PT1689751E - Novas 5,7-diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas com actividade inibidora de pde-5 - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"NOVAS 5,7-DIAMINOPIRAZOLO[4,3-d]PIRIMIDINAS COM ACTIVIDADE INIBIDORA DE PDE-5" A presente invenção diz respeito a uma série de novas 5,7-ciíarainopirazolo [4,3-a]pirimidinas, que são inibi-dores de guanilato-monofosfato cíclico (cGMP)-fosfodies-terase tipo 5 específicos (daqui em diante referidos como inibidores de PDE-5) que são úteis no tratamento de hipertensão e outras desordens, a processos para a sua preparação, intermediários usados na sua preparação, a composições que os contêm e aos usos dos referidos compostos e composições. i) Hipertensão A tensão arterial (TA) é defi .nida por numero C; (“n C parâmetros hemodinâmicos considerados isolados ou ρηΛ combinação. A tensão arteri al sistolica (TAS) é o pico de pressão arterial atingido nas et xitracções ! do coração. tensão arterial du-Stól ica é a pressão arterial mini atingid; a quando o coração relaxa. A díferen ça entre a TAS a TAD á definida < somo a tensão dif erencial (TD) . como um A hipertensão, ou TA elevada, tem sido definida TAS de pelo menos 140 mniHg e/ou uma IED de pelo 2 ΡΕ1689751 prevai .ên cia de :erc.a d e ο Γ) da. c '? n o. O U — / 'J 'o d aqueles que um a. frac ção n s o s t en ham TA ão não r> 1 íni ca * ma is idí osa têm é eles têm uma menos 90 mraHg. Por esta definição, a hipertensão nos países desenvolvidos é <: população adulta, aumentando até ceroa de que têm 6 0 ou ma is anos de idade, ainda significativa destes indivíduos hiperte; normal quando esta á medida numa situaç Alguns dos 60% desta população hipertensa hipertensão sistólica isolada (HSI), isto TAS elevada e uma TAD normal. um risco aumen-e do miocárdio, doença vascular Fagard, Am, j. , , Erovni e s, A hipertensão está associada com tado de acidente vascular cerebral, enfart f 1 brilação atrial, 1 nsuficiênc 1.a. cardíaca, periférica e insuficiência renal (R. H, Geriatria Cardiology, 11 (1) (2002) 23-28; Iv ::k, DrugSf Í20! -12) , tíebat debit a rua oardl A patofisiologia da hipertensão é assunto de e continuado. Ainda que bala geralrnente acordo de que sertensão é o resultado de um desequilíbrio entre o o cardíaco e a resistência vascular periférica, e que mor parte dos indivíduos hipertensos têm débito aco anormal e resistência periférica aumentada, existe a incerteza de qual dos parâmetros muda primeiro (Beevers G. et al., BMJ, 322 (2001) 912-316).

Apesar cio va.C.i.aS C 3.T. Θ Cf Ο Γ i.eS antagonistas beta-c grande número de drogas disponíveis em farmacológicas, incluindo diuréticos, ,drenérgicos, bloqueadores do canal de 3 ΡΕ1689751 cálcio, inibidores da enzima de conversão da anqiotensina (A.CE) e antagonistas do receptor de angiotensina, a necessidade de ura tratamento eficaz da hipertensão não está a j. n da s a. l i 3 e r t a . ii) Inibidores de PDE5

As células endoteliais vasculares segregara óxido nítrico (NO). Este actua sobre as células do músculo liso vascular e conduz à activação de guanilato-ciclase e à acumulação de çuanosina-monofosfatc cíclico (cGMP). A acumulação de cGMP causa o relaxamento dos músculos e a dilatação dos vasos sanguíneos. Esta dilatação reduz a

a Θ S .1 S3úΏ Cí d. VciS CU.l.tB.r Θ .1.3 30 COnCÍUZ. 3. U1T1.3. ΓOOUÇO.O VI3. 3 Θ VI Sei O arterial. Q cGMP é inactivado por hidrólise a guanosina-5 ' --monof osfato (GMP) por unia fosfodiestera.se específica de cGMP, Uma fosfodiesterase importante foi identificada como fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). Os inibidores de PDE5 diminuem a velocidade da hidrólise de cGMP e por isso potencism as acções tío ácido nítrico.

Os inibidores de PDE5 foram relatados em. várias ciasses químicas, incluindo: pirazolo[i, 3-djpirimidin-7--onas (e.g. pedidos de patente internacional publicados WO 93/06104, WO 98/49166, WO 93/54333, WO 00/24745, W0 01/27112 e WO 01/27113); pirazolo[3,4-d]pirimitíin-4-onas (e.g. pedido de patente internacional publicado WO 4 ΡΕ1689751 . pediao cie quinazolin-4-publicado WO g. pedido de 93/07149); pirazolo[4,3-d]pirimidinas (e.g patente internacional publicado WO 01/18004); -as {e.g. pedido de patente internacional 93/120S5); pirido[3, 2-d]pirimidin-4-onas (e. patente internacional publicado WO 94/05661)? purin-6-onas (e.g. pedido de patente internacional publicado WO 94/00453) ; hexa-hidro-pirazino [2', 1':6,11pirido[3,4-b] -indole-1,4-diones {e.g. pedido internacional publicado wo 95/19978) e imidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-onas (e.g. pedido internacional publicado WO 99/24433) .

Ainda que eles tenham sido sugeridos como agentes para o tratamento de condições relacionadas tais como angina, os inibidores de PDE5 não foram ainda adoptados para o tratamento de hipertensão. Os ini.bid.ores de PDE5 sáo conhecidos para o tratamento da disfunção eréctii masculina, e.g. siidenafil, tatíalafil e vardenafil. Permanece uma pretensão de novos inibidores de PDE5, particularmente com propriedades farmacocinétícas e farmacodinâmícas melhoradas. Os compostos aqui proporcionados são inibidores potentes de PDE5 que têm selectividade melhorada in vitro e/ou uma meia-vida prolongada in vivo. irazoio [4,3-5, que podem do sistema WO 02/00660 e WO 01/18004 revelam j d]pirimidinas com um efeito de inibição de PDE-ser usadas para o tratamento de desordens cardiovascular. 5 ΡΕ1689751

De acorclo invenção proporcione compostos de fórmula (I) a presente

Pf é hidrogénio ou alquilo C1-C2; R3 e R4 são cada um independentemente alquilo Ct-Cg, Cg—Cg alcenilo, C2-Cg alcinilo ou cioioaiquiio Cs-Cio, cada um dos quais é facultativamente substituído com um ou mais grupos R% ou R% o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R% ou hidrogénio; ou -NFdR4 forma R", o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupes R10; é seleccionado de entre -Y-COgP45 e -Y-Rif; R6, o qual. pode estar ligado em N1 ou ttf é alquilo Cq-Cg, haloalquilo Ci-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-Cgf cada um dos quais é facuitativamente substituído por aicoxi Ci-Cf,, haloalcoxí Ci-Ct; ou um grupo cíclico seleccionado de entre RJ, RK, Ru e RM, ou R° é RN, ciclo-alquilo C3-C7 ou haiocicloalquilo C3-C7, cada um dos quais é facultativamente substituído por aicoxi C;L-Cg ou halo-alcoxi Ci-0¾f ou Rto é hidrogénio; ΡΕ1689751 6 P-' é halo, ai quii Γ' . u v ] ·· V, hc liOov quilo Ci-Cq t f alcenilo C2- “f--v; aicinilo C 2-C • 6 f '· Velo al quii> D C 2“ Cio, haioc 4 r-ι "i .oalquí lo C;; -C| ΰ r fenilo. OR 12 f OC (0 ) R] 2 f no2, nr32r3 3, NR3 •2c (0} Pr3, NR 32co2p 2q c (0)r:2: , C :o2r2 V co nf22r;2 ou C N; P- é halo, f p r-, · Lio, (alc :oxi Cv -C(5 )r enilo, OR2 OC í 0) R12, NO 2; ^ — j-2Flo NR“C : (0 ) R13; NR22 C02R; 4, C 1 ,·' r\ ' \ V } R12, C02R!2 r :onr12r23, CN , cic ' J_ 0 cl P 0 '0. v 3. O c2- ~c6, Rg 0 u PO, c ios quais os dois últimos Q ,3 o fac ultativaraentf a substituídos com um ou m.aís gi: UpOS R%" PP á alquilo c, -Cg, Ilcl 'v. )aiquíl o Cl- -Ce ou C02R 12 , ' 5 é ha.l o, rO V O a r,,. " 1-· 10, haioc icl .oalquí lo cv " C ; o , fenilo, OR 12 f OC (0 }BL% NO i 3 f nr22r] 3, NR3 V (O)R33, NR 32co2p 24, C (0) R2' / co2f :onr32r3 / Cl N, oxo, al L qu ilo Cj-C6 OU hai .oalquilo Cv -'6 f cios quais o -.J O dois últimos são f a culta tivamente sii bst.i. tu í.d.C ?s por ^ ; 1. ; R1 - 1 é fenilo, r Pi r12r2 0 u nr12co2 Pr4 r R11 3 e R33 s! ão cad a urr í indepen dentemente hic iroqénio, ai quilo Cg—Cg ου 1 uai oalc fuiio WC; ! é alquile Λ C 1"' ^6 ou haloalq· u i ]. .0 Ci-Cg; R1' 3 é hidn ogénio ou aiqui lo C;i -Cg tacai tat .ivamente su bstit uído com um ou ma is grupo O se leecíonadc '3 de entre ha ! C ϊ v.· / OH, aiq [ui: L 0 2^ J. o ^ _V MJ- Ό f " 1 :2 ; NH(alquilo C p-Ce; Θ N (alquilo C'i-C6)2; R,<5 é ura isóstero de ácido carboxilico seleccionado de entre tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil-l,2, 4-triazol-3-ílo, -1, 2, 4-oxad.iazo.i--3-110, -SNCeNHR17 e -CONHR28; 7 ΡΕ1689751

Rb! é seleccionado de entre alquilo Ct-tb, fenilo, -C0-(alquilo Ci—Cg) e -CQ-fenilo;

RlB é seleccionado de entre -S02-(alquilo Ci-Ce) e -S02-fenilo;

Rrt e Rf são cada um independentemente um grupo cicloalquilo C3-C10 ou cicloalceniio CV-C10, cada um dos quais pode ser quer monocíclico quer, quando existe um número apropriado de átomos no anel, policíclicc, e o qual Dode ser condensado a (a) ou um anel aromático monocíclico seleccionado de entre um anel benzeno e um anel heteroaromátieo de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos seieccicnadcs de entre azoto, oxigénio e enxofre, {b} 011 um anel heteroalicíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rb e RK são cada um indepentíentemente um grupo fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser condensado a (a) um anel cicloalquilo Cd-CP ou cicloalceniio C5-C7, (b) um anel beteroali cíclico de 5, 6 ou 7 membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, ou (c) ura anel heteroaromático de 5 ou β membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; Λ" R[‘ e Rn sáo cada um í ndeoendentemente um anel monocíclico ou, quando existe um número apropriado de 8 ΡΕ1689751 átomos no anel, sistema em anel policíclico saturado ou parci.alm.ente insaturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo seieccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que pode ser condensado a um grupo eieioalquilo C5-C7 ou cicloalcenilo C5-C-; ou um anel. aromático monocíclico seieccionado de entre um anel benzeno e um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxiaenio e enxofre; hete PD e R" são cada um independentemente um anel 6 membros contendo até -N '.X Cl românico ae o ou Ocí. tomos independenteir tente seleccionados de entre / anel esse que pode ainc : S. 3 Θ T. condensado a (a) um segundo anel heteroaromático cie 5 ou b membros cont endo até três heteroátomos s eieccionados de entre azoi to, oxigér 1 Í. 0 Θ enxofre; (b) um anel cic loaiq uilo C5-C7 ou c icioalcenilo C5-C7; íc) um anel he ;teroa liclclico de 5, 6 ou 7 membros cont endo até três heteroátomos s eieccionados de entre azoi to, oxigér iiO Θ enxofre; ou (d) um anel benzeno; s t em; .da um xnaeoentíentemente um ~F. ~F . «. e áo anel S cl LΙΠ" cíd.C monocíclico aprop riado de átomos no ane e .10 átomos no anel, clc heter oá torno : seieccionado ou, quando existe um número 1, policíclico contendo entre 3 s quais pelo menos um é um de entre azoto, oxigénio e 9 ΡΕ1689751 enxofre; R! é um anel heteroaromático cie 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos independentemente selec-cionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; e Y é uma ligação covalente, -CH2-0-CH2-, alquilenilo Ci---Ce ou cicloalquilenilo Cs-C?; um seu tautómero ou sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do referido composto ou tautómero.

Conforme aqui usado, alquilenilo indica uma unidade alquil-m, n-diilo onde m e n são iguais ou diferentes, tal como metileno (-CH2-), etileno (-CK2CH2”) e propano-1,2-diiIo (-CH(CH3) CH2-) .

Conforme aqui usado, cicloalquilenilo indica uma unidade cicloalquil-m, n-diilo onde m e n são iguai s ou diferentes, tal como ciclopropano-1,1-diilo e cíclo-hexano-—1f 4-diilc, A menos que indicado d.e maneira diferente, um grupo alquilo ou alcoxi pode ser de cadeia linear ou ramificada e contém 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 e particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropílo, n-butilo, ísobutiio, see-butílo, pentilo e hexilo, Exemplos de alcoxi incluem metoxi, etoxi, isopro-ooxi e n-butoxí. 10 ΡΕ1689751 A menos que indicado de maneira diferente, um gr upo a.l Cf snilo ou alc inilo pode ser de cad .o ,i. a 1 ii ou r- .rriif i da e contém 2 a 8 átomo i cia cari;ori( h P ref erive 1- mente p 5. 6 e parti L Cl ilarre ente 2 a A átomos de cai ibono c.·. pode c on te r até 3 ii . u a n Q p d; duplas ou triplas CJU0 po ΐίΘΙίΙ 3 er r> C' miug a cias , Exemplos d; s alc ;pn-i ; p e alcinilo i ! ί i em vinil Γ\ '-· / ai Ho, b uu adienrio e p; copar gilo. é menos q ue ino içado de maneira diterei '-te, um gr upo cí -CJ Loaiquílo ou cic ioaico: xi pode con ter 3 até 10 α t .oinos £ um anel, po< j.e ser quer monocíclico que a. ? quan do 0 Λ • 3 f-, j- 0 U! m número apr op: triadc de át omos no anel ; po i i c iclic 0 »

Exemplos de cicloalquilo grupos são ciclopropilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexiio e adamantiio. A menos que indicado de maneira diferente, um grupo cicloaicenilo pode conter 3 até 10 átomos em anel, pode ser quer monocíclico quer, quando existe um numero apropriado de átomos no anel, poli cíclico e pode conter até 3 ligações duplas. Exemplos de grupos cicloaicenilo são ciclGpentenilo e ciclo-hexenilo.

Ariio inclui feniio, naftiio, antracenilo e fenantrenilo. ..ferente, um em anel até como azoto, parcialmente A menos que indicado de maneira di heteroalicicliio grupo contém de 3 a 10 átomos A dos quais podem ser heteroátomos tais oxigénio e enxofre, e pode ser saturado ou 11 ΡΕ1689751 saturado. Exemplos de heteroaliciclilo grupos sâo oxira-nilo, azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, tiolanilo, pirroli-dinilo, pirroiiniio, ímidazoildinilo, ímidazolinilo, sulfo-lanilo, dioxolanilo, di-uídropiranilo, teta: a-hidropir anilo, piperidinilo, pirazoiiniio, pirazoiidinilo, dioxano, mor-folinilo, ditianiio, tíomorfolinilo, píperazinilo, aze-pinilo, oxazepiniio, tiazepiniio, tíazolinilo e diaza-panilo. A menos que indicado de maneira diferente, um grupo heteroarilo contém 3 até 10 átomos em anel até 4 dos quais podem ser heteroátomos tal como azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de grupo heteroarilos são furilo, tíe-nilof pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, iirddazoiiio, pira-zoiilo, isoxazolilo, isotiazol.ilo, oxadiazolílo, triazo-lilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilc, tetrazolilo, triazinilo. Em aditamento, o termo heteroarilo inclui grupos heteroarilo condensado, por exemplo benzd.mid.azoli.lo, benzoxazolilo, imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo, oxazolopiridinilo, benzofu-ranilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzo-tiazolilo, ftalimido, benzofuranilo, benzodiazepinilo, indolilo e isoindoiiio.

Halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Haloaiquiio inclui mono-haloalquilo, poli-halc-aiquilo e per-haloalquilo, tal como 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorodifluorometilo e triclorometilo. 12 ΡΕ1689751 per- ;oxi, per-

Haioalcoxí inclui mono-haloalcoxi, poli-haloalcoxi e -haloalcoxi, tal como 2-bromoetcxi, 2,2,2-trifiuoroe cloroclíf luorometoxi e triclorometoxi. Haiocicioal inclui mono-halocicloslquilo, poli-halocicloalquilo e lU;!. 1 o c 1 c 1 cal i o u r ± o , A menos que indicado de maneira di .ferente, o termo SUbSt ítuido significa substituído por i .uri ou ma is grupos defi nidos. No caso em que os grupos podem ser seleccionados de entre numerosos grupos alternativos, grupos seleccionados podem, ser iguais ou diferentes.

Numa fon ma de realrzação preferíd a., Fr é Ra, o qual é facultativa men te substituído com um ( ou mais grupos R7; e Ra é um gru po c 1. < zloalquilo C; j-Cie, o qu^ nl pode ser quer monocíclico q uer r ·- mando exist; s um número apropriado de á tomos no anel. po .lie icllco, o qu .al pode ser condensado (a) ou entre um ane. membros cont entre azoto, um anel aromático monocíclico seleccionado de L benzeno e um anel heteroaromátíco de 5 ou 6 endo até três neteroátomos seleccionados de oxigénio e enxofre, (b) ou um anel heteroaliciclico de 5, 6 ou 7 membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, preferivelmente, RA é um grupo cicloalquilo mono- g . cíclioc 13 ΡΕ1689751

Maís preferivelmente, Rrt é um grupo monociclico cicloalquílo C5-C7,

De todo ma is preferível, R* é ciclopentilo ou c o c 1 ο "Ίιθ xí 1 o * realização preferida, Pi é substituído com um ou maís

Numa outra forma de R“, o qual é facultativamente grupos Ri,

Preferivelmente, Rb é fenilo.

Numa outra forma de realização preferida, R1 é Rc, o qual é facultativamente substituído cora um ou rnais grupos R7,

Pre f e r iveln rente, R’” é um sistema em anel sa tur ado ialrnen te insat rurado monociclico conten do ent y cl. 3 e 3 no ara si, do 3 quai s pelo menos ura é · um het ρ y oát orno seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre.

Riais preferivelmente, Rv' é um sistema em anel sat urr iG G u. pare ialmente insaturado monocic. lico ooni sendo ent X G 5 e 7 átorm os no ane 1, gos qnaj ..s pelo í nenos um é um het Θ X ( íátomo qÇ ccionado de entre azoto, oxigénl .0 e enx ofr :e * Dg tOdO ma is pre ferivel, Rc é um s í stema em anel saturado monociclico contendo entre 5 e 7 átcrsos no anel, ΡΕ1689751 14 dos quais pelo menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre.

Numa outra o qual é faculiu forma de realização preferida, Pi é .ivarnente substituído com um ou mais

Cj j.. upO ι'ΐί RI .

Preferivelmente, Pu é um anel heteroaromático de: 5 ou 6 membros contendo até três beteroátomos independente-mente seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre.

Mais preferivelmente, Ff1 é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre e facultativamente até dois outros átomos de azoto no anel, ou um anel heteroaromático de 6 membros incluindo 1, 2 ou 3 átomos de azoto,

Mais preferivelmente Pi; é furamlo, tienilo, pirrolilo, pirazoiiio, imidazoiilo, isoxazoliio, oxazolilo, isotiazolilo, tiazoiiio, oxadiazolilo, piridilo, piri-dazinilo, piriraidilo ou pirazinilo.

De todo mais preferível, l\J é pirazoiiio, im.id.a-zolilo, isoxazoliio, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, piriraidilo ou pirazinilo.

Preferivelmente, Pd é halo, alquilo Ci-Cg, halo- o ]_ 15 ΡΕ1689751

Mais preferivelmente, R'' é halo, alquilo C5-C3, alcozi Ci-C;;, hidroxí ou CONH (alquilo C1-C3) .

De todo mais preferível, R7 é fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxr, p Pr a: ivel mente. Mais pref e r ivel: Prere r ivel mente. qual é í faculta tíva.im ente : R", ou R", 0 Ql rai é f acul mais grupos ; c; 1-; e em monoeí dico 01 0 qu ando átomos no anel , pol q n g n "j - átomos no cimi , do s quai O, 0 0 p 0 ionado de entr e azo Mais preferível C1--C4 , 0 qual á f acuit. mais grupos RÍJ f ou F subsfci tu ido co m um ou m. ς ; ς -!-· 0>φ a em ane 1 sat urado átomos no anel , dos Ο,ιχΆ.λ ' v’ c, J-. &

(J Licl-L facuitativament seleccionado cie entre azoto, oxigénio e enxofre.

Ruma forma de realização preferida, Pd é Ra, o 16 ΡΕ1689751 1 é f 'acultativamente subst ;itu ido c om u:r í ou mais grupos e em que R2 é um sistema em anel saturado monociclico tendo entre 3 e 7 átomos no anel conte ndo um átomo de azoto,

Maís preferivelmente, Pá é azetidá.niio, pirro.li-dinilo ou piperidiniio.

Numa outra forma de realização preferida, R° é alquilo C;—C4 , o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R;' e em que Pá' é halo, fenilo, (aicoxi Ci~Cg) fenilo, 0R]2, NRi2R13, NR12C02R14, C02R12, CONR22R:;!, R" ou Ri:[, dos quais os dois últimos são facultativamente substituídos com um ou mais grupos Pb,

Maís preferivelmente, R° é hidroxi, metoxi, me toxife Ri lo, i ^ 2 / NHMe : f NMe 2, nhco2l Bu, NMeC 0 Ba, co2h, CONHMe, R,J ou R;d dos guí ais os dois últimos são facul- ta tivame nte sub stiti sidos ;-r r C v im u: m ou mais grupos 3 Numa form d O, r· eali .z ação pr· eferida, Pb" é Rg, 0 qu al e f :acul.tat ; f vam iente 8 t ;bst: ituído co m um ou ma i s grupos Pb e em que Pb é u m si: ste :ma em anel ; saturado monoc :í clico c 0 ntendo e n t r e 3 e 7 át omc )s n 0 anel, c los quais peio menos um é um lie teroát orno sele cciona do oe enr re azoto. oxig énio e en xo.fre,

Maís preferivelmente, R1" á saturado monociclico contendo entre um sistema era anel átomos no 3 e 7 anel 17 ΡΕ1689751 contendo um átomo de azoto e faoultativamente um átomo de oxigénio,

De todo mais preferível, Dá á pirroiidinilo, piperidinilo ou morfolinilo.

Numa. outra forma de realização preferida, mais ou 6 R“, o qual é facultativamente substituído com um ou grupos Pt e em que R" é um anel heteroaromático de 5 membros contendo até dois átomos de azoto,

Mais preferivelmente, Rp: é pirazoiiio.

Preferivelmente, R3 é metllo ou CCfiBim

Numa outra forma de realização preferida, hidrogénio ou alquilo C1-C4, o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos Rá, ou Pt é azetidinilo, O O fd piperidinilo, cada um dos quais é facul- tat i vamente SllbSt ituído com um ou mais ç jr tipos Pt, em que R': é hidroxi, n :ietox: metoxifenii Ο, NH;:, Ni PMe, NMe2, NHCOjUBu, NMeC02'Bu, C02K, CONHMe, p í rrolidini .lo, piperidinilo, morfolinilo ou pi .razoiiio, dos quais os últimos quatro sãc faoultativam ente substituídos í som um ou mais grupos R3 e err que R3 e meti lo ou C02tBu.

Numa forma de realização preferida, R4 e hidrogénio, alquilo Ci-Cp, haioalquilo Ci-Cg, alceniio Cb-Cp ou alcinílo Cs-Cg. 18 ΡΕ1689751 hidrogénio,

Maís preferivelmente, Ci-Q ou ha.Ioalqu.ilo Ci-Cú» ma:

Preferível hlaroqenic metil

Numa outra forma cie realização preferida, -NPúPi4 forma R1', o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos Ri0 e em que RJ: é um sistema em anel monocíclico ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, sistema em anel policíclico saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel contendo pe lo menos um átomo de a roto e fa cu11ativamente um outro átomo s eleccionado de entre oxigénio e enxofre.

Maís preferivelmente, Ri é um sistema em anel monocíclico ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, sistema em anel policíclico saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel contendo um ou dois átomos de azoto e facultativamente um outro átomo seleccionado cie entre oxigénio e enxofre» entre azetidin lo, morfolinil zinilo, 2,5-di [3.2,1]oct-3-i -diazabicício [ -4-ilo e 1,4-d :odo maís preferível, Ri é seleccionado de ilo, pirrolidinilo, piperidínílo, piperazini-.o, S-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, homopipera-azabiciclo [4.3.0] non-2-ilo, 3, 8 ~d.ia.zabi ciclo-io, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, 2,5-2.2.1]hept-2-ilo, 1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-iazabiciclo[3.2. 2]non-4-ilo. 19 ΡΕ1689751 halo, OR‘‘b NR:"R;;Ç ou haloalquilo Cn-Cb, .tivamente substituídos

Preferivelmente RrlJ é NR12C02R14, C02R13, oxoF alquilo C;-C6 dos quais os dois últimos são faculta por Pt1.

Mais preferivelmente, Pt"' isopropilo, hidroxi, metoxi, NH2f C02H, CC^Bu, oxo, benzilo, -CH2NH2 ~CH2NMeC02tBu„ e halor metnu, eor 1.o, ΝΗΜ.Θ, NMe?, NHCO^Bu,

, -CH^NKMe, CH2NMe2 OU

Numa forma de realização preferida, Rb é -Y-C02Ri5, Preferivelmente Pr" é hidrogénio ou alquilo Cy-Cq. dais preferivelmente R13 é hidrogénio. Preferivelmente Y é uma ligação covalente ou alquilenilo Ct-C6. Mais preferivelmente, Y é uma ligação covalente ou metileno. De todo mais preferível Y é uma ligação covalente.

Numa outra forma de realização preferida, R" é - Y-Rlb. Preferivelmente R15 é i mo. isóstero de ácido carboxilico seleccicnadc tíe entre --C0NHRJÍ, tet r az. ol 5---.1. lo e 2, 5-di-hidro-5-oxo-l, 2, 4-cxadiazc )l-3-ilo, Pref erive] .mente Y é uma ligação cova! .ente ou alquilenilo C b-Cç. Mais preferivelmente, Y é uma ligação covalente ou metileno.

Preferivelmente, Re está posicionado sobre Ripara dar o composto de fórmula (Ia): ΡΕ1689751 20

m

Numa forma cie realização alternativa da presente invenção, R,:' pode ser posicionado sobra N2 para dar o composto de fórmula {I3) :

¢18)

Preferivelmente, Rc é alquilo Ci-Cs ou haloalquilo Ci-Cg» cada um dos quais é facultativamente substituído por alcoxl Ci-Ci, haloalcoxi Ci-Cs ou um grupo cíclico seleccionado de entre Pi, RL| e R“, ou Rb é RN ou hidrogénio; R'J é : um grupo c .1 cloalquí lo n nonocicl ico 1 C3—C7 / RIj e R* são Cc ida um in ,dep. sndentement : e um sistema em anel mo nociclico, saturado Ol ] par ciaIn lente insaturado contendo 0 Γ11 Cí 0 7 átomos no 3.n8if cios quais peio menos um é um í leteroátomo ssleccior nado de entre i szoto, oxigénio e enxofre; e Rm é um anel neteroa. romá .tico de 13 ou 6 membros contendo ate três heteroátomos independentemente seleccionado s cie entre azoto, oxigénio e enxofre. 21 ΡΕ1689751

Mais preferivelmente, R'5 é alquilo C1-C4 ou halo-alquilo C:L-C,:, cada um dos quais é facuitativamente substituído por alcoxi CÍ-C4, haloalcoxi C1-C4 ou um grupo cíclico seleccionado de entre Bb, R‘J e rm, ou Bb é ou ft.iclro gen.i ..0; PtJ e CÍCiO: propilo ou ciclobí utiio; rl e Rn S; ão cada um indep end.ent.eme nte um sis' 1" C.\X ]:.a ΟΓΡ anel nacm ocícl.i< 10 8 31U rado conta ando ou. 5 ou 6 át; ame x c no anel, CÍ 0 d Q U. cl 8 peio m enes um é um heterc ;átomo seiec :ci ona do de en i“ v Ol azoto, oxigen io e enxof re; e rl] é um anel t leteroaromático de 5 ou 6 me mbr 0 ti' conte nclo um 1: leteroát .orno selei O O ·-< Qj Q-. de entre cl zot r' / oxigé nio e enxc are. Mais preferi velmente, RJ e alqi. iílo C; — C4 0 U hal 0- algu i lo C " 1_ C 4 ; cada um dos Guais é facultati . V 3. men τ (ti | V»· 4 ''mj U. um grupo cíclico e R", ou 1 l6 é Rh ou hidrogénio; iiobutiio; idependent emente um sistema em ntendo ou 5 ou 6 átomos no anel ;elecciona do ce entre azoto, .românico ò 3 b ou 6 membros oxrqem.o e enxo.zre; e contendo um átomo de azoto.

Mais preferivelmente, R° é alquilo C1-C4 ou halo-alquilo C1-C4, cada ura dos quais á facuitativamente 22 ΡΕ1689751 substituído por aicoxí C1-C4, cíelopropiio, ciciobutilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo ou piridinilc, ou R * á h. idrogénio ou t :etra -hidropira: —i -H De todo ra 31 S l preferível, R6 é hidi rogénio f me til 0, eti lo, isopropilo, isol mutilo, met :.oxi( 2ti Io, metox ÍO ropil Γ\ '-· / etoxie tilo, etoxip ropi] jg , propox ietilo, : 2,2,2-t ri fluor 0- eti lo. tetra-hidroí :uran i lm.eti.lo, j" CP <" T a-hidropi ran meti 1. •Λ tet .C cl - hidropiranilo ou 1 uiridlnilraetilo • A 3 10 A ΠΙΑ 3 de ort c 0 mpost os de f ór mula (I) são a que las que incorpc oram duas ou mais das pre f er ências preced entes, Preferive Iment .e R.1 é um grupo cícli CG sei eoc ionado de ent ' ΓΘ R A T-. B ·ηθ . , k , R e PD xv ; cada um do: 'j quais é fac ult ativamente si.i bstit :.u í.d.o com u: m ou ma is grupos R • f R 2 é hidrooénic ) ou alquilo C;- c2; R 3 é hidrogéni 0, a. iqurio Ci-C 6; 0 t qual. é fac ui tativ a- ruen te substituído c OKI ur ti ou mais grupe >s R% ou Rrp 0 qual é fac ult ativamente su bstit :uído com u; m ou ruais grupos R f R 4 é hidrogénio, al quilo C: -Cl; ou fl3. .:.0 cL LquiIo A1 -Cr; 0 u ~NR3R4 forrm a R4, 0 qual é facultatl rvament e subst i- tuí do com um ou mai s grupos Rlu; ^ c. ,-.,16 e -i-tvr. ou — 1 -η ; R b é alquilo ( - 1 4 ou ba.loal. qui 1 0 Ci-C b, ca.d a. um d G S qua is é íacuitati .varuei nte substi .tuí do pc r alc< sx. i Ci-C V/ ha I oal coxi Ci-Ci ou um c grupo cícli co selecc : ionado de ent re íR R*J -Μ ι-,ϋ , Θ R. ; 0 U. Bi Θ Rn 0 u hidrogéni O ' 23 ΡΕ1689751 R. ’ é halo, alquil 0 Ci "Ce, haloal quilo Cr "06, al cenilo C3- -Ce, ; aicinilo C2-Ce, cícI.í cal φ .1.' 0 C-j- Cio, hai oc q r> 0 1. quilo C 3 - -Cio, feniio, OR12, CC {( j) R22 f NO s, NR22R23, NR1 ,2c (0)R13, NR i2CO?R 2\ C (0) R1 2, CO2R1 % c< 3NR12 R" ’ OU C :N; Ru é halo, Γ Θ Γ1.1 .i 0 f í ci .1 ooxi C ; -Cj;) f eniio, C >R2 f CC (0) Ri2, NO, g NR] -2--,13 T,-U2 R , nx C (0) R13, NR1 2COzRi4, CÍO }Ri2, C02: Ri2 r s ;ot ;R12R13, CN , R,;' OU Pt1, dos qu ais /-\ C dO i. s l i.i timos sá fa. culta- ti' vamen te substi tuídos com um 0 U 1T LSlí S grupos R q ; R é a 1 qu.il( a Οχ--Cç,, hai 0alquil 0 C1 Uq OU OU rR 12 ; 10 R. é halo, cl .cioalqu: -lo i'·*' r‘ ;of nar 0 0 ici oa 1quilo CC- -Cio, fenilo, 0R: 2 r CC (( :))R22 f no2, nr12r23, MR1 2C (0) R23, NR 12C02R r O(0) R 12, CO;;R f CONR í2r1 ó Γ'· f h, oxo f al Lqu. ili J C; - C-j; ou hai oalquilo C ]. “ í_. 6 f dos qu ais ; O C dois ú l.timo; 3 são fa. culta' tivamente substi t ui cl os por W '' ^ ' / R11 á fenilo, NRiiRi 3 ou NR12COi R12; ^ e R;Li são cada um independenteraente hidrogénio, O u ] e-: OU ílalOalqU^J-O C:: f R; 2 é alquilo Ci-Cq ou haloalquilo Ci-C6;

Rlb é hidrogénio ou alquilo C1-C3; RJ'° é tetrszol-5-ilo, 5-tri.fluorometil-i, 2,4-triazol-o ou 2, 5-di--hidro-5-ozo-l, 2,4-oxadiazol-3-ílo; ΚΛ é um qruoo cicloalquílo Ch-C» monocíciico; .l. euj.ru : um sistema em anel saturado ou parcialmente insaturado monocíciico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rd é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos independentemente seleccio-nados de entre azoto, oxigénio e enxofre; 24 ura sistema en i anel saturado íionocíclico con tomos no anel, dos quais pelo menos um seleccionado de entre azoto, oxigénio ΡΕ1689751 é ~Ε entre 3 e 7 heteroátomo enxofre;

-E sáo CciO-ci um rnaependentemenL.e ara ;em; anel monocíclico ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, policiciico saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rh é um anel heteroaromático de 1 ou 6 membros contendo até três heteroátomos independentemente seleccionado s de entre azoto, oxigénio e enxofre; R,J é ciclopropilo ou ciclobutilo;

Fr e rd sâo cada um independentemente um sistema em anel monocíclico saturado contendo ou 5 ou 6 átomos no anel, dos quais peio menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rm é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; e Y é uma ligação covaíente ou alquilenilo C-i-Ce.

Mais preferivelmente, Ri é um grupo cíclico seleccionado de entre RA, Rb, R''" e R1J, cada um dos quais é facultativamente substituído com um ou mais grupos R;; R3 é hidrogénio ou alquilo Cq-Cb; R3 é hidrogénio, alquilo Ci-C$, o qual é facultativamente substituído cora um ou mais grupos R", ou R:b o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R3; 25 ΡΕ1689751 -r-. q é hidrogé nio, al .quil 0 Ci-Ce o: α haloalqui -1° a-a f ou. -NR?'R4 forma R1' / 0 qu a. 1 é faci ú.tativa; m.en a p 8U bs tit uído com u mi ou ;m ais t jrupos Rb1’ ? R" é-Y-C0?R;e' f T-. 6 Θ rIouiLI. 0 C í — C 4 ou haloaiquiio C1-C4, cada un i d .os qu ai c> é facu.lt ativame nte substitu rido por aIcoxi C I ^-'4 / ha _L O alc oxi C1-C4 ou um 1 grupe ") C a C à a C 0 seieccion ado de ent re RJ i ? * ,L ;,fc θ Λ , 0:.: • λ'ί é R1'' 0 u hl.: õroqénio; li' é halo. alcui 1 to Ci -C6, hal; uai quilo Cl "" o í v.acx ou co NR __R" f Ru é halo, f enfie; P a icoxi C1 —' 51. Θ Π1. .1.0 f 0 R " / N ib t3R f NR 12 ;0;:R R 0CiR]2, CCNR1 jLRJ-q Ru ou I iR, dos qu .ais os do is úi ti mos são facu .Itativí unent :e substi tu idos com um ou ma 1.8 gr upos R9; R é alquilo (.i ] — C e i halc )3..1 quilo í li-Ce ou CO; R2; RJ-1 : é hal G, CÍ cioa. 1quilo C3 a ί :j f 1 i a a 0 u a c j a 0 3. a quí a vj CV “Cl .0/ fenilo, 0R;q OC (0 )R:l% NO; NR12R:L3, nr12c (C 3)R: Ί3 NR : u r ;o2r i4, CíQ)Ri: d C02R 1 b r f :onrL2r;3, CN, OXO, alquilo Οι.- -Ce ou hal .oalquilo Ci-C6, dos i-JLi c*. .1. S os dois últimos O ã.o fa culta tivamente substi- buídos por R:1 f R^1 á fenilO; , RFC "R" 5 ou nr12co2r12 ; R‘l ' e R; 3 s. :ij Γ\ a um 1 indepen identemente hidrog· éni. 0, Ο r e '0 U Cl:: '10cllqU-LJ-O ί. C . )

Fb1 é alquilo Cl-C6 ou haloaiquiio Ci-Ce;

Rib é hidrogénio;

Ra é um grupo cicloalquilo Cj-C? monocíclico; χ e feniro; R° é um sistema em anel saturado monocíclico contendo entre 5 e 7 átomos no anel, dos quais peio menos um é um 26 ΡΕ1689751 heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rd é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre e facultativamente até dois outros átomos de azoto no anel, ou um anel heteroaromático de 6 membros incluindo 1, 2 ou 3 átomos de a z o t o ! •γλΕ λ\ é um si s terna em anel saturado monocicli CO 00 ntendo entre 3 ca 7 áto mos no anel co ntendo um átomo de azoto f Rf é um si stema em anel monocicli co ou, qu ando existe um número apropriado de átomos no anel, policíclico saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel contendo pelo menos um átomo de azoto e facultativamente um outro átomo seleccionado de entre oxigénio e enxofre;

Pr é um sistema em anel saturado monociclico contendo entre 3 e 7 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo seleccionado d.e entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rh é um anel het er oaromát ico de 5 ou 6 membros entendo até dois átomos de cire t u; Pi λ1 e r. S ci 0 cada n m ince pendentemente u m sistema em nel mo nocíclico saturai lo con tendo ou 5 ou 6 átomos no nel, , ck :;s quais pi aio menc ;;s um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre;

Rm é um anei heteroaromático de 3 ou 6 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; e Y é uma ligação covalente ou metileno. 27 ΡΕ1689751

Numa forma cie realização alternativa da presente invenção, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I-AA)·

em que Çi' ' Θ um pirídílo ma is gr· upos alquilo rV e Rd são cada quilo C;l ' Γ' * 6 r facultativaraente substituído cora ura Cr--C6; um independentemente hidrogénio ou é -con.mpô'5; é alquilo Cã-Cá, facultativamente substituído por ura grupo constituído por seus tautómeros ou ura solvatos dos referidos substituinte seleccionado de entre C6f alcoxi Ci-Ce e haloalcoxi Ci-C£;

RlB é seleccionado de entre o -S02 {alquilo Ci-Ci) e -S02-fenilo; e sai farmaceuticamente aceitável, oa compostos ou tautóraeros.

Numa outra forma de realização dos compostos de f ór mula I-AA, Pd é 2 -piridinilo si ibst rituido com um or i rti aís met ilos, Numa ou tra forma de rea diz ação dos cí empost 03 de fór mula I - AA, R5 Θ R4 são índepe nde: nteraente se leccic )na d.os CÍ0 entre : e gr upo C 0' 1Stit Ui .do por mei riio, etilo, , prop 0 e tpropi 10 , N r ;ma outra forn ra de rea li zaçáo dos c ompost ros de fór mula I-ãA, pg8 é se leccion ade de entre r e gr upo 28 ΡΕ1689751 constituído por -SNO2CH3 e -SO2CS2CH3. Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula I-AA, R° é etilo, facultativamente substituído por um substituinse seieccio-nado de entre o grupe constituído por hidroxilo, metoxí, etoxi, propoxi, fiuorometoxi, fluoroetoxi, fluoropropoxi, difluorometoxí, difluoroetoxi, di fluoropropox i, trifluoro-rnetoxi, trifluoroetoxi, trifluoropropoxi, e ciclobutiloxi.

Numa outra forma de realização dos compostos de fórmula Ι-ΑΛ, R1 piridiniio é substituído cora um ou mais metilos; R3 e R^ são independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por hidrogénio, metilo, etilo, propilo e isopropilo;

Rb á etilo, facultativamente substituído por um substítuinte seieccionado de entre o grupo constituído por -O.fi, cicloalquiloxi Cj-Ci, alcoxi Ci-Cb e haloalcoxi Ci~Cs; e R;t" é seieccionado de entre o grupo constituído por -S02C.fi3, e -SG2CHkCH3.

Numa outra forma de realização alternativa da presente invenção, a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I-BB)

29 ΡΕ1689751 em que

Fr e R4 são cada um independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por metido, etilo, e isopropiio;

Rb',J‘ é seleccionado c:e entre o grupo constituído por raetílo, etilo, propilo, fluorometilo, fluoroetilo, fluoro-propilo, difluoroetilo, tíifluoropropiio, trifluoroetilo, e trifluoropropiio; e

Ri& é seleccionado de entre o grupo constituído por -8O2CÍ3 e “SO2C/Í2CÍÍ3 -

Os compostos ma is preferidos são: 5-({IS,45)-2,5-diazabicicIo[2,2,1]hept-2-il)-1-(2--etoxietil) -7- ( P-metiI-piridín-2-ilamino) -iP-pirazolo [4,3- 1- í2-etoxíetil) -5- (ii--isopropíl-í7-metiiamino) -7- (6-raetilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazoio[4,3-d]pirímídina-3-carboxilato de raetilo, 1- (2-etoxietil) -5- (Iv-etil-áZ-metilamino) -7- (4-meti.l-piridin-2-ilamíno}-id-pírazolo[4,3-d]pir imidina-3-carboxi-lato de etilo, de 5 - d i me t i 1 artd η o -1 - (2 - e t o x i e t í 1} - 7 - (4 - me t i i p i r i c í n - 2 --ilamino) -1 P-pirazolo [ 4,3-d] pir.ímidina-3-carboxilato 2-(dimetilamino)etilo, ácido 1- (Ξ-etoxl.etíl) -5- (N-met il-W-propi lamino) -7- (4 metilpiridin·--2-ilamino) -Id-píraroio [4,3-d] pirimidina-3··· -carboxílico,ácido 30 ΡΕ1689751 ácido 5- (N-isopropil-N-metilamino) -7- {i-metilpiridin--2-ilamino)-1-(2-propoxi-etil)-lH-pirasolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxílíco, ácido ácido 7-(4, 6-dimetilpiridin-2-ilamino)-1- (2-etoxi-etil) -5- (ic-ísopropii-lv-metí lamino) -id-pirazolo [i, 3-d] -pirimidina-3-carboxílico, ácido 5~ (N-ciclobutil-N-metilamino) -1- ;2-etoxiecil) -7 -(4-metilpiridin-2-ilamino)-lii-pirasolo[4, 3-d]pirimidina-3 -carboxílíco, ácido 1- (2-etoxietíl)-5-isopropilamino-7-{4-metilpiri din-2-ilamino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxíiico ácido 1 --· (2-etoxieti.I) -5- (w-etil-w-metilamino) -7- (2--metoxipirimidin-4-ilaraino) -ld-pirazoio [4, 3-d] pirimidina-3 -carboxílíco, 3-[1-(2-etoxietil)-5-{N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpírídín-2-ilaniino) -l.b-pirazolo [4,3-d] pirimid.in-3-i 1] - -1,2,4-oxadiazc Η-3-ona, 3 — [ 1 - (2-etox.i . e r. i .1) - 5 - (N - e t i 1 - / 7- me t1.1 and. η o) - 7 - (4 -met.il idin-2-ilamino) i -lii-pirazolo [4,3- -d]pirimidin-3-il3 -2 li- -1,2,4-oxadiazol-5-ona, ácido 1-(2-etoxietii)-7-{4-fluoro-3-metiifenilamino)--5- (P-isopropil-b-metilami.no) -Id-pirazolo [4,3-d] pir.im.idi.na -3-carboxílíco ácido 1 - (2-etoxíetiI) -5- (d-etil-Ai-rnetiianiino) -7- ( 4--fiuoro-3-metiifenilamino)-Id-pírazoio[4,3-d]pirimídína-3--carboxílico, 31 ΡΕ1689751 ácido 7-(3, 4-dimet ilfenilaraino)-1-(2-etoxietil)-5-(N-e t i 1 -AT-me t ilaraino) -lif-pirazolo [4,3-d] pirimidina-3--carboxilico, ácido 1- (2- (cíclopropiImetoxi) etíl) -5- í /'/-isopropil-i/-metilamino)-7-(4-metil-piridin-2-ilamino>-lH-pirazoIo[4, 3-d]pirimidina-3-carboxílÍco, ácido 1-(2-( ciclopropilmetoxi) etil) - 5- ílv-etil-lv-metilamino) -7- (4-met il -pir idin-2- í lamino) -líf-pirazolo [4,3 --· d]pirimidina-3-earboxilico, ácido 1- (2-etoxietil) -5- (íf-isopropil-w-raetilamino) -7--(4-metiIpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]piriraidina-3 -carboxí1ico, acido 1- (2-isopropoxietii) -5- (N-isopropil-N-metilami-no) -7- (4-metiIpiridin-2-ilaiRino) -IH-pirasolo [4,3-d]piri-midina-3-carboxílico N- [1- (2-etoxietil) --5-- (A-isopropil-A-metilamino) -7- (4-me tilpir idin-2-i lamino) -lff-pirazoio [ 4,3-d] pirimidina-3--carboni1]metanossulfonamida, e N— [1-(2-etoxietil)-5-{N-etil-N-metilamino)-7-(4- met i.lpi r ídi n —2—il ainino) -1 d-pir a zoi o [ 4,3 - cl] p ir iniidina—3 — -c a r bο η ΐ1]me t aη o s suIfonamida e seus tautómeros e sais farroaceuticamente aceitáveis o soivatos dos referidos compostos ou tautómeros.

Os sais farmaeeuticamence aceitáveis dos com postos de fórmula (I) incluem os seus sais de adição d acido e base, 32 ΡΕ1689751

Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Os Exemplos incluem, os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/suifato, borato, camsi-lato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, giuceptato, gluconato, giucuronato, hexafiuorofosfato, hi-benzato, hidrocloreto/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidro-iodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, maio-nato, mesilato, metilsulfato, naftiiato, 2-napsilato, nico-tinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, sacarato, es-tearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.

Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, dioiamina, glicina, lisina, magnésio, meglu-mina, olamina, potássio, sódio, troraetaraina e zinco. dl V-·' uj f ver S li ciiil s: l troper 'ti esç suba, 2002 ° de u im com po sto o or mi O L- ura fs Wernvuth, Man d book ò 6· ± Q CL A. 011 ci Ώ. d U S · p W - f l V Um í sai f arí de fórmula (D I jode em conjunto CiclS sol1 ác ido ou ba se d esei p r1 ecipitar c la so iuçã· 33 ΡΕ1689751 ser recuperado por evaporação do solvente- 0 grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado até quase não ionizado.

Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatada e solvatada. 0 termo "solvato" é aqui usado para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou ma is moléculas de solvente farrnaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. 0 termo "hidrato" é empregado quando o referido solvente é água.

Incluídos dentro do âmbito e alcance da invenção estão complexos tais como clatratos, complexos de inclusão hospedeiros de droga em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, a droga e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também incluídos estão os complexos da droga contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem estar ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver Haleblian, J. Pharm. Sei., 64(8), (Agosto de 1975) 1269-1288.

Daqui em diante todas as referências a compostos de fórmula (I) incluem referências a sais, solvatos e seus complexos e a solvatos e complexos de seus sais. ΡΕ1689751 34 ie

Os compostos da invenção incluem compostos c fórmul a (i) conforme anteri·: ormente defínidos, pró-dr ogas, seus e i sómeros inciu indo isómei geomát r icos e tautomé: ricos) conforma 3 daqui em < nidos e comp lostos de í : órmula (I) iso topicamente

Também dentro do âmbito e alcance da invenção estão as assim chamadas 'pró-drogas' dos compostos de fórmula (I). Por conseguinte, certos derivados de compostos de fórmula (I) que podem ter pequena ou nenhuma actividade farmacológica podem eles próprios, quando administrados no ou sobre o corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (I) tendo a actividade desejada, por exemple, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como 'pró-drogas'. Informação adicional sobre o uso de pró-drogas pode ser encontrada em T. Higuchi e w. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, ed., Pergamon Press, 1987.

As pró-drogas de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidas substituindo funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (I) com certas porções conhecidas dos peritos na técnica como "pró-porções" conforme descrito, por exemplo, em H. Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985. 35 ΡΕ1689751

Algun.c; templos de p: :ó-drogas de acordo com a invenção incluem: í i) onde o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidade ácid o carboxíl ico (-COOH), um seu éster, por exemplo, a substitu i.ção do hí drC" génio por alquilo Cl-C?; (íi) onde o composto de fórmula (I) contém uma funcional idade álcc iO.l (“OH), um seu éter, por exemplo, a substituição do nid rogénio co ΪΓ: ( alcanoil Ci-Ce)oximetilo; e (iii) onde o composto de fórmula (I) contém uma funcionalidade amino primário ou secundário (-nh2 ou ~NHR onde R φ H), uma sua amida, pior exemplo, a substituição de um ou ambos os hidrogénios com alcanoilo Ci-Ci0.

Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos precedentes e exemplos de outros tipos de pró-drogas podem ser encontrados nas referências precedentes.

Finalmente, eles próprios actuar fórmula (I) * certos compostos de fórmula {1} podem :omo pró-drogas de outros compostos de

Os compostos de fórmula (1) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir na forma de dois ou mais estereoisómeros. Onde um composto de fórmula (I) contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E). Onde o composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma porção 36 ΡΕ1689751 aromática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ("tauto-merismo"). Segue-se que um único composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.

Incluídos dentro do âmbito e alcance da presente invenção estão todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo compostos exibindo mais do que um tipo de isomerismo e misturas de um ou mais deles. Também incluídos estão os sais de adição de ácido ou base em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina.

Os isómeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização frac-cionada. Técnicas convencionais para a preparação/isola-mento de enantiómeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral.

Alternativamente, o racemato (ou um precursor racémico) pode reagir com um composto opticamente activo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o 37 ΡΕ1689751 composto de fórmula (I) contém uma porção acídica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização frac-cionada e um ou ambos os diastereoisómeros convertidos ao(s) correspondente(s) enantiómero(s) puro(s) por meios bem conhecidos de um perito.

Os compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos em forma enantiomeri-camente enriquecida usando cromatografia, tipicamente hplc, ou uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo desde 0 a 50% de isopropanol, tipicamente desde 2% a 20%, e desde 0 a 5% por volume de uma alquilamina, tipicamente, 0,1% de dietilamina. A concentração do eluado produz a mistura enriquecida.

Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica - ver, por exemplo, E. L. Eliel, Stereochemistry of Organíc Compounds, Wiley, Nova Iorque, 1994. A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (I) isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são trocados por átomos tendo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferentes da massa atómica ou número de massa usualmente encontrada na natureza. 38 ΡΕ1689751

Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como nC, 13C e 14c, cloro, tal como 36C1, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123i e 125i, azoto, tais como 13N e 15N, oxigénio, tais como 150, 170 e 1 R / q o oc 0, fosforo, tal como P, e enxofre, tal como S.

