PT1651620E - Derivados de piperizina e sua utilização como agentes terapêuticos - Google Patents

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PT1651620E PT04779656T PT04779656T PT1651620E PT 1651620 E PT1651620 E PT 1651620E PT 04779656 T PT04779656 T PT 04779656T PT 04779656 T PT04779656 T PT 04779656T PT 1651620 E PT1651620 E PT 1651620E
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Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Shaoyi Sun
Melwyn Abreo
Heinz W Gschwend
Mark W Holladay
Wenbao Li
Serguei Sviridov
Chi Tu
Michael D Winther
Shifeng Liu
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Xenon Pharmaceuticals Inc
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Description

ΡΕ1651620 1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE PIPERIZINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGENTES TERAPÊUTICOS"
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, de um modo geral, à área dos inibidores de estearoil-CoA dessaturase, tais como os derivados de piperazina, e utilizações de tais compostos no tratamento e/ou prevenção de várias doenças humanas, incluindo as mediadas por enzimas estearoil-CoA dessaturase (SCD), de um modo preferido SCD1, especialmente doenças relacionadas com niveis de lipidos elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, sindrome metabólica, e outras semelhantes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As enzimas acil dessaturases catalisam a formação de ligações duplas em ácidos gordos derivados de fontes alimentares ou sintese de novo no figado. Os mamíferos sintetizam pelo menos três dessaturases de ácidos gordos com especificidade de comprimentos da cadeia diferentes, que catalisam a adição de ligações duplas nas posições delta-9, delta-6 e delta-5. As estearoil-CoA dessaturases (SCDs) introduzem uma ligação dupla na posição C9-C10 2 ΡΕ1651620 de ácidos gordos saturados. Os substratos preferidos são palrai to il-CoA (16:0) e estearoí 1-CoA (18:0), os quais são convertidos em palraitoleoi 1-CoA (16:1) e oleoil-CoA (18:1), respectivamente. Os ácidos gordos mono-insaturados resultantes são substratos para incorporação em fosfolipidos, triglicéridos e ésteres de colesterilo. Vários genes SCD de mamífero foram clonados. Por exemplo, dois genes foram clonados a partir de rato (SCD1, SCD2) e quatro genes SCD foram isolados a partir de murganho (SCD1, 2, 3 e 4). Apesar do papel bioquímico fundamental da SCD ser conhecido em ratos e murganhos desde da década de 70 (Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984), Vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993), vol. 28, N° 4, pp. 285-290), apenas recentemente foi directamente associado a processos de doença humana.
Apenas um gene SCD, SCD1, foi caracterizado em seres humanos. O SCD1 está descrito em Brownlie et al., pedido de patente PCT publicado, W001/62954, cuja descrição está aqui integralmente incorporada por citação. Uma segunda isoforma de SCD humana foi recentemente identificada, e como contém pouca homologia de sequência para alternar as isoformas de murganho ou rato, foi designada SCD5 humana ou hSCD5 (pedido de patente PCT publicado, W002/26944, aqui integralmente incorporado por citação).
Até ao presente, não são conhecidos nenhuns compostos de molécula pequena, do tipo fármaco, que inibam 3 ΡΕ1651620 ou modulem a actividade de SCD especificamente. Historicamente, têm sido utilizados determinados hidrocarbonetos de cadeia longa para estudar a actividade de SCD. Exemplos conhecidos incluem ácidos tia-gordos, ácidos gordos ciclopropenóides e determinados isómeros de ácido linoléico conjugado. Especificamente, crê-se que o ácido linoléico conjugado cis-12, trans-10 inibe a actividade da enzima SCD e reduz a abundância de mRNA de SCDl enquanto que o ácido linoléico conjugado cis-9, trans-11 não. Os ácidos gordos ciclopropenóides, tais como os encontrados em sementes de esterculiácea e algodão, também são conhecidos por inibir a actividade de SCD. Por exemplo, o ácido estercúlico (ácido 8-(2-octilciclopropenil)octanóico) e ácido malválico (ácido 7-(2-octilciclopropenil)heptanóico) são derivados C18 e Cl6 de ácidos gordos de esterculoilo e malvaloilo, respecti-vamente, tendo anéis de ciclopropeno nas suas posições C9-C10. Crê-se que estes agentes inibem a actividade enzimá-tica de SCD por interacção directa com a enzima, inibindo assim a dessaturação em delta-9. Outros agentes que podem inibir a actividade de SCD incluem ácidos tia-gordos, tal como o ácido 9-tiaesteárico (também designado ácido 8-noniltio-octanóico) e outros ácidos gordos com uma unidade sulfoxilo.
Estes moduladores de actividade de delta-9-dessaturase conhecidos não são úteis para tratar as doenças e disfunções relacionados com a actividade biológica de SCDl. Nenhum dos compostos inibidores de SCD conhecidos são selectivos para SCD ou delta-9-dessaturases, uma vez que 4 ΡΕ1651620 também inibem outras dessaturases e enzimas. Os ácidos tia-gordos, ácidos linoléicos conjugados e ácidos gordos de ciclopropeno (ácido malválico e ácido estercúlico) não são nem úteis a doses fisiológicas razoáveis, nem são inibidores específicos da actividade biológica de SCD1, ao contrário, demonstram inibição cruzada de outras dessaturases, em particular as delta-5 e delta-6-dessaturases, pelos ácidos gordos de ciclopropeno. A ausência de inibidores da actividade de enzima SCD, de molécula pequena, é uma grande decepção científica e médica uma vez que existem evidências actuais que a actividade de SCD está directamente envolvida em processos de doença humana comuns: Ver, e.g., Attie, A. D. et ai., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertrigly-ceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, N° 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al. , "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, N° 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et ai., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sei. USA. (2002), Vol. 99, N° 7, pp. 11482-6. A presente invenção resolve este problema mediante a apresentação de novas classes de compostos que são úteis na modulação da actividade de SCD e regulação dos níveis de lípidos, especialmente níveis de lípidos no plasma, e os quais são úteis no tratamento de doenças mediadas por SCD, tais como doenças relacionadas com a 5 ΡΕ1651620 lipídico, de lípidos obesidade, dislipidemia e disfunções do metabolismo especialmente doenças relacionadas com níveis elevados, doença cardiovascular, diabetes, síndrome metabólica, e outras semelhantes.
Literatura relacionada
Os pedidos de patente PCT publicados, W003/ 075929, W003/076400 e W003/076401, descrevem compostos tendo actividade enzimática inibidora de histona desacetilase.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona derivados de piperazina que modulam a actividade de estearoí1-CoA dessaturase. Também estão abrangidos os métodos de utilização de tais derivados para modular a actividade de estearoí1-CoA dessaturase e as composições farmacêuticas compreendendo tais derivados.
Em conformidade, num aspecto, a invenção proporciona métodos para inibir a actividade de estearoíl-CoA dessaturase humana (hSCD) compreendendo o contacto de uma fonte de hSCD com um composto de fórmula (1):
6 ΡΕ1651620 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é —N (R1) C (0) - , -CÍOJNÍR1)-, -0C (0) N (R1)-N(R1)C(0)-N (R1) - , -0-, -N (R1) - , -S(0)t- (em que t é 0, 1 ou 2) , -NfR^SIOlr, -SÍO^NÍR1)-, -C(0)-, -OS (0) 2N (R1)-, -0C(0)-C(0)0- ou -N(R1)C(0)0-; V é -C(0)-, -C(0)0-, -C(S)-, —C(0) N (R1)-, -S(0)2-, -SÍOÍzNÍR1)- ou -C (R10) H-; G, J, L e M são cada um independentemente seleccionados de -N= ou -C(R4)=; com a condição de que pelo menos dois de G, J, L e M sejam -N=, e com a condição de que quando G e J são ambos -C(R4)=, L e M não podem ser ambos -N=, e quando L e M são ambos -C(R4)=, G e J não podem ser ambos -N=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialce-nilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2ci-cloalquilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; 7 ΡΕ1651620 ou R2 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si, R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al-quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2he-terociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hetero-arilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R3 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R6 e R6a ΡΕ1651620 em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e RSa formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci~ C3alquilo; R10 é hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; em que cada um de Ci-C3alquilo, Ci-C6alquilo, Ci~ Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxialquilo, Ci-Ci2alcoxilo e C2-Ci2alcoxilalquilo está não substituído ou substituído por um dos seguintes grupos: Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2al-cenilo, halogéneo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Ci9arilo, C3-Ci2CÍcloalquilo, C3-Ci2heteroci-clilo, Ci-Ci2heteroarilo, -OR14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C (0) OR14, -C(0)N(R14)2, -N (R14 ) C (0) OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S(0)tR16) (em que t é 1 a 2), C4-Ci2CÍcloalquilal- -S (0) t0R16 (em que t é 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t é 0 a 2) e -S (0) tN(R14) 2 (em que t é 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halo-genoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, 9 ΡΕ1651620 quilo, C6-Cigarilo (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo), C7-Cigaralquilo, C3-Ci2hete-rociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2ciclo-alquilalquilo, C6-Cigarilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2hete-rociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; em que C2-Ci2alcenilo ou C2-Ci2hidroxialcenilo está não substituído ou substituído por um dos seguintes grupos: Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2ha-logenoalquilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Cigarilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2hete-rociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroaril-alquilo, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C (0) 0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t é de 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t é de 0 a 2) e -S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halo-genoalquilo, Ci-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilal-quilo, C6_Ci9arilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2he-teroarilalquilo; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2ha-logenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilal-quilo, C6-Ci9arilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilo, 10 ΡΕ1651620 C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2he-teroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; em que cada um de C3-Ci2cicloalquilo e a parte ciclo-alquilo de C4-Ci2cicloalquilalquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selec-cionados do qrupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2ha-logenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aral-quilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hete-roarilo, C3-Ci2heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-0C(0)- R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -r15- N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (O) t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloal-quilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2hetero-ciclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci~ Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6~Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2he-teroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; 11 ΡΕ1651620 em que cada um de C6-Ci9arilo ou a parte arilo de C7-Cigaralquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroaril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15- C (0) R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)- C (0) OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0)tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14)2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalqui-lo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou Ci-Ci2hetero-arilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloal-quilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2hetero-ciclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada dos substituintes acima está não substituído; em que cada um de C3-Ci2heterociclilo ou a parte hete- 12 ΡΕ1651620 rociclilo de C3-Ci2heterociclilalquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, C6-Cigarilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-C12CÍ- cloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2hetero-ciclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroarilal-quilo, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15- C (0) R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N (R14 ) C- (0) OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S(0)tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci~ Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloal-quilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2hetero-ciclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci~ Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclil-alquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; em que cada um de Ci-Ci2heteroarilo ou a parte hete- 13 ΡΕ1651620 roarilo de C3-Ci2heteroarilalquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccio-nados do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2al-cenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2haloge-noalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, C6-Cigarilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilal-quilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15- S(0)t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heteroci-clilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilal-quilo; cada R15 é independentemente uma ligação direc-ta ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2he-teroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; e um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua 14 ΡΕ1651620 composição farmacêutica.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar uma doença ou patologia mediada por estearoíl-CoA dessaturase (SCD) num mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero necessitado do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como apresentado acima.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (I): em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é —N (R1) C (0) - , -CÍOJNÍR1)-, -0C (0) N (R1)-, -NCR^C-(O)N(R1)-, -0-, -NCR1)-, -S(0)t- (em que t é 0, 1 ou 2), -N(R1)S(0)2-, -S(0)2N(R1)-, -C (0)-, -0S(0)2N(R1)-, -0C(0)-, -C(0)0- ou -N(R1)C(0)0-; V é -c(0)-, -c(0)0-, -C(S)-, -CÍOmCR1)-, -S(0)2-, -SÍO^NÍR1)- ou -C (R10) H-; G e L são cada um -N=; J e M são cada um independentemente seleccionados de —N= ou -C(R4) = ; 15 ΡΕ1651620 cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxi alquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-C42hete-rociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R2 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; R e seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al-quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, ci-cloalquilalquiloC4-Ci2, arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2he-terociclilo C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R3 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; 16 ΡΕ1651620 cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, cia-no, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R6 e R6a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto que os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R , R , R e R formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; R10 é hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua composição farmacêutica. 17 ΡΕ1651620
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (I): em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -N (R1) C (0) - , -CÍOJNÍR1)- ou -0C (0) N (R1) - ; G e M são cada um -G(R4)=; J e L são cada um -N=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2CÍcloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2alce-nilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R2 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; 18 ΡΕ1651620 R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-C6alquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12-, S(0)2N(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo, com a condição de que R3 não seja fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorome-tilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto ou R7 e R7a em conjunto formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto que os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados a partir de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio 19 ΡΕ1651620 ou Ci-C6alquilo; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo ou aralqui- lo; um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua composição farmacêutica.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (I): em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3/ W é —N (R1) C (0) —, -CÍOWR1)- ou —OC (0) N (R1) —; G e L são cada um -C(R4)=; J e M são cada um -N=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxial-quilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3- 20 ΡΕ1651620
Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-al quilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R2 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-C6alquilo, Ci-Cgtri-halogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N (R12) 2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorome-tilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto ou R7 e R7a em conjunto formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, 21 ΡΕ1651620 R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente selec-cionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo ou aralqui-lo; um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua composição farmacêutica.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula (I): em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -N (R1) C (0) N (R1) -, -0-, -N (R1) - , -S(0)t- (em que t é 0, 1 ou 2), -N(R1)S(0)2-, -StCdzNÍR1)-, -C(0)0- ou 22 ΡΕ1651620 —N (R1) C (Ο) Ο—/ V é -C(0)-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(0)N(R1) - , -S (0)2~ ou -SÍOzNÍR1)-; G, J, L e M são cada um independentemente seleccionados de -N= ou -C(R4)=; com a condição de que pelo menos dois de G, J, L e M sejam -N=, e com a condição de que quando G e J são ambos -C(R4)=, L e M não podem ser ambos -N=, e quando L e M são ambos -C(R4)=, G e J não podem ser ambos -N=; cada R1 é independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxial-quilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxi alquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R2 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al- 23 ΡΕ1651620 quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2he-terociclilo C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R3 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R6 e RSa em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os 24 ΡΕ1651620 restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci~ Csalquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma sua composição farmacêutica.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar uma doença ou patologia mediada por SCD num mamífero, preferencialmente um ser humano em que os métodos compreendem administrar ao mamífero necessitado do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima.
Noutro aspecto, a invenção proporciona compostos ou composições farmacêuticas úteis no tratamento, prevenção e/ou diagnóstico de uma doença ou patologia relacionada com a actividade biológica de SCD, tais como as doenças abrangidas por disfunções cardiovasculares e/ou síndrome metabólica (incluindo dislipidemia, resistência à insulina e obesidade).
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para prevenir ou tratar uma doença ou patologia relacionada com níveis de lípidos elevados, tais como níveis de lípidos 25 ΡΕ1651620 no plasma, especialmente níveis de triglicéridos ou colesterol elevados, num doente que sofre de níveis tão elevados, compreendendo a administração, ao referido doente, de uma quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz de uma composição, como aqui descrita. A presente invenção também se refere a novos compostos tendo capacidade terapêutica para reduzir os níveis de lípidos num animal, especialmente níveis de triglicéridos e colesterol.
