PT1611083E - Síntese de ésteres de ácido 2-clorometil-6-metilbenzóico - Google Patents

Síntese de ésteres de ácido 2-clorometil-6-metilbenzóico Download PDF

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Joachim Graeser
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Description

DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE ÉSTERES DE ÁCIDO 2-CLOROMETIL-6-METILBENZÓICO" São utilizados derivados de ácido 2-halogeno-alquilbenzóico como unidades estruturais para a sintese de substâncias activas farmacêuticas. Por diferentes razões, é desejável para a aplicação ter compostos estáveis ao armazenamento, que possam ser adicionalmente preparados e purificados facilmente. Estas razões incluem, por exemplo, a garantia de uma qualidade constante, o evitar de controlos frequentes dos materiais para protocolar a qualidade do produto, o evitar da necessidade de armazéns frigoríficos e/ou transportes frigoríficos, enchimento fácil nas unidades de produção bem como purificação simples dos recipientes utilizados. Ésteres de ácido 2-bromometil-6-metilbenzóico (Al e A2) são conhecidos, por exemplo, dos documentos WO 00/64888 (R = iBu (Al)) e WO 00/64876 (R = Me (A2)). Estes compostos não são estáveis ao armazenamento à temperatura ambiente, uma vez que ciclizam de forma espontânea a lactona (B) e aqui libertam, de forma conhecida, brometos de alquilo mutagénicos como produto secundário.
1
Uma aplicação destas substâncias termolábeis à escala industrial está assim associada com riscos de higiene no trabalho, dificuldades e custos adicionais.
Os ésteres de ácido 2-bromometil-6-metilbenzóico são, entre outros, interessantes como materiais de partida para a preparação de agonistas de PPAR como está descrito, por exemplo, nos documentos WO 00/64888, WO 00/64876 e WO 03/020269. Em especial mencionam-se aqui os compostos da fórmula (C):
co2r (C) com R a significar H, alquilo-Ci-Ci2, ciclo-alquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci2, alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2 ou heteroarilo-C5-Ci0, em que no alquilo e cicloalquilo um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por -O- e alquilo, cicloalquilo e arilo podem estar substituídos por halogéneo, Y a significar -(CH2)3-, 1,3-fenileno, 1,3-ciclo-hexanodiílo; R' a significar H, F, Br, CF3, alquilo-(Ci-Cê), O-alquilo-(Ci-C6), fenilo; 2 R" a significar H, alquilo-(Ci-C6), alquil-(Ci-C3)-fenilo, cicloalquilo-(C5-C6). Fenilo, CF3.
Mencionam-se de um modo preferido os compostos da fórmula (C) nos quais o anel de fenilo está substituído por R' na posição m ou p.
Assim existiu o objectivo de encontrar compostos mais estáveis que (Al) e (A2) que não apresentem as desvantagens acima ilustradas. Adicionalmente, os compostos que podem ocorrer na sua preparação, também a partir de um produto bruto, com uma pureza ainda não suficiente, deverão, ao contrário dos compostos das fórmulas (Al) e (A2), ser passíveis de purificação.
Isto acontece com os compostos da fórmula (I) seguidamente descritos. É objectivo da invenção os compostos da fórmula (I)
co2r (I) em que R significa H, alquilo-Ci-Ci2, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci2, alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2 ou heteroarilo-C5-Ci0 e em que no alquilo e cicloalquilo um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por -0- e alquilo, cicloalquilo e arilo podem estar substituídos por halogéneo. 3 São preferidos os compostos da fórmula (I) em que R significa alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C6 ou alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2, que estão eventualmente substituídos por halogéneo e em que um ou dois grupos CH2 podem estar substituídos por -0-. São especialmente preferidos os compostos da fórmula (I) em que R é alquilo-Ci-C6 ou alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2, que estão eventualmente substituídos por halogéneo e em que um grupo CH2 pode estar substituído por -0-. São muito especialmente preferidos os compostos da fórmula (I) em que R é metilo, etilo, propilo, i-propilo, terc-butilo, fenilo, 2-metoxi-etilo ou benzilo.
