJLYEOMCWJG-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-n-benzyl-2-ethoxyacetamide Chemical group CCOC(NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 DRSFJLYEOMCWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 WPLANNRKFDHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000565 5-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000000644 6-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033618 Elevated mood Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940095474 NMDA agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940127351 Uncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005978 brain dysfunction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000009210 ongoing activation Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、双極性障害、及び片頭痛のような頭痛、及び疼痛、特に神経因性疼痛を治療するためのペプチドクラスの化合物の新規用途に関する。
【0002】
(発明の背景)
双極性障害、及び片頭痛のような頭痛、及び神経因性疼痛を含む疼痛は、その症状が多岐にわたる多様な疾患である。
【0003】
片頭痛は、頭の疼痛(通常は片側性)、悪心、及び嘔吐、羞明、フェノフォビア、眩暈及び全身性の脱力感を特徴とする周期的に起こる血管性頭痛と定義される。片頭痛は、最も普通のタイプの血管性頭痛であり、世界の人口の15%程度が罹患している。異なるタイプの片頭痛の中では、古典的片頭痛及び普通型片頭痛の2つが最も一般的である。この2つのタイプの大きく異なる点は、古典的片頭痛の場合は発作前に神経症状の出現があるのに対して、普通型片頭痛の場合はそのような症状は前兆として出現しない。片頭痛は間欠性の脳の機能不全によって引き起こされるが、その正確な病態生理学的なメカニズムは解明されていない。頭痛は、血管の拡張と、脳の鎮痛化学物質の減少と関係があると考えられる。
【0004】
一方、神経因性疼痛は、中枢神経系の損傷又は持続性変化と関連がある疼痛であると説明できる。神経因性疼痛の臨床症状としては、灼熱感又は電撃感、身体歪み感、異痛及び痛覚過敏が挙げられる。
【0005】
神経因性疼痛は、神経に対する損傷から生じる。組織の損傷によって引き起こされる即時型の疼痛とは対照的に、神経因性疼痛は、外傷性損傷の数日又は数ヶ月後に発症することがある。更に、組織損傷によって引き起こされる疼痛は、通常は、組織が修復されるまでの期間に限定されるが、神経因性疼痛は、しばしば、長期に継続するか、又は慢性となる。
【0006】
更に、神経因性疼痛は、自発的に起こり得るか、又は通常は無痛性刺激の結果として起こり得る。
【0007】
神経因性疼痛の臨床上の原因は広範囲であり、外傷又は疾病の両方を含む。例えば、脳及び脊髄に対する外傷性の神経圧迫、又は破壊、及び外傷性損傷は、神経因性疼痛の一般的な原因である。更に、殆どの外傷性神経損傷も、神経腫の形成を引き起こすので、異所性神経再生の結果として疼痛が起こる。更に、癌と関連のある神経因性疼痛は、腫瘍の成長が隣接神経、脳又は脊髄を痛みを伴って圧迫するときに起こる。神経因性疼痛は、糖尿病又はアルコール中毒のような疾病と関連がある。
【0008】
双極性障害は神経精神医学的な障害である。双極性情動障害(BAD)又は躁鬱病としても知られており、高揚した気分(躁病)及び鬱病の発症を特徴とする。BADの最も重症で臨床的に特有な形態は、米国で二百万人から三百万人が罹患しているBP−I(重度の双極性情動(気分)障害)と、SAD−M(***情動障害の躁病型)である。それらの特徴は、(睡眠、食事及び性生活のような周期的な活動における関連障害を有する低調な気分又は抑鬱によって規定される)主要な鬱病の発症を有する又は有しない、少なくとも1つの完全な躁病発症がある点である。
【0009】
治療法は様々である。しばしば、鎮痛薬を用いて、頻度の少ない穏やかな片頭痛を治療する。鎮痛薬は、片頭痛の疼痛を軽減させ、アスピリンの場合は、血小板の凝集も防止する。しかしながら、中等度から重度の片頭痛の場合には、より強い薬物、例えば、エルゴタミン、又はスマトリプタンのような5−H−T1アゴニストが必要である。
【0010】
一方、神経因性疼痛に関しては、モルフィンのようなオピオイド化合物(鎮痛剤)を用いて疾患を治療することができる。前記薬物は鎮痛薬として有効であるが、神経因性疼痛を治療するのに常に有効ではなく、患者に耐性が誘発されることがある。オピオイド麻薬に対して耐性があるとき、満足の行く鎮痛効果を得るのに用量を増加させる必要がある。高用量では、これらの化合物には、生命を脅かし得る呼吸抑制のような副作用がある。更に、オピオイドは、しばしば、患者に身体依存を形成させる。そのような身体依存は、投与されるオピオイドの用量と、被験者に投与される期間と関連がある可能性がある。
【0011】
しかし、神経因性疼痛及び双極性障害は、しばしば、利用可能な薬物療法に対して抵抗性である。更に、現在の療法には、例えば認知的変化、鎮静、悪心、及び、麻薬の場合には、中毒を含む重大な副作用がある。神経因性疼痛に悩まされている多くの患者は、高齢であるか、又は利用可能な薬物療法と関連のある副作用に関する患者の抵抗性を特に制限する他の医学的状態を有する。
【0012】
耐えられない副作用を生じさせることなく、神経因性疼痛及び双極性障害を軽減することにおいて現在の治療法が不適当であることは、しばしば慢性痛患者が抑鬱及び自殺の傾向を示すことに表れている。更に、現在の薬物は、中等度から重度の片頭痛を有する患者から疼痛を完全に取り除くには効果的ではない。
【0013】
米国特許第5,885,999号は、様々な疾患、例えば疼痛、及び片頭痛を含む頭痛を治療するのに有用な化合物を開示している。これらの化合物は、下式:
【化18】
(式中、mは0、1又は2であり;nは0又は1であり、ただし、m+nの合計は1又は2であり;
R1はフェニル;ナフチル;ベンゾヒドリル;又はベンジルであり、その場合、ナフチル基又は任意のフェニル部分は置換することができ;
R2は水素;フェニル;インダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリニルから選択されるヘテロアリール;ナフチル;ベンゾヒドリル;又はベンジルであり;その場合、各ヘテロアリール、ナフチル基及び任意のフェニル部分は置換でき;
R3及びR4は、それぞれ独立に水素又はC1〜6アルキルであるか、又はR3及びR4は一緒に結合してC1〜3アルキレン鎖を形成し;
QはCR5R6又はNR5であり;
X及びYは、それぞれ独立に水素であるか、又は一緒に基=Oを形成し;及び Zは結合O、S、SO、SO2、NRC又は−(CRCRd)−mであり、前記式中RC及びRdは、それぞれ独立に水素又はC1〜6アルキルである)で表されるセリン誘導体、又はそれらの薬剤的に容認できる塩である。
【0014】
上記化合物は、炎症、嘔吐及び治療後神経痛の治療及び防止においても有用であると言われている。
【0015】
Tsaiらに与えられた米国特許第6,228,825号では、他のアミノ酸及びそれらの誘導体が、神経精神医学的障害、例えば統合失調症、アルツハイマー病、鬱病、自閉症、非開放性頭部損傷、良性の健忘症、児童学習障害、及び注意欠陥障害を治療するのに有用であると記載されている。これらの薬物としては、(i)D−アラニン、又はその改質形態、ただし、組成物は実質的にD−シクロセリンを含んでいない、及び/又は(ii)セリン(又はその改質形態)、及び/又は(iii)D−シクロセリン(又はその改質形態)を105から500mg;及び/又は(iv)N−メチルグリシン(又はその改質形態)を含む。
【0016】
D−シクロセリン、D−セリンエステル、D−セリン又はその塩が、脊髄小脳変性症を治療するのに有用であることが開示された。EP出願第1,084,704号を参照されたい。
【0017】
疼痛及び神経症の治療にペプチドも有用であると言われてきた。より詳しくは、EPO出願第997,147号において、下式:
【化19】
{式中、R1は
1)C1〜15アルキル、
2)C1〜8アルコキシ、
3)フェニル、
4)C3〜8シクロアルキル、
5)複素環、
6)フェニル、C3〜8シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたC1〜4アルキル、
7)フェニル、C3〜8シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたC1〜4アルコキシ、又は
8)フェニル、C3〜8シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたC2〜4アルケニル[ただし、R1基におけるすべてのフェニル、C3〜8シクロアルキル及び複素環は、以下の(i)〜(xi):すなわち、
(i)C1〜4アルキル、
(ii)C1〜4アルコキシ、
(iii)フェニル、
(iv)フェノキシ、
(v)ベンジルオキシ、
(vi)−SR5(式中、R5は水素又はC1〜4アルキルである)
(vii)C2〜5アシル、
(viii)ハロゲン、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル、
(x)ニトロ、
(xi)−NR6R7(式中、及びR6及びR7は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル若しくはC1〜4アルコキシカルボニルであるか、又はR6及びR7は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう1個の窒素原子又は1個の酸素原子を含む5〜7員環飽和複素環を形成してもよい)
から選択される1〜3個の置換基で置換してもよい]であり;
Aは結合、−CO−又は−SO2−であり;
R2は水素又は1つのフェニルによって任意に置換されたC1〜4アルキル
であり;
DはC1〜4アルキレン又はC2〜4アルケニレンであり;
Eは
1)−COO−、
2)−OCO−、
3)−CONR8(式中、R8は水素又はC1〜4アルキルである)
4)−NR9CO−(式中、R9は水素又はC1〜4アルキルである)
5)−O−、
6)−S−、
7)−SO−、
8)−SO2−、
9)−NR10−(式中、R10は水素又はC1〜4アルキルである)
10)−CO−、
11)−SO2NR11−(式中、R11は水素又はC1〜4アルキルである)又は
12)−NR12SO2−(式中、R12は水素又はC1〜4アルキルである)であり;
R3は
1)炭素環、
2)複素環、又は
3)炭素環若しくは複素環で置換されたC1〜4アルキル[ただし、R3におけるすべての炭素環及び複素環は、以下の(i)〜(xi):すなわち、
(i)C1〜4アルキル、
(ii)C1〜4アルコキシ、
(iii)フェニル、
(iv)フェノキシ、
(v)ベンジルオキシ、
(vi)−SR13(式中、R13は水素又はC1〜4アルキルである)
(vii)C2〜5アシル、
(viii)ハロゲン、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル、
(x)ニトロ、
(xi)−NR14R15(式中、及びR14及びR15は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル若しくはC1〜4アルコキシカルボニルであるか、又はR14及びR15は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう1個の窒素原子又は1個の酸素原子を含む5〜7員環飽和複素環を形成してもよい)
から選択される1〜3個の置換基で置換してもよい]であり;
Jは−O−又は−NR16−(式中、R16は水素又はC1〜4アルキルである)であり;
R4は
1)C1〜8アルキル、
2)炭素環、
3)複素環、
4)以下の(i)〜(v);すなわち、
(i)炭素環、
(ii)複素環、
(iii)COOR17[式中、R17は、水素であるか、又は1個のフェニル(フェニルはC1〜4アルコキシで置換してもよい)で置換されたC1〜4アルキルである]
(iv)SR18(式中、R18は水素又はC1〜4アルキルである) (v)OR19(式中、R19は水素又はC1〜4アルキルである)
から選択される1〜3個の置換基で置換されたC1〜8アルキルであり、又は
Jが−NR16−基であるとき、R4及びR16は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい[ただし、すべての炭素環及び複素環、及び結合されている窒素原子と一緒にR4及びR16によって表される複素環は、以下の(i)〜(xi);すなわち、
(i)C1〜4アルキル、
(ii)C1〜4アルコキシ、
(iii)フェニル、
(iv)フェノキシ、
(v)ベンジルオキシ、
(vi)−SR20(式中、R20は水素又はC1〜4アルキルである)
(vii)C2〜5アシル、
(viii)ハロゲン、
(ix)C1〜4アルコキシカルボニル、
(x)ニトロ、
(xi)−NR21R22(式中、及びR21及びR22は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル若しくはC1〜4アルコキシカルボニルであるか、又はR21及びR22は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう1個の窒素原子又は1個の酸素原子を含む5〜7員環飽和複素環を形成してもよい)
から選択される1〜3個の置換基で置換してもよい]}で表される化合物、それらの非毒性塩、又はそれらの水和物が開示されている。
【0018】
他のペプチドは、中枢神経系(CNS)活性を示すことが知られていて、癲癇及び他のCNS障害の治療に有用である。Kohnらに与えられた米国特許第5,378,729号で開示されているこれらのペプチドは、下式:
【化20】
(式中、
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換される;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換か又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
ZはO、S、S(O)a、NR4、PR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びYは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、ただし、Yがハロであるときは、Zは化学結合であり、又は
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5若しくはPR4SR7、NR4PR5R6若しくはPR4NR5R7、
【化21】
であり;
R4、R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、R4、R5及びR6は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
R7はR6又はCOOR8又はCOR8であり;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
nは1〜4であり;及び
aは1〜3である)を有する。
【0019】
その内容が引例として取り入れられている米国特許第5,773,475号でも、CNS障害を治療するのに有用な更なる化合物が開示されている。それらの化合物は、下式:
【化22】
(式中、
Arは、非置換であるか、又はハロで置換されるアリールであり;
Qは低級アルコキシであり;及び
Q1はCH3である)を有するN−ベンジル−2−アミノ−3−メトキシ−プロピオンアミドである。
【0020】
米国特許第6,133,261号においてHarrisは、下式:
R−NH−[−C(=Q)−C(R2)(R3)−NH−]n−C(=A)R1
{式中、Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール(低級アルキル)、複素環式、複素環式(低級アルキル)、(低級アルキル)複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル(低級アルキル)であって、及びRは、非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;
R1は水素、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール(低級アルキル)、アリール、複素環式、(低級アルキル)複素環式、複素環式(低級アルキル)、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル(低級アルキル)であって、そのそれぞれは、非置換であるか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール(低級アルキル)、アリール、複素環式、複素環式(低級アルキル)、(低級アルキル)複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル(低級アルキル)、SO3 − 、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