Certos compostos de fórmula (I) marcados isoto-picamente, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição em tecido de droga e/ou substrato. Os isótopos radioactivos tritio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito tendo em vista a sua facilidade de forma de realização e prontos meios de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas e, por isso, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos que emitem positrões, tais como C, F, 0 e N, pode ser util em estudos de Tomografia de Emissão de Positrão (PET) para examinar a ocupação do receptor no substrato.

Os compostos de fórmula (1) marcados isotopica- 39 ΡΕ1689751 mente podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações aqui incluídos usando reagentes isotopicamente marcados apropriados em vez do reagente não marcado previamente empregue.

Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, e.g., D20, d6-acetona, d6-DMSO.

Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico podem ser administrados na forma de produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, na forma de tampões sólidos, pós ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelação, secagem por pulverização ou secagem evaporativa. A secagem por microondas ou frequência de rádio pode ser usada para este propósito.

Os compostos cie fórmula {Σ) são inibi dores de PDE5. De acordo com i st o. num outro aspecto a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórr aula (I), ou um seu taut :ómero, sal ou so ivato, como agente farmacêutico, e particu larmente comc i a crente terapêutico para o tratamento de uma condição onde a inibição de PDE5 é conhecida por, ou pode s er mostrada a produzir um efeito benéfico 40 ΡΕ1689751 O termo "tratamento" inclui tratamento paliativo, curativo e profiláctico.

Os tratamentos adequados para o tratamento com os compostos da invenção incluem hipertensão (incluindo hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão secundária, hipertensão sistólica isolada, hipertensão associada com diabetes, hipertensão associada com aterosclerose e hipertensão renovascular), insuficiência cardíaca congestiva, angina (incluindo angina estável, instável e variante (Prinzmetal)), acidente vascular cerebral, doença da artéria coronária, insuficiência cardíaca congestiva, condições de desobstrução de vaso sanguíneo reduzidas (tais como pós-angioplastia coronária percutânea), doença vascular periférica, aterosclerose, tolerância a nitrato induzida, tolerância a nitrato, diabetes, tolerância a glucose enfraquecida, síndrome metabólica, obesidade, disfunção sexual (incluindo disfunção eréctil masculina, impotência, desordem da excitação sexual feminina, disfunção clitoridiana, perturbação do desejo sexual hipoactivo feminino, perturbação da dor sexual feminina, perturbação orgásmica sexual feminina e disfunção sexual devida a lesão da medula espinal), parto prematuro, pré-eclampsia, dismenorreia, síndrome do ovário poliquístíco, híperplasia prostática benigna, obstrução da saida da bexiga, incontinência, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência respiratória aguda, bronquite, asma crónica, asma alérgica, 41 ΡΕ1689751 riníte alérgica, perturbações da motilidade intestinal (incluindo síndrome do cólon irritável), síndrome de Kawasaki, esclerose múltipla, doença de Aizheimer, pso-ríase, necrose da pele, cicatrizsçso, fibrose, dor particularmente dor neuropática), cancro, metástase, calvície, esófago quebra-nozes, fissura anal e hemorroidas.

Num outro aspecto, a. presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um seu tautómero, sai ou solvato, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma tal condição.

Os compostos da presente invenção podem ser usados isolados ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Quando usados em combinação com um outro agente terapêutico, a administração dos dois agentes pode ser simultânea ou sequencial, A administração simultânea inclui a administração de uma dosagem única que compreende ambos os agentes e a administração des deis agentes em formas de dosagem separadas substancialmente ao mesmo tempo. A administração sequencial inclui a administração dos dois agentes de acordo com diferentes horários com a condição de que existe uma sobreposição nos períodos durante os quais o tratamento é proporcionado. Os agentes adequados com os quais os compostos de fórmula (!} podem ser co-administrados incluem aspirina, antagonistas do receptor de angiotensina II (tal como losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan e eprosartan), bloqueadores do canal de cálcio (tal como 42 ΡΕ1689751 amlodipina), bioqueatíores beta ( i s t 0 é antagoni receptor atíre nérgi.co beta tal cor n.o sotalo] propo; timolol, ant .enolol, carvediloi e metoprolol), ico, ácido (la,3a,5a) -(3-amino-meti 1-biciclo- 3---.11) ---acétic 0, ácido (3S, 5R)-3-ami nome ti 1 --5- ico, ácido / ^ Q t;p\ _ ? _ p \ -J i-1 ; R f O- mino-5-metii-h eptanóico, 0 --3--amino--5-- meti 1 -nonan .óico e ácido (3S, 5R) -3-- antagonistas do receptor CCR5, imidazolinas, sGCa's (acti-vadores de guanílato-ciciase solúvel) agentes anti-hiper-tensivos, diuréticos (tal como hidroclorotíazida, torse-mida, clorotiazida, olortalidona e amilorida), antagonistas adrenérgícos alfa (tal como doxazosina), inibidores ACH; (enzima de conversão da angiotensina) (tal como quinapr.il, enalapril, ramipril e lisinopril), antagonistas do receptor de aldosterona (tal como eplerrenona e espironolactona), inibidores de endopeptidase neutra, agentes antidiabéticos (tal como insulina, sulfonilureias (tal como gliburida, glipizida e glimepirida), glitazonas (tal como rosigli-tazona e piogiitazona) e metformina), agentes de abaixa” mento de colesterol (tal como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina, clofibrato e rosuvastatina), e iigandos alfa-2-deita (tal como gabapentina, pregabalina, ácido [ {IR, 5R, 6S)-6-(aminometil)biciclo[3,2.0]hept-6-il] -acético, 3-- (1-aminometil-ciclo-hexilmetil) [1,2,4] oxa-diazol-5-ona, C- [1- (lH-tetrazoi-5-ilmetil) -ciclo-heptil] ~ metilamina, ácido (3S, 4S) - í l-aminometil-3, 4-dimetil-ciclo-oent -amino-5-metil-octanói

Os compostos de fórmula (r) podem ser adminis- 43 ΡΕ1689751 trados isolados ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais outras drogas (ou como qualquer sua combinação) . Geralmente, eles serão administrados na forma de uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente" é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto (s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande parte de factores tais como o modo de administração particular, do efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.

As composições farmacêuticas adequadas para a entrega de compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes aos peritos na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington's Pharma-ceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Company, 1995.

Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver o engoli-mento, de maneira a que o composto entre no tracto gastrointestinal, ou pode ser empregue a administração bucal ou sublingual pela qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca.

As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas 44 ΡΕ1689751 contendo particulados, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo de enchimento líquido), materiais para mascar, multi e nanoparticulados, géis, solução sólida, lipossoma, filmes (incluindo mucoadesivo), óvulos, sprays e formulações líquidas.

As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um agente de suporte, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes de emulsificação e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.

Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida e de desintegração rápida tal como as descritas em Liang e Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6) (2001) 981-986 .

Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, a droga pode compor desde 1% numa base ponderai até 80% numa base ponderai da forma de dosagem, mais tipicamente desde 5% numa base ponderai até 60% numa base ponderai da forma de dosagem. Em adição à droga, os comprimidos contêm geralmente um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido e sódio, 45 ΡΕ1689751 carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropil-celulose substituída por alquilo inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente o desin-tegrante compreenderá desde 1% numa base ponderai até 25% numa base ponderai, preferivelmente desde 5% numa base ponderai até 20% numa base ponderai da forma de dosagem. São geralmente usados ligantes para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipro-pilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por aspersão, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.

Os comprimidos também podem conter facultativamente agentes tensioactivos, tais como sulfato de laurilo e sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensioactivos podem estar compreendidos desde 0,2% numa base ponderai até 5% numa base ponderai do comprimido, e os deslizantes podem estar compreendidos em desde 0,2% numa base ponderai até 1% numa base ponderai do comprimido. 46 ΡΕ1689751

Os comprimidos também contêm geralmente lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearilo e sódio e misturas de estearato de magnésio com estearato de laurilo e sódio. Os lubrificantes geralmente estão compreendidos desde 0,25% numa base ponderai até 10% numa base ponderai, preferivelmente desde 0,5% numa base ponderai até 3% numa base ponderai do comprimido.

Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, corantes, aromatizantes, conservantes e agentes que mascaram o sabor.

Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de droga, desde cerca de 10% numa base ponderai até cerca de 90% numa base ponderai de ligante, desde cerca de 0% até cerca de 85% numa base ponderai de diluente, desde cerca de 2% numa base ponderai até cerca de 10% numa base ponderai de desintegrante e desde cerca de 0,25% numa base ponderai até cerca de 10% numa base ponderai de lubrificante.

As misturas para comprimido podem ser submetidas a compressão directamente ou por tambor para formar comprimidos. As misturas ou porções de misturas para comprimido podem alternativamente ser granuladas a húmido, a seco ou por fusão, fusão-congelação ou extrudidas antes da formação de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode mesmo ser encapsulada. 47 ΡΕ1689751 A formulação de comprimidos é discutida em H. Lieberman e L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forras: Tablets, Vol. I, Mareei Dekker, Nova Iorque, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo ou programada.

As formulações de libertação modificada adequadas para os propósitos da invenção são descritas na Patente dos E.U.A. N° 6 106 864. Detalhes de outras tecnologias de libertação adequadas tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas são encontrados em Verma et al., Pharmaceutical Technology On-Liner 25(2) (2001) 1-14. O uso de goma de mascar para alcançar libertação controlada é descrito em WO 00/35298.

Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente na corrente sanguínea, no interior do músculo ou no interior de um órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenosos, intra-arteriais, intraperitoneais, intratecais, intraventriculares, intra-uretrais, intrasternais, intracranianos, intramusculares e subcutâneos. Os dispositivos adequados para administração parentérica incluem injectores 48 ΡΕ1689751 de agulha (incluindo microagulha), injectores livres de agulha e técnicas de infusão.

As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunção com um veiculo adequado tal como água livre de pirogénios estéril. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode prontamente ser conseguida usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos peritos na técnica. A solubilidade de compostos de fórmula (I) usados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes aumentadores da solubilidade.

As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada. Por conseguinte, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou liquido tixotrópico para administração na forma de um 49 ΡΕ1689751 depósito implantado proporcionando libertação modificada do composto activo. Exemplos de tais formulações incluem «stents» ou esticadores revestidos de droga e microsferas PLGA.

Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós finos, pensos, espumas, filmes, pensos adesivos para a pele, hóstias, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Também podem ser usados lipossomas. Os agentes de suporte típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propile-noglicol. Os aumentadores de penetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, Finnin e Morgan, J. Pharm. Sei., 88(10) (Outubro de 1999) 955-958.

Outros meios de administração tópica incluem a entrega por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injecção com microagulha ou livre de agulha (e.g., Powderject™, Bioject™, etc.).

As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada. 50 ΡΕ1689751

Os compostos da invenção também podem ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (quer isolado, na forma de uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou na forma de uma partícula de componente misto, por exemplo, misturado com fosfolipidos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou na forma de um spray de aerossol a partir de um contentor pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador usando electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-propano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. O contentor pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização ou prolongamento da libertação do activo, um ou mais propulsores como solvente e um tensioactivo facultativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.

Antes do uso numa formulação de pó seco ou suspensão, o produto droga é micronizado até um tamanho adequado para entrega por inalação (tipicamente menos de 5 micrómetros) . Isto pode ser alcançado por qualquer método 51 ΡΕ1689751 de trituração apropriado, tal como moagem por jacto em espiral, moagem por jacto em leito fluidizado, processamento de fluido supercritico para formar nanopartícuias, homogeneização a alta pressão ou secagem por pulverização. Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou HPMC), ampolas, «blísteres» ou embalagens de bolha e cartuchos para uso num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como L-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do mono-hidrato, preferivelmente o último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

Uma formulação em solução adequada para uso num atomizador usando electrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 10 mg do composto da invenção por actuação e o volume de actuação pode variar desde 1 pL a 100 pL. Uma formulação típica pode compreender um composto de fórmula (I), propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados em vez do propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.

Aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações da invenção pretendidas para administração inalada/intranasal. 52 ΡΕ1689751

As formulações para administração inalada/-intranasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, ácido poli-DL-láctico-coglicólico (PLGA). As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada.

No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que entrega uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou "puff" que contém desde 1 pg até 20 mg do composto de fórmula (I) . A dose diária global estará tipicamente no intervalo de 1 pg até 80 mg, o que pode ser administrado numa dose única ou, mais usualmente, em doses divididas ao longo do dia.

Os compostos da invenção podem ser administrados rectalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário ou clister. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.

As formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo e programada. 53 ΡΕ1689751

Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem pomadas, implantes biodegradáveis (e.g., esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (e.g., silicone), «wafers», lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico de ligação cruzada, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilce-lulose ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissa-cárido, por exemplo, goma gelano, pode ser incorporado em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações podem também ser entregues por iontoforese.

Formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, com alvo ou programada.

Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextri-na e seus derivados adequados ou polímeros contendo poli-etilenoglicol, de maneira a melhorar a sua solubilidade, 54 ΡΕ1689751 velocidade de dissolução, mascaramento do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração acima mencionados.

Verifica-se que os complexos de droga-ciclo-dextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser usados ambos os complexos de inclusão e não inclusão. Como uma alternativa à complexação directa com a droga, a ciclodextrina pode ser usada como aditivo auxiliar, isto é, como agente de suporte, diluente ou solubilizante. As mais comummente usadas para estes propósitos são as alfa, beta e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacional Nos WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

Considerando que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, para o propósito de tratamento de uma doença ou condição particular, está dentro do âmbito e alcance da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, podem convenientemente ser combinadas na forma de um kit ou estojo adequado para co-administração das composições.

Deste modo, o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (I) de acordo com a 55 ΡΕ1689751 invenção, e meios para reter separadamente as referidas composições, tais como um contentor, garrafa dividida ou pacote de fólio dividido. Um exemplo de um tal kit é a embalagem de bolha ou ampola ou «blister» familiar usada para o embalamento de comprimidos, cápsulas e semelhantes. 0 kit da invenção é particularmente adequado para administração de formas de dosagem diferentes, por exemplo parentérica, para administração das composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titulação das composições separadas uma face à outra. Para ajudar a «compliance» ou adesão do paciente, o kit compreende tipicamente instruções para a administração e pode ser providenciado com uma assim chamada ajuda de memória.

Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente no intervalo de 0,1 mg a 500 mg dependendo, certamente, do modo de administração. Por exemplo, a administração oral pode requerer uma dose diária total desde 0,1 mg até 500 mg, enquanto uma dose intravenosa pode apenas requerer desde 0,01 a 50 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas.

Estas dosagens estão baseadas num indivíduo humano médio tendo um peso cerca de 65 kg a 70 kg. O médico será prontamente capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso caia fora deste intervalo, tal como crianças e idosos. 56 ΡΕ1689751

Os compostos da invenção podem ser preparados de uma maneira conhecida numa variedade de caminhos. Nos seguintes esquemas de reacção e daqui em diante, a menos que indicado de maneira diferente, R1 a R6 são conforme definidos no primeiro aspecto. Estes processos formam aspectos adicionais da invenção.

Esquema 1

&} Os compostos de fórmula ist .o é compostos de fórmula (I) em que R'1 é -Y· -CCgR15 e R15 é H, podem geralmente ser prej: "’όΐΓόΐ d. OS α ρ6ιΓΓ--1.Γ dos corresponde ntes esteres de fórmula (II) em que RA é i. mm grupo alquilo ;partieularmente um grupo me tilo, etilo ou terc-fcutilo) ou i ím grupo benzilo, conforme ilustrado no Esqu ema 1. :são pode composto tal como adequado ponto de uera água,

Quando R;" é meti lo ou etíio a ccnvei convenientemente ser realizada por tratamento do de fór; mula (II) com um hidróxido de mí 3tal alcal ino hidróx: ido de litro, sódio ou pot 8. S S10 num solve: nte a ama temperatura entre cerca l de 10 °C e 0 ebulição do solvente. Os solventes adequados inci 57 ΡΕ1689751 metanol, etanol e misturas de água com metanol, etanol, tetra-hidrofurano e dioxano. Quando é terc-butilo a conversão pode ser conseguida por tratamento do composto de fórmula (li) com ura ácido tal como cloreto de hidrogénio ou ciC-i-do L r r f 1 u o r o a e é í. i e o num solvente adequao-o a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os solven- tes a de qu ολΙΟ íi L nolue im aio xano e dic riorornelano, Qua. ndo R15 P ben si lo a. conve rsão pode i ^/'Ι'ΛΤ70’Ί Ί p), 0 [” 0pi C.\ nte ser r ΌΓ tra Lei me nt o do c :orapos :t.o oe fórraula (i ) com um h i.d.r 'óxido de met al rlc calino conf Q V· VQPi acima dis; zut ido, ou por hidrog 0 — nol is Cl· us ando h m.droç íén io molecu lar ou um dador : de hidrog 'é - nio a .de : Q li acio tc il cor no for anato de a .mór lio na pr esen ça cre um cat al is a. d or de Γ1.1.Θ l 3. .1 de transição ou de sal. de metal de tra ns iç. ci. 0 tal como paládio sobre C; arbono, num solven I i’ adequado, tal como metanol.

Quando existe um grupo funcional numa outra parte da estrutura de (Γ") que está protegida, tal como um grupo amlno em. Pd ou R3, pode ser conveniente seleccionar R±;' e o grupo de protecção tal que eles podem ambos ser removidos numa única operação. Por exemplo, se existe ura grupo arai na protegido por um grupo BOC, seleccionando em seguida RiS para ser terc-butilo permitirá que ambas as operações de desprotecção sejam alcançadas cora o tratamento de ura único áciclo. De modo semelhante, se benziloxicarboniio é o grupo de protec :ção oe araim i preferido, o uso de benzílo para R:LJ permite o desmascara mento simui .tãneo num único passo de hidrogenc ilise. Altern ativamente, o grupo de protec çáo e R:3 podem sei : escolhidos de maneira a ser 'ortogonal', 1 ΰ l 0 Θ r 58 ΡΕ1689751

Esquema 2

{lD; htcfrogénio) C 3.(1 a um é Θ stável para as condiç; nes us 3. C i til úl p cl 1Γ cl cl j_V:l O out ro 0 desmascar amentc é em seg uida u .m process o d. e du 3.3 fas ilí ct; , mas o inter mediário pode s er sai eito a um p cl sso cie pur if ica ÇcLO » b) oompo; stos de fórmula (1°), isto é, con- ipOSt 03 cie ió rnvu ' '-I 1 J_ CL \ I) em que R" e -Y-CCpR 15 e Fu 0 náo é hi LGro mjéni 3' f pod ,r:,yy, SC reparac íos por esterif η r i n r>} do correspondeu i" C. . áci do de fór mula (: Γ ), conf orme 11’ ustradc o no Esqut ara 2 f rn 3l 3 est O pas O ,·'\ u O --J ·. 2 apens lS necessário se a nai cureza cie Ru P '!" al que 0 gr up° éster -C0ZR15 n; ão for c compati ivel com r im o u ma is cios P 3. .3 S1 03 d e sintc 2se usaclo 1 s»

A con ver sã' o pode convei rienteme nte ser realiza da tratan do uma mi .stura do ácido de fórmula (1°) e um álco 0.1 r15-oh ni. ira solv ente adequado com um agen te de cc indensaç ãe tal co mo uma. a. carboc liimida, e.g. di ciclo- -hexílcai rbodiimi da ou N- í 3 -dimeti iaminopropíl)-N'-et iilcarbcx , \ IL 1:111 0Í d f £acult a- tivame ntí a na i :;r esen ;ça de 4-d.im< etilamin opiridia a, a u .ITícL temper Cl L- ura ent re 0 °C e o ponto de ebulição do soivent P 59 ΡΕ1689751

Os solv entes adequa dos inclu em di ciorome Lano e armetilfor- mam.i.da, Alter nativa! mente, o ácido de fór mula ;Jm) pode ser 0 Ο Π V Θ L L. ido ao corre :spondenre cior eto de ácíd o usando cio- reto tíe tionilo ou cloreto d e oxa li lo e em sc ;Guida tratado cora o álcool Rl5-OH, c) Os compostos p QP f --Λ γ pp c.\ ,-dj C.'. f" Π "r^i Π pN Q p p γ p pode ser hidrogénio,, i que Rt é diferente de compostos de fórmula (II) em que R6 έ H, con: de fórmula (IIa) e II3), em que RfA é Pd com a. excepção de que ele não sto é compostos de fórmula {II) em H, podem ser preparados a partir de í llc), isto é compostos de fórmula forme ilustrado no Esquema 3,

Esquema 3

0 composto de fórmula ίΐΓ') é tratado cora uma base uai como um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de potássio ou carbonato de 60 ΡΕ1689751 ésio, ou uma amina terciária, por exemplo trietilamina, di isopropiletilam: ma ou ] ai ri dina, Θ 0 apro; priado cloreto (R6ã-C1), brometo (R6A-Br ] : ] Ϊ0ι1θ .. o (R6A- -I), mesilato (Rbri- “OSNO2CH3) ou tosí lato {Rb '-osoproí) num. s 01. ve nte adequado a uma temperatura entre - 7 0 0 C e 100 C f · Os solventes adequados incluem éteres tais como tetra-hitírofurano e ciioxano, dimetiiformamida e acetonitrilo. Bases mais fortes tais como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio e sódio ou hexametildissililazoteto de potássio também podem ser usadas. Alternativamente, a transformação pode ser alcançada usando a reacção de Mitsunobu, na qual uma solução do composto de fórmula (llL) e o álcool apropriado Rl:,'i--OH num solvente adequado é tratado com trifenilfosfina e o azodicarboxilato de diaiquiio tal como azodicarboxilato de dietilo ou azodicarboxilato de tíiisopropilo. Um solvente preferido é tetra-hidrorurano, A reacçáo é preferivelmente realizada a uma temperatura entre -10 °C e a temperatura ambiente,

Quando a reacção dá uma mistura dos dois produtos (IIA) e (IIB), estes podem ser separados usando técnicas padrão, A introdução de R6 nesta fase da sequência de síntese nem sempre é necessária. E muitas vezes mais conveniente introduzir Rb numa fase mais precoce e carregá-—lo até ao produto final, d) Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados 61 ΡΕ1689751 a partir dos correspondentes monocloretos de fórmula (III) por reacção com HNPdR4 conforme ilustrado no Esquema 4,

Esquema 4

Uma solução do monocioreto (III) e a amina hnr^r4 num solvente aprótico dipolar adequado são agitadas a temperatura elevada durante entre 1 e 24 horas. Os solventes adequados incluem dimetiisuifóxido, dimetiiformamida e N-metilpírrolidinona, Um excesso de uma amina terciária tai como N-etildiisopropiiamina, K-metilmorfoiina ou tri-etilamina e/ου uma fonte de flúor et o tal como fluoreto de césio ou fluoreto de tetraetilamónio pode facuitativamente ser incluída. É algumas vezes necessário realizar a reacção a pressão elevada num vaso fechado, particularmente quando a amina HNR.':R4 ου. o solvente é volátil. Será apreciado que quaisquer grupos funcionais em HNR^Rq e particuiarmente quaisquer grupos amina primaria ou secundária amina grupos, podem necessitar de serem protegidos de maneira a permitir a esta reacção prosseguir com sucesso. preferivelmente, o monocioreto é tratado com 3-5 equivalentes da amina HNR^R4 e facultativamente 2-5 equi- 62 ΡΕ1689751 valentes de N-etildiisopropilamina em dimetilsulfóxido ou N-metilpir relida nona, facultativamente na presença de fiuoreto de césio ou fluoreto de tetraetilamónio, a 80--125 °C durante 12-18 horas, .faculta.tlvam.ente num. vaso fechado,

Alternativamente, os compostos de fórmula (III) podem ser hidrolísados conforme descrito na. Parte a) acima para proporcionar o correspondente ácido carboxílicc de fórmula (IV) o qual ó em seguida tratado com amina HNRÓR4 para proporcionar compostos de fórmula (lc), conforme ilustrado no Escruema 4a,

Esquema 4a r15o2c

(«*)

(IV)

HOX

Ra (F) s... s equiv preferivelmente, alentes da mi na monoclore HKR?:R" Θ (IV) tratado com 2 - 5 .t a. c u 11 a t i va m ente ΡΕ1689751 63 equivalentes de N-etildii .sopropi .lamina em dimeti .Isul fóxíd; ou N-metilpirroiidincna, facu.lt ativamente na preset ;ça d· fiuoreto de césio ou fl uoreto de tetraetilamón ‘io, a 80 -125 °C durante 12-18 1 toras, facultat i va.m.e n t e num. V5S: fechado rados (V) po

Os compostos de fórmula (III) podem partir dos correspondentes dicloretos reacção com HNR'lR./j conforme ilustrado no ser prepa-de fórmula Esquema 5.

Preferivelmente, o monocloreto é tratado com 3-5 equivalentes d a amina HNFbR4 e í 'acultativamente 2-5 e quiva lentes de N-et ti. l.d.ií sop ropilamirt a em dimetilsulfóxido ou N me tilpirrolidi nona, fs tcultativaj mente na presença de fluo reto de césio ou fluo reto de t etraet 1.1 amónio, a 80- 125 c durante 12-18 horas, facultativamenfe rtum vaso fechado.

Esquema 5

R1502C

Cl

{V)

Uma solução c;o dicloreto (V), a amina HNRLR2 e facultativamente um excesso de uma amina terciária tal como N-etí l.d.ií sopropil amina, N-meti.lmorfolina ou trietilamina num solvente adequado são agitados à temperatura ambiente -64 - ΡΕ1689751 ou elevada durante entre 1 e 24 horas. Os solventes adequados incluem diclcrcmetano, dimetilsulfóxido, dimet.il-formamída, acetonitriio, tetra-hidroiurano e N-metiipirro-lidinona. Será apreciado que quaisquer grupes funcionais em HNFdPá, e particularmente quaisquer grupos amina primária ou secundaria, podem necessitar de ser protegidos de maneira a permitir a esta reacçáo prosseguir com sucesso. Preferivelmente, o monocloreto é tratado com 3-5 equivalentes da amina KMRtR^ e facultativamente 3-5 equivalentes de N-etiidiisopropiiamina em diclorometano, dimetilsulfó-xido ou numa mistura de dimetilsulfóxido e N-metilpir-rolidinona a 25-90 °C durante 1-18 horas.

Alternati vamente. uma solução ) da amina HNRLR" num solvente adequado é ΤΓ. .C 3. L cld.cL com butil- -.11.tio ou hexametil- dissililazoteto de sódio a b arxa temper atura, e o Gicloreto é adicionado à. sol ução resultante. Os solventes adequados incluem tetra-hidrofurano, dioxano e N-metilpirrolidinona.

Em certos casos, particularmente quando Y é uma ligação covaiente e a amina HNR^b é apenas fracamente nucleofílica, a transformação directa de compostos de fórmula (V) nos compostos de fórmula (III) dá resultados insatisfatórios e uma via alternativa mais indirecta pode ser empregada. Esta via é descrita na Parte w) abaixo. f) Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados a partir das correspondentes pirazoiopírímídínodionss de fórmula (VI) conforme ilustrado no Esquema 6. ΡΕ1689751 65

Esquema 6

<VI)

A di nona é tru atada . com um grande ez :ees l S 0 C ie um rea gen Τ' de cl oração ade iquad o ta | f~i pq rq pq p lore to p íti f osf ori lo (PO ci3 ) σ li 0.1 C u.oreto de f en: Llfo; -;f oni lo (PhP (0) Cl-2 ) na pre- sen Çd de uma amina ter ciár: ia t ai como N-e til dii sopr opil- ami na, N- me til morfolina. t.riet.il amina ou K,K "0.1 .met 1lani11na a t .emp eratura elevada d'! urant :e 8- -48 hora S , D ime : t 1 i .forra arai da pOG fac ultat ivamente ser adi cionada com 0 oat ad.or, Alt ern a ti' vamen te, a diona é trai :ada com POC 13 ou PhP(0)Cl, num olv ente adequado na pim asença ( j.e um n "] orem o de tet Γ clcl Iquilamó nio, tal como cio reto de tet: C οΐθ til- amón: Lo, e fac ult atí vamen te na pre isenç a d? 2 uma as mina. tf 2.r c: ci 1 1 c a tal como ' Θ tildiisopropiic amina a temperí atar: a p p vada Os sol ven t" p c; adequados inc luem. p .·*! C.\ tonitri.1 .0 Θ propi .on.it r ilo. Pre fer ive lrnent e, a diorr a é trat ada com 10-. 30 equ .ival entes de POC :.l3 G: 3 -! 3 equivale nt.es de cloreto de tet rae Pila móni o em prc rpic mitra lio ou acetonitrii .o em re flux .0 < dur< ante 4-2 4 horas. g) Os compostos de fórmula (VI) podem ser preparados a partir d.as correspondentes arainoamidas de fórmula (VII) conforme ilustrado no Esquema 7. ΡΕ1689751 66

Esquema 7

<VI)

Urna solução do pi razolooarboxaxrdda (VII) e fosgénio ou um seu equivalente, tal como 1,1'-carbonil-dirmidazole, cloroformato de triclorometilo ou carbonato de bis (triclorometilo), num solvente adequado é agitada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição go solvente, facultativamente a pressão elevada, durante entre 2 e 18 horas, Os solventes adequados incluem acetonitrilo, diciorometano e dimetiiformamida. Preferivelmente, uma solução da ami.na de fórmula (VII) e 1-2,5 equivalentes de 1,1'-carbonildiimidazole in N,N-tíimetil-formamida, acetonitrilo ou diciorometano é aquecida a entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo de uma reacção durante 1-18 horas. h} Os compostos de fórmula (Vil) podem ser preparados a partir das correspondentes nitroamidas de fórmula (VIII) conforme ilustrado no Esquema 8. 67 ΡΕ1689751

Esquema 8

A redução do grupo nitro pode ser alcançada, por exemplo, por transferência ou hidrogenação catalítica, ou por dissolução de redução de metal.

Para hidrogenação por transferência, o composto nitro reage com um dador de hidrogénio adequado, uai como formato de amónio ou ciclo-bexeno, num solvente polar, tal como tetra-hidrofurano, metanol ou etanol, na presença de um catalisador de metal de transição ou de sal de metal de transição, tal como paládio ou hidróxido de paládio (II), facultativamente a temperatura e pressão elevadas. .ít'cL1' cl hidi ;og Θ Π cl Ç cl 0 C 3. L :alíti( 23 f UTG8 solução do cornpo uj 1». o nitro num solve nte poi CíZ- f L. al cerne tetra-hid: ro- furan 0, metanol ou et·: anol ! é : ag.i Itada sob uma. atmosfera d.e hidrogé nio na p ΙθυθΠι ça de um CclLcl. J_ isador ( ie metal de trans iç ão ou de sai de me: sal de t :ransi: çao, tai como palá* dio ou h i dr óxido de pai á.G J. .0 ( 7 ’[ ') ta cultat uivamente S. p c Θ S S 3. - temperatura elevada. 0 catalisador pode esuar em solução (catálise homogénea) ou em suspensão (catálise heterogénea) . 68 ΡΕ1689751

Esquema 9

P 3.1 :a d: LSSOl.UÇU lo de reduçí lo de meta 1, o com; posto nit ro é trai: .ado com um metal read tivo adequ 8XÍO / L ci-L COXO zm CO 0 u est :anho , na pi resença de i .ma ácido t a.l como ácido acé l. 2, CO ou á( tido clorídr rico. Outros ίίΟΧΠΟ Θ 8 ílt s redução , tal com o o "[ i' Dreto d.6 Ç ístanho (II), também podem sei :: usados. i) Os com. UOStOS : de fórmula iv.!.u) pod em ser p repa- raa ^ C part ir d os corr espondentes nitroéster :es de fó rmula (ιΧ) conforme ilustrado no esquema 9. 0 éster de metilo dos compostos de fórmula (IX) podem ser hidroiisados conforme descrito na Parte a) acima. 0 ácido é em seguida convertido ao correspondente cloreto de ácido por tratamento com cloreto de ozalilo e dimetíl-formamida num solvente adequado tal como diclorometano, ou 69 ΡΕ1689751 com oloret o de tioniio. F ina dmente, u; ma sof . U Ç 3-0 do cio reto de ácido num solvente a .dec luado tal como .-*4 4 n i.or omet ano, tet ra-hidr O -L LiX cl no ou diox; ;lHO é tratad. a com amo rd - cl C o ga soso ou amónia aquo sa a entre „ 7 8 0 {“ (Ώ temps u:atur cL ambi ente par a propo rcion cl Γ ô. tpJtliilcÍ de i. 01X10. J, cX ( VIII). que Y é u .ma o uso de um à hidrólise substituinte 1985) 4736-

Nas formas de realizaçào (IX*) em ligação covalente e Ri;i έ um grupo metido, equivalente de hidróxido de metal conduz quimiosselectiva do grupo éster adjacente ao R6 (D. Chambers et al,, J. Org. Chem., 50, 4738), conforme ilustrado no Esquema 3Ά»

Esquema 9A

j) Os compostos de fórmula (IXb), em que Rbft é qual- quer grupo de acordo com R° excepto hídrog 'énio, isto é compostos d e fórmula (IX) excepto aqueles em que Pd é hidrogénio, podem ser prepa.ra.dos a partir dos corres- pondentes e steres oe fórmula (IXC) conforme ilustrado no Esquema 10, ΡΕ1689751 70

Esquema 10

(IXC) (IXB)

Os compostos de fórmula (IXL) são tratados com uma combinação de um agente de aiquiiação e uma base, ou com um álcool, trifenilfosfina e um azodicarboxilato de dialquilo, conforme descrito na Parte c) acima, k) 0 com; posto de fórtm ala (IXL) em que Rib meti lo e V é uma 5 covalente é descrito no pedido de patente m ternac ional publicado WO 00/24745 (ver Pre; j 3. Σ dÇaO Zf pá qi.na Λ 0 \ υ j o Outros compc mstos de fórmula i :ix), e pa rtioul armente compostos c le £ o l /ti li 1 ci ( X } ? 00 dem ser preparados em dois passos a partir dos diácidos de fórmula (X), conforme ilustrado no Esquema 11.

Esquema 11

(X) (xi) m 71 ΡΕ1689751

No primeiro passo, os compostos de fórmula (X) são tratados < com um agente de nit: ração tal como ác ::ido nitri ,c:o ou uma mi .stura de ácido nítr ico e ácid.o sulfúí :ico para proporcior rar os compostos de fói :muia (Xr). No segundo β α S S 0 f os dois qruoos ácido ca rboxílíco são esterific ados. Quando r!5 é rnetilo, isto é cor; venientemente alcançado numa operac; a o única. Quando R]o á diferente de metilo, doi s subpas SOS são necessários, e a ordem na qual os dois g rupos são esterif içados dependerá da natureza de Y e R°, As condições adequadas para a formação de ésteres são bem conhecidas na técnica. Quando R15 é metilo, um método preferido é tratar o diácido com cloreto de tionilo de maneira a formar o bis-cloreto e em seguida fazer reagir este com metanol. 1} Certos compostos de fórmula (X) estão comercial-mente disponíveis ou estão descritos na literatura, em particular aqueles eia que Y é uma ligação covaiente. Os compostos de fórmula (X) que não são itens de comércio podem ser preparados conforme ilustrado nos Esquemas 12,13 ΡΕ1689751 72

Esquema 12

0 método í lu; strado no Hiscuema 12 é a sínt· ese d.e pir azole de Knorr. Uma 1,3-dicetona de fórmula (XII) reage com i hidra .zina par; j. dar um pirazole de fórmula (XIII A) f ou corr i uma hidrazía a su ibstituida R0A-NHNH2, em que é con iforme definido na P arte c) acima, para dar um p i. razole de formui a ÍXIIIB) . Os piraz oles de fórmula (XIIIa) també mi pod· em ser obtidos por N-aiquilação de correspondentes pirazoles de fórmula (XIIIa) seguindo o método descrito na Parte c) acima. A hidrólise dos grupos éster conforme descrito na Parte a} acima proporciona em seguida os compostos de fórmula (X), ΡΕ1689751 73

Os compostos de fórmula (X rados a partir das correspondentes poderá ser prepa-nas metálicas de fórmula (XIV) usando uma conden conforme ilustrado no Esquema 13. de Claisen cruzada

Esquema 13

A cetona metálica de fórmula (XIV) reage com oxalato de dimetilo num solvente adequado na presença de uma base adequada. Os solventes adequados incluem éteres, tal como tetra-hidrofurano, As bases adequadas incluem hidreto de sódio, tere-butóxido de potássio e diisopropil--amideto de lítio. Alternativamente, metóxido de sódio pode ser usado como base e metanol como solvente, 74 ΡΕ1689751

Esquema 14

Ο O método ilustrado no Esquema 14 é a síntese de pirazole de Pechmann. Um composto diazo e um acetileno são combinados para produzirem um pirazole de fórmula (XIIIa) . Quando Y é diferente de uma ligação covalente podem ser consideradas duas variantes do método, Um acetileno de fórmula (XV) pode ser combinado com diazoacetato de rnetilo, ou um comp >osto diazo de fórn mala (XVI) pode ser combinado com propioL Lato d.e metiio. 0 o roduto de fórmula (XI IIa) pode ser levado em diante conforme descrito acima.

Em aditamento aos métodos acima descritos, certos compostos de fórmulas gerais (III) e (IV) podem, ser preparados peia modificação do substituinte na posição C-3 da 75 ΡΕ1689751 pirazolopirimidina, como ainda ilustrado abaixo. Será apreciado que as transformações sintéticas discutidas também poderá ser usadas na elaboração cie compostos precursores tais como os pirazoles de fórmula (IX).

m) Os compostos de fórmula i . i .1. i ; f isto é compostos formula (IIIj em que I é CH2, podem q p -r rj 'r ç. parados a tir dos correspondentes composto q qj £ Ί" rmula ( IVa), isto compostos de fórmula (IV) em que Y 0 UÍUc 3. .1. Í.Q0ÇciO covalente, por um método de homologação de um carbono tal como a reacção de Arndt-Eístert ilustrada no Esquema 15.

Esquema 15

0 ácido carboxílico é convertido a ui a inte rnediário reactívo i :,al como o cl .oreto de ácido (por - ν' Γ\ q Γ' ,-·ί J-. ν_· ti u· ^ com cloreto de oxa ri lo) ou um anidrido misto (por • reacç com cloroformato d e isobutilo) , 0 intermediário r eage c diazometano para proporcionar uma diazocetona. Ej Cj L 0 tratada com óxido de prata na presença de R0-OH para d éster homologado de ; fórmula (11 Ia) . n)

Os compostos de fórmula ( :to mpc ΡΕ1689751 76 de fór 'mula (IV) em que Y é CH2, podem ser preparados a partir dos correspo: ndentes nrtrr.i.os de formula (XV.:. 1) pelo método ilus trado no Esquema 16 ,

Esquema 16

o) Os compostos de fór; (XVIII) pele método ilustrado mula (XVII) podem ridente?; cloretos no Esquema 17, se de prepa- fórmula

Esquema 17

77 ΡΕ1689751 0 c 1 o t. o P t ratado com um cianeto, tal como cianeto de sódio ti \j. cianeto de potá ssio num solvente adequado, tal como dil meti l.sul fóxido, d l.imetilf ormamida ou itanol, p) Os compostos de fórmula (XVIII) podem ser preparados a partir dos correspondentes álcoois de fórmula (XIX) pelo método ilustrado no Esquema 18.

Esquema 18

HO

Cf 0 álcool é tratado com uma mistura de trifenil-fosfina e N-clorossuccinimida ou tetraclorometano, ou com cloreto de tionílo. q) Os compostos de fórmula (XIX) podem ser preparados a partir dos correspondentes ésteres de fórmula (lllB)f isto é compostos de acordo com formula (III) em que Y é uma ligação covaiente, ou a partir dos correspondentes ácidos de fórmula (IVa) pelo método ilustrado no Esquema 19. 78 ΡΕ1689751

Esquema 19

fórmula (IIIb) podem ser reduzidos aos álcoois de fórmula (XIX) por tratamento com tetra-hidreto-aiuminato cie litio num. solvente adequado a uma temperatura entre 0° e o ponto de ebulição cio solvente. Os solventes adequados incluem éteres tal como tetra-bidrofura.no. Os ácidos também podem ser reduzidos por tratamento com cicrcfcrmato de isobutilo e uma base de amina terciária para proporcionar um anidrido misto, seguido por reacção com te tra-hidr et oborat o de sódio. Os ésteres também podem ser reduzidos por tratamento com hidreto de diiscbutilalumínio ou tetra-hidretoboratc de 1ítio, 79 ΡΕ1689751 r) Os compostos de fórmula (IIIo), isto é compostos de fórmula (III) em que Y é Ci-pCR? podem ser preparados a

A redução da ligação dupla carbono-carbono de (XX) para dar os compostos de fórmula (IIIo) pode ser conseguida por hidrogenação catalítica usando hidrogénio molecular na presença de um metal de transição catalisador tal como paládio, platina ou níquel. Quando R" é benzilo as condições poder ser escolhidas tal C[U 0 0 penas a ligação Cl Lí P1 cl 0 -L G a! LI iL d ci ou a redução é acon .ganhar ia por clivagem hidrogenolítica do éster para dar o ác ido ca rboxí.l ico. Os acrii de fórmula (X V Ί y- ^ mbérn j rodem ser tratado com reage ntes rie aiquiicobre para darem análogos dos compostos de fórrau] a {iri'} nos c ruais um sub s ti tilinte alquilo é introdi .zido no átomo de sarbon o adjs icente ao sistema em anel de pirazolopirimidina, ou com um ilide de 80 ΡΕ1689751 suifónio ou um carbono equivalente para ciar um derivado de 2~(pirazolopirimidinil)-ciclopropano-l-carboxilato, s) '8 comoos’ de fórmula (XX) podem ser preparadc órrnuia (XXi) pelo a partir dos correspondentes aldeídos de método ilustrado no Esquema 21.

Esquema 21

81 ΡΕ1689751

Ph3Ρ'CΗ2CΟ2R1" X (Kittig), ura óxido de fosfina Ph2P (0) CH2- C02Fdb (Horner) ou um fosfonato (EtO)2P (0) CK2CO2R13 (Wads-worth-Horner-Emraons), com uma base tal como butil-lítio, tíialquilamideto de lítio ou um alcóxido de metal alcalino, num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, em que X~ é um anião adequado tal como um haleto, por exemplo .uiαί.ο, nromeLo ou iodaí.o, 0 método não está limitado à preparação de ésteres de acrilatos não substituídos em a. 0 uso de um reagente de fósforo alquil-substituído tal como Ph3P+0CH-(Ra)CC>2R!'-x" ou o óxido de fosfina ou fosfonato equivalente, em que R/1 é alquilo, e além disso em que X" é um anião adequado tal como a haleto, por exemplo cloreto, brometo ou roaeto, da acesso ao correspondente derivado ctOalquil" acrilato (XxO . fórmula (XXI) a também pode ser m a. 1 o n at o s e gu i n do A conversão dos aldeídos de ésteres de acrilato de fórmula (XX) alcançada por reacção com um derivado de o método da condens o de Knoevenagel. t) 0 3 compostos de fórmula (XXr) podem ser pi . 0 ]p όχ L cl dos a parti ..r dos ésteres de fórmula (III13) ou 1 m.a.ís preze rivelmente 3 p311' L3r dos o orrespondentes álcooi -3 de í :órmul (XIX) pelos métodos ilustr ados no Esquema 2Ξ, 82 ΡΕ1689751

d. a (II ΓΟ pode ser umínío (D IBAL) num inferi or a 0 olvent' es adequ· ades hexan o e tolu· ene, lS mi st ura s , A redução dos ésteres de fórmu alcançada usando hidreto de diisobutilar solvente adequado a uma temperatura preferivelmente inferior a -60 °C, Os s incluem hidrocarbonetos tal como pentano, éteres tais como tetra-hidrofurano, e sua A oxidação dos álcoois de fórmula (XIX) pode ser alcançada usando um reagente de crómio (VI) tal como cioiociomaso de piridmio^ a um regense de _i_odo brper wx·" lente tal como o periodinano de Dess-Martin, ou uma combinação de perrutensto de tetra-n-propilamónio e d-óxid.o de N-me tilmorfolina num solvente adequado a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os solventes adequados incluem diclorometano. 83 ΡΕ1689751

o-· 0 aldeído é tratado com metilmercaptometilsulfi xitío de metilo {CH3SCH;:S (0) CH:s) e tritão B em tetra--hrd.rofura.no para dar o intermediário (XXII) o qual é tratado com o álcool apropriado Rlo0H e cloreto de acetilo para proporcionar o éster de fórmula (IIIa), Este método é particularmente útil quando Rl0 é metilo. v)

Os J O ífi]p O S l, o de fórmula (iliL) também podem 84 ΡΕ1689751 ser preparados a partir dos correspondentes cloretos de fórmula (XVIII) pelo método ilustrado no Esquema 24.

Esquema 24

R'50,C (flic) to de c adequado, alcalino o o i a s o - -- O· / éter tal solvente esterific 0 cloreto de rórmula (XVIII) reage com um malona-iialquilo (Rc^CbC) 2CH;: e uma base num solvente

Tip icarnent θί 3 ba cj p. φ ^ m alcóxi do de me tal tai como e utóxido d' e sódio ou terc z-butoxrao de e o solven te é i' :m álcool i tal como etanol ou um como tetra-hidrofurar ic. Pref eriveimen te a base e o 3 3 0 escolhi dos ta como pa; ta minimi zar a tra n s - ação com o reage; ate maiona to e o intermediá rio (XXIII), Por exemplo, quando o reagente á ma.lona.to de dietilo base oreferivelmente et 85 ΡΕ1689751 solvente é etanol. 0 intermediário {XXIII) é em seguida descarboxílado para dar o produto (ΙΙΓ') . Isto pode ser alcançado por hidrólise selectiva usando um equivalente de ura hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio. seguido por ri C i d i Σ i ϋ cl ϋ Á O f ou por qual· quer outro mét odo conhecido na técnica> 0 método não está limitado a malonatos simé- tricôs. Por exemplo, o uso de r naionato de terc- -butilo e metilo dará um. intermediár i c ( XXIII) no qual um Rib é metilo e o outro é tere-but ;ilo, . Escolhendo as condições apropriadas, a descarboxíla :.03.0 poderá ser em seguida controlada para dar um produt 0 (I II1") no qual R]o é ou terc- buti.lo ou metilo. malonato substi-o. .]. s l o o 3. a o e s s o o grupo R é um 0 método pode ser estendido tu ido (Rt50;:) jCHR, onde R é um grupo alqu a compostos análogos a {ll£) no qual alcóxido de metal alcalino.

V) em aue Y uma 1 j·.· - ; addac ente ao grupo R:L- O2C. : prepa rados por aiq uil ação t: ou R- I na presença de uma. Parte e) a cima, a y' ç.\ C ção to é. compo St08 0Θ for mula ante, c :om aminas fra cam ente vezes rendi mento nã 0 ci Ito. do nos Esque ÍPíci 8 2 0 iS e 2 5B» ΡΕ1689751 86

Esquema 25A

aos álcoo descritos redução cc entre -2C Os ésteres de formula (V") poder a ser : reduzidos is de iórrau ia (XXIV) : de acordo com os métodos na Parte < '0 S.C .I.ITicl - Um método prefer ido é a :;m hidreto de ! diisobutil alumínio a uma ter moer atura ) °C e 0 °C 0 álcoo] primário é em seguida pr 0 TJ. Θ Cj' Í C10 p cl 'L' a dar compc )stos de J um grupo de protecção de álcoo pr eferido é um grupo t rialquils gr upo ierc-o utiIdimetí1 siiilo„ (X XV) reagem em seguida com uma os métodos de iscritos na Parte e) de fórmula (x: XVI) . normuia (XXv) ? em orne ui·; e 1. Um grupo de protecção iiilo, particularmente um Os compostos de fórmula and na HNR1^ de acordo com acima para dar compostos ΡΕ1689751 87

Esquema 25B

d1 e2 rVs*. yH N

N

<N

(XXIX) <n

yR

N N R" (XXVIII) o1 p2 iv\ y F\

N PLa.

Os compostos de fórmula (XXVI) são desprotegidos para proporcionarem os álcoois primários de fórmula (XXVII) usando condições apropriadas„ Quando PG é um grupo tri-alquilsililo, ele pode ser removido por tratamento com um sal fluoreto, tal como fluoreto de tetrabutilamónio, ou com ácido clorídrico, o grupo -NRÍR4 é em seguida introduzido de acordo com os métodos descritos na Parte d) acima para proporcionar compostos de fórmula (XXVIII). 0 álcool primário e oxidado conforme descrito na Parte t) acima para 88 ΡΕ1689751 proporcionar os aldeídos de fórmula (XXIX). Um agente de oxidação preferido é o períodinano de Dess-Martin. Final-mente os aldeídos de fórmula (XXIX) são oxidados para proporcionarem os ácidos de fórmula (l")> isto é compostos de fórmula (iL) em que Y é uma ligação covaiente. Os agentes de oxidação adequados incluem permanganat© de potássio, reagente de Jones e clorito de sódio. Um método preferido é tratar os aldeídos com clorito de sódio, di--hidrogeníosf ato de sódio e 2-m.etil-2-but.eno em. terc--butanol à temoeratura ambiente durante cerca de 1 hora.

Alternativamente, pode ser preferido realizar a oxidação do álcool de fórmula (XXVII) ao correspondente ácido (via o correspondente aldeído), usando os métodos previamente descritos, antes da reacção com HNRlR4, para proporcionar o composto de fórmula (Γ!). x) Os compostos de fórmula (I:= ), isto é compostos de fórmula (I) em que R3 é -Y-R10 podem ser preparados a partir dos correspondentes raonocloretos de fórmula (XXX) conforme ilustrado no Esquema 26.

Esquema 26

0E> (XXX) ΡΕ1689751 89

Os monocloretos cie fórmula (XXX) reagem com aminas HNR3R4 conforme descrito na Parte d) acima.

Alternativamente,, o grupo -NR^R4 pode ser introduzido num precursor adequado e o grupo -Y-Rlc elaborado subsequentemente. d α f pí y) Os compostos de fórmula (XXXa), isto é compostos órmula (XXX) era que R1C é -CONHRi6 podem ser preparados srtir dos correspondentes compostos de fórmula (IV) conforme ilustrado no Esquema 27.

Esquema 27

0 ácido de fórmula (IV) é tratado com a sulfo-namida apropriada RiB-NH2 e uma carbodiimida num solvente adequado na presença de 4- (dimetilamino)piridina. (Jm solvente adequado é dimetilformamida ou diclorometano. É algumas vezes preferido introduzir o grupo R:!:-NH2 no passo final, isto é, após a elaboração do grupo -NRJR4. 90 ΡΕ1689751 tratado com 1,3 equí-dimetilaminopropil)-3-de 4-dimetiiamino-sulfonamida R^Nib, em abienue ourante ate 13

Preferivelmente, o ácido é valentes de hidrocloreto de 1-(3-etilcarbodiimida, 1,3 equivalentes piridina e 1,2-1,3 equivalentes da tíiclorometano cerca da temperatura ar z) Os compostos de fórmula (XXX) em que Rie é um isóstero carboxilico heterocíclico tal como tetrazol-5--ilo (compostos de fórmula (XXXE) ) , 5-trl.fluorometil-1Ξ, 4- -tríazol -3-ilo (oort X5 O o CD fórmula (XXXN ) e 2,5-di- -hidro-5 -OXO-1,2,4-c )xad.i. az 0.1-3 - iio (compostos de fórmula (XXXo) ) podem ser preparados a partir de c ompostos de fórmula (XXXI) usando métodos padrão tal como os ilustrados no Esquema 23A, 28B e 28C.

(XXX!)