Noutro aspecto, a invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção como apresentados acima, e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção num veículo farmaceuticamente aceitável e numa quantidade eficaz para modular o nível de triglicéridos, ou para tratar doenças relacionadas com a dislipidemia e disfunções do metabolismo lipídico, quando administrado a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um doente humano. Numa forma de realização da referida composição, o doente tem um nível de lípidos elevado, tais como triglicéridos ou colesterol no plasma elevados, antes da administração do referido composto e o referido composto está presente numa quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lípidos.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar um doente com, ou proteger um doente de desenvolver, uma doença ou patologia mediada por estearoíl- 26 ΡΕ1651620
CoA dessaturase (SCD), cujos métodos compreendem administrar a um doente que sofre da a referida doença ou patologia, ou em risco de desenvolver a referida doença ou patologia, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a actividade de SCD num doente, quando administrado ao mesmo.
Noutro aspecto, a invenção proporciona métodos para tratar uma variedade de doenças que envolvem o metabolismo lipidico, utilizando compostos identificados pelos métodos aqui descritos. De acordo com o mesmo, é aqui descrita uma gama de compostos tendo a referida actividade, com base num ensaio de rastreio para identificar, a partir de uma biblioteca de compostos de teste, um agente terapêutico que modula a actividade biológica da referida SCD e é útil no tratamento de um disfunção ou patologia humano relacionado com níveis séricos de lípidos, tais como os triglicéridos, VLDL, HDL, LDL e/ou colesterol total.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Definições
Alguns grupos químicos aqui referidos são precedidos por uma notação abreviada indicando o número total de átomos de carbono que podem ser encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo; C7-Ci2alquilo descreve um grupo alquilo, como definido a seguir, tendo um total de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-Ci2cicloalquilalquilo descreve 27 ΡΕ1651620 um grupo cicloalquilalquilo, como definido a seguir, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. 0 número total de carbonos na notação abreviada não inclui carbonos que possam existir em substituintes do grupo descrito.
Em conformidade, tal como utilizado na descrição e reivindicações em anexo, salvo indicação em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado: "Metoxi" refere-se ao radical -OCH3. "Ciano" refere-se ao radical -CN. "Nitro" refere-se ao radical -N02. "Trifluorometilo" refere-se ao radical -CF3. "Oxo" refere-se ao substituinte =0. "Tioxo" refere-se ao substituinte =S. "Alquilo" refere-se a um radical de cadeia hidrocar-bonada linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, não contendo nenhuma insaturação, tendo de um a doze átomos de carbono, preferencialmente um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e os quais estão ligados ao resto da molécula por uma ligação simples, e.g., metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), 28 ΡΕ1651620 n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletilo (t-butilo), e outros semelhantes. Salvo indicação em contrário, principalmente na descrição, um grupo alquilo pode estar não substituído ou substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halogéneo, halogenoalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -OR14-OC (0)-R14 -N(R14)2, -C (0) R14, -C (0) OR14, -C (0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, N- (R14)C(0)R16, -N(R14) (S(O)tR16) (em que t é de 1 a 2), -S(0)t0R16 (em que t é de 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t é de 0 a 2) e -S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo), aralquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e cada R16 é alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroci-clilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído, salvo indicação em contrário. "Ci-C3alquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo um a três átomos de carbono. 0 radical Ci-C3alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "Ci-C6alquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo um a seis átomos de carbono. 29 ΡΕ1651620 0 radical Ci-C6alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "Ci-Ci2alquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. 0 radical Ci-Ci2alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "C2-C6alquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo dois a seis átomos de carbono. 0 radical C2-C6alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "C3-C6alquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo três a seis átomos de carbono. 0 radical C3-C6alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "AlquiloC3-Ci2" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo três a doze átomos de carbono. 0 radical C3-Ci2alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "C6-Ci2alquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, contendo seis a doze átomos de carbono. 0 radical C6-Ci2alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. C7-Ci2alquilo" refere-se a um radical alquilo, como ΡΕ1651620 definido acima, contendo sete a doze átomos de carbono. 0 radical C7-Ci2alquilo pode estar opcionalmente substituído, tal como definido para um grupo alquilo. "Alcenilo" refere-se a um grupo radical de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, tendo de dois a doze átomos de carbono, preferencialmente um a oito átomos de carbono e os quais estão ligados ao resto da molécula por uma ligação simples, e.g. , etenilo, prop-1-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo, e outros semelhantes. Salvo indicação em contrário, principalmente na descrição, um grupo alcenilo pode estar não substituído substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halogenoalcenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, ci-cloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, hetero-ciclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, -C(0)0R14, -C(0)N(R14)2, arilo, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t é de 0 a 2), -S(0)tR16 (em que t é de 1 a 2) e -S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e cada R16 é alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, 31 ΡΕ1651620 heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído. "C3-Ci2alcenilo" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, contendo três a 12 átomos de carbono. 0 radical C3-Ci2alcenilo pode estar não substituído ou substituído, tal como definido para um grupo alcenilo. "C2-Ci2alcenilo" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, contendo dois a 12 átomos de carbono. 0 radical C2-Ci2alcenilo pode estar não substituído ou substituído, tal como definido para um grupo alcenilo. "Alcileno" e "cadeia alcileno" refere-se a uma cadeia hidrocarbonada divalente linear ou ramificada, que liga o resto da molécula a um grupo radical, que consiste apenas em carbono e hidrogénio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, preferencialmente tendo de um a oito carbonos, e.g., metileno, etileno, propileno, n-butileno, e outros semelhantes. A cadeia alcileno pode estar ligada ao resto da molécula e ao grupo radical por um carbono da cadeia ou por quaisquer dois carbonos da cadeia. "Alcenileno" e "cadeia alcenileno" refere-se a uma cadeia hidrocarbonada divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical, que 32 ΡΕ1651620 consiste apenas em carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo de dois a doze átomos de carbono, e.g. , etenileno, propenileno, n-buten-ileno, e outros semelhantes. A cadeia alcenileno está ligada ao resto da molécula por uma ligação simples e ao grupo radical por uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alcenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos da cadeia. "Ponte alcileno" refere-se a uma ponte hidrocarbonada divalente linear ou ramificada, que liga dois carbonos diferentes da mesma estrutura em anel, que consiste apenas em carbono e hidrogénio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, preferencialmente tendo de um a oito carbonos, e.g., metileno, etileno, propileno, n-butileno, e outros semelhantes. A ponte alcileno pode ligar quaisquer dois carbonos da estrutura em anel. "Alcoxi" refere-se a um radical da fórmula -0Ra, em que Ra é um radical alquilo como definido acima. A parte alquilo do radical alcoxilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um radical alquilo. "Ci-Cgalcoxilo" refere-se a um radical alcoxilo, como definido acima, contendo um a seis átomos de carbono. A parte alquilo do radical Ci-C6alcoxilo pode estar 33 ΡΕ1651620 não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Ci-Ci2alcoxilo" refere-se a um radical alcoxilo, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. A parte alquilo do radical Ci-Ci2alcoxilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C3-Ci2alcoxilo" refere-se a um radical alcoxilo, como definido acima, contendo três a doze átomos de carbono. A parte alquilo do radical C3-Ci2alcoxilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Alcoxialquilo" refere-se a um radical da fórmula -Ra-0-Ra, em que cada Ra é independentemente um radical alquilo, como definido acima. 0 átomo de oxigénio pode estar ligado a qualquer carbono em qualquer radical alquilo. Cada parte alquilo do radical alcoxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C2-Ci2alcoxialquilo" refere-se a um radical alcoxialquilo, como definido acima, contendo dois a doze átomos de carbono. Cada parte alquilo do radical C2-Ci2alcoxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. 34 ΡΕ1651620 "AlcoxialquilC3" refere-se a um radical alcoxialquilo, como definido acima, contendo três átomos de carbono. Cada parte alquilo do radical alcoxialquiloC3 pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C3-Ci2alcoxialquilo" refere-se a um radical alcoxialquilo, como definido acima, contendo três a doze átomos de carbono. Cada parte alquilo do radical C3-Ci2alcoxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" refere-se a um radical da fórmula -S(0)2Ra, em que Ra é um grupo alquilo como definido acima. A parte alquilo do radical alquilsulfonilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Ci-C6alquilsulfonilo" refere-se a um radical alquilsulfonilo, como definido acima, tendo um a seis átomos de carbono. 0 grupo Ci-Cgalquilsulfonilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo alquilsulfonilo. "Arilo" refere-se a um sistema em anel hidrocarbonado monocíclico ou multicíclico aromático que consiste apenas em hidrogénio e carbono e contendo de 6 a 19 átomos de carbono, preferencialmente 6 a 10 átomos de carbono, em que o sistema em anel pode estar parcial- 35 ΡΕ1651620 mente ou totalmente saturado. Grupos arilo incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como fluore-nilo, fenilo e naftilo. Salvo indicação em contrário, principalmente na descrição, o termo "arilo" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquilo") significa que inclui radicais arilo não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo , halogéneo, haloge-noalquilo, halogenoalcenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroci-clilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilal-quilo, -R150-0R14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15- C (0) R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N (R14 ) C- (0) 0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t é de 1 a 2) , - R15-S(0)tR16 (em que t é de 0 a 2) , e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroci-clilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alcileno ou alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído.
Aralquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRb, 36 ΡΕ1651620 em que Ra é um radical alquilo, como definido acima, e Rb é um ou mais radicais arilo, como definido acima, e.g., benzilo, difenilmetilo, e outros semelhantes. A parte arilo do radical aralquilo pode estar não substituída ou substituída, como descrito acima para um grupo arilo. A parte alquilo do radical aralquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C7-Ci2aralquilo" refere-se a um grupo aralquilo, como definido acima, contendo sete a doze átomos de carbono. A parte arilo do radical C7-Ci2aralquilo pode estar não substituída ou substituída, como descrito acima para um grupo arilo. A parte alquilo do radical C7_Ci2aralquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C7-Ci9aralquilo" refere-se a um grupo aralquilo, como definido acima, contendo sete a dezanove átomos de carbono. A parte arilo do radical C7-Ci9aralquilo pode estar não substituída ou substituída, como descrito acima para um grupo arilo. A parte alquilo do radical C7-Ci9aralquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Ci3-Ci9aralquilo" refere-se a um grupo aralquilo, como definido acima, contendo treze a dezanove átomos de carbono. A parte arilo do radical Ci3-Ci9aralquilo pode estar não substituída ou substituída, como descrito 37 ΡΕ1651620 acima para um grupo arilo. A parte alquilo do radical Ci3-Ci9aralquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Aralcenilo" refere-se a um radical da fórmula -RcRb, em que Rc é um radical alcenilo, como definido acima, e Rb é um ou mais radicais arilo, como definido acima, os quais podem estar não substituídos ou substituídos, como descrito acima. A parte arilo do radical aralcenilo pode estar não substituída ou substituída, como descrito acima para um grupo arilo. A parte alcenilo do radical aralcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alcenilo. "Ariloxilo" refere-se a um radical da fórmula -0Rb, em que Rb é um grupo arilo como definido acima. A parte arilo do radical ariloxilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima. "Ci-C6aril-alquilo" refere-se a um radical da fórmula -Rh-Ri, em que Rh é um radical alquilo não ramificado tendo um a seis carbonos e Ri é um grupo arilo ligado ao carbono terminal do radical alquilo. "Cicloalquilo" refere-se a um radical hidrocarbonado monocíclico ou bicíclico não aromático estável que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogénio, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferen- ΡΕ1651620 cialmente tendo de três a doze átomos de carbono, e que está saturado ou não saturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, e.g. , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, decalinilo, e outros semelhantes. Salvo indicação em contrário, principalmente na descrição, o termo "cicloalquilo" significa que inclui radicais cicloalquilo, os quais estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, haloge-noalcenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heteroci-clilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14,-R15-OC (0)-R14, R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15- C(0)0R14,-R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15- N(R14)C(0)R16, R15-N(R14) (S (0) tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0)tR16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alcileno ou alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído. 39 ΡΕ1651620 "C3-C6CÍcloalquilo" refere-se a um radical cicloal-quilo, como definido acima, tendo três a seis átomos de carbono. 0 radical C3-C6CÍcloalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo cicloalquilo. "C3-Ci2cicloalquilo" refere-se a um radical cicloalquilo, como definido acima, tendo três a doze átomos de carbono. 0 radical C3-Ci2CÍcloalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo cicloalquilo. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRd, em que Ra é um radical alquilo como definido acima e Rd é um radical cicloalquilo como definido acima. A parte cicloalquilo do radical cicloalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um radical cicloalquilo. A parte alquilo do radical cicloalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um radical alquilo. "C4-Ci2CÍcloalquilalquilo" refere-se a um radical cicloalquilalquilo, como definido acima, tendo quatro a doze átomos de carbono. 0 radical C4-Ci2cicloal-quilalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo cicloalquilalquilo. 40 ΡΕ1651620 "Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo. "Halogenoalquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que está substituído por um ou mais radicais halogéneo, como definido acima, e.g. , tri-fluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo, e outros semelhantes. A parte alquilo do radical halogenoalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Halogenoalcenilo" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halogéneo, como definido acima, e.g., 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-l-enilo, e outros semelhantes. A parte alcenilo do radical halogenoalcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Heterociclilo" refere-se a um radical em anel não aromático de 3 a 18 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Para os fins desta invenção, o radical heterociclilo pode ser um sistema de em anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas em anel condensados ou em ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no 41 ΡΕ1651620 radical heterociclilo podem estar não substituídos ou oxidados; o átomo de azoto pode estar não substituído ou na forma quaternária; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclilo incluem, mas não limitado a, dioxolanilo, deca-hidroisoquinolilo, imi-dazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxa-zolidinilo, morfolinilo, octa-hidroindolilo, octa-hidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidi-nilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazo-lidinilo, tiazolidinilo, tetra-hidrofurilo, tritiani-lo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfoli-nilo, 1-oxo-tiomorfolinilo e 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Salvo indicação em contrário, principalmente na descrição, o termo "heterociclilo" significa que inclui radicais heterociclilo, como definido acima, que estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, halo-genoalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aral-quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15- C (0) R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C- (0) 0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t é de 1 a 2) , —R15—S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) t (R14) 2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independente- 42 ΡΕ1651620 mente hidrogénio, alquilo, alcenilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, ari-lo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alcileno ou alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquilo, alcenilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído. "C3-Ci2heterociclilo" refere-se a um radical heterociclilo, como definido acima, tendo três a doze carbonos. 0 C3-Ci2heterociclilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heterociclilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRe/ em que Ra é um radical alquilo, como definido acima, e Re é um radical heterociclilo como definido acima, e se o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado ao radical alquilo no átomo de azoto. A parte alquilo do radical heterociclilalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. A parte heterociclilo do radical heterociclilalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo heterociclilo. 