ZはO、S、S(O)a、NR4、PR4又は化学結合であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール(低級アルキル)、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式(低級アルキル)、(低級アルキル)複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル(低級アルキル)であって、且つYは非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、ただし、Yがハロであるときは、Zは化学結合であり;
又はZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、NR4C(O)R5、SC(O)R5、NR4CO2R5、SCO2R5、NR4C(O)R5R6、NR4C(O)NR5S(O)aR6、NR4C(S)R5R6、NR4C(=Q)MNR5C(=A)OR6、又はC(S)NH2となり;
R4、R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール(低級アルキル)、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、R4、R5及びR6は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R7はR6、COOR8、又はC(O)R8であり;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール(低級アルキル)であって、アリール基又はアルキル基は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
A及びQは、独立にO又はSであり;
Mは、6個以下の炭素原子を含むアルキレン鎖であるか又は化学結合であり; nは1〜4であり;及び
aは1〜3である}で表される化合物、又はその薬剤的に容認できる塩の有効量をヒトに投与することによって、ヒトの脳卒中を治療又は防止する方法を述べている。
【0021】
本発明者は、米国特許第5,378,729号及び第5,773,475号で開示されているこれらのペプチドが、神経因性疼痛を含む疼痛、及び片頭痛を含む頭痛、及び双極性障害の治療に有用であることを見出した。更に、これらの化合物には習慣性が無く、上記した市販の薬物のような副作用を示さない。
【0022】
(発明の概要)
而して、本発明は、双極性疾患に罹患している患者を治療する方法に関するものであり、該方法は、下式I:
【化23】
(式中、
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、ハロ、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
ZはO、S、S(O)a、NR4、又はPR4であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、及びYは非置換であってもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5若しくはPR4SR7、NR4PR5R6若しくはPR4NR5R7、
【化24】
を形成し;
R4、R5及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、R4、R5及びR6は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R7は独立にR6又はCOOR8又はCOR8であり;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
nは1〜4であり;及び
aは1〜3である)を有する化合物の、双極性疾患治療に有効な量を患者に投与する工程を含む。
【0023】
また、本発明は、疼痛を緩和するのに有効な量の該化合物を患者に投与して、疼痛を治療する工程を含む、疼痛に悩まされている患者の疼痛を治療する方法にも関する。
【0024】
別の面では、本発明は、頭痛を緩和するのに有効な量の該化合物を患者に投与する工程を含む、片頭痛を含む頭痛に悩まされている患者の頭痛を治療する方法に関する。
【0025】
(発明の詳細な説明)
上記のように、式Iの化合物は、神経因性疼痛を含む疼痛、及び片頭痛を含む頭痛、及び双極性障害を治療するのに有用である。これらの化合物は、その内容が引例として取り入れられている米国特許第5,378,729号に記載されている。
【0026】
本明細書で規定しているように、単独で又は他の基と組合せて用いるとき、「アルキル」基とは、1〜6個の炭素原子を含む低級アルキルであって、直鎖又は枝分れ鎖であってもよい。これらの基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アミル、及びヘキシルなどが挙げられる。
【0027】
「アリール低級アルキル」基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、1,1−ジフェニルエチル、及び1,2−ジフェニルエチルなどが挙げられる。
【0028】
「アリール」という用語は、単独又は組合せて用いるとき、6〜18個の環炭素原子、及び総量で25個以下の炭素原子を含む芳香族基を意味していて、例としては多核性芳香族が挙げられる。これらのアリール基は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、縮合環である。多核性芳香族は、本明細書で用いる場合、10〜18個の環炭素原子及び総量で25個以下の炭素原子を含む二環式及び三環式の縮合芳香族環系を含むことが意図される。アリール基としては、フェニル、及び多核性芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、及びアズレニルなどが挙げられる。アリール基としてはフェロシエニルのような基も挙げられる。
【0029】
「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を含むアルケニル基である。これらの基は、直鎖又は枝分れ鎖であってもよく、Z又はEの形態であってもよい。そのような基としては、ビニル、プロペニル、1−ブテニル、イソブテニル、2−ブテニル、1−ペンテニル、(Z)−2−ペンテニル、(E)−2−ペンテニル、(Z)−4−メチル−2−ペンテニル、(E)−4−メチル−2−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば1,3−又は2,4−ペンタジエニルなどが挙げられる。
【0030】
「低級アルキニル」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基であって、直鎖であっても枝分れ鎖であってもよい。そのような基としては、エチニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ペンチニル、3−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニルなどの基が挙げられる。
【0031】
「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組合せて用いるとき、3〜18個の環炭素原子、及び総量で25個以下の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってもよく、環は縮合している。シクロアルキルは、完全に飽和又は部分的に飽和していてもよい。シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルはシス又はトランスの形態を含む。更に、置換基は、架橋された二環式系のエンド位又はエクソ位に存在することができる。
【0032】
「電子吸引基及び電子供与基」という用語は、それぞれ、分子中の同じ位置に水素原子が占有している場合に、水素と比較して、電子を吸引又は供与する置換基の能力を意味している。これらの用語は、当業者には充分に理解されており、J.MarchによるAdvanced Organic Chemistry(有機化学特論),John Wiley and Sons,New York,NY,pp.16−18(1985)で考察されていて、その考察は本明細書において引例として取り入れられている。電子吸引基としては、ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなど;ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルバルコキシなどが挙げられる。電子供与基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど;低級アルキル、例えばメチル、エチルなど;アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ;メルカプト、低級アルキルチオ、ジスルフィド(低級アルキルジチオ)などが挙げられる。当業者は、上記置換基のいくつかは、異なる化学的条件下では、電子供与又は電子吸引であると考えられることを理解しているであろう。更に、本発明は、上で規定した基から選択される置換基を任意に組合せることも企図している。
【0033】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。
【0034】
「アシル」という用語は、低級アルカノイルを含む。
【0035】
本明細書で用いる場合、複素環式置換基は、少なくとも1個の硫黄、窒素又は酸素の環原子を含むが、環中に該原子の1個又は数個、好ましくは4個以下のヘテロ原子を含むこともできる。本発明によって企図される複素環式置換基としては、複素環式芳香族化合物と、飽和及び部分飽和複素環式化合物が挙げられる。これらの複素環式化合物は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、縮合環である。これら複素環式化合物は、3〜18個の環原子を含むことができ、総量で17個以下の環炭素原子及び総量で25個以下の炭素原子を含むことができる。また、複素環式化合物は、いわゆるベンゾ複素環式化合物を含むことも意図されている。代表的な複素環式化合物としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルフォリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾールインジニル、イミダゾリニル、イミダゾールインジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環式化合物のN−オキシド、例えばピリジル、ピラジニル及びピリミジニルの窒素酸化物などが挙げられる。好ましい複素環式化合物は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルフォリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。好ましい複素環式化合物は、5員環又は6員環の複素環式化合物である。特に好ましい複素環式化合物は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。最も好ましい複素環式化合物はフリル、ピリジル、チアゾリル及びチエニルである。
【0036】
好ましい化合物は、nが1である化合物であるが、ジペプチド、トリペプチド及びテトラペプチドも請求の範囲内であることが企図される。
【0037】
Rの好ましい意味は、アリール低級アルキル、特にベンジルであり、特に、そのフェニル環が、非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基、例えばハロ(例えばF)で置換されるものである。
【0038】
好ましいR1はH又は低級アルキルである。最も好ましいR1基はメチルである。
【0039】
最も好ましい電子供与置換基及び電子吸引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、第四アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、低級アルキルチオ、及び低級アルキルジチオである。「スルフィド」という用語は、メルカプト、及びアルキルチオを含み、ジスルフィドという用語は、アルキルジチオを含む。より好ましくは電子供与基及び電子吸引基は環状基を含まない。電子供与基及び電子吸引基は、本明細書で規定したR1、R2、R3、R4、R5又はR6、R7又はR8の任意の1つを置換できる。
【0040】
R2及びR3の代表的なZY基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ;チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ;チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ;アミノ;アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ;アリールアミノ、例えばアニリノ;低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ;トリアルキルアンモニウム塩;ヒドラジノ;アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばN−メチルヒドラジノ、N−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばN−ヒドロキシルアミノ(−NH−OH)、低級アルコキシアミノ[(NHOR18)、前記式中R18は低級アルキルである]、N−低級アルキルヒドロキシルアミノ[(NR18)OH、前記式中R18は低級アルキルである]、N−低級アルキル−O−低級アルキルヒドロキシアミノ、すなわち[N(R18)OR19、前記式中R18及びR19は独立に低級アルキルである]及びo−ヒドロキシルアミノ(−O−NH2);アルキルアミド、例えばアセトアミド;トリフルオロアセトアミド;低級アルコキシアミノ、(例えば、NH(OCH3));及び複素環式アミノ、例えばピラゾイルアミノが挙げられる。
【0041】
R2及びR3の代表的な好ましい複素環式基は、下式:
【化25】
(式中、nは0又は1であり;及び
R50はH又は電子吸引基又は電子供与基であり;
A、Z、L及びJは、独立に、CHであるか、又はN、O、Sから成る群より選択されるヘテロ原子であり;
GはCHであるか、又はN、O及びSから成る群より選択されるヘテロ原子であるが、
nが0であるとき、GはCHであるか、又はNH、O及びSから成る群より選択されるヘテロ原子であり、ただし、A、E、L、J及びGの多くとも2つはヘテロ原子である)で表される単環複素環式部分、又はそれらの対応する部分的に若しくは完全に飽和された形態である。
【0042】
上記式において、nが0であるとき、上記複素環式芳香族部分は5員環であり、nが1である場合は、複素環式部分は6員環で単環複素環式部分である。好ましい複素環式部分は、単環式である上記複素環式化合物である。
【0043】
而して、R2及びR3に関して最も好ましい単環複素環式化合物は、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジルである。
【0044】
上記した環が窒素環原子を含む場合、N−オキシド形態も本発明の範囲内であると企図される。
【0045】
R2又はR3が上記式で表される複素環式であるとき、環炭素原子によって主鎖に結合させることができる。nが0であるとき、R2又はR3は、更に窒素環原子によって主鎖に結合させることができる。
【0046】
R2及びR3の他の好ましい部分は、水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。
【0047】
R2又はR3の好ましい基は、非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよいことを理解すべきである。電子吸引基又は電子供与基が、炭素原子及び水素原子のみを含むヒドロカルビル基でない場合、電子吸引基又は電子供与基は、環状基を含まないことが好ましい。
【0048】
更に好ましくは、R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキルであって、該低級アルキルは、非置換であるか、又は電子吸引基又は電子供与基によって、例えば低級アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)、N−ヒドロキシルアミノ、N−低級アルキルヒドロキシアミノ、N−低級アルキル−O−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノで置換される。
【0049】
より更に好ましくは、R2及びR3の1つは、水素であるが;もう1つは、上記した好ましい基の1つである。
【0050】
nは1であることが好ましい。
【0051】