Esquema 28A

Q nitrilo de fórmula (XXXI) é tratado com um azoteto, tal como um asoteto de metal alcalino (M ^ Na, K), um azoteto de trialquilsililo (M - alquiiaSi) ou um azoteto 91 ΡΕ1689751 de trialquilestanho (M === alquilíSn), num solvente adequado a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Um azoteto preferido é azoteto de tributilestanho. Um solvente preferido é dioxano.

Esquema 28B

p1

N

CF3C02Et NH2NHa 0 nitrilo de fórmula (XXXI) é tratado com etanol e cloreto de hidrogénio para formar um im.id.ato, o qual é em seguida tratado com amoníaco para formar uma amidina. A am.id.ina é tratada com. trifluoroacetato de etilo e hidra sina para proporcionar o triazoie de fórmula (XXX'~) , 0 triazole 5~ (metil.sulfon.il)-substituído pode ser preparado de uma maneira análoga. ΡΕ1689751 92

Esquema 28C

<XXXD)

GDI 0 nitrilo de fórmula (XXXI) é tra tado com hi droxi lam. ína para formar uma tf-hidroxiamidina, o qual é e: seguida. traí :.ado com 1,1 '-carbonildíimidazoie para propor cionar a oxadiazolona de fórmula {XXX'") . aa) Os compostos de fórmula (XXXI) podem ser preparados usando os métodos descritos na Parte o) acima, ou a partir dos compostos de fórmula (IV) usando o método ilustrado no Esquema 29. 93 ΡΕ1689751

Esquema 29

0 ácido de fórmula (IV) é convertido na correspondente arnica primária seguindo o método descrito na Parte i) acima. A amida é em seguida desidratada usando anidrido trifluoroacético. bb) Os compostos de fórmula (III) ou (XXXI) em que Y é -CH2-0-CH2- pode ser preparado a partir dos álcoois de fórmula (XIX) por aiquilação cora um a-haloacetato de alquilo ou um derivado α-haloacetonitrilo, conforme ilustrado no Esquema 29. 94 ΡΕ1689751

Esquema 30

Hal é cloro , bromo ou iodo, preferível: mente cloro ou bromo, 0 álcool (XIX) e o ager ite de alqu i. JL ól Ç ci () S 3.0 combinados num solve; rite adequado na presença d .e uma. ba.se tai como carbonato c ie potássio ou hidrato de sódio. Os solventes adequados incluem tetra-h idrofurano e dimetil- formamida.

Será apreciado pelos peritos na técnica que certos compostos de fórmula (I) podem ser submetidos a transformações químicas padrão para proporcionar compostos de fórmula (I) alternativos, por exemplo a preparação do Exemplo 184, por desalquilação de um éter alquílico.

Para alguns dos passos do processo de preparação dos compostos de fórmula (i) aqui descrito acima, pode ser necessário proteger potenciais funções reactivas que não se deseja que reajam, e para clivar os referidos grupos de 95 ΡΕ1689751 pro tecçáo em consequ êncii a. Num 1 ,ãl caso, qi iaiq; jgr r;_3. de protecção compat ível pode s ;er US5.CÍ.cL c Em part. i c mét OtlOS Άθ pl OOOCÇdO e d .esprotec i.0 tai cort Ί0 0; s cioso por T. W. GREENE, Pj i-otective Gr·. OUl in Qrcn SSiíC Cyn £ r. A.* Wiley-lnterscienc :e F ublicati 00 f 1981, ou oor F Koc ienski, Protectin g gr Oups, G Λ ' L'C f Thieme Vei :laq, poaent ser usaaos us seguintes compostos lormam aspectos aco.cionais cia presente invenção:

em que Pã, a condição R", R°, Ra e Y são contorne acima definidos, conforme definida na reivindicação 71» É preferido um composto de formula (IIIL)

Cl rao2c 96 ΡΕ1689751 em que R1, J.<2, R% Rrt e Y são conforme acima definidos

Um composto de fórmula (V)

Cl

era que Rc, RA e Y são conforme acima definidos, com a condição conforme definida na reivindicação 73. E preferido um composto de formula (Vb)

(V»)

RaOjC em que R% R'' e Y são conforme acima definidos. A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos não limitantes que se seguem. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho de ponto de fusão Gallenkamp usando tubos capilares de vidro não estão corrigidos. A menos que indicado de maneira diferente todas as reacções 97 ΡΕ1689751 foram realizadas sob uma atmosfera de azoto, usando solventes anidros comercialmente disponíveis, "Amónia 0,88" refere-se a solução aquosa de amoníaco comercialmente disponível de densidade relativa 0,88. A cromatografia de camada fina foi realizada sobre placas de gel de sílica (60 F254) Merck prá-revestídas suportadas em vidro, e a cromatografia em coluna de gel de siiica ioi realizada usando gel de sílica 40-63 pm (gel de sílica Merck 60). A cromatografía de troca iónica foi realizada usando a resina permutadora iónica especificada a qual foi pré-lavada com água desionizada. Os espectros de RMN de protão foram medidos num espectrómetro Varian Inova 300, Varian Inova 400 ou Varian Mercury 400 nos solventes especificados. Nos espectros de RMN, só protões nâo trocáveis que apareceram distintos dos picos de solvente são relatados. Os espectros de massa de baixa resolução foram registados ou num Fisons Trio 1000, usando ionização positiva de termospr&y, ou num Finnigan Navigator, usando ionização positiva ou negativa de electrosprsy. Os espectros de massa de alta resolução foram registados num Bruker Apex II FT-MS usando ionização positiva de electrospray. As análises de combustão foram conduzidas por Exeter Analytícal UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex. As rotações õpticas foram determinadas a 25 °C usando um polarímetro Perkin Elmer 341 usando os solventes e concentrações especificadas. Compostos Exemplos designados como isómeros óptícos { + ) ou. (-) são atribuídos com base no sinal da rotação óptica quando determinado num solvente adequado. 98 ΡΕ1689751

Abreviaturas, Definições e Glossário

AcOH ácido acético Amberlyst© Resina de permuta iónica, disponível em ’ R d. vy Aldrich Chemical Company AP Cl Ionização Qimnd ca a Pressão Atmosférica Ji^y' r> -ri 1 TM Agente de filtração, de u. Rettenmaier « Schne, Alemanha atm Pressão em atmosferas (1 atm = 760 Torr = === 101,3 kPa) Biotage™ Cromatografia realizada usando cartucho de de sílica Flash 75, de Biotage, RU BOC t erc-hutoxicarbonilo br Largo c Concentração usada piara medições de rotaçã óptica em g por 100 mL (1 mg/mL é c 0,10 cat Catalítico CBz benziloxicarbonilo GDI N,K-carbonilolimidazole G Dupleto DCC D CM tíd N,N'-dicicio-hexilcarbodíimida diclorometano Dupleto de tíupletos DE A D azodicarboxilato de dietilo

Degussa® 101 paládio 10% im/m) sobre carbono actívado,

Dess-Martin Degussa tipo E101 disponível em Aldrich Chemical Company 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benziodo seriodinano 3(1H)-ona 99 ΡΕ1689751

Develosíl Fornecido por Phenomenex - fabricado por

Combi-I- iP C30 Ncmura Chemical Co. Composto por partículas de sílica esréricas íuamanno 3 um ou s pm; coluna de a qual tem uma superfície quimicamente ligada RP íj DIAD de cadeias CdU. Estas particuias sao emtalaaas em colunas de aço inoxidável de dimensões de 2 cm de diâmetro interno e 25 cm de comprimento. azod.ica.rboxi.lato de diisoprooilo DIBAL DMAP hidreto de diisobutilalumínio 4-dimeti1aminopiridina DMF N,N-dimetiiformamida DM.SO dimetilo sulfoxido rc © Dov/ex Resina de troca iónica, de Aidrich Chemical Company 00 Excesso enantioméríco Et 3N trietilamina EtOAc aceuauo ae etno Et OH etanol. HOAT l-hidroxi-7-azabenzotriazoie HOET hidrato de l-hidroxibenzctriazoie HRM.S Espectroscopia de Massa de Alta Resolução (rastreio por ionização positiva por electrosprav)

Base de N-etildiisopropilamina Hún ig

Hyflo™ Hyflo supercel*, de Aldrich Chemical Company KHMDS bis(trimetilsiiil)amídeto de potássio iiq Liquido - 100 - ΡΕ1689751 jRM£ LRM.S (ES ) m m./ z ael MCI™

Espectroseopia de Massa de Baixa Resolução (rastreio por ionização positiva por electrospray ou termospray) Espectroseopia d.e Massa de Baixa Resolução (rastreio por ionização negativa por e1ectrospray) Multípieto Pico de espectro de massa Polímero aitamente poroso, CHP20P 75-150 um, de Mitsubi shi Chemical Corporation Me OH metanol reagente de iodeto de 2-c ioro-l-metilpiridínio Muka iyama NaHMDS bis(trirnet ils iiil)amideto de sódio NMM. N-metilmor foi ina NMO Iv-óxido de 4- metílmorfolina NMP 1-met.i .1-2- orr rolidinona coluna de Fornecida oor Phenomenex. Composta de HPLC partículas de sílica esféricas (ta manho 5 Phenomenex ou 10 μια) Ά ci quais têm uma saperfí oie Luna Cl8 quimicamen te ligada de cadeias C18 em colu

PvBOP

PvBrOP"

Estas partículas são embaladas numa coluna de aço inoxidável de dimensões 2,1 cm de diâmetro interno e 25 cm de comprimento libra por polegada quadrada (1 psi =6,9 kPa} hexafluorofosfato de bensotriazol-l-íloxí-tris(pirroiidino)fosfónio hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio 101 ΡΕ1689751 q Quarteto Rf Factor d.e retenção Singleto _ ® bGp“f’3.k Cartucho de gel de fases, Raters Corp· t Tripleto IBDMS-Cl terc-ou11i arme t i1c TF A ácido trifluoroacé THF tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de C IMS-Cl olorotrimetiisilarl· WSCDI hidrocloreto de 1- e t i1carbodi imida δ Desvio químico '3 Exemplos seguinte compostos c la fórmula (I) ,

Preparação 1 (3R)-3-Metoxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo

(3.R) -3-Hidroxipirrolidina-i -carboxilatc (12, a g, 66, 70 rnmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (334 mL) e 102 ΡΕ1689751 a mistura reacc ional : íoi arrefec :ida até 0 °C num banho de gelo, A mistura reaccί onal foi tu :atada com : hidreto de sódio 80% em óleo m. inerai , 2,2 u q , 73,3 mmoi) e agitada até voltar à temperatura ambiente, A. mistura reaccional foi em seguida tratada com iodeto de raetiio (14,5 g, 100,0 mmcl) e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluida com água (100 mL) e concentrada em vácuo até apenas restar o aquoso, A solução aquosa foi

Li- d- L ci-fj-ti 'J Ό'Λ'. aceta· to de etilo (750 ll L J—! ) f Ci. A-’ C- miada orgânica for separada, seca . sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo pa ra produzir 0 produto rt tencionado em título na forma de um óleo c astanho, 12,48 g. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 1, 95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H) , 3,40 (m, 4{-]), 3,86 (ra, 1H) .

Preparação 2 (3S)-3-Metoxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo 0'

h3c O produto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 1 usando (3S)-3-hidroxipirroiidina-1-carboxilato de terc-butilo. 8 6 (rn 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 1,95 (m, 2H), 3,30 (s, 3H) , 3,40 (m, 4H), 3,86 (m, Ifí) ΡΕ1689751 103

Preparação 3

Hidrocloreto de (3R)-3-metoxi-pirrolidina

H3C

'°·χ NH .HCI

Yj oás cloreto cie hidrogénio foi borbulhado através de uma solução arrefec ida em g elo do 1 l 6, 02 g, 30,i 0 mmol) em dicro r orne ta: foi . em seguida deixada aquecer a.té ã aCfi .rada durant ,e 48 hc )ras. A soluçs pre issão reduzi da e 0 resíduo foi t cristais resultantes foram separados por filtração e secos em vácuo para produzirem o composto mencionado em título. ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,06 (rn, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,26-3, 42 (m, 71-1} , 4,17 (m, 1H) ,

Preparação 4

Hidrocloreto de (3S)-3-metoxi-pirrolidina

(X, HgC

NH .HCI O composto mencionado em título foi obtido a partir do composto da Preparação 2, seguindo um método semelhante ao descrito na Preparação 3. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,14 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,24-3,44 (m, 7H), 4,18 (m, 1H). ΡΕ1689751 104

Preparação 5 2-Cloropirimidin-4-ilamina 0 í'j ... r·) - /s ] s- )ropii rimidi n< a. (625 mg, 4,23 mrnol) foi dissol\ <id· a em n-bu' tanoi (3 mL) e a soiuçao foi tratada com amoniac J O (620 g.L) . A rr .istura. rei accional foi aquecida até {; C\ 0 f du .rante 20 mi nu tos ant ' p d; de ser deixada arrefe cer até à t- c. . mperatura amb: Lente, Foi adicionado metanol p 3. f. cl ajudar a ; dissolver 0 pr ecipita· do formado no arrefeciment 0 e a soli 0 foi concer it rada. em vácuo, 0 resíduo IOÍ purificado por cromatografia era coluna sobre gel de sílica eiuindo com diciorometano:metanol 100:0 até 96:4, 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,41 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) .

Preparação 6 2-Metoxipirimidin-4-ilamina O composto de cloro da Preparação 5 (1,52 g, 11,8 mrnol) foi dissolvido em metanol (17 mL} e a solução foi tratada com uma solução 4,62 M de metóxido de sódio em 105 ΡΕ1689751 met anol i C O ' -a. f O mL, 12, 9 r timol) . A mis tu: ra reaccioi icl-L foi em seg ui.d.a ref ii. rxada s·: ob azoto durante 6 horas. A f rd. s fura. rea >0 o H al ro r filtre ida enqua; ito ainda qu· ente e c ιοηοί nitrada em vá.CUO até um voli .me de 2 mL e ao sói .ido foi pe rmiti.d.o C '£ -Ϊ. stali: zar, 0 prodt ito cru f oi crist cl I. iL Z cl 0.0 ΘΠΙ met ciíio-l θ seco num forno para produzir o produto mencionado em titulo, 390 mg. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 3,75 (s, 3H), 6,05 (d, 1H) , 6,80 (m, 2H), 7,80 (d, 1H),

Preparação 7 4-Nitro-l-(2-propoxietil)-lH-pirazole-3,5-dicarboxilato de dimetilo

oh3 arboxilato de dimetilo 2) (15 g, 60 mmol), 2- l-Kitro-lli-pirazole-S, 5-(WO 00/24745, página 48, Preparaç; -propoxietanol (8,2 mL, 70 minol} e trifenilfosfina (18,9 g, 70 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (150 mL) e a solução arrefecida até 0 °C. A solução foi tratada com azodicarfooxilato de díisopropilo (14,2 mL, 70 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 0 °C durante 3 horas antes de lhe ser permitido aquecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo 106 ΡΕ1689751 purificado po r cromatografia em coluna sobre gel d€ 5 sílica elu.i.ndo com aceta to de etilo:pentano : ’ c; . p .1. e em seguida. eiuindo outra vez com diclorometano para l prod uzir 0 produto mencionado em títu lo. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,32 {t, 3H), 1,47 l . g ? 2 h ), d d /’{. / f- 7 -d ΐ 3, 73 > (t, 2H) , 3,91 (s, 6H ) / -d 76 {t, 2)-] } MS APCI‘ m/z 316 [MH]- 1-

Preparação 8 (2'R)-1-(2'-metoxipropil)-4-nitro-lH-pirazole-3,5--dicarboxilato de dimetilo

O

„CH 3

O composto mencionado em titulo foi preparado por um método s eraeihan te ao descrito oara a Prepa raçâ.o 7 us ando (2R)-2-metoxípropa nol ÍChem. Eur. J., 3(12) Π. 9 9 7) 2 0 6 3 - -2070), 0 1 srod.uto mencionado em título for ; purificado por eromatograf ia em coluna sobre gei de sílic a eiuindo com pentano:dic loromet ano 20:80. XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,18 {d, 3H) , 3,20 (s, 3 H), 3,70 (tn, i: íi}, 3,3 2 {3, 3 H), 3,34: (s, P li \ •^ ** / ; 4,42 (m, 1 H) , 4,74 (m, 1H ), MS APCI4 m/z 302 [MH]+ 107 ΡΕ1689751

Preparação 9 1-(2-Isopropoxietil)-4-nitro-lH-pirazole-3,5-dicarboxilato de dimetilo

4-Nitro-lli-pirazole--3r 5-dicarboxilato (11, 4 g, mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofuranc sol ução foi tratada cox trífeníi liosfina (14,4 g, r, sG · 5 mmo 1) e / - i sopropox ietanol (S, :36 mL, 55 mmol) A m. ÍSl .ura foi ci Y. .C efecida sob um b anbc de gelo até 0 °C e azodi . C Cl. rboxi lato ae diisopropiio (1 '•J / b mL, 55 m ITIO _L / £ 0 i adicior rad 0 go; ..a a got a ao longo de 1 0 nu nutos, m .antendo : ?. temper ati ira. e ntre 20 °C e 30 0 C, A m; í.stu.1 ::a reacci .onal foi em segu .idí s agi cada à temperat ur a amb ienr e durarf te 30 minutos. ΑΛ mis tura r 0 3. ccional foi con cent rada em vácuo e 0 prodr ito cru foi aze otropado com ci iclc >rometano para p roduzir 0 pro duto men c .tonado era titul O * 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,02 (d, 6H), 3, 45 (m, 1H), 7 f 1 2 ít, 2:h :), 3,90 (3f 3H) , 3,9 14 (s, 3H ), 4,74 ít, , 2H) ví s E o m/z 216 [MH] + 0 s seguin *- 0 composto: hf da iór mula geral mo st rada aba ixo f fo raro ore para dos por um m.ét odo seu hante ao 108 ΡΕ1689751

Preparação 11 foi preparada usando 2 - (ciclopro-piiraetoxí)etanol !FR 2248255, pg 2, Exemplo 1) como álcool RfOH.

Preparação 12 foi preparada usando tetra-hidro--2H-piran-4-metanol {DE 4233431, pg 4, Exemplo 1) como álcool R®OH, 109 ΡΕ1689751

Preparação 14 1-(2-Etoxietil)-4-nitro-lH-pirazole-3,5-dicarboxilato de dimetilo

4-Nitro-l J-i- pir azol e-3,5-di usar •boxilc do de dirn Aj tilo (2,0 g 0 8, 83 mraol) n c adi c: Lonado a um a s 011 ição tí€ i br ,--*v meto de 2- et; o?? detilo 11 ' u f , 18 mL, 10, 45 mmo 1) e carbc >nat O de potá S S i 0 (1,32 g, 9 f 5 6 irar n.ol) e: m N, N-á. imeti.11 :orm a: mida (35 mL ) a a mistura e a t. ;cicn .al foi ; agiu rada di urante 48 h oras ã temperatura ambiente. A mistura reaccional foi c ο η oe n p r ad.a em vacuo e o resuGuO recamído entre e. cet e. l.o de etilo (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separa da, seca sob: t:e sulfato de maan éSÍO vácuo. 0 produto t ::ru foi purificado por coluna sobre gel d e sílica eluindo c P-l 5 etilo 100:0 até 70: 30 para produzir 0 proc título , 1,63 cí . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,07 (s, 3H) , 3,41 (q, 2H) , por cromacoqraria em t, zn) 89 (s, 3H) f 3,94 (s, 3H) , 4, /6 (t, 2H) APCI" m/z 302, [MH]"

Preparação 15 1-[2-(2-Metoxietoxi)etil]-4-nitro-lH-pirazole-3,5--dicarboxilato de dimetilo 110 ΡΕ1689751 h3c

4-Nitro-ltf-pirazole-3, 5-dicarboxilato de dimetilo (9,53 g, 41,6 trono1) e carbonato de potássio (3,44 g, 25 rnmol) foram dissolvidos em N,l'7-dimetilformamida (140 mL) sob azoto. A mistura foi em seguida tratada com uma solução de l-bromo-2-(2-metoxietoxi) etano (9,90 g, 54 miriol} em N, N-dimetilformamida (10 mL). A mistura reacoional foi agitada a 30 °C durante 18 horas e em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente, dais 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (9,90 g, 54 mmoi) e carbonato de potássio (3,44 g, 25 rnmol) for ara adicionac los e < a mrstur a reacci ona.l. f 0 i. d eixada a aCfi f· íí y a 30 CC dm rant e 4 hora S , A mis tura re acci .onai foi con cen trada era vácuo e 0 res: íduo recebido ert : ac et ato d.e eti lo (200 mL) P Á gua (200 mL) . A f ase aquoí 5 CA foi separada e .1 . 3.V3. da com. ac c.\ Ί” p to c !.e etilc mL), fas e s c orgânicas for am combinada s e lavadas com â Cj U cl Δ camac Adi orcjí inica foi sec a s obre sulf ato de magnésio e co ncer itradz í C.\ m. vc leno para pro dtlZ ir 0 prod' uto men cionado e ;rn tít ;u!o 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,25 (s, 3 H), 3 , 38 (m, ΞH ) , ‘d f 0 ! m, 2H), •p 0 , 0, 0 0 (r 2H), 1 À 92 (S, 3H) f 93 (s, 3H), 4,7 7 ( t, 2H) , M, S Aí PCI m/z 333 [MH] + 111 ΡΕ1689751

Preparação 16 2-Metoxietil)-4-nitro-lH-pirazole-3,5-dicarboxilato de dimetilo

0 composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 15 usando l-bromo-2-raetoxietano.

1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,22 (s, 3H), 3,67 (m, 2H) , 3,89 (nu 6H), 4, 77 (m, 2H) , MS EST m/z 288 [M.H]T

Preparação 17 Éster de 3-metilo do ácido 4-nitro-l-(2-propoxietil)-1H--pirazole-3,5-dicarboxílico

O éster da Preparação 7 (150 mg, 0,5 mmol) e hidróxido de potássio (29 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em metanol (2 mL) e a mistura reaccíonal foi agitada à 112 ΡΕ1689751 mencionado em título. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2B), 3

0,83 (t, 3H), 1, 4 9 (q, 2H), 90 (s, dH), 4, /8 ít, 2R/ . MS temperar ura ai abiente durante 48 li 011' cl 0 , A mistura r 01 iCC íonal to r cone :entra da em vácuo e 0 1 resíduo r> ecebido em ág a a, A ta se aq- uosa foi i, avada com éter (x2 } e extra: ida com tír clorom et ano . A ta se orgânica foi em seguida lav a da com ei c ido ci oridr íoo 2 1 4 íx2} e ági aa (x2}, seca sol jil' Θ su 1 lí AG O de magné sio e concer Urrada em vá .CUG pcl.T-ci produzis O pr oduto APCI4 m/z 302 [MH]

Preparação IS Éster de 3-metilo do ácido 4-nitro-l-(2-etoxietil)-1H--pirazole-3,5-dicarboxílico

O éster da Preparação 14 (1,63 g, 5,4 mrciol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (330 mg. 0 : mmo 1) em metanol (20 mL) e a mi st ura. reaccional foi :.OÍ t ada à temperatura ambient e durante 18 r íoras. A mis fura. eac cional foi concentrada em vácuo Λ 0 produto cru !i ss olvido em água e lavado com éter. A. f- 3 b Θ 3. CJU O b 3. foi acidificada com ácido clorídrico 2 M e extraída em diclorometano (3x100 mL) , As fases orgânicas foram combi- 113 ΡΕ1689751 2H) nadas, secas sobre sulfato de vácuo para. produzirem o produto ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3Η), 4, magnésio e concentradas em mencionado em título. 1,07 ís, 3H) , 3,47 (q, 2H), AP Cl ;mh] "

Preparação 19

Ssfcer de 3-metilo do ácido 1~ {2-ísopropoxíetil) ”4”nítro-~lH~~

0 éster da Preparação 9 {15,8 g, 50 mmoi) foi dissolvido em metanol (200 mL) e a solução arrefecida num banho de gelo antes de ser tratada com hidróxido de potássio (2,8 g, 50 mmol). A mistura reaccional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo repartido entre diclorometano (500 mL) e água (250 mL) „ A fase aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico e em seguida extraída com diclorometano (2x500 mL). Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo para produzirem o produto mencionado em título na forma de um sólido ΡΕ1689751 114 branco, 11,4 g. 6H), 3,45 (m, 2K), MS ES m/z 302 [MH]+ lH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: -H), 3,67 tr 2H)f 3,82 (s, 3K), 4,6b

Os seguintes abaixo, foram prepar descrito para a Prepar Prepurciçôeλ 8, ±.i.f \ f compostos, da fórmula geral most .dos por um método semelhante .ção 19 usando o apropriado éster 13, 15 e 16. a da ao da. s

N° Re Dados 20 - (0¾ ) 2CH { CHj ) OCH3 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,02 (d, 3H), 20-(0¾) 2CH (CHj) OCIR 1,90 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 3,28 (m, 3.H) , 3,37 (m, 1H), 4,38 (m, 2 H) , 21 -(CH2)20(CH2)30CH3 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,80 (t, 2H). MS APCI+ m/z 318 [MH]+ 22 ch3 h,c"o"'*xch, i ^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,05 (d, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,60 (m, 1H). MS APCI* m/z 288 [MH] + 23 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,95 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,91 (m, 5H), 4,83 (t, 2H) . MS ES" m/z 312 115 ΡΕ1689751 (continuação) N° R6 Dados 2 4 (eu2) 2OÍH3 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3,22 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,77 (m, 2H), 9,95 (m, 1H). MS ESH m/z 2R4 [MH] + ( ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,19 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,73 (ra, 1H) , 3,22 (m, 1H), 3,66 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,60 (ra, l.H). MS APC11 m/z 314 [MH]''

Preparação 26 Éster de 3-metilo do ácido 4-nitro-l-(tetra-hidropiran-4--ilmetil)-lH-pirazole-3,5-dicarboxílico

0 éster da Prepa Lração 12 ( 13,7 g, 42 mmol) foi aai cionado > a uma sole ição ck 2 bidr; óxido de potássio (2,59 g, 4b ^ 2 mmol) em metanol , (200 mL) e a m; Lstura reaccional foi agi tada à t emperatura arabis inte durante ϋ 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo repartido entre diclorometano {300 mL) e água (200 mL) . A camada de diclorometano foi concentrada em vácuo e o resíduo repartido entre éter (200 mL) e água (200 mL) « A fase 116 ΡΕ1689751 aquosa foi adicionada ao primeiro extracto aquoso, lavada com éter (2x200 mL) e acidificada com ácido clorídrico. A solução foi extraída com dicioromefano (3x400 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para produzir o produto mencionado em título. •t r ./OO (m 3, 84 \ ^ 1H-NMR (DMSO-cá, 400 MHz) δ: 1,24 (m, 2H), 2K) , 2,10 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H), 3,78 ím, 2H), 3H) , 4,43 (d, 2H) . MS APCI+ m/z 314 [MH]+

Preparação 27 5-Carbamoil-4-nitro-l-(2-propoxietil)-lH-pirazole-3--carboxilato de metilo

O á.c.í.GO carboxrlico da nreparaçao i (1.3,2. g, mL) e a 44 mmol) foi dissolvido em diciorcmetanc

iolução foi tratada com K,d-dimetil.formamida. (loO uL) . A mistura foi arrefe '3 i d cl num banho de gelo com acetona até i; o í·' j e cloreto de oxalá lo t 21.1,48 mL, 132 mmol) foi adicíon ado gota a gota ao longo de 30 minutos . A mi s fura reaccio nal foi ag.i .fada a -5 °C durante 1 hor a e foi L em seguida deixada, s aquecer até a temperatura ambient e e aqitada durante mais 90 minutos. A mistura rea acionai foi cuo e o resíduo foi concentrada em aseotropado com 117 u foi dissolvi do em tetra·-- anho de gelo. Amónia a 0,88 reac cional ao 1 on Cj o de 10 .do e a mistur cl 'C Θ 3 c cional à te: meeratura a.mbie: ate. A ada s :m vácuo e o r esíduo for;r uado foi 3 tdp 3.T. 3.( io por as nu ,m forno , a 70 °< 2 para titul .o, 10,22 d' . (t, 3H), 1, 45 (q. 2H) , ΡΕ1689751 diclorometanc (60 mL) foi adicionada à no fii ϊο e sí 3.32 (t, 2H) , 3,76 (t, 2H), 3,90 (s, 3H) , 6,60 (t, 2H) 8.33 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)

Preparação 28 5-Carbamoil-l-(2-metoxietil)-4-nitro-lH-pirazole-3--carboxilato de metilo

O composto meneio um método semelhante ao usando o ácido carboxílico ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: nado em. título foi preparado por descrito para a Preparação 27 da Preparação 24. 3,18 is, 3H), 3,65 !m, 2H), 4,82 (s, 3H), 6,38 (m, 2H), 8,33 (m, ifí) , 8,4/ (m, 1H) ES* m/z 273 [MH] 118 ΡΕ1689751

Preparação 29 5-Carbamoil-l- (2-etoxietil) -4-nitro-lií-pirazole-3--carboxilato de metilo

C.1.0 reto d.0 c· - talilo (1,2 mL, | s , 76 mmc :d } e N , d- diraet ilformam ida ( pc ) foram adiciona rios a i mna sol uçáo do ácido car boxi .1.1 co da Pí reparaç. ão 1 8 (1; r 33 g, 4,6 3 mi mo 1) ρ-fp diclo rome o ci no (2u mL) e 3. mo 'ó L oura reac CIO- nai foi 3.0 itad a. à te rape ratura ambien te du rante 2 ! horas. Ά ΓΠ í s t e u:a rea .ccio na.l foi c once ntrada em V cl CUi η e foi azeotrop /tildei de dic :Ior omet ano (3x50 mL} . 0 prod uto f oi d. is SOlvidO í em tetra-t ildr ofur ano (50 m L) , arre f ecid. o r: ;UK1 banho de gelo, tratac lo c :om. soln çáo de amoníaco 0,88 (10 mL) e agitado durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo repartido entre diclorometano (200 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para produzir o produto mencionado em título. O-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,06 (t, 3íi), 2,48 (m, 2H), O ! ' ·' (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,38 (m, . e h ‘j s t s (m, 1H), CO Oh 'm, 1H). MS AP Cd * m/z 287 [MH] + 119 ΡΕ1689751

Preparação 30 5-Carbamoil-l- [2- (2-metoxi-etoxi) -etil] -4-nitro-lií--pirazole-3-carboxilato de metilo

preparado por Preparação 29 3,50 (m, 2H), O produto mencionado em. titulo foi um método semelhante ao descrito para a usando o acido carboxílico da Preparação 21, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,30 [s, 3H), 3,90 (m, 2H)

; Q Q 2 H ) , 6,25 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), MS APCI* a/z 31 [MH]

Preparação 31 5-Carbamoil-l-(2-ciclopropilmetoxi-etil)-4-nitro-lH--pirazole-3-carboxilato de metilo coraoosto

mencionado em titulo foi preparado por 120 ΡΕ1689751 um método semelhante ao descrito para a Preparação 29 usando o acido carboxílico da Preparação 23. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H) , 0,52 (m. 2H) , 35 (η, 1H), 3,27 (m , Ξ H) , 3,87 ( t , 2 j , 3,3‘0 (8, 3H), b 1 (t, 2 H), 6,0 3 (m, , 1H), 7,72 í [m, 1K) . MS ES+ m/2 ϋ 335 [M.N a ]

Preparação 32 5-Carbamoil-l-(2-isopropoxietil)-4-nitro-lH-pirazole-3--carboxilato de metilo

O ácido carboxílico da Preparação 19 (11,9,

d? ' / , 8 mmo 1) dissolvi do em diclo romett ano (14 0 m L } e a so lução -j-p- i. tr atada c ;om cloreto de 0X3.1 ilo ( 4,0 m.L, 4 5 , 4 mmo D ]\j N-dimet ilformamida (310 μ!·. 4 mm Ol} w Pi. ma. stura reaccío; nal foi agitada a temp ;era.t ura a mbi ente du rante 18 hora b f biÍÍ l: >eguida cone entraf ia e m vác uo e 0 re síduo foi 8. Z 8· otropado com diclo! : orneta no (2x100 m],} pr oduto roí dis: solvido em tetra-hic írofur ano (200 ir iL) e a so lução arr< afeei da num 1 janho de gel 0 e ei m se gu id.a tra b 3.d.cL :om amónia 0,88 (50 mL). A mistura reaccional foi agitada 121 ΡΕ1689751 ser conc entrada era \ ;'áouc ; 0 / i r, C'. i \ -·- h' u/ V 3 m.L) e agua (t - r\ p·, J w mi,) ’l\ extu :aida com d J_ C lor orne tu ano pi C, f :or am . corabín aa D Q ΟΛ ... f se^ ca. s conc :entr til d til S ΘΠ1 V áci ίο p; ara .o em titu' o O g δ: 0 q q (d, 6H) / -g ^-1 f 44 (rn, i) > 4, 66 ( t, 2H), MS Af t;:i+ , m/z durante 15 minutos antes de repartida entre diclcrcmetano fase aquosa foi separada e (3x300 raL), as fases orgâni sobre sulfato de magnésio e produzirem o produto meneionad ^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) Ifí) , 3, b 8 (t, 2H) , 3, 83 (s, 3H 301 [MH]

Os seguintes compostos, da fórmula gerai mostrada abaixo, foram preoarados oor um método semelhante ao

:: ij La Ό O descrito para a Preparaçãí carboxílico daí usando o apropriado ácido 22.

N° R6 Dados 33 -(CIdbCH(CH3}OCK3 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,16 (d, 3H), 2, 08 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), S 3 3 í rp 1 H) "< Q 7 í c 3 H) r 3 0, (Ο, 2H). MS ES~ m/z 299 34 CH, i >9 { 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,03 (d, 3tí), 3,0 4 (s, 3H) , 3,73 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 8,30 ís, 1H), 8,48 (s, 1H). MS ES' m/z 309 [MNa]" 122 ΡΕ1689751

Preparação 35 5-Carbamoil-4-nitro-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil) -1H--pirazole-3- carboxilato de metilo

0 ácido carboxilico da Preparação 26 {11,3 g, 36 mmol) foi dissolvido em diclorometano (150 mL) e a solução foi tratada com cloreto de oxalilo (38 mL, 43,2 rara ol) e i mistura reaccii durante 18 hor resíduo foi azx sólido resultar p> V' 0' p j- p r< ida até 0,38 ;; 3,85 mL, hora, A mis tu: diluída com. águ (2x400 mL) , Os sobre sulfato resíduo for tri para pr oduzir o ormamida (280 pL, 3,6 mmol). A igitada à temperatura ambiente sguida concentrada em vácuo. Q ora diclorometano (2x200 mL) e o 5solvido em tetra-hidrofurano e solução foi tratada com amónia e agitada a -30 °C durante 1 tal foi concentrada era vácuo, e extraída com acetato de etl.lo orgânicos combinados foram secos o e concentrados em vácuo. O triturado cora metanol e éter e seco em vácuo rod.uzlj XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,20 {m, 2H), 1,40 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,81 (ra, 2H), 3, 86 (s, 3H>, 4,19 (d, 2H), 8,37 (m, 1H), 8,53 {m, 1H). MS APCl" m/z 313 [MH] + 123 ΡΕ1689751

Preparação 36 5-Carbamoil-4-nitro-l-(tetra-hidropiran-2-ilmetil)-1H--pirazole-3-carboxilato de metilo

0 composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 35 usando o ácido carboxilico da Preparação 25, 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1.,18 ira., 1H) , 1,40 (ra, 3fí), 1,58 (ra, 1H) f 1,78 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,65 (ra, 1H), 3,78 (ra, 1H), 3,85 (s, 3H) , 4,22 (m, 2H), 8,27 (m,

1H) , 8,4 6 (ra, 1H) . MS APCI+ m/z 313 [MH]T

Preparação 37 4-Amino-5-carbamoil-l-(2-propoxietil)-lH-pirazole-3--carboxilato de metilo

124 ΡΕ1689751

compost 0 ni tro d. a P repara.' tão 2 7 1 (.10 g, 3 3 rr imo 1) foi di , s solv ido em etari oi ; 130 mL) e a sol _uç ão foi tra mada com. hi dróxlí do de pa m.ád.i O (I I) ( 9 3 3 mg ,-r 'v , t>, / mn aol} e a .que icid.a até 7 S c Γ' Formai .to de amo nio ( íb 1 trj f 330 mrao. i : foi ad i c io nado G 5. m; Lstur '3. .1 eacc d.onal foi ac 1.1 ada z 5. 7 ! rt O r> D Vy dura nt e 3 horas. A misl aura rea coional foi ii . i t r acia atr ' cLV Θ S de i a:t 3 r"'' r' íti sob az oto lava ndo protun damen te com et ano ]-. 0 filt ra do fo í conce: ntrac io em vá .cuo pa ra pr :od uzir 0 prc minto menc io nado em titi: ;io : ia i orma . de u: m sói _id 0 cor-d .e-r 'osa, 9,1 g. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0, 84 ( t, 3H), 1,51 ( 2 H), 3, 4 0 { t, 2H ), 3,83 (t. 2H) , r .a, < -q Q / c ,-’ \ f 3 H) , d - f 5 6 ít, 2H) Λ [ν'] Q APCI' m/z 271 [MH]

Preparação 38 4-Amino-5-carbamoil-l-(2-etoxietil)-lH-pirazole-3--carboxilato de metilo

Hidróxido de paládio (11) (100 iag) foi adicionado a uma solução do composto nitro da Preparação 2S (970 mg, 3,39 mmol) em metanol {20 mL> e a mistura foi aquecida até refluxar, Formato de amónio (1,07 g, 16,97 mmol) foi 125 ΡΕ1689751 adicionado e a mistura reaooional foi agitada em refluxo durante 2 horas. 0 catalisador foi removido por filtração através de Arbocei"17 e a mistura reaooional foi concentrada 2H) cuo para produzi r o produto ir encionado em título. ^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1, 02 ít, 3H) , 3,33 (m, 3 f\ · rn 9 ΐ-l ' / \ L| f -1··1 / f , 80 s, 3 H) , 4,57 (m, 2H) , 5,11 (m, 7, 49 (m, 2H) . MS AP Cl m/z 2 5 ? [MH]‘

Os seguintes compostos, da for abaixo, foram prepar ados por u ;m mét descrito para a arepar a ç a o 18 u s a.1 ndo os pirazole s das Preparaç ões 30, 31, 32 33 > 34, strada te ao nitro-

N° R6 Dados 39 - (CH2) eOCH (CH3) 2 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,98 1 ò. , o Η i , 3,4 ò (m, 1H) , 3, o 4 \ m, 2 H), 3,76 ís, 3H), 4,45 (t, 2H), 5,14 (m, 2H), 7,50 (m, 2H). MS ES+ m/z 293 [MNa]+ 40 -(CH2)2CH(CH3)OCH3 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (ir, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 4,50 (m, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,50 (m, 2H)„ MS APCI1 m/z 271 [MH]+ 41 -(CH)0(CH)OCH3 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,30 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,99 (t, 2H) , 4,50 (t, 2H) . MS APCI' m/z 309 [MNa] 126 ΡΕ1689751 (continuação) N° R6 Dados 42 ch3 HjCvo"'^cm2 J 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: .1,04 (d, 3H), 3,12 (s, 3H), 3, 65 (ra, 1H), 3,78 (s, 3K), 4,30 (m, IH), 4,44 (m, IH), 5,10 (m, 2H) , 7,4 8 ím, 2H). MS APCI” m/z 257 [MH]+ 43 ^o^ch2 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,12 (m, 2H), (m, 2H) , 0,97 (m, IH), 3,30 (d, 2H), 3,92 (m, 5H), 4,53 (t, 2H) v MS ES+ m/z 305 [MNa] '' 44 Ol ch5 í 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,19 (m, 2H), 0 1,30 (m, 2H), 1,96 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 3,76 (m, 5H), 4,23 (d, 2H), 5,10 (m, 2H), 7,44 (m, 2H) . MS APCI' m/z 283 [MH] + 45 {'"'ο 1 XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27 (m, IH), 1,52 íiti, 3H), 1,67 (m, IH), 1,87 (m, IH), 3,38 (m, IH) , 3,78 (m, IH), 3,88 (s, 3H), 3,94 (m, IH), 4,30 ím, IH), 4,45 (rri, IH) . MS APCI: m/z 283 iMH]:

Preparação 46 4-Amino-5-carbamoil-l-(2-metoxietil)-lH-pirazole-3--carboxilato de metilo

0 c omposto nitro da Preparé ição 28 (1,00 g. 3,7 mmol) foi dissolvido em aceraro de etilo (15 mL) s tratado com Pcl 10%/C (100 mq) . A mistura reaccíonai foi 127 ΡΕ1689751 mada à temperatura ar ibiente sob 15 psi de hic Irogénio ante 18 horas. A nd.stuj :a reaccional foi íiltr a da a Z- Γ 5. V é 3 f"iL I”) O C ei* % lavando com acetato de etilo e o f rltr ado lol concentrado em vácuo, 0 res ítíuo foi purificado por cromatografia err í coluna sobre ΟΘ1 de sílica eluindo com pentano:acetato de etilo 50 :50 até 34:66 até 0:100 para produzir o produto mencionado em titulo. 3,6 0 pu, /,42 (m, 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 3,16 (3, 3 H) , 2H), 3,76 (s, 3H), 4,45 (m, 2B), 5,07 (m, 2H), 2H) . MS SSH m/z 244 [MH] +

Preparação 47 5,7-Dioxo-l-(2-propoxietil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

A ar d. da da Preparação 37 í 79 g, 33 ramoi) e N,N* - carbonildiimi dcL z o 1 e (r-' a rv -.7 -3 mmoi 1 í foram dissolvidos em , N-di me t í 1 f o r m a.m i. d a (400 ml.) e a rr dstura reaccional foi aqirada a temperatura ar :bie: ite durante 30 n linutos e em seguida a 75 °C durante 18 noras . ma.is N, i: ?-carbonildi- im.id.azo.le (400 mg, 2,6S r um ol; : foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada durante mais 90 minutos. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo recebido em 128 ΡΕ1689751 e agit .ado d ura nte 30 minutos. á prec ipi tado formado S G par a do pr )r f il t Γ cl Ç- ã O p 3.1' 3. produ z i r 0 produto on ado em ti tui Ο I i 3. roríUcL ίΐθ U.I t sóli do cor- de-rosa, g. O- -NMR (DMSO- -de, 400 MHz) δ: 0,71 (t, 3 H ϊ f 1 ,37 (q, 75 ; 28 t, 23 \ ) 3,76 (t, 2 H) , 3, 82 (s, O 1 { ί / * / ; ; ; O ‘v. \ t. / 10 ·? ·; f ·' 1 :s, ih / f 11,37 (s, IH). MS AP Cl rn/s 295, [Μ-Η'ί -

Preparação 48 1-(2-Etoxietil)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma solução do arriicia da Preparação 38 (570 mg, 3,38 mmol) em I 3, f/-dd.meti' Iformamida (30 mL) foi tratada com N,N'-carboniidi .imidazole (658 mg, 4,06 mmol) e a misturai reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seq uida a 9C i °C durante 1 8 horas, A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o produto cru foi suspenso em acetona e sujeito a ultra-sons durante 30 minutos, O produto sólido foi separado por filtração e seco em vácuo para produzir o produto mencionado em título. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H) , 3,37 (m, ΡΕ1689751 129 2Κ) , 3,77 (;η, 2Η) , 4,83 (s, 3Η), 4,63 (m, 2Η), 10,75 (ί 1Η ) , .1.1,40 { S , 1Η ) . M.S ES m N L'd> co i. [M-H]- Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrada abaixo, foram prepara do s por um método semelhante ao descrito para a Prepar ação 48, i usando a ap ropriada amida das Preparações 39, 40, 41, 42, 4 3 e 46.

(CH2)2OCH(CH3) 49 51 H3ík Ο CH λ 3 CH. (CH2) 20 (C Η2) sOCi-í; ;ch2)o;ch2)2och3 Dad 0 ii' ^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: Γí f 95 (d, 6H ) , 3,47 (m, 1H), 3, 73 { t, 2H) f 80 (s, 3 H} , 4,58 (‘0 2H \ / f 10, 78 (m, 1H) , 11,' 17 (m , 1H) * MS ES + m/z 319 [MMa 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: J. ; (d, 3K ) , 1,90 (m, 2H} , O 1 ‘d J , 1 / / \ D f 3 H) , 3 30 (m, 1H), -d Ο Λ -d f o u ís, 3H \ ! ! 4,5 0 í 2 [-Ϊ) , - n r\ t w ·-' (m, 1H), ' / £ P, O \J (m, 1H) . t IS AP Cl m/ z 295 [M-H] 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 3, ] r; .1. vU ( \ / 3H ) , 51- (C h.) o ;ch2) 2or :h3 'd 'd 0 { 2 H) , 3 e ^ 7 (t, 2H) , f 80 (t, 5H) / t , 6 0 (t , 2 [4) . MS ap cr m/z 311 [M- H] " 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: J. ; D "7 w / (d, 3K ) , 3,14 (s, 3H) , 3,74 / \ m, 1H) , 3 82 í s, 3 H) , 4, 40 ím, IH \ ! ! 4, 6 0 (rr P l.H) , 10 ; 7t (m, LK), ] J. ; O 7 J) 1 (np 1H) . t IS AP Cl h ta/ z 283 [MH]+ 130 ΡΕ1689751 (continuação) N° R6 Dados 53 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,06 (m, 2H), 0,35 (κι, 2H), 0,83 (m, 1H) , 3,16 (d, IR} , 3,78 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H) f 4,61 (t, 2H), 10,77 (m, 1H), 11,37 (m, 1H), MS ES* m/z 331 [MKa i1 5 4 - (CH2) 2OCH3 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) δ: 3,17 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,80 {s, 3H), 4,61 ím, 2H) , 10, 74 (m, 1H) , 11,37 (m, 1H). MS ES' m/z 2b9 [MH]

Preparação 55 5,7-Dioxo-l-(tetra-hidropiran-4-ilmetil-4,5,6,7-tetra--hidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

inação /[ 4 (3,8 g, 34,9 m imoi) foi (1 0\ O mL) e a solução foi l trat ada 0 1 -i ! \ 6,8 g, 42mol). A mi st ura .té ao T P fluxo durante 18 bo r a s c; p: ; y ; d M p à temperatura ; imbíen te. ad.o 01 í removido oor fi LΤΓ. rõ.Ç 5.0 / O ( SCO em vácuo para pr oduzii O A araida da Preoarai com N,K'-carbonildJ lavado com acetonitrilo e seco produto mencionado em título 131 ΡΕ1689751 ^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) Λ·ι · \ ·-> λ o J i } / /-- f \J Õ ' !m, 1H), 3,21 (m, < η - - 4 t cl, 2H) , 10,78 {rrp m/z 307 [Μ—I í}~

δ: 1,24 (íí il, 2 ri } , 1, 0 b {ΓΕ1 ( 2H) 3,80 (m, 2H), 3, 83 (s, , 11,37 (m, 1H) , MS APCI

Preparação 56 5, 7-Dioxo-l-(tetra-hidropiran-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetra--hidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

0 composto S menc ionat do e ;m título foi preparado por um método semelhante i ac ) CiC sor: .to para a Preparação 55 usando a a.mída da Pre; para r~< /->, 45 . 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: - ; *-= υ vílL; ; f ± ; - u (m, 3H) , 1,52 {d, 1H), J .,75 (m, ih; ! / Ί ; 2 y m f a. ;;i} f 3 / / 4 (m, 2H) , 3,80 ís, 3H}, 4 ,40 (m, 1H) y 4 f 5 d {Π1 F ± H } ? 9 U t ‘ 0 (m. 1H), 11,35 (m, 1H) . MS APCI+ m/z 309 [MH] *

Preparação 57 5,7-Dicloro-l-(2-propoxietil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina- -3-carboxilato de metilo 132 ΡΕ1689751

A cíiona cia Preparação 47 (3 g, 10 mmol), cloreto de fosforilo {14,2 mL, 152 mmol) e cloreto de tetraetilamó-nio (3,95 g, 30 mmol) foram dissolvidos em propionitrilo (80 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a 115 CC ouram: e 18 horas, A mistura reaccional foi concentrada em le fosforil .o adicional míonal foi em seguida d. 8 1 i ο X- <3. d . , A mistura CD O O resíduo foi o cru ror recebido em :atado com á icrua. As duas vácuo e o resíduo dissolvido em propionitrilo adicional (80 mL) e tratada com cloreto de (15 mL, 145 mmol). A. mistura reacc aquecida até 115 °C durante mais reaccional foi concentrada em vác azeotropado com tolueno. O produto acetato de etilo e cuidadosamente tra camadas foram separadas e a camada aquosa foi reextraída cora acetato de etilo (x3). Os extractos orgânicos aluindo com pentano:acetato de etilo 75:25 para combinados foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo, O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gei de si li cu produzir o produto mencionado em titulo, 3,1 g. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,65 (t, 3H) , 1,33 (q, 2H), 3,26 (t, 2 H) , 3,32 (t, 2H), 3,93 (s, 3H) , 4,94 (t, 2H). MS APCI' m/z 333, [MH] 133 ΡΕ1689751

Preparação 58 7-dicloro-l- (2-etoxietil) -lH-pirazolo[4,3-d] pirimidina-3- carboxilato de metilo

Cloreto de fosforilo (934 yL, 10,0 raraol) e cl°ret0 de te r. r ae t i 1 araó n i 0 (19 0 mg, 1,50 mmol) foram aQiclonados a uma solução da d. iona da Preparação 48 -l40 ma, 0,50 ramol) em propionitri L lo (5 mL) e a mistura -faccionai foi refluxada durante 18 horas. A mistura -^dccional foi concentrada em vácuo e 0 produto cru reParcido entre acetato de etiio (5 )0 ml ) e água (50 mL) . A -3-mad,a orgânica foi seca sobre sulf ato de magnésio e uunc® ntrada e m vácuo. 0 produto cru foi purificado por v'*-°inatografia er n coluna sobre gel de sílica eluindo com -‘•'•ano: acetato de etiio 100:0 a 75 ; 2 5 Para ρr00uz 1 r 0 -.--ociuto mencionado era título. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,05 ít, 3ií) , ·.·> -> ! (m, 2!·},

Preparação 59 5,7-Dicloro-l-(2-isopropoxietil)-lff-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxilato de metilo 0,84 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,00 (m, 2H) . Mí [Μβ] \ APC- m/z 319 134 ΡΕ1689751

A diona da Preparação 49 (2,37 g, 8,00 raraol) foi suspensa em acetonitrilo í30 mL} e a solução foi tratada cora cloreto de fosforilo (15 tnL, 160 raraol) e cloreto de tetraetilamónio (3,97 g, 24 nimol) . A mistura reaccional foi aaitada em refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi de: Lxada arref td 0 td y 0 01 n seguida 0 011 c 0 n trada em v ácuo ante s d e ser repartida entr e diclorometa.no (300 m: L) e água (200 mL } „ A oamac de ; dic riorometan foi separa mia, b Θ C cl sobr e s ulfato de ra .agn P c; io e concentra da em v acuo„ 0 pro d.UtO C Γ 'U r o i purificado pc y croim atografia em colu. na sob 1'0 1 de síii ca eluindo com . pe nt ano:; acetato de e tilo 100:0 até 7 5:25 para pr odusir o pr odu t-C s men< cionado era ítulo na ío rraa d e um sóií do branco, 1,5 4 g 0- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,9 6 ' & / 6H), 3,43 (m, 1H), 3, 86 [MN a ( ί· ] A ·, 2H) , 4,0 8 ( 4, 3H) , 4,96 ít / 2H) . MS ES + m/z 355 Os segui nte c> compostos, da f ó rmula geral mo st 1' 3-ó.cl a.ba.ixo / foram pr epa ra .dos por um mé c v. J1J. J semei hante ao CÍ0 s c riu 0 para a Pr epa .çào : 59 usando a apropriada diona . das Prep a. r a. çoes oO, 5i rr. f í'.· f 54, 55 0 56. 135 ΡΕ1689751

N° R6 Dados 60 - (CH2) 2CH (CHj) OCH3 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 3H), 2, 00-(m, 2H), 3,20 (3, 3H), 3,30 (rn, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 4,30 (t., 2'd) . MS APCi ' m/z 333 [MH] + 61 - ( CH;.; ) jO ( CH2 ) 2OCR3 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,20 (s, 3H), 3,30 ít, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,99 (t, 2 H) f 4,10 (s, 3 H) , 5,00 (4, 2H) 6Ξ CH, 1 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,24 (d, 3H), 3,12 {s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,94 Ira, 1H) . MS APCI” m/z 319 [MH] * 63 ÍUH2) 2OCH3 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,25 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,98 (m, 2H). MS APCI+ m/z 305 [MH] + 64 \ XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,45 (m, 2H), 1,54 (m, 2fí), 2,30 (;n, 1H), 3,32 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 4,07 (s, 3H), 4,73 (s, 2H). MS APCI* m/z 345 [ΜΗΓ 6 5 X Q—^ 0—( 0 XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,34-1,60 (;Π, 4H) , .1,66 (;'Q, ].H), .1,89 (ΐΏ, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,81 (ra, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,67 (rn, 1H) , 4,96 (m, 1H) , MS APCI: m/z 345 [MH] ”

Preparação 66 5,7-Dicloro-l-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo ΡΕ1689751 136

A ciiona da ir repa suspen sa em ace tonitriio (40 r com cl .oíoL.c de fcsforílo í 15 tetrae tilamónio (4,08 g, 24,5( foi a quecida em reflux 0 dr 1' (fh η Γ' onal foi Γ' Ο Γ í”1 ^1Π τ’ v' a d. a tritur ado com i iter, 0 fi Itrad purífí cado por cromatogra .fia í eluindo com diclorometano:ac produzir o produto mencionado incolor, 907 mg, ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,8Ξ (m, 1H), 3, 18 (d, 2H), 4,99 (t, 2H) , MS ES' m/z 345 [: rio 53 (2,52 g, 8,17 irimol) foi nL) e a suspensão foi tratada mL, 163,4 mmol) e cloreto de 1 mmol). A mistura reaccional irante 24 horas, A mistura em vácuo e o resíduo foi .0 foi concentrado em vácuo e ;m coluna sobre gel de sílica :etato de etilo 50:50 para em título na forma de um óleo 0,03 (m, 2H), 0,40 ím, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,07 (s, 3H), MH] \

Preparação 67 5-Cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2-propoxietil)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

CH3 ΡΕ1689751 137 0 cc miposto dicloro '1 /-·. mmol) Λ 2-amino· -4-me til; for am. disse dos em dimeti i; rea cci onal foi agitada a 30 1 r fs 3_ oci onal foi repart .ida ent cam ada aqui osa foi e. xtraída ext L- 0 S 0 rqâí '> ^ C1 o 3 C1 iinbi nados e a mistura 3., A mistura cl C ido cítr; ioo aq: uoso 0 água salgue ia antes so bre sulf ato de : ma gné sio e concí entrados pr oduzirem 0 proc luto me ncionado em titulo só lido amar •e.lc X O ·’ i ^ 00 m g, MS APC ;T + m/z 405 [MÍ í]+ .