Alquilo pode ser ramificado ou não ramificado. Halogéneo significa Cl, Br, I, de um modo preferido Cl. Por heteroarilo são entendidos anéis aromáticos de 5 até 10 membros, que contêm um até quatro heteroátomos iguais ou diferentes da série N, O, S, como por exemplo, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, triazole, tetrazole, triazina, tetrazina, sendo preferidos: pirrole, imidazole, oxazole, tiazole e piridina. 4 É além disso objectivo da invenção um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I)
co2r (I)
Cl em que R significa H, alquilo-Ci-Ci2, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci2, alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2 ou heteroarilo-C5-Cio e em que no alquilo e cicloalquilo um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por -0- e alquilo, cicloalquilo e arilo podem estar substituídos por halogéneo, caracterizado por se converter éster de ácido dimetilbenzóico da fórmula (II),
em que R é como está definido acima, com um reagente de cloração, como por exemplo, cloreto de sulfurilo, N-clorosuccinimida (NCS), 1,3-dicloro-5,5-dimetil--hidantoina (NDDH) ou ácido tricloroisocianúrico [Org Process 5
Research&Development 2002, 6, 384-393], num solvente inerte, como por exemplo, CC14, clorobenzeno ou sem solvente, acima de 40 °C e de seguida purificar-se eventualmente.
De um modo preferido a reacção conduz-se a 60 - 90 °C. A temperaturas mais baixas que 40 °C, observa-se a cloração no anel aromático. A purificação decorre, de um modo preferido, de forma destilativa ou através de uma filtração sobre silica gel.
Os compostos de cloro da fórmula (I) não são acessíveis ou são de difícil acesso por cloração com abertura de anel das lactonas (B), uma vez que a estrutura de lactona é muito estável. Além disso, os derivados de ácido 2-clorometilbenzóico são surpreendentemente destiláveis, podendo aqui ser isolados numa pureza química extraordinária e não reagem espontaneamente a lactonas durante o armazenamento.
Uma conversão dos compostos de cloro da fórmula (I) em compostos mais reactivos de bromo ou iodo pode igualmente ser vantajosa, de maneira a aumentar a reactividade desta estrutura molecular na síntese posterior (por exemplo a agonistas de PPAR (C)) . Estes compostos apresentam depois porém as desvantagens "técnicas" mencionadas na introdução. A conversão do composto de cloro no de bromo ou iodo decorre com halogenetos alcalinos em solventes inertes, de um modo preferido, com brometo ou iodeto de sódio em acetona a refluxo. Alternativamente a trans-halogenação e a síntese posterior podem também decorrer como processo em passo único com quantidades catalíticas ou estequiométricas de halogeneto de alquilo, em relação ao composto de cloro utilizado. 6 0 objectivo da presente invenção é, além disso, um processo para a preparação dos compostos da fórmula (C), o
co2r
G R"
(C) em que significam H, alquilo-Ci-Ci2, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci2, alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2 ou heteroarilo-C5-Ci0 e em que no alquilo e cicloalquilo um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por -0- e alquilo, cicloalquilo e arilo podem estar substituídos por halogéneo, Y R' R" — (CH2)3—, 1,3-fenileno, 1,3-ciclo-hexanodiílo; H, F, Br, CF3, alquilo-(Ci-C6) , 0-alquilo- (Ci-C6), fenilo; H, alquilo-(Ci-C6), alquil-(Ci-C3)-fenilo, cicloalquilo-(C5-C6), fenilo, CF3; 7 caracterizado por se converterem compostos da fórmula (Cl)
em que Y, R' e R" são como estão definidos acima, com compostos da fórmula (I)
(I) em que R é como está definido acima, em tolueno, NMP ou outros solventes apróticos na presença de uma base adequada, de um modo preferido, com terc-butilato de potássio, a -78 até +50 °C, de um modo preferido, a -30 até +20 °C, e de seguida processar-se de forma extractiva e eventualmente cristalizar-se o produto final.