好ましくは、R2は水素であり、R3は水素、非置換であるか若しくは少なくとも1つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアルキル基、又はZYである。この好ましい実施形態では、更に好ましくは、R3は水素、又は非置換であるか若しくは電子供与基で置換される例えばメチルのようなアルキル基、NR4OR5、又はONR4R7(式中、R4、R5及びR7は独立に水素又は低級アルキルである)である。好ましくは、電子供与基は、低級アルコキシであり、特にメトキシ又はエトキシである。
【0052】
また好ましくは、Rはアリール低級アルキルである。Rにとって最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいR基はベンジルである。好ましい実施形態では、アリール基は、非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよい。Rにおけるアリール環が置換される場合、特にアリール環において、電子吸引基で置換されることが最も好ましい。Rにとって最も好ましい電子吸引基は、ハロ、特にフルオロである。
【0053】
好ましいR1は、低級アルキル、特にメチルである。
【0054】
更に好ましい化合物は、式Iの化合物であり、前記式中、nは1であり;R2は水素であり;R3は水素、電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアルキル基、特にメチル、又はZYであり;Rはアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであって、その場合、アリール基は、非置換であるか又は置換されていて、及びR1は低級アルキルである。この実施形態では、最も好ましくは、R3は、水素、例えば低級アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシなど)のような電子供与基で置換されるアルキル基、特にメチル、NR4OR5又はONR4R7(これらの基は、既に上で規定してある)である。
【0055】
用いられる最も好ましい化合物は、下式:
【化26】
(式中、
Arは、アリール、特にフェニルであって、前記の基は非置換であるか又は少なくとも1つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;
R1は低級アルキルであり;及び
R3は、本明細書で規定したものであるが、特に水素、非置換であるか又は少なくとも1つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換される低級アルキル、又はZYである)で表される化合物である。より更に好ましくは、R3は、この実施形態では、水素、非置換であるか若しくは例えばアルコキシのような電子供与基で置換されるアルキル基、又はNR4OR5又はONR4R7である。最も好ましくは、R3は、CH2−Q(式中、Qは低級アルコキシである)、NR4OR5又はONR4R7(式中、R4は水素、又は1〜3個の炭素原子を含むアルキルであり、R5は水素、又は1〜3個の炭素原子を含むアルキルであり、及びR7は水素、又は1〜3個の炭素原子を含むアルキルである)である。
【0056】
好ましいR1はCH3である。
【0057】
最も好ましいアリールはフェニルである。
【0058】
最も好ましい化合物としては:
(R)−N−ベンジル−2−アセトアミド−3−メトキシ−プロピオンアミド、
【化27】
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド、
【化28】
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド、
【化29】
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド、
【化30】
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、
【化31】
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、
【化32】
を含む。
【0059】
好ましい化合物のいくつかは、その内容が引例として取り入れられている米国特許第5,773,475号に記載されている。
【0060】
本明細書に記載してあるR1、R2、R3、R及びnのマーカッシュ群の様々な組合せ及び順列が、本発明の範囲内であることが企図されるのを理解すべきである。更に、本発明は、R1、R2、R3、n及びRにおける様々なマーカッシュグルーピングのそれぞれの1つ以上の要素及びそれらの様々な組合せを含む化合物及び組成物も含む。而して、例えば、本発明は、nの各値に関して、R2、R3及びRの置換基の任意のもの及びすべてと組合せて、R1が、上記した置換基の1つ以上であってもよいことを企図している。
【0061】
本発明で用いられる化合物は、1個以上の不斉炭素を含んでいてもよく、またラセミ体及び光学的に活性な形態で存在していてもよい。各不斉炭素周囲の配置はD体又はL体であることができる。(キラル炭素原子周囲の配置も、Cahn−Prelog−Ingold命名法において、R又はSと記述できることは当業において公知である)。様々な鏡像異性体及びジアステレオマーならびにラセミ混合物、及び鏡像異性体、ジアステレオマー又は両方の混合物を含む、各不斉炭素周囲の様々な配置のすべてが、本発明によって企図される。
【0062】
主鎖では、基R2及びR3が結合されている炭素原子において不斉が存在している。nが1であるとき、本発明の化合物は、下式
【化33】
(式中、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z及びYは既に規定したものである)で表される。
【0063】
本明細書で用いているように、配置という用語は、たとえ他のキラル中心が分子中に存在しているかもしれないとしても、R2及びR3が結合されている炭素原子周囲の配置を指している。而して、D又はLのような特有な配置を指している場合、R2及びR3が結合されている炭素原子におけるD又はLの立体異性体を意味していると理解すべきである。しかしながら、配置という用語は、もし、あるならば、化合物中に存在する他のキラル中心におけるすべての可能な鏡像異性体及びジアステレオマーも含む。
【0064】
本発明の化合物は、すべての光学異性体を指しており、すなわち、本発明の化合物は(R2及びR3が結合されている炭素原子において)L−立体異性体又はD−立体異性体である。これらの立体異性体は、L−立体異性体とD−立体異性体との混合物、例えばラセミ混合物に見出すことができる。好ましくはD立体異性体である。
【0065】
置換基にしたがって、本発明の化合物は付加塩も形成できる。立体異性形態の混合物を含むこれらの形態のすべてが、本発明の範囲内であると企図される。
【0066】
以下に示した3つの調製スキームは、一般的に、用いられる化合物を調製するために用いることができる典型的なプロセスである。これらのスキームは、その両方の内容が引例として取り入れられている米国特許第5,378,729号及び米国特許第5,773,475号に記載されている。
【化34】
【化35】
(式中、R1、R2及びR3は上で規定したものであり、R17は低級アルキル、アリール又は低級アリールアルキルである)。
【0067】
更に詳しくは、これらの化合物は、当業において認められている手順によって、公知の化合物又は容易に調製できる中間体から調製できる。例えば、式Iの化合物は、アミド形成条件下で、式IIのアミンと式IIIのカルボン酸のアシル化誘導体とを反応させることによって調製できる:
【化36】
式中、R、R1、R2、R3及びnは既に規定したものであるが、好ましくはnは1である。
【0068】
ここで言及しているアミド形成条件は、例えばハロゲン化アシル(例えば
【化37】
式中、XはCl、Brなどである)、無水物(例えば
【化38】
混合された無水物、又は低級アルキルエステルなどのような上記した酸の公知の誘導体の使用を含む。好ましくは、用いられるアシル化誘導体は無水物である。アルキルエステルを用いるとき、アミド結合形成は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのような金属シアン化物によって引き起すことができる。
【0069】
R2及びR3の少なくとも1つが芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物である化合物を調製するための別の例示的手順を、スキームIVに掲げてある。
【0070】
エステル(IV)は、触媒、例えばAIBNの存在下で、ハロゲン及び紫外光と反応して、ハロ誘導体(V)を形成する。(V)は、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物と反応して、化合物(VI)を形成する。次に(VI)は、加水分解され、第三アミンの存在下で、アルキルクロロホルメートのようなアルキルハロホルメートと反応して、混合されたN−アシルアミノ酸カルボン酸エステル無水物(VIII)を発生する。この中間体を、アミド形成条件下で、アミンと反応させて、式Iの化合物を得る。別法として、任意に金属シアン化物のような金属触媒、例えばシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの存在において、アミド形成条件下で、(VI)をアミン(RNH2)と直接反応させて、式Iの化合物を形成させることができる。別法として、独立した方法によって化合物VIIIを調製し、更にVIへと転化させ、次に、触媒を用いて又は用いずに、アミンと反応させて、式Iの化合物を形成させることもできる。
【化39】
上記スキームにおいて、X=ハロゲン(すなわち、Cl、Br);
R17=低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルキル;及び
M+=金属カチオン(すなわち、Na+、K+)である。
【0071】
R2又はR3が上で規定したZ−Yである化合物を調製するために、2つの追加の合成経路を用いてもよい。1つのスキームでは、これらの複合体を調製するために、置換反応を用いる:
【化40】
上記スキームでは、R9は低級アルキルであり、R2はZ−Yであり、Z、Y、R、R3及びR1は上で規定したものであり、及びMは金属である。
【0072】
塩化メチレンのような不活性溶媒中で、BBr3のようなルイス酸で処理することによって、IX上のエーテル官能価を開裂させて、対応するハロ(ブロモ)誘導体を形成させることができる。ハロ誘導体を含むTHF混合物に対して、過剰のH−R2若しくはMR2を添加するか、又はトリエチルアミン及びH−R2を逐次添加すると、所望の生成物が得られる。例えば、式IXの化合物が2−アセトアミド−N−ベンジル−2−エトキシアセトアミドである場合は、CH2Cl2中BBr3による上記処理によって、α−ブロモ誘導体、すなわち2−アセトアミド−N−ベンジル−2−ブロモアセトアミドが形成された。ブロモ付加物を含むTHF混合物に対して、過剰のHR2を添加するか、又はトリエチルアミン及びHR2を逐次添加すると、所望の生成物が得られる。
【0073】
別の手順では、R2又はR3がZ−Yである生成物を、下式:
【化41】
で要約されるように式Iの化合物の第四アンモニウム誘導体を置換反応させることによっても調製できる。スキームVIでは、R、R1、R3及びRは上で規定したものであり、R2はZ−Yであり、R9及びR10は独立に低級アルキルである。スキームVIでは、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなメチル化剤による化合物Xのメチル化によって、対応するアンモニウム誘導体が得られた。次に、HR2でアンモニウム塩を処理すると、所望の生成物が得られる。例えば、ニトロメタン中トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで2−アセトアミド−N−ベンジル−2−(N,N−ジメチルアミノ)アセトアミドをメチル化すると、高い収率で、第四アンモニウム誘導体、すなわち2−アセトアミド−N−ベンジル−(N,N,N−トリメチルアンモニウム)アセトアミドテトラフルオロボレートが得られた。次に、その塩を、メタノール中HR2試薬で処理すると、所望の生成物が生成する。
【0074】
任意の有機反応のように、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、及びクロロホルムなどのような不活性溶媒を用いることができる。反応は、室温で又は室温付近で正常に引き起こされるが、0℃から、溶媒の還流温度まで用いることができる。
【0075】
更なる簡便な点として、アミド形成反応を、第四有機アミンのような塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、4−メチル−モルホリン、及びピコリンなどの存在下で引き起こすことができ、特にその場合、アミド形成反応によって、例えばハロゲン化アシルと式IIで表されるアミンとの反応によって、ハロゲン化水素が形成される。もちろん、ハロゲン化水素が生成されるそれらの反応では、通常用いられているハロゲン化水素受容体のいずれかを用いることもできる。
【0076】
該反応で用いられる的確な鉱酸及びルイス酸は、所定の変換、転化のために要する温度、及び反応混合物における酸に対する試薬の感受性にしたがって変わる。
【0077】
様々な置換基、例えばR、R1、R2、及びR3において規定した様々な置換基は、置換反応又は転化反応の公知の方法によって、出発化合物中に存在でき、又は中間体の任意の1つに対して添加でき、又は最終生成物の形成後に添加できる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を芳香環に添加でき、次にそのニトロ基を他の基へと、例えばニトロ基を還元することによってアミノへ、そのアミノ基をジアゾ化し、更にそのジアゾ基を置換することによってハロへと転化できる。アルカノイル基は、フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基へと置換できる。次に、アシル基を、ウォルフ・キッシュナー還元又はクレメンセン還元を含む様々な方法によって、対応するアルキル基へと変換できる。アミノ基をアルキル化して、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びトリアルキルアミノ基を作ることができ;また、メルカプト基及びヒドロキシ基をアルキル化して対応するチオエーテル又はエーテルそれぞれを作ることができる。第一アルコールは、当業において公知の酸化剤で酸化されて、カルボン酸又はアルデヒドを形成でき、第二アルコールは酸化されて、ケトンを形成できる。而して、置換反応又は酸化反応又はそれらの組合せを用いて、出発材料、中間体、又は最終生成物の分子全体に様々な置換基を提供できる。
【0078】
上記反応では、置換基それら自体が反応性である場合、置換基それら自体を、当業において公知の技術によって保護できる。当業において公知の様々な保護基を用いてもよい。これらの可能な基の多くの例は、T.W.Greeneによる”Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)”, John Wiley&Sons,1981において見出すことができる。
【0079】
得られた異性体混合物を、当業者において公知の方法、例えば分別蒸留、結晶化及び/又はクロマトグラフィーによって、純粋な異性体へと分離できる。
【0080】
化合物は、明らかに立体異性体の形態で存在し、得られる生成物は、異性体の混合物であることができ、それらは分離できる。光学的に純粋な官能化アミノ酸誘導体は、対応する純粋なキラル中間体から直接調製できる。同様に、ラセミ生成物も、ジアステレオマー塩の分離、例えば分別結晶化によって、選択的酵素加水分解、例えばパパイン消化によって、又は高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によるような、クロマトグラフィーの分離におけるキラル固定相の使用によって、光学鏡像体へと分離できる。HPLCのためのキラル固定相の考察に関しては、本明細書に完全に記載されている同じ作用及び効果を有する引例によって本明細書に取り入れられているDeCamp,Chirality(鏡像異性),1,2−6(1989)を参照されたい。
【0081】
例えば、上記したスキームのいずれかにおける中間体のラセミ混合物は、下式:
【化42】
(式中、R17はHである)を有し、スキーム1、2、3又は4の手順にしたがって調製でき、光学活性なアミン、RNH2と、例えば(R)(+)α−メチル−ベンジルアミンと反応して、一対のジアステレオマーの塩を形成する。ジアステレオマーは、次に、分別再結晶化などのような当業において公知の技術によって分離できる。
【0082】
別の方法では、最終生成物又は中間体のラセミ混合物を、酵素法によって分割できる。酵素は、キラル分子であり、且つ鏡像異性体に影響を及ぼすことなく、化合物の1つに選択的に作用するので、それを用いてラセミ体を分離できる。例えば、アシラーゼIのようなアシラーゼを用いて、中間体D,L(±)α−アセトアミド−2−フラン酢酸のラセミ体を分離できる。アシラーゼは、L(±)α−アセトアミド−2−フラン酢酸に作用するが、D鏡像異性体には作用しない。この方法で、D(−)α−アセトアミド−2−フラン酢酸を単離できる。次に、その中間体を、上記したアミド形成条件下で、アミン(RNH2)と反応させて、式Iの化合物を形成させることができる。
【0083】