Preparações 68 a 71

Os s e fui r t e s compostos cia ror mu.;, a. crera.], acima foram preparados por um método semelhante ao descrito para a Preparação 67 usando o apropriado dicloro material de partida das Preparações 58 e 63, e a apropriada amina hnrV .

138 ΡΕ1689751

Preparação 72 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

CH3 0 composto dicloro da Preparação 58 (1,98 g, 6,20 mntol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (10 ml,) e a 139 ΡΕ1689751 solução foi tratada com 2-araino-4-metilpiridina (1,34 g, 12,4 mmcl), A mistura reaccíonal foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi uai 3,62 {m, 2H) ) (30 0 í Γ: L) e águ a (500 rnL) e a 'ó 0 O cl. rac. 1 o. - A Í:c.S e orgá nica f 1 seca 3 0 bre sulfato de ima gn és 1.0 res íd' Li.0 foi i rurifií iado por e cí' ei cie sílica eluindo r ρ -φ até 98 : 2 , 0 pr Odato cru foi 11 tr· ado e concer ít rado em v ácuo onado e ?ra t ítulo, 1,2 g c 1, 0 ò ít, 3d), 2, 49 (s, 3 H), 4, 0 6 (s, 8ag , 5,05 (m, 2H) , 8,50 (n: .1 H) . Ml i A?cr ITl/Z 391 MH ;

Preparações 73 a 85

Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrada abaixo, foram preparados por um método semelhante ao descrito para a Preparação 72 usando a amina apropriada HNPbFM e o apropriado composto de dicloro das Preparações 58 e 61,

ΡΕ1689751 140

141 ΡΕ1689751 (continuação) N° R1 Dados 80 ch3 CH' 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3 H) , 2,2 / (s, 3 H) , 2, 31 (s, 3 H) , 3, 6 6 (q, 2 H) , 4,04 (t, 2 H) , 4,0 7 (s, 3H), 4,84 (t, 2B), 7,16 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,31 (s, 1H) . MS APCIH m/z 404 [MH] + 81 ch3 [Γί ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3H), 2,39 ís, 3 H), 3,62 (q, 2H), 4,00 (s, 3H) , 4,02 (t, 2η) , 4,93 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,28 ít, 1H), 7,54 ÍS, 1H), 7,61 (d, 1H) , MS A?c:r m/z 390 [MH]+ 82 X) XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,50 ítn, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 3,56 (q, 2H) , 3,93 (m, 2H), 4,02 (s, 3H) , 4,47 ínn, 1H), 4,67 (t, 2H), 7,35 (d, 1H). MS ESf m/z 368 [MH] Q 83 O xC/* ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,13 (t, 3 H), 2,04 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,56 (σ, 2H), 3,83 (m, 2H) , 3,91 (t, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,02 (m, 2H), 4,76 (ra, IH), 4,79 (m, 2H). MS ES+ m/z 35 6 [MH] ‘ 84 ch3 XH-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) δ: 1,03 (m, 3H), 2,35 (s, 3H) , 2,43 íiti, 3[-1), 3,5 4 (tn, 2H), 3,87 (m, 5H) , 4,96 (m, 2H), 6,92 (m, 1H) , 7,65 (ra, 1H) . MS APCI" m/z 405 [MH] + 85 H3C- H tt dqC ch, OV N^x w λ4' v CS h3c o 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,50 (m, 3K), 3,40 (m, 3H) , 3,70 (m, 2H), 4,10 (m, 7H), 5,10 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 8,18 (rti, 1H) . MS APCI" m/z 419 [M-H i 142 ΡΕ1689751 A 1 Preparação 73 usou tetra-h idropi; ran-i - .1. .1. aiTi.l .na (WO ,"> O / y o / r, ,Q p r r-; n i w o o s.j -j , ρ -i 7, e.g. 3) como a amina HNR"G 2 A I r1 T. G; p cL T. cL Ç â O 75 usou 6-metox i-m.rid.in~2 -í lami na. (US 01/ 0047013, p 3, Exemplo 2) con ro a arr iina í 1NR;R2 Preoaracão 83 usou tosilat o da (3R) -tetra “hid.ro- f ar ar; -3 -ilami na como a amina HNR:lR2 com 1 eq de N- et i Idi i.sopr op ílamina.

Preparação 86 5-Cloro-l-(3-metoxibutil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3- dlpirimidina-3-carboxilato de metilo

0 composto diclcrc cia Preparação 60 (700 mg, 2,11 mmol) e 4-metilpiridin-2-ilamina (1,14 g, 10,54 mmol) foram dissolvidos em dimeti1sulfóxido (10 mL) e a mistura reaccional foi aquecida at; á 30 °C sois azoto durante 3 horas, A m: iscura i reaccional foi concent raoa em vácuo e o resíduo r ec e bid.0 em dicloronm st ano (100 ml d e águ a (150 mL). AS C3áVic\ .das f orar \\ S Θ p d. Γ 3. d 3. S e a Cfi.nifi.Cli5. aquosa lavada com diclorometano (50 mL), As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (100 mL) e solução de ácido cítrico 143 ΡΕ1689751 {50 ml), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo, O produto cru foi purificado por cromatograíia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diciorometano:-metanol 100:0 a 99:1 para produzir o produto mencionado em título na forma de um sólido amarelo, 330 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (ra, 3H), 2,10 (rn, 2H) , 2,4; 'í h ' 3 n 0 (s, 3H), 3,40 (m, 1H) , 3,98 ( 3H) ,

(m, 1H). MS >,00 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), /,30 (m, 1H) , ES1 m/z 405 [MH]

Os segui ntes compostos , da fórmula geral mostrada abaixo, foram pr eparados por um método semelhante ao descrito para a Ϊ -reparação 80 usar ido a apropriada amina HNFbR2 e composto dicloro das Pr epar ações 58, 59, 62, 64 e N° R6 Dados 87 - (CH2) 2OCH (CH3) 2 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,94 (d, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,95 (t, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 5,24 (m, 2H) , 7,16 (G, 1H) , 8,17 {0., 1H), 8,84 {m, Ifí) . MS ES+ m/z 427 [MNa] H‘ 88 ch3 n^cAcH, * 2H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,12 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,2 0 (s, 3H), 3,85 (s, 3fí), 3,85 (m, 1H), 4,82 (d, 2 H}, 7,05 (d, 1H), 7,78 (S, 1H), 8,25 (d, 1H), MS ES1 m/z 391 [MH]‘ 144 ΡΕ1689751

(continuação) N° R6 Dados 89 O, 1 1H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz) δ: .1,36 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,18 {m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,79 (d, 2H) , 7,03 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,20 (d, 1H)„ MS APCI1 m/z 417 [MH]+ 90 1 ' 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,2 4 (ís, 1H) , 1,45 (ni, 3H) , 1,72 (m, 1H), 1,79 (in, 1H), 2,40 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 4,83 {m, 2H) , 7,08 (ia, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,25 (m, 1H). MS APCI+ m/z 417 [MH] + K° R1 Daao 'ó 91 ch3 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H) , 2,81 (q, 2H), 3,50 (q, 2H) , 3,90 (m, 5H) , 4,98 (t, 2 H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (ai, 2H), 13,50 (m, 1H) . MS APCI" m/z 403 [M-H]" 92 CH, aVf 1 . XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,3 4 (t, 3[-1) , 2,06 (s, 3H) , 3,42 (q, 2H), 3,80 (t, 211} , 3,88 (s, 3H), 4,97 (t, 2H), 6,73 (t, 1H), 7,20 (t, 1H) , 7,46 ítn, 1H) . MS APCI" m/z 408 [M-H] 93 <?H, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3H) , 2,48 (3, 3H), 3,67 (q, 2H), 4,05 (t, 2 H), 4,07 is, 3H), 4,89 (t, 2H), 6,93 (d, Ifí), 7,67 ít, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,19 (s, 1H) . MS APCI1 m/z 391 [MH]‘ ΡΕ1689751 145

146 ΡΕ1689751 (continuação)

A Preparação 95 foi preparada usando 2-amino-4,5-di-metiipiridina (J. Het. Chem., 18(8) (1931) 1613-1613, oáaina 1616 como a arai na HNRAFd.

Preparação 102 5-Cloro-l-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)-7-(4-metilpiridin-2--ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

O coraposto dicloro da Preparação 66 (SOO mg, 2, 61 ramol) foi dissolvido era diraetilsulfóxido {10 raL) e a solução foi tratada com 4-raetilpiridin-2-ilamina (1,13 g, 10,46 mmol). A mistura reaccional foi era seguida agitada a 35 °C num banho de óleo durante 1 hora. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e tratada com água para induzir a precipitação de um sólido. O produto cru foi separado por filtração e seco era vácuo a 50 °C durante 18 147 ΡΕ1689751 horas. As águas-mães foram extraídas com diclorometano (2x50 mL) e em seguida concentradas em vácuo, Os sólidos combinados foram purificados por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluíndo com diclorometano:metanol 100:0 a 98:2, O produto cru foi em seguida repurificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:acetato de etilo 70:30 para produzir o produto mencionado em título, 160 mg. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,05 (d, 2H), 0,27 (m, 2H), 0,92 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,38 (d, 2H) , 4,02 (m, 2H), 4,03 (s, 3H) (m, 2H), 6,80 (m, '·/ f (m, 1H), (MN a 7,80 (m, 1H), 8,18 (m, 1H). MS Ξ3’ m/z

Preparação 103 5-Cloro-7-(ciclo-hexil)amino-1-(2-etoxietil)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

O composto dicloro da Preparação 58 (2,50 g, 7,84 mmcl) foi dissolvido em tetra-hidrcfurano (10 mL) e a solução foi tratada gota a gota com uma solução de ciclo--hexilamina (4,48 mL, 39,20 mmol) enquanto foi sendo

arrefecida sob un 1 banho de ge lo. A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutes à temperatura ambiente. A 148 ΡΕ1689751 mistura reaccional foi diluí da com águ de etilo (50 mL) e a mistura reaccional 1 hora. 0 sólido presente foi recoll i 0 mL) e acem agita da dura: por fiitraç, a de acetato sobre O Çd. 0 foi tr ítiih; ai ae 2,25 g , 1,2' 7 (m, 2: r 2 H), 2, 12 , .ir,) , 4,12 382 |1 m1 lavado com. água e seco em. vácuo. A camada de acetato de wL-l.10 foi SGPcirciQíi e lavada OCm aQOO. / seca ã0.0il" e o LI 11l.o de magnésio e concentrada em. vácuo. 0 res: com éter para produzir mais sólido. Um total de 2,25 g do produto desejado foram recolhidos. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,27 (m, 2H) 1,47 (m, 2H), 1,53-1,75 {m, 2H), 1,78 ( 2fí), 3,76 (q, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,00 í 1H), 4,70 (t, 2H), 7,20 (d, 1H). MS ES+ m/

Preparações 104 a 117 (') comi posto n ronoc cloro apropr lado ( 1 eq; ;, a ami P 3. HNR JR4 aprot >riad a ( o-d eq) , N~etil xliisí spropil .amin a (5 eq) r·, C hid rato dc 1 fl noreto de tetra etí la mónio (1 eq) for am dis solvidos em 1-meti1-2- pirroiii àinon .a ( 5,: 5 mL-t Γιθ1""") e 0 rec i.pi.ente de r eacção foi vetíatío e fc >i a que CÍd.O num for no de microondas d arante 4 5 tr tirrutos . A mistura reac :cional f oi dei X 3.0.3. 3.1'V ef ec.· er até 3. Γλ amroe.rati rabiem e an tes de s er rep artida e ntre acetat Ο ΡΘ etilo (50 n il) ei tgua (50 mL). A cam ad.a orgânica foi .1 .a.vaci a com a.cfua (25 ml :-), seca sobre sui fato ae maan ésio e cora rentradí i em vácuo. 0 r esíduo f oi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de silica eluindo com diclorometano:acetato de etilo 50:50 para produzir o produto desejado. ΡΕ1689751 149

150 ΡΕ1689751

Ν° R1 R3 Dados Ί r\ η : w' Ο Ν -CH (CH3) 2 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 3,66 (q, 2í-I), 3,96 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4, 3u vD, 2i¥i!, 5, j_0 (r2, 113, , 7,64 (t, 1H), 8,21 (3, 1H), 8,32 (d, 1H) . MS APCr m/z 430 [M-H] 109 ÇH, -CHÍCRsh ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,22 (ci, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,04 ís, 3H), 3,63 (q, 2H), 3,96 (3, 3H), 3,98 (t, 2H), 4, /9 (0, 2 H), 5,08 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,68 (m, 1H). MS ES+ m/z 4 45 [MH]+ -ί -L U g -CH2CH3 ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,19 ís, 3H), 3,60 (q, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,80 (t, 2H), 7,01 (t, 1H), 7,42 {t, 1H), 7,67 (m, 1H). MS APCIh m/z 431 [MH]+ Η^α ~CH ί CH3) 2 3H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,23 íd, 6 H), 3,05 (s, a U ) (, ", {p- 9 p \ a Cl c ( o p μ; 3,98 (q, 2íi) , 4,02 (s, 3H), 4,78 (t, 2 H) , 0, u j. Hl, _L H) , 6,49 \ ti, JLH), 7,6b {t, .1 β), /,82 (d, 1H) . MS APCIh m/z 444 [MH]* XJ -CH (CH-j) 2 3H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,23 íd, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 3, 96 (s, 3H}, 4, 00 (t, 2H), 4,79 ít, 2fí), 5,11 (m, 1H), 7,09 ít, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,71 (d, 2H). MS APCI ' m/z 413 [MH]r 151 ΡΕ1689751 (continuação)

N° R1 R3 Dados ] "ϊ 3 -CH (CH3 ) 2 3H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: .1,16 (t, 3H), 1,22 (d, 6fí), 2,37 (s, 3H), 3, 0β í s, 3H), 3,45 (q, 2H>, 3,93 (t, 3H) , 4,00 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 5,10 (m, 1K), 6,93 (d, IH), '7 < ' 1" 1 H') 7 Δ 7 (ri 1 H ) 7 £ S (Sf IH) , MS RFCI’ íl/z 427 [MH]+ 114 3H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,25 (cl, 6fí)f 3,0/ (s, 3H), 3,64 (q, 2 H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (t, 3H), 4,80 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,80 (m, Ifí), 7,33 (in, IH), 7,44 (m, IH), 7,78 (nn, 1.H) . MS APCIh m/z 431 [MH]‘ 1 ^ FYye -CH(CH3)2 3H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,18 {d, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,60 íq, 2 H), 3,37 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,78 (m, 2H), 5,00 (m, IH), 6,90 (m, 2H), 8,18 (m, IH), 8,90 ís, IH) » MS APCI3 m/z 449 [MH]+ .1 i b J3 CH (CH3) 2 3H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3[-1), 1,20 (d, 6H), 1,69 (ra, 2H), 2,15 (m, 2I-I), 3,02 (s, 3H), 3,56 (ra, 4H), 3,88 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (ra, IH), 4,66 (t, 2H), 5,12 (m, IH). MS ES+ m/z 421 [MHj 3H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,15 (t, 3H), 1,70 ím, 2H), 2,13 (m, 2H), 3,19 (s, 6H) , 3,54 (rn, 4H), 3,88 (t, 2H), 3,94 (s, 3 H) , 4,00 (ra, 2H), 4,30 ím, IH), 4,65 (t, 2H) , MS H!S^ m/z 393 [MHR

Preparação 118 5-(N-Jsopropil-N-metilamino)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-7--(4-metil-piridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina- -3-carboxilato de metilo 152 ΡΕ1689751 H3c

0 cc )mP° 310 monoc. foro ca Prepar ' 3. Q 3. O 8 5 (150 mg, D o w , ^ 6 i mm ol), N- eti: Idi i soprop ilamina (186 μΐ. .·, i, 0 7 mmol) e N- met il -i sopn api iam: Lna ! r-' !') ί 17 !') ã "· mmol) f orar ÍL c lis solvidos era d.i .mt ;tiIsulJ όκ do (1,5 m L) e a raistur cL Γ Θ cl C í )nal foi. agi ta< da a 1 °C durí snre lí 3 horas. i s ^ J-met li- -is oprop -am.i.n. a (62 pL, 0, 36 : mmol) foi adi. cionado 0 C j. r eai sção foi agi da cl 1. 20 °C ( lura nte ma is d ho.í Γ 3 3 , A íl d.stu .ra Γ0 accio nal foi C on cenr rad .a e: ííl Vc ÍCUO Θ o resíd .uo rece bido nu .ma mi st ura de di n "i orom. .ete lDO {5 0 mL) e água {: 1.00 mii) . . As du O. O cama das for am 3 epar ada s e a camada aquosa lavada com dicio romet ano (50 m L) . AS f.ri i.ses orgânicas ; foram combina· das e 1 .av adas com águ 'A { ff Λ \ ^ A.J f,' mL / d. mte s de serem secas sobre > \j. j_ .fato de magnésio e concentradas em vácuo. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eiuindo com di ciorometano :m.etanol 95:5 para produzir o produto mencionado em título na forma de um óleo amarelo, 6 5 mg, 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: .1,25 í d f 6 H) , 2f 3 S (s, 3H), O O -y / tgi X T-T 6Ò ; ) / 0 iU f _/ \ 1 lL t «_ íí/ ^ «d / \J j \ tú , 3H), 3,45 { L· f 3 r 1 tf } 0 3 (m, 2H), Ο Π m / e qo r \ λ r\ f) ; p-J; y -J \ ,J f -· .'· ; f L-·· 1 v \ f 2 H) , 4,78 (líl; ; Ο; -1- 'd (m, 1M), 6,90 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 3,25 (rt μ 1H) w MS APCl" m/z 458 [MH]+ 153 ΡΕ1689751

Preparação 119 5-(Dimetilamino)-1-(2-etoxietil)-7-(6-etilpiridin-2-il--amino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma soluça lo compo sto Cí0 Γϊίϋ no cl 01Γ 0 da Pr epa- .1. Cl Ç ão 9 4 (2 00 mg, 0, 50 mmol) 1 0 íti Idiisopr :op.i la mina (17 2 pL, 0,39 mmol) em dimetils >ulf c :XÍdO (2 mL) fc d tua cada com l ima soluç ão 5, 6 ;V| de d i me ti lar rd. na em etanol (180 pL, •i. f v m mo 1) e a mistura reacci onal foi acritada a 12 0 CC dur an te 18 ho £ 3.3 , A mi stura re acci onal foi conce ntrad· a em VqC υο e o res ; i.d.uo r ece bido em éter : {1C )0 mi.:) e 1 avaao com águ 3. (50 ÍGl; . A fase aquosa foi ext; raída t com éter (25 m .L) e 3. S r-< ^ madas orç íân i cas GO: mbínadas fj τ 7 : adas com água ( (2x100 ml,) e águ l cl 3 d. -L Q cLG a (50 mL), secas sobre suf Lfato de m .agnés io Θ con P c-' Ώ r 1' cLClcL 3 em vá cuo , 0 residi; 10 f oi puri.fi .cado por cro rti.a tografia em colun, a sobre 0 01 de sílica el uindo com dic lo rometano: metano 10 0:0 a Q R 2/ -o 5. ( j produto cru foi cri alizado ( sm etar ) 0.1. pd-Γ d pr Odus ir 0 produto mencionado em tí fulo. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,30 p :.p 6 H) , 2,76 (d? 2H), 3 s 0 l Q ·-. Ϊ--1 \ \ ^ , O.. / ; á> " Γ\ F f -J (CA 2H), 4 Π (m, 2H)f 4,02 í 3 f 3 H) , 4,8 0 (tf 2 H ) , 6,83 (d, l.H) , 7 , 60 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 3,8 0 (S, 1H). MS apc: I 1 n/z 412 [M-H] 154 ΡΕ1689751

Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrada abaixo, foram preparados por um método semelhante ao descrito para a Preparação 119 usando a apropriada amina HNPÓRr e composto de monoeloro das Preparações 72, 78, 79, 80, 92, 94, 96, 37, 38, 39, 100 e 101.

ΡΕ1689751 155

156 ΡΕ1689751 (continuação) 129 r3 - ~ch3; r'1 - -CH 3; R™ - a ; R,b - - R; K' ” - H; ; l7i7 = - ch3 4H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,10 (t , 3 H) , 2,35 ( s F 3 H) / 3,26 (3, 6H), 3, 5 9 íq, 2 H ) , 3,95 (t, 2H) , 4,03 (3, 3H), 4, /7 (t, 2H) , h ;R Δ \j / -J i (κι, 1H) 7,01 (:t , 1H), O O ÍC w ; ·:.· (d, 1H), 9,00 (s, 1H) . MS AH Cl"+ lYi /z 417 [MH]+ -i ·**; r\ J. 0 V R3 = -CH2CH3; F -ch3 4 = -ch3 ; r7A = ; R ÍB = H; R?c = } ; R7D = 4H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,10 (7 , 3 H) , 1,22 ( t, 3H), 2,35 (s, 3 H), O O ” - (s, 3H), 3,59 (q, 2 H ) o c / .J ; O ... (q> 2H), 3,95 ít, 2H) , 4, 03 (s, 3H), 4,76 (t , 2 ri; , C- O ·'; \J f \J 1 (rn, 1H) , /, 0 2 (Kl, 1H) , '/ 'R ir\ 1 H) , 8, 9 8 3, 1H). MS APCI+ m/z 431 [MH] 131 R3 === -CH3; R4 == - H -CH 3 F R ::: R; R7B :: Γ' 7 7 f. -wn; 3, R7c === CH3 f R717 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,19 (t , 3H) , 2,2/ { s, 3H), 2,29 (3, 3 H), 3,26 ( Cj f 6H), 3,62 (q, 2 H) , 4 , \! \j ít, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,74 ít, 2H) , 7,10 (d , 1H), 7,40 (d, 1H), 7,52 [MH] + (s, 1H) , 8,90 (s, 1 H) , MS AP Cl: , tí/z 413 132 R5 ----- -CH2CH3; R 7" =- ;:h3; i d"‘ ” 0; 8. = -ch3 ; R7c = -CH3; R7d - H 4H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,17 (i , 3H), 1,23 ; t, 3 H) , r ·-· 1 \ S f 3 ·Η·} i 2,29 (s, 3H), 3,24 (s, 3 H ) , 3,62 íq, 2H), 3,74 (q, 2H) , 4, 00 ít, 2H), 4,02 (s , 3H), 4,74 (t, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 7,36 (d, 1 H) , /, 5 / \ S ; 1 tj s 8,39 ( s, 1H) . MS A PCI+ . v./z 42 7 [M Jl 7 '1 < R3 - - C H ( C H 3 ) 2 R4 = -CH > r R """ - ! R7R === H F " H; R717 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,10 (t , 3 H ) , d, 6H), 3,08 ís, 3H) , 3,61 íqf 2 H), 3,96 (t, 2H) Δ - '3 t ± f \j I «Ϊ \ O f 3H), 4,78 (t, 2H), 5,0.1 (m, 1H), 7, 0 5 (rr 1 H ' / J- 11 ! f 7,14 ( il } f vy ; -2.· 3? (t, 1H) , 3 / \j j. \ ΠΊ f λ H) . MS APCI' , Tí/z 431 [MH] +

Preparação 134 1- (2- (Ciclopropilmetoxi) etil) -5- (N-etil-N-^metil-amino) -7--(4-metil-piridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina- -3-carboxilato de metilo 157 ΡΕ1689751

Uma solução do composto de cloro da Preparação 102 (40 mg, 0, 096 mmcl) e Ν'-et ildiisopropilamina (83 μΐ, 0, 48 mmol) em dimeti 1 sulfóxido (2 mL) foi tratada com N-

meti] .etilamina (41 μΐ, 0,48 mmol) e a mistura re accional foi í igitada a 120 0 C durante 18 horas. A mistura re accíonal foi deixada arrete icer e repartida entre água {2 !5 mL) e acets ito de etilo (2 (5 ml). A camada orgânica foi la vada com água (25 ml), seca sobre sulfato de magnésio e con centrada em. v ácuo. 0 residi ío foi purificado por cromatogi :af.ia em coluna sobre gel c le sílica eluindo com acetato c ie etilo para produzir o pro duto mencionado ei n. titulo. ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,02 (m, 2H), 0,23 (m, 2H), r\ o d w' f IV ím, 1H), 1,24 ít, 3H) , 2,37 ( r- O fJ \ 77 O 1 O f -2 f £ -t ís, 3 H), 3,35 (d, 2H), 3,76 ím, 2H), 3,95 ( s, 3H), 3,98 ít, 2H), 4,79 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 8, 13 (d, 1H), 8,32 (s, 1H) . MS ES1 m/z 462 [MNa]\

Preparação 135 Ácido 5-cloro-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-(2--propoxietil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico 158 ΡΕ1689751

gh5 Q éí ater da P reparação 67 (500 mg, 1,2 ;4 mmol) foi diS solvido em. d.ioxano (5 mL) e a ; SOlU' ção foi tratada com ama SOJ L '0. Ç 3. C J aquosa 1 M de hidróx ÍGO de sódi 0 { 6,20 mL, 6,2 m.mo 1) , A mistura reaccíonal 1 :o.i. em segu. i aa agitada ciar ante 18 horas à temperatura art Oriente. A mistura r Θ 3. ccio: na.l f 0 i tratadi a com soluça·: a 1 M de ác ido cítrico (10 raL) e i :or mou-se cm 7 precipitado ama relo. A mis tura foi agi tada gu: cante a 5 m inutos antes de ser itre ida e 0 pro duto so 0 j r í 0 S Θ c 0 em vácuo para produzir o produto men cion. ado em titulo, 360 mg. 0- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0, /3 ít, 3H), 1, 5 / (m, 2H), 2,5 l ; s o ·, '; ‘J ‘ -4 ^ .j. 1 } 3,51 (t , 2H) , 4,01 (t, 2H) , 5, r\ c; U j (m, 2 H), r r> ‘0 f 8 (m , -1H) , 7,24 (m, 1H) , 8,14 (n 1, 1H) . MS A! ?c:r m/z 391 [MH ]-. 0 S seguintes compostos £ orart i prepare :UlO S por um mét odo C; rp p Ih; ante ao d escrito para a. Pi ceparaçãc . 13 5 usando o a prop riad .0 ' éster das Preparações 68, 69, 70, 71, 72, 30, 82, 83, P Λ O ‘d: / P r 7 P £ flC 1 f w ·.· f kj y . , 90, 91, 32, 33 1 e 10 3 . ΡΕ1689751 159

R (CH2) 2OCH2CH:

Dacios_ 1H-NMR (DMSO-de, 4 00 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 2,34 (s, 3H}, 3,45 (m, 2H), 3,81 (κι, 2H), 4,84 (m, 2H), O o r\ Ο ‘"Ί O '7 c; .38 3 9 . ' (iTi 1 h 1 f - - \ *Ll/ ±li. f f S" m/ Q '-2 (m, 1.H), 8,16 (κι, 1H) , Mí [M-H] 1H- -NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,32 4K ), 2,12 (m, 1H \ 7 x P / c / ; ώ , J υ liJ; 3H), ÇH, (m , 2H) , 3,78 (ir , 2 H) , 4 , / 6 (d, i 90 (d, 1H), 7, 60 (s, 1H), 8,30 1H ). MS APCIh m/ z 403 (MH]!

1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,22 (m, 1H), 1,42 (m, 3 H ) , 1,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H) , 2,oo (;>, 3H; , 3,70-0',40 (Kl, Ifí), 3,83 (m, 1H), 3,94 (m., 1H), 4, /8 (m, 2 H) ϊ 6,99 (d , 1H ) < 7 , 81 (κι f d. T.7 ' -- ) f 8,20 (;r f 1H). MS APC 11 m, P 4 03 ;mhj + 14S - (CH2 ) 2OCH3 XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: O O P j P 1 ; s, 3H) , 3, 2 5 ím, 3H \ O ) f , 82 (Kl, 2 H) ,96 (m, 2 H) 6,97 (m , 1H ), 7 ΊΊ i ’ (Kl, 1H \ ! f 8,1Ί (1Γ / 1H), MS l-i' P m/z 361 i M' -H] .15 0 - ích2) 26 CH (CH3? 2 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0, 9 3 ( .-4 Aa ; Ό h} 2, 38 ( S J r J. \ O / f , 54 (κι, 1H) ; ^ ( ·-’ - (κι, 2 H) í 4,89 (ni , 2H ,04 (Kl, 1H \ ) f 1 O ^ ' ? -d P (K / 1H), 8, 23 ( :íi, 1 H) . MS w c; “ m/z 3 8 9 i" ]y}~ H] 151 ch3 1 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,1 7 / j \ d, 0 f 0 eo X 3K) , 0 tS / 43 (3, 3H ), 3 ,20 (s, 3 H) 0 / -> QP ; wO 1 (Kl, 1H) 1 4,30 (d , 2H / f 1 ,10 (d, Vá \ ! f *7 Q Γ : f w 0. (s f 1H), 8, 27 { d, 1 H) , MS H: kj m/z :mh;i " 160 ΡΕ1689751

R1 Daclos 136 /s. -CH, 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,03 (t, 3H), 2,24 (s, 3H>, 3,50 (ra, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,83 (m, 2fí) , 7,77 (ra, 1H) , 8,03 (na, 1H), 8,17 (κι, 1H) , MS ES” m/z 375 [M-H]” 140 CHj 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H) , 1,22 (r., 3H), 2,66 (q, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,35 (ra, 2H), 4,S2 (rn, 2H) , 7,01 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,20 (ra, 1H) » MS ES” m/z 389 [M-H]” 141 A 4T 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,63 (m, 2H), 0,82 (ra, 2H) , 0,97 (t, 3H) , 2,94 (ία, 1H), 3,39 (iti, 2H), 3,71 (ra, 2H) , 4,77 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), MS ES" m/z 324 1M-H] 142 1H-NMR (DMSO-d6, 4 00 MHz) δ: 0,99 (t, 3K) , 1, 77 (ra, 2H) , 2,14 (ra, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,40 (m, 2fí), 3,75 (;a, 2H) , 4,59 (na, 1H) , 4,81 (ra 2H), 6,72 (ra, 1H). MS ES" m/z 338 [M-H]" 143 j/> 1H-NMR (DMSO-d6, 4 00 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,58 (ra, 4H) , 1,75 (ra, 2H) , 2, 03 (ai, a 2) r 3, -í 1 ira, 2H , .a, /3 Ra, , 4,62 (ra, 1H), 4,79 (ra, 2H), 7,44 (ra, 1H). MS ES" m/z 352 [M-H]" 144 O 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,18 (ra, 1H), 1,38 (ra, 4H), 1,62 (ra, 1H), 1,74 (m, 2fí), 1,96 (ra, 2H), 3,40 (t, 2H) , 3,72 (ra, 2H), 4,03 ím, 1H), 4,73 (ra, 2H), 7,26 (d, 1H). MS ES m/z Sõô [M-H] 161 ΡΕ1689751 (continuação)

Preparação 153 [5,7-Dicloro-l-(2-etoxietil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3- -illmetanol

Cí 162 ΡΕ1689751 ν p 3 p S ^ { /’ „4 rr ·. λ. ^ -J w \ -;.i / 3 p f 0 composto dioloro da Prepar 7,52 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano {60 mL) e a solução foi arrefecida até -78 °C, Hidreto de diisobutil--alumínio (37,6 mL, 37,6 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos e a mistura reaccionai ioi agitada a -78 °C durante 10 minutos e em secruida a -10 °C durante ]. hora. A mistura reaccionai foi arrefe cida até -78 °C, ex tinta com soii ição de cloreto de amónio í / 5 mL) e deixada regressar até à temperatura ambiente. A mistura reac xcional foi diluída com dicloromet ano (200 niL) 0 cKTu 3. {v .1 0 0 ]UL ; 0 α S 0.1U Ç ã O f O -Í. filtrada através de Arbocel*, lavando profundamente com diclorometano (3x100 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de siiica eluindo cora diclorometano:metanol 99:1 para produzir o produto mencionado em título, 1,67 g. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H) , 3,42 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,90 (m, 2B), 5,10 (s, 2H). MS APCdr m/z 291 i'MH ]+„

Preparação 154 3-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5, 7-dicloro-l-(2--etoxietil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina 163 ΡΕ1689751

g, 4,53 mmol) a solução foi em Q álcool da Preparação 153 (1,3 foi dissolvido em dic.lorom.et.ano (25 mL) e tratada com imidazole (339 mg, 4,98 rnmol) cloreto de terc-butildimetilsililo (750 mg, 4,98 mmol). A mistura reaccionai foi em seguida agitada à temperatura ΪΏ amfoi ente durar; .te 18 bo: com diciorome tan· o (20 p dj y~ j"i onato de ; pot ássio sobr e sulfato dp sódi; cru foi purifi oad lo por sili ca eluindo cc mi dicl 0 pr 0 deito me no ior; ado ei )d d: )n 0 - p 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H) 0,93 ít, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,71 (t, 2H) , 4,72 (m, 2H) 4,94 (s, 2H) . MS APCr m/z 405 [MH]*

Preparação 155 N-[3-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5-cloro-l-(2-etoxi-etil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-illpirimidin-4-ilamina 164 ΡΕ1689751

P í r 1 mídín -4-ilamin a. ( f .. ! Ά 1. w 0- 1 1 ^ R / J. .1. / ... mm o.l) foi di ssolv: Ldo em tetr :a-hidrorr irano C J '<.J mL) e a solução foi tr.: atada co m nexam letildí ssi lila sot et 0 de sód: ίο (2,12 23 lí, , 5 5 mr rol) Θ agit :ada à te íinper atr ma ambiente durante 20 nu.] lutos A so fução for em s egui da tr atada com uma solu r< m r\ v.. do com posi 0 de dícloro da Pr ep araçáo r5 4 (1,56 9 / tanol 97:3 ta 330 mg. : 0,00 (s, 6 H), 0, 77 ( S, 9 H) 4, 63 (m, 2H} , 4 f 9 u ís, 2H) 3,85 mmol) em tetra-hidrof urano (10 raL) e a mistura reaccional foi agitada durante 90 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi extinta com solução de cloreto de amónio (100 mL) e extraída com diclorometano (200 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. G produto cru foi purificado por cromatoçrafia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano produto mencionado em título, 830 mg. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz)

1,08 (t, 3H), 3, 54 (m, 4H

8,33 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,77 (3, 1H). MS APCl' m/z 464 [MK] A

Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrada abaixo, foram preparados por um método semelhante ao 165 ΡΕ1689751 descrito para a Preparação 155 usando a amina apropriada HrlR;R:í,

A Preparação 157 usou a amina da Preparação 6 como a amina fíNR:RJ, A Preparação 158 uso Het. Chem., 24 (1987) -metilpir imid-in-i-ilanuna (J. 77-1380) como a amina HNpJr'". 166 ΡΕ1689751

Preparação 160 [5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]metanol

/'i \J álcool protegido d. 'A v τ. θ ρ a t. ação .i .55 (815 mg, I, 76 mov )1) í ;OÍ diss olvido em tet " Y- -hidrofurano 4 0 mL) ! e a soluç P f' foi tratad a com uma s; alução l m de fluoreto de tetra buí ri Iam .ónio em tetra-niaror lho í8,63 mL, 8,63mol) * A mis tu f. 3. reaccional foi agitac ia durante 90 minutos à. te rape rat ;ura ambient e e foi em segui .cia tratada c om um adi cí- onal de solu ção de fluoreto de t etr abutil amónio (4,32 mL ) e agitada durante outra hora. A mistura reaccional foi diluída com água (50 mL) e a fase s •quosa extraída com snpr«íu de pf"i ] n (3x50 mL), Os extract os o.r< pânicos com.bí- nados foram secos sobre sulfato de magr lésio e concentrados em vácuo. 0 produd 0 cru foi ourificado } sor cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo cc un dic iorometano;me- tanol 99:1 a 95:5 para Produzir 0 pu oduto mencionado em título, 1,25 g. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,97 (ra, 2 H ) , 4,7 6 (m, 2H) , 5,10 (s, Ο ^ \ f 8,51 (d, 1H),

O

A m/ o e n j ·.· (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) c ΡΕ1689751 167 ílbíliXO , descrito protegido

Os seguintes compostos, da fórmula geral mostrada foram preparados por um método semelhante ao para a Preparação 160 usando o apropriado álcool das Preparações 156, 157, 158 e 159,

PT o R1 Dados 161 ..NL jQ 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H) , 3,66 ím, 2H) 3,98 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,34 (m, 2H), 9,80 (m, 1H), 10,22 (m, 1H). 162 Λ AA A-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,83 ít, 2H), 3,90 (s, 3H) , 4,65 (t, 2H) , 4,78 (t, 2H), 5,48 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,42 ís, 1H). MS APCI" m/z 378 [ΜΗ]-. 163 CH, An XJ 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 3,56 (q, 2H), 3,85, 4,69 (d, 2H) , 4,79 (t, 2íi), 5,33 í t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) . MS ESr m/z 364 [MH]". .16 4 ca, X H XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,10 (m, 3H) , 2,38 (s, 6K), 3,43 (q, 2H) , 3,7 5 (rn, 2H), 4,55 (ra, 2H) , 4,70 (t, 2H), 5, .3 5 (t, i H) , 6, s 8 í s, i h ) , 10 f 4 4 (3, 1H) . MS APCI' m/z 3/8 i MH j ' . 168 ΡΕ1689751

Preparação 165 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(pirazin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-dlpirimidina-3-carbaldeído

H3C

0 álcool da Preparação 161 (251 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em diciorometano (12 mL) e a solução foi arrefecida até 0 °C num banho de gelo. 1,1, i-triacetoxi--1,1-di-hidro-l,2-bensiodoxol-3{1H)-ona (periodinano de

Dess-Martin, 456 mg, 1,08 mmol) foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, A mistura reaccional foi tratada cora uma solução saturada de tiossulfato de sódio em água {7,8 mL) e em seguida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio {7,8 mL) e éter (7,8 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, a fase orgânica separada e a fase sguosa exu.ra.iG3. com ci.rc.i.orom.etr.ano (x3) * As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eiuindo com diciorometano:raetanol 99:1 para produzir o produto mencionado em titulo, 200 mg. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 3,69 (m, 2H), ΡΕ1689751 169 4,06 í rrp 2H 8, 4 0 (m, 1H) 4, 92 (m, 2H) , 7,22 (ra, 1 9,77 (m, 1H), 10,35 (m, 1H) ím 1H) ,

Os seguintes compostos i da fórmula geral most r a d. a abaixo, foram preparados por ura método semelhante ao cLgscrír.o para a Praparaçao 165 usando o álc oo1 apropr lado cias Preparações 160, 162, 163, 164.

170 ΡΕ1689751

Preparação 170 Ácido 5-cloro-l-(2-etoxietil)-7-(pirimidin-4-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico

ti al( íeíd.0 da Pre paraçáo 166 {220 : mg, r\ r i; f O 3 mm Ol) foi di: 330( ! 'ido em terc-bu tanoi (40 mL) e a solução foi tratada cc ;m um 3 S 0.1. "U Ç 3.0 2 M de 2-met.í lbut-2· -eno em C c ra- -hidrof ura rií ---, i 44 rnL), A so lução foi agirada à t :emp 0 Ό 01 ura ambient p em seguida trat ada gota a gota c- orn u ma. so.lu ÇclO de olor —L vj de sódio (683 mg, 7,59 mmol) e di- hid roge no- ortofos f a.t p de sódio (699 r n.g, 5, 82 mmol) em água í Q l υ mL) ao longo c le 5 mi natos „ A mi st ura reaccional for agi -tadt i à tempera tur cí ambiente durar. ite 3C i minutos. Á .gua (4 C i mL) λ d.1 cl oro met cií no (40 mL) foran :i adie ionados à mi stur 3 .ΊΓ eaoc ίο- nai e a 3 f a, SGS foram separa .das. i \ camada da f ase aqu O 3 3. foi extra, id a c 01 r di .clorometano (2x10 J VIj.j ; Θ ci i. 3.30 aqr i O S 3. foi em seguida ac :i dir: içada até pH 3 e extraída ume l ve: z m; lis com dicloro met ano (2x40 mL), A 3 fases ora ' C Q f 0 T. cLiYl combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas era vácuo. O produto cru foi purificado por croraatografia era coluna sobre gel de sílica eluindo primeiro com diclorometano:metanol 97:3 e era seguida diclorornetano:metanol: ácido acético 85:15:1 para produzir o produto mencionado em título, 194 mg. 171 ΡΕ1689751 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 3,68 (ra, 2H) 4, fVI / f V .J. \ f 2H) , 4 9 ? (t, 2 H) , 8 ,42 (m, ! Η Ί * * / ; 8,68 (r n, 1M), 0 cp O “7 / 0 <:íí. 1H) . MS APC I' m/z 364 ;mh] + - Os S equino· es composto: s, dc :x rór ΙΪ1 Cl J_ gerai ra os orada ab ai xo. forair í prep arados por um m.ét odo semelha nte ao cie scrilo para a Prer >araçáo 170 usar ido 0 aproi orlado aldeído cia c; p γ íTí p rraçõe : s 165, 167, 168, 169.

172 ΡΕ1689751

Preparação 175 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

CH, 0 ácido carboxílico da Preparação 137 (565 mg, 1,5 rnmol) foi suspenso em l-metil-2-pirrolidinona {5 mL) e a solução foi tratada com w-etildiisopropilamina (313 pL, i,8 rnmol) e N, N' -carbonildiimidasole (364 mg, 2, 25 rarnol) e agitada durante 30 minutos à. temperatura ambiente, A solução foi tratada com etóxido de sódio (408 mg, 6,0 rnmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 30 minutos à temperatura ambiente, A mistura reaccional foi extinta com solução de ácido cítrico (5 mL) e concentrada em vácuo, I 0 i repartido ent ;re dioior ornei fano í 7 f) í', mL) Θ clO] d d a fase orgânica 3 Gpcll" ciO.ci f 3 Θ ca sol >re sulf at o de ; concentrada em. vácuo, 0 re sid.uo foi trí turado to de etilo (10 m L) e seco em vácuo par a pr oduzir me ncíonado em título. 1H-NMR (DMSO-cb, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3H) , 1,32 (t, 2, 40 ! c; p )-] ) á A. ./; \ - t ---1 í t -J y Ϊ .. (q, 2H) , 3,86 L ; /..-..1) .> ( Qy 4 r 9 3 t' ° Η ) 7 0 3 V L , Π ! i ! [ U (m, 1H), 7,87 / «:· 1 U \ O "> Q \ r J-i-/ f f L J (d, 1H), MS APCl: m/z 405 [MH]:

Preparação 176 173 ΡΕ1689751 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo

CH, 0 ácido carboxílico da Preparação 137 {282 mg, 0,75 mmol) foi suspenso em 1-raeti1-2-pirrolidinona (2,5 mL) e a solução foi tratada com jy-etildiisopropilaraina (157 uL, 0,3 mmol) e N,N'-carbonildiimidazoie (182 mg, 1,13 mmol) e agitada à. temperatura ambiente durante 30 minutos, A solução foi tratada com 2-(dimetilamino)etanol (309 pL, 3,0 mmol) e 4- (N, Ν'-dimetilamino)pírídina (12 mg, 0,1 mmol) e a mistura reaccional aquecida a 50 °C durante 18 horas, A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eiuindo com diclorometanormetancl:amónia 0,88 100:0:0 até 30:10:1 para produzir o produto mencionado em título,

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,40 (s, 6H) ') A í; íq 3) TT \ Ο ο Λ Z jf 4 J \ D f -J Γ1 / ; ,Ο ; W 4 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,98 1 (t, 2 H) 4 R7 !f ? Η Ί S η Ί í Λ f >-· / \ L f t L f } ’J f \J .L. \ m, 2H), 6,98 (d , 1H), 8,12 (m, 1H) . M APCr m/z 448 [MH]\ 174 ΡΕ1689751

Preparação 177 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-metipiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida

CH, da Prt ;pa ração I 37 ( 376 mg, uma so Li '.5 tão de /'/-ÓJÍ ;ido de uni no )-li 7-1 ,2,3-tr: -azoi í o , 5- i Irae' tara 5mí nio (HATIJ, 380 mg, .mina (1 mL , 5,6 mmol) em N i.stur a f oi em seat LI Ο,α trat ada imoní . o'i t.. O ei u tetra- -hiar ofur ano :3.1 f oi ag; t clCícl cí temp τ ura. A mis ou: ra reac ;cion al foi 1,0 mmol) foi adicionado concentrada em vácuo e o resíduo repartido entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x50 mL) e diclorometano (50 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo, O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol 100:0 até 95:5 para produzir o produto mencionado em título. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H) , 2,47 (s, 3H), 3,68 (ra, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,92 (m, 2H) , 6,94 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,22 (m, 1H). MS APCI+ m/z 376 [MH] + . 175 ΡΕ1689751

Preparação 178 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida

0 composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para a Preparação 177 usando o ácido carboxílíco da Preoaração 152, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: Cp 9β (t, 3H), 3,45 \Qf £.H) / 3, e :2 (m. 2 H) , 4, 3 3 ( m, 2 H ) , 1H) , 7,50 (m, 2H), 7,64 ( s, i. 2 ;\ 7 q i i ' i / 1 í ^ \ / 1H) , 9, MS APCr rn/z 393 [MH] d O c { / -·- d \ t '' ( ^ '2 \ ? is, 1H)

Preparação 179 5-Cloro-(2-etoxietil)-7-(4-metipiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonitrilo

176 ΡΕ1689751 A amida d a Prepara: Lçáo 177 {140 mg, 0 ' _·> -f 7 mmoi) foi dl ssolvida numa so lução de anid.rído trí roroacético (5 3 \ ;iL, 0,3 7 mmoi) 0 piridi: na ( 59 mg, 0, 7 5 mm< oi) em tetra- —h idi ::of uran 0 (5 ml,) e a m.i stur a reaccio uai f :oi agitada à temperatura ambient e durante - Ί 8 3fi O L' 'ò. 3 , A ífii31U !C cl reaccíonal f 0 1 concen trada. e rn vácuo 0 0 reside 10 pu ri: ficado por CL omatograí ia em c oluna so' bre gel de s iilica e luindo com dr .-Μ 1 .-Λ γ j.-srp ρ γ ,rj no para pr oduzir Ο pl :oduto men iC.i. o na d.0 em título. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) Ô: 1,0 9 (t, . 3H), : ') / m f ú 10 (s, 3H), O Ϊ 66 (m, 21 "1 } f J / 9 L ím, 2H) c F ^ ,00 (m, 2 H) , 6 O 1; ^ 5 (m, 1H), O 0/ 05 (np 1H ), 8,08 (ir ί, 1H) , MS 6 1PCI: m/z 3 1=: q r i 3H] Preparação 180 5”Cloro~l” {2-etoxietil) -7- C4-£XuorO”3”m£til£enilamnQ) -1H~ -pirasolo[4, S^dlpirimidina-S-carbonitrilo

h3c 0 composto mencionado em título foi preparado por ura método semelhante ao descrito para a Preparação 179 usando a amida da Preparação 173. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,19 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,68 (q, 2H} , 4,04 (m, 21-1), 4,80 (m, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 7,56 (m, 2H), 9,37 (s, 1H) , MS BS* m/z 397 [MNa]+. 177 ΡΕ1689751

Preparação 181 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-W-hidroxi-7-(4-metilpiridin-2--ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamidina

CH3

0 nitrilo da Preparaçã o i / ã ( _h w ' J mg, 0,28 mi rol) fo I di s solvi do muna solução ! Ρίθ hidr oxi 1 anda na f 23 mg, Ou 34 mm ol) e :iri etanoi (2 roL) e a s ol u. c a o l oi tratada com uma so luç ão a cr aosa 5 M de hldri )xl .do d P só dl o (68 ph, u , 34 mm ol) . A mistura reaccion ai foi ac jltad, 'd 3- 0 í Ί c C du. ran Ϋ C.\ .18 horas e em seguida co; acentr. 3 d. a em vácuo ] sara pr oduzi r o p reduto raenc ionado em tí tuio, ΧΗ- -NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: , 02 0 h 3 H) , 2,37 ( 8, ,3 H ) , 3, ir. r\ i w \ np 2H), 3, ϊ j 5 (ni, 2 H ) / 4,84 írrp & } / '3 / 7 6 (m, 1H ) , 16 ( it 1 T-TP P 0 (m, 1H) , MS E3: m /z 358 [ :mh]C

Preparação 182 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-N-hidroxi-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamidina

178 ΡΕ1689751 0 composto mencionado em. título foi preparado por uni me Logo semeruauLe ao uescriuo ρ a r a a Preparação 181 usando o nitrílo da Preparação 180. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H) , 2,26 (s, 3H>, 3,44 {d, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,88 (m, 2H}, 7,21 (t, ifí) , /,50 (m, 2H), 9,30 (m, ifí), 9,95 (s, 1H) . MS ES m/z 406 [M-H]”.