Os compostos da fórmula (I) distinguem-se por uma elevada estabilidade relativamente aos correspondentes compostos de bromo. Se se comparar a estabilidade do 2-bromometil-6--metilbenzoato de metilo com a do composto análogo de cloro obtém-se o seguinte resultado: o 2-clorometil-6-metilbenzoato de metilo deixa-se destilar sem decomposição a 66 - 77 °C /0,1 bar, conduzindo, apenas, uma temperatura do resíduo acima de 120 °C a uma formação significativa de lactona. Deixa-se armazenar de forma estável à temperatura ambiente durante vários meses. A estabilidade no armazenamento do 2-bromometil-6-metilbenzoato de metilo difere deste de forma clara. À temperatura ambiente, o teor do composto de bromo diminui rapidamente, dentro de poucos dias dentro de uma semana de 92,6 para 81,0%, dentro de 2 semanas para 67,8% e dentro de 2 meses para 7,8%. Simultaneamente aumenta o teor da lactona de 1,9% para 13,9% depois de 1 semana e para 89,5% em 2 meses.
Mencionam-se os seguintes resultados:
Exemplo 1: Síntese do 2-clorometil-6-metilbenzoato de metilo 11,9 g de 2,6-dimetilbenzoato de metilo colocados previamente em 50 mL de clorobenzeno são misturados, à temperatura ambiente, com 8,2 g de cloreto de sulfurilo e 40 mg de AIBN. Agita-se 2 horas a 60-90 °C. Depois mistura-se com 80 mL de solução saturada de NaHC03. Depois da separação de fases, a fase orgânica é lavada com 100 mL de solução a 10% de Na2S03, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e o clorobenzeno é destilado em vácuo. São obtidos 15,5 g de líquido incolor. O produto é destilado em alto vácuo (0,1 mbar, 66-77 °C) . Rendimento: 10,2 g (71% do valor teórico; 95,2% de área). 9
Exemplo 2: Síntese do 2-clorometil-6-metilbenzoato de isopropilo 19,2 g de 2,6-dimetilbenzoato de isopropilo colocados previamente em 100 mL de tetracloreto de carbono são misturados, à temperatura ambiente, com 13,3 g de N-clorosuccinimida e 200 mg de AIBN. Aquece-se 3 horas a refluxo. Depois do arrefecimento filtra-se por sucção e a succinimida é lavada com 20 mL de tetracloreto de carbono. Os filtrados são reunidos e o tetracloreto de carbono é destilado em vácuo. São obtidos 21,8 g de líquido incolor. O produto é destilado em alto vácuo (0,05 mbar, 94-97 °C) . Rendimento: 13,9 g (61% do valor teórico; 93, 6% de área).
Exemplo 3: Síntese do 2-clorometil-6-metilbenzoato de 2-metoxi-etilo 10,4 g de 2,6-dimetilbenzoato de 2-metoxi-etilo são misturados à temperatura ambiente com 5,4 g de cloreto de sulfurilo e 40 mg de AIBN. Agita-se 1-2 horas a 60-90 °C. Depois mistura-se com 20 mL de água, as fases são separadas e a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio. O produto é destilado em alto vácuo (0,02 mbar, 95-103 °C) . Rendimento: 6,4 g (66% do valor teórico; 91,8% de área). 10
Exemplo 4: Síntese do 2-clorometil-6-metilbenzoato de benzilo 12,0 g de 2,6-dimetilbenzoato de benzilo, colocados previamente em 50 mL de tetracloreto de carbono são misturados, à temperatura ambiente, com 5,4 g de cloreto de sulfurilo e 40 mg de AIBN. Agita-se a refluxo 4-5 horas. Depois mistura-se com 40 mL de solução saturada de NaHC03. Depois da separação das fases, a fase orgânica é lavada com 50 mL de solução a 10% de sulfito de sódio e a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio. A solução contendo o produto é filtrada sobre sílica gel e lava-se posteriormente com 20 mL de tetracloreto de carbono. Depois de posterior destilação do solvente em vácuo, obtém-se o produto como óleo amarelo claro. Rendimento: 8,0 g (73% do valor teórico; 88,4% de área).
Exemplo 5: Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoxime- til]benzóico 4,8 g de 2-clorometil-6-metilbenzoato de metilo são dissolvidos em 250 mL de acetona à temperatura ambiente e mistura-se com 35 g de iodeto de sódio. A mistura é aquecida 6 horas a refluxo. De seguida o solvente é removido em vácuo a 0°C. O resíduo é analisado por meio de LC-MS (87,7% de área de 2-iodometil-6-metilbenzoato de metilo) e dissolve-se em 20 mL de tolueno. A solução é adicionada gota a gota durante 10 minutos a -20 °C a uma mistura de 5,0 g de 3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)--propan-l-ol, 4,8 g de terc-butilato de potássio e 30 mL de 11 tolueno. Depois agita-se 6 horas a -20 °C, dilui-se com 100 mL de água e separa-se a fase aquosa. A fase orgânica é misturada com 40 mL de NMP e 10 mL de solução a 32% de hidróxido de sódio e aquece-se a refluxo 8 horas num separador de água. De seguida mistura-se com 100 mL de água e extrai-se duas vezes com 25 mL de cada vez de éter mtb. a fase aquosa é acidificada com 5 mL de ácido acético e extraída duas vezes com 50 mL de cada vez de acetato de etilo. Depois da separação de fases, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e o solvente removido em vácuo. Depois da cristalização em éter di-isopropílico, obtém-se 4,2 g de ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoxime-til]benzóico (50% do valor teórico, 99,2% de área HPLC).
Lisboa, 13 de Novembro de 2007 12

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula (I)
    O) em que R significa H, alquilo-Ci-Ci2, ciclo-alquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci2, alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2 ou heteroarilo-C5-Cio, e em que no alquilo e cicloalquilo um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por -0- e alquilo, cicloalquilo e arilo podem estar substituídos por halogéneo.
  2. 2. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R significa alquilo-Ci-C8, ciclo-alquilo-C3-C6 ou alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2, que estão eventualmente substituídos por halogéneo e em que um ou dois grupos CH2 podem estar substituídos por -0-.
  3. 3. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que 1 R é alquilo-Ci-C6 ou alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2, que estão eventualmente substituídos por halogéneo e em que um grupo CH2 pode estar substituído por -0-.
  4. 4. Compostos da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 até 3, em que R é metilo, etilo, propilo, í-propilo, terc-butilo, fenilo, 2-metoxi-etilo ou benzilo.
  5. 5. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 até 4, caracterizado por se converter éster de ácido dimetilbenzóico da fórmula (II),
    (II) em que R é como está definido acima, com um reagente de cloração num solvente inerte ou sem solvente acima de 40 °C e de seguida purificar-se eventualmente. 2 Processo para a preparação dos compostos da fórmula (C),
    co2r (C) em que significam R H, alquilo-Ci-Ci2, cicloalquilo-C3-C8, arilo-C6-Ci2, alquil-Ci-C4-arilo-C6-Ci2 ou heteroarilo-C5-Ci0 e em que no alquilo e cicloalquilo um ou vários grupos CH2 podem estar substituídos por -0- e alquilo, cicloalquilo e arilo podem estar substituídos por halogéneo, Y —(CH2) 3 — , 1,3-fenileno, 1,3-ciclo-hexanodiílo; R' H, F, Br, CF3, alquilo-(Ci-C6) , alquilo-0- (Ci-C6) , fenilo; R" H, alquilo- (Ci-Cé) , alquil-(Ci—C3)-fenilo, cicloalquilo-(C5-C6), fenilo, CF3; caracterizado por se converterem compostos da fórmula (Cl)
    (C1) em que Y, R' e R" são como estão definidos acima, com compostos da fórmula (I)
    em que R é como está definido acima, em tolueno, NMP ou outros solventes apróticos na presença de uma base adequada, a -78 até +50 °C e de seguida processar-se de forma extractiva e eventualmente cristalizar-se o produto final.
  6. 7. Processo para a preparação dos compostos da fórmula (C) de acordo com a reivindicação 6, em que o anel de fenilo está substituído por R' na posição m ou p. 4 Utilização dos compostos da fórmula (I) de acordo com as reivindicações 1 até 4 para a preparação de agonistas de PPAR da fórmula geral (C). Lisboa, 13 de Novembro de 2007 5
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