本発明で用いられる化合物は、式Iにおいて説明したように有用であるか、又は遊離アミノ基の存在によって、その塩基性を考慮して、塩の形態で用いることができる。而して、式Iの化合物は、薬剤的に容認できる酸を含む広範で様々な酸、無機酸及び有機酸と塩を形成する。治療学的に容認し得る酸との塩は、増強された水溶性が最も都合がよい処方物の調製において当然有用である。
【0084】
これらの薬剤的に容認できる塩は、治療効力も有する。これらの塩としては、無機酸、例えば塩酸、沃化水素酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸及び硫酸、ならびに有機酸の塩、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、琥珀酸、アリールスルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸)、燐酸、及びマロン酸などの塩が挙げられる。
【0085】
好ましくは、本発明で用いられる化合物は、治療有効量で用いる。
【0086】
医者によって、最も適当な本治療薬の用量が決定されるが、その用量は、投与形態及び選択される特定の化合物によって変化し、更に、治療中の患者の年齢及び治療される疾患のタイプによっても変わる。一般的に、医者は、その化合物の最適用量を実質的に下回る少用量で治療を開始し、現状下で最適な効果が得られるまで、少しずつ用量を増やしたがるものである。本発明の化合物は、類似の治療薬と同様に有用であり、その用量レベルは、これらの他の治療薬に関して一般的に用いられる用量とほぼ同程度である。
【0087】
好ましい実施形態では、用いられる本発明の化合物は、1日あたり体重1キログラムにつき約1mgから約100mgの量で投与される。最適な治療応答を得るために、医者が、この投与計画を調整してもよい。例えば、治療状況の緊急性にしたがって、数回に分けて毎日投与してもよく、又は必要に応じて漸減してもよい。式Iの化合物は、簡便な方式で、例えば経口、静脈内(水溶性である場合)、筋肉内又は皮下の経路から投与できる。
【0088】
式Iの化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、若しくは同化可能な食用担体と共に、又は硬質若しくは軟質のシェルゼラチンカプセル中に封入して、又は圧縮して錠剤として、又は食品の中に直接混和して、経口投与してもよい。経口治療投与のために、式Iの活性化合物は、賦形剤と混和してもよく、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウェーハなどの形態で用いてもよい。そのような組成物及び製剤は、式Iの活性化合物を少なくとも1%含むべきである。組成物及び製剤のパーセンテージは、もちろん変化させてもよく、簡便には単位重量の約5%から約80%であってもよい。そのような治療学的に有用な組成物における式(I)で表される活性化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明による好ましい組成物又は製剤は、式(I)の活性化合物を約10mgから6g含む。
【0089】
錠剤、トローチ、ピル、及びカプセルなどは、次のもの:すなわち、バインダー、例えばガム、トラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン;賦形剤、例えば燐酸二カルシウム;崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、及びアルギン酸など;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含んでいてもよく;且つ、甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを添加してもよく、又は香料、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、若しくは桜桃の香味料を添加してもよい。投与単位形態がカプセルであるとき、カプセルは、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含んでいてもよい。
【0090】
様々な他の材料は、コーティングとして存在していてもよく、又は投与単位の物理的形態を変更してもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラック、砂糖又はその両方で被覆してもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及び香味料、例えばチェリーまたはオレンジの香味料を含んでいてもよい。もちろん、任意の投与単位形態を調製するときに用いられる任意の材料は、薬学的に純粋であって、用いられる量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は、徐放性製剤及び徐放性処方物中に混和してもよい。例えば、活性成分が、任意に拡散バリアコーティングで被覆されて樹脂の放出特性を変えることができる、イオン交換樹脂に結合されている徐放性剤形が企図される。
【0091】
活性化合物は、非経口的又は腹腔内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中で、及び油中で、分散液も調製できる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含む。
【0092】
注射用の使用に適する薬学的形態は、無菌した注射用の溶液又は分散液を即時調製するために、滅菌した水溶液(その場合、水溶性)又は分散液、及び無菌粉末を含む。すべての場合において、前記形態は、無菌でなければならず、また容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。前記形態は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、また、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適当な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であることができる。固有の流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって維持できる。微生物の作用は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬によって、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールなどによって阻止できる。多くの場合において、等張剤、例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤の組成物中で、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中で用いることによって引き起こすことができる。
【0093】
無菌注射用溶液は、必要に応じて上記した様々な他の成分と、適当な溶媒中において、必要な量で、活性化合物を混和させ、引き続き滅菌濾過することによって、調製する。一般的に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、塩基性分散媒体と、上記した成分から選択された他の必要な成分とを含む無菌ビヒクル中に混和させることによって調製する。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調整法は、活性化成分と、予め無菌濾過した溶液(1種又は複数種)から得られる任意の追加の望ましい成分とに関して、減圧乾燥法及びフリーズドライ法を用いる方法である。
【0094】
本発明で用いている「薬剤的に容認できる担体」とは、任意の及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤及び当業において公知である薬学的活性成分のための吸収遅延剤を含む。任意の従来の媒体又は薬物が活性成分と不適合性であることを除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補助活性成分も、前記組成物中に混和できる。
【0095】
投与のし易さ及び用量の均一性のために、投与単位形態で非経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書で用いている投与単位形態とは、治療しようとする哺乳類被験者にとって単位的用量として適する物理的に分離した単位を意味しており;各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性材料を含む。本発明の新規な投与単位形態に関する詳細は、(a)活性材料のユニークな特徴及び達成される特有な治療効果、及び(b)身体の健康が本明細書で詳細に開示されているように損なわれている病的状態を有する生きている被験者における病気を治療するための活性材料などを配合する技術における固有な限界、によって規定され且つ直接に左右される。
【0096】
主な活性成分は、上記したように、投与単位形態で、適当な薬剤的に容認できる担体と共に、有効量で、簡便に且つ効果的に投与されるように配合される。単位用量は、例えば、約10mgから約6gの量で主な活性化合物を含む。割合で表すと、活性化合物は、一般的に、担体に約1mg/mlから約750mg/mlで存在する。補助活性成分を含む組成物の場合、用量は、該成分の通常の投与量及び投与法を考慮して決定する。
【0097】
本明細書で用いている「患者」又は「被験者」という用語は、温血動物、好ましくは哺乳動物、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、及びヒトを含む霊長類を意味している。好ましくは、患者はヒトである。
【0098】
「治療する」という用語は、病気又は状態と関連のある疼痛を軽減するか、又は患者の病気若しくは状態を緩和することを意味している。
【0099】
本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに有用である。本明細書で用いる場合、「慢性疼痛」という用語は、長期間、例えば3ヶ月から6ヶ月を超えて続く疼痛と定義されるが、以下で説明する特徴的な兆候が、この期間に先だって又は遅れて認められることがある。自律神経性の兆候、例えば倦怠、睡眠障害、食欲減退、味覚低下又は食物摂取の減少、体重減少、***低下、及び便秘が起こる。
本発明の化合物が治療に特に有用である慢性疼痛のタイプは、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛である。本明細書で用いている「侵害受容性疼痛」とは、疼痛知覚体性神経繊維又は疼痛知覚内臓神経繊維の進行中の活性化に対応していると判断される疼痛である。この疼痛は、典型的には、体性神経が関わっているときに、痛み又は圧力様として経験される。
【0100】
一方、神経因性疼痛は、神経組織に対する損傷によって引き起こされる。前記疼痛は、中枢体性感覚処理の再構築、すなわち、分化疼痛(末梢性又は中枢求心性神経活動の部分的又は完全な遮断に起因する痛み)及び交感神経媒介疼痛(遠心***感神経の活動による疼痛)依存性のものを含む神経系損傷から生じ得る。それとは別に、疼痛は、例えば神経圧迫又は神経腫形成のような、進行中の末梢のプロセス又は病理から生じ得る。
【0101】
これらの神経因性疼痛と関係のある疼痛は、深部痛、すなわちしばしば電撃痛を伴う自発性の灼熱痛である。他の痛覚、例えば知覚過敏、痛覚過敏、異痛(非侵害性刺激から生じる疼痛)及び痛覚異常鋭敏(特に不快な過剰疼痛応答)も、神経因性疼痛を経験している患者によって感じられるかもしれない。
【0102】
本発明の化合物は、神経因性疼痛に罹っている患者に対して、鎮痛有効量で投与される。これらの量は、上記した治療有効量と同量である。
【0103】
式Iの化合物が治療において有用である患者が経験する別のタイプの疾患は、頭痛、特に片頭痛である。
片頭痛は、頭痛の反復性発作を特徴とする発作性障害であって、視覚障害又はGI障害と関係があることがある。片頭痛では、疼痛は、通常は広汎性であるが、片側性で拍動性の痛みであることもあって、一方の眼の周囲から始まり、次に片側又は両側を含む頭部全体に広がる。
【0104】
いくつかの重症な場合では、食欲不振、悪心と嘔吐、及び羞明を伴う。更に、四肢は、冷たく且つチアノーゼを呈し、患者は過敏になる。更に、頭皮の動脈は***し、その脈動の振幅は増大する。
【0105】
式Iの化合物は、片頭痛の予防と治療、及び片頭痛に伴う疼痛を軽減するのに有用である。前記化合物は、疼痛を軽減するのに有効な量で、片頭痛患者に投与される。それらの量は、上記した治療有効量に等しい。治療有効量に関する考察は、片頭痛の治療及び/又は予防に適用可能であって、本明細書でも取り入れている。
【0106】
本発明の化合物は、双極性障害の患者を治療する場合にも有用である。双極性障害は、通常は鬱で始まり、特徴として病気の過程中に少なくとも1つの意気軒昂な時期がある。双極I型障害では、主要な鬱発症と本格的な躁が交代する。双極II型障害では、比較的短い期間に、鬱発症が軽躁病(すなわち、穏やかで非精神病性の興奮期間)と交代する。これらの障害は、典型的には、過眠症及び過食を経験する患者に併発し、これらの形質は、季節性で再発することがある。更に、該患者は、不眠症及び食欲不振に悩まされることがある。
【0107】
本格的な双極性障害では、罹患している患者の気分は、通常は意気揚々であるが、被刺激性及び率直な敵意及びつむじ曲がりも通常認められる。患者は、病的であるが、本人は最も良い精神状態であると思っている。患者は、精神病性で、短気で、押し付けがましく、おせっかいであって、挑発されるか又は邪魔されると、攻撃的な被刺激性で応答する。患者は、対人摩擦を経験し、自分は迫害されているという続発性の偏執的妄想性解釈を持つことがある。通常、患者は、妄想、特に大きな妄想、例えば個人の資産、能力、創作力、天才性又は重要度に関する誤った信念を持っている。患者は、他人から自分が攻撃されていたり又は迫害されていたりしていると信じていることがある。患者は幻覚にも悩まされていることがある。病状が進むと、精神運動活動性が非常に***になって、気分と行動との間の了解可能なつながりが失われる(せん妄性躁病)。
【0108】
また、本発明の化合物は、循環気質性障害の治療にも有用である。
【0109】
本明細書で用いている双極性障害という用語は、例えば悲しい状態及び自殺願望へと瞬時に切り替わるように、鬱と躁の症状を迅速に交互に繰り返す混合状態をも含む。
【0110】
双極性障害を治療するのに有効な量は、上記した治療有効量である。治療有効量に関する考察は、双極性障害の治療に適用可能であり、引例によって本明細書に取り入れられている。
【0111】
本発明の化合物は、様々なタイプの神経症、特に強迫神経症を治療するのに有用である。
定義によると、強迫神経症とは、反復性の実際に妄想である考え及び空想の存在によって、及び患者が病的であると認識している反復性の衝動又は行動(強迫行為)によって特徴付けられる障害であって、且つ患者はそれらに対して強い内的抵抗を感じている。患者自身は不安であるが、その不安は、患者が自分自身を制止したいにもかかわらず実行してしまうかもしれないのを恐れるという、内的に導かれた思考及び障害に応答して生じる。
【0112】
また、本明細書に記載された量は、治療有効量であって、それに関する考察は引例によって本明細書に取り入れられている。
【0113】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、NMDA受容体のストリキニーネ非感受性グリシン部位と相互作用すると考えられる。「相互作用」とは、該化合物が、NMDAアンタゴニスト、NMDAアゴニスト又は部分的アゴニスト/アンタゴニストであってもよいことを意味している。
【0114】
NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体は、CNSにおけるグルタミン酸受容体の3種類の主なサブタイプの1つである。脳における主要な興奮性神経伝達物質であると考えられているグルタミン酸は、NMDA受容体を活性化させる。NMDA受容体は、脳の実質的にすべての神経の膜において認められる。NMDA受容体は、グルタミン酸、アスパラギン酸又はNMDAによって活性化されるときに、Na+、K+及びCa+2を透過させることができるリガンドゲートカチオンチャネルである。
【0115】
しかしながら、グルタミン酸単独では、NMDA受容体を活性化できない。グルタミン酸によって完全に活性化させるためには、NMDA受容体チャネルは、受容体タンパク質のグルタミン酸/NMDA結合部位から分離している特異的な高親和性グリシン結合部位に、グリシンを結合させなければならない。而して、グリシンは、NMDA受容体/チャネル複合体において、必須のコアゴニストである。
【0116】
グルタミン酸/NMDA及びグリシンのための結合部位に加えて、NMDA受容体は、多くの他の機能的に重要な結合部位、例えばMg2+、Zn2+、ポリアミン、アラキドン酸及びフェンシクリジン(PCP)の結合部位を運ぶ。
【0117】
拘束されたくないが、而して、グルタミン酸受容体のNMDAサブクラスの機能のモジュレーションは、例えば:一次伝達物質部位(競合的)、カチオンチャネルの内側に位置しているフェンシクリジン(PCP)部位(不競合的)、ポリアミンモジュレーション部位、及びストリキニーネ非感受性グリシン部位(グリシンb)のような異なる認識部位における作用によって達成され得ると考えられる。