Preparação 183 3-[5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona

0 produto < da Έ deparaçã o 181 (109 mg. G ,28 mm .ol) f OI. dl ssol1 rido numa O luçã.o de ! N,N'- -carboni1 tíl imidaz ole (49 mg, 0, 30 mmoi) em K, ί'7-dime tirforn aamida ( ç mL) e a mi st :ura rea ccional fs o i. a Cí 1. L. 8.0.8. 3. o r\ o n durante o noras . A mi st :ura rea ccional fc ;i cc jncentrad 3. ΘΓΠ. VG.GUG Θ O rd s.lduo foi trit aura cio c om acet ora a (3 mL), f i: Ltrado e recris ta iizado GiU acet r.oni t r í 1 o para prc >duz.i .r o prod uto mer tc.tonado em títu 1 O * G- -NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: J- ; U'J ít, 3H), 2, 39 í b F 3fí) , 3, 4 7 \ f 2 H ; F 3,87 (t, 2H) Δ Q 3 / 3 f · ít, 2H) f 6, 98 (d, IR) t “7 ' ! / 87 ( S !H'· P, f - - / f ^ r 17 í [m, 1H) , MS AP Cã I* m/z 41 7 [MH] 9 179 ΡΕ1689751

Preparação 184 3-[5-Cloro-l-(2-etoxietil-7-(4-fluoro-3-metilfenilamino-lH--pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]-2H-1,2, 4-oxadiazol-5-ona

0 composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito para cl ϊ Preparaç :ão 183 usar ido o j: jroduto da Preparação 132. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,96 (t, 3H) , 2,27 (s, 3fí), 3,45 (ra, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,97 ím, 2H), 7,24 (t, 1H) , 7,50 ím, 2H) , 9,40 (s, 1H) , M3 AFCT m/z 434 [MH]' ,

Preparação 185 N-[5-Cloro-l-(2-etoxietil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-1H--pirazolo[4,3-c]pirimidin-7-il]-(4-metilpiridin-2-il) amina

180 ΡΕ1689751 O nitrilo da Preparação 179 {100 mg, 0,28 mmcl) for adicionado a ama solução de azidotributiiest&nhc (104 mg, 0,32 rarrioi) em dioxano (3 mL) e a mistura reaccional foi aquecida até refluxar durante 18 horas. A mistura reaccional foi tratada com mais azidotributíl--estanho (104 mg, 0,32 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida até refluxar durante mais 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com uma solução 2 M de ácido clorídrico em éter (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo absorvido sobre sílica purificado por cromatograf ia err 1 coluna S O b 1 G Q ^ -1 . de lica eluindo cora dicloroí netano :metanol: ácido acé tico 0:0:0 até 90:10:1 para proci uzir c 3 produto mencionadi 0 err: tulo, 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3H), 2,57 (s, 3 H), 64 (q, 2H) , 4,05 (t, 2H), 5,0 9 (t, 2H), 7,25 (d, 1H) , 90 (s, 1H), 8,35 (d, 1H). MS APCI1 m/z 401 [MH]+.

Preparação 186 N-[5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbonil]metanossulfonamida

181 ΡΕ1689751 0 ácido carboxilico da Preparação 137 (1,0 g, 2, 70 mmol), metanossuifonamida (330 mg, 3,5 mmol), hidro-cloreto de 1-(3-dimetiIarainopropÍl)-3-et ilcarbodi imida (66 0 mg, 3,5 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (390 mg, 3,5 mmol) foram dissolvidos em N, M-d.inietilformam.ida (10 mL) e a mistura reaocional foi agitada à temperatura ambiente durante 60 noras. Adicionais de metanossuifonamida (165 mg, / mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etil- arbodiimida (330 rn 9 s r, 7 mmol) e 4-di met ilaminopiridina 195 1,7 mmol) forarr adící onados e a mist ura reaccional foi citada duran t e ma is 20 horas Mais metanossuifonamida (165 mg, 1,7 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etiicarbodiimida (330 mg, 1,7 mmol) e 4-dime-tiiaminopiridina (165 mg, 1,7 mmol) foram adicionados e a mistura reaocional foi aoltada durante 18 horas. A misturai reaccional foi concentrada em vácuo e o residuo repartido entre diclorometano (25 mL) e água (25 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com. agua (2x25 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel cie sílica eruindo com diclorometano:metanol:ácido acético 100:0:0 até 96:3,5:0,5. O produto cru foi triturado em acetato de etilo quente (10 mL) para produzir o produto mencionado em título, 290 mg. -NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: r\ r> [p i; f m J (t, 3H), 2,40 (s, 40 (s, 3H), 3,45 (d, 2H) , O Ou: s t v-J (m, 2H), 4,95 (m, 15 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), Q 9 9 '> ? s- (d, Ifí). MS ES" m/z 182 ΡΕ1689751

Preparação 187 Ácido 3-(metoxicarbonil)-1-[(2S)-2-metoxipropil]-4-nitro--lH-pirazole-5-carboxílico

P 0 h3c

Azodicarboxilato de diisopropilo (.14,9 mL, 76 rnmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4- ni trop irazo!e-3, 5-0 i “ P P. ' í-· Ο. \j J mrao d), (5)- / 4. \ _ \ / -2-m tr ifenilíosfina / ' (9,9 (2 2 0 rti iL) com agitaç ?ão r 0 D r; ca 0 entre 0 °c 0 - Cfcu Uma vez a aoi .çao era ag. a. t a ç a 0 a j” :per t mi s tur a reaccior. ici J- foi 61 eo residusi IO 1 j Hi orox .J-tlu '-.10 1 :ásr ;io xilato de dimetilo (15,73 g, -metoxipropanoi (6,81 g, 76 rnmol) e 76 rnmol) em tetra-hidrofurano 5 azoto, mantendo a temperatura de °C por arrefecimento num banho de tar completa a reacção foi deixada ra ambiente durante 18 horas. A ncenLrada sol) pressão o e d. o z o o. a 0 o redissolvido em metanol (200 mL) , (3,88 g, 69 rnmol) foi adicionado e a reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo suspenso ern água (50 mL) e lavado com diclorometano (2x100 mL). A solução aquosa foi acidificada ΡΕ1689751 183 até PR i usando ácido ele ext raída com diclorome tar nic os CG; ribi nados da c sxt G Vg porado s até à seou; :.8.y aqu O S cl 8 ci furada de bicaria aqu C· G Ί ·-/ Gi J toi lavada sec (10 0 mL), θ ci o tf Lei Lo de Cl C G- di ti cada até ρΗ 1 con ext raída com acetato de org ânicos combinados di ç Γ\ _i cd sec os sob me sulfato de ma red uzida para produzir€ cm f for ma de um óleo amare] . O * acção da solução acídioa foram em sequida recebidos em solução crídxíco concentrado e 100 mL) - Os extractos 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,05 3,70 {ro, 1H) , 3, 85 (d, 3H), 4,4!

3,10 (s, ,70 (m, 2H} „ MS •J fl / , iPCI+ m/z 288

Preparação 188 2-(Ciclobutiloxi)etanol

0^~OH

Butii litro (2, 5 M era hexanos, 61 mL, o, foi adicionado gota a got a a uma solução arrefec mdi de ciclobutanol (10 g, 0,139 mol) em tetra- -hic (250 mL) de maneira a manter a tempe: ratura de 52 mol) em gelo ofurano reacção 10 °C. A mistura foi em seguida agitada S-!bS-ÍXO ae

Garante 184 ΡΕ1689751

Riais 2 horas a 5-10 °C, e urna solução cie 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatioIano (18,90 g, 0,152mol) em tetra-hidrofuranc (50 mL) foi adicionada gota a gota de maneira a manter a temperatura de reacção abaixo de 15 °C. Uma vez a adição

estar co ί L Lp' l £ L cl ci r θ ci c ç a O L 0 i. agita da dur cí i 1 c Θ ma is 3 horas â teraper 3. L ura s imbiente, água / O mL) s segui .da pc :a: áci do suifúr ic o cone entrado (7,5 ml d for ara em segu ida ad icionad .os Θ a r e a.c ção fo i agitada durar ;te um ao i. c i. onal de 18 horas, A reacção foi cuidadosamente neutralizada pela adição de carbonato de sódio e bicarbonato de sódio sólidos, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida à temperatura ambiente. O resíduo foi diluído com água, saturado com iodi ad:

ÃGO duração ter ride alcançada e a solução foi em seguida extraída com acetato de etilo (4x100 mL). Os extractos orgânicos combinados forara secos sobre sulfato de magnésio e evapo: rados S OÍ; pressão reduzida . à temperatura arabient* e. 0 óle 0 lar an ja residual foi purii :içado por destilação em Kugel rohr para produzir o compost 0 mencionado em títul; d, 7,7 g; P * e. 70- 80 °C a 10 rnraHg. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,38-1,57 ím, 1H), 1,63 (m. iH), 1,30-1,98 (m, 2H), 2,06···2,15 (m, * ?H), 3,40 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,95 (m, 1H) ,

Preparação 189 Ácido 1-[2-(ciclobutiloxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4-nitro--lií-pirazole-5-carboxílico ΡΕ1689751 185 /

ρ ο h3c 0 composi :o :ϊ tencic >nado em títu .lo foi Q O fo rma Ge urr i. sólido braj soo a partir do ál; sool da ϊ irep d 0 d. w S ρ 4 -nitropi razc ile-3, 5-dicarboxila to de GÍ se guindo i proc :edin' tento semelhante ao de s cr.ir Pr epa^acao 18 7. 1H-NMR (CDCla, 400 MHz) δ: .1,38-1,50 (m, 1H), J. / 1K ), 1,70-1 .,81 (m, 2H) / 2 f j 10 (m, 2a), 3 , 76 (rn, 2H) (m, 4H) : ΜΝΗ,; j R 4, /8 (t, 2H), 9,68 (brs, 1H) . MS Eí na . j o.

Preparação 190 2- (2,2-Difluoroetoxi)etanol

F

O

OH

F

Brometo de tetra-butilamonio (1,96 g, 6,08 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2,2-difluoro-etanol (25 g, 304,9 mmol) em trietilamina (45 mL, 322,9 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos„ 186 ΡΕ1689751

Carfc :onaro cie etifeno (29 53o 3 0 3 3 mmol) f oi , adieionac ίο e a m istura reaccional f oi aquecida 1 p,n d. J. V w °c durante 18 hora .3 , A 1 mistura arr< síe cida foi em seguida . de ístilada Cít ob pres são re dazida, e 0 de stiiado cont endo 0 p red: ato desej 3. do foi redesr .iiado à pre 5 0 O ao atmosféri c d "p ci r ci prc )porciona Y- O comp osto mencionado ρ τρ título na forma de um líqui do amar elo, 4 ,95 g íp.e. 12 7-128 °C). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,04 (br s, 1H) , 3,65 (m,

Preparação 191 Ácido 1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4--nitro-lH-pirazole-5-carboxílico

(') com] aosto menc: lon ado em ti .tu lo foi obt: ido 0 a forma cie um SÓll .do branco, a partir do a 1C O O r o. a PreE >ara ção ISO e 4-nítr opir azole-3,5-í lio arboxi.l . a l 0 de d. iraet fio, a fo a ndo um prc jcedime nto semelhante ao descri to na Pr epar ação 18 7 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,61 ím, 2H), 3,32 ím, 5H), 4,80 (t, 2H), 5,60-5,88 (m, 1H). MS ES+ m/z 324 [MH]+ 187 ΡΕ1689751

Preparação 192 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-l-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazole-5-carboxílico

Uma solução cie azodícarboxilato de diisopropilo (71,9 mL, 366 mol) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-nitropirazole--3,õ-dioarboxilato de dimetilo (60 g, 260 mol), 2,2,2--trifluoroetoxietanol (Journal of Fluoríne Chemistryf 59(3) (1592) 387-96), (45,2 g, 314 mmol) e trifenilfosfina (96,15 g, 366 mmol) em tetra-hidrofurano (650 mL) com agitação sob azoto, mantendo a temperatura de reacção entre 0 °C e 10 °C por arrefecimento num banho de gelo. Depois da adição estar completa, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 dias* O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (800 niL) e arrefecido até 0 °C. Uma solução de hidróxido cie potássio (16,16 g, 288 mmol) em metanol (200 mL) for adicionada a 0 °C e a reaoçáo foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas* O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre água (600 mL) e acetato de etilo (600 mL) . A camada da fase aquosa foi 188 ΡΕ1689751 lavada com acetato de etilo (2 x 200 mL) e a fase aquosa foi em. seguida acidificada com ácido clorídrico até pH 1, A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 400 mi:), os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida ; p £ r- £ produ- rirem um só iido incolor (52, 86 g, 59% ) . 0 prod' ato fí si uma mistura de ácido 3-metoxícarboníl- 4-nitro-1- (2,2, 2-t.r i - fiuoroetoxi)etiipirazole-5-carboxiiico (maior) e ácido 5-metoxicarbonil-4-nitro-l-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilpira-zole-3-carboxíiico (menor) e foi usado directamente para o passo seguinte. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,77 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (t, 2.H) , 4,84 (t, 2H) .

Preparação 193 2-(3,3,3-Trifluoropropoxi)etanol

F

O

F

OH

F n-Butii-iitio (39 mL, 2,5 M err l hexa •rN f, q O l’? í:, i i LóO ; -J i f · J mmol) foi adicionado gota a. gota a uma so I vi π g r> Li y Ci v.' arrefecida era ge .Lo 0 / jf ói"" l. T j_ j_ j_ Ό.Ο'£-ϋ D L opan---l---oI (10 g, 87, 7 mmol) em tetra “bid.rofura.no (130 mL), de maneira a manter a tempe- ratur a abaixo de 5 °C, e uma vez a adíçáo estar completa a 1' (fd 3 ρ r< ... ΟΛ ^ \ç. ão foi acidada durante ma is nora. a. 0 °C. Uí na solução de 2, 2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (11,97 g, 96,5 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) foi em seguida adicionada gota a cota de maneira a manter a temoeratura interna abaixo de 189 ΡΕ1689751 5 °C; e uma vez a adição estar completa a reacçáo foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Agua (2 mL) seguida por ácido suifúrico concentrado {5 mL) foram adicionados e a reacçáo foi agitada durante mais 6 horas à temperatura ambiente, A mistura foi neutralizada pela adição de carbonato de sódio, em seguida diluída com água (20 mL) e o sólido resultante foi separado por filtração e lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo suspenso em água salgada e extraído com acetato de etilo (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida, A goma residual foi destilada sob alto vácuo para produzir o composto mencionado em título na forma de um líquido incolor, 6,75 g (p.e. 57- O i'\ o í'' \ w 'J v-· ) , ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 ím, 2H), 2,57 ím, 2H), 3,69 (m, 4H),

Preparação 194 Ácido 3-(metoxicarbonil)-4-nitro-l-[2-(3,3,3--trifluoropropoxi) etil] -lií-pirazole-5-carboxílico

O composto mencionado em título foi obtido na 190 ΡΕ1689751 forma de um sólido branco, a partir do álcool da Preparação 193 e 4-nitrop.írazole-3, 5-dicarboxilato de dim.eti.lo, seguindo o procedimento descrito na Preparação 137. XH-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,39 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30 (S, 3H), 4,69 ít, 2H) . MS ES+ m/z 356 i MH 1 \

Preparação 195 2-(3-Fluoropropoxi)etanol

OH O composto mencionado em título foi obtido com rend.im.ento de 7.1%, a. partir de 3 - f luor opr opan -1 - o 1 e 2,2-—d.ióxido de 1,3,2-dioxatiolano, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na P.t :eparação 193. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,96 !m, O \ 2,10 fbs. 1H) , 3,58 (t, 2H) , 3, 62 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,62 (dd, 1H).

Preparação 196 Ácido 1- [2-(3-fluoropropoxi)etil]-3-(metoxicarbonil)-4--nitro-lH-pirazole-5-carboxílico

191 ΡΕ1689751 0 composto mencionado em titulo foi obtido com rendimento de 92% a partir de 4-nitropirazoIe-3,5-dicarbo-xilato de dimetilo e o álcool da Preparação 195 seguindo o procedimento descrito na Preparação 187. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,81-1,95 (m, 2H), 3,56 (t, 2K) , 3,83 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,38 {m, 1H), 1E), 4,82 (m, 2H). MS ES’ m/z 320 [MH]+ A A ft ira.

Preparação 197 5-(Aminocarbonil)-1-[(2S)-2-metoxipropil]-4-nitro-lH--pirazole-3-carboxilato de metilo

O O H3C 78,3 mmol) foi

Cloreto de oxalilo {6,83 mL, aai íd d- cionado a uma solução do ácido da preparação 187 (15 g, 2 mmol) era diclororaetano (250 mL) a 0 °C, N, N-Dimetil- for: em aná mos de mamida í1 3, 15 mL} foi adie rionada e a mistura foi de ixa .da agitaçãc t durante ϊ 18 ho: :as à te; aperatura cirttDl ent ;.e. lise por t ic (dic :loro meta no:metano 1:amónia 0 ft 8 r ^ 0 f 9 'j 1 'D l 1) trou matí ar ial de part ida restante, por isso mais cl ore -f- Γ\ oxalilo l \ v f .? J- í ili-j f 10 rnol) foi adie ionado got cl cl 1 got a e a ção agitada durante mais 18 horas à temperatura 192 ΡΕ1689751 ambiente. A solução foi evaporada sob pressào reduzida e e resíduo foi dissolvido em tetra-hídrofurano (250 mL) , A solução foi arrefecida até 0 °C, amónia 0, 83 (20 mL) foi adicionada gota a gota, e uma vez a adição estar completa, a reacçáo foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre diclorometano (200 mL) e água (50 mL) e as camadas foram separadas. A solução aquosa foi extraída com mais diclorometano (200 mL), as soluções orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida para darem o composto mencionado em título na forma de um sólido branco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 3H), 3,30 (s, 3H) , 3,85 (m, 1H), 4,00 (s, 3H) , 4, 40-4,50 (m, 2H) , 6,20 (s, 1H), 7,50 (s, 1H). MS APCdL m/z 287 [MH] +

Preparação 198 5-(Aminocarbonil-1-[2-(ciclobutiloxi)eti-4-nitro-lH--pirazole-3-carboxilato de metilo

O O H3C 193 ΡΕ1689751

Uma solução de cloret O de oxalilo (6 ,71 mL, /6,7 m.m o.l) em diciorometano (30 tr li,) T i adicionada. len ta- mente ; a uma : 3 O J_ U Ç ril C j Cl C) cl: CiGO d .cl Pre paração 189 (20 f, 3 9 rQIT: ol) e N, N-d i m e t í 1 f 0 r m am. 1 d. 3. (0, 2 8 mL) em. d 1 .cio Y' _ metano (140 ml ) com agitaçã .0 e a mi stura agitada à tem pe- ratura amfoi ent< 3 durante 2 h 0 r 3. s * A n ή st ura for conc entr a da sob pr· 0 53 b cio 31 •eduzida e 0 resíc iuo f, oi azeotropa .do com (2 ' P 1 .-"n γ metano (4x200 mL) pa ra cia r um ó leo laranja que: foi c íd çi 0 tt mi vá cu 0. 0 residi 30 t O 3 d. 3. S solvido em. t 0 t T. 3. hidroíurano (1 r\ v \ .. .. /U IfLJ-j} / et bC dução ar ref· acida até 78 °C e amónia aquosa concentrada i (23,2 ir Lt, 0, 42 moí) foi adie 1.0- nada g; st a a < gota. Uma ve z a a di( gão estar completa, a reacção foi. a .citada duram te rnai Q 0 horas a ~7£ ! 0 C , A reacção foi c extinta pela aarça .0 de excesso de ác ido clorídr ico 6 M (1/ mL) a -78 °C Zi íT istura foi dei.x ad.a aquecer até à temperatura ambien te e O 0 0 L £ cl""" Í3 J_ Q31' of ur ano foi re; movido sob pressão reduz: Lá a h suspensão aqu os a. resulta nce foi filtrada, e 0 sólido re sultante foi lav ado com sol .ução sa tarada de bicarbona .to de sódio (2x50 m.L) 0 sólido foi em seguida lavado com água até o filtrado ficar neutro, e em seguida seco em vácuo 0 sólido foi agitado durante 1 hora numa solução de éter:metanol (10:1 por volume, a 5 mL/g de sólido), em seguida filtrado e seco. O sólido foi em seguida agitado numa solução de éter:metanol (5:1 por volume, 5 mL/g de sólido), filtrado e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em título, o 34 g. dl) 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,41-1,82 (m, 4H), 2,17 (m, 3,74 (t, 2LI} , 3,86 (m, 1H), 3,97 (s, 3H) , 4,60 (t, 194 ΡΕ1689751 2Η) , 6,06 {br sf 1H), 7,54 (br s, 1H) . MS itS+ m/z 330 [ ΜΝΗίΓ.

Preparação 199 5-(Aminocarbonil)-4-nitro-l-[(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]--lH-pirazole-3-carboxilato de metilo

O ácido carboxílíco da Preparação 192 (70,0 g, 204mol) foi dissolvido numa mistura de diclorometano (1000 m.L) e N, W-diraetilformamida (1 raL) sob azoto a 20 °C, Cloreto de oxalilo (25 mL, 366 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação. A mistura foi agitada durante 16 horas e era seguida concentrada sob pressão reduzida. Três porções de diclorometano (200 mL) foram adicionadas e evaporadas sequencialmente para remover o excesso de cloreto de oxalilo. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1000 mL) e arrefecida até -78 °C. Amónia aquosa concentrada 0,88 (70 raL) foi adicionada gota a gota mantendo a mistura a -78 °C. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada durante 1 hora, e em seguida um excesso de ácido clorídrico foi adicionado a -78 °C (para dar pH 1). A mistura foi deixada aquecer até à 195 ΡΕ1689751 temperatura ambiente e o solvente rol removido sob pressão reduzida, 0 sólido de cor creme resultante foi recolhido por filt H'ciÇciO 0 VtlCÍO COríi. til gua (3 x 100 mL) para dar um sólido 1 .ncolor (47,01 g) . A trituração do sólido com uma mistura de éter dietiiico e r netanol (20:1, 20 mL/g) deu 0 composto mencionado em titulo na forma de a: m sólido incolor (4 u, 0 Cf , o lo) , 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,78 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2fí) , A, 76 (t, 2B), 5,91 (br s, 1H), 7,03 (br s, 1H) .

Preparação 200 5-(Aminocarbonil)-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-4-nitro-lH--pirazole-3-carboxilato de metilo

Λ'' 0 COI aposto mencionado em título foi Obtido na. forma de um sólido branco a partir do composto da Preparação 1, seguindo 0 procedimento descrito 0 3. Preparaçao 199. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 3,63 ím, ; 1H), 3,85 (m, 5H), 4,39 2H) , 5,84-6,19 (m ; | 1--1 ) í*< à P L / -U -L -1. / ; y f j 0 (s, 1H), 8 , 45 í' d- . 1 R '1 WQ V, ς + m / cr 9 9 9 Γ Μ μ 1 * 196 ΡΕ1689751

Preparação 201 5-(Aminocarbonil)-4-nitro-l-[2-(3,3,3--trifluoropropoxi)etil]-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo

O composto mencionado em título foi obtido na forma cie um sólido branco a partir do ácido da Preparação 1S4, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 199. ,43 (ra, 2H) , 2,55 (m, 4,28 (m, 2 H ) , 8,38 ím, 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 2H), 3,76 ít, 2H) , 3,94 (s, 3H) 2H), MS PS- m/z 353

Preparação 202 5-(Aminocarbonil)-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-4-nitro-lH--pirazole-3-carbonato de metilo

197 ΡΕ1689751 0 composto mencionado em titulo foi obtido na forma de um sólido branco a partir do áoido da Preparação 196, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na

Preparação 199. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 8 3 -1 f 9 9 (m, 21]), 3,58 (t 2K), 3,84 (t, 2H} , 3,98 (s, 3H), 4,40 ím, 1H) , 4,54 (m 1H) , 4,70 { t, 2H). MS APCIH 31 9 [MH]+,

Preparação 203 4-Amino-5-(aminocarbonil)-1-[(2S)-2-metoxipropil]-1H--pirazole-3-carboxilato de metilo

Ur na soii 11Ç cl O dG OOI; ipos to da Pr epara ção 19 7 ( cl 94 O k, mmo 1) P hidr óxid 0 de pai i. ád. io ( 500 m g) em m .etanol (2 00 mL) J_ vj. I- cl O U td cida até rt d LI 'li xar suar rement Θ ? Θ em s eguida f 0 rmato de amón: Lo 1 Í5,95 g , 94 mmol) foi adi .ciona .do em pO r ç 0 e s ( cuidado com. a exot :em l.a ) , Ume ΐ v 0 z 3 3b dição estar COl mpleua, 1 reac Ção foi a gic ida sob ref 1 uso durante 18 ho. v c 0 c j.. «.λ O <~j h-1 • a. z 0 z. 0 * A mi . stura 3. T. Z efe cida. zoi t iltr ada a través de ArbOCG 1 húmida Z e 0 íil £ Y' £( lo foi e vapor ado sob p res são 198 ΡΕ1689751 reduzida para dar e composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo, 5,4 g, ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 {d, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 3,90 (m., 4H) , 4,21-4,50 (m, 2H) . MS «PCI* m/z 279 [MNa] *.

Preparação 204 4-Amino-5-(aminocarbonil)-1-[2(ciclobutiloxi)etil]-1H--pirazole-3-carboxilato de metilo

Hf U: ma solução do composto da Preparação 198 {iu / 4 cj f 33 mmoi) em i metanol (400 mL} foi hidrogenada sobre pa. Iá( iio 10% em carvão vegetal (t :ipo Degussa 101, 2,1 g) a 5C ) psi H2 e 5 0 °C durante 5 nor as. A solução foi filtrada 3. L ;ravés de a; juda de filtro Arboeei’". 0 filtrado foi conc en trado sob pressão reduzida, para produzir 0 composto mencionado e : itl título na form a de um líquido incolor, 9, 32 g. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,39-1,52 (m, ll-l) , 1,60- 1,80 (m, 0 · J> H), 2,12 (m , 2H), 3, 80 tt, 21 1) , 3,90 (m, 4H), 4,32-4,70 (m, 2H). MS ES" m/z 305 [MKa]d 199 ΡΕ1689751

Preparação 205 4-Amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-1H--pirazole-3-carboxilato de metilo

Un aa misti ara do composto da P reparação 200 (4,83 g, 15 rnraol) e paládio 10% sobre c. arvâo vegetal ¢1,2g) era raetanol (250 mL) foi hidrogenada a 3 bar c le hidrogénio e à temperati; ira ambií snte durante 24 ho ras - A mistura foi aquecida at é 50 0 C, filtrada através c le Arbocel'*’, lavando profundamenl :e com m etanol quente (500 mL). ( j filtrado foi concentrado sob p iressão reduzida, e o resíduo foi

aze otro; pado com a .ceto nitri. io para . produzirem 0 conv posto men cion ado em títu io m 2 forn aa de um i sólido branco, 3,3 g. 1H- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,6í i íin, 2H), 3,9]. (s, 3H), 4,0 3 (t , 2H) , 4,6 1 ít , 2H) f 5,61- •5,96 (m, 1H) , : 5,20 -6,39 (br O f 2H) . MS KS" m/z t-· ^ ·,✓ [_ MH]A

Preparação 206 4-Amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]--lH-pirazole-3-carboxilato de metilo 200 ΡΕ1689751

Urna solução do composto da Preparação '199 {40,0 g, 118 mmoi} em metanol (640 mL) foi hidrogenada sobre paládio 10% em carvão vegetal (10,0 g) a 3 bar e 50 °C durante 3 toras. A solução quente foi filtrada através de ajuda de filtro Arbocel*’ e o bolo do filtro foi lavado com diciorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi mantido sob vácuo durante a noite à temperatura ambiente para proporcionar o produto mencionado em titulo na forma de um sólido esbranquiçado, (34,2 g, 94%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,30 (cg 2H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 6,29 (br s, 2H) .

Preparação 207 4-Amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(3,3,3--trifluoropropoxi)etil]-lH-pirazole-3-carboxilato de metilo

201 ΡΕ1689751 O composto mencionado era título foi obtido na torra a de ua α sólido esbranquiç ci O. O t a. partir do composto da. Prep aração 201 se; guindo um proc redimento semelhante ao cie sc rito na Prepara; tão 205, 1H-NMR (DMSO-de , 400 MHz) δ: 2 ,4.i. (m, 2H} , 3,5.·;: ( ^ F 2 H) , 3,68 (t, 2rl) , 3,74 (s, 3 H ) ; 4,49 !t, 2H) , 5,09 { 3 ? 2H), 7,40 ( 3, Ztt). I MS APCl" m/ z 325 [MH] 2

Preparação 208 4-Amino-5-(aminocarbonil)-1-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-1H--pirazole-3-carboxilato de metilo

foi preparado sto da Prepar areparaçao 2uo com va^. O composto mencionado em titulo rendimento quantitativo a partir do compo 202, seguindo o procedimento descrito na l ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2H) , 3,95 ím, 5H), 4,38 (m, 2H) , 1,83-1,99 (m, 2H), 3,6 K), 4,50 (m, 'too (t,(m,

Preparação 209 1-[(25)-2-Metoxipropil]-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--pirazolo[4,3 —cf]pirimidina-3-carboxilato de metilo 202 ΡΕ1689751

Um a mistur a da amii ta da Preparaç áo 203 (2,7 g, ' 7 mmol) e 2 2 5 .-i η ν' J-, bonildiiml -dazoi e (1,89 g , 11,7 mmol) em N, N -dlmet.il f ormamida (80 mL) f. o i. agitada à temperatura amb iente dir tante 1 hora, A mis tu ra rol c roncentraaa sob pre ssão red' uzida e o residi ίο dií ssolvido em acetona. A mis Lura foi sujeita a ultra-sons durante 30 minutos, e o precipitado resultante foi separado por filtração e seco, O filtrado foi sujeito a ultra-sons outra vez, o precipitado for filtrado, seco e combinado para produzirem o composto mencionado em titulo, 740 mg, 3H}, 3,15 ís, 4,60 (2xm, 2H). 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 1,05 (m, 3H) , 3, 75-3, 85 (m, 1H), 3,88 ís, 3H) , 4,40, MS APCI+ 305 [MNa]\

Preparação 210 1-[2-(Ciclobutiloxi)etil]-5,7-dioxo-4,5,6, 7-tetra-hidro-lH--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

O 203 ΡΕ1689751

Uma. solução da amada da Preparação 204 (9,32 g, 33 mmol) em acetonitrilo (70 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução refluxante de 1,11-carbonildiimidazole (13,38 g, 82,5 mmol) em acetonitrilo (230 mL) . A reacção foi em. seguida agitada durante mais 18 horas sob refluxo, e em seguida arrefecida até 0 °C. O precipitado amarelo resultante foi separado por filtração, lavado com acetonitrilo arrefecido em gelo e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo, 7,28 g. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26-1,40 (m, 1H) , 1,54 (m, 1H) i r ç (m, 2 H), 2,01 (m, 1H), 3,63 (t, 2 I ; , 3,8 I (m, 4H) , 4,59 (t, 2H), .1 i,78 (br 3, 1H) , 1 i, 3 8 (br s, 1H) . MS E5" m/z 307 [M-H]

Preparação 211 1-[2-(2,2-Difluoroetoxi)etil]-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetra--hidro-lH-pirazolor4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma solução de 1,1'-carbonildiimidazole (3,16 g, 19,5 mmol) em acetonitrilo (60 mL) foi adicionada em porções ao longo de 3 horas a uma solução do composto da Preparação 205 (3,8 g, 13,0 mmol) em acetonitrilo (150 mL) 204 ΡΕ1689751 agitando sob refluxo. A reacção foi em seguida agitada sob refluxo durante outras 3 horas e deixada arrefecer. A mistura reaccionai foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água, o sólido resultante sepa.- rado por f. .. i zraçao, iavad.0 COifi cl pua e seco em vaco o pars produzir o composto mencionado e T: tít· ;Io na forma de un: sólido cinz ento páiic X), 3,17 g. 1H-NMR (DMSO-cb, 400 MHz) δ: O £ 1 ^ ; v d- i ν,ζ O CJ v 0 / o / o 0 · 0 ·'··'·} f -j ; > j \ 3 / d H) , 3,9 0 ο, /.'ή), o , 6 4 í t, 2 H), 5, 99 (m, 1H), 10,78 (bs, i h), 11,3o (bs, 1H). MS ES+ rn/z 31 3 [MH] d

Preparação 212 5,7-Dioxo-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-4,5,6,7-tetra--hidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma solução do amina da Preparação 206 (21,7 g, 70,0 mmol) em acetonitrilo (150 mL) foi adicionada gora a gota ao longo de 2 horas a uma solução agitada de 1,1’--carboníldiíraidazoie (17,02 g, 105 mol) em acetonitrilo refluxante (850 mL) sob azoto. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (150 mL) . O sólido cinzento pálido resultante foi 205 ΡΕ1689751 secar ad o pc • 1Γ L JL J_ L r 0 Ç 3.Of J_ 3. V Oclo C C;Π 1 água {3xl( U mo ) i Θ b Θ c c em. vá cu o a. 80 °C pa ra proporcionar 0 composto mencionac ].o enr títul Ό f 21, 26 g. O- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,7 9 (q, 2 [1), 3,98 (s, 3 EI) , 4,07 (t 21 i), 4,77 (t, 2H) , 7,87 (br s, 1H) f b f 41 (ij r s, 1H) . MS o " id O m/z 335 ΓΜ-Κ1d

Preparação 213 5,7-Dioxo-l-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-4,5,6,7-tetra--hidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

0 composto m .eneionacio er π til suio foi ontiGO na f 0 rma d.e um sólido ama: relo pálic ío a pa rti.r GO C: omposto da Pr eparaçáo 2 0 7 e 1,1 '-carboni: LCll iraidazole , se guindo um pr ocedimentc semelhante ao descia Lto na 1 iepa: c. a ç a 0 212. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2 c é; f ^ (Kl, 2H), J, 0 - ί (t, 2H), O s ) 88 ít, 2H ) / 3,98 (s, 3H) , 4,' 75 (t, O t; \ Λ” * * / ; Q f» IP O f \j >j (S, 1H), O 0, 49 (s, 1H) . MS m/z 35 1 [MH]\

Preparação 214 5,7-Dioxo-l-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-4,5,6,7-tetra-hidro--lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo 206 ΡΕ1689751

8,0 rnmol) em acetonitrilo (35 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1,1 ’ -carbonildiimidazole (2,0 g, 12,3 mraol) em acetonitrilo refluxante (35 mL) sob azoto. A mistura foi em seguida aquecida sob refluxo durante 2 horas, e arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com acetonitrilo e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com água, o sólido foi separado por filtração e os dois sólidos iso lados combinados e s eoos em vácuo para produzir •em o cornpo sto mencionado em título, 2,3 g. ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,' /0-1,32 (m, 2H) , 3,42 (t, 2 H) , 3, 79 (t, 2 H), 3,83 (s , 3 H , , 2 / (0.0, .L H , 4, 4 0 (dd, 1H), 4, 65 (m, 2 H). MS APCI+ m/z 315 i MH] 1 „

Preparação 215 5,7-Dicloro-l-[(2S)-2-metoxipropil]-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxilato de metilo

207 ΡΕ1689751

Cloreto de fosforilo (3,46 mL, 37,2 mmol) foi adicionado a ama solução do composto da Preparação 209 (700 mg, 2,48 mmol) e hidrato de cloreto de tetraetilamônio (616 mg, 3,72 mmol) e in acetonitj :'iiO ( b HlL} Θ a mistura reaccional foi aqueci; da sob ref j Luxo di amante 2L ( horas. A mistura arrefecida foi concentrade 1 sob p ressâo rt iduzida e 0 resíduo foi a.zeotropad 0 com tolue no (3x ) para pi roporcionar o composto mencionado em titulo na f erma. de um. sólido branco, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,: 30 (d, 3H), 3,1 5 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (s, 3 H), 4,63 : (dd, 1H ), 4,98 i (dd, líi) .

Preparação 216 5,7-Dicloro-l-[2-(ciclobutiloxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxilato de metilo

N,N-Diisopropiletilamina (3,4 mL, 19,5 mmol) foi adicionada gota a gota a ama solução do composto da Preparação 210 (2 g, 6,5 mmol), cloreto de fosforilo (9,04 mL, 97,3 mmol) e cloreto de tetraetilamônio (2,15 g, 208 ΡΕ1689751 13,0 mmol) e m acei sonitr ilo (25 mL) Θ 3 reacção f oi a .queo ida SOb Σ refluxo durante 18 horas, aná lise por tlc mo st rou rriater ial de F íart ida r estante, pc ;r i .sso mais cloreto de f osfo ri lo (10 mL, 107m ol) foi adi .cio; sado e a ; rreao çao foi aquec icla so b rei luxo durante ma 'i 24 horas. A rni st ura arref ec.i.da f oi concentr 3-ClcL SOD ore ssão reduzida e 0 resí dao foi . azeotro pado com i solueno (2a :100 mL). 0 p rodr itO foi pp -η c; C· l.vi.do em d: i.cioro metano ! £ Γ'. \ w 0 ml: ), lavado com á cpj.a (3x200 mL), se co sobre sulfato de mag; nésio e ev apor ado sob Press ão rec ias ;ida 0 prodato c ru foi puri: ficai CIO por croma tografi a. em < soluna U 3 cindO um 'Ί 2 r p ucbo de ge 1 de s i. .1 1. Cct Isolu iR! te'" e : am gr; idiente de ei UJ-Çd.O O .e acetato de etil 0: - penta no (20 δ : 0 a t Θ .1.00 * 0 ϊ O ci T. 0 pro] sorcionar O c Oinpo 3 O O menci onado e m titulo na forma d ie in m só lido branc 'v-·' / “ , 0 g O-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,40 (m, IH), 1,55-1,/5 (m, 2H) .

Preparação 217 5,7-Dicloro-l-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Cloreto

;riio

(14 mL 148 mrrioi) oi 209 ΡΕ1689751 adicionado em porções a uma solução do composto da Preparação 211 (3,13 g, 9, 84 mmol) cloreto de tetraetilamórsio (4,03 g, 2,46 mmol} em propionítrilo (50 m.L) e a rec seção foi e :trt. seguida a.g.i i. fada sob refluxo durante 13 horas. A mistura cid il' Θ1! Θ C íild L ÍC >i concent. rada s Ob P j- 0 d d' ci O V' c.\ d.uzid.a e 0 resídu 0 foi aze otr opa do com tolue no (2x) , : J 8 ólrdo re; 5ídual fc si tritura .cio com pent ano:ét er ( 4 0 !T:.L : 10 r rd.,), e c 1 SÓlidO resultant c.\ foi separ aoo ρ Ά y' filtraç Este foi . pre-ads ouvido sol •gv- tt oe 1 de f sílica e purific ado por cromatografia em coluna . SC ;bre gel d' .ti 8i li ca usando ci C 8 dato de etilo:pen tarso (34: 66) p ci Γ <3. pirC. sduzír r\ compost 0 rm encionado em titule ) na forma de um sóiicio branc Q; 2,69 g. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 3,55 {m, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 4,06 (s, 3.H) , 5,00 (t, 2H), 5,66 (m, 1H) .

Microanálise encontrada: C, 37,14; H, 2, 85; N, 15,68.

Preparação 218 5,7-Dicloro-l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma mi s t ur do JOIUPOí da Preparação 212 (10 g. 210 ΡΕ1689751 29,8 mmol) f cloreto de fosforilo {42 mL, 447 ramoi) e hidrato de cloreto de tetraeti.lam.0nio (i4,8 g, 89,4 m.mol) era propio nitri lo ( 125 m :L t ror agitada s ob refiu> iO dur ante 3 hor 5. S , .A mi st ura 3 Y- -í. Gi f ecid.a foi conc· entrada sol J p ,C Gi S S 0 O reá .uzida e 0 resia i azeot :ropad .0 cora toluenc ; . 0 p reduto f 01. repar tido e n t r e diclorome tano (6 0 0 mL) e aç ! CA d (5 00 m.L) Θ ci is carru selas fora m sex urradas . A s oluç ão aquos; a foi ainda ext raída com d.i< siorornetano (2x5 00 m U ) e a s so luções ora ânicas com binai Ã3 S lavadas com água (500 r aL) Θ ' O.CÇ 03. cj ada (200 mL), em segui· da s< scas sobre su lf a j" O d'" mag Tiésio e con cent radas sob pr ressão reduzida, 0 pr OG u to cru foi iicadí J po r cromatogr afia em c roiuna sc j’Oi: e <: 0 j- cle sil ica u S ci .0 O 0 um gra díente de elui Ç ci O Cl Θ ac eta to de eti lo:pen tano (33: Ό ' 3. té 50b ^ r\ \ v, Jw; yh ara 0 γί vvrnyo r-·, 0 V cn U· fP.lLl.j~O O L, O men c.i.onad. 0 em titu lo na . forma de um sói rdo branc • Q rt t 4 cm O-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: : 3,71 1 (df 2H), 4, ( s , 3 H), 4,1 5 (t, 2H), Γ\ t (t, Ξ H ) , Mi í A PCI ^ pp / z 373 ΓM]

Preparação 219 5,7-Dicloro-l-[2-(3,3,3-trifluoropropoxi)etil]-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma mistura do composto P r e ρ a r a ç a o 213 211 ΡΕ1689751 {3,28 g, 9,37 ramol), cloreto de fosforilo (13,1 mL, 140 ramol) e hidrato de cloreto de tetraetílamónio (3,88 g, 23,4 mmol) em propionitrilo (50 mL) foi agitada sob refluxo durante 18 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressu-O reduzron e o resrduo ror e.zeotropedo crom ioiu^iio* O produto foi repartido entre diciorometano (50 mL) e água (50 mL) e as camadas foram separadas. A solução aquosa foi ainda extraída, com diciorometano (2x50 mL) e as soluções oceânicas combinadas secas sobre sulfato de maonésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com pentano:éter, o sólido resultante separado por filtração, lavado com pentano composto mencionado em titulo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: p Q f) 1'+- / ΐ-ΐ ϊ Ά Hf, l o 3 W Ί [MK]+, e seco em vácuo para dar 0 .0 3. d. Ο Γ Kl α. ΟΘ um sólido, 3,2 g. 2,20 (m, 2 Ή), 3,57 (t , 2H), 4 QQ n- 2H)„ MS" m /z 387

Preparação 220 5,7-Dicloro-l-[2-(3-luoropropoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo forma de um

O composto mencionado em titulo foi obtido na sólido de cor creme com rendimento de 86%, a 212 ΡΕ1689751 partir do composto da areparaçáo 214, segu indo urr procedi. ment o semelhante ao descrito na I Prepa; ração 2 19 „ ΧΗ- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 76--36 fnp 2H) , : 3,4S (t, 2H), 3, 35 ( (t, 2H) , 4,09 (3, 3H ) , 4,29 (dd, 1H), 4 ,42 (dd, 1H) , 5, 01 { t, 2H). MS AFCIH m/z 351 [MH]

Preparação 221 5-Cloro-l-[(2S)-2-metoxipropil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)-amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma solução cie 2-amiηο-4-metiIpiridina (S0 mg, 7,83 mmol) em dimetii sulfóxido (7 mL) foi aquecida até 30 -;C, e 0 com; posto de dicloro da Preparação 215 (500 m.g, 1,56 mmol) foi adicionado, A reacção foi agitada durante mais 2 horas a 30 °C e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida em água (100 mL) e extraída com diciorome tano (2x2 00 mL) , As soluções orgânicas comb inadas foram lavada s com água (200 mL), solução 1 M de ácido cítrico (100 mL) em seguida secas sobre sulfato de ma ignésio e conce estradas s ob pressão 213 ΡΕ1689751 O COITl Θ 0ΘΓ ? O colido ccmpo s t o rnencionado em 5 r O W \J íílC] , 18 (d, 3H), 2,40 (3, ,30 1 C f d A± f f 4, 85 1H) . MS AP Cl " m/z reduzida. 0 produto foi triturad filtrado e seco para produzir o titulo na forma de cristais amarelos 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1, 3H), 3,25 ím, 1H), 3,30 (s, 3H), 2H), 7,00 (br s, 1H) , 8,20 (br s, ÍMH] d

Preparação 222 7-{[4-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridin-2-il]-amino}-5-cloro-l-(2-etoxietil)-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxilato de metilo

A mistura do composto de dicloro da Preparação 58 (400 mg, 1,25 mmol) e 4-(tere-butil-dimetii-siianiloxi-metil)-piridin-2-ilamina ÍWQ 2001 017995, prep 8-5) (746

mg, 3,13 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi repartida entre água (30 mL) e diclorometano (30 mL), as camadas foram separadas e a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O 214 ΡΕ1689751 oi eo 3:11 areie > resultante f -H P' urific :ado por cromat ografia em co lun a num cartucho iso] ..ut (18 P de c je.l de sílica usando um QX adi en te de ! eiuição de acel rato de etilo :pentano (0:100 a r p '-j r\ 1 w : 30 ) pa.ra. produz i T. 0 C orf iposto mencionado e m títul 0, 22 9 mg. ΧΗ- -NMR (MeOD-cp 400 MHz) Ô: 0 f 'J 0 >. ·-= f 0 0:) f 0,87 ( ‘•u / 3H ) , u , 0 0, i ·' -· \ i- '> h i. , n , , 3,43 (c h 2 H) , '< .Q 7 ! τγι 9IÃ) 3, 88 ( S r 3H ), ';1: f Í7 0 / 4, 88 (n 2H) , £ Ci f, í p-1 'j Γ-Ί \ 8,12 ( mf 1Η) , MS H;S+ rn/z 521 [3SH] : .

Preparação 223 5-Cloro-l-(2-propoxietil)-7-(piridin-2-ilamino)-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Uma mistura ílci c ompos to de dicloro da I "repara Çao c; " 1 ? U, 3 3 g, 4 mmol) e 2-a.rr ri nopí ri tíin a (1,88 g, / r ; mmo1) em dJ .olor orne· tano (16 mL) foi < agitada d. 9 0 0 L dU^cLIYt e 18 hor cl S v ΑΛ V· 0 Q ção foi diluída com ; dicior or metano (200 mL} f a mist ura .ic rvado co •m solução 1 d de ácido cítrico (2x 5 0 mL), s eco p ,· )bre sul fato de magné ísio e evapo •rada sob press ãc ) reduz ida para produzirem o composto mencionado em título na forma de 215 ΡΕ1689751 um sólido amarelo, 1,48 g. δ: 0,80 ), 3,88 (s, , 8,10 (d,

^-NMR (DMSO-de + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) (t, 3H), 1,38 (m, 2K), 3,37 (t, 2H), 3,85 (t, 2 3fí), 4,94 (t, 2H), 7,20 (m, 1H), 8,01 (m, 1E

1H), 8,33 (d, 1H). MS APCI* m/z 391 [MHjC

Preparação 224 5-Cloro-l-[2-(ciclobutiloxi)etil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)-amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

Un ia mistur a d o composto · pj ·’ r-i loro da Pre pa L· cl V' ‘dl O 216 ( 1,0 93 2,90 mim; >1) e Ξ-amino-4-; pi c o.l I. Π 5. (1,57 g 14, 53 mmol) em i dl -Cioromet ano (12 mL} foi agiv rada à temper atura amb.i.e nte du rante 18 bo ras. A. raistu ra foi r epartid. 3. entre diclo ro;m et ar ig {250 : mL) Θ SOJLliÇcLO 1 M de ácido 01 trico (100 mL) íti as camad -Cl S foram, separa da s . A amada o rg AC 1. CA foi . ida OUuTcl V ez cora solução 1 M de ácido ci trico (100 mi:) , ác jua (100 m.L) e agua salga da (2 :0 ml ,) e em se guida. seca sobre sulfato de magnésio e evap orad .3 3 Ο .D pr essáo reduzida . 0 produto foi suspenso em r i’i 'C (50 mL} , a rai st ura sujei t A 3 A Itra-som 5 / £ m seauida fi Itrac la θ O SÓli' do seoo ΡΕ1689751 216 em vácuo para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo, 618 mg. ^-NMR (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,35 (m, 3 H) 1H) 1H) , 1,50 (m, 1H), 1, /0 (ra, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 2,42 3,75 ít, 2 H) , 3,90 (rn, 4H), 4,95 (t, 2H) , 7,10 (3, (d, i, 30 (d, 1H) , MS APCl’ m/z 417 [MH]+.

Preparação 2255-Cloro-l-[2-(2,2-difluoroetoxi)etil]-7-[(4-metilpiridin-2--il)amino-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato demetilo

preparado na. 56% a partir no-4-picolina descrito na O composto mencionado em título foi forma de um sólido amarelo com rendimento de do composto de cloro da Preparação 217 e 2-ami (1,62 g, 15 minol) seguindo o procedimento Preparação 224. 1H-NMR (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 2,40 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (s, 3H) (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,04 íd, 1H), 4,00 ( t 76 (s, 1 1]) , 5 , 0 5 8,24 íd, 1H) . 217 ΡΕ1689751

Preparação 226 5-Cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)aminol-1-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de metilo

Uma mistura do com posto de cloro da Preparação g, 14,3 ramo!) s 2-amino-4-picolin a (4,85 g, 4 4, 8 mino 1) em acetonitrilo (60 mL) foi ag itada sob refluxo dur ante 5 noras. A mistu ra reaccional foi arrefecida e dil ui da com 8 0 .J.}} Ç 30 O C[U 0 S 3. 10% em ácido cí trico (33,6 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi em seguida arrefecida em gelo durante 30 minutos, o pre cipitado resulcante foi separado pc )r filtração, lava do com solução arrefecida em gelo de acet onitrilo:água (50: 50 por VOlUíh0 f 3 7 mL) e água arrefecida 8ÍÍL CjOl.O ( J. ''J mL) , 0 sólido foi em seguida seco em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo, 5,05 g. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 8 Í-T v O 0 '1 O.( ..) f -1. (s, 3K) , 4,00 (m, 4H), 5 , 02 (br s, 2H), 6,85 ( br s, ÍH), 1! 64 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H). MS ES' m/z 445 [MH] d 218 ΡΕ1689751

Preparação 227 5-Cloro-7-[(3-metilfenil)aminol-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

[. J ÍUci mistura do composto de í"'1 i o o f] ,'fj Preparação 218 ( 7 4 6 m 9 ? 2 ramoi) s : 3-metiianii Ana (650 uL, £ ramoi) em dirae ti l.su.l: fóx :ido (8 mL; i foi agi ta d; r). 8. temperatui: * β ambiente dura nte 3 hc aas. A mi .stara foi r epar tida enrr Θ dicloro- metano (200 mL) e água (50 tnL), e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com. acido clorídrico 1 M (20 mL) e água (2x50 mL), era seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzir o corap osto mencionado em. título na for m.a de um só.11 ..do br anco, 88Q : rag. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,38 (s, 3}-]), 3,9 0 w íq> 5: {-]), 4 , G 5 1 0 e -a 7'^ !\ \ 0 f 811 ) f h. , J v \ , 2 H) f 4 f 9 0 i (t, ru), /, ei \ (d, 1H), 7,31 í rn 1 f-í \ >-' / 1H) , 7,55 (d. 1K) , 8,45 ( s, 1H ) _

m/z 444 [MH] A AP Cl" 219 ΡΕ1689751

Preparação 228 5-Cloro-7-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-1-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de metilo

0 composto r nencionado em título foi obti do a partir : do composto de c d.oro da. Pr eparação 218 e 4-fluo: L- .-"Λ ... 3 ... metllam. ina, seguindo o procedimer rto descrito na Prepa: cação ΧΗ- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2, 30 (s, 3H), 3,98 (q, 2 H), 4,05 (s , 3H} 4,27 (t , 2H), 4 , S Ό (s, 2H) , 7,06 (m, 1H), 7,38 (m , 1H), 7,47 (m, 1H) , 8,36 (S, 1H). MS APCIi m/: 2 462 [MH]

Preparação 229 5-Cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[(3,3,3--trifluoropropoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxilato de metilo 220 ΡΕ1689751

obtido na partir do seguindo o O composto mencionado em título foi forma de um sólido com rendimento de 74% a composto da Preparação 219 e 2-amino-4-picolina, procedimento descrito na Preparação 223. 2,41 3 f 51 (t, 8,21 (d, ^-NMR (DMSO-de + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 3,63 {t, 2fí>, 3,88 (s, 3H), 2H>, 5,01 {t, 2H) , 7,04 (d, 1H), 7,79 (s, 1H) , 1H) . MS APCI' m/z 459 [Mi : .

Preparação 230 5-Cloro-l-[2-(3-fluoropropoxi)etil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)-amino-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

ΡΕ1689751 221 0 cormoosto mencionado em título foi obtido na composto da Preparação 220 e 2-amino-4-picolina, seguindo o procedimento descrito na Preparação 223. 1H-NMR (DMSO-de + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,68- 1,82 (mf 2H)f 2,40 ;H} 3,49 (t, 2H), 3, 85-3, 89 (m, 5H) , 4,21-4,36 ím, 2H) , 4,99 (t, 2H), 7,01 (d, 1H) , 7,8.1 (s, 1H), 8,19 (d, 1H). MS APCI* m/z 423 [ M ] *.

Preparação 231 Ácido 5-cloro-l-(2-etoxietil)-7-{[4-(hidroximetil)piridin--2-il]amino}-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilico

[Jma solução do composto da Preparação 222 (229 mg, 0,44 mrrioi) solução 1 N de hidróxido de sódio (2,2 mt) e dioxano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, A mistura foi acidificada até pH 4 usando ácido clorídrico 1 N e extraída com uma solução de .10% de met anoi er α diclororaetano. Os ext ractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados soo pre ssao reduzida para produ zirera o composto mencionado em títu. io na forma de um sólido rpii L irpi 1_ 10 f i4vj íTÍLj 222 ΡΕ1689751 lH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: ít, 3H), ’·*' κ Γ-. / J f J .j \ O f o 17 \ 0 r\ o (t, 2H) , 4,6í) (t, 2 H) , 4,99 { Q 0 !--[ \ \ O ; í: -J / 0 ‘d (rn, 1Η) , 7, 10 { m, 1H)f 8,29 ( >, 1H) .

Preparação 232 Ácido 5-cloro-l-[2(ciclobutiloxi)etil]-7-[(4-metilpiridin--2-il)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico

Uma solução do és Ler ' da Pr Θ p 3. Σ ol Ç ol O o 2 /4 (600 m AU 1,44 mm ol) em dioxano (5 mL) Θ so.lt IÇã o 1 N de hi dróxido de sócii 0 ( 5 mL) foi agitada à t :em ;ur a ambiente di irante 18 hora s, A SOJU ação roí conce ntrada 5 O '0 p T Θ 3 5 ã O re duzida o diiuícla COITi solução 1 M de ácit Ί o cítrico i O t ) mL) , 0 prec ipi tado r esu.ltante foi se? ϊΗΙΓολΙ1' 3 ] por filtraç ã.o , lava do com Θ L G r e se to em vácuo a 50 °c I- <iill a produzir O compos 10 mencionado e m titule s na forma de um sólido amarelo, 566 mg. 1H-NMR (DMSO-de + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,35 (rt b 1H), 1,55 (m, 1H v 1 Ί Γ, tf -l. f > (t, 2 H) , 2, 05 (m, 2H) , 2,4 0 \ Ci / o } ] ) / 3,79 (t, 2H \ 3 o. r-1 ./ f r -J ím, 1H), 4, 9 0 (t, 2η) , 6,98 (d, 1H), 7,85 (S, 1H) o o r. / \s } /- d·1 (d, 1H) , M S K per m/z 4 03 [MH]’. 223 ΡΕ1689751

Preparação 233 Ácido 5-cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[(2,2,2--trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxílico

Uina mistura do éster da Preparação 226 (1, 2 g, 2,70 mmol) e solução 1 M de hidróxido de sódio (4,1 mL, 4,1 mmol) em dioxano (17,4 mL) foi ag: Ltada à tem iperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em água (50 mL). A solução foi lavada com diciorometano (10 mL), e em seguida acidificada usando ácido cítrico 1 M. O sólido resultante foi separado por filtração e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo, a mg. 2H) 1H 5 / 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2,50 4,07 (t, 2R), 5,06 (t, 2H), 6,93 8,13 (d, 1H) . o ~ f

! 3,32 (q ) , 7f ~3 t s 224 ΡΕ1689751

Preparação 234 3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxijmetil)-5-cloro-l-(2--etoxietil)-N-(6-metilpirimidin-4-il)-lH-pirazolo[4,3-d]- pi rimidin-7-amina

Uma solução de 4-amino-6-metilpirimidina {1,13 g, 10,4 mmol) e bis(trímetllsilil)amideto de sódio (3,80 g, 20,74 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução do composto de dicloro da Preparação 154 (3,5 g, 8,64 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional roí ; concentra ola sob pr •essão rec luzida e o resíduo repartido entre pi Ί p < d) i' 0yp .eta.no e s oluçáo s; ataradi a de cloreto de amónio e as J <3.1113- d 3- ΰ C oram sepa .radas. A rase c jigânica foi seca sobre sul i. 3. to (1θ magnésio e evapc ) T. 3 d. 3- sob pressão reduzida para dar um sólido vermelho . Q i produto foi purificado por cromatog; radia em coluna υ sa.ndo um cartucho de gel de sílica Isolute^ e um gradiente de eluíçáo de metanol:diclorometano (0:100 até 3:97) para proporcionar o composto mencionado em título na forma de um sólido laranja, 3,7 g. 225 ΡΕ1689751 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ: 0,02 (s, 6H} , 0,79 (s, / J. ; W O ít, 3H) , 2,44 (s, 3 d), 3,5 3 ia ? W λ Q? * * / ; *> t v s.. / út / ' -L (t, 2H) f 4,89 (s, 2H), 8,19 I o 1 pí \ Q Γ-". Q ' ^ / O f -J J \ 3 t

Preparação 235 {5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]--lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol

Uma mistura do composto da Preparação 234 (3,7 g, 7,75 mmcl) e fluoretc de t e t rabut iiamónio (23,2 mL, 1 M em tetrs-hidrofurano, 23,2 rcmol) em tetra-hidrofurano (61 mL) foi agi -LcKit. i â temperar ura ambiente durante 18 horas. A mistura fo.i. cor ; centrada s c b pressão reduzida e o resíduo reparti; ,1o Θ. ntre cl O td L cx l. O de etilo (100 mL) e água (100 mL) e as camadas foram separadas. A solução aquosa foi extraída com mais acetato de etilo (2x50 mL) e as soluções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, O resíduo roí purificado por cromatografia em coluna usando um cartucho de gei de sílica Isolute* e um gradiente de eiuiçáo de metanol:diciorometano (0:100 ate 2:98) para proporcionar o composto mencionado em título, 2,6 g. 226 ΡΕ1689751 (t, 3H), 2,57 (s, 3 H) (t, 2H), 4,90 (s, 2H) /z 364 [MH]d

8,33 (s, 1H) , 8, 72 (s, 1H) . MS

Preparação 236 5-Cloro-l-(2-etoxietil)-7-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]--lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carbaldeído

Periodinano de Dess-Martin (4,56 g, 10,73 mmol) foi adicionado em p orçõ< ss a uma solu ção arrefecida íti gp fytt 1 O do álcool da Preparação 235 (2,6 g, 7,15 mmol) em dl cloro- metano (150 mL) e a. i reacção foi em seguida ac pitada. à. temperatura ambient< e du rante mais 2 horas, Uma so lução de tiossulfato de sódi 0 (7 gota , 5 g, 30 mmo] .) em água (75 mL) foi aorcionada gota a p kí O \x j_ >.j. u JO u r soluçáo sat uraaa de bicarbonato de sódi o (7 5 mL) e em s< eguida éter (7 5 mL) . A mistura foi agitada dur,; ante 15 minut os, e as camad l.as foram separadas, A soli J. ·ν d. 0 aquosa foi extraída c om mais diclorometano (2x40 mL) Θ 3S 3 0.1 U Ç ô Θ s orgânicas cc )mb i nada s secas sobre sulfate > de magnésio e « svaporadas sob pressão ó lido castanho residual foi pur.it içado reduzida. por 227 ΡΕ1689751 cromatografia ei •a coluna u tsan do um cartucho de ge. 1 de sílica Isolute*1 e um < rpradiente de eluição de acetato de etilo pentano (0:100 até 100: 0) para proporcionar o composto mencionado em título ru i forma de um sóli l.go, J ./66 q. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ : 1,25 (t, 3H), ? t í J -· (s, 3 H) O 7 9 / ~ Ο μ V f\ r\ r i -1-díc C....; / -i, \j 0 * _ , 2 H) , ‘Π rt 9 w\ ..tf p 9 q (3, 1H) 8,81 (s, 1H), 10,34 (s , 1H), 10,42 (s, 1H) . MQ T7Q * 1 -i-J m/z 3 6 [ΜΗ]

Preparação 237 Ácido 5-cloro-l-(2-etoxietil)-7-[(6-metilpirimidin-4--il)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico

2-Me t i 1"" 2 -buteno (ibO ml u 0, 32 mol) roí aoic iona- do a uma s 01 uçã.o do aldeído da Pre paração 236 (1, 66 g, 4,59 : .íiiUOl) ΘΙΤΙ t-but anol (300 mL \ / A Uma so luçáo de ciori k.o ίΐθ sódio (4,36 g c; c; / f 1 mmol) e d i-t iidro ge nof os rato de sódio (5, 07 g, 42,2 mmol) em água {6 0 I; :iL) í 0 i adie lona cia g: 0ta a gota ao longo de 5 λ íl a 1 '9. kO f tt a r eacç ãO em s eguida ag itada a tem] 0Θ T. 3. lUI 3. arabie nte durante 1 1 ora, A. mi st 11 r 3 r33.ee ional foi diluída com dic iorometanc ( r\ ;m 3ϋι ) mL) ,·:ι água (150 mL) θ a s 228 ΡΕ1689751 cara a c 1 a s r o r a iti se paradas. A camada da fase aquosa foi dei xada evaporar e o precl pitado res u 11 an t. e foi separado por filtração e seco em VciC '0.0 pc ara dar o composto mer. cionado em titi O O ísj ϊ · 1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ: 1,07 ít, 3H 9 L 3 I q 3 H) Z d, J.:. \ frl f ; f 7/88 (/ 2 H) , 4, S 0 (t, 2H), 8,02 {br s, 1K) 8 7 8 (q "i H 'i / '-> / ! t-1 \ O f -J- i -i. / MS AFCI m/z 378 [MI : p

Preparação 238 Ácido 5-cloro-l-(2-etoxietil)-7-[(3-metilfenil)amino]-1H- -indazole-3-carboxílico

CH 3

OH

Uma mistura do éster da Preparação 81 {800 mg, 2,06 mmol) e solução 1 N de hidróxido de sódio (5 mL, 5 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com solução i m de ácido cítrico e a mistura sujeita a ultra-sons. O precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com água e éter e seco em vácuo para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco, 600 mg. 229 ΡΕ1689751 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 1 _L / U í; \ t" 3 H ' C- 1 ^ í S 3H) , 3,50 í , Q f ; / 3/82 ( ; 2 H) , 4,95 {t, 2 H) , 7, 01 (d, 1H), 7,35 í ;t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (d, la), 9,39 (s, 1H) , MS apc: Γ ra/z 3 76 [ΜΗΓ.

Preparação 239 Ácido 5-cloro-l-(2-etoxietil-7-[(l-metil-6-oxo-l,6-di--hidropiridin-3-il)amino]-lH-indazole-3-carboxílico

Q composto da Preparação 58 (10,85 g, 34 mmol) foi adicionado em porções a uma soinçáo de 3--a.m.ino-1 -inet.il--1,6-di-hidropiridin-6-ona (EP 677519) (4, 6 g, 37 mmol) e N~etildiisopropilamina (5,92 mL, 34 mmol) era diraetilsulfó-xido (40 mL), e a reacção foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com água (600 mL), e o sólido resultante separado por filtração, lavado com água e seco em vácuo, 10,8 g. 1 ima porção « deste sólido (6,75 g, 16,59 mmol} foi dissolvida em dioxano (65 mL) e a solução foi tí ratada com hidróxido de sódio 1 N (33 mL, 1 M, 33 mmio 1), e a reacção ci g .1. c. d dd CÍ temperatura ambiente durante 18 1 ioras. A reacção 230 ΡΕ1689751 entrada sob pressão reoa iZúÁicL/ O resíduo di .ssolvido (120 mL), lavado < tom diclorom etano (15 mL), era acídrrrcaGO até PH 3 usa ndo ácido cítrico s :Óiido. 0 ado resultai Dte foi sepa rado por f. 1. .1. Ο Γ cLÇcLO , lavado cora água (3x20 mL) e seco em vácuo para produzir o composto mencionado em titulo na forma de um sólido amarelo, 6,19 g. 1H-NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 3,40 (q, 2H) , 3,47 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 4,92 (t, 2H) , 6,49 (d, J.H) , 7,18 (d.d, iH) f 7,90 (s, 1H) . MS ftPCl' fli/z -376 [MH] ’ .

Preparação 240

Ciclobutilcarbamato de benzilo /

H H

O

Cloroformato de benzilo (5,2 mL, 36,4 ramol) foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida era gelo de c i c lobu tilam iina (2 ( g, 28,1 : amol ) en O !-< o mei sano (20 m ), com SJ aitaç 2 .C Tr ietilarai na / Λ ' ^ f 7 mL, ' < d ' - f 7 mmol) f oi a di cion ada ç jota í :· g O lci cl SOÍ Li 0 cl C cl 1 :ref ecicia ΘΓ a gel f C u ma ve z a. a i.dí çã< 3 fí C ar completa !. a. v Οχ Ά f 1Ç Bl 0 f. oi de: ixacla a que O er até à t iempe rasar a ambiente e a .gítc ί(ιίΊ cl í arar: ite 18 horas • A rea Γ' .-í 5 ,·-Λ s^· C. ·./ foi .1.d.V clClcl com solr ição sat v. J- d. O d. de b: ícarb onato de SÓG io ( x2) , seca SC ;bre suif :ato de sódio e concent rada o o lo pressão O resíduo foi purificado reduzida.. por crornato 231 ΡΕ1689751 grafia em coluna sobre gel de sílica asando dielorometano como eluente para produzir o composto mencionado em título, j' f i δ g 1 3 5 m, 2H), 4,1 2-5- -7,39 (m, 5 H) H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,68 (m, 2H), 1,82 (m, 2M), (m, 1H), 4,92 (m, 1H) , 5,14 (s, 2H),

Ti.'· -p O 1"! í vs-, / r, OOO Ο Γ A/fCJ 1 +

Preparação 241

Hidrocloreto de N-ciclobutil-N-metilamina HCI H V ch3

Um a solu ção do composto da Preparação 240 (50 0 mg , 2( 43 mmoi } foi ad .icionada c sot a a gota a una sol ução arrefecida em. gelo de tetra-d -ud reto-aluminato de iítio ;] - 2 ;r d. 8 ÍÍLJ_! f d. M em tet ra-hidrofurant o, 12,18 mmoi) O dl L tet ra-hí drof urano (12 mL), e a mist uri 3. reaccional foi acri tada cl 0 c anperatu ra arnbien te durante 24 horas, A mist ura foi ar r ρ γ ρ p ida. at> é 0 °C, água (0,4 6 n if), seguida por sol ução 15% de hití róxido oe SÓdiO (0, 46 mL) e finalmente ma i s ág ua. (1,4 mL ) foram adicionadc 1 3 gota a gota, p ore cipit ado resulta nte foi s eparado po: u f iltraçáo e lav ado com éter 0 fiitrad .o ioi lav ado com ág" ua e acidificado até P R 2 us anelo ácido clorídric 0 1 M em éte !P * A SO.lUÇâO foi deixada evaporar a temperatura ambiente, o óleo residual dissolvido em éter metanolico, seco sobre sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto mencionado em título. ΡΕ1689751 232 O-NMR (CDC13, 2H), 2,44 (m, 2H), 2H) , 400 MHz) δ: 1, 78-2,04 (m, 2H) , 2,34 (rti, 2,54 (5, 3H), 3,58 (κι, 1H), 9,6 0 (br s,

Preparações 242 até 244

NFTR'1) (2 mmo1) C.\ fluoreto foram adiciona .do s a uma 233 (2 60 mg, 0, r ^ O / mmol) em Reacti- -viai . A mistura A amrna apropr.iac:a í ae césio {100 mg, 0,67 mmoi) solução do cloreto da Preparaçã dimetilsulfóxido (2 mL} num reac cional ror er β segu ida vedada e aquet dura nte 18 horas. A SOiU ção arrefecida foi r diol orornetano (50 mL) e águ a (50 mL) e as S Θ P 0 .C 0XÍ0- S V A T. o. S 0 orcrân i. foi lavada com seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Os produtos crus foram purificados por eromatografia em coluna sobre gel de sílica usando di.cl.oroineta.nomnetanol (98:2) como eiuente para produzirem o composto mencionado em titulo. ΡΕ1689751 233

Preparações 245 a 249

A amina apropriada (HNR;’R;±) (2 mmo 1) foi aclicίο- 234 ΡΕ1689751 es 22 7 ou 228 mg, 0, 6 7 mrao 1) mistura nada a uma solução do cloreto das Prepara (296 mg, 0,67 tnmol) e flúor et o de césio (101 mg, 0,67 mmol) em dimeti 1 sulfóxido (2, 5 mL) num Reacti--ViaiWc A mistura reaccional foi em seguida vedada e aquecida até 120 °C durante 12 horas. A solução arrefecida foi repartida entre diclorometano (200 mL) e água (50 mL) e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2x50 mL), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, para produzir o composto mencionado em título.

Prep N° -PIFAR4 u ' " R e n d i me ri t o / D a d o s 9 A 9 <..· :c -u ^ch3 H 96%, goma amarela 4H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,66 (q, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,55 (s, 1H) , MS APCI+ m/z 46 7 [MH] ' 246 quan111a11vo, qorna amare1a 4H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3 H), 2,27 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), u, 6 6 \ q, n , 3,9b ( s, b H) , 4, u 4 \ q, 2H), 4,18 (t, 2fí), 4,87 (t, 2H), 7,04 (t, 1H), 7, 42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H) . MS AP Cl' 485 [MH]'' 2 4 7 ^ych3 ch3 H 96%, goma amare1a 4H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6 H) , 2,3 4 (3, 3 R), 3, 0 0 (s, .3 H) , 3.95 ís, 3H), 4,09 3 (q, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,10 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H). MS APCIh m/z 481 [MH]1 235 ΡΕ1689751 (continuação)

Prep N° -NR3R4 R' ” Rendi me n t o / D a d. o s 24 8 XH, < 96%, na forma de uma goma amarela 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 6H), 2,23 (s, 3K), 3,66 (q, 4H), 3,96 (8, 3H) , 4,04 (q, 2H) , 4,15 ít, 2H), 4,86 (t, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,38 ím, 1H) , 7, 58 (s, 1H) . MS APCI+ rn/z 499 [MH] + 249 ÇH, ^γ^Η3 ch3 93%, na forma de uma goma amarela ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,18 (d, 6 H } , O ‘ , J H } , G , U -1 \ G , G ; , 3,95 (s, 3H), 4,02 (q, 2H), 4,16 ít, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,04 (m, 1H), 7,02 (t, 1.H) , 7,40 (m, 1H), 7,55 ím, 1H) . ΜΞ APCIh m/z 499 iMHj +

Preparações 250 a 258

Os compostos abaixo foram preparad* Preparações 245 q 249, da fórmula gerai mostrados no quadro 8 usando o método descrito para as a partir do composto das Preparações

22S propriadas a.m.i

ΡΕ1689751 236

ΡΕ1689751 237 (continuação)

Prep ti'

O A -NRJRC

Daaos CH, 7,19 (d MS APCl [) ι 8, lu 4 H ' / S^-2 bO ' 'V< ·'" / r *- r - ^ f ^ \ Λί? 400 MHz) δ: 1,21 n} f , b 0 (t, 2H) H), 4,99 / - 9 u \ \ ·... f Δ ií ) H>, 8,25 (d, 1H) m/z 496 [MH]

O ÍT £ o i XH -NMR (DMSO -d6 + TF A- -d, 400 MHz) δ: 1 ,12 4i. , 3 H \ 1 C ! f * ? '·' 7-1,80 (rt r ^ ** / f 2, 40 ( b f 3H), xch. O -M 20 ( 3 f 3 R) , 3,45 (t , 2 U ' : : ; f ·"' r 65 (q, 2H) , 3, 87 ( t, 2H) , 3,90 (s f 3 M ' • ! f 4, S - -4,38 (nq 2 H) , i ,98 (t , 2H), 7, 18 \ O-; 1H ) , 8,10 \ ^ r 1H ), 8 ? R f n , 1H) , MS APC :r m/z 446 [MR] 2 5 7 V^CH» H3C^CHâ XH (d 3, 3; -NMR C ;; / 0 : : 00 ( 90 ; (DMSO ), 3,6 s, 3H) o < H ' o f ^ n / -d6 + TFA- 9-1,78 (ir , 3,45 (t , 4,23-4, -d, O / *-· / 2 38 400 H \ ** / ; T.T ' -- / r (m, MHz) 2,45 3, 86 2K) , δ: 1 (s, (t, 4, 98 ,20 3H) , 2 H) , i C f 2H ), 4 ,63-4, 76 (m, 1H ), 1 1 C > ? .‘..s ( d, 1H) , 8, 08 ( s, 1H) , 8,24 (d ; -1- T.7 ' 11 ; t> A ,f Q APC IH" m/z 460 [MH] 258 XH -NMR (DMSO -d6 + TF A- -d, 400 MHz) δ: 1 O ^ / \J l 3 i· --- 4 H f \ ί í.' ir - ? V 8-1,80 í ir / 2 LT ' l~) r 45 (s, 3 H) , CH, 3, 45 ; t, 2H) , 3,65 (o A r ^ ri.; f 9 f Q 7 (t, 2H), O -> ? 9 0 ( s, 3 H) 4 9 4 _ 4 39 (m, 2 R ), 4 Ο Ί 5. / / [( C- / 2H 1H ) r ) , , 18 (d , 1H), 8, 04 í \ ~ f 1H ) > 8,25 (d, MS APC Γ m/z 460 [MH]

Preparação 259 238 ΡΕ1689751 1-(2-Etoxietil)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5-pirroli-din-l-il-lfí-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

0 composto mencionado em título foi obtido na. forma de um óieo amarelo, a partir do cloreto da Preparação 72 e pirrolidina, seguindo um procedimento semelhante ao descrito nas Preparações 245-249, excepto que foram adicionados 5 eq de N-etildiisopropilamina à reacçáo, e o produto foi purificado por cromatografia em coluna usando um cartucho de gel de sílica, isolute* e diclorometano:-metanol:amónia 0,88 {100:0:0 até 95:5:0,5) como eluente. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 (t, 31-3) , 2,02 (m, 4H), 2,40 ís, 3K), 3,60 (q, 2H), 3,65 (m, 4H) , 3,30 (m, 5H), 4,80 ;t, 2H), 6,35 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,50 (s, 1H). MS AP01' rn/z 426 [MH]+

Preparação 260 5-[lsopropil(metil)amino]-l-[(2S)-2-metoxipropil]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxilato de metilo 239 ΡΕ1689751

Uma mistura do cloreto da Preparação 221 (110 mg, 0,28 mmol), W-etildiisopropilaraina (0,25 ml, 1,40 mraol), N-metilisopropiiairiina (0,15 roL, 1,40 mraol) e riuoreto de tetraeti.lamónio (37 mg, 0,28 mmol) em l-met.il-2-pirrolidí-nona (1 mL) foi aquecida num Reacti-Vial’*’ a 120 °C durante 18 horas, A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre diclorometano (50 mL) e á.gua (50 mL) e as camadas foram, separadas. A fase aquosa 1-j r ome t ano olQ-í- cioiicivj mL; p θ as omb í nadas L: evadas com água (100 ml d, de magnésio e evaporadas sob pressão ru foi purif içado por cromatografia em soluçoes organicas co coluna usando um c cartucho de gel de sílica isolute" dicloro metano com< d eluente para iroporcionar o c mencíon ado em títu lo na forma de ; .ím óleo amarelo, 43 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 (m, 6H), 1,28 (d, 3H), /' d Ο í ς 'X ϋ ) '< f; '3 4.· f s, j \ t> f i -2/ \j ^ ;H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (m, 4H) 4, 50-4, 70 (m, 2H), 5,17 ím, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), MS APCI+ m/z 428 [MH] + 240 ΡΕ1689751

Preparação 261 5-Cloro-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxamida

CH, A mistura do ácido da Preparação 233 (300 mg, 0,70mol), metanossulfonamida (87 mg, 0,91 mmol), hidroclo-reto de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-et il carbodi imida (175 mg, 0,91 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,91 mmol) em N, W-dimetíiformamida (3 m.L) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A análise por tlc mos! )u material de partida restante. por isso m.ais mera' nossulfonamida (43 mg, 0,45 mmol), nidrocloreto de .1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiiirdda (87 mg, 0,45 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (51 mg, 0,45 mmol) foram adicionados e a mistura agitada durante mais 4 horas, A mistura foi repartida entre diclorometano (50 mL) e água (50 ml) e as camadas foram separadas. A solução orgânica foi lavada com ácido cloridrico 1 N (5 ml) e água (3x50 mL) em seguida 241 ΡΕ1689751 seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão edu z.ida, para dar 0 c; smpost p, uencionadc s em título, 100 mg 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 9 Δ 9 / 1¾ 3H), 3,39 ( s, 3 H) f \J \ g, 2H) 4,17 (t , Ξ H) / 5,07 (t. 2H) , 6,99 ( d, 1 Ei) ,81 (s, lHt, d,i8 (oi 1H) . j\/[ Q ES” m/z 5 06 [M-H]"

Exemplo 1 1- (2-Etoxietil) - (N-isopropil-N-^metilamino) -7- (4-metil-piridin-2-ilamino-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de metilo

composto de cloro da Preparação 72 (130 m g, 0,33 mmol) foi Gissol· vido em dimet. ilsulfóxido ;] ί mL) e a solução foi tratada com fluoreto de tetraetilamónu .0 (50 m U f 'j A ιΐΙΓίίΟ J_ I e N~ raetili .sooropi lamina í d_ U 4 \xh t 1 f mmol). A mistura rea .ccionai fo i agitada num Reactí-Vial"* a 120 0 0 durante 18 1 J Δ O , ntes de ser 0. e 1 x 0. ci 0. a r r efecer e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi repartido enti :e aceta Ί" r-x de etilo (50 raL) e água (50 mL) e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por croinatografia eia coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol 100:0 até 97:3 para produzir o produto mencionado em título. ΡΕ1689751 242

^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,18 ít, 3H) , 1,2 2, 40 \ ^ f 3 } f 3 /j. ( 3, 3 H) , 3,60 (q> 2h), 3, 4,02 ' ~ r -> ** / / + y υ v.' ít, 2H), 5,10 (m, 1H) , 6, 8,18 (m., 1H) , 8, 37 (d, 1H) , !MS AP Cl m/z 4 28 [ME (s, 6H),(t, 2 {]) , (d, 1H),

Exemplo 2 1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin--2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

O composto de cloro da Preparação 72 (180 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido {1 mi) e a solução foi tratada com fluoreto de tetraetilamónio (50 mg, 0,33 mmol) e N-metiletilamína {86oL, 1,0 mmol). A mistura reaccional í 0. i aquecida até 18 horas e en α seguida deixa* ambiente, J\ mistura reac diolororneta no (50 itiL) e água lavada com ácr ua (2x30 mn t, s< concentrada em vácuo, 0 cromatograf ia em coluna sob diolororneta no :metanol 100:0 produto mencionado em título ! 8 n 0 .1. \j Γ num. Re acti-v dal™ d.ur an 7" p da a>: • r- £ ;f ec :er até à tempera tu ra ciom il £ oi repa: ctida e nt re (50 ml .!) e a fase orgânica f oi ?ca s ob sul fato de magnés ío p T. Θ 3 .1 .du 0 f o.i par íficado por •r p cu ei dç ; s ílica eluindo orti até f> Pi » 10 pcLl' cl produzi r Γ\ 243 ΡΕ1689751 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 2>4 0 ( S, 3H ), 3,25 (3, 3 H) , 3,60 (q, 2H), 3,78 (q, ΞΗ) , 3,86 (m, 5H \ 4 ΛΓ; 'r ff - f w V \ ·- / 2H) , 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (s, 1H) . MS AP cr > r/z 414 [MH]+ r\ r-> vj d* seguintes compostos, de i fórmula geral mostrada abdlXO / J_ 0Γ am prepara dos por um método semel hante ao pj p c; r\ V' -j -8- p p ,q p a 0 Exenrolo Ξ usando a s própria da a.m.ín d. ri i\i\ c

4 foi preparado usando (IS, ,5-cliaza- 0 Exemplo 4 5) ~2 244 ΡΕ1689751 bi cicio [2, 2,1]heptane-2-Cf irboxilato de t e rc-butil o (Aldrich Ch em „) cr mo a arai na HNR 3P.g Antes 0.0 s er puri ficado por CL ornato gr alia em coluna, o produto cru foi dis solvido em di (5 mD e a solução foi 0. .3 30,3 d. 3 com ácido tr ifluo ro acétií to (5 m!) ci lernpec3 r U Γ 3 ó .rabiente durante 4 ho 3 S t mr stu ra reaccic nai foi cc ncent .C 3.Ó.3. Θ.ΓΓί vácuo e o r- çr, siduo repart ido entre dicioromet . cíH O (5 0 raL) e solução q turad a de ta drogenocar bonato de SÓdí t (50 ml >} . A fase or gânic a. foi s Θ p 3. T. 3. d. 3 f l >003. 30 O L 0 sulf ato de ; nagnésio e concent L' 3. ia em vácuo.

Exemplo 6 1- (2-Etoxietil) -5- (N-isopropil-N-^metilamino) -7- (6-metil-piridin-2-lamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de metilo

0 composto de cloro da Preparação 93 (200 mg, 0,5.1 mmol) foi adicionado a uma solução de Jl-etiidiisopro-piiamina (440 uL, 2,55 mmol), isopropilmetiiamina (260 pL, 2,55 mmol) e fluoreto de c :esio (77 ; ng, 0,51 mim >1) em dime- tiisulfóxido (1 raL) e a mistura reaccionai aquecida a 120 °C num Reacti-Vial.™ durante 18 horas. A mistura 245 ΡΕ1689751 reac cíonal f oi concentrada em V 3. ϋ uo td O resíduo rec ebid ίο em solu ção 1 M .-*4 ácido cítrico i 5 mL) P extraída co: m d.i. .cio- rome tano (3; z25 illL ϊ , Ab f dbOu or gâr; ica s foram com .bina .das, seca s sobre .1: Li Ifato de magné s i 0 c.'. c 0 ncentradas c 5ΓΠ V rá cu 0 para produzirem 0 produto menc ion ado em título„ 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1, 16 (t, 3 H), 1,24 (d, 6 M), O o A. f -j ! (s, 3H \ / r 3,11 (s, 3H), 3,6 2 (q, 2 H), 3,98 (t. 2H), 4,01 { S , 3 H \ / / 4,77 (m, ΞΗ), Γν 1 ; -L s: (m, 1H), 6,82 (d, 1 Ei), 8, 18 (d, 1H) n f 0 ,26 (s, 1.H), 9, 76 \ S f .1R i

Exemplo 7 1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N^metilamino)-7-(4-metilpiridin--2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

0 éster de etilo da Preparação 175 (100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvic lo em dimetilsul fóxído (1 ml .j) e a solução foi tratada com i'7-metil-e rtilamina 1 (78 pL, 0,75 m.mol.) e fluoreto de tetraetil am ó n 1.0 (37 mg, 0,21 1· m.o.i) . A mistura reaccional foi em seguida aquecida até 120 °C num Reacti-Vial™ durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer. A mistura reaccional foi concentrada em vácuo, o 246 ΡΕ1689751 resíduo repartido entre acetato de etilo (50 raL) e água (50 raL) e a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromafo- rt i' ci f- .1.5. e m. ; soluna so bre ge 1. de síl L ic. 5. eluindo c om G1 C lor orne; tano » cLC etonitr 'Jl 10 i, w1 U l U í até 9 0; 10 . 0 produto o r u f 0 I. 1 :epa rtrdo entre dic sloromet ano \ >. 30 mL) e soluç cLO tura da de hid Lroçenoe arb; una Lo ti1 e s; sdio í ;io mL}, A fa e; P or gân i ca foi. 3 0 p Cl T-'Cl ciei r se ca sobr e S' LÀ.i. .1. < ato Cl 3 magnésio c.. c 0 ncen ΤΓ- T. 3.( la em vácuo. r > resíc Íuo fo: i. pur ir i çado por cr omat ogx; afia 0Γ p colun a s obre ge 1 d e s iilica eluindo c om 0 i olor ornei fano : me tanol: a' món: La 0,88 85 : 3 0 0 r par a produzir r\ produtc mencionado em titulo, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 1,24 (t, 3H),

46 í 1" H ' 9 ·\ Q \ P f - 1 - / f ís, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,62 (q, 2H) , 80 ' g! --·" 1 / 2, s 5 (t, 2H), 4,52 (q, 2H), 4,78 2H) , 82 í a 1 u' q 1 π l d, 1H), 8,30 ( S, 1H), 9,75 (m, 1H ) MS APCI+ m/z 428 [MH] + , da. ao abaixo, descrito

Os seguintes compostos, da fórmula geral most foram preparados por um método semelhante no Exemplo 7 usando a apropriada amina HNR3EÍ.

CH 3 247 ΡΕ1689751

Exemplo 9 - Este composto foi isolado sem purificação por cromatografia em coluna.

Exemplo 10 5-Dimetilamino-l-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2--ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo h3c

CH, O composto mencionado em título foi preparado por um método semelhante ao descrito no Exemplo 7, usando o éster da Preparação 176 e uma solução 2 M de dimetilamina em metanol. 248 ΡΕ1689751 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ : 1,10 (t, 3H), 2,38 (s, 6H) 4 0 (s, 3H) , 2,84 (t , 2 H) , 3,26 ! 0 C u \ 0 C r\ \ 0 ; 0 :: / ; f 0 (q, 2H) s 4 (1- , 2íi) , 4, 5z ( c , 2H) , 4,80 (m, ru) , 0, se (d, 1H) 15 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) , M S APCtr m/z 4 57 [MH]T.

Exemplos 11 a 41 O precursor monocloro apropriado (1 eq) foi dissolvido em diraetilsulfóxido (1-2 mL ramol-1) e a solução foi tratada com a apropriada araina HKRJR4 (3 eq) e N-etildiisopropilamina (3 eq) . A mistura reaccional foi em seguida agitada a 120 °C durante 18 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo O resíduo foi dissolvido em diciorometano e a fase orgânica lavada com solução de ácido cítrico (20 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo. 0 prod uto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel sílica eluindo com diciorometano:metanol 100:0 até 94:6 para produzir o produto desejado. H^\Jl HO~~/ ^ 03 0 íA W N 0 -nr:5r4 Dados 11 -N (CH2CH2) 2 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,18 (t, 3H), 1,35 (t, bfí), 2,45 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3, 78 (ra, 4H), 3,98 (m, 2H), 4,S0 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,10 (m, 2H), MS APCI" m/z 412 [M-H]~ ΡΕ1689751 249

ΡΕ1689751 250

ΡΕ1689751 251

ΡΕ1689751 252 (continuação)

Dados 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3 H), 1,28 (Cl, 6 H) , 3,10 (s , 3H), 3,ô 7 (q, 2H) , 3,98 ít, 2H), 4,85 (Kl, 2H) , 5,04 (m, 1H), 5,48 / q \ - f 2H) , 8,31 (;n, 1H), 8,42 í m, 1H) , 9,48 (m. 1H) , MS A PCI ‘ w/z 401 [MH] 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) Ô: 1,00 (t, 3 H) , 1, i b (t, 3 H) , 1,32 (ra, 1H), 1,47 (ni. 4 H) , 1,74 (m, 3H), 1,88 í m, 2H) , 2,14 (m., ΞΗ), 3,28 (s, 3 H) , 3,58 (q, 2 H), 3,69 (t, 2 H) , 3,89 (t, 2H), 4,16 (ra, 1H), f 1 '\J 1 r ΞΗ). MS E Q ' Ύ· / ' í í / / z 40 MH] 1 CHÍCHsb 32 CH(CH3)2 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0,86 ( !~ / 3H), 1,18 ÍCÍ, 6 H) 1,57 ( ra, 2 H t , 1, /3 (κι, 2H) 1,88 ( m, 2 H), 2,16 (m, 2H) 2,98 ( S ; 3H), 3,51 (ra, 2H) 3,86 ( ra. Z Η ϊ f 4 ? 4 v (Kl, 1H) 4,61 ( m, 2H), 7,07 (m, 1H) MS ES; m/ z 413 [MED 1]+ 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,19 ( 0- / 3 H), 1,31 (G, 6H) 1,96 ( m, 2H), 2,22 (ra, 2 H) 2,52 ( κι, 2 H) , 3, i 2 (s, 3 H) 3,57 ( q, 2 H), 3,90 (Kl, 2 H) 4,65 ( 'À\F 1H), 4,76 (ra, 2H) 5,03 ( m. 1H) , MS E Q _ / l:, / z 3 [M-H]

-CHj 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 ( t, 3H), 1,92 (ra, 2H) 2,22 ( ra, 2Ht, 2,52 (κι, 2H) 3,32 ( s, 6 H) , 3,57 íq, 2H) 3,90 ( κι, 2H), 4,69 (ra, 1H) 4,76 ( ra, 2H) , iXi |'.D S”‘ ni/z 3 [M-H] ΡΕ1689751 253 (continuação)

254 ΡΕ1689751

Os Exemplos 14 e 24-31 foram realizados sem N-etildi-isopropilamina _ foram realizados usando fiuoreto de césio em vez de .d-etildiisopropíla.mlna 0 Exemplo 12 usou a amina da Preparação 4 como a amina hnr3r4 0 Exemplo 13 usou a amina da Preparação 3 como a amina hnr3r4

Exemplos 42 a 48

0 composto monocloro da Preparação 144 (99 mg 255 ΡΕ1689751 0,27 mmol) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (3 mL) e a solução foi tratada com a amina HNR3R4 apropriada (1,08 mol). A mistura reaccional foi aquecida até 120 °C durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água, água salgada (x2) e ácido cítrico. A fase de diclorometano foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometanormetanol 100:0 a 85:15. O produto cru foi triturado com éter para dar o produto desejado. N° KR R' Dados 42 -N(CH3)2 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,58 (q, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). MS ES+ m/z 375 [MH]+ 43 VCH* 4H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,29 (t, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,77 (q, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,71 (t, 2H). MS ES+ m/z 389 [MH]+ k CHj 44 KN"\ O XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,13 (m, 6H), 3,58 (q, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,71 (t, 2H). MS ES+ m/z 401 [MH]+ 45 -NHCH2CH3 4H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,17 (t, 3H), 1,30 (t, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,70 (t, 2H). MS ES+ m/z 375 [MH]+ ΡΕ1689751 256 (continuação) -nr3r4 Dados 4 6 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 16 (t, 3H), 1,30 (d, 7H) , 1, 48 (m, 4H), 1,72 (m, A 1H) , 1,87 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 3,12 h3c ch3 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 3, 90 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4, 70 (t, 2H), 4,95 (m, 1H) . MS ES+ m/z 403 [MH]+ 47 -N(CH2CH3)2 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 16 (t, 3H), 1,32 (t, 7H), 1, 48 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1, 86 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 3,58 (q, 2H), 3, 72 (q, 4H), 3, 90 (t, 2H), 4,17 (m, 1H) , 4, 71 (t, 2H) . MS ES+ m/z 403 [MH] + 48 -nhch3 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 ,15 (t, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1, 85 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3, 89 (m, 2H), 4,22 (m, 1H) , 4, 72 (m, 2H) . MS ES+ m/z 367 [MH] +

Exemplos 49 a 74

0 precursor monocloro apropriado (0,266 raoi) e •-Λ γ* t" ,·Ά de t e t raeti1amónio (39,6 r n.g, 0,266 mol) foram. solvia los i era dimetilsulfóx: ido (1,0 ml.:) e a solução foi tada com N-etildiisopropi lamina ( 230 pL, 1,33 mmol) e uma solução da amina HNR^R*1 apropriada (1,33 mmol) em A mistura reaccional dimerilsulfóxido

(500 uL foi 257 ΡΕ1689751 colocada num vaso vedado e agitado a 350 rpm a 120 °C durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com solução 1 M de ácido cítrico e água, A fase de diclorometano foi em seguida seca sobre sulfato de magnésio e concentrada era vácuo, O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eiuindo com diclorometano:metanol 100:0 até 30:10 para produzir o produto desejado.

Foram usados os precursores monocloro das

Preparações 13 /, .138, 139, 145, 150, 151, 172, 173 e 174,

ΡΕ1689751 258 (continuação) -NR~R'

N CH

CH.vA CH, H 3

Dados

PP \

NB

CH, CH, '3 Ai -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 f -1- 3 ít, 3 H) , 34 (7; 3H) , 0 /} Ί <. ; ; (s, 3 H) , 3, 4 /; \ f 3 H) , P r 0 u (mf 2H) , 3; /P -3,84 : (m, 6H \ •} r 3,9 6 (t, 2H ) , 4,89 (m, 2H) , Γ'; ^ 'V. ! f U ·- i (d, 1H ), P Ί ·-· f - 2 (s, 1H ) , 8,16 (d, 1 H } MS E ;sT m/ z 444 [Mi 4Γ Ai -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 í d 2 ί / 3H), 1 f 39 (d, 3H) , ’·, 0 j. r 0 1 (m, 1H) , 2, 23 (m, 3H) , t 4 8 (s, 3H)f ·-, r\ R Ov (m, 3H) , 0 p r\ O (raf 1H) , p' f 96 (t. 2H) , 4f 46 (m, 1H) , r, ‘i: f 89 ítn, 2H) , '7 1 r ϋ 7 (d. 1H) , 8,1 3 ítn , 2H) * MS ES H' jrí/z 42 6 [MH] ; Ai -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 ! ·'· ' 1 í tr, f 3H) , — f 0 11; (d. 6 H) , 2,54 (s, 3H) , 3, 55 ím, 2H) , P , Q P J w <t, 2 H) , Δ 1 P -l ; a- (m, 1H) , 5, 03 (t, 2H) , ! t 16 (d, 1H), 8,10 (s, 1H) , p .12 i p \ ; 1H) , MS Eí A m/ z 400 [mh; l + Ai -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: I f P' u 1 1 \ ; 3H) , f "I ^ d. \j (tf 3H) , Ί o n J (t, 3 H) , 1, ò / (m, 2H) , --· f 53 ( O f 3H) f 3,54 (m., 2H) , 0 -P 98 (] :.l, 3H) , rã u 5 (t, 2 H) , 7,17 (d, 1H) , 6 f 10 ‘ c; \ O ; 1K) , S , 1 P (d, 1H) . MS E 8 ' Ri/ z 414 n MH]" Ai -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1 r\ f p' [ 1 1 ί P / 3H) , P f -L U (t, 3H), i, 30 (t, 3 H), 1, 6 7 (ta, 2H) / ^ f 53 (s, 3H) , P P Δ - ( - (m, 2 H) , 3, Q p ím, 3H) f ÍT. f 0 c' (tf 2H) , ' í ’ (d, 1H) , 8, 10 l /- \ -7= f 1H) , 0 ^ Ϊ · c (d, 1H) . MS S S : m/ z 414 [i MH] -

ΡΕ1689751 259 Εχ NR3R4 R6 ijaoos -K ( CH3 )

lH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ:

V XH Ν' k ca

R Q -KÍCH3}.

60

V XH

N >3 k ca

61 -N(CH3) {CH2) 2OCH {CH3): .1,4 7 (Kl, W \ — / ; 2,30 (κι, 1H) 2, D 0 (S, -1 } f 3,28 / 1- \ O F 6H) 3,36 (m, bh; f 3, 9 0 (Kl, 2.9. ϊ 4, 70 (d, 2 H) , 7, 0 8 (d, 1H) 7, 80 ( ^ F 1H}, 8,10 (G, 1H) M b A ?c:r m/z 4 12 [ D 1ΗΓ 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,28 (t, O RJ \ ; f 1, 4 4 (κι, 4 H) 2,30 (m, 111} , 2, 4 8 / q \ f 3H) Ã> 0 /! •-J p £Íi “~1 (S, 3 H) , 3,34 (KL, 2 H) 3, 73 í '-'í F 2 H ) , 3,90 (Ri, 2H) 4, 70 (d, O f.T \ ·'·'·/ f 7,07 (d, 1H) 7,84 (s, 1H), 8,08 (d, 1H) ms a; PCI m/z 4 26 [MH]" ^-NMR (DMSO, 400 MHz) Ô: 1,20 (m.. 1H), 1,5 0 (KL, 3H) 1,74 (Kl, 1H), 1, 82 (Kl, 1H) 2,8 5 (s, J n; f 3,14 ( c: 6H) b á f, f J. O (kl. 1K), 3,84 (KL, 1H) 4, 0 6 (Kl, 1H), 4,58 (Kl, 1H) 4,70 (ni, 1K} , 6,92 (d, 1H) 3, 08 (Kl, 1H), 8, 19 (KL, 1H) MS APCJ7 m/z 4 12 [l· [ΗΓ ^-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,17 (t., 3 H) , 1,20 (m, 1H) 1,47 (kl, -> W ; 1,78 (KL, 2 H) 2,32 (s, 'È ” \ -1 } f 3,12 / I- \ 0 F 3H) 3,42 (ni, 1H}, 3, 6 8 (m, 2H) 3, 34 (KL, 1H), 4, 0 7 (m, 1H) 4,58 (ni, 1H}, 4,68 (Kl, 1H) 6,9 5 (G, 1H), 8,05 (KL, 1H) 8, 20 (KL, 1H) , MS AP Cl m/ 426 [MH] 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 06 (KL, 6H) , 2, 42 ' c; \ O f 3 H) 3,27 (S, £ H ^ s.-1 ..ff 3,67 (Kl, 1H) 3,94 (t, 21-1} , 4,82 (Kl, 2H) 7,07 (d. 1H) , 8, 17 (KL, 2H) ms a: ARiE m/z 4 00 [MH]+ 260 ΡΕ1689751 (continuação)

Ex -NR3R4 R6 Dados b 2 V ,CH, N 3 - (CH2)20CH(CH3)2 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 08 í d, 6H) , 1,27 (t, 3 H) , L 2,43 (s, 3H), 3,28 / I- \ 0 ! 3H), ch3 3,65 ím, 1H) , 3,80 ( 2H) , 3,95 (t, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,06 (cl, 1H) , 8,20 MS APCI’ m/z 414 [t (Kl, 1ΗΓ 2H) . 63 -NHCH2CH3 -(CH2}2OCH(CHb}2 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 0, 97 (cl, 6H), 1,16 (t, 3 H) , 2,44 (s, 3H), 3,37 (Kl, 2H) , 3,50 (m, 1H), 3,81 ;t, 2 H) , 4,90 (t, 2h; , 7,05 (cl, 1H), 8,08 (s, 1H}, 8,22 (d, 1H) . MS APCI4’ m/z 400 [MH]+ 6 4 -N (CH3) 2 o'0”3 Λ 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,28 (d, 3ΙΊ) , 2,45 3,30 (s, 6 H), 3,42 1 0 \ >-> t ís, 3H) , 3 H) , HX CHS 3,98 (κι, 1H), 4, 74 (Π1, 2H), J 7,03 (d, 1H), 8,08 (Kl, 1H) , 8,18 (m, 1H) , MS 386 [ΜΗΓ APCI 4 m/z 6 5 VCH’ L. ,ΧΗ, 0 3 1H-NMR (CD3OD, 400 1,32 (rn, 6H), 2,45 3,36 (s, 3H), 3,42 MHz) ! c; \ - f I Q \ 0 / δ: 3H) , 3H) , ch3 H3C CHa 3,78 (q, 2H), 4,00 (Kl, 1H), j 4,74 (m, 2H) , 7,04 (d, 1H) , 8,10 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) , MS APCI‘ m/z 400 (MH]' 6 6 ~N(CH2CH3) 2 o'CHs X 1H-NMR (CD3OD, 400 1,30 (m, 9H), 2,45 3,44 (s, 3H), 3,64 MHz) 1 Q \ O f iq; δ: 3 H ) , 2H), HX CH? I 4,00 (m, 1H) , 4, 72 ÍK1, 2H) , 7,03 (m, 1H), 8,11 ím, 1H) , 8,19 (rn, 1H) , MS APCI + m/z 414 [MH]+

261 ΡΕ1689751 Ε χ R1 Daaos 6 7 Η \ X /CH, Ν 3 h3c^ch3 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,03 (t, 3H), 1,23 ;ci, 6H), 2,09 (ra, 1H), 2,33 (ra, 1:4), o, 0 / (s, οn) f 3,44 (q, 2ri) , 3,77 (ra, 2H) , 3,S5 ím, 2H), 4,75 3, 77 (ra, 2H), 3,95 (ra, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,84 (ra, 2H). MS ES‘ m/z 393 [MH]* t 8 -NíCH2CH3)2 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,04 (t, 3H), 1,22 (t, 6H), 2,09 (m, 1H) , 2,32 (m, 1H), 3,44 (q, 2H), 3, 77 (ra, 8H), 3,94 (ra, 2H}, 4,75 (ra, 1H), 4,84 (ία, 2H) , MS ES* m/z 393 [MH]: 6 9 30 x ^ch3 3 ò 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,16 (t, 3H), 1,84 (ra, 2H) , 2,09 (ra, 1H) , 2,35 H (ra, 4H), 2,48 (ra, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,58 (q, 2H) , 3,89 (ra, 4 H), 4,05 ím, 2H), 4,73 ít, 2H), 4,85 (ra, 2H) , MS ES" m/z 405 [MH]+ 70 0-CH3 λ XJ X -CH, N 3 CH, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (ra, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,70 (ra, 4H), 3,99 (t, 2H), 4,01 ís, 3H), 4,80 ít, 2H), 7, 9 0 (d, 1H), 8, 4 2 (d, 1H) , 10,18 (s, 1H). MS APCl m/z 415 [Μ--ΗΓ 71 Ν^Ν -R(CK3)2 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 3,30 (s, 6H), 3,70 (q, 2H), 3,99 ít, 2H), 4,02 (s, 3 H), 4,80 ít, 2 H), 8,42 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,18 (s, 1H). MS APCI m/z 401 [M-H]" 72 CH, Λ Ν XJ x ^ch3 N 3 h3cAch3 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 1,28 (G, 6H), 2,60 ís, 3H), 3,10 ís, 3H), 3,69 (q, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,82 (t, 2H) , 5,09 (ra, 1H) , 8,09 (0, 1H), 8,51 ím, 1H), MS ES m/z 413 ΓΜ-Η1” 262 ΡΕ1689751

anima 0 Exemplo tl foi preparado asando ciclobutil-metil-' 7. Med. Chem., 37 (1994) 3482-3491} como amina HNR3R4,

Os Exemplos 67, 68 e 69 foram purificados por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometa.no:metanol: ácido acético 30:10:1,

Os Exemplos 70 e 71 foram preparados sem o uso de N-etildiisopropilamina.

Exemplo 75 3- [1- (2-Etoxietil) - (N-isopropil-N-^metilamino) -7- (4-metilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il]--2H-1,2,4-oxadiazol-5-ona

263 ΡΕ1689751 A oxad: i.azo] .0] da F ‘reparaçãc ) 183 (5 0 rog, r\ U > 12 mmol) ioí acl . _L Ό10. na .da a uma soluç :ao ; met ·’ "j ’ q opro- pi. la mina (44 mg, Λ 'vd f β 0 mm< ul) Θ 7\T...r· ív t: íti.l 01 isoor Opl.l arai Ra (8 3 y. u / 0 ? l i0 mino 1) em dimet ilsu ifÓXidO (1 ITlL ) e a mi stura >3.0 c.lona.l foi agi tada d 120 °C du: rante 18 hO ras. A. mi st ura. re ac cional foi diluíd .a con 1 ac .Gt- ato d e eti dO ! (20 rr lL ) e ].a •τ τ m V ι»Λ da, cor n água / ' rg \ j. .d mi [ , J A f 3 S i 3 a.qiK .) 8 3. T. 1 oi ei n se gu ida ex tr aí cia cc :;m acet ato de et Hg (2 x2 0 ml -)11 acldlf. icadt s com so 1υ ção de ácido acét í c ro e ext rraída c om ma. 18 3 C Θ131 :o de et il o (2x20 mL) . Ά s fa: o td 3 or •gâni ca s fora •m c om binad secas sobr: 0 8 U i t. 3. tO d-0 HlciC fnésl 0 0 cc >Rcent: radí iS em vácu .0* 0 re sí duo foi purif icadc j por cromai ;ografia em COi' URâ sobre ge 1 de s.i id.( ora cl.r cloron reta 0.0 :meta .nol: ácido ac ét ico 10 C ):0:0 at 0 Q " ' 1 5:2, 8 - Γ) 25 p 3Γ 3 produ izir 0 pr oduro menc ionado era títu Io * 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 (t, 3h; ), 1 9 8 4-; - (d. 6 H), 3 f 41 ís, 3: / f 3 / u 3 (3 f 3H) / O f 60 (ag 2H} / 3,35 \ 3 / 2H), 4, 83 (tf 2: O}, 5,1 6 (m 0 1H) £ f f S 5 (d, 1 M ) f 8,16 (m, 1H) , O of 25 (m, 1H ) MS SS m/2 454 [MH]' f d'» \.J s segui ntes c onipo St OS f la for •mu 1 a gerai mos trada abaixo, ίο ram pr Gp cil'c ad O D por Ul m mét :odo semel hanr e ao de Q rito nc .η Exeovp Io 7 5 usa náo r', monoc dor preci ursor das Pr ep araçoes 183, 1 84 e 1 85, 264 ΡΕ1689751

H3C^O^ H„Ri ,N / m yHH l CH, u ο κ - Ex R1 p4 Dados 7 6 iX^f· ^ch3 -CH, ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (t, 3K) , 1,25 (t, 3H) , 2,41 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,94 {t, 2H), 4,84 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,31 (m, 1H). MS ES: m/z 440 [MH]T *~Ί "~j 0 •Níí1· /F ''CH, -CH, 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 0,99 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,26 (s, 3H) , 3,07 (S, 3H) , 3,5 0 (q, 2H) , 3,58 (q, 2H), 3,84 ím, 2H), 4,84 (κι, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,68 (m, ltí) , 8,87 ts, 1H) . MS ES+ m/z 457 [MH]+ 78 #7 /F XCH, -CH2CH3 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,10 (t, 6 H ) , 2,25 (s, 3H) , 3,50 (q, 2H), 3,58 (q, 4H), 3,84 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,40 ím, 1H), 7,69 (m, 1H) , 8,85 (s, 1H) . MS APCI" m/z 463 [M-H] 265 ΡΕ1689751

Exemplo 81 Ácido 1-(2-etoxietil)-7-(5-fluoropiridin-2-ilamino)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxílico

F 266 ΡΕ1689751 0 éster da Preparação 108 {30 mg, 0,07 rnraol) e Ί de ácido cit ,r ico (5 mL) e :5 0 mL) . As fs orgânicas )re sulfato de sódio e o cru foi triti urado com éter O i-3 TÍ O & O M tnenc tonado em anco, 27 mg. 1,22 í t, 3 H), 1,30 (G, 6 E4) , f 98 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), uma solução aquosa 1 M d.e hidróxido de sódio (105 pL, 0,105 aimol) foram dissolvidos em dioxano (1 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo tratado com solução extraído com diciorometano i foram. combinadas, secas .< concentradas em vácuo, O prod e em seguida filtrado para pr a h ' 7 f "-1 f ^ Γΐ 1 / ΓΊ ; Ϊ.Τ v ^ ) V .1. \ lAf ...XX , f (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,31 (d, IR). ES” m/z 416 [M-H ] "",

Os seguintes compostos, da fórmih abaixo, for sim prepar, ados por um métodc descrito no Exemplo 81 usando o aprop Preparações 3, r ^ o, 108, 109, 110, 111, .115, 116, .117, 118, 1.19, .121, 122, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 130, 131, !3, 134 jxemoro 6

ΡΕ1689751 267

ΡΕ1689751 268 (continuação)

ΡΕ1689751 269 (continuação)

ΡΕ1689751 270 (continuação)

ΡΕ1689751 271

272 ΡΕ1689751

Exemplo 110 Ácido 1-(2-etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxílico

O éster da Preparação 121 {219 mg, 0,51 mraol) foi dissolvido numa solução de solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (3 mL) em dioxano (1,5 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com. solução 1 M de ácido cítrico (50 mL) e a mistura lavada com diclorometano (3x100 mL). Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com diclorometano:metanol 100:0 até 92:8 para produzir o produto mencionado em título na forma de um óleo amarelo, 80 mg (38%). 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 ít, 3H), 1,30 (d, 2,45 (s, s h' i 5 2 ( S , 3 H ) , 3, 60 (m, 2H) , 3,96 (t, 4,88 (m, ? w ; Δ Q Λ (m, 1H) , 7,04 (d, 1H), 8,14 \ 3 p Q 1 £ w ; 0 (d, 1H). MS APCl m/z 412 : [M-H] . 6 H) , 2 Ei) f 1H) , 273 ΡΕ1689751

Exemplo 111 Ácido 1- (2-isopropoxietil) -5- (W-isopropil-Npmetilamino) -7--(4-metilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxílico

0 éster da : Preparação 106 (140 mç í, 0, 32 nunol / foi tíl. ssolv: ido em met. ano.' 1. (2 mL) e a soluç ã.o foi tra.ta.d.: 3. com so iuçáo aquosa 1 jV| de hidróxido de SÓ( lio (640 pL ; / * Ã. mi stura reacciona foi agitada à te: mps a: ata r a amb ie nte du rante 18 horas an f- de ser c loncen trs ida i em váci: 10. , 0 re S í.d.UO foi d.issol .vido em água (20 mL) , la .vado com ao G1 "G ato ae ef.il' 0 (10 mL), acl .dif 1 C dCÍO COíEl ácido cí tric· 0 e ext ido O O m di' olorometano ( 2x20 mL). As fase 0 orgâ rg ·; Q g cg f 0 ram combinai ias, secas sofc re 3 ulfato de magné s .1. 0 e concent ra das era vacuo. u resíduo foi purificado po r crordi atograr: ia em c 0 luna sobre gel de sí.I .::.0 a e.lu.r ndo c :om G ,j. C loroinst. ano: - me tanol 100:0 até Q S -J ·J : 0. ! â produto foi tr: iturc ido com 0 ter pa ra pr; od.uzir 0 Or otíu to me mci.ona.do em ti tu.I .0 na forma de um sólido branco, 45 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 2,42 (s, 3H}, 3,12 (s, 3H), 3,66 {m, 1H) , 3,94 (t, 2H) , 274 ΡΕ1689751 4,83 {t, 2Η), 5,05 (m, 1H), 7,04 (d, 1H) , 8,16 (s, 1H) 8, 20 (d, 1H) , MS E3T m/z 428 [MH]+ ,

Exemplo 112 Ácido (2 ' R) -5- (N-isopropil -N-^met ilamino) -1- (2 ' -methoxi-propil)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxílico

composto mencionado em título foi preparado po um método semelhante ao descrito no Exemplo 111 usando éster da Preparação 105, 3,10 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,32 (m, 7) U \ .-y l l , f > f 3H) 3,97 (m, 3H), 2,44 (s, 3H) -H), 4:,73 (m, 2 H) 1H) 4,39 ;m, 1H), 7,08 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 APC:r m/z 414 [MH]+,

Exemplo 113 N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-isopropil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carbonil]metanossulfonamida 275 ΡΕ1689751

0 composto de cloro da Preparação 186 (90 mg, ui z 0 mmol), N-metil -ísoprooil amina (73 mg , 1,0 mmol), N- etildiisopr opilamina (170 pL, 1,0 mmo1) e í :luoreto de césio (30 mg, 0,. 20 mmol) foram dis solvidos em dimetilsulfóxido (1 mL) e a mistura i seaccionai foi agitada a 110 °C durante 5 horas. A mistura. reaccional zor deixada arrefecer e foi em seguida diluída com acetato de etiio {10 mL) e água (10 mL) , .A fase orgânica foi separada e lavada com água (2x10 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em uo * A/ resíd uo f oi our i .ficado OKloL 3 V6 Z Θ 3 por cro ma togra fia em coluns sobre gei de sílica eluindo Ο ΟΦ dic lo romet ano:meta i.nol 9 9: 1 até Λ π e Q G proch ato cru foi dis so Ivido em ac · L. Çi ie eti io (2 mL) e 11' óidóiCio com pen 3 no, 0 precipj .tado í (Ol rmado f< oi sepa rado por f i ltra.Ç( ao e seco em vácuo para produzir o produto mencionado em titulo, 42 mg, ^-NMR (DMSO-de + CF3C02D, 400 MHz) δ: u p yj S { ^ f 3H) , I ! Q kj (d, 6H), 2,44 (s, 3H) , 3, 02 (s, 3 H) λ r\ f 3 ( C w (3; 3 B) , 3,44 (d, 2η) , 3,86 (r, 2H) , 4, 73 (m, 1H) i 4 Q A \ / 2H) , 7,18 (d, 1H), 3,06 (s, 1H), 8, 25 (d, IR) . MS ES ITl/i ; 4 8 9 276 ΡΕ1689751

Exemplo 114 N-[5-(Dimetilamino]-(2-etoxietil)-7-(4-metilpiridin-2--ilamino) -lfí-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carbonil]metanossulfonamida

0 ?rodu to rnenc ionado em titu. _0 foi l >reoa r ãc .0 por um rfif 2 todo C1 tnelhô nte ao descri to r 0 Ex em pio 1J .3 us anc o uma soluc 1 â O b '·> -L O. % de dítneti em etan ol a s c omo for: te da arniiu • HNF '5 Λ . For; .m produzidos 55 m g do pi :oduto des€ j a·. lo. 1H-NMR DMSO- -de + CF 3C02d, 400 MHz) δ : u f ^ 7 ( L f 3H), 2 , 4 5 / C \ f S H , 3, 2 0 (s, 6H) , 3,, 40 (S, 9 a -1 / f ,44 (d, 2H), 3,88 (t, 2H r, t / 95 (t, 2 Ά) , Ί 1 Q (d, ; ί-i \ P : : / ; o ΠΊ f w / \ a j, 1H) , 8; 2 5 (d, 1H) Ί ''< r f 40 (s, 1H) . M O ÍLi uò m/z 4 35 [Mt\ a]\

Exemplo 115 N-[1-(2-Etoxietil)-5-(N-etil-N-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carbonil]metanossulfonamida

ΡΕ1689751 277 0 composto de cloro 4 mmol), 7-rnet ii-etiia .mina isopropi1am l.n a ( O 3 í) 11 T 1,20 ; (37 mg, 0,: 24 mmol) foram ciiss (1 mL) e a ml. stur a reacci· onal. f c; horas ; SUÍ α Ft eaeti-Vic ai™. rep artida e ntre a cetato d· p p Τ' ] Ί f a s e orgâni ca sep arada, e 1 avadr org ânica rc )i em seguida seca con centrada em vácuo, 0 re cro matograf ia em coluna sobre diC lorometano :met anol 99: 1 até men cionado em L tit .ulo na í :orma < mg, d.cL •p - repa: ra p p p 86 ( 110 mg, (79 mg , 1, 0 mmo Ϊ 7w_ L V -etildi- mmo 1.) e f 1 uorç ato de r< é s i o GV idos e rn dimet .su ilfóxido :or aquecida a. 1 r . .1. v, 1 o (’] d.ur ante A mi stur a reac ci on ai foi .0 ( 1 Λ .1. w mL) C.\ ágr ia r\ w mL) a a ít C( sm água (2x1 0 ml. ) , A fase sob: re sul: ta to < mag nés. io e d 3 Í.C !uo f 0 i. OU r i f-i C α dO por ge 9 de ; sílica L : ai; uii ndo com 3 ' l "< r jara P· rode i Z .1 r o pro cinto de um sóil .do amar ei Q pálido,

Alternativamente, 0 Exemplo 115 pode ser preparado usando o ácido csrboxílico do Exemplo 96, 0 ácido carbo-xilico do Exemplo 96 (1,0 g, 2,50 mmol), metanossulfonamida (356 mg, 3,75 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dl.metl.laml.no-propil)-3-etiicarbodiimida (1,0 g, 5,2 mmol) e 4-dimetila-mlnopiridina (305 mg, 2, 5 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, A mistura reaccional foi diluída com ácido cítrico aquoso 10% (3 mL) e a fase orgânica foi separada, lavada com água (3 mL), seca sobre sulfato de maanésio e concentrada em vácuo. f 1H-NMR (DMSO-de + CF3C02D, 400 MHz) δ ít, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 3,18 (s, 1 3H) , 3 H) , !, 44 (d, 211} , o o (d, 2H) 3,88 (t 2H) 278 ΡΕ1689751 7,16 (d, 1H) , 8,09 {s, 1H), 8,26 {d, 1K) . MS ES” m/z 475 [Μ-ΗΓ.

Exemplo 116 (2-Etoxietil)-5-[etil(metil)amino]-7-(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de metilo

A mistura do olor etc ; da. H trepa Y Ç 3 Q 92 (200 m g, o f 4 9 mmol) , N-e tílrae iti lamin a (0,084 mL, 0, 98 mm o! : \ e N- et ildiisop ropiiamina (0,17 n •i 7 / 0,98 ; mmoí; ; em c limet ϋ sulf xi cio (2 rrd d foi aque oida nu; Π R| sacti- vial' 8 a 12 0 °C d. uras te 18 horas. A mistura arrefec: Lda foi c once ntrada sob P ress cíO reduzida e o resíduo reparti cio entre dio.1 or orne ta no (1 00 rn L) e água (1 00 mL) e c is camac las foram sep taradas ! /Λ q oluç ão aq uosa fo: i. extraída Γ) O is dí cio. roraet :ano ( 50 m a,) Θ as SO L· U10 Θ b orgânicas combina idas: ; for, am lavada s c orn ág ua (1 00 mL), água saig ada (50 mL , \ C; Γ.' 1 tf - ^ : C 5. 3 sobre sul .fa .to de ma gnésio € 5 evaporada s sob p res são reduzi .da, 0 pro' drri L O C r u 279 ΡΕ1689751 foi purificado por croraatograíia em coluna num cartucho de gel de sílica isolute® usando dicioromet&no:metanol (100:0 até 95:5) como gradiente de eluíçào para proporcionar o composto mencionado em título na forma de um sólido ... Cl-L J. i K.7 f ! 'J » 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,11 ) (t, 3H) , 1,20 (t, 3M) , 30 / ^ L7 \ ·; O \ O r s/ii / f f j- .J (s, 3H), 3,60 (q, 2H) , 3,70 íq. 2H) , 96 (s, 3H), 3,98 L'J> co 0 (t, 2H), 7,01 (m, J. H) , 4 2 (m, 1H), 7,6 7 (m, 1H) , MS A PC Ϊ : m/z 431 [MH]\

Exemplo 117 5-(Dietilamino)-1-(2-etoxietil)-7-[(4-fluoro-3-metilfenil)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de metilo

0 composto meneio nado em i título foi obtido na forma de um sólido cristã li no a partir do composto da Preparaçãc 92, após recrista iização em me Lar ioi, seguindo um procedimei •Jto semelhante ao d .escrito no Exemr 5lo 116. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,20 (m, 9H) , 2,30 (s, 3H) , ΡΕ1689751 280

3f 65 (m, 6H), 4,00 (m, 5H), 7,35 (m, 1H), 7,60 ím, 1H), L 4 , / 5 (1, 2 H} , APCiL m/z 445 6,95 (m, 1H), ;mh] 3

Exemplo 118 Ácido 1-(2-etoxietil)-5-[etil(metil)amino]-7-[(3-metil-fenil)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico

0,53 mmol), mistura do cloreto da Preparação 238 (200 mg, fluoreto cie césio (81 mg, 0,53 mrool) e N-etilmetilamina (0,25 mL, 2,65 mmol) em dimetilsulfóxido (1,5 mi,) foi aquecida num Reacti-v: : _ ' ® -L. Cl C 1. 110 °C durante 18 horas, A 1 mistura arrefecida I O iL repartxaa enrre diclorometano (50 mL) e solução 1 N de ácido cítrico (100 mh) e as camadas 1 .. 0 T. d-íl ί 3Θ031Γ 3 (1 3 3, A. solução aquosa foi extraída com mais di clorometano (50 m .L) e as soluções orcránicas cor abinadas .1.3 V 3 d. 3 3 C GUI água (2x100 m.L) e em seguida água salgada (50 mL). A soiuç. ão foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco, 150 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 2,40 (s, 3.H) , 3,25 (s, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,25 (t, 3 H), 3,65 (q, 2H) , 3,75 (q, 2H) , ΡΕ1689751 281 4,00 {t, 2H), 4,85 (tr 2H), 7,10 (d, 1H) , 7,50 (d, .1 H) f 7,61 (s, 1H) . MS APCJi m/z 399 % 35 [MH] (m, 1H)

Exemplos 119 a 124

Os seguintes compostos da fórmula geral mostrada

foram preparados a partir dos cor re spondent e s compostos cloreto das Preparações 149, 231, 232 e 237, seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 118,

282 ΡΕ1689751 (continuação)

Fx. HNR1 R6 Re ndimento/Dado s i. Δ U HX^O r1 N^N Sólido amarelo (85%) 1H-NMR (DMSO-Cfe + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,02 (t, 3H), 1,19 ' t 3 H ' 2 S '7 i 3 H ' 3 1 Q i c 3H), 3,48 (q, 2H), 3,68 (q, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,82 (t, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,02 (s, 1K). MS m/z 401 [MH]+ H3c^o N""% Nhaax» Óleo amarelo, (88%) 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3 H}, .:., 15 <, t, 3 H}, o, 1 / i s, 3H), 3,39 (q, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,63 (s, 2H}, 4,95 (t, 2H), 7,14 (d, ifí), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s, 1H) . MS m/z 416 [MH]" 122ft aí r çh3 Pó amarelo (50%) 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, .:.H ; , , Ru (hl, 2.n./ , 2, .:.2 (lll, ,..H) , 2,45 (s, 3H), 3,30 {s, 3H), 3,80 (q, 2H} , 3,90 (t, 2H} , 4,00 (m, 1H), 4,90 (m, 2fí), /,05 (d, J.H), 8,20 (m, 2[-1} „ CH3 VV' N CH3 0 OH CHs 123 H3C 0 N^N >^hAACh3 C; O .J. η. 0.0 o ]. 03 T Θ 10 \ b 9 o } 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,02 (s, 3H) , 1,21 ;o, oH), 2,5/ (s, oH) , o, uz { s, 3H), 3, 48 (q, 2K), 3,82 (t, 2H) , 4,82 (t, 2H) , 4,95 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,03 (8, 1H) . MS m/z 415 [MH]' 283 ΡΕ1689751 (continuação)

Exemplo 125 Ácido 5-(dietilamino)-1-(2-etoxietil)-7-[(l-metil-6-οχο--1,6-di-hidropiridin-3-il)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxílico

Urna mi s tu ra do COt: iposto de oíoí :o da l Preparaç ão 33 (1 70 mg, 0, ‘13 ao 1.) , diet ilamina (0,18 mi •J f 1,73 mmol.) P iuore to cie cési 0 (66 mg, C !f 4 3 mmol) em d: .me' tiisulfóxí do 1 mL) foi. aartac la a. J. O O durante 2 hor a. s . I Jm adicion a 1 e dií stilamina (0, 18 s mL , 1, ,73 mmol) em dl ame' tiisulfoxi do 0,5 m L) foi acii -Gi .onac io, a mistura tran D 1. er a .oa para um .eacti -v'ia.1 e a.( JÍ1 macia a 11 0 °C durante ma is 2 horas. A .is tur a arrefecia a foi dilui ia com diclorc rrte tar to (40 mL) 284 ΡΕ1689751 lavada com solução 1 M de ácido cítrico (3x20 mL) . As soluções acruosas combinadas foram lavadas com diolorometano

(20 mL) , em segu ICicL b çi S ific< ada s at e pH 6 usa .ndo bi carbonato de sód. io sói: idO i- :! 3 Z. 3. tolim são foi extra lida com o ic lorom eta; no (3 x30 m.L) 0 3. s ; solu ções Ο Γ Cf 3. D1. C ci 3 C lombinadas "i pry adas com água (2 0 mL ) e águ a sa d cada . (20 mL}, em seguida 5 0 0 a (u san do ! im C ci T. ' tache de separ: :açáo de fases) e oon centr ada sob ρΐ' essa 0 redu: zida 0 óleo resuit :ante foi Q Q penso em água í 30 m] 3) e a. mi st :.ura. ; sujei' ta a υ Itra-sons dur ante 30 minai SOS . 0 sóii do ultan te foi sep< arado por fil t p r\ ζ: : sec :0 em s sácuo para prop orcio VíS.T 0 composto men ciona clo < em ti tui 0 na forr na de u m sói ido. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, J .2 (t, 3H). 1 0 r r J-; *-· (t, 6 H), '2 rr. ί 9 (g? 2r j \ 0 : ; f -j r ό i n \ & / 3H) / 3,6s ; (m, A 1 Ί \ 3,32 (t, 2H), 4,3 0 (m, 2H \ h tf ^ t 65 (d, 1H) , . 75 (m, i: H) , 8 Ί r\ ! ,· t “ ^ \ ^ , 1H). MS ES m/z 428 [M-H]

Exemplo 126 Ácido 5-[isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2--il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H--pirazolo[4,3-dapirimidina-3-carboxílico

285 ΡΕ1689751 1 7 iíliíi. ol), ί'7-etildiís opropiiami na (0., 15 s mL, 0,85 ramo f I uoret o de cés: io (26 mg, 0 > -1- 1 mmo 1) C.\ W-metil i. pr opila mina i {') {') 0 V \ v.' f v i TiL , 0 , 85 mmoi) era 1 -me til -2-p ilrrolidírm (1 mL) foi aa.it ad 110 °C nr im Reac t í - tial * durante ho ras, A mistura ΓΘοί ccional a rre feci da f. O í pur if ic. ClÍ recta ment e usand V· 0- ' toiuna de gel de sílica de inver cie fas> s s : Phenomer rex I ama Cl 8 ca aeet oni t r i ]. ,o:95% ágm C o. meta nol/ U f i- ti 3. C. ido t rifluoroac éti co ( 5 :9 5 at é 9 5:5) c: gr adien te de eli. a .L. ÇaO . 0 proí dut( 0 f oí d. a. 1 3solvido di cloro meta .ΠΟ Θ ct ‘ soluç áo lavada cora sol uçã: 0 de : bicarbon, de sódi .0, seca sol ore sulfato de ma gnés io e e vaporada pr essao red .az ida para p roporciona r 0 com pos to IT íencionado tí. tulo, 24 mg. ΧΗ- -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1, 31 ' Cí f 6 H) , 2 ,48 (s, 3 3,11 (s, 3 rd i n q q (q, 2li) , 4,15 ( t, 2 4,99 ít, 21 0, 7,08 ( cl, 1H) , 8,00 (s, 1H) ES m/z 466

Exemplo 127 Ácido 5-[etil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino] --1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d] -pirimidina-3-carboxílico

286 ΡΕ1689751 alo foi preparado a e W-etilmetilamina, descrito no E x ampio de d-etilmeti.lam.ina 0 composto mencionado em titi partir do composto da Preparação 233 seguindo um procedimento semelhante ao 126, e.xcepto que apenas 2 equivalentes e fir-etildii sopropilamina foram usados.

s, 3H), t, 2.E) , 1H). MS 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3H) , 2,49 3,26 ís, 3H), 3,73 (q, 2H), 3,98 (q, 2H) , 4, 16 4,98 ít, 2H), 7,05 (d, 1H), 8,00 ís, 1H), 8,10 {d ES_ m/z 452 [M-H]”,

Exemplo 128 Ácido 5-(dietilamino)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina- -3-carboxilico

(100 mg, mmol) e do (1 mL) .0.0 T. d. 3 - A p Ο Γ cronado e 0,23 mino 1), dietilamina f o .r a 0 r t a da análise por rsso maís di mistura do cloreto da Preparação 233 fluoreto de césio (35 mg, 0,23 (0,07 mL, 0,69 mmol) em dimetilsulfóxi a 120 °C num Reacti-Vial*’ durante 18 tlc mostrou material de partida rest etilamina (0,07 mL, 0,69 mmol) foi adi 287 ΡΕ1689751 3 horas a 135 reacção foi aquecida durante raai mistura arrefecida foi suspensa em solução 1 M de ácido cítrico (200 mL) e extraída com diciorometano (3x50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água 70 7,10 (d, 1H), 8,05 íq, 2H), 4,18 (t, 2H) , 5,00 (t, 2H) , (s, 1H), 8,13 (d, 1H) . MS ES* m/z 468 (50 mi. d f água S3..Í.Q‘cL(la (.*:! 5 fílL ) Cl se· oos soí: ; re s ulfato de sódio e Λ Cp p· sguida concentraac S O -C i press* ão re duzida. 0 produt O cru f oi pin: •ificado por r< v- r- imatogrs i.i. ,j. 3. ' em col.u .na. usando ar n cart' ueho is ,-;U olute" de <: jel de sílica e um gradien +- r·. tá de eluiç Bl Ο Ο Θ ácido acético i 61 q.· em metano i; clic] Lorometa η o (1:99 Ci 0 i 1 7:93 ) · 0 pr oduto foi 1 " T t tur; ado com éter e seco em vácuo para pr odesir o compost O men: cionad.o em titulo na. forma de um pó amarei o, 44 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,35 (t, 6H), 2,50 (s, 3H), [ Mfí ]

Exemplo 129 Ácido 7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5-(2-metilpirrolidin--1-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-lH-pirazolo[4,3-d]- pirimidina-3-carboxílico

288 ΡΕ1689751 0 composto mencionado em título foi obtido na forma cie um sólido com 45% de rendimento a partir de 2-metilpirrolidina e do cloreto da Preparação 233, seguindo o orocedimento descrito no Exemplo 128 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,10 (m, 1H}, 2,25 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,98 (g, 2H), 5,00 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7 1,38 V d, 3H), 1,85 (m, 1H) 2,50 (S, li \ '3 C r\ 1 rr J" ; r ~> r 'J v {m, 1H) 4,15 (t, ; , l± , ·:ί 5 V m, 1H) 9 8 (s , 1H ), 8,15 (d, 1H ) ES+ m/z 480 [MH]+.

Exemplo 130 Ácido 5-[ciclobutil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2--il)amino]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilico

comoosto mencionado em título foi ohtidc rendimento de 42% na forrm cie ura sólido

cLlTlcLi. F 3. Ipcl-L 289 ΡΕ1689751 da amína da Prep aração 241 e do con :iposto de clor 0 da Preparação 233, ; seguindo um procedim ento semelhant e ao descrito no Exemplo 128, excepto OU0 foram t ambém adicionados d eq d e b-etildiis opropiIam: L.na, 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,80 ítn, 2 H) , 2,35 (m, 4H), 2,50 (s, 3H) , 3,2 1 (s, 3 H), 3,99 (q, Ο μ \ 11 / ; 4,18 (t, 2}-]) , 4,80 írrp 1H) , 4,9 9 (t, 2H), 7,10 (d, Ί tj \ i--} f 8,05 ís, 1H) , 8 (d, 1H). MS APCl+ m/z 480 [MH]+,

Exemplos 131 a 133

Uma solução dos ésteres apropriados das Preparações 240-242 (0,5 romol) era hidróxido de sódio (1 N, 4 mL, 4 mmol) e dioxano (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, A. solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre dieiorometano (20 mt) e solução 1 M de ácido cítrico (10 mL) . As camadas foram separadas e a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio c evaporada sob pressão reduzida para dar o composto mencionado em título. 290 ΡΕ1689751

Ex N° -nrIPx.4 Del d cm Ί 9 Ί -NMR (DMSO- de + 1 gt de TFA-d, 400 MHz) I δ: 0, 65 I f "< H) , 1, 13 (z , 3; 1 "] */ r - ,38 UT, 2H \ / 3, 18 (s, 3H) / 3,34 (t, 2 [-Ϊ) , 3,6 2 (q, k ch3 2 H \ 7 O 82 (t, 2 H t f 4,98 (t, 2 H) , O / ; L· 8 (m, 1H \ ! 8 r 3 u f iii ^ 2H) f 8,38 (d, 1H) . MS AI- ΌΙ ? m/z 400 [N ηΓ 132 -NMR (DMSO- de + 1 gt de TFA-d, 400 MHz) δ: 0, 65 ít, 3 H) , 1, 18 (d, 6: Λ) f i f *' 8 Çm, T4 x 2H 2H \ / \ 3 , 4, 0 4 ( S ; 70 (m, 3H) 1H) / 3,22 (t, 4,98 ít. 2 H) , 2 H} , 3 , 8 o 4 (t, 0 (m, h3c ch3 1H / f O w f 20 (ir, 2H) f 8,40 (d, 1H) , MS AI- 'Ci + m/z 414 [2 H] + 133 -NMR (DMSO- de + 1 gt de TFA-d, 400 MHz) ! δ: O 7 7 0, \ / ò 6 S e (t, 3 30 <t, H) / 2H) 1, / 2 0 (t, 6. 3,62 (q, v "j ·'· 7 f 4H) , ,39 3,8 (Tfi, 4 (t, k 2H \ 7 4, 98 (z, Ά Η ϊ / 7,28 ím, 1H) , 8,2 0 ím, ch3 9 ϊ.τ 7 O 38 (d, 1H) Λ/f ;"· > CI + m/z 414 [7 H ]+.

Exemplo 134 Ácido 1-(2-etoxietil)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-5--pirrolidin-l-il-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxílico

Uma so 0,12 mffiol) em sc dioxano (0,5 mL)

291 ΡΕ1689751 18 horas. A mistura foi diluida com solução 1 M de ácido cítrico (50 mL) e extraída com diclororaeta.no (3x200 mL) , 0s extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida, 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna usando um (K) cartuciií ;lute°' de gel d€ e um gradiente de eluí çáo de dicl.cr Omet ano: m eta nol ( 100:0 até 90 :10) para. prop orcionar o com; poste j menc :io: ;ado ei a título na rc irma de um sói i d.O cirUcir Θ lo, 23 mg. 1H-NMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,10 (m, 4H), 2; 45 (s, 3H ) , 3,5 9 (m 2 H) r 3, 70 ( m, 4H) , 3,90 (t, 21]) , 4,90 (m, 2 H) Ί 0r- f ! f iJ -- (d, 1H) , 8, 20 (m, 2 H) . MS AP Cl t m/z 412 [MH]

Exemplo 135 Ácido 5-[isopropil(metil)amino]-1-[(2S)-2-metoxipropil]-7--[(4-metilpiridin-2-il)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina- -3-carboxílico

Uma solução do mmol) em dioxa.no (2 mL} ster da Preparação e hidróxido de 260 (43 mg, sódio (1 K, 292 ΡΕ1689751 4 inL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído com solução de ácido cítrico (1 M, 50 mL) . Esta solução foi extraída cora diclororaetsno (3x50 raL), as so-Luções orqamcas combrnatia-S lavao-as com sotuça.o de bicarbonato de sódio (3x15 mL), secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por croraatografia em coluna usando ura cartucho de gel de sílica Isolute*’ e ura gradiente de eiuição de diciorometano:metanoi (100:0 até 94:6) para dar um óleo amarelo. Este foi triturado com éter e o sólido resultante separado por filtração e seco para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco, 26 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (m, SH), 2,42 (s, 3E1), 3,10 í s, 3H) , 3,43 (s, 3H) , 4,00 {m, 1H) , 4,75 (m, 2H), 1 T-l 'í mí

4,9S (m, 1H) , 7,02 (d, 1H), 8,08 (s, 1H) , fi APCI1 m/z 414 [MH]H

Exemplos 136 a 140

293 ΡΕ1689751

Urna solução dos ésteres apropriados das Preparações 245-249 (1 eq) em hidróxido de sódio (i N, 1,5- jq) dioxano (6,5-7, 5 mL-mmoi) foi agitada temperatura ambiente durante 18 horas, A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre diclorometano e solução 1 M de ácido cítrico e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com um adicional de diclorometano, as soluções orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 produtos foram triturados com acetato de etilo, e os sólidos filtrados e secos para produzirem o composto mencionado em títulos na forma de sólidos cristalinos brancos.

Ex N° -nr3r- r7c Dados 136 "Vchj H ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,21 {s, 3fí), 3,57 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,94 ít, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,32 (m, IH), 7,40 (G, IH), 7,50 {S, IH). MS APCI1 m/z 453 [MH]+ 3 ο 'η .1. J/ i vh5 F 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,22 {s, 3H), 3,64 (q, 2H), 4,00 (q, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,94 ít, 2H), 7,10 (d, IH), 7,40 (m, 1H), 7,50 (s, 1H). MS APCI+ m/z 471 [MH]+ 138 Λ h3c ch3 H 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (d, 5H), 2,40 is, 3H), 3,08 ís, 3H), 4,04 (q, 2H) , 4,13 (t, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,94 ít, 2H), 7,12 (d, IH), 7,32 (m, 1H), 7,39 (d, IH), 7,50 ís, IH). MS APCI" m/z 467 [MH]h 294 ΡΕ1689751 (continuação)

Ex N° 0 A -NRJR5 r7c Dados 139 Á. ch3 F 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,22 (d, 6H), 2,30 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H), 4, 00 (q, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (t, 2fí), 7,10 (m, 1H), 7,37 (m, 1H) , 7,4 9 (m, 1H) , MS APCl‘ m/z 485 [MH]+ •j Λ A J. ‘v. '\J F 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 6H), 2,31 (s, 3H) , 3,62 (q, 4H) , 4,02 (q, [ 2H), 4,15 (t, 2 H), 4,86 (t, 2H), 7,10 X o / {ra, Ifí), 7,37 (ra, 1H), 7,52 (m, 1H). MS APCí 1 m/z 485 [MH] +

Exemplos 141 a 146

Solução d .e hídróx ido de sódio (1 M, 3 eq) 1 foi 3. Cl cíon. ad 0 a urna sc rlução do <> p g tere s das Preparações 253- -25 8 (] L ( sq) em dic )X5R0 (8, [Ç Ί f) •J d. \J i rn } J. ·.! Animor1}, e a mi st ura. Γ 0 c ccío nal foi açit rada á t« empe: ;atu: :a ambiente c iuraní se 18 bor 3. s» r\ solvente rol remo’ ui. cio sob pressão red uzi da r-, res iduo repartido entre 3. C. ido citrico ( .15 niL ) e dic *Ί'ι Γ\ Mie: tano (15 nt L) . As fs ; 0 „-:í 0 tora .m separadas < A Q amada org ânic a evaporada sob pres 5 ã O redu zída para pr oporc ionar os Γ< ,Λ/ΛΙΛ r··, 0 tos raencioi nados em titu( lo.

295 ΡΕ1689751

Ex N° Rendimento (%) Dados 1/11 4hs 96 MS APCl" m/z 468 [MH]+ 14 2 Λ h3c ch3 89 MS APCI* m/z 482 [MH]" 142 k ‘ CH, 9 9 MS APCI" m/z 482 [MH]" F li HN CH, Λ I /•VS VCAm Rá υ 0H Ex K° Rendimento {%) Dados 144 ^ch3 99 MS APCI" m/z 432 [MH]" 145 N^H3 Λ h3c ch3 90 MS APCI’ m/z 446 [MH]" 14 b L ^ CH, 95 MS APCI" m/z 446 [MH]"

Exemplo 147 1-(2-Etoxietil)-5-[isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo 296 ΡΕ1689751

d ma mistura do cloreto da Preparaç a 0 1 / 6 (16 0 mg, 1—I 0 fiuoreto de césio (54 mg, 0,36 mi tioi) e N-me til- oprop.i. Iam dna (186 pL, 1,79 m: mol) em d. imet iIsulfó x.i.do mL) foi aquecida a 110 °C ni mi Reacti-Vi -ai* durantt 5 18 ras, A m ístura arrefecida foi repartida entre tíicl O Y' _ metano (20 mL) e água (20 mL) e as camadas foram separadas. A solução aquosa foi extraída ainda com diclorometano (20 mL) e as soluções orgânicas combinadas lavadas com água (3x20 mL), secas sobre sulfato d.e magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O óleo laranja residual foi purificado por cromatografia em coluna usando um cartucho de gel de si1íca Isolute^ e um gradiente de eluiçáo de meta nol: d.i- clorome Lano (0:100 até 10:90), e em seguida sobre gei de síliea de inversão de fases usai rdo acetonítrilo:áau a:ácido trifluoroacético (95:5:0,1) como eluente para proporcionar o composto mencionado em titulo, 15 mg. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,09 ít, 3li), 1, 33 (d, 6H), 2,54 / r- '.) tJ N 0 a [Γ, \ 0 / - 1 ' F -·> F ^ (s, 6 H) , 3 f 16 {s, 3 a} , 3,5 (q, 2 H), 0 ·; c: U } V .J t 1- / T.TP Q P \ L· t Δλ LL j ( Jf f J \J ít, 2H) , 4, 78 (t, 2H), 4,89 (m, 1H), 297 ΡΕ1689751 5,04 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,14 (d, 1H). MS m/z 485 [MH]",

Exemplos 143 a 164 4-Dimetilaminopiridina (1,3 eq) foi adicionada a uma solução do apropriado ácido dos Exemplos 11, 14, 15, de 17, 38, 96, 118-124, 136, 137 e 139 (1 eq), hidrocioi 1-(3-dimetilamínopropil)-3-etilcarbodiiraida {1,3 eq) e a suifonamida apropriada (1,2-1,3 eq) em diciorometano (13--30 mL-ramolM1) e a, reacção agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluida com diciorometano, lavada com solução 1 M de ácido cítrico, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para produzirem os compostos mencionados em título.

298 ΡΕ1689751

Rrc HaC^O^ H N V n. yy κ W/ N H /\ 0, N-Λ r3 V \ N"K /V 0 L H3C 0 R 149 R3 === -CH2CH3; R4 ==: -CH3; R7A - CH3; R7C === H 4H-NMR (CDCls, 400 MHz) δ: 1,19 ít, 3H), 1,26 (t, 3H) , 2,50 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 3,75 (q, 2H), 3,97 ít, 2H), 4,87 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,18 (brm, 1H}. MS m/z 477 [ΜΗΓ 150a R3 := "ÍCH2)2CH3; R4 === ~CH3; R7A === H; R7C - CH3 4h-nmr (DMSO-de + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 1,01 ít, 3H), 1,63 (ra, 2H), 2,41 (s, 3H) , 3,18 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,89 ím, 2H), 7,09 (m, Ifí), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). MS ESI+ m/z 491 [MH]+ 15.1a R3 - -CH2CH3; R4 - -CH2CH3; R7a - H; R7C - CH3 4H-NMR (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,02 ít, 3H), 1,20 ít, 6H) , 2,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 3,61 (q, 4H), 3,87 ít, 2H), 4,87 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,24 (d, Ifí). MS ESI + m/z 491 [MH]+ 152a R3 = -ÍCí-RhOCIA; R4 = “CH3; R7a = H; R7C = CH3 4H-NMR (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 0,99 (t, 3H), 2,44 ÍS, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,30 (br s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (q, 2H), 3,62 ím, 2H), 3,77 ím, 2IT) , 3,88 (t, 2H), 4,93 ít, 2H) , 7,14 (d, 1H), 8,06 {s, 1H), 8,24 (d, 1H). ΜΞ ESI + m/z 507 [MH]" 153 R3 - -CH2CH3; R4 - -CH3; R7A - H; R7C - CH2OH 4H-NMR (CD3OD + gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H) , 3,28 (s, 3H), 3,40 (3, 3fí), 3,56 (q, 2H) , 3,79 íq, 2H) , 3,99 (q, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,06 (m, 2H) , 7,24 íd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,40 (s, 1H). MS ESI" m/z 491 [M-Hj" ΡΕ1689751 299

300 ΡΕ1689751 (continuação) 15 7 R' = :;h2ch3; i 5-_;. -CH3 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 ( i- ? ;; \ Ί w / w» w / 30 (t, -- ,54 (s, 3 H,) , 3,27 (s, 3H), 3H), 3,67 (q, 2H ) Ί 7Q ( Cf, 2H), 3,98 (t, 0 ϊ-1 \ ,/i Q 4 (t, 2 H), o o / W ; J U \ s, 1H) f 8, 71 (s, 1H) . MS m /z 478 [MH 158 R3 = -( :h2cr3; } < J — - -CH2CH3 3h-nmr (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,21 ( "q τ_ύ \ '1 33 (t, 6H) , 2 ,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3 H), 3,67 (q, 2K), 3,7S íq, 4 H ), 3,9 8 (t, 2H), 4,86 (t, 2H), 8,31 (s, 1H) , 8,72 ( s, 1H) . MS .m /z 492 [MH]+

301 ΡΕ1689751

A - os compostos crus foram purificados por cromatografia em coluna num cartucho de gel de siiica Isclute^ usando diclororaetano:metanol como eluente, B - um adicional de 0,5 eq de sulfonamida e 4-dimetilamino-piridina foram adicionados após 18 horas, e a reacção foi agitada durante raais 6 horas. C - 1,5 eq de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 4-dimetilaminopiridina e etilsulfo-namitía foram usados. D - o composto foi isolado apôs trituração com metanol. E - 4-dimetilaminopiridina (0,5 eq), hidrocloreto de 1-(3--dimetilaminopropii)-3-etilcarbodiimida (2 eq) e a sulfonamida apropriada (2 eq) foram usados. ΡΕ1689751 302

Exemplos 165 a 171 4-Diirietilaminopiridina {1,3 eq) foi adicionada a uma solução do acido apr opriado dos \ Ixeim aios 2 0 e 131-133 (1 eq), Md: rocioreto de 1 - (3-dimetilarr iinop ;ropii} - 3-etilcar- bodiim.ida í 1,3 eq) e a sulfonamida ap ropr iad.a (1 .,2-1,3 eq) em diclorometano (13-30 mL-mmol"1) e a r agitada à temperatura ambiente dura nte 13 horas, J\ rr d. st ura foi lavada com solução 1 M de áoidc > cítrico (5 M) , a fas e orgânica separada e purificada directamente por cromais sgraíia em coluna sobr e gel de sílí oa usando um gra< díente de eiuíção de diclorometano:metanol (100:0 a 95 : 5) para ρ roduzir os compostos tn Θ Γ1C1.0 Π 3.0 0 S 6 ííT: título α a f orma de sólidos amarelo:

303 ΡΕ1689751 (continuação) Ί g7 iV -C ‘ p " — -ί..Έ {CH3). : f R1 ? ^ ’h3 ; P- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0 , 75 ( t, 3 Μ '· ·'· / f ,24 (d, '0 ri \ / ; 1 f 58 (ar, 2H) , 3,06 ( Q 3H) , 3,4 /[ í \ ^ f 3 H) 0 í m i 2H) , 3,98 (t, Zr:.} f 4, 8 4 (m, 2H), Λ ,95 (m, 1 H) , f :) /; (m , 2 H ) / ” p n ;ra, :í. h ) , Q P £ U / -J -J (m, 2 p;} MS AP Cl"1" m/ z 491 : MH ] * ! A P .n3 = -C Lj„ » P" — ‘ S ; ‘ N -CH (CH3)2; R1 7 :k2cp J ) P- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0 ,73 ( L f O T.7 ' i.1 } f ,24 (d, b ri \ / ; i γ 42 (t, 3H), 1,56 (m, 2H) , 3,0 Δ Í \ ° f 3 H) , 3,5 P (m f 2H) , 3,60 (cr, O íl; v f 0 ) 98 (t, m, 4 ,82 (m, 2H) , ^ f 35 (m , 1H), 7,04 (m, IH "i / γ 7, 80 (m, 1 — / ; 6,3 5 (d, IH \ / / S r 4 u ( iii f 1H) . MS A PC yC m/z 3 ; 0 0 :m- 4] + ! P -L- v J JrÇ -c Í2CH3; p --== -CH2CH3; R ^ _ CH3; Ai- -NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 0 ,75 í Γ ''* ! u s - - / f — ? £· (C, b h / / -1- f 60 (m, 2H), 'Ί Λ Ο 0, 2i2 ( S, 3 H) , 3, 5 b (t, 2 H) , 3,6 6 (m f 4H) f 3,97 í t ; O í 1 v 4 t Q Ί 0 / (m, 2H), j Γ\ r f -j 0 (m, IH) , f / 0 (ni , 1H), 8,36 (IT1, IH \ 1 γ 8, 44 (ra, 1 P t xx i » MS APCI" γη / z 491 [MH] * 17 0 _ -¾ -C Í2CH3; P 4 ::: -CH2CH3; R CH2C r Ar -NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 0 π r / f ! ( 4- -.-) / CJ \ f ·* ,24 (t. b π \ S f -1- ; 42 (o., 3H), ·’ r\ , 0 U (m, 2 H) , 3, 5 p (t, 2H) , 3,6 0 ÍQ f 2 H) , 3,65 (m, /j f 7 \ ^ 1 ~ > ( O Ϊ 98 (t, 2 H) , 4 Λ Δ f ·- x (m, 2 H) , f i~\ J <J (ra , 1H), 7, 75 (m, IH \ 1 γ 8,34 (ra, 1 P t ** / / 8,4 2 (m, r.T \ / ° MS AP ΟΓ tíA 305 [; MH Ί

304 ΡΕ1689751

Exemplos 172 a 177 4-Diirietilaminopiridina {1,3 eq) foi adicionada a uma solução do ácido apropriado dos Exemplos 140-145 (1 eq), hidrocioreto de 1-{3-dimetilarainopropil} -3-etilcar-bodiimida (1,3 eq) e rnetanossulfonamida (1,3 eq) em aioloromerano (io, a — lo mLitimor j e a reacçáo ioi aortacis. a temperatura ambiente durante 18 horas. A análise por tlc mostrou material de partida restante, por isso mais hidrocioreto de 1-(3-dimetilaminoprepi1)-3-etilcarbodiimida (0,5 eq) e rnetanossulfonamida (0,5 eq) foram adicionados e a reacçã 0 agitada durant e mais 18 horas. A mistui :a foi diluída c 'om diclor' ornetano Θ S 01U Ç 3 0 i Ei de ácido cítr 1. CO/ 3. 3. '·Α _L L cl 3 d 0 oi cont :inuada durante mais 40 minutos e em seguida 3. S fases foram separadas. A fase orgânic :a foi purificac la directa mente p or cromatog rafia era coluna sobre ge I cie SÍJ .ica (u sando u im sistema Parailei Fiashm asfcer) usando um gradiente de eluíçáo de metanol:diclorometano (0:100 até 5 :95) para proporcionar os com postos mencionados em titulo na forma de sólidos amarelos.

305 ΡΕ1689751 Εχ Ν° -nr3r4 Dados 172 1H-NMR (DMSO- -de + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,17 'v-ch, f (t, 3 H 3,3 9 ( \ 9 9 / ; <-· ; 'O? Si-l/ 5-2, 3 46 r (\ ·./ v (m, -3, 61' 50]) , (m, 3,18 4H) , ( 3, 3,9 3 H) , i ' *9 f kCH3 2H), 7 ,98 (t z 2H / / 7,.u (d, 1H), 8, 0? 3 ( 3, 1 Ϊ.Τ ΐ Q -L ·'··'·/ e w , 26 (d , 1H t, Ei S AR C I: m/z 545 |> :h] + 1 Ί 3> 1 -J 1H-NMR (DMSO- -de + TFA-d, 400 MHz) δ: 1, 19 v^ch. (d, ÒH \ 9 / / ; ^ ; - 0-2 / 50 (ra, 501) , 3,02 ( S ; 3 H) , IN 3/40 ( 4,97 ( t, 2H) ·;> f -1 f 1 7 , / / 63 .1. ·_/ \ f (d, 2 H) , 1H), 3, 94 8, 05 (0, 2H) , 1H4 , h3c uh3 8f24 ( Cl, 1H) MS A^C I+ m/z 12; o; q l> :h] h 1 "J /[ 1H-NMR (DMSO- -de + TFA-d, 400 MHz) δ: 1, 19 'Sí^CH, 1 ít, bh 3/40 ( \ 9 £ ! ? i- f -± 3, 3H) 2 (s O í -4 f r r, O ‘A 3 K) , (ir:, 2,44 b H) , 2, 5 3 3, 93 <m, (7-, 2 H) , 2 H) , L 4,94 ( t, 2.H) 1 7 / ' / \ id .1. .j (d, 1 H) , 8, 05 \ 9' / 1H) , d X ca 8,26 ( C, 1H) MS APC I1 m/z 5 5 9 [N :h] +

306 ΡΕ1689751 (continuação) J. / 0 h,cAch3 1H-NMR (DMSO-d6 + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), l,12“i,85 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,90 (t, 2.H) , 4,24-4,39 (m, 2H) , 4,77 (m, 1H), 4,94 (t, 2H), 1,13 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (d, 1H). MS AP cr m/z 523 [MH] + ; '7 j_ / / L OH3 1H-NMR (DMSO-de + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 6H), 1,13-1,85 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,62 (q, 4H), 3,89 ít, 2H), 4,24-4, 39 (m, 2H) , 4,92 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (d, 1H) . MS APCI* m/z 52 3 [MH] +

Exemplo 178 5-[Etil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida

CH CR 3 3

Urna mistura do cloreto da Preparação 261 (50 mg, 0,1 mmol), iv-etildiisopropilamina (0,05 mL, 0,3 mmol), N-etilmetilamína (0,026 mL, 0,3 mmol) e fluoreto de césio (15 mg, 0,1 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (1 mL) foi 307 ΡΕ1689751 aquecida num Reactí-Viai^ a 110 °C durante 90 minutos. A mistura reaccional arrefecida foi purificada directamente usando a coluna de inversão de fases Fhenornenex Luna Cl8 e acetonitrilo:água 95%/metanol 5%/ácido trifluoroacético 0,1 % (5:95 até 95:5) como gradiente de eluição. O produto foi dissolvido em diciorometano e a solução lavada com solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto mencionado em título, 24 mg.

Alternativamente, o Exemplo 178 pode ser preparado pelos método dos Exemplos 172-177» 4-Dimetrlam.inopi-ridina (22 mg, 0,20 mmol) foi adicionada a uma solução do ácido do Exemplo 127 (70 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarfoodiimida (38 mg, 0,20 mmol) e metanossulfonamida (19 mg, 0,20 mmol) em diciorometano (2 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com diciorometano (20 mL) e solução 1 M de ácido cítrico (10 mL), e em seguida as fases foram separadas. A fase orgânica foi purificada directamente por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (usando um sistema Parallel Flashmaster) usando um. gradiente de eluição de metanol: diciorometano (0:100 até 2:98) para proporcionar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido amarelo. 1H-NMR (DMSO-d6 + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,1' (t, 3H ) , 2,4 9 (S, 3H), 3,20 ( s, 3H) , 3,41 (s, 3:1), 3, 6 6 (q 2 H) , 4,06 (q, 2 H ) f 4,14 (t, 2H), 5,03 ít, 2H), 7, 20 (d 1H) , 8,12 (s, 1H), 8,27 (d, 1H). MS ES~ m/z 529 [M- -Η]"· 308 ΡΕ1689751

Exemplo 179 5-[Isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxietil]-1H--pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida par mir; IG, 2H) 1H)

O composto ir do cloreto Gí , seguindo o proc ^-NMR (DMSO-d6 H 6H), 2,49 ís, 3 K) 4,15 (t, 2.H) , 8,10 (s, 1H), 8, mencionado em 3 Preparação zo.i. :edimento descrito 1 gota de TFA-d, titulo roi e d-meti lis no Exemplo 400 MHz) δ: , 3,03 (s, 3H), 3,41 ís, 3H), 4,78 (m, 1H), 5,03 (t, 2H), 2 6 (d, 1H) . MS ES m/z 543 [M- obtido a opropila-178. 1,20 4,0 8 (o, 7,20 (d, H ] .

Exemplos 180 a 182

ΡΕ1689751 309 mL, 1 mmoi)

Solução de hidróxido de sódio foi adicionada a uma solução do Preparação 250-252 (0,33 mmoi) em solução foi agitada à temperatura horas. A reacção foi evaporada sob mistura repartida entre diclorometan oe ácido cítrico, As camadas foram apropriado éster da dioxano (3 mL) e a ambiente durante 18 pressão reduzida e a j (o0 ai} e sO-Lueao 1 d e a. solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e hidrocloreto oe 1-O-dimetilaminopropil) -3-eti.l-carbodiimida {82 mg, 0,43 mmoi), metanossulfonamida (41 mg, 0,43 mmoi) e 4-diraetiIaminopiridina (48 mg, 0,43 mmoi) foram adicionadas e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL), solução 1 M de ácido cítrico e a mistura foi agitada durante 30 minutos. As fases foram separadas e a solução orgânica purificada directamente por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando diclorometano:metanol (98:2) como eluente para produzirem os compostos mencionados em titulo.

XX PT c -NPãR4 Dados 180a xh3 X-NMR (DMSO-Cá + TFA-d, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,45 (8, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3, 75 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 5,00 (t, 2H), 6,00 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 8,08 (s, 0.; , 8,2 5 (cl, .1. H) , Mb Au ti γο,/ζ 513 [MHR 310 ΡΕ1689751 (continuação)

Ex i si 'J -nr3r4 Dados 1 o -1 Λ. U Λ. X-NMR (DMSO-de + TFA-d, 400 MHz) δ: 1 , 18 (Cif 6H}f 2,44 í q \ ^ / 3 H) , 3, 02 \ 3 f 3 H) , 07 f 4 0 X HX CH, is, 3H), 3,68 (m, 1H), 5,00 (Π!, (t.f 2H), 2H) , 4,05 Ò f U ; \ 3- / (m, 2H) , 1H), 4: 1 !f, ϊ ^ ,18 3 3 (m, 1H), 8,06 i .-< \ o , 1H) , 8,2 5 (G, LJ \ MS APCI’ m/z 527 [ MH] 132 Nsí^CH, 1H-NMR (DMSO-X (t, 6.H), 2,42 + TFA-d, s, 3fí 400 ) , 8 MHz) , 4: 0 δ: ( O y 1 ,18 H), l. 3,40-3,55 (m, 3 H) , 4,04 (t, 2 H) , 5, 0Í ') \ t. / ch3 2H}, 5,38 (m, IH) η o o ; / ^ ^ (d, 1H), 8,0i 3 í S ; 1H), 8,30 (cl, .1 -H) , MS Ai jci: Ti/z 5 27 [l 4H ] + 2\ :::: ϋ pi-OslUOO ioi cristaliza do em dicioi rotnet ano: ΐ .1 cool isopropilico

Exemplo 183 5-(Dietilamino)-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metil-sulfonil)-1-(2-propoxietil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3- -carboxamida

7\ mistura do cloreto da Preparação 67 (135 mg, 0,33 mmol), fluoreto de césio (50 mg, 0,33 mmol) e ciietilamina (103 gL, 1 mmol) em ciirr letilsulfóxido ( 1 mL) foi 311 ΡΕ1689751 aquecida num Reacti-Vial*' a 120 °C durante 18 horas. A mistura arrefecida for repartida entre diclorometano (20 raL) e água (20 mL) e as camadas foram separadas, A fase orgânica foi lavada com água (2x10 mL), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Solução de hidróxido de sódio (1 M, 0,5 mL, 0,5 mrnol) e dioxano (1 mL) foram adicionados ao resíduo e a solução agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, A reacção foi evaporada sob pressão reduzida e a mistura repartida entre diclorometano (20 mL) e solução 1 M de ácido cítrico (2 mL) e água (20 mL) , As camadas foram separadas e a solução orgânica seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropii)-3-etil-carbodiimida (82 mg, 0,43 mrnol), metanossulfonamida (41 mg, 0,43 mrnol) e 4-dimetiiaminopiridina (48 mg, 0,43 mrnol) foram adicionados e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 13 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (30 mL) , lavada com solução 1 M de ácida cítrico (5 mL) e em seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. G produto cru foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica usando diclorometano:metanol (100:0 até 97:3) como eluente para produzir o composto mencionado em título, 75 mg. ^-NMR (DMSO-de + TFA-d, 400 MHz) δ: 0,62 (t, 3H) , 1,20 (t, oH} , .1,40 (m, 2H), 2,41 (s , 3H) , 3,3 8 (t, 2H), 3,41 ÍS, 3H), 3, 60 (m, 4H), 3,85 (t , 2H) , 4,90 (m, 2 H) , 7, 14 (d, 1H), 8,05 f :s, 1H), 8,24 (< d, 1H) - ms Apc:r in/z 505 [MH] \ 312 ΡΕ1689751

Exemplo 184 5-[Isopropil(metil)amino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-1-(2-propoxietil)-lH-pirazolo[4, 3-d]-pirimidina-3-carboxamida

Q corapost o meneio: nade 5 em título foi obtic ! t~\ γί ,-v1 ren idimento de 51% n a forma de um. sólido amarelo, a ] parti. do cloreto da Pre paraçáo 67, seguindo um proced: iment' setr lelhante ao descr; Lto no Ex emp( lo 183. 1H-NMR (DMSO-de + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 0, 6 (t, 3H), 1, 18 (d, 6í I), 1, 3 8 ím, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,1 00 (s 3H) o /*·. / -> y ^ (tf 2 i'l; f 3,39 (s f 3 K), 3,84 (t, 2H), 4,7 5 (m .1 fí) A Q * f A f J N/ (tf 2H} , 7,18 (d f --- H), 8,04 ís, 1H), 8,1 14 (d 1H) . MS Apcr m/z 5G 5 [ MK ] ; .

Exemplo 185 5-[Etil(metil)amino]-1-(2-hidroxietil)-7-[(4-metilpiridin--2-il)amino]-N-(metilsulfonil)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxamida 313 ΡΕ1689751

Tribrometo de boro (1 M era áiciorometano, rp: , 1 Q ^ mrao 1) foi adicionado gota a gota a uma áo do com] oosto do Exemplo 119 U 00 mg, 0,22 mmol) em roraeta.no (5 mL) arrefecida até - -25 °C, de maneira a manter a temoeratura abaixo de -20 °C. A reacçáo foi cora água, seca sobr· e sulfato de raagnásio e ob pressão r eduzida par :s proporei enar 0 composto em titulo na forma de 1 :mi sólido a mareio, 31 mg. agitada a -25 °C durante 3 horas, em seguida extinta pela adição gota a gota de solução saturada de bicarbonato de sódio até pH 7 ter sido alcançado. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, em seguida repartida entre água (10 mL) e diclororaetano (20 m.L) , A fase orgânica foi lavada 1H-NMR (CD3OD + 1 gota de TFA-d, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 3H) r 2,54 í s f 3H} f 3,30 (s, 0R) , 0, 4 i (3, .3n) , .3 ,Ob (g, 2H) , 4,08 ;t, 2 H) , 4,98 (t, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 8,04 (s, 1H), 8,15 (d, 1H). MS m/z 449 [MH] ‘ 314 ΡΕ1689751

Ensaio

Os compostos da invenção são inibidores de guanilato-monofosfato cíclico (cGMP)-fosfodiesterase tipo 5 específicos {inibidores de PDE-5). Os compostos preferidos adequados para uso de acordo com a presente invenção são inibidores de PDE5 potentes e selectivcs. As actividades inibidoras de PDE in vitro contra guanosina-3*, 5 ' --monofosfato cíclico (cGMP) e adenosina-31, 5'-monofosfato cíclico (cAMP)-fosfodresrerases pode ser determinada pela medição dos seus valores ICto (a concentração de composto requerida para 50% de inibição da actividade da enzima)„

As enzimas rDr requeridas podem ser isoladas a partir de uma variedade de fontes, incluindo corpo o human 0, plaque’ tas h· uman q e de cc , p r q ; f vei itrií sulo huraar '0 ! múscu lo e ;squt ;lét tí co ú uma no e y p i tina essenci .aln :iente por um lííI medi 1 :icação GO mét ;oc lo de W. son et ai. p,j_nc hemís trvç 18 (23) ; 1971 í ) a 9" 18-5. 23 7 f descri .to por S, alia rd Q L CL 2. c ; Jo Ur· L1’ jL C soy, 159 3) 2164 -21 71 , Em part. leu 1 a r f .*ί c V: v;... T)r5 és; t .1 f i ( so e P inibi .do- PDE 3 poclem ser obt idos a part; ;ir de te< J í do ) cave ri noso buma; 2 0, p Ia συ .et a s huma.; nas ou p' i.aquí s tas de coelho; CGMP-PDE2 estimulado foi obtido a partir de corpo cavernoso humano; PDEl dependente de cáicio/cal-modulina íCa/CAM) a partir de ventrículo cardíaco humano; CAMP-PDE4 específico a partir de músculo esquelético humano; e PD6 foto-reeeptor a partir de retina bovina. As 315 ΡΕ1689751 fosfoclíesterases 7-11 podem ser geradas recombinant.es humanos cie comprimento cor em células SF9. a partir jleto tra de c p q j" lones tad.os ens a .i o s podem ser realizad os quer usa ndo uma do : Tiéto< io "bate :h" de w. J. Thompson c i Μ, M; BÍOí ::he. r:.o i s t ry, 10 (2) (1971) 3 11-316, te c onro rme desc :rit A. Baiiard et al.f 159 (6) (1998) 2 16 4 -2.17.1, qu er usando uir í ensa.io

Appleman, essencíalr J. Urclogy, 159 cie proximidade de cintilação para a detecção dírecta de [JH] -AM.P/GM.P marcado usando uma modificação c;o protocolo descrito por Amersham plc sob o código de produto TRKQ70 90/7 100. Em suma. para o e; nsaio d e pr oximide ide de cintil 3. Ç ci O , o efeito de inibidores de PD1 3 foi inves tigado ensaia ndo uma quanticiact e fixa de enzima preser ;ça de concen traç ões de inibidoí : variadas Θ 311 3 T- rato baixo, ( gGmp ou cAMP numa razão 3:1 não marcado para [~H] -marcado a uma concentração de ~l/3 Km ou menos) tal que ICbo t K2, 0 volume de ensaio final foi feito até 100 pL com tampão de ensaio [Tris 20 mM-HCl pH 7,4, MgCl2 5 mM, albumina de soro bovino 1 rng/rnL]. As reacções foram iniciadas com enzima, incubadas durante 30-60 min ’C para dar renovação de substrato <30% e terminadas cora pérolas 3PA cie silicato de ítrio 50 p.L {contendo 3 mM do nucleótido ciclico não marcado respectivo para PDEs 9 e 11) , As placas foram revedadas e agitadas durante 20 min, depois do que as pérolas foram deixadas assentar durante 30 min no escuro e 316 ΡΕ1689751 em seguida contadas num leitor de placa TopCount (Packard, Meriden, CT) . As unidades de radioactividade foram convertidas para % de actividade de um controlo não inibido (100%), usadas em gráfico contra, a concentração de inibidor e os valores lC5o do inibidor obtidos usando o programa de ajustamento de curva da extensão do Microsoft Excel ' Fit Curve'.

Todos os compostos da invenção têm uma actividade contra PDE-5 inferiores a 10 000 nbb Os valores IC50 para compostos representativos são listados no quadro abaixo.

Exemplo ICsíí {aM) Exemplo ICoc (nM) 1 0,075 25 7,19 9 0,201 26 1,64 9 5, 01 2 7 36,8 /; 2, 62 0 p d, 11, 6 5 0, 943 29 106 6 2,89 30 35,8 7 0,082 31 43, 4 g 3, 82 3 2 100 9 0,075 33 100 1,86 0 /· *i 100 Ί 1 1,09 0 rr •j J 100 12 14,7 •Λ f' OO 0,708 13 1, 46 b / 23, 9 14 8, 75 38 16,7 1 Γ. j. 1,84 39 57,2 i b 0,510 10 0,167 1 r] 2,93 41 3,20 ·: O d- w 11, 3 42 86,6 '1 ''j 2,43 43 17,4 20 35, 7 /14 94,7 9 1 5,30 45 47,1 22 7,12 46 17, 9 9 S 8, 97 4 7 8,00 2 4 53, 3 48 100 317 ΡΕ1689751 (continuação)

Exemplo IC50 (nM) Exemplo XC50 (nM) 4Q 4, 92 95 9,11 r. r\ 1,66 96 3, 65 Γ-. 7 J J- 2,57 97 9,74 52 3, 40 9 9 2,45 53 0, 797 10 0 3,48 R A j .c 2, 03 101 8,45 c; ir 2,60 102 38,2 56 9,11 103 21,4 5 7 100 104 9,69 Γ Q 100 105 0,741 Γ Q 43, 6 106 2,60 ,·" a 0 w 8,02 107 0,307 b 1 13,1 108 18,3 62 1, 85 109 9,70 0 0 4,58 110 0,564 /“ Λ Ό ‘i 100 111 0,502 r r 0 ..-1 25, 0 112 14,7 66 13,5 113 0,270 6 / 100 114 4,83 63 100 115 0,545 63 100 116 0,0320 ~j n 0,451 117 0,0250 7 ^ 2,46 118 1,72 72 59,2 119 11,5 / 0 52,3 120 1,12 ~ /j 100 122 2,54 ~ [Ç 0,371 123 0,628 / b 0,465 124 0,776 ... / / 0,162 125 1,53 '7 O / w 0,240 126 3,05 ' 7 'Λ 0,332 12 7 6,34 80 2,88 128 3,94 n i O J 16, 7 129 7,78 82 55,1 130 19,5 83 27, 8 134 5,02 84 2,37 135 7,70 Ο Γ7 W >J 0,0550 136 0,414 86 0,0630 137 0,0680 87 0,0870 138 0,0650 88 21, 3 139 0,0710 90 2,83 140 0,0990 91 5,06 147 0,141 92 41, 0 148 0,198 0 P „2 ·„; 23,2 149 14,4 318 ΡΕ1689751 (continuação)

Exemplo XC50 (nM) Exemplo XC50 (nM) 94 0,303 150 1,55 Ί 5 Ί 0,513 164 0,324 152 4, 68 171 1,21 153 0,398 175 0,57 15 4 1,16 1 íb 0,17 Ί ^ R vy 0,341 177 0,17 1 r. <·* j. -d w 0,162 178 2,21 r-; '7 -j- -J 1 0,771 179 0,914 15 8 0, 608 180 2,88 15 9 0,0560 181 1,29 ·’ r 63 0,0250 182 1,4 1 Ç. Ί 0,101 183 0,383 162 3,10 134 0,5 163 0,591 135 11,5

Lisboa, 22 de Novembro de 2110

Claims (57)

1. ΡΕ1689751 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I)

   em que Pó é um grupo cíclico seleccionado de entre ra, R% r° e R1"', cada um dos quais é facultativarnente substituído com ura ou mais grupos R'; R"”· é hidrogénio ou alquilo Ci-C2; e R4 sãc o cada um independente 2mente alquil o C !-Cs, í'2 Cg , alcenilo, **-'2 "" alei nilo ou ciei oalqui Io C3-Ci 0 f Ccid.ci um dos quais é í :acult ; ative imente substi tuido com um ou mais gri ipos R% ou Re , o qual é f acuitat ivarr :.ente s ubstítuido com um ou mais grupo s Rh ou h: idrogénio; 0 u -NR3R4 f orm o qua 1 é f a !.cultati .va mente suJ: osti tuido com um ou mais grupos R10; li' a e selecci Lonadc i Pr entre —Y-CO?RJ 5 e -Y- R; 6; R o qual pode esta r ligado em Rd OU Nh é a l.qui lo C;;·· 'Lô f haloaiqui io Cr -Ce, alcenilo Cj-C 6 OU alcinii 0 C; ?™Cg, cac 13. um dos q U-cí 2_ ΰ r·. f-td 1. acultativamente su ibstituí .do por 2 ΡΕ1689751 ai coxi Cl -C-6 , í\i d J_ O 3. J-.CC ixi C;-Ce ou um g- rupo ololíCG se lecci onado de entre pJ l‘: P ‘' f / ‘' e R;\ ou. R' e R‘ , 0 j_ cloal quilo C3-C 7 ou 1 1 cí O O CÍC10 ci 1_ Q li lio C— C ? í cad< cl UíEi clOS qu ci 1. S ( é facultativamen te substituí .do por a leoxi C]-C1 ou ha 1 o a 1 c oxi C; — Cl , ou R" é hidrogénio; R7 é halo, alqu il 0 Ci-Ce, haloal qui lo r" i~Cl, al cen.í lo c2 "C6, 3.0 C CL Π1, J. 0 C ::-d, C. ^ J. C J. 0 cl 10 Ό. i. ti Cr- -c10, ] na d Ci C J- C ioalquilo Cu - -Cio, fenllo, OR12, OC(G)R32, NC '2 / NR3! , ΝΓ tL2C (G)R!3, NR 12CO;;R O C (0) R12 , co2r1: % CONR!2R13 01 u CN; é halo, f enilo, (alcoxi Ci-C e) f enilo OR12, OC (0) R12, NO Mo? “'R·'·, NB12L : (G) R13, nr12cg2r14, c 10 / - - f CC 2R12, ccnr12r13. CN , clcloalquilo e·3 ~C6 ; Rg ou R", do C; / gua.i.s os dor s últimos o 3. o fac ultativamente substituídos cora um ou im ais grupos R:q é alquilo L· 1 O 6 ; haloalquilo 0 W -Cl ou C 02R22; R1 f ' é hal 0, cl .cloalquilo C: Γ· 3 \ 2 f J na 10 c 10 .Ioalquilo C, - -Cio, fenllo. OR12, 0C(0)R32, NC ' 2. / NR3! p -1 - , ΝΓ bL2C (0) Ri3, NR 12C0;;R í c (0) R Ç CO;:R ]3, conr32r13, Γ' N, GX o, aiq· uilo Ci-Ce ou hal ..oalquilo í r" dos quais os ; doi . s últ imos são fa culta tívamente substi tuídos por RJ- 1 , f R1" 1 é fenilo, . nr12r:l 3 ou nr12co2r; ) R"2 Θ RL'J S, rio Ccicl a um índepe: ndt mteraent e hl drogénio, 5.]. quilo C1-C5 ou haloalq ;u.ílo Ci-cp; R1 ' ; é alquile 3 C:-C6 ou haloalqui lo Cl-C6: y R1' é hl dm ogénio ou alquilo ^ Γ' \.j ]_ l-- í, fa culta tivamente substit uido com um ou raais grupos se lecci on ados de entre ha ! <Λ OH, alquiloxi C'i-Ce, NK2, NHíai .quilo Cv-Ce) e N(alquilo Ci-Cf);:; 3 ΡΕ1689751 pp° é um ísóstero de ácido carboxílico seleccionado de entre tetrazol-5-ilo, 5-trifluorometil-l,2, 4-triazol-3-ilo, 5-(metilsulronii)-1,2, 4-triazol-3-iio, 2,5-di-hidro-5-oxo-~1, 2, 4-ox.adia.zoI-3-.iIo; ~SNCeNHRL' e -CONHRiB; R1·' é seleccionado de entre alquilo C;-Cs, fenilo, -CO-(alquilo Ci-Cg) e -CO-fenilo; Rlb é seleccionado de entre -S02-(alquilo Ci-C?) e ~S02~ -fenilo; Rri e Ru sãc cada um independentemente um grupo cicloalquilo C3-C10 ou cicloalcenilo C3-C10, cada um dos quais pode ser quer monocíclico quer, quando existe um número apropriado de átomos no anel, polrcíclico, e o qual pode ser condensado a (a.) ou um anel aromático monocíclico seleccionado de entre um anel benze no e um anel heteroaromácico de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre az oto, oxigénio e enxofre, íb} um anel heteroaiicíclic» o de 5, 6 ou 7 m embros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, 0 xigénio e enxofre; Rb e RK são cada um independentemente um grupo fenilo ou naftilo, cada um dos quais pode ser condensado a (a) um anel cicloalquilo C5-C7 ou cicloalcenilo C5-C7, íb) um anel heteroaiiciclico de 5, 6 ou 7 membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, ou 4 ΡΕ1689751 (c) um anel heteroaromático de 5 ou β membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; R'·', R[‘ e Rn são cada um independenternente um anel monociclico ou, quando existe um numero apropriado de átomos no anel, sistema em anel policíclico saturado ou Parcialmente insacurao.o concend.o entre o e ru átomos no anel, dos quais pelo menos um é ura heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que pode ser C=T-U'7 nsado a um cprup: o cicloalquilo C5-C7 c ;u cieioalcenilo 0 u um anel ar omático monociclico seleccionado de um ane 1 benzeno e ura anel heteroarom ático de 5 ou 6 os cont .endo até três heteroátomos s eleccionados de azoto, oxigénio e enxofre; Rd e RK Sãu OS. d. d. um. independente me n t e um anel hetero- tico de 5 ou 6 m embros contendo até ti :ês heteroátomos independentemente seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, anel esse que pode ainda ser condensado a (a) um segundo anel membros conta indo até três de entre azot 0, oxigénio e (b) um anel cicloaiq C5-C7; íc) um anel heteroa io C5-C7 ou cieioalcenilo membros contendo até três heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; ou (d.) um anel benzeno; PE, Rf e Ru são oada um independenternente um sistema em 5 ΡΕ1689751 anel saturado monociclico ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, polic.íc.lico contendo entre 3 e 10 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um hetero-átomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; RK é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátomos independentemente seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; e Y e uma ligação covalente, -CH2-O-CH2-, alquilenilo C; — Cf; ou cicloalquilenilo C3-C7; um seu tautóniero ou sal farmaceuticamente aceitável, ou soivato do referido composto ou tautómero.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rx é RA, o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R;; e Pá é um grupo cic.loalqu.ilo Cj-Cie, o qual pode ser quer monociclico quer, quando existe um número apropriado de átomos no anel, policíclico, o qual pode ser condensado a (a) ou um anel aromático monociclico seleccionado de entre um anel benseno e um anel heteroaromático άθ -j ou 6 membros < contendo até L Γ ê £ 1 hete: roátorm seiec cionados de entre azoto, oxigér iio e enxof: - 0 / (b) ou um. anel heteroalicicl í c 0 0.Θ 5 ? 6 ou membr os contendo até três heteroát orno s seiec· cionadi de entre azoto, oxigénio e enxofre.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que RA é um grupo cicloalquilo C3-C8 monociclico. 6 ΡΕ1689751
4. 4, Um composto de acordo com a reivindicação 3 era que Pt' é ura grupo cicloaiquilo Ct-C? raonocíclico.
5. 5. IJrn composto de acordo com a reivindicação 4 em que R" é ciclopentiio ou ciclo-hexilo.
6. 6, Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R:l e RJ% o cu ai é faculta tívamente substituído com um ou raais grupos R7. 7, Ura composto de aco. rdo com a reivindicação 6 em que Rd é fenílo - 8, Um composto de aco rtío cora a reivindicação 1 em que Rl é Piq o qual é faculta tívamente substituído cora um ou ma is grupos R7. 9. Um composto de aco rtío cora a reivindicação 8 em que R' é ura s is tema er n anel saturado o u ρ 3. r c i a. 1 rae i i o e insaturado raonocíclico contendo entre 3 e 8 átomos no anel, dos quais pelo menos ura é ura heteroátonio seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre.
7. 10, Um composto de acordo com a reivindicação 9 em que Rc é um sistema em ! anel sat urado ou parcialmente insaturadc monociciico cont endo entre p-, pi / átomos no anel, dos ouais pelo menos um é um beterc á.tomo selecca.orra.oo de 7 ΡΕ1689751
8. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10 em que RO é um sistema em anel saturado monocíclico contendo entre 5 e 7 á.tomos no anel, dos quais pelo menos ura é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre.
9. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Rx é R°, o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R'.
10. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 12 em que R° é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo até três heteroátoraos independentemente seieecio-naoos de entre azoto, oxigénio e enxofre.
11. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 13 em que R1J é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre e facultativamente até dois outros átomos de azoto no anel, ou um anel heteroaromático de 6 membros incluindo i, 2 ou 3 átomos de azoto.
12. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 14 em que R~ é furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolílo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazo-iiio, oxadiazolilo, piridilc, piridaziniio, pirimidilo ou pirazinilo, 8 ΡΕ1689751 16. um composto de acordo com a reivindicação 15 em que R!j é pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolílo, oxadiazoiilo, piridilo, piridaziniio, pirimidilo ou pirazínílo.
13. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em que R; é halo, alquilo Ct-Cg, ha.Ioal.quilo Ci-Cg, OR1" ou CONR^R11'',
14. 18. Um composto cie acordo com a reivindicação 17 em que R:L é halo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, hidroxi ou CONH(alquilo Ci-C3).
15. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 18 em que R 7 é fluoro, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi ou CONHMe.
16. 20. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1. a 19 em que Et é hidrogénio ou metilo.
17. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 20 em que R" é hidrogénio.
18. 22. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21 em que RJ é hidrogénio, alquilo Ct-Cg, 0 qual é facu m.tativamente substituído com ur n ou mais grupos Pd, ou R5? 0 qual é facui tativamente substi tuíclo com um ou KIcí i. S ( grupos R?; e em que RILl é um 3: i.stema em anel monocíc clico ou, quando existe um número apropriado de 9 ΡΕ1689751 átomos no anel, poiicíclico saturado contendo entre 3 e 7 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátcmc seieccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre.
19. 23, Um composto de acordo com a reivindicação 22 em que R3 é hidrogén: Lo, alquilo r> <-< ]. v-· 4 f 0 qual é taci ; J.. L. 5. t l.VcL“ men te subst: Ltuído co m um ou mai s grup; J s R. , o u R , o qual é fac u.lt ativar rente sub stituído cor n um oi mais grupos Ri; e em c{ue Re é um sistema em anel sa furado iionocícl ico contendo ent V· 0 3 e 7 átomos no anel, do s qual . ΰ peio menos um é um het ero átomo se.leocí onado de entre azoto, oxi crénio e enx of r ') Λ L· Um composto de acordo com a reivindicação 23 em que R3 é R:ú o qual é f acu l.tat ivamente substituído com um ou mais grupos R3 e e m que RL é um d JL '0 L tilTlrl em anel saturado mon locíclico conte nd.o entre 3 e 7 átomos no anel contendo um átomo de azoto.
20. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 24 em que Fá é azetidiniio, pirrolidinilo ou piperidinilo.
21. 26, Um composto de acordo com a reivindicação 23 em que Ri é alquilo Ch-Cd, o qual é facultativamente substituído com um ou ma is grupos ΡΪ e em que R3 é halo, fenilo, alcoxi Cl-Cçfenilo, ORNRlrRl3, NR^CCqR34, CCRR^, CONR-ÍZR1J, Rg ou Rh , dos quais os dois últimos são facultativamente substituídos com um ou mais grupos R:á ΡΕ1689751 10 em que R:: NHCOrBu, últimos : grupos R3
22. 27. IJm composto de acordo com a reivindicação 26 é hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH?, NHMe, NMe?, NMeC02tBu CO;:H, CONHMe, RL' ou P.R, dos quais os dois ião facultativamente substituídos com um ou mais
23. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 27 em que Pd é R!, o qual é facuItativamente substituído com um. ou mais grupos R3 e em que FÍ é um sistema em anel saturado monocíclico contendo entre 3 e 7 átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo seleccíonado de entre azoto, oxigénio e enxofre.
24. 29, Um composto de acordo c :gír a reivindicação 28 em que FÍ é um sistema e ;m anel saturado monocícli. CG contendo entre 3 e 7 átomos no anel contendo um átomo cie azoto e facultativamente um á t-ΟΓΠΟ ίίθ C. oxigénio. em que R'
25. 30, Um composto de acordo com a reivindicação 29 1 pirrolidinilo, piperidínílo ou morfolinilc.
26. 31, Um compo 810 ele acor 'GO c om a em que R8 é Rr, o qual é íac ::ulta t i var nente um. ou ma i s grupos R3 e em. qim s R8 é um Β.Ώ Θ.]. CÍ0 5 ou 6 membros conte nclo at é doi -S át orno s 32, Um compo s to de acor ‘do c om a em que R.8 é piraso li lo. reivindicação 27 substituído com heteroaromáfcico de azoto. reivindicação 31 11 ΡΕ1689751
27. 33. IJrn reivindicações 22 composto de a 32 em. que acordo com qu R3 é metiIo ou uma das CCt
28. 34, Um composto de acordo com a reivindicação 23 era que Pt é hidrogénio ou alquilo Ci-C*, o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos P6, ou R' é azetidinílo, pirrolidinilo ou piperidinilo, cada um dos quais é facultativamente substituído com um ou mais grupos R.% em que R“ é hidroxi, metoxi, metoxifenilo, NH2, NHMe/ NMe2, NHCC^Bu, NMeCO^Bu, C02H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou. pirazolilo, dos quais os últimos quatro são facultativamente substituídos com um ou mais grupos Pu’ e em que R" é raetilo ou C02tBu.
29. 35, Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34 em que R“ é hidrogénio, alquilo Cy-Cq, haloalquilo Ch-Cg, alcenilo C2-Cg ou alcinilo Cq-Ch.
30. 36, Um composto de acordo com a reivindicação 35 era que R4 é hidrogénio, alquilo C:L —Cg, ou haloalquilo Ch-Cg.
31. 37, Um composto de acordo com a reivindicação 36 em que R* é hidrogénio, metilo ou etilo. 38 „ Um comi: iosto de ac; srdo com qualquer uma c reivind icaçõea 3. /. 1 em que - NRJR4 forma R1, o qual faculta tivamer ite subst :ituÍGO com um ou mars arupos 1 q R' Θ que R” é um. sistema em anel monocíclico ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, policíclico 12 ΡΕ1689751 saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel contendo pelo menos um átomo de azoto e facultativamente um outro átomo seieccionado de entre oxigénio e enxofre.
32. 39. Um composto de acordo com a reivindicação 38 em que Rr é um sistema era anel raonocíclico ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, po.li.cicl.ico saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anel contendo ura ou dois átomos de azoto e facultativaraente ura outro átomo seieccionado de entre oxigénio e enxofre.
33. 40. Ura composto de ac. em que rf seleccí onado narro piperidinilo, piperazinilo, raorfolinilo, azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo, bomopiperazinilo, 2,5-d.iaza-biciclo[4.3.0]non-2-iio, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo, 3,8-diazabiciclo[ 3.2.1]oct-8-ilc, 2,5-diazabicicio[2,2,1]-hept-2-i..lo, 1, i-diazabiciclo [4.3.0] non-4-ilo e 1,4-d.iaza-biciclo[3.2. 21non-4-ilo. il . Ura composto de acordo rei v.i.nd.i caço es 38 a 40 e m q- ue R1J NR;: •co2r:lí ' Γ’ι 02R13, OX. o, al quii o Ci-Cg d.OS qual S OS .bj q q Últ .imos SãO faculta por r! 1. 42 . Um com posto de acordo em que V-J.0 K é ha •lo, meti] lo, etilo, met oxi. nh2 , NH Me, NMe2, N HC02r'BUj ben zilo, -CH 2nh2, -CH; :NHMe, CH2NMe2 ou com qualquer uma das 1 halo, 0RiZ, NR^R1", ou haloalquj.i.0 tj—Cq, ivaraente substituídos ora a reivindicação 41 isopropiio, hidroxi, CO' H ΠoL R11 nyr~\ O•--W ·-«> -A f F -CH2NMeCCVBu. 13 ΡΕ1689751
34. 43, Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42 em que Ri é -Y-CCPR1",
35. 44, Um composto de acordo com a reivindicação 43 em que R13 é hidrogénio ou C1-C3 alquilo e Y é uma ligação covalente.
36. 45, Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42 em que R:: é -Y-R±a. reivindicação 45 5 - d i - h i dr o - 5 - o x o -covalente ou um em
37. 46, Um composto de acordo com a que Rí0 e -CONHR:íç tetrazol-5-ilo ou 2, 2f4-oxadiacoi-3-rio e Y é uma ligação grupo metileno. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 7 em que R:' haloalquilo Ci-Cg, cada um dos quai hidrogénio; anel monocíclico, contendo entre i e :ion ciO-G sobre KJ , qu alqi ler um a das al qui. lo Ci-C ou icu.1 tativa mente C1 ·— C 6 c >u um grupo -04 / ou R® e Pd ou ;ÍCÍ . I CO f ite um ·’ q Jr· C.\\ na em ..mer ite insat urado qu ci Í S peio menos 14 ΡΕ1689751 um é um heteroátomo seleccíonaáo cie entre azoto, oxigénio e enxofre; e P.L' é ura anei heteroar omátioo de 5 o u 6 membros con tendo at é três het eroátomos independen temente c; ^ i eccionados de entre az !OtO, oxigénio e enxofre. 49 . Um corapost o de acordo com a reivindic ação 48 em que R° é ai LquilO Ci.-C4 OU haloalquilo d" n -R) ] d.· d f '·_«!. Cl um dos qua is é faci iltativament i Θ S ubstituido por alcox. i C; C 4 , hal oalcoxí Cj~ C4 ou um gr :upo cíclico sei eccionado d e entre Pd Θ Pt1, OU . R6 é RK ou hidrogénio; RJ é c 1 c 1 < oprooilo ou c 1. c u . 0 O Li t .h 0 / R" e r1'1 são cada um independentemente um sistema em anel monocíclico saturado contendo ou 5 ou 6 átomos no anel, dos quais pelo menos ura é um heteroátomo seleccionado cie enure azoto, oxigénio e enxofre; e R é um anel heter©aromático de uu 6 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre.
38. 50. Um composto de acordo cora a reivindicação 49 em que Pi é alquilo C:l-CU ou haloaiquiio (b-CU, cada um dos quais é facultativamente substituído por alcoxi Cr-Cá ou ura grupo cíclico seleccionado de entre Ru, Pd e Ri1, ou Pá á Ri ou hidrogénio; Ri é ciciopropilo ou ciclobutilo; R" e Rn são cada ura independentemente ura sistema era anel monocíclico saturado contendo ou 5 ou 6 átomos no anel 15 ΡΕ1689751 contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; e Rm é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um atomo de azoto,
39. 51, Um composto de acordo com a reivindicação 50 em que R6 é C;-C4 alquilo ou Cf-C4 haloalquilo, cada um dos quais é facu: Itat ivamente substiti ll.GO p; ur alcoxi T 0 c 1 c 1 0 propi10, r i r ;] obuti 10, tetra- -ni drof . ir ani 10, tetra- -hidr· opiranilo ou piridinil 0, ou R6 é hidr· ogénio ou tetra- -hidropiranilo,
40. 52, Um composto de acordo com a reivindicação 51 em que R6 é hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, isobu-tilo, metoxietílo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietílo, 2,2,2-trífluoroetilo, tetra-hidrofuranil-meti lo, tetra-hidropiranilmetilo, tetra-hidropiranilo ou piridinilmetilo.
41. 53. Um comoosto de acordo com reivindicação 1 em que RJ é hidrogénio, alquilo Ci-Ct, o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R% ou R% o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos R"; R4 é hidrogénio, alquilo Ci-C? ou haloalquilo Ci-Ce; ou -NR~R4 forma R", o qual é facultativamente substituído com um ou mais grupos Rlu; quai é alquilo Cr-Cb ou haloalquilo C1-C4, cada um dos é facuitativamente substituído por alcoxi Ch-C4, 16 ΡΕ1689751 haloalcoxi C [ — C4 ou um grup pj Τ') '-! p.á] k f 6 í-, o·- nb a ou hi RA é a grupo Cs-Cg c í c 11 Rb é 1 benilo; Pi é um sistema em rnsaturado monociclico co nt dos quais pelo menos um é Pi ·ρ [” γ' pi τ p» "p o, oxigénio e enx D _· κ e um anel heteroar tendo até três heteroá tomos o monocrcrrco; saturado ou oarcialmente itico ci.e o ou b memoros con-idependentemente seieccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre; Re é um sistema em anel saturado monocíclico contendo entre 3 e 7 átomos no anel,, dos quais pelo menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; t-.F Jr<- é um sistema e m anel monoc j_C-l._LCO O LI f GQcLíiQO exista um númeu ::o apropriado ; ie átomos no anel, ooliciclico satu rado cor atendo entre 3 Θ i. 'v.; cLG ϋιϊΐϋ S no anel, dos quai s pel menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; Pd é ciclopropilc ou ciclobutiio; RJj e são cada um independentemente um sistema em anel monocíclico saturado contendo ou 5 ou 6 átomos no anel, dos quais peio menos um é um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; Rm é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre; e Y é ursa ligação covalente ou alquileniio CP-Cg, 17 ΡΕ1689751
42. 54. Um composto de acordo com a reivindicação 53 em que PP é um grupo cíclico seleccionado de entre R% RB, R" e RLq cada um dos quais é facultativamente substituído com ura ou mais grupos R'; R' é halo, alquilo Ch-Ce, haloalquilo Ci-Cg, 0R1Z ou CONR!2R13; R” é halo, fenílo, (alcoxi - Ci- Cg) fenilo, 0Ri2, NRi2Ri3f NR^CCbR H, CC^R12, CONR1' Έ2-’, Rl;r ou Rf:, dos quais 08 dol. 8 últimos são facultativa: •mente s; ubstJ atuídos com um ou mais grupos h9; R " e um grupo ciclo alquiio C5-C7 monociciico; ... Ei é renno; PR é um sistema em anel sa .t ur a· do monocíclico contendo entre 5 e 7 heteroáoorno átomos no anel, dos quais pelo menos um é um seleccionado de entre azoto, oxiaénio e enxofre; R1J é um anel heteroaromático de 5 membros contendo um heteroátomo seleccionado de: entre azoto, oxigénio e enxofre e facultativamente até dois outros átomos de azoto no anel, ou um anel heteroaromático de 6 membros incluindo 1, 2 ou 3 átomos de azoto; Re é um sistema em anel saturado monocíclico contendo entre 3 e 7 átomos no anel contendo um átomo de azoto; R£ é um sistema em anel monocíclico i ou, quando existe um número apropriado de átomos no anel, oolic íciico saturado contendo entre 3 e 10 átomos no anei contentí O Pp o> í— O menos um átomo de azoto e f a c u .11 a t í va m e nte a: a outro átomo seleccionado de entre oxigénio e enxofre; 18 ΡΕ1689751 R" é um sistema em anel saturado monocíclieo contendo entre 3 e 7 átomos no anel, áos quais pelo menos um é um heteroátomo enxofre; seleccíonado de entre azoto, oxigénio e Rh é u ra anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo até dois átomos de azoto; e Y é uma ligação covalente ou -CH?-, 0 , Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccíonado de entre: 5-( (IS,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il)-1 -(2--etoxietil)-7-{4-metil-piridin-2-ilamino)-lH-pirazolo[4,3 d] pir iniidina-3—ca.rboxilato de me ti lo, 1- {2-etoxietil) -5- (Il-isopropil-il-metilamino) -7-(6- meti Ipl.r idin- -2-iiamino)-lH-pirazoio[ 4,3-d] pirimidina-3- -carboxilato de metilo, i-í 2-etc )xietil) -5- (ld--etil --/7--m.etilamino) -7- (4-metil- piridin-2-ilamino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3 -carboxilato de etilo, 5-dimetJ .lamino-1- (2-etoxietil) -7- (4-rnetilpiridin-2- -ilamino) ~iPR -pirazolo[4,3-d]pirimidina-3-carboxilato de 2-(dímetilamino)etilo, ácido 1- - (2-etox.ieti.l} -5- (A’-raet.il) -/7-propí lamino) -7- ( 4- metilpiridin-carboxi1íco, - 2 -iiamino)-lH-pirasoio[4,3-ajpirimidina-3- ácido í 5 -{N-ísopropil-A-me tilamiηo)-7-(4-metilpiridin- -2-ilamino) L-(2-propoxi-etil)-IH-pirazolo[4,3-d]- 19 ΡΕ1689751 ácido 7- ¢4, 6-dimetilpiridin-2- ilamino) -1- (2-etoxí-etil)-o- (N-isopropi1-*7-me t i1-amino)-IH-pirazolo[4,3-d] -pirímídína-3-carboxiiico, acido 5-(N-ciclobutil-b-metilamino)-1-(2-etoxietil)-7-- (4-metilpí rídin-2-ilamino) -IH-pirazolo [4,3 -a] pi.riraidina-3--carboxílico, ácido 1-(2-etoxietil) piridin-2-ilamino)-IH-pirazolo -carboxi1ico, ácido 1-(2-etoxietil)--isopropilamino-7- (4 -meti I-, 3-d] pirimidina-3- (N-etil-N-metilamiηo)-7-(2- -metoxipirimidin-4-ilamino) -IH-pirazolo [4,3-d]pirimidina-3-cí r i·’ o x 3—1 o c v., 3 - [ 1 ~(2-etoxietil) -5 - (d-ι sopr opi l-Aí-met ilamino) -/-(4-metilpiridin-2-ilamino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-ii]- 2h 1 , íij , ^ oxao-^azoá o11ci, 3— [ 1 - (2-etoxietil) -5- (d-etil-77-raetilamino) -7- (4-metil-piridin-2-ilamino) -IH-pirazolo [ 4,3-d] pirimidin-3-ii] -2I-I--1,2,4-oxadiazol-5-ona, ácido 1- (2-etoxíetil) -7- (4-f luoro-3-metiireniiamino) --5- (N-isopropí 1 -tf-metilamino)-lH-pírazo.lo [4,3-d]pirimidi.na--3-carboxílíco, acido 1 - (2-etoxíetil} -5- (N-etil -d-metilamino)-7-(4--fluoro-3-metiifenilamino)-iH-pírazolo[4,3-d]pírímidina-3--earboxílico, ácido 7-(3,4-dimetiIfenilamino)-1-(2-etoxietil)-5-(N~ etil-N-raetilamino) -ΙΚ-pirazolo [ 4, 3-d] pirimidina-3--carboxí .1 ico, ácido 1-(2-(ciclopropiimetoxi)etil)-5-(W-isopropil-N-raet ilamino) -7-( 4-met il .-pi rid.in-2-ilamino) - IH-pirazolo [ 4,3-d]pirimidina-3-carboxílíco, 20 ΡΕ1689751 ácido 1-(2- (ciclopropilmetoxi)etil)-5-(N-etii-N-metil -araino)-7-(4-raetil-piridin-2-ilaraino)-IH-pirazolo[4,3-d]-piríinídína-3-carboxílico, acido 1-(2-etoxíetil)-5-(W-isopropí1-W-met ilamino)-7 --· (4-m.etilpírídin-2-iiamino) -IH-pirazolo [4,3-d]piriraidina-3 -carboxílico, ácido 1- (2-isopropoxietil)-5-(N~isopropii-N-met i1 -amino)-7-(4-metiipiridin-2-ilamino)-IH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carboxíIico, N—[1-(2-etoxietil)-5-{tf-isopropil-N-metilamino)-7-(4-raetilpirid.in-2-iIanu.no) -IH-pirazolo [4,3-d]pirimidina-3-- c a r b ο η ΐ 1 ] me t a η o s s u Ifonamida, N-[ 1- (2-etoxietil) -5- (N-etil-*7-me t ilamino) -7-(4-metilpiridin-2-ilaraino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carbonil]metanossulfonaraida, N- [5-(etil-metí1-amino)-1 -[2-(3-fluoro-propoxi)-etil] -7-(4-metil-piridin-2-ilamino)-IH-pirazolo[4,3-d]-piri m. idina-3-carboniI] - me tanossulfonaraida, N— [ 1-{2 -(3-fluoro-propoxi)-etil]-5-(isopropil-metil--araino) -7- (i-raetil-piridin-2-i.laraino) -IH-pirazolo [4,3-d] -pirimidina-3-earbonil]-metanossulfonaraida, N- [ 5-dreti 1. arai no-1- [2- (3-f .luoro-propoxi ) -etil] -7- (4-met il-pir id.in-2- i lamino) -lB-pirazolo [4,3 -d] piriraidina-3--carbonil]-metanossuifonamida, /'/ [5-dietilamino-l- [2- (2,2-dif luoro-etoxi) -etil] -7- (4 metil-piridin-2-iIamino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carbonil]-metanossuifonamida, 2'7— [ 1 — [2- í 2, 2-dif luoro-etoxi) -etil] -5- (etli-raetíl--araino) -7- (4-raetil-piridin-2-i.laraino) -IH-pirazolo [4,3-d] -pirimidina-3-carbonil]-metanossulfonaraida, e 21 ΡΕ1689751 Ν- [1-:2-(2,2-difluoro-etoxi)-etil]-5-(isopropil-metil--araino)-7-(4-raetil-piridin-2-ilaraino)-IH-pirazolo[4,3-d]-pirimidina-3-carbonil]-metanossulfonamida, e seus tautómeros ou sais ou solvatos farmacêutica-mente aceitáveis dos referidos compostos ou tautómeros,
43. 56, Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido 1-(2-etoxietil)-5-(metil(propil)amino)-7-(4--metil.pirid.in-2-ί lamino) -lH-ρί ra zolo [4,3 -á] pirimidina- 3 --carboxílico, um seu tautómero ou um sal ou solvato farma-ceuti.cam.ente aceitável do referido composto ou tautómero.
44. 51. Um composto de acordo com a reivindicação 1. que é 3- í 1- (2-etoxiet.il.) -5- í etil (metil.) amino) -7 - {4-metil-piridin-2-ilamino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il)-1,2,4--oxadiazol-5(2H)-ona, um seu tautómero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto ou tautómero.
45. 58. Um. composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido 1-(2-etoxietíi) --7-- {4 — f luoro-3-metíifenilamíno) --5-(isopropil(metil)amino)-IH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carboxilico, um seu tautómero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto ou tautómero.
46. 59, Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é ácido 1 - (2-etoxíetii) -5- (w-isopropi 1 -J7-metiiamino) -7--(4-metilpírídin-2-ilamíno)-lH-pirazoio[4,3-d]pirimidina-3--carboxilico, um seu. tautómero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto ou tautómero. 22 ΡΕ1689751
47. 60. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é N-[1- (2-etoxietil)-5-{N-isopropil-N-metiiamino)-7-(4--raetilpiridin-2-ίlamino)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidina-3--carbonil]metanossulfonamida, um seu tautómero ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do referido composto ou tautómero.
48. 61. Um composto de acordo com a reivindicação 1 que é Λτ-[ 1-(2-etcxietiI)-5-(lí-etil-íf-metilamino)-7-( 4--metí l.pi.ridin-2-ilamino) -lH-pirazolo [4,3-d]pirimidína--3--carbonil]metanossuifonamida, um seu tautómero ou um sal ou solvato f armaceuti camente aceitável cio referido composto ou tautómero.
49. 62. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 e um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável,
50. 63. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 para uso como medicamento.
51. 64. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, para uso de acordo com a reivindicação 57 como medicamento para o tratamento de uma doença ou condição onde a inibição de PDE5 é conhecida, ou pode ser mostrada, para produzir um efeito benéfico. 23 ΡΕ1689751
52. 65. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, para uso de acordo com. a reivindicação 57 ou 58 como medicamento para o tratamento de uma doença ou condição seleccionada de entre hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, angina, acidente vascular cerebral, doença da artéria coronária, insuficiência cardíaca congestiva, condições de desobstrução de vaso sanguíneo reduzida, doença vascular periférica, ateros-clerose, tolerância a nitrato induzida, tolerância a nitrato, diabetes, tolerância a glucose enfraquecida, sindrome metabólico, obesidade, disfunção sexual, parto prematuro, pré-eclampsia, dismenorreia, sindrome do ovário poiiquís-tico, biperplasia prostática benigna, obstrução da saída da bexiga, incontinência, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência respiratória aguda, bronquite, asma crónica, asma alérgica, rinite alérgica, perturbações da motilidade intestinal, sindrome de Kawasaki, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, psorísse, necrose da pele, cieatrização, fibrose, dor, cancro, metástase, calvície, esófago quebra-nozes, fissura anal e hemorróidas.
53. 66. Um composto de acordo cora qualquer uma das reivindicações 1 a 61, para uso de acordo com a reivindicação 59 como medicamento para o tratamento de hipertensão pulmonar,
54. 67. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, para uso de acordo com a reivindicação 59 como medicamento para o tratamento de dor neuropática. 24 ΡΕ1689751 68, 0 uso de um composto de acordo com qualquer uma cias reivindicações 1 a 61 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição selec-Ci-OHcxdcx de en ;.re neperLensU-O, ínsuz rcrenorc;!. eo.rdío.ca congestiva, angina, acidente vascular cerebral, doença da artéria coronária, insuficiência cardiaea congestiva, condições de desobstrução de vaso sanguíneo reduzida, doença vascular periférica, aterosG.lero.se, tolerância induzida por nitrato, tolerância a nitrato, diabetes, tolerância a glucose enfraquecida, síndrome metabólico, obesidade, disfunção sexual, parto prematuro, pré--eclampsia, dismenorreia, síndrome do ovário poliquístico, hiperplasia prostática benigna, obstrução cia saída da bexiga, incontinência, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência respiratória aguda, bronquite, asma crónica, asma alérgica, rinite alérgica, perturbações da motilidade intestinal, síndrome de Ke w 3.3 ek i., esclerose múltipla doença de Alzheimer, psoríase, ne crose da pei Le, cica trização, fibrose, dor, cancro, mecástase, calvície esófago quebra-nozes, fissura anal e hemorroidas, 69. uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61 e um segundo agente farmaeeuticamente activo selec-cionado do grupo constituído por aspirina, antagonistas do receptor de angiotensina II, bioqueaclores do canal de cálcio, bloqueadores beta, Cí.102 7, antagonistas do receptor CCR5, imidasolinas, sGCa's (activadores de guanilato- 25 ΡΕ1689751 ciclase solúvel), agentes antí-hipert .ensivos, diuréticos, antagoni .stas adrenérgicos alfa, inib •idores ACE, antago- p cí i" c do receptor de ai dosterona. inibidores da endo- peptidas ;e neutra, agentes antfd.iabéti cos, sulfonrlureias, glitazonas, agentes de abaixamento Ο.Θ CO J-Θ íú L tdiTOi. ^ $r. liganclos a.lf a-2-de.Ita.
55. 70, Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55 e pregatalina.
56. 71, Um composto de fórmula (III)

    (III) em que Pd , a, „,6 .. m u Y são definidos de acordo com a reivindi CcLÇcLO 1 e Ra é alo [uilo C]-Cb ou benzilo, com a con arção de qa e o composto não é um. composto de

    26 ΡΕ1689751 θγπ que R‘ f Rj; e Re são definidos de acordo com a reivindicação 1.
57. 72. IJm composto de acordo com a reivindicação 71 de fórmula (III1J)

    1:0' Um composto de fórmula (V) Cl

    (V) em que P,° e Y são definidos de acordo com a rei- vindicação 1 e RA é alc juilo Ci-Cp, ou ber :Z ilO, com a condição de que o composto de iór muia ÍV} nãc é ΡΕ1689751 27

    ΗΧΟ em c[U0 k 0 conforme cIcj.. .j-r.j.oo na re.i.v.i.ncf.i.caçao 74 v Um composto de acordo com a reivindi cie fórmula (VB)

    (V% Lisboa, 22 de Novembro de 2110