PT1532974E - Composição compreendendo ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftóico para o tratamento de desordens dermatológicas - Google Patents

Composição compreendendo ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftóico para o tratamento de desordens dermatológicas Download PDF

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PT1532974E
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adapalene
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acne
treatment
pharmaceutical composition
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PT05003144T
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Michael Graeber
Janusz Czernielewski
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Galderma Res & Dev
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Publication date
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO ÁCIDO 6-[3-(1-ADAMANTIL)-4-METOXIFENIL]—2—NAFTÓICO PARA O TRATAMENTO DE DESORDENS
DERMATOLÓGICAS 0 invento refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo 0,3% em massa de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico, cuja estrutura química é a seguinte:
em particular composições dermatológicas, para o tratamento de lesões dermatológicas com um componente inflamatório ou proliferativo. O ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico (em seguida designado adapaleno) é um retinóide derivado do ácido naftóico, possuindo propriedades anti-inflamatórias. Esta molécula tem sido objecto de desenvolvimento para o tratamento tópico de acne vulgar e dermatoses sensíveis aos retinóides. O adapaleno foi descrito pelo requerente na Patente EP 0 199 636, que também proporcionou um método para sintetizar este componente na Patente EP 0 358 574. 1 0 requerente comercializa adapaleno formulado a uma concentração em massa de 0-1% na forma de uma loção alcoólica, um gel aquoso e um creme. Estas composições são pretendidas para o tratamento de acne.
Jamoulle et al ("Follicular penetration and distribution of topically applied CD271, a new naphtoic acid derivative intended for topical acne treatment", Journal of Investigative Dermatology, 1990, 94(5), 731-2) descreve o comportamento farmacocinético de CD271 na pele de rato.
Allec et al ("Skin distribution and pharmaceutical aspects of adapalene gel", Journal of the American Academy of Dermatology, vol.36, n°.6 parte 2, 1997, S119-S125) e Shroot et al ("A new concept of drug delivery for acne,", Dermatology (Basel), vol.196, n°.l, 1998, 165-170) descrevem um estudo que compara a eficácia comedolítica de adapaleno e tretinoina. 0 requerente desenvolveu uma nova composição farmacêutica contendo adapaleno a uma concentração em massa de 0,3%, pretendida para o tratamento de lesões dermatológicas com um componente inflamatório ou proliferativo. Especificamente, o requerente notou, surpreendentemente, que, para além de exibir melhor eficácia terapêutica comparada a composições conhecidas, a composição de acordo com o invento exibe boa tolerância, comparável às composições conhecidas com menor concentração de princípio activo.
Os resultados relativos à tolerância observada em experiências relacionadas com pele foto-danifiçada (indicação "foto-lesão"), obtidos em indivíduos com 65 anos em média, não puderam ser explorados no contexto do 2 presente invento. Especificamente, relativamente ao uso de adapaleno em indivíduos jovens (em particular relativo a acne em populações de adolescentes ou adultos jovens), a pele exibe características fisiopatológicas muito diferentes (presença de muitas lesões, em particular, lesões inflamatórias, permeabilidade de pele modificada, hipercornificação do canal folicular, resposta imune, colonização bacteriana da pele (P. acnes), hiperplasia sebácea com hiperseborreia).
Assim, um objecto do presente invento consiste numa composição farmacêutica compreendendo 0,3% em massa de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico) relativa à massa total da composição, ou dos seus sais, na forma de gel aquoso pretendida para o tratamento de lesões dermatológicas com um componente inflamatório ou proliferativo.
Pretende-se que o termo "sais de adapaleno" signifique os sais formados com uma base farmaceuticamente aceitável, em particular bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e amónia aquosa, ou bases orgânicas tais como lisina, arginina ou N-metilglucamina.
Pretende-se que o termo "sais de adapaleno" signifique também os sais formados com aminas gordas tais como dioctilamina e estearilamina. A composição farmacêutica de acordo com o invento é de preferência aplicada por via tópica.
Topicamente, a composição farmacêutica de acordo com o invento é mais particularmente pretendida para tratamento da pele e das membranas mucosas, e pode estar na forma de 3 cremes, géis aquosos, loções alcoólicas à base de polietilenoglicol. Também pode estar na forma de suspensões de microsferas ou nanosferes ou de vesículas lipídicas ou poliméricas, ou de hidrogéis para liberação controlada. Esta composição para aplicação tópica pode estar na forma anidra, forma aquosa ou na forma de uma emulsão. A composição farmacêutica de acordo com o invento encontra-se na forma de um gel aquoso, um creme ou uma loção alcoólica à base de polietilenoglicol.
Em particular, a composição farmacêutica pode ser um gel aquoso contendo em particular um ou mais ingredientes escolhidos de entre Carbomer 940 (BF Goodrich, Carbopol 980) e propilenoglicol, ou um creme contendo em particular um ou mais ingredientes escolhidos de peridroesqualeno, ciclometicona, sequiestearato de metil glucose PEG-20 e sequiestearato de metil glucose, ou uma loção alcoólica à base de polietilenoglicol. A composição farmacêutica de acordo com o invento também pode conter aditivos inertes ou combinações destes aditivos, tais como agentes de humedecimento; intensificadores de sabor; conservantes tais como ésteres de ácidos para- hidroxibenzóicos; estabilizantes; reguladores de humidade; reguladores de pH; modificadores da pressão osmótica; emulsionantes; agentes de filtragem UV-A e UV-B; - e antioxidantes, tais como α-tocoferol, butil- 4 hidroxianisole ou butil-hidroxitolueno, superóxido dismutase, ubiquinol, ou certos agentes metálicos quelantes.
Evidentemente que, o perito na técnica seleccionará cuidadosamente o(s) composto(s) a serem adicionados a estas composições de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas ao presente invento não são, ou não são substancialmente, adversamente afectadas pela adição considerada. A composição farmacêutica de acordo com o invento é pretendida para o tratamento de lesões dermatológicas com um componente inflamatório ou proliferativo, escolhido de: acne vulgar, comedões, acne polimorfa, acne nodulocistica, acne conglobata, acne secundária tal como acne solar, relacionada com drogas ou profissional, - formas severas e/ou difundidas de psoriase, ictioses e estados de ictiosiforme, A doença de Darier, ceratoses actínicas, ceratodemia macular disseminada simétrica palmoplantar e ceratose "pilaris", leucoplasias e estados leucoplasiformes, líquen plano, e proliferações dermatológicas benignas ou malignas, severas e extensas. A composição de acordo com o invento é particularmente adequada para o tratamento de acne, tal como acne vulgar, e em particular para o tratamento de acne vulgar de intensidade moderada a moderadamente severa. 5
Serão agora facultadas várias formulações de composições compreendendo 0,3% de adapaleno, a titulo de ilustração, bem como resultados que mostram a forma terapêutica da composição de acordo com o invento e a boa tolerância para o mesmo pelos pacientes tratados. EXEMPLO 1 - Formulação para administração tópica
Neste exemplo, são ilustradas várias formulações tópicas concretas compreendendo 0,3% de adapaleno. O adapaleno do presente exemplo é facultado pela companhia Sylachim, Divisão Finorga (referência do produto CF9611996). (a)Creme
Adapaleno 3 mg Carbomer 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4,5 mg Edetato dissódico 1 mg Sequiestearato de metil glucose PEG-20 35 mg Sequiestearato de metil glucose 35 mg Glicerol 30 mg Parabeno de metilo 2 mg Ciclometicona 130 mg Peridroesqualeno 60 mg Fenoxietanol 5 mg Parabeno de propilo 1 mg Quantidade de hidróxido de sódio necessária para pH 6,5 ± 0,3 Água purificada q. s . i g (b) Loção Adapaleno 3 mg PEG 400 700 mg 6
Etanol q.s. 1 g (c) Gel aquoso
Adapaleno 3 mg
Carbomer (BF Goodrich Carbapol 980) 11 mg
Edetato dissódico 1 mg
Parabeno de metilo 2 mg
Poloxamer 124 2 mg
Propilenoglicol 40 mg
Hidróxido de sódio: quantidade necessária para Obter um pH 5,0 ± 0,3 Água purificada q.s. 1 g EXEMPLO 2 - Eficácia do gel de adapaleno a 0,3% e comparação com o gel de adapaleno a 0,1%
Foram levados a cabo testes numa população que consistia em pacientes que sofriam de acne. Nesta população, diferenciaram-se três grupos; o primeiro recebeu diariamente uma aplicação tópica do gel de adapaleno a 0,3%, o segundo uma aplicação tópica diária do gel de adapaleno a 0,1% no mesmo veiculo, e o terceiro é um grupo de controlo que recebeu um aplicação tópica diária do gel correspondendo à composição dos dois primeiros géis mas não contendo agente activo.
As figuras 1 a 3 mostram os resultados obtidos em termos de regressão do número de lesões de acordo com a sua natureza.
Estas observações conduziram às conclusões seguintes: 7 - o gel de adapaleno a 0,3% age mais rapidamente que o gel de adapaleno a 0,1%; especificamente, a partir da quarta semana de tratamento, nota-se uma diferença entre a eficácia do gel de adapaleno a 0,1% e o gel de adapaleno a 0,3%; o gel de adapaleno a 0,3% produz um efeito terapêutico claramente mais acentuado após 8 semanas de tratamento. EXEMPLO 3 — Tolerância relativa ao gel de adapaleno a 0,3% 1. Medições da concentração de adapaleno no plasma
Tratam-se oito indivíduos que sofrem de acne vulgar de intensidade média a moderadamente severa durante 10 dias com 2 g de gel de adapaleno a 0,3% aplicado diariamente sobre 1000 cm2 de pele a ser tratada (face, tórax e costas) .
Recolhem-se amostras de sangue nos dias 1, 2, 4, 6, 8 e 10. Durante o dia 10, e a seguir à aplicação final, recolhem-se amostras às 1, 2, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 horas. A concentração de adapaleno total no plasma (livre e conjugado) nestas amostras é determinada usando o protocolo seguinte: - hidrólise enzimática com uma mistura de β-glucurodinase e arilsulfatase; - extracção líquido-líquido; - passagem por HPLC (cromatografia líquida de alta resolução); - em seguida detecção fluorimétrica. 8
Este método torna possível detectar uma concentração mínima de 0,15 ng/ml e permite a quantificação de adapaleno para uma concentração mínima de 0,25 ng/ml.
Conclusão:
As concentrações de adapaleno no plasma medidas após 10 dias de tratamento são muito baixas e confirmam a segurança do uso diário do gel de adapaleno a 0,3%. 2 a) Observação clínica dos efeitos colaterais causados por administração tópica do gel de adapaleno a 0,3%
Puderam ser feitos dois tipos de observação: - em primeiro lugar, a monitorização dos pacientes tratados de acordo com o ponto 1 do presente exemplo 3 tornou possível notar que a tolerância ao gel de adapaleno a 0,3% era boa para todos os pacientes. Todos apresentaram sinais de secura da pele e de descarnação com um máximo no sétimo dia de tratamento, estes sintomas diminuíram então até ao fim do tratamento. 2 b) Além disso, também pode ser feita referência aos testes descritos no Exemplo 2 anterior.
Em paralelo às medições de eficácia, os experimentadores registaram os possíveis efeitos colaterais causados, em primeiro lugar, por aplicação tópica do gel de adapaleno a 0,3% e os causados, em segundo lugar, por aplicação do gel de adapaleno a 0,1%; finalmente, as mesmas observações foram feitas numa população de controlo à qual foi administrado um gel sem princípio activo. 9
As observações sao dadas na tabela em baixo.
Efeitos locais indesejáveis Gel de adapaleno a 0,3% (N=70) Gel de adapaleno a 0,1% (N=70) Gel de veiculo (N=74) Pele e secundário 31 (44,3%) 28 (40,0%) 5 (6,8%) Efeitos locais indesejáveis Gel de adapaleno a 0,3% (N=70) Gel de adapaleno a 0,1% (N=70) Gel de veiculo (N=74) Estruturas (unhas, cabelo) Pele seca 16 (22,9%) 13 (18,6%) 2 (2,7%) Eritema 8 (11,4%) 3 (4,3%) 0 (0,0%) Desconforto da pele 8 (11,4%) 7 (10,0%) 0 (0,0%) Descarnação 6 (8,6%) 5 (7,1%) 0 (0,0%) Dermatite 3 (4,3%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) Prurido 3 (4,3%) 1 (1,4%) 1 (1,4%) Dermatite irritante 2 (2,9%) 7 (10,0%) 0 (0,0%) Reacções alérgicas locais 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Pediculose 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Dermatite de contacto 1 (1,4%) 0 (0,00%) 0 (0,0%) Insolação 1 (1,4%) 3 (4,3%) 1 (1,4%) Sensação de ardor 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 10
Urticária 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Infecção 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Escoriação 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,4%) Efeitos locais indesejáveis Gel de adapaleno a 0,3% (N=70) Gel de adapaleno a 0,1% (N=70) Gel de veiculo (N=74) Eczema 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 d,4%) Edema 0 (0,0%) 1 (1,4%) 0 (0,0%)
Ao ler esta tabela, nota-se que a ocorrência de efeitos colaterais indesejáveis é estatisticamente a mesma para os dois géis com as diferentes concentrações de agente activo. A intensidade dos efeitos colaterais indesejáveis é média, o que conduz à conclusão que os dois géis são bem tolerados pelos pacientes.
Com base nestas observações, pode-se concluir que os pacientes que sofrem de acne vulgar podem ser tratado com gel de adapaleno a 0,3%, sendo uma tal exposição a adapaleno descrita como fraca ou muito fraca sob condições clinicas.
Resulta então destes vários estudos que uma composição farmacêutica contendo 0,3% de adapaleno apresenta uma razão de beneficio/risco que a torna particularmente adequada para o tratamento de elementos dermatológicos com um componente inflamatório ou proliferativo, e em particular, acne vulgar. 13-02-2009 11

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo 0,3% em massa de adapaleno (ácido 6-[3- (1-adamantil) -4- metoxifenil]-2-naftanóico) relativamente à massa total da composição, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por estar na forma de gel aquoso.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1 que contém um ou mais ingredientes escolhidos de entre carbomer 940 e propilenoglicol.
  3. 3. Composição de acordo com uma das Reivindicações 1 a 2, em que a composição de gel é de formula: - Adapaleno 3 mg 11 mg - Carbomer 940 (BF Goodrich Carbopol 980) - Edetato dissódico 1 mg - Metilparabeno 2 mg - Poloxamer 124 2 mg - Propilenoglicol 40 mg - Hidróxido de sódio: quantidade necessária para obter um pH de 5,0 ± 0,3 - Água purificada q.s 1 g
  4. 4. Composição farmacêutica compreendendo 0,3% em massa de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil) -4- metoxifenil] -2-naftanóico) relativamente à massa total da composição, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por estar na forma de um creme.
  5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4 que contém um ou mais ingredientes escolhidos de peridroesqualeno, ciclometicona, sequiestearato de metil glucose PEG-20 e sequiestearato de metil glucose PEG-20.
  6. 6. Composição de acordo com uma das Reivindicações 4 ou 5, em que a composição do creme é de formula: Adapaleno 3 mg Carbomer 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4,5 mg Edetato dissódico 1 mg Sequiestearato de metil glucose PEG-20 35 mg Sequiestearato de metil glucose 35 mg Glicerol 30 mg Parabeno de metilo 2 mg Ciclometicona 130 mg Peridroesqualeno 60 mg Fenoxietanol 5 mg Parabeno de propilo 1 mg Quantidade de hidróxido de sódio necessária para pH 6,5 ± 0,3 Água purificada q. s . 1 g
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo 0,3% em massa de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanóico) relativamente à massa total da composição, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por estar na forma de uma loção alcoólica à base de polietilenoglicol.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, que compreende adicionalmente aditivos inertes ou combinações destes aditivos, sendo os ditos aditivos escolhido do grupo que consiste em: 2 agentes de humedecimento; intensificadores de sabor; conservantes tais como ésteres de ácidos para- hidroxibenzóicos; estabilizantes; reguladores de humidade; reguladores de pH; modificadores da pressão osmótica; emulsionantes; agentes de filtragem UV-A e UV-B; antioxidantes.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 pretendida para o tratamento de lesões dermatológicas com um componente inflamatório ou proliferativo.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, pretendida para o tratamento de lesões dermatológicas com um componente inflamatório ou proliferativo, seleccionado de: acne vulgar, comedões, acne polimorfa, acne nodulocística, acne conglobata, acne secundária tal como acne solar, relacionada com drogas ou profissional, formas severas e/ou difundidas de psoriase, ictioses e estados de ictiosiforme, a doença de Darier, ceratoses actinicas, ceratodemia macular disseminada simétrica palmoplantar e ceratose "pilaris", leucoplasias e estados leucoplasiformes, líquen plano, e proliferações dermatológicas benignas ou malignas, severas e extensas. 3
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 pretendida para o tratamento de acne vulgar.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 pretendida para o tratamento de acne vulgar de intensidade moderada a moderadamente severa.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para ser aplicado por via tópica. 13-02-2009 4
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