【0118】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、NMDA受容体のグリシン結合部位と相互作用すると考えられる。例えば、本発明の化合物は、NMDA受容体のグリシン結合部位のアンタゴニストであることができる。
【0119】
グリシンは、NMDA受容体においてコアゴニストであり、グルタミン酸又はNMDAによるチャネル活性化にとっては、中等度のnM濃度で存在していることが必須である。また、D−セリンは、グリシンb受容体に関する内因性アゴニストとしても公知である。実際に、セリン及びアラニンのD−異性体は、グリシンと殆ど同程度に強力であり、またL−異性体に比べてかなり強力であって;これらは、グリシンb部位も調節する。より分子量の大きいアミノ酸の効果は劣る。シクロセリンは、NMDAレセプター複合体部位における比較的強力なグリシンアゴニストである。
【0120】
多くの不競合及び競合NMDA受容体アンタゴニストが、臨床で既に用いられているか、又は高度の開発段階にあるが、グリシンb部位におけるアンタゴニストの治療上の可能性についてはあまり知られていない。初期の前臨床におけるエビデンスは、異なる、おそらくはより有望な治療特性がグリシンb拮抗作用からは期待できることを示唆している。グリシンbアンタゴニストは、例えば:1)帯状の/後部板状筋の皮質における神経変性変化が無い;2)精神異常発現様作用が無い、及び3)痙攣を防止する投与量における学習障害作用が無いというように、NMDA受容体遮断と古典的に関連づけられている多くの副作用が無いことが報告されている。しかしながら、更に最近では、いくつかの完全なグリシンbアンタゴニストが、局所虚血及び外傷モデルにおける神経保護薬として;及び複雑部分発作のモデルでも抗てんかん薬として;抗不安薬として;抗精神異常発現薬として;伝播性抑制をブロックする場合に;及び痛覚過敏のモデルにおいて、全身投与後に良好な治療指標を有することも報告されている。
【0121】
本発明の化合物は、CNSと、グルタミン酸受容体の多くのサブタイプを含む末梢神経の受容体とから成る標準的な群に関して特異的な親和性を示さない。しかしながら、本発明の化合物は、NMDAレセプター複合体のグリシン・ストリキニーネ・非感受性部位において親和性を示す。例えば、代表的な化合物、すなわち(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミドを用いた場合、本発明者は、NMDAレセプター複合体のグリシン・ストリキニーネ・非感受性部位におけるそれらの親和性が、リガンドとしてジクロロキヌレン酸を用いて5.3μMのIC50値を有することを測定した。更に、他の研究では、ラットにおける閾値改善に関するこの代表的な化合物の順向効果は、D−セリン、すなわちグリシンアゴニストによって、用量依存的に逆転できることが指摘されている。而して、拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンb/D−セリン部位とのその相互作用によって媒介されると考えられる。
【0122】
しかしながら、本発明の化合物は、他の受容体との非選択的な結合によって、特にNMDA受容体のPCP結合部位及びNMDA受容体のグルタミン酸結合部位によって引き起こされる副作用を殆ど又は全く示さない。
【0123】
グリシンb部位に対して結合する内因性リガンドが存在している。それはグリシンであると考えている者と、D−セリンであると考えている者がいる。Snyderら,Am.J.Psychiatry,2000,157,11 1738−1751;及びBarananoら,Trends in Nurosciences,2001,24,99−106を参照されたい。
【0124】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンb受容体の活性を調節すると考えられる。更に、拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンb受容体部位における異常な受容体活性と関連がある又は該活性によって引き起こされる状態を治療するのに有用であると考えられる。拘束されたくないが、本発明の化合物は、NMDA受容体上においてグリシンb受容体部位と相互作用すると考えられる。
【0125】
拘束されたくないが、NMDA受容体上のストリキニーネ・非感受性グリシン部位において相互作用することによって、式Iの化合物は、神経細胞消失、神経変性疾患及び慢性疼痛を治療又は防止するのに有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は抗精神病薬でもある。
【0126】
式Iの化合物で治療される他の神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及びダウン症侯群である。
【0127】
本明細書記載の化合物は、痴呆の治療又は防止にも有用である。
【0128】
神経因性疼痛を治療する以外に、本発明の化合物は、疼痛、例えば慢性疼痛の治療又は防止にも有用性が認められる。そのような慢性疼痛は、手術、外傷、頭痛、関節炎、癌末期の疼痛、又は変性疾患から生じ得る。式Iの化合物は、四肢の切断から生じる幻肢痛の治療にも有用性が認められる。
【0129】
更に、拘束されたくないが、NMDA受容体のストリキニーネ・非感受性グリシン部位は、以下の神経及び組織の損傷後に発症する持続痛に関与していると考えられる。組織損傷、例えば試験動物の後肢の皮下に少量のホルマリンを注射することによって引き起こされるような組織損傷は、脊髄においてグルタミン酸及びアスパラギン酸を即時に増加させることが分かった。拘束されたくないが、本発明の化合物を投与すると、ホルマリン注射後における脊髄後角神経の応答が減少すると考えられる。これらの後角神経は、脊髄から脳への疼痛信号の伝送において重要であり、また、これらの神経の応答の減少は、皮下ホルマリン注射によって疼痛が加えられた試験動物によって知覚される疼痛の減少を示している。
本発明の化合物は、皮下ホルマリン注射によって誘発される後角神経応答をブロックするので、例えば手術によって又は切断(幻肢痛)によって又は他の創傷(外傷性疼痛)によって引き起こされる疼痛のような慢性疼痛の治療に有用である。
【0130】
疼痛の程度は、薬物投与後に、動物がホルマリン注射された足を舐めるのに費やす時間の短縮を測定することによって測定される。
【0131】
ビヒクル対照と比較して、後肢中へのホルマリン注射30分前に、本発明のグリシン受容体モジュレーターと推定される化合物を腹腔内注射すると、ホルマリンが注射された後肢をマウスが舐める時間の短縮によって測定されるように、ホルマリンで誘発される慢性痛を用量依存的に有意に抑制する。これは、下記の実施例2で示されている。
【0132】
以下の実施例1〜5では、以下のものを用いた:
1.動物
MDS Panlabs Taiwan,Ltd.の動物飼育センターから供給された雄性又は雌性のICRマウス及び雄性又は雌性のLong Evansラットを用いた。動物の空間割当ては:45×23×15cmに10匹のマウス、45×23×15cmに6匹のラットであった。マウス及びラットは、陽圧隔離飼育器(NuAire(登録商標)、モード:Nu−605、気流速度50±5フィート/分、HEPAフィルター)のAPEC(登録商標)(米国ニュージャージー州、08501、アレンタウンにあるAllentown Gaging)ケージの中に収容した。全ての動物は、用いられる前に、MDS Panlabs Taiwan laboratoryで、少なくとも1週間、12時間の明暗サイクルと共に、管理された温度(22℃〜24℃)及び湿度(60%〜80%)環境に保たれた。マウス及びラット用の標準的な実験飼料(Fwusow Industry Co., Limited、台湾)及び水道水を自由に摂らせた。収容、実験及び動物の処分を含むこの実験の全ての面は、一般的に、International Guiding Principles for Biomedical Research Involving Animals(CIOMS Publication No. ISBN 9036194,1985)にしたがって行った。
【0133】
2.化学薬品
用いた化学薬品は、酢酸(Sigma、米国)、アスピリン(ICN Biomedicals Inc.)、CGS−19755(RBI、米国)、ジアゼパム(Sigma、米国)、ホルマリン(Wako、日本)、モルフィン(National Narcotics Bureau of Taiwan)、NMDA(Sigma、米国)、フェニルキオノン(Phenylquionone)(Sigma、米国)及び生理食塩水(Astar、台湾)であった。
3.(R)−N−ベンジル−3−アセトアミド−3−メトキシプロピオンアミドは、米国特許第5,773,475号の手順にしたがって調製した。以下の実施例では、化合物Iと呼称している。
【0134】
以下の実験は、疼痛治療における化合物の有効性を示している。第一シリーズの実験では、本発明の代表的な化合物、すなわち(R)−2−アセトアミド−N−ベンジル−3−メトキシプロピオンアミド(CMPD I)を様々な濃度で用いた。
【0135】
実施例1における最初の動物研究では、酢酸注射後にマウスによって経験された疼痛の程度は、身悶えの数で見た。マウスが痛みを感じていない場合、身悶えは無い。予期されるように、鎮痛薬が、酢酸注射前にマウスに投与されない場合、マウスは身悶え(ライジング)を示す。
【0136】
プロトコルは、R.Kosterら、Fed.Proc,18,412(1939)で開発されたマウスにおける酢酸ライジング試験に基き、Koster試験及びHunskarai,S.ら、J.Neuroscience Meth.14:69−76,1985を参照している。
【0137】
(実施例1)
酢酸を注射する(0.5%、20ml/kg、腹腔内(IP))1時間前に、体重22±2gの3匹のICR由来雄性又は雌性のマウスから成る群に対して試験物質(30又は100mg/kg)を経口的に(PO)投与した。酢酸投与後5分から10分の間に観察した動物の一群あたりの身悶えの数が、ビヒクル治療対照群と比較して、50%以上(≧50%)減少しており、鎮痛活性が認められた。
その結果は以下の表にまとめてある:
【0138】
表1
【表1】
【0139】
脚注:化合物I、投与量100mg/kgにおいて、3匹の動物のうち3匹が、経口投与15分後に、わずかな痙攣を示した。
【0140】
明確に示されているように、化合物Iを100mg/kg投与すると、身悶えの数によって示されているように、疼痛を低減するのに有効であった。実際に、化合物Iを100mg/kg投与したとき、マウスは、酢酸投与後に身悶えしなかった。同じ結果は、公知の鎮痛薬であるアスピリンでも認められた。
この次の実験は、本発明の化合物が、組織損傷、例えばマウスの後肢中に少量のホルマリンを皮下注射することによって引き起こされる組織損傷から生じる疼痛を低減させるのにも有効であることを示している。
【0141】
(実施例2)
ホルマリン(0.02ml、5%)を足底に注射する1時間前に、体重22±2gの5匹のICR由来雄性又は雌性のマウスから成る群に対して試験物質(30又は100mg/kg)を投与した。投与後20分から30分の間に記録された誘発される後肢を舐めている時間が、50%以上(≧50%)短縮しており、鎮痛活性が認められた。
その結果は以下の表にまとめてある:
【0142】
表2
【表2】
【0143】
脚注:化合物I、投与量100mg/kgにおいて、5匹の動物のうち5匹が、経口投与15分後に、わずかな痙攣を示した。
【0144】
結果からは、100mg/kgでは、アスピリンを300mg/kg投与したときに比べて、マウスが舐めている時間が短縮したことが明確に分かる。而して、これは、本発明の化合物が、組織損傷から生じる疼痛を低減することにおいて、アスピリンに比べてより有効であることを示している。
【0145】
以下の実施例では、本発明の化合物が、オピオイド受容体のアンタゴニストではないことを示す。
【0146】
(実施例3)
体重22±2gの4匹の雄性ICRマウスの群を用いた。生理食塩水のビヒクル中に溶かした試験化合物の投与量(30mg/kg)を腹腔内投与した。対照群はビヒクル単独で処置した。前処置(0分)では、放射熱の収束ビームを、尾部の真中の背側表面に施用して、前処置された動物においてテールフリック応答を6〜7.5秒以内に誘発した。最大カットオフ時間は15秒に設定した。試験化合物を投与した0分後と30分後に、疼痛応答を誘発するのに要する時間を、各動物に関して記録した。テールフリックを誘発するのに要する時間の50%以上(≧50%)の延長は、鎮痛活性を示していた。
その結果は以下の表にまとめてある:
【0147】
表3
【表3】
【0148】
データからは、放射熱で誘発されたテールフリック応答は、本発明の化合物を30mg/kg投与しても影響されなかったことが分かる。一方、モルフィンでは陽性の応答が得られた。このデータは、化合物Iは、モルフィンと同じメカニズムで作用しない;すなわち、化合物Iは、オピオイド受容体を介して機能しないことを示している。
【0149】
本発明の化合物は、以下の実施例で示されているように、5−HT1A薬剤、すなわち5−メトキシ−N,N−ジメチルトリプトアミンによる誘発によって測定した場合、セロトニン5−HT1A受容体に関して親和性を有しない。
【0150】
(実施例4)
5−MeODMT(5−メトキシ−N,N−ジメチルトリプトアミン、3mg/kg IP)を注射する1時間前に、体重150±20gのLong Evans由来雄性又は雌性の3匹のラットから成る群に対して試験物質(30mg/kg)を経口投与した。1分から5分の観察中に2回以上の首振り行動を示す動物それぞれを陽性とした。3匹の動物において2回以上(≧2)で起こっている陽性応答を有意な効果であると認めた。
その結果は以下の表にまとめてある:
【0151】
表4
【表4】
【0152】
5−MeODMTによって誘発される首振り行動の増強は、代表化合物をPOで30mg/kg投与した場合には観察されなかった。
【0153】
(実施例5)
試験物質をICVT(脳室内、マウス1匹あたり5μl中30μg)に投与した。その5分以内に、体重22±2gの3匹のICR由来雄性又は雌性のマウスの2匹以上(≧2)における痙攣/死亡が認められたことは、NMDA受容体が作動性を示していると考えられる。有意な作動性が5分以内に認められない投与量では、NMDAを抑制する能力(60mg/kg IV)、すなわち次の5分以内に体重22± gの3匹のICR由来雄性又は雌性のマウスのうちの2匹以上(≧2)において、誘発される強直性痙攣/死亡を抑制する能力は、NMDA受容体拮抗性を示した。
その結果は以下の表にまとめてある:
【0154】
表5
【表5】
【0155】
*NMDA受容体のグルタミン酸部位における公知の強力なアンタゴニスト
脚注:化合物Iは、投与量30μg/マウスにおいて、3匹のうち2匹の動物が、脳室内投与後に、痙攣を伴わずに振せんを呈した。
【0156】
データは、30μg/マウスで脳内に化合物Iを投与したとき、化合物Iは、NMDA活性の効果を直接に抑制しなかったことを示している。
ライジング試験における上記結果は、本発明の化合物が、炎症性疼痛、例えば関節リウマチを含む疼痛の治療に関して鎮痛活性を有することを更に証明している。
【0157】
(実施例6)
NMDAによって誘発される痛覚過敏
体重275から325gのホルツマン雄性ラットを、イソフルラン麻酔下で、腰部くも膜下腔内カテーテルを用いて準備した。前記カテーテルは、頭部の後ろに外在化させた。移植後4日から5日後に、その動物を用いた。
【0158】
NMDAは、較正されたPE−90管の長さによって脊髄カテーテルに接続された歯車駆動微量注射用シリンジを用いて投与した。カテーテルプラグは直ちに取り替えて逆流を防止し、次に、ラットを、その試験ボックス内で取り替えた。
【0159】
ラットが立っているガラス面を通して足の下面上に収束光ビームを指向できる改良Hargreavesボックスを用いた。表面温度は30℃に維持した。足の引っ込め反射を応答と見なした。20秒以内に応答が無い場合は、試験を終了し、点数を割当てる。
【0160】
ラットは熱逃がしボックスに入れ、試験前に30分間順応させた。各後肢に関して測定して、平均ベースライン潜時(時間を0とする)を決めた。(2R)−2−(アセチルアミノ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メトキシプロパンアミド溶液、すなわちこの実験における試験生成物を、くも膜下腔内にNMDAを投与する10分前に、くも膜下腔内に1μg/10μlの用量で投与した。対照群は、くも膜下腔内にNMDAを投与する10分前に、同量の生理食塩水を投与した。測定は、くも膜下腔内へのNMDA注射15、30、60、120、240及び360分後に行った。各観察時間中に:触覚異痛(体表面に施用された軽い接触によって誘発される発声/不穏)、自発発声、体表面の咬み及び咀嚼、後肢の踏み直り反射及び足踏み反射の喪失、後肢による体重支持の喪失、及び立ち直り反射の喪失を含む一般行動を評価した。
【0161】
生理食塩水の群(n=2)は、痛覚過敏効果を示し、約45分後に、ベースライン潜時が約1秒から約7秒に低下した。試験生成物の群(n=2)は、NMDA注射20分後まで約14秒の正常なベースライン潜時を保ち、次に、約10秒まで低下した。
【0162】
NMDAによって誘発される熱痛覚過敏に関する予備データは、2R−2−(アセチルアミノ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メトキシプロパンアミドが、測定可能な抗痛覚過敏作用を有していたことを示唆している。
【0163】
