ES2319778T3 - Composiciones que comprenden acido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftanoici para tratamiento de enfermedades dermatologicas. - Google Patents

Composiciones que comprenden acido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftanoici para tratamiento de enfermedades dermatologicas. Download PDF

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Janusz Czernielewski
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Galderma Research and Development SNC
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Abstract

Composición farmacéutica que contiene un 0,3% en peso de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico) en relación al peso total de la composición, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada por estar en forma de gel acuoso.

Description

Composiciones que comprenden ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico para tratamiento de enfermedades dermatológicas.
La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen un 0,3% en peso de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico, cuya estructura química es como sigue:
1
en particular composiciones dermatológicas, para el tratamiento de afecciones dermatológicas con un componente inflamatorio o proliferativo.
El ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico (al que en adelante se hará referencia como adapaleno) es un retinoide derivado del ácido naftoico, que tiene propiedades antiinflamatorias. Esta molécula ha sido objeto de desarrollo para el tratamiento tópico del acné común y de dermatosis sensibles a los retinoides.
El adapaleno ha sido descrito por el Solicitante en la Patente EP 0.199.636 y este último ha proporcionado también un método de síntesis de este componente en la Patente EP 0 358 574.
El Solicitante comercializa adapaleno formulado en una concentración ponderal del 0-1% en forma de una loción alcohólica, un gel acuoso y una crema. Estas composiciones están destinadas al tratamiento del acné.
Jamoulle y col., ("Follicular penetration and distribution of topically applied CD271, a new naphtoic acid derivative intended for topical acne treatment", Journal of Investigative Dermatology, 1990, 94(5), 731-2) describen el comportamiento farmacocinético de CD271 en piel de rata.
Allec y col., ("Skin distribution and pharmaceutical aspects of adapalene gel", Journal of the American Academy of Dermatology, Vol. 36, Nº 6, parte 2, 1997, S119-S125) y Shroot y col., ("A new concept of drug delivery for acne", Dermatology (Basel), Vol. 196, Nº 1, 1998, 165-170) describen un estudio que compara la eficacia comedolítica del adapaleno y de la tretinoína.
El Solicitante ha desarrollado una nueva composición farmacéutica que contiene adapaleno en una concentración ponderal del 0,3%, destinada al tratamiento de afecciones dermatológicas con un componente inflamatorio o proliferativo. Concretamente, el Solicitante ha observado, de manera sorprendente, que, además de exhibir una mejor eficacia terapéutica en comparación con las composiciones conocidas, la composición según la invención exhibe una buena tolerancia, comparable a las de las composiciones conocidas con una concentración menor de principio activo.
Los resultados concernientes a la tolerancia observados en pruebas relacionadas con piel fotolesionada (indicación "fotolesión"), obtenidos en individuos con una media de 65 años de edad, no pudieron ser explotados en el contexto de la presente invención. Concretamente, en cuanto al uso de adapaleno en individuos jóvenes (en particular en relación al acné con poblaciones de adolescentes o adultos jóvenes), la piel exhibe características fisiopatológicas muy diferentes (presencia de muchas lesiones, en particular lesiones inflamatorias, modificación de la permeabilidad de la piel, hipercornificación del canal folicular, respuesta inmune, colonización bacteriana de la piel (P. acnes) e hiperplasia sebácea con hiperseborrea).
Así, un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un 0,3% en peso de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico) en relación al peso total de la composición, o de sus sales, en forma de un gel acuoso destinado al tratamiento de afecciones dermatológicas con un componente inflamatorio o proliferativo.
El término "sales de adapaleno" pretende significar las sales formadas con una base farmacéuticamente aceptable, en particular en bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y amoníaco acuoso, o bases orgánicas, tales como lisina, arginina o N-metilglucamina.
El término "sales de adapaleno" también pretende significar las sales formadas con aminas grasas, tales como dioctilamina y estearilamina.
La composición farmacéutica según la invención es preferiblemente aplicada por vía tópica.
Tópicamente, la composición farmacéutica según la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las membranas mucosas y puede estar en forma de cremas, geles acuosos o lociones alcohólicas basadas en polietilenglicol. También puede estar en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o de vesículas lipídicas o poliméricas, o de hidrogeles para liberación controlada. Esta composición para aplicación tópica puede estar en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de una emulsión.
La composición farmacéutica según la invención está en forma de un gel acuoso, una crema o una loción alcohólica basada en polietilenglicol.
En particular, la composición farmacéutica puede ser un gel acuoso que contenga, en particular, uno o más ingredientes seleccionados entre Carbómero 940 (BF Goodrich, Carbopol 980) y propilenglicol, o una crema que contenga, en particular, uno o más ingredientes seleccionados entre perhidroescualeno, ciclometicona, sesquiestearato de PEG-20 metilglucosa y sesquiestearato de metilglucosa, o una loción alcohólica basada en polietilenglicol.
La composición farmacéutica según la invención puede contener también aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, tales como
-
agentes humectantes,
-
potenciadores del sabor,
-
agentes conservantes tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico,
-
estabilizadores,
-
reguladores de la humedad,
-
reguladores del pH,
-
modificadores de la presión osmótica,
-
emulsores,
-
agentes de pantalla para el UV-A y el UV-B y
-
antioxidantes, tales como el \alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno, la superóxido dismutasa, el ubiquinol o ciertos agentes quelantes de metales.
Por supuesto, los expertos en la técnica cuidarán de seleccionar el/los compuesto(s) eventual(es) que se ha(n) de añadir a estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la presente invención no resulten afectadas, o no lo sean substancialmente, de forma adversa por la adición contemplada.
La composición farmacéutica según la invención está destinada al tratamiento de afecciones dermatológicas con un componente inflamatorio o proliferativo, seleccionadas entre:
-
acné común, comedones, acné polimorfo, acné noduloquístico, acné conglobata y acné secundario, tal como el acné solar, el relacionado con fármacos o el ocupacional,
-
formas extendidas y/o severas de psoriasis, ictiosis y estados ictiosiformes,
-
enfermedad de Darier,
-
queratosis actínicas,
-
queratodermia palmoplantar y queratosis pilaris,
-
leucoplasias y estados leucoplasiformes, liquen plano,
-
cualquier proliferación dermatológica benigna o maligna, grave y extensa.
La composición según la invención es particularmente adecuada para el tratamiento del acné, tal como el acné común, y en particular para el tratamiento del acné común de intensidad moderada a moderadamente grave.
Se darán ahora diversas formulaciones de composiciones que contienen un 0,3% de adapaleno, a modo de ilustración, al igual que resultados que muestran la forma terapéutica de la composición según la invención y la buena tolerancia a la misma por los pacientes tratados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 - Formulación para administración tópica
En este ejemplo, se ilustran diversas formulaciones tópicas concretas que contienen un 0,3% de adapaleno.
El adapaleno del presente ejemplo es suministrado por la compañía Sylachim, División Finorga (referencia del producto CF9611996).
100
Ejemplo 2 - Efectividad del gel de adapaleno al 0,3% y comparación con el gel de adapaleno al 0,1%
Se realizaron pruebas en una población consistente en pacientes que sufrían de acné. En esta población, se diferenciaron tres grupos; el primero recibió una aplicación tópica diaria del gel de adapaleno al 0,3%, el segundo una aplicación tópica diaria del gel de adapaleno al 0,1% en el mismo vehículo y el tercero es un grupo control que recibe una aplicación tópica diaria del gel correspondiente a la composición de los dos primeros geles, pero que no contenía agente activo.
Las Figuras 1 a 3 dan los resultados obtenidos en términos de regresión del número de lesiones según su naturaleza.
Estas observaciones conducen a las siguientes conclusiones:
- el gel de adapaleno al 0,3% actúa más rápidamente que el gel de adapaleno al 0,1%; concretamente, desde la cuarta semana de tratamiento, se observa una diferencia entre la efectividad del gel de adapaleno al 0,1% y el de adapaleno al 0,3%;
- el gel de adapaleno al 0,3% produce un efecto terapéutico claramente mayor tras 8 semanas de tratamiento.
Ejemplo 3 - Tolerancia en cuanto al gel de adapaleno al 0,3% 1. Medición de la concentración plasmática de adapaleno
Se tratan ocho individuos que sufren de acné común de intensidad media a moderadamente grave durante 10 días con 2 g de gel de adapaleno al 0,3% aplicado diariamente sobre 1.000 cm^{2} de piel que ha de ser tratada (cara, pecho y espalda).
Se toman muestras de sangre los días 1, 2, 4, 6, 8 y 10. Durante el día 10, y después de la aplicación final, se toman muestras a las 1, 2, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 horas.
Se determina la concentración en plasma del adapaleno total (libre y conjugado) en estas muestras usando el siguiente protocolo:
- hidrólisis enzimática con una mezcla de \beta-glucurodinasa y arilsulfatasa;
- extracción líquido-líquido;
- paso a través de HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento);
- detección fluorométrica después.
Este método hace posible la detección de una concentración mínima de 0,15 ng/ml y permite la cuantificación del adapaleno para una concentración mínima de 0,25 ng/ml.
Conclusión
Las concentraciones plasmáticas de adapaleno medidas tras 10 días de tratamiento son muy bajas y confirman la seguridad del uso diario del gel de adapaleno al 0,3%.
2a) Observación clínica de los efectos colaterales causados por la administración tópica del gel de adapaleno al 0,3%
Se pudieron hacer dos tipos de observación:
- primeramente, la monitorización de los pacientes tratados con el marco del punto 1 del presente ejemplo 3 hizo posible observar que la tolerancia al gel de adapaleno al 0,3% era buena para todos los pacientes. Todos mostraron signos de sequedad de la piel y de descamación con un máximo al séptimo día de tratamiento; estos síntomas disminuyen después hasta finalizar el tratamiento. 2b) Más aún, también se puede hacer referencia a las pruebas descritas en el Ejemplo 2 anterior.
Paralelamente a las mediciones de efectividad, los experimentadores registraron los posibles efectos colaterales causados, en primer lugar, por aplicación tópica del gel de adapaleno al 0,3%, y los causados en segundo lugar por la aplicación del gel de adapaleno al 0,1%; finalmente, se hicieron las mismas observaciones sobre una población control a la que se había administrado un gel sin principio activo.
En la tabla siguiente se dan las observaciones.
2
Al leer esta tabla, se observa que la aparición de efectos colaterales no deseados es estadísticamente la misma para los dos geles con las diferentes concentraciones de agente activo. La intensidad de los efectos colaterales no deseados es media, lo que conduce a la conclusión de que los dos geles son bien tolerados por los pacientes.
En base a estas observaciones, se puede concluir que los pacientes que sufren de acné común pueden ser tratados con un gel de adapaleno al 0,3%, describiéndose dicha exposición al adapaleno como débil o muy débil en condiciones clínicas.
Se deduce, por lo tanto, de estos diversos estudios que una composición farmacéutica que contenga un 0,3% de adapaleno exhibe una razón de beneficios/riesgos que la hace particularmente adecuada para el tratamiento de elementos dermatológicos con un componente inflamatorio o proliferativo, y en particular el acné común.

Claims (13)

1. Composición farmacéutica que contiene un 0,3% en peso de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico) en relación al peso total de la composición, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada por estar en forma de gel acuoso.
2. Composición según la reivindicación 1, que contiene uno o más ingredientes seleccionados entre carbómero 940 y propilenglicol.
3. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 2, donde la composición de gel tiene la fórmula:
102
4. Composición farmacéutica que contiene un 0,3% en peso de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico) en relación al peso total de la composición, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada por estar en forma de crema.
5. Composición según la reivindicación 4, que contiene uno o más ingredientes seleccionados entre perhidroescualeno, ciclometicona, sesquiestearato de PEG-20 metilglucosa y sesquiestearato de metilglucosa.
6. Composición según una de las reivindicaciones 4 ó 5, donde la composición de la crema tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
7. Composición farmacéutica que contiene un 0,3% en peso de adapaleno (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftanoico) en relación al peso total de la composición, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada por estar en forma de una loción alcohólica basada en polietilenglicol.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que además incluye aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, siendo seleccionados dichos aditivos entre el grupo consistente en:
-
agentes humectantes,
-
potenciadores del sabor,
-
agentes conservantes tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico,
-
estabilizadores,
-
reguladores de la humedad,
-
reguladores del pH,
-
modificadores de la presión osmótica,
-
emulsores,
-
agentes de pantalla para el UV-A y el UV-B y
-
antioxidantes.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, destinada al tratamiento de afecciones dermatológicas con un componente inflamatorio o proliferativo.
10. Composición según la reivindicación 9, destinada al tratamiento de afecciones dermatológicas con un componente inflamatorio o proliferativo seleccionadas entre:
-
acné común, comedones, acné polimorfo, acné noduloquístico, acné conglobata y acné secundario, tal como el acné solar, el relacionado con fármacos o el ocupacional,
-
formas extendidas y/o severas de psoriasis, ictiosis y estados ictiosiformes,
-
enfermedad de Darier,
-
queratosis actínicas,
-
queratodermia palmoplantar y queratosis pilaris,
-
leucoplasias y estados leucoplasiformes, liquen plano,
-
cualquier proliferación dermatológica benigna o maligna, grave y extensa.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, destinada al tratamiento del acné común.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, destinada al tratamiento del acné común de intensidad moderada a moderadamente grave.
13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para aplicación tópica.
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