43 ΡΕ1651620 "C3-Ci2heterociclilalquilo" refere-se a um radical heterociclilalquilo, como definido acima, tendo três a doze carbonos. 0 radical C3-Ci2heterociclilalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heterociclilalquilo. "Heteroarilo" refere-se a um radical em anel aromático de 5 a 18 membros que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre. Para os fins desta invenção, o radical heteroarilo pode ser um sistema em anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas em anel condensados ou em ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heteroarilo podem estar não substituídos ou oxidados; o átomo de azoto pode estar não substituído ou na forma quaternária. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinilo, acridi-nilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzindolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzo-piranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotie-nilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imi-dazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, diben-zofuranilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imida-zolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiri-dinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxi- 44 ΡΕ1651620 ranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazo-lilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirida-zinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadia-zolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo e tiofe-nilo. Salvo indicação em contrário, principalmente na descrição, o termo "heteroarilo" significa que inclui radicais heteroarilo, como definido acima, que estão não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, halogéneo, halogenoalquilo, haloge-noalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralqui-lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0) 14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -r15- N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (O)tOR16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 heteroarilo ou (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alcileno ou alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é alquilo, alcenilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, 45 ΡΕ1651620 heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído. "Ci-Ci2heteroarilo" refere-se a um radical heteroarilo, como definido acima, tendo um a doze átomos de carbono. 0 grupo Ci-Ci2heteroarilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heteroarilo. "C5-Ci2heteroarilo" refere-se a um radical heteroarilo, como definido acima, tendo cinco a doze átomos de carbono. 0 grupo C5-Ci2heteroarilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heteroarilo. "Heteroarilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RaRf, em que Ra é um radical alquilo como definido acima e Rf é um radical heteroarilo como definido acima. A parte heteroarilo do radical heteroarilalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo heteroarilo. A parte alquilo do radical heteroarilalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C3-Ci2heteroarilalquilo" refere-se a um radical heteroarilalquilo, como definido acima, tendo três a doze átomos de carbono. 0 grupo C3-Ci2heteroarilalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heteroarilalquilo. 46 ΡΕ1651620 "Heteroarilcicloalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RdRf, em que Rd é um radical ciclo alquilo como definido acima e Rf é um radical heteroarilo como definido acima. A parte cicloalquilo do radical heteroarilcicloalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo cicloalquilo. A parte heteroarilo do radical heteroarilcicloalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo heteroarilo. "Heteroarilalcenilo" refere-se a um radical da fórmula -RbRf, em que Rb é um radical alcenilo como definido acima e Rf é um radical heteroarilo como definido acima. A parte heteroarilo do radical heteroarilalcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo heteroarilo. A parte alcenilo do radical heteroarilalcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alcenilo. "Hidroxialquilo" refere-se a um radical da fórmula -Ra-OH, em que Ra é um radical alquilo como definido acima. 0 grupo hidroxilo pode estar ligado ao radical alquilo em qualquer carbono do radical alquilo. A parte alquilo do grupo hidroxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. 47 ΡΕ1651620 "C2-Ci2hidroxialquilo" refere-se a um radical hidroxi-alquilo, como definido acima, contendo dois a doze átomos de carbono. A parte alquilo do radical C2-Ci2hidroxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C3-Ci2hidroxialquilo" refere-se a um radical hidroxi-alquilo, tal como definido acima, contendo três a doze átomos de carbono. A parte alquilo do radical C3-Ci2hidroxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "C7-Ci2hidroxialquilo" refere-se a um radical hidroxi-alquilo, tal como definido acima, contendo sete a doze átomos de carbono. A parte alquilo do radical C7-Ci2hi-droxialquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Hidroxialcenilo" refere-se a um radical da fórmula -Rc-OH, em que Rc é um radical alcenilo como definido acima. 0 grupo hidroxilo pode estar ligado ao radical alcenilo em qualquer carbono do radical alcenilo. A parte alcenilo do grupo hidroxialcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alcenilo. "C2-Ci2hidroxialcenilo" refere-se a um radical hidroxialcenilo como definido acima contendo dois a doze átomos de carbono. A parte alcenilo do radical C2~ 48 ΡΕ1651620
Ci2hidroxialcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alcenilo. "C3-Ci2hidroxialcenilo" refere-se a um radical hidroxi-alcenilo como definido acima contendo três a doze átomos de carbono. A parte alcenilo do radical C3-Ci2hidroxialcenilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alcenilo . "Ci-C6hidroxilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -Rh-OH, em que Rh é um radical alquilo não ramificado tendo de um a seis carbonos e o radical hidroxilo está ligado ao carbono terminal. "Tri-halogenoalquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que está substituído por três radicais halogéneo, como definido acima, e.g. , trifluorometilo. A parte alquilo do radical tri-halogenoalquilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo alquilo. "Ci-C6tri-halogenoalquilo" refere-se a um radical tri-halogenoalquilo, como definido acima, tendo um a seis átomos de carbono. 0 Ci-Cgtri-halogenoalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo tri-halogenoalquilo.
Tri-halogenoalcoxi" refere-se a um radical da fórmula 49 ΡΕ1651620 -0Rg, em que Rg é um grupo tri-halogenoalquilo como definido acima. A parte tri-halogenoalquilo do grupo tri-halogenoalcoxilo pode estar não substituída ou substituída como definido acima para um grupo tri-halogenoalquilo . "Ci-Cetri-halogenoalcoxilo" refere-se a um radical tri-halogenoalcoxilo, como definido acima, tendo um a seis átomos de carbono. 0 grupo Ci-C6tri-halogenoalco-xilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo tri-halogenoalcoxilo. "Uma estrutura em anel" refere-se a um sistema em anel multicíclico compreendido por dois a quatro anéis, em que os anéis são independentemente seleccionados de cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo como definido acima. Cada cicloalquilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo cicloalquilo. Cada arilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo arilo. Cada heterociclilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heterociclilo. Cada heteroarilo pode estar não substituído ou substituído como definido acima para um grupo heteroarilo. Os anéis podem estar ligados a outros por ligações directas ou alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, um radical cicloalquilo substituído por grupo arilo; um grupo 50 ΡΕ1651620 cicloalquilo substituído por um grupo arilo; o qual, por sua vez, está substituído por um outro grupo arilo; e assim sucessivamente. "Pró-fármacos" pretende indicar um composto que pode ser convertido em condições fisiológicas ou por solvólise num composto biologicamente activo da invenção. Assim, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inactivo quando administrado a um sujeito que necessite do mesmo, mas é convertido in vivo num composto activo da invenção. Os pró-fármacos são normalmente rapidamente transformados in vivo para proporcionar o composto base da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. 0 composto pró-fármaco oferece muitas vezes vantagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou libertação sustida num organismo de mamífero (ver, Bundgard, H., Design de Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Uma discussão sobre pró-fármacos é proporcionada em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais estão aqui integralmente incorporados por citação. 51 ΡΕ1651620 0 termo "pró-fármaco" também pretende incluir quaisquer veículos ligados covalentemente que libertam o composto activo da invenção in vivo quando o referido pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. Os pró-fármacos de um composto da invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto da invenção, de tal forma que as modificações são clivadas na manipulação de rotina ou in vivo, para o composto base da invenção. Os pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxilo, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto da invenção é administrado a um sujeito mamífero, sofre clivagem para formar um grupo hidroxilo livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool ou amina nos compostos da invenção, e outros semelhantes. "Composto estável" e "estrutura estável" pretende indicar um composto que é suficientemente robusto para resistir ao isolamento para um grau de pureza útil a partir de uma mistura reaccional, e formulação num agente terapêutico eficaz. "Mamífero" inclui seres humanos e animais domésticos, tais como gatos, cães, porcos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos, e outros semelhantes. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o 52 ΡΕ1651620 acontecimento ou circunstâncias subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido acontecimento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radical arilo pode ou não estar substituído e que a descrição inclui ambos os radicais arilo substituídos e os radicais arilo tendo nenhuma substituição. "Veículo, diluente ou excipiente farmaceutica-mente aceitável" inclui sem limitação qualquer adjuvante, veículo, excipiente, lubrificante, edulcorante, diluente, conservante, colorante/corante, melhorador de sabor, tensioactivo, agente molhante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotónico, solvente ou emulsionante que foi aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para utilização em seres humanos ou animais domésticos. "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácidos e bases. "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, os quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e os quais são formados com ácidos inorgânicos tais como, mas sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes, e 53 ΡΕ1651620 ácidos orgânicos tais como, mas sem limitação, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algí-nico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossul-fónico, ácido benzóico, 4-acetamidobenzóico, ácido canfóri-co, ácido canforo-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptónico, ácido glucónico, ácido glicurónico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maléico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfó-nico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiónico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tio-ciânico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, e outros semelhantes. "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres, os quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais 54 ΡΕ1651620 são preparados a partir de adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas sem limitação, os sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e outros semelhantes. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iónica básicas, tais como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperi-dina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, e outros semelhantes. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
Frequentemente as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um agregado compreendendo uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. 0 solvente pode ser água, caso em que o solvato pode ser um hidrato. Em alternativa, o 55 ΡΕ1651620 solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesqui-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato, e outros semelhantes, bem como as formas solvatadas correspondentes. 0 composto da invenção pode ser solvato puro, enquanto que noutros casos, o composto da invenção pode conter apenas água acidental ou ser uma mistura de água com algum solvente acidental.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceite na técnica para a administração do composto biologicamente activo aos mamíferos, e.g., seres humanos. Um tal meio inclui todos os seus veículos, diluentes ou excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um mamífero, preferencialmente um ser humano, é suficiente para conseguir o tratamento, como definido a seguir, de uma doença ou patologia mediada por SCD no mamífero, preferencialmente um ser humano. A quantidade de um composto da invenção, a qual constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da patologia e da sua gravidade e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por um perito na técnica tendo em conta o seu próprio conhecimento e a presente descrição. 56 ΡΕ1651620 "Tratar" ou "tratamento", como aqui utilizado, abrange o tratamento da doença ou patologia de interesse num mamífero, preferencialmente um ser humano tendo a doença ou disfunção de interesse, e inclui: (i) prevenir a doença ou patologia de ocorrer num mamífero, em particular, quando o referido mamífero está predisposto à patologia mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (ii) inibir a doença ou patologia, i.e., interrompendo o seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar a doença ou patologia, i.e., provocando a regressão da doença ou patologia.
Como aqui utilizado, os termos "doença" e "patologia" podem ser utilizados alternadamente ou podem ser diferentes uma vez que a doença ou patologia em particular pode não ter um agente causal conhecido (de modo que a etiologia ainda não foi desenvolvida) e por isso ainda não é reconhecida como uma doença mas apenas como uma patologia ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foram identificados pelos clínicos.
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais 57 ΡΕ1651620 centros assimétricos e podem assim originar enantiómeros, diastereoisómeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas em termos de estereoquímica absoluta, tal como (R)- ou (S)- ou tal como (D) ou (L) para aminoácidos. A presente invenção pretende incluir todos os isómeros possíveis, bem como as suas formas racémicas e opticamente puras. Os isómeros opticamente activos (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- podem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, tal como HPLC utilizando uma coluna quiral. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo indicação em contrário, entende-se que os compostos incluem ambos os isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também pretendem estar incluídas.
Um "estereoisómero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas tendo estruturas tridimensionais diferentes que não são intermutáveis. A presente invenção contempla vários estereoisómeros e suas misturas e inclui "enantiómeros", que se refere a dois estereoisómeros cujas moléculas são imagens no espelho uma da outra não sobreponíveis.
Um "tautómero" refere-se a uma troca de protão de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautómeros de quaisquer dos referidos compostos. 58 ΡΕ1651620 0 protocolo da nomenclatura química e diagramas de estrutura aqui utilizados utilizam e baseiam-se as características de nomenclatura química como utilizado pela versão ChemDraw 7.0.1 (disponível da CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) . Para nomes químicos complexos aqui utilizados, um grupo substituinte é designado antes do grupo ao qual está ligado. Por exemplo, ciclopropiletilo compreende uma estrutura de etilo com substituinte ciclopropilo. Em diagramas de estrutura química, todas as ligações estão identificadas com excepção de alguns átomos de carbono que se assumem estarem ligados a átomos de hidrogénio suficientes para completar a valência.
Assim, por exemplo, um composto de fórmula (I), como definido acima no Sumário da invenção, em que x e y são cada um 1; W é -N(R1)C(0)-; V é -C(0)-; J e L são ambos -N=; G e M são ambos -C(R4)=; R1, R4, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um hidrogénio; R2 é 2-feniletilo (fenetilo) e R3 é 2-trifluorometilfenilo, i.e., um composto da seguinte fórmula:
é aqui designado como fenetilamida do ácido 4-(2-tri-fluormetil-benzoil)-2,3,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2]bipirazi-nil-5'-carboxílico. 59 ΡΕ1651620
Certos grupos radicais dos compostos da invenção são aqui descritos como ligações entre duas partes dos compostos da invenção. Por exemplo, na seguinte fórmula (I):
W é descrito, por exemplo, como sendo -N(1^)0(0)-, -CÍOJNÍR1)- ou -N(R1) C (0)N(R1) -; e V é descrito como -C(0)-, -C(S)- ou -C(R10)-. Essa descrição pretende descrever um grupo W ligado ao grupo R2 como se segue: R2-N(R1) C (0)-, R2-CÍOJNÍR1)- ou R2-N (R1) C (0) N (R1)-; e pretende descrever um grupo V ligado ao grupo R como se segue: -C(0)-R , -C(R )-R3 ou -C(S)-R3. Por outras palavras, a descrição dos grupos de ligação W e V pretendem ser lidos da esquerda para a direita relativamente à fórmula (I) como representado acima.
Formas de Realização da Invenção
Numa forma de realização da invenção, os compostos de fórmula (II), como definido acima no Sumário da Invenção, são dirigidos a compostos em que x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -N(R1)C(0)-, -C(0)- N (R1) - , -0C (0) N (R1) -, -N (R1) C (0) N (R1) -, -0-, -N (R1) - , -S(0)t“ (em que t é 0, 1 ou 2), -N (R1) S (0) 2-, -S (0) 2N (R1)-, -C(0)-, 60 ΡΕ1651620 -OS (O)2N(R1) - , -OC(O)-, -C(0)0- ou -N(R1) C(O)O-; V é —C(O)-, -C(0)0-, -C(S)-, -(Ι(Ο)Ν^1)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R1)- ou -C(R10)H-; J e M são cada um -C(R4)=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C4-Ci2cicloal-quilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidro-xialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-Cigaral-quilo, C3-Ci2heterociclilo C3-Ci2heterociclilal quilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxi alquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(O)-, R6 e R6a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo. 61 ΡΕ1651620
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que x e y são cada um indepen-dentemente 1, 2 ou 3; W é -N(R1)C(0)-; V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que x e y são cada um 1; cada R4 é hidrogénio; e R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um hidrogénio.
Desta forma forma de realização, uma forma de realização são compostos em que R3 é arilo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-Cgalquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo, Ci-Cgtri-halogenoal-coxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S(0)2N(R ) 2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo ou aralquilo.