(実施例7)
この実験では、体重275から325gのSprague Dawley雄性ラットを用いた。この実験では、神経因性疼痛に対する応答を測定した。異痛状態を誘発させるために用いられる神経因性の準備は、Kim and Chung,Pain,1992,50,355−363(1992)で説明され、Chaplainら J.Neurosci.Meth.,1994,53,355−363で概説されている外科的処置である。要約すれば、イソフルラン麻酔下で、左L5及びL6脊髄神経を脊柱に隣接させて分離し、背根神経節に対して遠位において、6−0絹縫合で結合させた。ラットは、研究に供される前に、最短で7日間、術後回復させた。
【0164】
試験群は一群あたり6匹のラットから成っていた。各群には,試験品、すなわち(2R)−2−(アセチル−アミノ)−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−メトキシプロパンアミド(以下、「試験品」とする)を、3つの濃度(すなわち、高濃度は50mg/kgであり、中濃度は30mg/kgであり、低濃度は20mg/kgであった)のうちの1つの濃度で腹腔内に投与した。6匹のラットから成る一群には、試験品で用いたのと等しい体積で生理食塩水の対照溶液を投与した。
【0165】
各観察時間中に:触覚異痛(体表面に施用された軽い接触によって誘発される発声/不穏)、自発発声、体表面の咬み及び咀嚼、後肢の踏み直り反射及び足踏み反射の喪失、後肢による体重支持の喪失、及び立ち直り反射の喪失を含む一般行動に関して評価した。すべての評価は、「あり」「なし」と記載するか、又は段階的基準にしたがってランク付けした。
【0166】
触覚閾値を評価するために、ラットを、独立区画に分割された透明なプラスチック製の底がワイヤメッシュであるケージの中に入れた。動物を順応させ、薬物書で処置する前に、ベースライン閾値を測定した。足の引っ込め反射に関する50%力学的閾値を測定するために、von Frey型刺激毛を、肉球を避けて、後肢中央足底に施用した。用いた8本のvon Frey毛は、[log(10*毛を曲げるのに要する力、mg)]によって指定し、0.4〜15.1gである。それぞれの毛を、わずかに屈曲させるのに充分な力で足に対して直角に押し付け、約6〜8秒間保った。迅速な足の引っ込め反射が認められた場合には、陽性応答と記載した。毛を除けたときの即時のフリンチングも陽性応答とした。応答無し(「−」)では、次には連続したより強力な刺激を与えた。応答有り(「+」)では、次にはより弱い刺激を与えた。刺激は、6つのデータポイントに関して集められるまで、又は最大若しくは最小の刺激に達するまで、続いて与えられた。最小刺激に達し、なお陽性応答が起こった場合は、閾値には任意の最小値0.25gを割当てた;最大刺激が与えられ、応答が起こらなかった場合は、最大閾値15gを割当てた。下方から上方へ又はその逆の刺激提示の方向における変化が生じている「−」から「+」へ又は「+」から「−」への応答変化が起った場合、その変化後に、4つの追加のデータポイントを集めた。得られた応答パターンを表にし、下式:
log(閾値、mg×10)=Xf + kh
(式中、
Xf=施用された最後のvon Frey毛の値;
k=応答パターンに基づく補正因子(較正表から得る)
h=刺激間のlog単位の平均距離)
を用いて50%応答閾値を計算する。
【0167】
正常ラット、手術されたラット及び擬似手術されたラットに関する観察に基づいて、試験用の上限として15.1gの毛の切断を選択する。
【0168】
試験を行って、0時間としてカウントされる平均ベースライン値を決めた;次に、対照生理食塩水溶液又は試験品を投与した15、30、60、120及び240分後に試験した。
【0169】
その結果は以下の通りであった:すなわち、
4匹のラットに30から100mg/kgを腹腔内投与(IP)して試験した。
第一のラットには試験品を100mg/kg投与した。15分以内に、そのラットは、痙攣し、鼻部から出血しながら、横臥した。そのラットは安楽死させた。
第二のラットには試験品を90mg/kg投与した。15分以内に、そのラットは、緊張性硬直を起こし、自分で立つことができなかった。そのラットは、弛緩し、重度の眼球突出を示した。30分後、変化はなく、ラットを安楽死させた。
第三のラットには試験品を60mg/kg投与した。15分以内に、そのラットは、緊張性硬直を起こし、異常な歩行運動を示した。重度の眼球突出も認められた。30分後、歩行運動は更に悪化した。ラットはその後安楽死させた。
第四のラットには試験品を50mg/kg投与した。ラットは、わずかに緊張性硬直を起こしており、それは60分続いた。他の行動欠損は認められなかった。
第五のラットには試験品を腹腔内に30mg/kg投与した。行動欠損は示さなかった。
【0170】
試験品15mg/kgは既に示されているように観察可能な影響はなかった。
【0171】
Chung Modelを用いると、用量依存的応答が見られた。その効果は、注射後約2時間続いた。50mg/kg IPの高用量を投与されたラットは、閾値が2gから11gへと増加した。行動的には、6匹中6匹が、注射後約1時間鎮静した。他の欠損は認められなかった。試験品を20mg/kg及び30mg/kg投与されたラットは約2gから5gへと閾値が増加した。30mg投与された6匹のラットのうち4匹は、約1時間鎮静した。他の欠損は認められなかった。15mg/kg投与に関する先の研究では、Chung Modelに関して効果は認められなかった。最大効果、曲線下面積、及び特定の時点(注射後15分及び30分)に関して行われた一方向性分散分析を用いた群比較では、群間の有意差は認められなかった。順序代替に関するノンパラメトリックJonckheere試験を行い、p<0.05レベルで、投与量と関連のある差が認められた。
【0172】
腹腔内に送達された試験品によって、神経障害のChung Modelで観察された触覚異痛の有意な逆転が得られた。このモデルは、多くの臨床に関する薬物によって、例えばアルファ2アドレナリン作動性アゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト及びN−タイプCaチャネルブロッカーによって影響されることが歴史的に示された。重要なことに、これらの知見は、競合行動(例えば、鎮静又は運動機能障害)に関して有意な効果を及ぼさないと考えられる投与量で起こった。
【0173】
上記した好ましい実施形態及び実施例は、本発明の範囲及び精神を説明している。本明細書に記載された実施形態及び実施例に関して他の実施形態及び実施例も当業者には明らかである。これらの他の実施形態及び実施例は、本発明によって企図される範囲内である。而して、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
Claims (72)
- 下式:
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく、またその場合、電子供与基若しくは電子吸引基は非環式であって;またその場合、R2及びR3における複素環式は、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルフォリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾールインジニル、イミダゾリニル、イミダゾールインジニル、ピロリジニル、フラザニル、N−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル又はアゼチジニルであり;
ZはO、S、S(O)a、NR6´、又はPR4であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びYは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6又はPR4NR5R7、
R6´は水素、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであって、R4は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R4、R5、及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであって、その場合、R4、R5、及びR6は非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
R7はCOOR8、COR8、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、R7は非置換であってもよいか、又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
nは1〜4であり;及び
aは1〜3である)で表される化合物の鎮痛有効量を患者に投与する工程を含む、慢性疼痛に苦しんでいる患者の疼痛を緩和する方法。 - R2及びR3の1つが、水素である請求項1に記載の方法。
- nが1である請求項1に記載の方法。
- R2及びR3の1つが水素であり、nが1である請求項1に記載の方法。
- Rがアリール低級アルキルであり、R1が低級アルキルである請求項1に記載の方法。
- R2は水素であり、及びR3は非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよい低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7である請求項6に記載の方法。
- R3は、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7であり、R4、R5及び又はR7は独立に水素又は低級アルキルであり、Rはアリール低級アルキルであって、そのアリール基は、非置換であってもよいか、又は電子吸引基で置換されてもよく、及びR1は低級アルキルである請求項8に記載の方法。
- アリールがフェニルである請求項9に記載の方法。
- R2及びR3の1つが、複素環式である請求項6に記載の方法。
- 複素環式が、複素環式芳香族である請求項11に記載の方法。
- R3が、フリル、ピリジル、チエニル又はチアゾリルである請求項11に記載の方法。
- アリールが、フェニルであって、且つ非置換であるか又はハロで置換されている請求項9に記載の方法。
- 該化合物が、
(R)−N−ベンジル−2−アセトアミド−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
である請求項1に記載の方法。 - 該疼痛が、神経因性疼痛である請求項1に記載の方法。
- 該疼痛が、神経因性疼痛である請求項6に記載の方法。
- 該疼痛が、侵害受容性疼痛である請求項1に記載の方法。
- 該疼痛が、侵害受容性疼痛である請求項6に記載の方法。
- 下式:
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級アルキル複素環式低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
ZはO、S、S(O)a、NR4、又はPR4であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びYは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5又はPR4SR7、NR4PR5R6又はPR4NR5R7、
R4、R5、及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであって、その場合、R4、R5、及びR6は非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
R7はCOOR8又はCOR8、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであって、R7は非置換であってもよいか、又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、及びアリール基又はアルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
nは1〜4であり;
aは1〜3であり;
上記複素環式は、3〜18個の環原子及び総量で17個以下の環炭素原子を含んでいて、且つ窒素、酸素及び硫黄から成る群より選択される1〜4個の複素環原子を含む)
で表される化合物の頭痛緩和有効量を患者に投与する工程を含む、患者における片頭痛を予防又は治療する方法。 - R2及びR3の1つが、水素である請求項20に記載の方法。
- nが1である請求項20に記載の方法。
- R2及びR3の1つが水素であり、nが1である請求項20に記載の方法。
- Rがアリール低級アルキルであり、R1が低級アルキルである請求項20に記載の方法。
- R2が水素であり、及びR3が非置換であってもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよい低級アルキル、NR5OR6、又はONR5R7である請求項26に記載の方法。
- R3が、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7であり、R4、R5及びR7が独立に水素又は低級アルキルであって、Rがアリール低級アルキルであって、そのアリール基が、非置換であってもよいか又は電子吸引基で置換されてもよく、及びR1が低級アルキルである請求項26に記載の方法。
- R3が、複素環式である請求項26に記載の方法。
- 複素環式が、複素環式芳香族である請求項29に記載の方法。
- R3が、フリル、ピリジル、チエニル又はチアゾリルである請求項30に記載の方法。
- アリールが、フェニルである請求項28に記載の方法。
- アリールが、フェニルであって、且つ非置換であるか又はハロで置換される請求項28に記載の方法。
- 該化合物が、
(R)−N−ベンジル−2−アセトアミド−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;又は
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
である請求項20に記載の方法。 - 下式:
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
ZはO、S、S(O)a、NR4、又はPR4であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びYは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5若しくはPR4SR7、NR4PR5R6若しくはPR4NR5R7、
R4、R5、及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであって、その場合、R4、R5、及びR6は非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
R7はCOOR8、COR8、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級アルキニルであって、R7は非置換であってもよいか、又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、及び該アリール基又は該アルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
nは1〜4であり;及び
aは1〜3である)
で表される双極性障害を治療するための化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、双極性障害に罹患している患者を治療する方法。 - R2及びR3の1つが、水素である請求項35に記載の方法。
- nが1である請求項35に記載の方法。
- R2及びR3の1つが水素であり、nが1である請求項35に記載の方法。
- Rがアリール低級アルキルであり、R1が低級アルキルである請求項35に記載の方法。
- R2が水素であり、及びR3が非置換であってもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよい低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7である請求項41に記載の方法。
- R3が、非置換であるか又はヒドロキシ若しくは低級アルコキシで置換されている低級アルキル、NR4OR5又はONR4R7であり、R4、R5及びR7が独立に水素又は低級アルキルであって、Rがアリール低級アルキルであって、そのアリール基が、非置換であってもよいか又は電子吸引基で置換されてもよく、及びR1が低級アルキルである請求項41に記載の方法。
- R3が、複素環式である請求項41に記載の方法。
- 複素環式が、複素環式芳香族である請求項44に記載の方法。
- R3が、フリル、ピリジル、チエニル又はチアゾリルである請求項45に記載の方法。
- アリールが、フェニルである請求項43に記載の方法。
- アリールが、フェニルであって、且つ非置換であるか又はハロで置換される請求項43に記載の方法。
- 該化合物が、
(R)−N−ベンジル−2−アセトアミド−3−メトキシ−プロピオンアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−m−フルオロベンジルアミド;
O−メチル−N−アセチル−D−セリン−p−フルオロベンジルアミド;
N−アセチル−D−フェニルグリシンベンジルアミド;
D−1,2−(N,O−ジメチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド;又は
D−1,2−(O−メチルヒドロキシルアミノ)−2−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
である請求項35に記載の方法。 - NMDA受容体のグリシンb部位と相互作用する化合物の治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物の神経にあるNMDA受容体のグリシンb部位における異常活性から生じる該哺乳動物における障害を治療する方法であって、該化合物が、下式:
Rは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Rは非置換であるか、又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され;
R1は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され;及び
R2及びR3は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はZ−Yであって、その場合、R2及びR3は、非置換であってもよいか又は少なくとも1つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
ZはO、S、S(O)a、NR4、又はPR4であり;
Yは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びYは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ZYは一緒になってNR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5若しくはPR4SR7、NR4PR5R6若しくはPR4NR5R7、
R4、R5、及びR6は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであって、その場合、R4、R5及びR6は非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
R7はCOOR8又はCOR8、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級アルキニルであって、R7は非置換であってもよいか、又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;
R8は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、及び該アリール基又はアルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく;及び
nは1〜4であり;及び
aは1〜3である)
を有する前記方法。 - 電子吸引基及び電子供与基を、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、及び低級アルキルジチオから成る群より選択する請求項1に記載の方法。
- 電子吸引基及び電子供与基を、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、アリール、アリール低級アルカノイル、カルボキシアミド、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、アリール低級アルカノイル、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキルチオ、メルカプト、及び低級アルキルジチオから成る群より選択する請求項20に記載の方法。
- 電子吸引基及び電子供与基を、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、アリール、アリール低級アルカノイル、カルボキシアミド、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、アリール低級アルカノイル、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキルチオ、メルカプト、及び低級アルキルジチオから成る群より選択する請求項35に記載の方法。
- 電子吸引基及び電子供与基を、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、及び低級アルキルジチオから成る群より選択する請求項50に記載の方法。
- R2及びR3で置換される炭素原子が、D配置中にある請求項1に記載の方法。
- R2及びR3で置換される炭素原子が、D配置中にある請求項20に記載の方法。
- R2及びR3で置換される炭素原子が、D配置中にある請求項35に記載の方法。
- Arが、非置換アリールであるか、又はハロで置換されるアリールである請求項56に記載の方法。
- Qが、メトキシである請求項56に記載の方法。
- Qがメトキシであり、及びArが非置換アリールであるか又はハロで置換されるアリールである請求項56に記載の方法。
- CH2Qに結合される炭素原子が、D配置中にある請求項56に記載の方法。
- Qが、メトキシである請求項63に記載の方法。
- Qがメトキシであり、及びArが非置換アリールであるか又はハロで置換されるアリールである請求項63に記載の方法。
- CH2Qに結合される炭素原子が、D配置中にある請求項63に記載の方法。
- CH2Qに結合される炭素原子が、D配置中にある請求項63に記載の方法。
- Arが、非置換アリールであるか、又はハロで置換されるアリールである請求項68に記載の方法。
- Qが、メトキシである請求項68に記載の方法。
- Qがメトキシであり、及びArが非置換アリールであるか又はハロで置換されるアリールである請求項68に記載の方法。
- CH2Qに結合される炭素原子が、D配置中にある請求項68に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22823000P | 2000-08-25 | 2000-08-25 | |
PCT/US2001/026568 WO2002015922A2 (en) | 2000-08-25 | 2001-08-24 | New uses for amino acid anticonvulsants for treatment of pain |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008304255A Division JP5190334B2 (ja) | 2000-08-25 | 2008-11-28 | アミノ酸鎮痙薬の新規用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004506692A true JP2004506692A (ja) | 2004-03-04 |
JP4307068B2 JP4307068B2 (ja) | 2009-08-05 |
Family
ID=22856332
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002520843A Expired - Fee Related JP4307068B2 (ja) | 2000-08-25 | 2001-08-24 | アミノ酸鎮痙薬の新規用途 |
JP2008304255A Expired - Fee Related JP5190334B2 (ja) | 2000-08-25 | 2008-11-28 | アミノ酸鎮痙薬の新規用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008304255A Expired - Fee Related JP5190334B2 (ja) | 2000-08-25 | 2008-11-28 | アミノ酸鎮痙薬の新規用途 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6884910B2 (ja) |
EP (5) | EP1365787B1 (ja) |
JP (2) | JP4307068B2 (ja) |
AT (4) | ATE357227T1 (ja) |
AU (6) | AU2001286763C1 (ja) |
CA (2) | CA2740815C (ja) |
CY (5) | CY1107668T1 (ja) |
DE (4) | DE60142806D1 (ja) |
DK (4) | DK1486206T3 (ja) |
ES (5) | ES2281439T3 (ja) |
LU (1) | LU91512I2 (ja) |
PT (4) | PT1486205E (ja) |
WO (1) | WO2002015922A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007530493A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 痛みのある糖尿病性神経障害における疼痛を治療するためのペプチド化合物の新規使用 |
JP2008510758A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー | 骨肉腫の痛み、化学療法誘発性及びヌクレオシド誘発性の痛みを治療するためのペプチド化合物の新規使用 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60142806D1 (de) * | 2000-08-25 | 2010-09-23 | Res Corp Technologies Inc | Aminosäure enthaltende Antikonvulsiva zur Behandlung von Zwangsstörungen |
EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
EP1243263B1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-11-27 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
US20050233472A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-20 | Kao H P | Spotting high density plate using a banded format |
EP1537862A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-08 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
AU2004294714B2 (en) * | 2003-12-02 | 2009-12-10 | Ucb Pharma Gmbh | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain |
MXPA06011937A (es) | 2004-04-16 | 2007-01-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Uso de compuestos peptidicos para la profilaxis y el tratamiento de dolor de cabeza cronico. |
EP1604654A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia |
EP1604655A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
US7427601B2 (en) * | 2004-06-24 | 2008-09-23 | Schwarz Pharma Ag | Method for treating tremor |
EP1629839A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-01 | Schwarz Pharma Ag | Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy- and nucleoside-induced pain |
US20060252749A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-11-09 | Srz Properties, Inc. | Lacosamide for add-on therapy of psychosis |
US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
EP1754476A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
CN101466390B (zh) | 2006-06-15 | 2014-03-12 | 优时比制药有限公司 | 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物 |
EP1920780A1 (en) * | 2006-10-12 | 2008-05-14 | Schwarz Pharma Ag | Peptide compounds for the treatment of hyperexcitability disorders |
SI2462990T1 (sl) * | 2006-06-15 | 2014-04-30 | Ucb Pharma Gmbh | Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom |
US7489198B1 (en) | 2007-04-26 | 2009-02-10 | Lockheed Martin Corporation | Linear regulating switch |
WO2011101863A2 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Cadila Healthcare Limited | Extended release pharmaceutical compositions of lacosamide |
WO2015200322A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Northwestern University | Methods of treating or ameliorating migraine |
WO2017079169A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Paper tissue with high bulk and low lint |
WO2019108172A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Fibrous sheet with improved properties |
BR112021001335B1 (pt) | 2018-07-25 | 2024-03-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc | Método para fazer um substrato absorvente não tecido tridimensional (3d) |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795788A (nl) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan |
US4533657A (en) * | 1981-07-24 | 1985-08-06 | Sterling Drug Inc. | Analgesic dipeptide amides and method of use and composition thereof |
US4510082A (en) * | 1983-03-07 | 1985-04-09 | Eli Lilly And Company | Pharmacologically active peptides |
FR2546517B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1987-04-24 | Panmedica | Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
US5728680A (en) * | 1987-12-30 | 1998-03-17 | Cytoven J.V. | Methods for normalizing numbers of lymphocytes |
US5331089A (en) * | 1988-03-25 | 1994-07-19 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Peptides useful as tachykinin agonists |
US5178729A (en) * | 1991-01-15 | 1993-01-12 | James River Corporation Of Virginia | High purity stratified tissue and method of making same |