Desta forma forma de realização, uma forma de 62 ΡΕ1651620 realização são compostos em que R2 é Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2CÍcloalquilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; e R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substi-tuintes seleccionados de halogéneo, Ci-C6alquilo, Ci-Cõtri-halogenoalquilo e tri-halogenoalcoxiCi-C6.
Desta forma forma de realização, uma forma de realização são compostos em que R2 é C7-Ci2aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo ou Ci-C6tri-halogenoalquilo.
Desta forma de realização, uma outra forma de realização em que são compostos em que R2 é Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo ou C2-Ci2hidroxialcenilo .
Das principais formas de realização de compostos de fórmulas (II), como definido acima, uma outra forma de realização são compostos em que x e y são cada um inde-pendentemente 1, 2 ou 3; W é -CÍCONÍR1)-; V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo. 63 ΡΕ1651620
Das principais formas de realização de composto de fórmula (II), uma outra forma de realização são compostos em que x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -N (R1) C (0) N (R1) -; V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7 , R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
Das principais formas de realização de composto de fórmula (II), uma outra forma de realização são compostos em que x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3/ W é -0-, -N(R1) - ou -S(0)t“ (em que t é 0, 1 ou 2); V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionados de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8a e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
Das principais formas de realização de composto de fórmula (II), uma outra forma de realização são compostos em que x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é-N (R1) S (0) 2- ou -S (0) 2N (R1)-; V é -C(0)-; J e M são 64 ΡΕ1651620 cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
Das principais formas de realização de composto de fórmula (II), uma outra forma de realização são compostos em que x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -C(0)-; V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci~ Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, η o oa R , R e R é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
Das principais formas de realização de composto de fórmula (II), uma outra forma de realização são compostos em que x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -C(0)0- ou -N (R1) C (0) 0-, V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de 65 ΡΕ1651620 hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
Uma forma de realização das formas de realização anteriores são compostos em que x e y são cada um 1, cada R4 é hidrogénio; e R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, os compostos de fórmula (III), como definido acima no Sumário da invenção, são dirigidos a compostos em que W é -N(R1)C(0)-.
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que x e y são cada um 1; R1 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloal-quilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2hete-rociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-Cgal-quilo, Ci-Cgtri-halogenoalquilo, Ci-Cgtri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquÍlsulfonÍlo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S(0)2N-(R12)2, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e hetero-arilcicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo opcionalmente substituído; cada R4 é hidrogénio, cada um de R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a e R8, R8a é hidrogénio; e cada R12 é independentemente seleccionado de 66 ΡΕ1651620 hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6CÍcloalquilo, arilo ou aral-quilo.
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que R2 é independentemente seleccionado de C2-Ci2alcenilo ou Ci-Ci2alquilo opcionalmente substituído por -0R12; R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Cghalogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo e Ci-Cgtri-halogenoalcoxilo; e R12 é hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, arilo ou aralquilo.
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que R2 é C7-Ci2aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-Cgalquilo e Ci~ C6tri-halogenoalquilo; e R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo, Ci-Cgtri-halogenoalquilo e Ci-Cgtri-halogenoalcoxilo.
Numa forma de realização da invenção, os compostos de fórmula (IV), como definidos acima no Sumário da invenção, são dirigidos a compostos em que W é -N(R1)C(0)-.
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que x e y são cada um 1; R1 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxial- 67 ΡΕ1651620 quilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-C12CÍ-cloalquilo, C4-Ci2CÍcloalquilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hetero-arilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-C6alquilo, Ci-Cgtri-halogenoalquilo, Ci-Cgtri-halogenoal-coxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N(R12) 2., cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e heteroarilcicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo opcionalmente substituído; cada R4 é hidrogénio; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é hidrogénio; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6CÍcloalquilo, arilo ou aralquilo.
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que R2 é independentemente seleccionado de C2-Ci2alcenilo ou Ci-Ci2alquilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Cghalogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo e Ci-C6tri-halogenoalcoxilo; e R12 é hidrogénio, Ci-Cgalquilo, C3-C6CÍcloalquilo, arilo ou aralquilo .
Desta forma de realização, uma outra forma de realização são compostos em que R2 é C7-Ci2aralquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo e 68 ΡΕ1651620
Ci-C6tri-halogenoalquilo; e R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo e Ci-C6tri-halogenoalcoxilo.
Numa forma de realização da invenção, os compostos de fórmula (Ia), como definidos acima no Sumário da invenção, são dirigidos a compostos em que W é -N(R1)C-(O)N(R1)- e V é -C (0) - .
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que x e y são cada um 1, cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2ci-cloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hetero-arilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidro-xialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, arilo, C7-Cigaral-quilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilal quilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R4 é hidrogénio; e cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é hidrogénio .
Desta forma de realização, uma forma de realização são compostos em que R2 é seleccionado do grupo que 69 ΡΕ1651620 consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, C4-Ci2CÍcloal-quilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-Cõal-quilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S(0)2N-(R12)2^ cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo e hetero-arilcicloalquilo; e cada R12 é independentemente seleccio-nado de hidrogénio, Ci-Cgalquilo, C3-C6CÍcloalquilo, arilo ou aralquilo.
Formas de realização específicas dos compostos da invenção são aqui descritas nos seguintes Esquemas Reacci-onais e Exemplos.
Noutra forma de realização, a invenção é dirigida a métodos para tratar uma doença ou patologia mediada por estearoí1-CoA dessaturase (SCD) num mamífero, em que o método compreende administrar a um mamífero, necessitado do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (II), (III), (IV) ou (Ia), como descrito acima.
Noutra forma de realização, a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (II), (III), (IV) ou (Ia), como descrito acima. 70 ΡΕ1651620
Noutra forma de realização, os métodos da invenção são direccionados para o tratamento e/ou a prevenção de doenças mediadas por estearoíl-CoA dessaturase (SCD), especialmente SCD humana (hSCD), preferencialmente doenças relacionadas com dislipidemia e disfunções do metabolismo lipidico, e especialmente uma doença relacionada com os niveis de lipidos no plasma elevados, doença cardiovascular, diabetes, obesidade, sindrome metabólica, e outras semelhantes, por administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. A presente invenção refere-se também a composição farmacêutica contendo os compostos da invenção. Numa forma de realização, a invenção refere-se a uma composição compreendendo compostos da invenção num veiculo farmaceu-ticamente aceitável e numa quantidade eficaz para modular o nivel de triglicéridos ou para tratar doenças relacionadas com dislipidemia e disfunções do metabolismo lipidico, quando administrada a um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um doente humano. Numa forma de realização da referida composição, o doente tem um nível lipidico elevado, tal como triglicéridos ou colesterol elevados, antes da administração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente numa quantidade eficaz para reduzir o referido nível lipidico.
Utilidade e Ensaios dos Compostos da Invenção A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas e métodos para utilização dos 71 ΡΕ1651620 compostos e composições farmacêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por estearoil-CoA dessaturase (SCD), especialmente SCD humana (hSCD) , preferencialmente doenças relacionadas com dislipidemia e disfunções do metabolismo lipidico, e especialmente uma doença relacionada com níveis de lipidos no plasma elevados, especialmente doença cardiovascular, diabetes, obesidade, síndrome metabólica e outras semelhantes, por administração a um doente, necessitado do referido tratamento, de uma quantidade eficaz de um modulador de SCD, especialmente agente inibidor.
Em geral, a presente invenção proporciona um método para tratar um doente de, ou proteger um doente de desenvolver, uma doença relacionada com dislipidemia e/ou uma disfunção do metabolismo lipidico, em que os níveis lipídicos num animal, especialmente um ser humano, estão fora do intervalo normal (i.e., nível lipidico anormal, tal como níveis de lipidos no plasma elevados), especialmente níveis superiores aos normais, preferencialmente quando o referido lípido é um ácido gordo, tais como um ácido gordo livre ou complexado, triglicéridos, fosfolípidos ou colesterol, tal como quando os níveis de colesterol LDL são elevados ou de colesterol HDL são reduzidos, ou qualquer combinação destes, em que a referida patologia ou doença relacionada com lipidos é uma doença ou patologia mediada por SCD, compreendendo a administração a um animal, tal como um mamífero, especialmente um doente humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da 72 ΡΕ1651620 invenção ou de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção em que o composto modula a actividade de SCD, preferencialmente SCD1 humana.
Os compostos da invenção modulam, preferencialmente inibem a actividade das enzimas SCD humanas, especialmente SCD1 humana. 0 valor geral dos compostos da invenção na modulação, especialmente na inibição da actividade da SCD pode ser determinado utilizando o ensaio descrito a seguir no Exemplo 5. Em alternativa, o valor geral dos compostos no tratamento de disfunções e doenças pode ser estabelecido em modelos animais padrões da indústria para demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento de obesidade, diabetes ou niveis elevados de triglicéridos ou colesterol ou para melhorar a tolerância à glucose. Tais modelos incluem ratos fa/fa obesos Zucker (disponível da Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)), ou o rato gordo diabético Zucker (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (disponível da Charles River Laboratories (Montréal, Quebec)).
Os compostos da presente invenção são inibidores de delta-9-dessaturases e são úteis para tratar doenças e disfunções em seres humanos e outros organismos, incluindo todas as doenças e disfunções humanos que resultam da actividade biológica aberrante de delta-9-dessaturase ou que pode melhorar por modulação da actividade biológica de delta-9-dessaturase. 73 ΡΕ1651620
Como aqui definido, uma doença ou patologia mediada por SCD inclui, mas não está limita a, uma doença ou patologia que é, ou está relacionada com, doença cardiovascular, dislipidemias (incluindo mas não limitado a disfunções dos níveis séricos de triglicéridos, hipertri-gliceridemia, VLDL, HDL, LDL, índice de Dessaturação de ácido gordo (e.g. , a razão de ácidos gordos 18:1/18:0, ou outros ácidos gordos, como definido aqui em qualquer outra parte), colesterol e colesterol total, hipercolesterolemia, bem como disfunções de colesterol (incluindo disfunções caracterizadas por transporte reverso de colesterol anormal), hiperlipidemia combinada familiar, doença arterial coronariana, aterosclerose, doença cardíaca, doença cerebrovascular (incluindo mas não limitado a acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquémico e acidente isquémico transitório (TIA)), doença vascular periférica e retinopatia isquémica. Numa forma de realização preferida, os compostos da invenção irão, num doente, aumentar os níveis de HDL e/ou reduzir os níveis de triglicéridos e/ou reduzir os níveis de colesterol LDL ou não HDL.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui síndrome metabólica (incluindo mas não limitado a dislipidemia, obesidade e resistência à insulina, hipertensão, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabi-lidade), Síndrome X, diabetes, resistência à insulina, diminuição da tolerância à glucose, diabetes mellitus não- 74 ΡΕ1651620 insulino-dependentes, diabetes do Tipo II, diabetes do Tipo I, complicações diabéticas, disfunções de peso corporal (incluindo mas não limitado a obesidade, sobrepeso, caquexia e anorexia), perda de peso, índice de massa corporal e doenças relacionadas com leptina. Numa forma de realização preferida, os compostos da invenção serão utilizados para tratar diabetes mellitus e obesidade.
Como aqui utilizado, o termo "síndrome metabólica" é um termo clínico utilizado para descrever uma patologia compreendendo combinações de diabetes do Tipo II, tolerância à glucose comprometida, resistência à insulina, hipertensão, obesidade, aumento do perímetro abdominal, hipertrigliceridemia, HDL baixo, hiperuricemia, hipercoa-gulabilidade e/ou microalbuminemia.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui fígado gorduroso, esteatose hepática, hepatite, hepatite não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), hepatite alcoólica, fígado gorduroso agudo, fígado gorduroso da gravidez, hepatite induzida por drogas, protoporfiria eritropoiética, disfunções de excesso de ferro, hemocromatose hereditária, fibrose hepática, cirrose hepática, hepatoma e patologias relacionadas com as mesmas.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui mas não está limitado a uma doença ou patologia que é, ou que está relacionada com, hipertrigliceridemia primária ou hipertrigliceridemia secundária a outra disfun- 75 ΡΕ1651620 ção ou doença, tais como hiperlipoproteinemias, reticulose histiocítica familiar, deficiência de lipoproteina lipase, deficiência de apolipoproteina (tal como deficiência de ApoCII ou deficiência de ApoE), e outras semelhantes, ou hipertrigliceridemia de etiologia desconhecida ou não especificada.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui uma disfunção de ácidos gordos poli-insaturados (PUFA), ou uma disfunção de pele, incluindo mas não limitado a eczema, acne, psoriase, formação ou prevenção de cicatriz quelóide, doenças relacionadas com a produção ou secreções de membranas mucosas, tais como ácidos gordos mono-insaturados, ésteres cerosos, e outros semelhantes.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui inflamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartri-te, artrite reumatóide, fibrose cística e síndrome pré-menstrual .
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui mas não está limitado a uma doença ou patologia que é, ou que está relacionada com, cancro, neoplasia, malignidade, metástases, tumores (benignos ou malignos), carcinogénese, hepatomas, e outras semelhantes.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui uma patologia em que o aumento de massa corporal magra ou massa muscular magra é desejado, tal como é 76 ΡΕ1651620 desejável um aumento de desempenho através de crescimento muscular. Miopatias e miopatias lipídicas tal como deficiência de carnitina-palmitoil transferase (CPT I ou CPT II) também estão aqui incluídas. Tais tratamentos são úteis em seres humanos e animais de criação, incluindo para administração a animais bovinos, suínos ou aves domésticas ou quaisquer outros animais para reduzir a produção de triglicéridos e/ou fornecer produtos de carne mais magra e/ou animais mais saudáveis.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui uma doença ou patologia que é, ou está relacionada com, doenças neurológicas, perturbações psiquiátricas, esclerose múltipla, doenças oculares e disfunções imuno-lógicas.
Uma doença ou patologia mediada por SCD também inclui uma doença ou patologia que é, ou está relacionada com, doenças ou infecções virais incluindo, mas sem limitação, todas os vírus de RNA estirpe positiva, coronavírus, vírus SARS, coronavírus associados a SARS, Togavírus, Picomavírus, Vírus de Coxsackie, Vírus da febre amarela, Flavivírus, ALPHAVÍRUS (TOGAVIRIDAE) incluindo Vírus da rubéola, Vírus das encefalites equina do Leste, Vírus das encefalites equina do Oeste, Vírus das encefalites equina Venezuelana, Vírus Sindbis, Vírus da floresta de Semliki, Vírus Chikungunya, Vírus 0'nyong'nyong, Vírus Ross River, Vírus Mayaro, Alfavírus; ASTROVIRIDAE incluindo Astrovírus, Astrovírus humanos; CALICIVIRIDAE incluindo Vírus da 77 ΡΕ1651620 exantema vesicular de suínos, vírus Norwalk, Calicivírus, Calicivírus bovino, Calcivírus suíno, Hepatite E; CORONA-VIRIDAE incluindo Coronavírus, Vírus da SARS, Vírus da bronquite infecciosa aviária, Coronavírus bovino, Coronavírus canino, Vírus da peritonite infecciosa felina, Coronavírus Humano 299E, Coronavírus Humano OC43, Vírus da hepatite murina, Vírus da diarreia epidémica dos suínos, Vírus da encefalomielite hemaglutinante dos suínos, Vírus da gastroenterite transmissível dos suínos, Coronavírus do rato, Coronavírus de Turquia, Coronavírus do coelho, Vírus Berne, Vírus Breda; FLAVIRIDAE, incluindo Vírus da hepatite C, Vírus do Nilo Ocidental, Vírus da febre amarela, Vírus da encefalite de St. Louis, Grupo de Dengue, Vírus da hepatite G, Vírus da encefalite japonesa B, Vírus da encefalite de Murray Valley, Vírus da encefalite por carraça da Europa Central da carraça, Vírus da encefalite por carraça do Extremo Oriente, Vírus da doença da floresta de Kyasanur, Vírus da encefalomielite ovina, Vírus Powassan, Vírus da febre hemorrágica de Omsk, Vírus Kumilinge, Hypr do vírus Absetarov anzalova, Vírus Ilhéus, Vírus da encefalite Rocio, Vírus Langat, Pestivírus, Diarréia virai bovina, Vírus da cólera canina, Grupo de Rio Bravo, Grupo de Tyuleniy, Grupo de Ntaya, Grupo de Uganda S, Grupo de Modoc; PICORNAVIRIDAE incluindo Vírus Coxsackie da grupo A, Rinovírus, Vírus da hepatite A, Vírus da encefalomiocardite, Mengovírus, Vírus ME, Polivírus humano 1, Coxsackie B; POTYVIRIDAE incluindo Potyvírus, Rymovírus, Bymovirus. Além disso, também pode ser uma doença ou infec-ção provocada por vírus ou relacionada com Vírus da 78 ΡΕ1651620 hepatite, Vírus da hepatite B, Vírus da hepatite C, Vírus da imunodeficiência humana (HIV), e outros semelhantes. As infecções virais tratáveis incluem aquelas em que o vírus utiliza um intermediário RNA como parte do ciclo replica-tivo (hepatite ou HIV) ; além disso pode ser uma doença ou infecção provocada por ou relacionada com vírus de estirpe negativa de RNA, tais como vírus influenza e parainfluenza.
Os compostos identificados na presente descrição inibem a dessaturação de vários ácidos gordos (tal como a dessaturação C9-C10 de estearoí1-CoA) , que é realizada por delta-9-dessaturases, tal como estearoí1-CoA dessaturase 1 (SCD1). Como tal, estes compostos inibem a formação de vários ácidos gordos e seus metabólitos a jusante. Isso pode levar a uma acumulação de estearoí1-CoA ou palmitoil-CoA e outros precursores a montante de vários ácidos gordos; os quais podem resultar possivelmente num circuito de realimentação negativo provocando uma alteração global no metabolismo de ácidos gordos. Quaisquer destas consequências podem ser responsáveis em última análise pelo benefício terapêutico global proporcionado por estes compostos.
Tipicamente, um agente terapêutico inibidor de SCD bem sucedido irá reunir alguns ou todos os seguintes critérios. A disponibilidade oral deve ser igual ou superior a 20%. A eficácia do modelo animal é inferior a cerca de 2 mg/kg, 1 mg/kg ou 0,5 mg/kg e a dose alvo de humano é entre 50 e 250 mg/70 kg, embora doses fora deste intervalo poderem ser aceitáveis. ("mg/kg" significa 79 ΡΕ1651620 miligramas do composto por quilograma de peso corporal do sujeito a quem está a ser administrada). 0 índice terapêutico (ou razão de dose tóxica para dose terapêutica) deve ser superior a 100. A potência (como expressa pelo valor IC50) deve ser inferior a 10 μΜ, preferencialmente inferior a 1 μΜ e mais preferencialmente inferior a 50 nM. A IC50 ("Concentração Inibidora - 50%") é uma medida da quantidade de composto necessária para conseguir 50% de inibição de actividade SCD, durante um período de tempo específico, num ensaio de actividade biológica de SCD. Qualquer processo para determinar a actividade de enzimas SCD, preferencialmente enzimas SCD de murganho ou de ser humano, pode ser utilizado para ensaiar a actividade dos compostos úteis nos métodos da invenção em inibir a referida actividade SCD. Os compostos da invenção demonstram uma IC50 num ensaio microssomal de 15 minutos preferencialmente de menos de 10 μΜ, menos de 5 μΜ, menos de 2,5 μΜ, menos de 1 μΜ, menos de 750 μΜ, menos de 500 μΜ, menos de 250 μΜ, menos de 100 nM, menos de 50 nM, e mais preferencialmente menos de 20 nM. 0 composto da invenção pode mostrar inibição reversível (i.e., inibição competitiva) e, preferencialmente não inibe outras proteínas de ligação de ferro. A dosagem necessária deve ser preferencialmente não mais do que uma ou duas vezes por dia ou na hora das refeições. A identificação de compostos da invenção como inibidores de SCD foi prontamente realizada utilizando a enzima SCD e procedimento de ensaio microssomal descrito em 80 ΡΕ1651620
Brownlie et al, supra. Quando testados neste ensaio, os compostos da invenção tinham menos de 50% de actividade SCD remanescente na concentração de 10 μΜ do composto de teste, preferencialmente menos de 40% de actividade SCD remanescente na concentração de 10 μΜ do composto de teste, mais preferencialmente menos de 30% de actividade SCD remanescente na concentração de 10 μΜ do composto de teste, e de um modo ainda mais preferido menos de 20% de actividade SCD remanescente na concentração de 10 μΜ do composto de teste, demonstrando assim que os compostos da invenção são potentes inibidores da actividade SCD.
Estes resultados proporcionam a base para a análise da relação estrutura-actividade (SAR) entre os compostos de teste e SCD. Determinados grupos R tendem a proporcionar compostos inibidores mais potentes. A análise SAR é uma das ferramentas que os peritos na técnica podem agora utilizar para identificar formas de realização preferidas dos compostos da invenção para utilização como agentes terapêuticos.
Outros métodos para testar os compostos aqui descritos também estão prontamente disponíveis para os peritos na técnica. Assim, além disso, o referido contacto pode ser realizado in vivo. Numa tal forma de realização, o referido contacto no passo (a) é realizado por administração do referido agente químico a um animal afectado por uma disfunção relacionada com triglicéridos (TG) ou com uma lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e, subse- 81 ΡΕ1651620 quentemente, detecção de uma alteração no nível de tri-glicéridos no plasma dos referidos animais, identificando assim um agente terapêutico útil no tratamento de uma disfunção relacionada com triglicéridos (TG) ou com lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Na referida forma de realização, o animal pode ser um ser humano, tal como um doente humano afectado com a referida disfunção e necessitado de tratamento da referida disfunção.
Em formas de realização específicas de tais processos in vivo, a referida alteração na actividade de SCD1 no referido animal é uma diminuição na actividade, de preferência quando o referido agente de modulação de SCD1 não inibe substancialmente a actividade biológica de uma delta-5-dessaturase, delta-6-dessaturase ou sintetase de ácidos gordos.
Os sistemas modelo úteis para a avaliação de composto podem incluir, mas não estão limitados a, a utilização de microssomas hepáticos, tais como de murganhos que foram mantidos numa dieta rica em carbo-hidratos, ou de doadores humanos incluindo pessoas que sofrem de obesidade. Também podem ser utilizadas linhas celulares imortalizadas, tais como HepG2 (de fígado humano), MCF-7 (de cancro de mama humano) e 3T3-L1 (de adipócitos de murganho) . As linhas celulares primárias, tais como de hepatócitos primários de murganho, também são úteis para testar os compostos da invenção. Quando são utilizados animais inteiros, também podem ser utilizados murganhos como uma 82 ΡΕ1651620 fonte de células de hepatócitos primários em que os murganhos foram mantidos numa dieta rica em carbo-hidratos para aumentar a actividade de SCD em mirocrossomas e/ou para aumentar os níveis de triglicéridos no plasma (ou seja, a razão 18:1/18:0), em alternativa podem ser utilizados murganhos numa dieta normal ou murganhos com níveis de triglicéridos normais. Também estão disponíveis modelos de murganho utilizando murganhos transgénicos tal como é o modelos de murganho utilizando murganhos transgénicos projectados para hipertrigliceridemia. Os coelhos e hamsters também são úteis como modelos animais, especialmente os que expressam CETP (proteína de transferência de éster de colesteril).
Outro método adequado para determinar a eficácia in vivo dos compostos da invenção é o de determinar indirectamente o seu impacto na inibição da enzima SCD por determinação do índice de Dessaturação de um indivíduo após a administração do composto. 0 "índice de Dessaturação" como utilizado nesta descrição, significa a razão do produto sobre o substrato para a enzima SCD, como determinado a partir de uma determinada amostra de tecido. Este pode ser calculado utilizando três equações diferentes 18:ln-9/18:0 (ácido oléico sobre ácido esteárico); 16:1 n-7/16:0 (ácido palmitoléico sobre ácido palmítico), e/ou 16:ln-7 + 18:1 n-7/16:0 (determinação de todos os produtos da reacção de dessaturação 16:0 sobre substrato 16:0). 0 índice de dessaturação é determinado primeiramente no fígado ou triglicéridos do plasma, mas também pode ser 83 ΡΕ1651620 determinado em outras fracções de lipído seleccionadas de uma variedade de tecidos. 0 índice de dessaturação, em geral, é uma ferramenta para perfil de lípidos no plasma. Várias doenças e disfunções humanos são o resultado de actividade biológica de SCD1 aberrante e podem ser amenizadas por modulação da actividade biológica de SCDl utilizando os agentes terapêuticos da invenção. A inibição da expressão de SCD também pode afectar a composição de ácidos gordos de fosfolipídos de membrana, bem como a produção ou níveis de triglicéridos e ésteres de colesterol. A composição de ácidos gordos de fosfolipídos determina, em última instância, a fluidez da membrana, enquanto que os efeitos sobre a composição de triglicéridos e ésteres de colesterol podem afectar o metabolismo de lipoproteínas e adiposidade.
Na realização dos procedimentos da presente invenção, entender-se-á com certeza que a referência a tampões, meios, reagentes, células, condições de cultura e outros semelhantes em particular não pretendem ser limitativos, mas devem ser considerados como querendo incluir todos os materiais relacionados que um perito na técnica comum reconheceria como sendo de interesse ou valor no contexto em particular em que essa discussão é apresentada. Por exemplo, muitas vezes é possível substituir um sistema de tampão ou meio de cultura com outro e ainda conseguir resultados semelhantes, se não idênticos. 84 ΡΕ1651620
Os peritos na técnica terão conhecimento suficiente de tais sistemas e metodologias de modo a serem capazes, sem experimentação indevida, de realizar as referidas substituições, como irá servir os seus propósitos de forma óptima na utilização dos métodos e procedimentos aqui descritos.
Composições Farmacêuticas da Invenção e Administração A presente invenção também se refere a composição farmacêutica contendo os compostos da invenção aqui descritos. Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo compostos da invenção num veiculo farmaceuticamente aceitável e numa quantidade eficaz para modular o nível de triglicéridos, ou para tratar doenças relacionadas com dislipidemia e disfunções do metabolismo lipídico, quando administrada a um animal, de preferência um mamífero, mais de preferência um doente humano. Numa forma de realização da referida composição, o doente tem um nível de lípidos elevado, tais como níveis de triglicerídeos ou colesterol elevados, antes da administração do referido composto da invenção e o composto da invenção está presente numa quantidade eficaz para reduzir o referido nível de lípidos.
As composições farmacêuticas úteis no presente também contêm um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, o que inclui qualquer agente farmacêutico que não induz ele 85 ΡΕ1651620 próprio a produção de anticorpos prejudiciais para o indivíduo que recebe a composição, e que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Os veículos farmaceuti-camente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, líquidos, tais como água, soro fisiológico, glicerol e etanol, e outros semelhantes. Uma discussão exaustiva de veículos, diluentes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack. Pub Co., edição N.J. actual).
Os peritos na técnica sabem determinar as doses adequadas dos compostos para utilização no tratamento de doenças e disfunções aqui contempladas. As doses terapêuticas são geralmente identificadas através de um estudo de variação de dose em seres humanos com base em evidências preliminares derivadas de estudos com animais. As doses devem ser suficientes para resultar num benefício terapêutico desejado sem provocar efeitos secundários não desejados para o doente. A gama de dosagem preferida para um animal é de 0,001 mg/kg a 10000 mg/kg, incluindo 0,5 mg/kg, 1,0 mg/kg e 2,0 mg/kg, embora possam ser aceitáveis doses fora desta gama. O plano de administração pode ser uma ou duas vezes por dia, embora possa ser satisfatório mais frequentemente ou menos frequentemente.
Os peritos na técnica também estão familiarizados com a determinação dos métodos de administração (oral, intravenosa, inalação, sub-cutânea, etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outros 86 ΡΕ1651620 assuntos relevantes para a administração dos compostos a um sujeito necessitado do mesmo.
Numa utilização alternativa da invenção, os compostos da invenção podem ser utilizados em estudos in vitro ou in vivo, como agentes exemplo para propósitos comparativos para encontrar outros compostos também úteis no tratamento das, ou protecção das, várias doenças aqui descritas.
Preparação dos Compostos da Invenção
Entender-se-á que na seguinte descrição, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas descritas são permitidas apenas se essas contribuições resultarem em compostos estáveis.
Também será apreciado pelos peritos na técnica que no processo descrito a seguir os grupos funcionais de compostos intermediários podem necessitar de serem protegidos por grupos protectores adequados. Tais grupos funcionais incluem hidroxilo, amino, mercapto e ácido carboxilico. Os grupos protectores adequados para hidroxilo incluem trialquilsililo ou diarilalquilsililo (e.g., t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo ou trimetilsi-lilo), tetra-hidropiranilo, benzilo, e outros semelhantes. Os grupos protectores adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, e outros semelhantes. Os grupos protectores adequados para 87 ΡΕ1651620 mercapto incluem -C(0)-R'' (em que R'' é alquilo, arilo ou arilalquilo), p-metoxibenzilo, tritilo, e outros semelhantes. Os grupos protectores adequados para ácido carbo-xílico incluem ésteres de alquilo, arilo ou arilalquilo.
Os grupos protectores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, as quais são bem conhecidas pelos peritos na técnica e como aqui descrito. A utilização de grupos protectores está descrita em pormenor em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3a Ed., Wiley. 0 grupo pro-tector também pode ser uma resina polimérica, tal como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritilo.
Também será apreciado pelos peritos na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção poderem não possuir actividade farmacológica como tal, podem ser administrados a um mamífero e posteriormente metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente activos. Tais derivados podem assim ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró-fármacos dos compostos desta invenção estão incluídos no âmbito da invenção.
Os seguintes Esquemas Reaccionais ilustram métodos para preparar os compostos desta invenção. Entender-se-á que um perito na técnica seria capaz de fazer estes compostos por métodos semelhantes ou por métodos conhecidos ΡΕ1651620 88 por um perito na técnica. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes tais como a Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos peritos na técnica (ver, e.g. , Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edição (Wiley, Dezembro de 2000)) ou preparados como descrito nesta invenção. Em geral, os compostos de fórmula (I) desta invenção em que W é -NHC(O)-, V é -C(O)-, G é -N=, L é -N=, J é -C(R4)= e M é -C(R4)= podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Esquema Reaccional 1. ESQUEMA REACCIONAL 1 \ Cl—^ >~Br + NaCN + -& \-/ 1 R4 DívISO, H70 R4 N=/ NC-~^ à~~Br 2 R4 i-\ Soc-N NH S_f /-V O 1JTFA.DCM / V, P Boc-N N~4 . ..........................» DCM \ / * 2) HCI/étef N—'
R3COCI, DtPH
ΓΛ p N N—<( , \_f R3
C82CO3, 2+5 NMP» NC—4 / N rnh2) h2o RuCi2{PPh
DME * "γΚ>Η\_/Λ»
O
Os materiais de partida para o esquema reaccional acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um perito na técnica ou por métodos aqui descritos. Em geral, os 89 ΡΕ1651620 compostos da invenção são preparados no esquema reaccional acima como se segue:
Composto 2. Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (D, cianeto de sódio, 1,4-diazabiciclo[2, 2, 2]octano (quantidade catalítica) em DMSO e água é agitada à temperatura ambiente. A reacção é desactivada com água e extraída com diclorometano para dar o composto 2.
Composto 5. A uma solução com agitação de 1-Boc-piperazina (3) em diclorometano, adiciona-se cloreto de ácido adequado como uma solução de diclorometano em presença de N-diisopropiletilamina. A mistura resultante é agitada à TA e em seguida desactivada com água. A fase orgânica é lavada com H20, NaCl saturado, seca sobre MgSC>4 e então concentrada em vácuo para dar o produto 4. Sem outra purificação, o composto 4 é dissolvido em excesso de ácido clorídrico em solução de éter, concentrado para dar um composto sólido incolor 5.
Composto 6. Aquece-se uma mistura do composto 2, 5 e carbonato de césio em NMP. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada em vácuo, adicionada água, extraída com diclorometano para dar o composto 6.
Composto 7. Aquece-se uma mistura de composto 6, amina adequada e cloreto de ruténio trifenilfosfina (quanti- 90 ΡΕ1651620 dade catalítica) em DME e água. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo, adicionada água, extraída com éter etílico. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada para dar o composto 7.
Em alternativa, os compostos de fórmula (I) desta invenção em que W é -C(0)NH-, -S02NH- e -NHC(0)NH-, V é -C(O)-, G é -N=, L é —N=, J é -C(R4)= e M é -C(R4)= podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Esquema Reaccional 2. ESQUEMA REACCIONAL 2
Os materiais de partida para o esquema reaccional acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um perito na técnica ou por métodos aqui descritos. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema reaccional acima como se segue: 91 ΡΕ1651620
Compostos 9, 10. A uma solução com agitação de 2- amino-5-cloropirimidina (8) em diclorometano, adiciona-se ácido adequado ou cloreto de sulfonilo como uma solução de diclorometano na presença de trietilamina. A mistura resultante é agitada à TA e em seguida desactivada com água. A fase orgânica é lavada com H20, NaCl saturado, seca sobre MgSC>4 e então concentrada em vácuo para dar o produto 9 ou 10.
Composto 11. A uma solução com agitação de 2-amino-5-cloropirimidina (8) em etanol anidro, adiciona-se isocianato adequado na presença de trietilamina. A mistura resultante é concentrada em vácuo. A cristalização do resíduo de éter/hexano deu o produto 11.
Composto 12. Uma solução de composto 9, 10 ou 11 em DMF é tratada com o composto 5. A mistura é diluída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com H20, NaCl saturado e, em seguida, seca sobre MgS04. A fase orgânica é concentrada em vácuo para dar o produto 12.
Em alternativa, os compostos de fórmula (I) desta invenção W é -C(0)NH-, -S02NH- e -NHC(0)NH-, V é C(0), G é C(R4), LéN, JéNeMé C(R4) podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral como descrito no Esquema
Reaccional 3. ΡΕ1651620 92 ESQUEMA REACCIONAL 3
Cl
♦ HCHN R4 13 Λ .0 J R3 R4 h2nH />—N Ν—\ R4 P R3 14 0 O ci-^ n ou aHf , R2 OR2 0 Cl-S-R2 n -£L^
H2N
R2 R4 )=N r , X NH*v >“N N-f , R2 N-\ w R3 R4 15 X« C(0), SÓ* NCtO), OC(O)
Os materiais de partida para o esquema reaccional acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por um perito na técnica ou por métodos aqui descritos. Em geral, os compostos da invenção são preparados no esquema reaccional acima como se segue:
Composto 14. Aquece-se a mistura de 2-amino-5-bromo-pirazina (13) e composto 5. À mistura reaccional, após arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se NaOH a 1 N e diclorometano, e a camada aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada é seca sobre NaaSCh, evaporada até à secura. 0 composto em bruto foi purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado 14.
Composto 15. A uma solução com agitação de composto 14 93 ΡΕ1651620 em DMF anidro, adiciona-se isocianato adequado, e a mistura é aquecida. A mistura é concentrada em vácuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia flash para dar o produto desejado 15. A uma solução com agitação de composto 14 em DCM, adiciona-se cloreto carboxilico adequado, cloroformato ou cloreto de sulfonilo na presença de trietilamina. A mistura resultante é agitada e em seguida desactivada com água. A fase orgânica é lavada com H20, NaCl saturado, seca sobre MgS04 e então concentrada em vácuo para dar o produto desejado 15.
Em alternativa, os compostos de fórmula (I) desta invenção W é -NHC(O)-, V é C(0), G é C (R4) , L é C (R4) , J é N e M é N podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema Reaccional 4. ESQUEMA REACCIONAL 4
HN 17
NH
O. R*-NH
NH
18 0 composto 16 pode ser utilizado como material de 94 ΡΕ1651620 partida. No composto 16, X é um grupo abandonante, tais como grupos cloro ou sulfonilo. 0 composto sulfonilo pode ser preparado partindo com X = SMe por oxidação utilizando um oxidante tal como, mas não limitado a, ácido m-cloroperoxibenzóico. Z pode ser hidroxilo (ácido), alcoxilo (éster) ou halogéneo (haleto de acilo). Em geral, o ácido pode ser obtido por tratamento do éster correspondente por utilização de uma base tal como, mas não limitado a, hidróxido de litio. 0 haleto de acilo tal como cloreto de acilo pode ser formado por reacção do ácido com cloreto de tionilo. Partindo do composto 16, o composto 18 pode ser sintetizado ou por formação da ligação amida por reacção em primeiro com uma amina adequada R2NH2 seguido por introdução da unidade piperazina ou vice versa (partindo de um éster). Partindo de um ácido, podem ser utilizadas as condições de acoplamento tal como, mas não limitado a, hidroxibenzotriazole/1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida/diisopropiletilamina/diclorometano para formar a amida por reacção com a amina R2NH2. Em alternativa, partindo de um éster, a amida pode ser produzida por mistura do éster com a amina R2NH2 e aquecimento em microondas, ou na presença de cianeto de sódio. Em alternativa, partindo de um haleto de acilo tal como cloreto de acilo, a amida pode ser obtida por reacção com a amina R2NH2 na presença de uma base tal como, mas não limitado a, trietilamina num solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano. A unidade piperazina pode ser introduzida por utilização de piperazina ou piperazina protegida, por exemplo, terc-butiloxicarbonilpiperazina. Se a piperazina protegida é 95 ΡΕ1651620 utilizada, um passo de desprotecção pode ser realizado por tratamento com um ácido tal como, mas não limitado a, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A reacção de 18 com um cloreto de acilo adequado na presença de uma base tal como, mas não limitado a, diisopropiletilamina num solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano dá o produto desejado 19.
Em alternativa, os compostos de fórmula (I) desta invenção W é -NHC(O)-, V é -C(0)-, G é -N=, L é -C(R4)=, J é -C(R4)= e M é — N= podem ser sintetizados seguindo o procedimento geral descrito no Esquema Reaccional 5. ESQUEMA REACCIONAL 5
0 composto 20 pode ser utilizado como material de partida. No composto 20, X é um grupo abandonante tal como grupo cloro. A reacção do composto 20 com a base livre de 5 na presença de uma base tal como, mas não limitado a, 96 ΡΕ1651620 carbonato de potássio e iodeto de tetrabutilamónio num solvente tal como, mas não limitado a, dimetoxietano proporciona a formação do composto 21. No composto 21, Y pode ser hidroxilo (ácido) ou alcoxilo (éster). Em geral, o ácido pode ser obtido por tratamento do éster correspondente por utilização de uma base tal como, mas não limitado a, hidróxido de litio. Partindo de um ácido, podem ser utilizadas as condições de acoplamento tal como, mas não limitado a, hidroxibenzotriazole/1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida/diisopropiletilamina/diclorometano para formar a amida 22 por reacção com uma amina adequada R2NH2. Em alternativa, partindo de um éster, a amida 22 pode ser produzida por mistura do éster com a amina R2NH2 e aquecimento em microondas, ou na presença de cianeto de sódio. PREPARAÇÃO 1
SÍNTESE DE PIPERAZIN—1—IL—(2—TRIFLUOROMETILFE-NI L)ME TANONA A. A uma solução com agitação de 1-Boc-piperazina (1,96 g, 10,5 mmol) em diclorometano (50 mL), adicionou-se cloreto de 2-trifluorometilbenzoílo (2,09 g, 10,0 mmol) como uma solução de diclorometano na presença de trietil-amina (3 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida desacti-vada com água (25 mL). A fase orgânica foi lavada com água, NaCl saturado, seca sobre MgSCL e então concentrada em vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 97 ΡΕ1651620 B. Uma solução do composto obtido acima (10 mmol) em 50 mL de uma mistura 1:4 de ácido trifluoroacético e diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após concentração em vácuo o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e lavado sequencialmente com NaOH a 1 N (10 mL) , água, NaCl saturado, e em seguida seco sobre MgS04, filtrado e concentrado em vácuo para dar piperazin-1-il-(2-trifluorometilfenil)metanona como um óleo amarelo claro. Este óleo foi convertido em sal de HC1 pela adição de 10 mL de HC1 a 2 N em éter e 100 mL de éter anidro à solução do composto em 10 mL de diclorometano. O sólido branco formado foi filtrado e seco para dar o sal de HC1. EXEMPLO 1 SÍNTESE DE (3-METILBUTIL) AMIDA DO ÁCIDO 4-TRI-FLU0R0METIL-2-[4-(2-TRIFLUOROME TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIMIDINA-5-CARB0XÍLIC0 A. Adicionou-se a um balão de fundo redondo de 20 mL resina de troca iónica Amberlyst A-21 (0,836 g, 0,011 mmol), 3-metilbutilamina (0,340 g, 4,0 mmol) e acetato de etilo (42 mL) . Adicionou-se uma solução de cloreto de 2-cloro-4-trifluormetil-pirimidina-5-carbonilo (1,00 g, 4,0 mmol) em 2,5 mL de acetato de etilo. A mistura foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se água (0,2 mL) à mistura e a agitação foi mantida por mais 5 minutos. Secou-se a solução após filtração foi 98 ΡΕ1651620 seca sobre sulfato de sódio, concentrada em vácuo. 0 produto obtido foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação (0,846 g, rendimento de 70%). B. Aqueceu-se uma mistura de (3-metilbutil) amida do ácido 2-cloro-4-trifluorometilpirimidina-5-carboxílico (0,320 g, 1,10 mmol) obtida acima e piperizina (0,280 g, 3,20 mmol) em acetonitrilo (25 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 h. A mistura reaccional foi arrefecida, lavada com água e em seguida concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, seco sobre MgSCL anidro e em seguida concentrado em vácuo. 0 produto obtido foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação (0,323 g, rendimento de 86%). C. A uma solução arrefecida em gelo de (3-metilbutil) amida do ácido 2-piperazin-l-il-4-trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico (0,323 g, 0,935 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada diisopropiletil-amina (0,242 mL, 1,40 mmol). A mistura foi agitada durante 10 minutos antes de ter sido adicionado cloreto de 2-trifluorometilbenzoílo (0,175 g, 0,842 mmol) em 5 mL de diclorometano. A agitação foi mantida por mais 15 minutos. A reacção foi desactivada pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio, seguida de água. A mistura foi extraída com diclorometano, e a camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04 anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por 99 ΡΕ1651620 cromatografia em coluna para dar o composto em epígrafe com 76% de rendimento (0,225 g, 0,435 mmol). RMN de 1H (CDC13) δ 8, 59, 7, 73-7, 71, 7, 64-7, 51, 7, 35-7, 33, 5, 76, 4,09-3, 74, 3, 44-3, 37, 3, 26-3, 22, 1, 68-1,59, 1,48-1,41, 0,09. MS (ES+) m/z 518,2 (M+l). EXEMPLO 1.1 0 seguinte composto foi sintetizado pelo procedimento sintético como descrito no Exemplo 1:
(3-Metilbutilamida) do ácido 2-[4-(2-trifluorometil-benzoil)piperazin-l-il]pirimidina-5-carboxílico. MS (ES+) m/z 450 (M+l). RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8, 68, 7, 74, 7, 71-7, 54 (m, 2H) , 7,34, 6, 3, 97-3, 80, 3, 46-3, 39, 3,25-3,23, 1, 65-1,46, 1, 45-1,43, 0, 93. EXEMPLO 2
SÍNTESE DE PENTILAMIDA DO ÁCIDO 4-(2-TRIFLUO-ROMETILBENZOIL) -3, 4,5, 6-TETRA-HIDRO-2ÍT- [1,2] BIPIRAZINIL-5 ' -CARBOX í LICO
Adicionou-se terc-butóxido de potássio (0,112 g, 1,00 mmol) a uma mistura pré-misturada de amilamina (2,5 mL) e éster metílico do ácido 4-(2-trifluorometilben-zoil) -3, 4,5, 6-tetra-hidro-2fí- [1,2'] bipirazinil-5 ' -carboxí-lico (0,258 g, 0,65 mmol) num reactor de 5 mL para forno de microondas. A mistura reaccional foi irradiada com agitação 100 ΡΕ1651620 durante 10 minutos a 120 °C. Uma vez a reacção completa, a mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução de HC1 a 10%, água e solução de hidróxido de sódio, em seguida separada e seca com Na2SC>4. A remoção do solvente deu o composto em epígrafe com 68% de rendimento (0,200 g). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8, 85, 7, 97, 7, 74, 7, 63, 7, 56, 7, 49, 7, 36, 4,05-4,00, 3, 89-3, 82, 3, 78-3, 73, 3, 70-3, 61, 3, 44-3, 40, 3, 33-3, 31, 2, 16, 1, 63-1,58, 1,37-1,34. EXEMPLO 2.1
Os seguintes compostos foram sintetizados pelo processo sintético como descrito no Exemplo 2:
Fenetilamida do ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil)-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carbo-xílico; RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8, 84, 7, 93, 7, 67, 7, 62-7,53, 7,36-7,21, 4,00, 3, 88-3, 63, 3, 32, 2, 92/ MS m/z 484,3 (M+l); (3-Fenilpropil)amida do ácido 4-(2-trifluorometilbenzoil ) -3, 4,5, 6-tetra-hidro-2Jí- [1,2'] bipirazinil-5 ' -carboxílico; RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 8,65, 8,21, 3, 81, 7,73-7, 65, 7,49, 7,25-7, 12, 3, 90, 3,72, 3, 42- 3,28, 2, 69-2, 64, 1,93-1, 88/ MS m/z 498, 4 (M+l)/ (3-Metilbutil)amida do ácido 4-(2-trifluorometilben-zoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'- 101 ΡΕ1651620 carboxílico; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8, 84, 7, 95, 7,73, 7, 62-7,55, 7, 44, 7,35, 4,02-3, 99, 3, 90-3, 63, 3,49-3,42, 3,34-3,30, 1,71-1,47, 0, 95; MS m/z 450,1 (M+l); [2-(4-Fluorofenil)etil]amida do ácido 4-(2-trifluoro-metilbenzoil )-3,4,5, 6-tetra-hidro-2fí- [1,2'] bipirazi-nil-5'-carboxílico; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,83, 7, 93, 7, 73, 7, 62-7, 52, 7, 35, 7,24-7, 15, 6, 97-6, 94, 4,01-3, 99, 3, 89-3, 63, 3, 32, 2, 89; MS m/z 502,3 (M+l). EXEMPLO 3 SÍNTESE DE (3-FENILPROPIL)AMIDA DO ÁCIDO 5—[4—(2— TRIFLUOROME TILBENZOIL)PIPERAZIN-l-IL]-PIRIMIDINA-2-CAR-
BOXÍLICO A. A um frasco contendo cianeto de sódio (0,27 g, 5,43 mmol) e DABCO (0, 087 g, 0,80 mmol) em 3 mL de água, foi adicionado DMSO (3 mL), em atmosfera de azoto, seguido pela adição de 5-bromo-2-cloropiri-midina (1,00 g, 5,17 mmol) em DMSO (3 mL). A mistura reaccional tornou-se gradualmente castanha em 2 h. Foi diluída com acetato de etilo (75 mL), lavada sequencialmente com água, HC1 a 1 N, solução saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto como um sólido amarelo (0,843 g, rendimento de 89%). MS m/z 183,9 (M+l). 102 ΡΕ1651620 B. Uma mistura de 5 bromopirimidina-2-carbonitrilo (0,86 g, 4,6 mmol) obtida acima, CSCO3 (6,0 g, 18 mmol) e piperazin-l-il-(2-trifluorometilfenil)-metanona (1,35 g, 4,6 mmol) em 20 mL de NMP anidro foi aquecida a 80 °C durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 mL) , o qual foi lavado com HC1 a 1 N, solução saturada de NaHCC>3, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida seca sobre MgS04 anidro. 0 resíduo obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia em coluna. 0 produto, 5—[4—(2— trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il]-pirimidina-2-carbonitrilo, foi obtido com rendimento de 38% (0,63 g) . MS m/z 362,2 (M+l). C. Uma mistura de 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)piperazin-l-il] -pirimidina-2-carbonitrilo (0, 050 g, 0,14 mmol) obtida acima, 3-fenilpropilamina (0,040 mg, 0,28 mmol), água (5 μυ, 0,28 mmol) e diclorotris (trifenil-fosfina)ruténio (II) (4 mg, 0,004 mmol) em 1,2 dimeto-xietano (0,2 mL) foi aquecida a 160 °C durante três dias. A mistura reaccional foi diluída com diclorome-tano e em seguida carregada numa placa de cromato-grafia preparativa em camada fina, a qual foi eluída utilizando acetato de etilo:hexanos = 4:1 para dar o composto em bruto. 0 composto puro foi obtido após recristalização de álcool isopropílico com rendimento 103 ΡΕ1651620 de 5% (3,2 mg). RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 8,39, 7, 80, 7, 75, 7, 68-7, 53, 7, 38-7, 15, 4,15-3, 90, 3, 59- 3, 38, 3,25, 2, 70, 1,99. MS m/z 497, 6 (M) . EXEMPLO 3.1
Os seguintes compostos foram sintetizados pelos processos sintéticos como descrito no Exemplo 3:
Fenetilamida do ácido 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]pirimidina-2-carboxílico. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8, 35 (s, 1H) , 7, 83- -7, 31 (m, 4H) , 7, 29- 7, 21 (m, 7H) , 4,06- -3, 93 (m, 2H) , 3,79-3,72 (m, 2H) , 3, 48- -3,25 (m, 6H) , 2, 96-2,91 (m, 2H) . MS ( ES+) m/z 4 84 (M+l) .
Hexilamida do ácido 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]pirimidina-2-carboxílico. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,39, 7, 81-7, 72, 7, 69-7, 52, 7, 39- 7, 36, 4,16-3, 88, 3, 71-3,21, 1, 65-1,58, 1,42-1,22, 0,95-0,91. MS (ES+) m/z 464 (M+l).
Benzilamida do ácido 5-[4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazin-l-il]pirimidina-2-carboxílico. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8, 39, 8, 15, 7, 68, 7, 45-7, 62, 7, 29- 7, 21, 4, 65-4, 62, 4,18-3, 95, 3, 46-3, 21 MS (ES+) m/z 470 (M+l) . 104 ΡΕ1651620 EXEMPLO 4
Os seguintes compostos são sintetizados pelos processos sintéticos como descrito acima: (2-Fenoxi-etil)-amida do ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico; [3-(4-Fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 4-(2-tri-fluormetil-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5 '-carboxilico. EXEMPLO 5 DETERMINAÇÃO DA ACTIVIDADE DE INIBIÇÃO DE E S TE ARO IL-COA DESSATURASE DE UM COMPOSTO DE TESTE UTILIZANDO MICROSSOMAS DE FÍGADO DE MURGANHO. A identificação dos compostos da invenção como inibidores SCD foi prontamente conseguida utilizando as enzimas SCD e procedimento de ensaio microssomal descrito em Brownlie et al, pedido de patente PCT publicado, documento WO 01/62954.
Preparação de Microssomas de Fígado de Murganho:
Murganhos ICR machos, numa dieta pobre em gordura e rica em hidratos de carbono, sob anestesia de halotano 105 ΡΕ1651620 leve (15% em óleo mineral) são sacrificados por sangramento durante períodos de elevada actividade enzimática. Os fígados são imediatamente lavados com solução de NaCl a 0,9% fria, pesados e picados com uma tesoura. Todos os procedimentos são realizados a 4 °C salvo indicação em contrário. Os fígados são homogeneizados numa solução (1:3 p/v) contendo sacarose a 0,25 M, tampão fosfato de potássio a 62 mM (pH 7,0), KCl a 0,15 M, N-acetileisteína a 1,5 mM, MgCl2 a 5 mM e EDTA a 0,1 mM utilizando 4 tempos de um homogeneizador de tecidos Potter-Elvehjem. 0 homogeneizado é centrifugado a 10400 x g durante 20 min para eliminar os restos de mitocôndria e celulares. 0 sobrenadante é filtrado através de uma gaze de 3 camadas e centrifugado a 105000 x g durante 60 min. 0 sedimento microssomal é cuidadosamente ressuspenso na mesma solução de homogeneização com um homogeneizador vidro/teflon pequeno e armazenado a -70 °C. A ausência de contaminação mitocondrial é avaliada enzimaticamente. A concentração de proteína é determinada utilizando albumina de soro bovino como padrão.
Incubação de Microssomas de Fígado de Murganho com Compostos de Testes:
As reacçóes são iniciadas por adição de 2 mg de proteína microssomal a tubos pré-incubados contendo 0,20 pCi do substrato ácido gordo (1-14C ácido palmítico) a uma concentração final de 33,3 μΜ em 1,5 mL de solução de homogeneização, contendo NaF a 42 mM, niacinamida a 0,33 mM, ATP a 1,6 mM, NADH a 1,0 mM, coenzima A a 0,1 mM e 106 ΡΕ1651620 uma concentração de 10 μΜ do composto de teste. Os tubos são vigorosamente agitados e a seguir incubação de 15 min num banho com agitação (37 °C) , as reacções são desacti-vadas e os ácidos gordos são analisados.
Os ácidos gordos são analisados como se segue: A mistura reaccional é saponificada com KOH a 10% para obter ácidos gordos livres que são ainda metilados utilizando BF3 em metanol. Os ésteres metilicos de ácido gordo são analisados por cromatografia liquida de alta performance (HPLC), utilizando um cromatógrafo Hewlett Packard 1090, Série II, equipado com um detector de arranjo de diodos regulado para 205 nm, um detector de radio-isótopo (Modelo 171, Beckman, CA) com um cartucho de cintilação sólida (97% de eficiência para detecção de 14C) e uma coluna Beckman ODS (C-18) de fase reversa (250 mm x 4,6 mm i.d.; tamanho de partícula de 5 μτα) ligada a uma pré-coluna com uma inserção pBondapak C-18 (Beckman). Os ésteres metilicos de ácidos gordos são separados isocraticamente com aceto-nitrilo/água (95:5 v:v) a uma velocidade de fluxo de 1 mL/min e são identificados por comparação com padrões autênticos. Em alternativa, os ésteres metilicos de ácidos gordos podem ser analisados por cromatografia gasosa (GC) em coluna capilar ou Cromatografia em Camada Fina (TLC).
Os peritos na técnica estão conscientes de uma variedade de modificações para este ensaio, que podem ser úteis para determinar a inibição da actividade de estea-roil-CoA dessaturase em microssomas por compostos de teste. 107 ΡΕ1651620
Os compostos representativos da invenção apresentaram actividade como inibidores de SCD, quando testados neste ensaio. A actividade foi definida em termos de % de actividade da enzima SCD remanescente, à concentração desejada do composto de teste.
Lisboa, 1 de Fevereiro de 2012

Claims (49)

  1. ΡΕ1651620 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (1):
    em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é —N (R1) C (0) - , —C (0) N (R1) -, -0C (0) N (R1)-N(R4)C-(O)N(R1)-, -0-, -N (R1) - , -S(0)t- (em que t é 0, 1 ou
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1: em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou
  3. 3; W é -N (R1) C (0) - , -C (0) N (R1) -, -0C (0) N (R1)-N (R1)C- (O)N(R1)-, -0-, —N (R1) —S (0) t— (em que t é 0, 1 ou 2 ) , -N(R1)S(0)2-, -SÍOsNÍR1)-, -C (0) -, -OSÍO^NfR1)-, -0C(0)-C(0)0- ou -N (R1)C(0)0-; V é -C(0), -C(0)0-, -C(S)-, -C(0)N(R1) -, -S(0)2-/ -S(0)2N(R1)- ou -C (R10) H-; G e L são cada um -N=; J e M são cada um independentemente seleccionados de -N= ou -C(R4) = ; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidro-xialquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; 10 ΡΕ1651620 R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxial quilo, C2-Ci2hidroxialce-nilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2ci-cloalquilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al-quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hete-roarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R3 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C6_Ci9arilo e Ci-Ci2heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e R7a em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo 11 ΡΕ1651620 oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R1 2 3 4 e R6a em conjunto ou R5 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R4, R6a, R6, R7a, R5 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo/ ou um de R5, R5a, R4 e R6a em conjunto com um de R6, R7a, R5 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R4, R6a, R6, R7a, R5 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci- C3alquilo; R10 é hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; e um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua composição farmacêutica. 1 Composto de acordo com a reivindicação 2 em 2 que: 3 x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3;
  4. 4 W é —N (R1) C (0) - , -C (0) N (R1) -, -OC (0) N (R1)-, -N(R1)C- 5 2), -NfR^SfOr, -S (OJaNÍR1)-, -C(0)-, -OS (0) 2N (R1)-, 6 (O)N(R1)-, -0-, -N (R1) - , -S(0)t- (em c^ie t é 0, 1 ou 12 ΡΕ1651620 -OC (Ο) - , -C(0)0- ou -NIR^CIOIO-; V é -C(O)-C(0)0-, -C(S)-, -C(O) N (R1)-, -S(0)2-, -SÍOzNÍR1)- ou -C (R10) H-; J e M são cada um -C(R4)=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Cú-C^alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R e seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxial quilo, C2-Ci2hidroxialce-nilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2ci-cloalquilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al-quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hi-droxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci~ Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; 13 ΡΕ1651620 ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e RVa em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R6 e R6a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou C3-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo. 14 ΡΕ1651620 R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, RVa, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-Cgalquilo.
    2), -NfR^SIOlr, -SÍOsNÍR1)-, -C(0)-, -OS (0) 2N (R1)-, -0C (0) - , -C(0)0- ou -NfR^CtOJO-; V é -C(0)-, -C(0)0-, -C(S)-, —C(0) N (R1)-, -S(0)2-, -SfO^NfR1)- ou -C (R10) H-; G, J, L e M são cada um independentemente seleccio-nados de -N= ou -C(R4)=; com a condição de que pelo menos dois de G, J, L e M sejam -N=, e com a condição de que quando G e J são ambos -C(R4)=, L e M não podem ser ambos -N=, e quando L e M são ambos -C(R4)=, G e J não podem ser ambos-N=; 2 ΡΕ1651620 cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al- cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloal quilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al- quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2he-teroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R3 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C6-Ci9arilo e Ci-Ci2heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; 3 ΡΕ1651620 ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e RVa em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R6 e R6a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; R10 é hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; em que cada um de Ci-C3alquilo, Ci-C6alquilo, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxialquilo, Ci-Ci2alcoxilo e C2-Ci2alcoxilalquilo está não substituído ou substituído por um dos seguintes grupos: Ci-Ci2alquilo, C2- Ci2alcenilo, halogéneo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Cigarilo, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2hetero-ciclilo, Ci-Ci2heteroarilo, -OR14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C (0) R14, -C (0) OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14) (S (0)tR16) (em que t é 1 a 2), 4 ΡΕ1651620 -S(0)t0R16 (em que t é 1 a 2), -S(0)tR16 (em que t é 0 a 2) e -S (0) tN(R14) 2 (em que t é 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halo-genoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilal-quilo, C6-Ci9arilo (não substituído ou substituído com um ou mais grupos halo), Ci-Ci9aralquilo, C3-Ci2he-terociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hetero-arilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; e cada R16 é Ci~ Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoal quilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2he-teroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; em que C2-Ci2alcenilo ou C2-Ci2hidroxialcenilo está não substituído ou substituído por um dos seguintes grupos: Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2ha-logenoalquilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4- Ci2CÍcloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2hete-rociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroaril-alquilo, -0R14, -0C(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)R14, —C (0) — 0R14, -C(0)N(R14)2, -N(R14)C(0)0R16, -N(R14)C(0)R16, -N (R14) (S(0)tR16) (em que t é de 1 a 2) , -S(0)t0R16 (em que t é de 1 a 2), -S(0)tR16 (em que téde0a2) e-S(0)tN(R14)2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halo-genoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilal-quilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, 5 ΡΕ1651620 C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloal-quilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substi-tuintes acima está não substituído; em que cada um de C3-Ci2cicloalquilo e a parte ciclo-alquilo de C4-Ci2cicloalquilalquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoal quilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) 0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S(0)t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, C4-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, C4-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; 6 ΡΕ1651620 e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclil-alquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; em que cada um de C6-Cigarilo ou a parte arilo de C7-Cigaralquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, nitro, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroaril-alquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15- C (0) R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N (R14 ) C- (0) OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S(0)tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, Ci-Ci2halogenoal-quilo, C3-Ci2cicloal quilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-C12heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou Ci-Ci2hetero-arilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, Ci~ Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloal- 7 ΡΕ1651620 quilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2hetero-ciclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substi-tuintes acima está não substituído; em que cada um de C3-Ci2heterociclilo ou a parte hete-rociclilo de C3-Ci2heterociclilalquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2halogenoalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2ci-cloalquilalquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heteroci-clilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N(R14)2, -r15-c (0) r14, -r15-C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R16, -r15- N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2), -R15-S (O)tOR16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoal-quilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilal quilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2he-terociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2hetero-arilalquilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-C12cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, ΡΕ1651620 C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2he-teroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; em que cada um de Ci-Ci2heteroarilo ou a parte hetero-arilo de C3-Ci2heteroarilalquilo está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccio-nados do qrupo que consiste em Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2al-cenilo, halogéneo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C2-Ci2haloge-noalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, C6-Ci9arilo, C7-C19aralquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo, C3-Ci2heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC (0) -R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14) C (0) 0R16, -R15-N (R14 ) C (0) R16, -R15-N(R14) (S (0)tR16) (em que t é de 1 a 2) , -R15-S (0) t0R16 (em que t é de 1 a 2), -R15-S (0) tR16 (em que t é de 0 a 2) e -R15-S (0) tN(R14) 2 (em que t é de 1 a 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, Ci~ Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoal quilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2CÍcloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heteroci-clil alquilo, Ci-Ci2heteroarilo ou C3-Ci2heteroarilal-quilo; cada R15 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia Ci-Ci2alcileno ou C2-Ci2alcenileno linear ou ramificada; e cada R16 é Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2alcenilo, Ci-Ci2halogenoalquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2he- 9 ΡΕ1651620 teroarilo ou C3-Ci2heteroarilalquilo, e em que cada um dos substituintes acima está não substituído; e um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua composição farmacêutica.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4 em que: x e y são cada um 1; cada R4 é hidrogénio; e R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um hidrogénio.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que: R3 é C6-Ci9arilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ql- 15 ΡΕ1651620 Cealquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo, Ci—C6tri-halogeno-alcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, C (0) OR12, -S (0)2N(R12)2, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2hete-rociclilo, Ci-Ci2heteroarilo e Ci-Ci2heteroarilC3-Ci2ci-cloalquilo; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6-Ci9arilo ou C7-Ci2aralquilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que: R2 é C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxi-alcenilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, Cv-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo ou C3-Ci2he-teroarilalquilo; e R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Ci-Cê-alquilo, Ci-Cetri-halogenoalquilo e Ci-Cetri-haloge-noalcoxilo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que R2 é C7-Ci2aralquilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo ou Ci-Cetri-halogenoalcoxilo. 16 ΡΕ1651620
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8 seleccionado do grupo que consiste em: Fenetil-amida do ácido 5-[4-(2-trifluorometil-ben-zoil)-piperazin-l-il]-pirimidina-2-carboxílico ; (3-Fenilpropil)-amida do ácido 5-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-pirimidina-2-carboxilico; e Benzilamida do ácido 5-[4-(2-trifluorometil-benzoil)-piperazin-l-il]-pirimidina-2-carboxílico.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que R2 é C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo ou C2-Ci2hidro-xialcenilo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é —C (0) N (R1) -; V é -C(0)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; 17 ΡΕ1651620 cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, metilo, metoxilo, trifluorometilo, cia-no, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independen-temente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3/ W é -N (R1) C (0) N (R1) -; V é —C (0) —; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, metilo, metoxilo, trifluorometilo, cia-no, nitro ou -N(R9)2; 18 ΡΕ1651620 cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -0-, -NÍR1)- ou —S (0) t— (em que t é 0, 1 ou 2); V é -C(0) J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2/ cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo. ΡΕ1651620 19
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -NÍR^SÍOJa- ou -S (0) 2N (R1)-; V é —C (0) J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; 20 ΡΕ1651620 W é -C(O) V é -C(O)-; J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-Cgalquilo.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é —C (0) 0- ou -N (R1) C (0) 0-; V é -C(0) 21 ΡΕ1651620 J e M são cada um -C(R4)=; R1 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-Ci2alquilo; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-Cgalquilo.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11-16 em que: x e y são cada um 1 ; cada R4 é hidrogénio; e R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um hidrogénio.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1: em que: 22 ΡΕ1651620 x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -N(R1) C (0) - , -C(0)N(R1) - ou -0C(0) N (R1) V é -C0-; G e M são cada um -C(R4)=; J e L são cada um -N=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo ; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-Cgalquilo, Ci-C6tri-halogenoal quilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N (R12) 2, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, Ci-Ci2heteroarilo e Ci-Ci2heteroarilC3-Ci2cicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; 23 ΡΕ1651620 cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto ou R7 e R7a em conjunto formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionado s de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6-Ci9arilo ou C7-Ci2aralquilo; uma sua um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou composição farmacêutica. 24 ΡΕ1651620
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 18 em que W é -N (R1)C(0)-.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 19 em que: x e y são cada um 1; R1 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2_Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo ; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-C6alquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N (R12) 2, C3-Ci2CÍcloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, Ci-Ci2heteroarilo e Ci-Ci2heteroarilC3-Ci2CÍcloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; cada R4 é hidrogénio; 25 ΡΕ1651620 cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é hidrogénio; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6CÍcloalquilo, C6-Ci9arilo ou C7-Ci2aralquilo.
  21. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20 em que: R2 é independentemente seleccionado de C2“Ci2alcenilo não substituído ou substituído por -0R12; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo e Ci-C6tri-halogenoalcoxilo; e R12 é hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6CÍcloalquilo, C6~ Ci9arilo ou C7-Ci2aralquilo.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 20 em que: R2 é C7-Ci2aralquilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo e Ci-C6tri-halogenoalquilo; e R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou 26 ΡΕ1651620 mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-Cgalquilo, Ci-Cgtri-halogenoalquilo e Ci-Cgtri-halogenoalcoxilo.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 22 seleccionado do grupo que consiste em: Fenetil-amida do ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxí-1 i co; (3-Fenil-propil)-amida do ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil )-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil )-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5 '-carboxílico; [3-(4-fluoro-fenil)-propil]-amida do ácido 4-(2-trifluorometil-benzoil )-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5 '-carboxílico.
  24. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; 27 ΡΕ1651620 W é —N (R1) C (0) —, -CÍOJNfR1)- ou -0C (0) N (R1)-/ V é -C0-; G e M são cada um -C(R4)=; J e L são cada um -N=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxi-alquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-C6alquilo, Ci-C6tri-halogenoal quilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N (R12) 2, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, Ci-Ci2heteroarilo e Ci-Ci2heteroarilC3-Ci2cicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogé- 28 ΡΕ1651620 nio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorometilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto ou R7 e R7a em conjunto formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente selec-cionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; e cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6-Ci9arilo ou C7-Ci2aralquilo; um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua composição farmacêutica.
  25. 25. Composto de acordo com a reivindicação 24 em que W é -N (R1)C(0)-. ΡΕ1651620 29 que:
  26. 26. Composto de acordo com a reivindicação 25 em x e y são cada um 1 ; R1 é hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2alce-nilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C3-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2heteroarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-Cgalquilo, Ci-Cgtri-halogenoalquilo, Ci-Cgtri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N (R12) 2r C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, Ci-Ci2heteroarilo e Ci-Ci2heteroarilC3-Ci2cicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo ou trifluoro-metilo; R8 e R8a é hidrogénio; e cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, 30 ΡΕ1651620 cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6-Ci9arilo e C7-Ci2aralquilo.
  27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 26 em que: R2 é independentemente seleccionado de C2-Ci2alcenilo; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo, Ci-Cetri-halogenoalquilo e Ci-C6tri-halogenoalcoxilo; e R12 é hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6-Cigarilo e C7-Ci2aralquilo.
  28. 28. Composto de acordo com a reivindicação 26 em que: R2 é C7-Ci2aralquilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo e Ci-Cetri-haloge-noalquilo; e R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, Ci-C6alquilo, Ci-Cetri-halogenoalquilo e Ci-Cetri-halogenoalcoxilo. ΡΕ1651620 31
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 1: em que: x e y são cada um independentemente 1, 2 ou 3; W é -NO^CÍOWR1)-, -0-, -N (R1) - , -S(0)t- (em que t é 0, 1 ou 2), -N(R1)S(0)2-, -S(0)2N(R1)-, -C(0)0- ou —N(R1) C (0) 0—/ V é -C (0) -C (0) 0-, -C (S) -, -CÍOJNÍR1)-, -S(0)2- ou -SÍOJzNfR1)-/ G, J, L e M são cada um independentemente seleccionados de -N= ou -C(R4)=; com a condição de que pelo menos dois de G, J, L e M sejam -N=, e com a condição de que quando G e J são ambos -C(R4)=, L e M não podem ser ambos -N=, e quando L e M são ambos -C (R4)=, G e J não podem ser ambos-N=; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-Ci2alquilo, C2-Ci2hidroxial-quilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo e C7-Ci9aralquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e 32 ΡΕ1651620 C3-Ci2heteroarilalquilo; R e seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al-quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, Cg-Cigarilo, C7-Ci9aralquilo, C3- C12heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-C12hete-roarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; ou R3 é uma estrutura em anel com 2 a 4 anéis em que os anéis são independentemente seleccionados do grupo que consiste em C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, Cg-Cigarilo e Ci-Ci2heteroarilo e em que alguns ou todos os anéis podem estar condensados entre si; cada R4 é independentemente seleccionado de hidrogénio, flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluorome-tilo, ciano, nitro ou -N(R9)2; cada R5, R5a R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é independen-temente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; ou R5 e R5a em conjunto, ou R6 e R6a em conjunto, ou R7 e RVa em conjunto, ou R8 e R8a em conjunto são um grupo oxo, com a condição de que quando V é -C(0)-, R6 e R6a em conjunto ou R8 e R8a em conjunto não formam um grupo oxo, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci-C3alquilo; 33 ΡΕ1651620 ou um de R5, R5a, R6 e R6a em conjunto com um de R7, R7a, R8 e R8a formam uma ponte alcileno, enquanto os restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio ou Ci~ C3alquilo; e cada R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio ou Ci-C6alquilo; um seu estereoisómero, enantiómero ou tautómero, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma sua composição farmacêutica.
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 29 em que W é -N (R1)C(0)N(R1) - e V é -C(0)-.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 30 em que: x e y são cada um 1; cada R1 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio ou Ci-C6alquilo; R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidroxialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquil-alquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e 34 ΡΕ1651620 C3-Ci2heteroaril alquilo; R e seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ci2al-quilo, C2-Ci2alcenilo, C2-Ci2hidroxialquilo, C2-Ci2hidro-xialcenilo, C2-Ci2alcoxialquilo, C3-Ci2cicloalquilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C6-Ci9arilo, Cv-Cigaralquilo, C3-Ci2heterociclilo, C3-Ci2heterociclilalquilo, Ci-Ci2hete-roarilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; cada R4 é hidrogénio; e cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 e R8a é hidrogénio.
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicação 31 em que: R2 é seleccionado do grupo que consiste em C2-Ci2al-cenilo, C4-Ci2cicloalquilalquilo, C7-Ci9aralquilo, C3-Ci2heterociclilalquilo e C3-Ci2heteroarilalquilo; R3 é fenilo não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogéneo, ciano, nitro, hidroxilo, Ci-C6alquilo, Ci-C6tri-halogenoalquilo, Ci-C6tri-halogenoalcoxilo, Ci-C6alquilsulfonilo, -N(R12)2, -0C(0)R12, -C(0)0R12, -S (0) 2N (R12) 2, C3-Ci2cicloalquilo, C3-Ci2heterociclilo, Ci-Ci2heteroarilo e Ci-Ci2heteroarilC3-Ci2cicloalquilo, com a condição de que R3 não é fenilo substituído com tienilo não substituído ou substituído; e 35 ΡΕ1651620 cada R12 é independentemente seleccionado de hidrogénio, Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, C6-Ci9arilo ou C7-Ci2aralquilo.
  33. 33. Composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32.
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 para tratar uma doença ou patologia mediada por estearoil-CoA dessaturase (SCD) num mamífero.
  35. 35. Composto de acordo com a reivindicação 34 em que o mamífero é um ser humano.
  36. 36. Composto de acordo com a reivindicação 35 em que a doença ou patologia é seleccionada do grupo que consiste em fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica, diabetes do Tipo II, diminuição da tolerância à glucose, resistência à insulina, obesidade, dislipidemia, acne e síndrome metabólica e qualquer combinação destas.
  37. 37. Composto de acordo com a reivindicação 36 em que a doença ou patologia é diabetes do Tipo II.
  38. 38. Composto de acordo com a reivindicação 36 em que a doença ou patologia é obesidade. ΡΕ1651620
  39. 39. Composto de acordo com a reivindicação 36 em que a doença ou patologia é sindrome metabólica.
  40. 40. Composto de acordo com a reivindicação 36 em que a doença ou patologia é figado gorduroso.
  41. 41. Composto de acordo com a reivindicação 36 em que a doença ou patologia é estiatose hepática não alcoólica.
  42. 42. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32 para o fabrico de um medicamento para tratar uma doença ou patologia mediada por estearoil-CoA dessaturase (SCD) num mamífero.
  43. 43. Utilização de acordo com a reivindicação 42 em que o mamífero é um ser humano.
  44. 44. Utilização de acordo com a reivindicação 43 em que a doença ou patologia é seleccionada do grupo que consiste em fígado gorduroso, estiatose hepática não alcoólica, diabetes do Tipo II, diminuição da tolerância à glucose, resistência à insulina, obesidade, dislipidemia, acne e sindrome metabólica e qualquer combinação destas.
  45. 45. Utilização de acordo com a reivindicação 44 em que a doença ou patologia é diabetes do Tipo II. 37 ΡΕ1651620
  46. 46. Utilização de acordo com a reivindicação 44 em que a doença ou patologia é obesidade.
  47. 47. Utilização de acordo com a reivindicação 44 em que a doença ou patologia é sindrome metabólica.
  48. 48. Utilização de acordo com a reivindicação 44 em que a doença ou patologia é figado gorduroso.
  49. 49. Utilização de acordo com a reivindicação 44 em que a doença ou patologia é estiatose hepática não alcoólica. Lisboa, 1 de Fevereiro de 2012
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