US5854217A (en) * | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
AU5890394A (en) | 1993-02-03 | 1994-08-29 | Steven Andrew Jennings | Blends of glycine derivatives and sugars |
ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
US5508266A (en) * | 1994-06-22 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Gem-disubstituted amino acid derivatives |
US6348571B1 (en) * | 1994-09-12 | 2002-02-19 | Northwestern University | Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same |
EP0784629B1 (en) * | 1994-10-05 | 1999-04-28 | Darwin Discovery Limited | Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases |
US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5780589A (en) * | 1994-11-30 | 1998-07-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ultraselective opioidmimetic peptides and pharmacological and therapeutic uses thereof |
US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
GB9601724D0 (en) * | 1996-01-29 | 1996-03-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5773475A (en) | 1997-03-17 | 1998-06-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives |
US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
US6514937B1 (en) * | 1997-02-25 | 2003-02-04 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating psychological and metabolic disorders using IGF or IGF/IGFBP-3 |
US6197746B1 (en) * | 1998-05-19 | 2001-03-06 | Repligen Corporation | Method of using secretin for treating autism |
KR100522012B1 (ko) | 1997-07-08 | 2005-10-18 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 아미노산 유도체 |
AU7937298A (en) | 1997-07-08 | 1999-02-08 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Amino acid derivatives |
AU744899B2 (en) | 1997-07-15 | 2002-03-07 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivatives useful to treat stroke |
US6737408B1 (en) * | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
US6028102A (en) * | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
ES2262322T3 (es) | 1998-06-10 | 2006-11-16 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tratamiento de la degenaracion espinocereberal y comoposiciones utiles para el tratamiento de degeneracion espinocerebelar. |
US6716810B1 (en) * | 1998-12-09 | 2004-04-06 | Eleanor Roosevelt Institute | Composition and method for regulation of body weight and associated conditions |
US6399574B1 (en) * | 2000-03-22 | 2002-06-04 | University Of Utah Research Foundation | Use of conantokins |
DE60142806D1 (de) | 2000-08-25 | 2010-09-23 | Res Corp Technologies Inc | Aminosäure enthaltende Antikonvulsiva zur Behandlung von Zwangsstörungen |
US6228825B1 (en) | 2000-10-13 | 2001-05-08 | Colgate Palmolive Company | Automatic dishwashing cleaning system |
EP1243262B1 (en) * | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
-
2001
- 2001-08-24 DE DE60142806T patent/DE60142806D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 AU AU2001286763A patent/AU2001286763C1/en not_active Ceased
- 2001-08-24 US US09/938,677 patent/US6884910B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 EP EP01966230A patent/EP1365787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 DE DE60131032T patent/DE60131032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 DE DE60127459T patent/DE60127459T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 ES ES01966230T patent/ES2281439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 DK DK04021728T patent/DK1486206T3/da active
- 2001-08-24 EP EP10160637.4A patent/EP2210598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 ES ES06012400T patent/ES2348646T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 DK DK06012400.5T patent/DK1695703T3/da active
- 2001-08-24 AT AT01966230T patent/ATE357227T1/de active
- 2001-08-24 ES ES04021728T patent/ES2294415T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 PT PT04021727T patent/PT1486205E/pt unknown
- 2001-08-24 AT AT04021728T patent/ATE375793T1/de active
- 2001-08-24 PT PT01966230T patent/PT1365787E/pt unknown
- 2001-08-24 EP EP04021727A patent/EP1486205B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 DK DK04021727T patent/DK1486205T3/da active
- 2001-08-24 PT PT06012400T patent/PT1695703E/pt unknown
- 2001-08-24 ES ES10160637T patent/ES2435000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 CA CA2740815A patent/CA2740815C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-24 EP EP04021728A patent/EP1486206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 WO PCT/US2001/026568 patent/WO2002015922A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-24 DE DE60131033T patent/DE60131033T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 ES ES04021727T patent/ES2294414T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 AT AT06012400T patent/ATE476971T1/de active
- 2001-08-24 EP EP06012400A patent/EP1695703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-24 AU AU8676301A patent/AU8676301A/xx active Pending
- 2001-08-24 JP JP2002520843A patent/JP4307068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-24 DK DK01966230T patent/DK1365787T3/da active
- 2001-08-24 CA CA2419285A patent/CA2419285C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-24 PT PT04021728T patent/PT1486206E/pt unknown
- 2001-08-24 AT AT04021727T patent/ATE375792T1/de active
-
2003
- 2003-10-17 US US10/688,638 patent/US7148378B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-17 US US10/688,709 patent/US7186859B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-10 US US11/651,845 patent/US7772427B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-23 AU AU2007202336A patent/AU2007202336B9/en not_active Ceased
- 2007-06-11 CY CY20071100768T patent/CY1107668T1/el unknown
-
2008
- 2008-01-11 CY CY20081100041T patent/CY1107853T1/el unknown
- 2008-01-11 CY CY20081100040T patent/CY1107852T1/el unknown
- 2008-11-28 JP JP2008304255A patent/JP5190334B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-14 LU LU91512C patent/LU91512I2/fr unknown
- 2009-02-18 CY CY200900002C patent/CY2009002I1/el unknown
- 2009-06-12 AU AU2009202363A patent/AU2009202363B2/en not_active Ceased
- 2009-06-12 AU AU2009202362A patent/AU2009202362B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-07-01 US US12/829,160 patent/US8519183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-04 CY CY20101101002T patent/CY1112349T1/el unknown
-
2011
- 2011-05-17 AU AU2011202293A patent/AU2011202293B2/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-07-29 US US13/953,213 patent/US20130316953A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007530493A (ja) * | 2004-03-26 | 2007-11-01 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 痛みのある糖尿病性神経障害における疼痛を治療するためのペプチド化合物の新規使用 |
JP2008510758A (ja) * | 2004-08-27 | 2008-04-10 | シュヴァルツ・ファーマ・アーゲー | 骨肉腫の痛み、化学療法誘発性及びヌクレオシド誘発性の痛みを治療するためのペプチド化合物の新規使用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5190334B2 (ja) | アミノ酸鎮痙薬の新規用途 | |
AU2002257681C1 (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating non neuropathic inflammatory pain | |
AU2001286763A1 (en) | New uses for amino acid anticonvulsants for treatment of pain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070208 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070509 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070810 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081104 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090212 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090331 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090428 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4307068 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120515 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130515 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130515 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |