PT1397366E

PT1397366E - Novo ligando para os receptores nicotínicos da acetilcolina úteis em terapia

Info

Publication number: PT1397366E
Application number: PT02731063T
Authority: PT
Inventors: Eifion Phillips
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2007-04-30
Also published as: HK1063787A1; BR0210075A; EP1397366B1; CN1294136C; IL158735A0; ATE353332T1; KR20040003021A; DE60218032D1; MXPA03010996A; EP1397366A1; CA2455341A1; DK1397366T3; WO2002096912A1; CN1512995A; DE60218032T2; ZA200308779B; JP2004532877A; SI1397366T1; ES2280538T3; NZ529426A

Description

DESCRIÇÃO

"NOVO LIGANDO PARA OS RECEPTORES NICOTÍNICOS DA ACETILCOLINA ÚTEIS EM TERAPIA"

Campo Técnico

Esta invenção refere-se a novas aminas heterocíclicas espiroazabicíclicas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processos para as preparar, composições farmacêuticas contendo estas e sua utilização em terapia. Outro objectivo é proporcionar compostos activos que são ligandos potentes para os receptores nicotinicos de acetilcolina (nAChR).

Antecedentes da Invenção A utilização de compostos que se ligam a receptores nicotinicos de acetilcolina no tratamento de uma gama de distúrbios envolvendo função colinérgica reduzida, tais como doença de Alzheimer, distúrbios de atenção ou cognitivos, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, neuroprotecção, esquizofrenia, analgesia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson, tem sido discutida em McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capitulo 5 em Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc.,

San Diego, CA; e em Williams et al. (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, vol. 7, pp. 205-223. 1 A Patente US 5468875 revela ésteres 1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ilícos do ácido N-alquilcarbâmico que são agentes muscarínicos centralmente activos, úteis no tratamento da doença de Alzheimer e outros distúrbios.

Os ésteres 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilicos do ácido N-(2-alcoxifenil)carbâmico são revelados em Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1993), juntamente com a sua actividade anestésica local. Os ésteres 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilicos do ácido N-fenilcarbâmico, substituídos na posição orto no anel fenilo são descritos como anestésicos locais em Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970). As furopiridinas úteis no controlo da transmissão sináptica são reveladas no documento WO 97/05139.

Sumário da Invenção A invenção refere-se, no geral, a um composto com a fórmula:

e qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, suas utilizações em terapia e composições contendo estes. 2

Revelação da Invenção

Um aspecto da invenção é um composto com a fórmula:

e qualquer um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito acima e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

Outro aspecto da invenção refere-se à composição farmacêutica acima, para utilização no tratamento ou profilaxia de doenças ou patologias humanas nas quais a activação do receptor a7 nicotinico é benéfica.

Outro aspecto da invenção refere-se à composição farmacêutica acima, para utilização no tratamento ou profilaxia de distúrbios psicóticos ou distúrbios de diminuição intelectual.

Outro aspecto da invenção refere-se à composição farmacêutica acima, para utilização no tratamento ou profilaxia de doença de Alzheimer, défice de aprendizagem, défice cognitivo, défice de atenção, perda de memória, Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção, ansiedade, esquizofrenia, ou mania ou depressão maníaca, doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Tourette, distúrbios neurodegenerativos 3 nos quais ocorre perda de sinapse colinérgica, jetlag, interrupção do acto de fumar, vicio em nicotina, incluindo o que resulta da exposição a produtos contendo nicotina, dor e para colite ulcerosa.

Outro aspecto da invenção refere-se a uma utilização de um composto como descrito acima, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou patologias humanas nas quais a activação do receptor a7 nicotinico é benéfica.

Outro aspecto da invenção refere-se a uma utilização de um composto como descrito acima, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios psicóticos ou distúrbios de diminuição intelectual.

Outro aspecto da invenção refere-se à utilização anterior, em que a patologia ou distúrbio é a doença Alzheimer, défice de aprendizagem, défice cognitivo, défice de atenção, perda de memória, Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção.

Outro aspecto da invenção refere-se à utilização anterior, em que o distúrbio é ansiedade, esquizofrenia, ou mania ou depressão maníaca.

Outro aspecto da invenção refere-se à utilização anterior, em que o distúrbio é a doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Tourette ou distúrbios neurodegenerativos nos quais existe uma perda de sinapses colinérgicas.

Outro aspecto da invenção refere-se à utilização de um composto como descrito acima, na preparação de um medicamento 4 para o tratamento ou profilaxia do jetlag, interrupção do acto de fumar, vicio em nicotina, incluindo o que resulta da exposição a produtos contendo nicotina, dor e para colite ulcerosa.

Composições Farmacêuticas

Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma patologia ou distúrbio, como exemplificado abaixo, que surge de uma disfunção da neurotransmissão no receptor nicotinico da acetilcolina num mamífero, de um modo preferido, um humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, um seu enantiómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de tal distúrbio ou patologia e um veículo farmaceuticamente aceitável inerte.

Para as utilizações mencionadas anteriormente, a dosagem administrada irá, com certeza, variar com o composto empregue, o modo de administração e o tratamento desejado. No entanto, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos da invenção são administrados numa dose diária de cerca de 0,1 mg até cerca de 20 mg por kg de peso corporal do animal, de um modo preferido, administradas em doses divididas 1 a 4 vezes por dia ou numa forma de libertação prolongada. Para o homem, a dose diária total está na gama de cerca de 5 mg até 14 00 mg, de um modo mais preferido, desde 10 mg até 100 mg, e as formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral compreendem desde 2 mg até 1400 mg do composto misturadas com um veículo ou diluente farmacêutico líquido ou sólido. 5

Os compostos de fórmula I ou um seu enantiómero e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados isolados ou na forma de preparações médicas apropriadas para administração parentérica ou entérica. De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, incluindo, de um modo preferido, menos do que 80% e, de um modo mais preferido, menos de 50% em peso de um composto da invenção em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável inerte. Exemplos de diluentes e veículos são: para comprimidos e drageias: lactose, amido, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico ou lactose; para soluções injectáveis: água, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidos. É também proporcionado um processo para a preparação de tal composição farmacêutica que compreende misturar os ingredientes.

Utilidade

Um outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a invenção, um seu enantiómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma das doenças ou patologias mencionadas abaixo; e um método de tratamento ou profilaxia de uma das doenças ou patologias mencionadas acima, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, um seu enantiómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um doente. 6

Os compostos de acordo com a invenção são agonistas dos receptores nicotínicos da acetilcolina. Embora não sendo limitado pela teoria, pensa-se que os agonistas do subtipo a7 do nAChR (receptor nicotinico da acetilcolina) deverão ser úteis no tratamento ou profilaxia de distúrbios psicóticos e distúrbios de diminuição intelectual e apresentam vantagens em relação a compostos que são, ou são também, agonistas do subtipo oí4 do nAChR. Assim, são preferidos compostos que são selectivos para o subtipo a7 do nAChR. Os compostos da invenção são indicados como fármacos, em particular para o tratamento ou profilaxia de distúrbios psicóticos e distúrbios de diminuição intelectual. Exemplos de distúrbios psicóticos, incluem esquizofrenia, mania ou depressão maníaca e ansiedade. Exemplos de distúrbios de diminuição intelectual, incluem doença de Alzheimer, défice de aprendizagem, défice cognitivo, défice de atenção, perda de memória e Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção. Os compostos da invenção podem também ser úteis como analgésicos no tratamento da dor (incluindo dor crónica) e no tratamento ou profilaxia da doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Tourette e distúrbios neurodegenerativos nos quais ocorre perda de sinapses colinérgicas. Os compostos podem também ser indicados para o tratamento ou profilaxia do jetlag, para utilização na indução da interrupção do acto de fumar e para o tratamento ou profilaxia do vício da nicotina (incluindo o que resulta da exposição a produtos contendo nicotina).

Pensa-se também que os compostos de acordo com a invenção são úteis no tratamento e profilaxia de colite ulcerosa. 7

Farmacologia A actividade farmacológica dos compostos da invenção pode ser determinada nos testes apresentados abaixo:

Teste A - Ensaio para a afinidade ao subtipo a7 do nAChR

Ligação de 1251-a-Bungarotoxina (BTX) a membranas do hipocampo de ratos. Os hipocampos de rato foram homogeneizados em 20 volumes de tampão de homogeneização frio (HB: concentrações dos constituintes (mM) : tris (hidroximetil) aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KC1 5: pH 7,4). O homogenato foi centrifugado durante 5 minutos a 1000 g, o sobrenadante foi guardado e o sedimento foi extraído de novo. Os sobrenadantes reunidos foram centrifugados durante 20 minutos a 12000 g, lavados e ressuspensos em HB. As membranas (30-80 pg) foram incubadas com [125I]a-BTX 5 nM, BSA (albumina de soro bovino) 1 mg/mL, fármaco de teste e CaCl2 2 mM ou EGTA [etileno glicol-bis(β-aminoetiléter)] 0,5 mM durante 2 horas a 21 °C e, depois, filtradas e lavadas 4 vezes sobre filtros de fibra de vidro Whatman (espessura C), utilizando o colector de células Brandel. O pré-tratamento dos filtros durante 3 horas com (BSA/PEI 0,01% (polietilenoimina) a 1% em água, foi um passo critico para os baixos brancos dos filtros (0,07% de contagens totais por minuto) . A ligação não específica foi descrita por (-)-nicotina 100 μΜ e a ligação específica foi, tipicamente, 75%. 8

Teste B - Ensaio para a afinidade ao subtipo a4 do nAChR

Ligação da [3H]-(-)-nicotina. Utilizando um processo modificado de Martino-Barrows e Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169— 174), o cérebro de rato (córtex e hipocampo) foi homogeneizado como no ensaio de ligação de [125I] α-BTX, centrifugado durante 20 minutos a 12000 x g, lavado duas vezes e, depois, ressuspenso no HB contendo fluorofosfato de diisopropilo 100 μΜ. Após 20 minutos a 4 °C, as membranas (aproximadamente 0,5 mg) foram incubadas com [3H]-(-)-nicotina 3 nM, fármaco de teste, atropina 1 μΜ e CaCl2 2 mM ou EGTA 0,5 mM durante 1 hora a 4 °C e, depois, filtradas sobre filtros de fibra de vidro Whatman (espessura C) (pré-tratados durante 1 hora com PEI a 0,5%) , utilizando um colector de células Brandel. A ligação não especifica foi descrita por carbacol 100 μΜ e a ligação especifica foi, tipicamente, 84%.

Análise dos dados de ligação para os Testes A e B.

Os valores de IC50 e os coeficientes de pseudo Hill (nH) foram calculados utilizando o programa de ajuste de curva não linear ALLFIT (DeLean A, Munson P J e Rodbard D (1977) Am. J.

Physiol., 235:E97-E102) . As curvas de saturação foram ajustadas a um modelo de um local, utilizando o programa de regressão não linear ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)); obtendo-se valores de KD de 1,67 e 1,70 nM para os ligandos 125I-a-BTX e [3H]-(-)-nicotina, respectivamente. Os valores de Ki foram estimados utilizando a equação geral de Cheng-Prusoff:

Ki- [IC50] /((2+( [ligando] /KD]n) i/n-l) 9 onde foi utilizado um valor de n=l sempre que nH<l,5 e foi utilizado um valor de n=2 quando nH^l.,5. As amostras foram testadas em triplicado e foram, tipicamente, ± 5%. Os valores de Ki foram determinados utilizando 6 ou mais concentrações de fármaco. Os compostos da invenção são compostos com afinidades de liqação (Ki) de menos de 1000 nM no Teste A ou no Teste B, indicando que se espera que possuam actividade terapêutica útil.

Os compostos da invenção possuem a vantaqem que podem ser menos tóxicos, mais eficazes, com acção mais prolonqada, com uma gama de actividade alargada, mais potentes, que produzem menos efeitos secundários, são mais facilmente absorvidos ou possuem outras propriedades farmacológicas úteis.

Exemplos

Foram utilizados reagentes comerciais sem purificação posterior. Os espectros de massa foram registados utilizando um Espectrómetro de Massa Hewlett Packard 5988A ou um MicroMass Quattro-1 e são apresentados como m/z para o ião molecular derivado, com a sua intensidade relativa. A temperatura ambiente refere-se a 20-25 °C.

Para exemplos e precursores adicionais, ver pedido publicado WO 99/03859.

Exemplo IA 5'-Bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3Ή) -furo[2,3—b]piridina] Uma solução de espiro[Ι- ΙΟ azabiciclo [2.2.2] octano-3,2' (3Ή)-furo [2,3-b] piridina] (100 mg, 0,462 mmol) e acetato de sódio (410 mg, 5 mmol) em ácido acético aquoso a 50% (4 mL) , foi aquecida para 60 °C. Foi adicionado bromo (0,100 mL, 1,94 mmol) via uma seringa, durante 10, minutos e a solução foi, depois, aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, tornada básica para pH >10 com carbonato de sódio e extraída com clorofórmio (3 x 15 mL) . Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob pressão reduzida, para proporcionar o composto do título (110 mg, 0,37 mmol, 81%), como um sólido branco sujo: electro-spray MS 295 ([MH]+, com 79Br, 100), 297 ( [MH]+, com 81Br, 98).

Exemplo 1B (R)-(-)-5'-Bromoespiro[1-azabiciclo[2.2,2]octano-3,2' (3Ή) -furo [2,3-b]piridina] O enantiómero (R)-(-)-espiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina] (1,95 g, 9 mmol) tratado do mesmo modo como descrito no exemplo 2A proporcionou o composto do título (1,77 g, 6 mmol, 67%) ([a] 23 = -45, 5 ° (c = 1, MeOH)) .

Exemplo 2 (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3' H)-furo[2,3-b]piridina] (2' R) - 5' -bromo-espiro [ 1 -azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' (3Ή) -furo[2,3-b]piridina] (0,70 g, 2,37 mmol), ácido 3-furilborónico (0,39 g, 3,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) 11 (131 mg, 0,11 mmol), e carbonato de sódio (0,75 g, 7,1 mmol) foram colocados num tubo sob azoto. Foi adicionada água (3 mL) , etanol (3 mL) e tetra-hidrofurano (12 mL). A mistura foi, depois, aquecida a 70 °C e agitada sob azoto durante 24 h. A mistura foi, depois, evaporada sob vácuo e o resíduo da evaporação foi particionado entre hidróxido de sódio aquoso diluído e clorofórmio, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi depois extraída com clorofórmio. O extracto de clorofórmio foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa numa Coluna Waters Novapak-HR Cis utilizando um gradiente de 0-70% de acetonitrilo/água (cada solvente contendo ácido trifluoroacético a 0,1% como um tampão) com o eluente. As fracções contendo o produto foram evaporadas, depois o resíduo foi dissolvido em metanol. Foi adicionado excesso de ácido clorídrico concentrado e a solução foi evaporada para proporcionar o sal dicloridrato do composto do título (489 mg) como um sólido incolor; p.f. 223-225 °C (decomp.); m/z 283 (100%, MH+) .

Lisboa, 28 de Março de 2007 12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula:

e qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito na Reivindicação 1 e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, para utilização no tratamento ou profilaxia de doenças ou patologias humanas nas quais a activação do receptor nicotínico a7 é benéfica.
4. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, para utilização no tratamento ou profilaxia de distúrbios psicóticos ou distúrbios com diminuição intelectual.
5. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2, para utilização no tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer, défice de aprendizagem, défice cognitivo, défice de atenção, perda de memória, Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção, ansiedade, esquizofrenia ou mania ou depressão maníaca, doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Tourette, distúrbios 1 neurodegenerativos nos quais ocorre a perda de sinapses colinérgicas, jetlag, interrupção do acto de fumar, vicio em nicotina, incluindo o que resulta da exposição a produtos contendo nicotina, dor e para colite ulcerosa.
6. Utilização de um composto como descrito na Reivindicação 1, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou patologias humanas nas quais a activação do receptor a7 nicotinico é benéfica.
7. Utilização de um composto como descrito na Reivindicação 1, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios psicóticos ou distúrbios de diminuição intelectual.
8. Utilização de acordo com a Reivindicação 7, em que a patologia ou distúrbio é doença de Alzheimer, défice de aprendizagem, défice cognitivo, défice de atenção, perda de memória, Distúrbio de Hiperactividade com Défice de Atenção.
9. Utilização de acordo com a Reivindicação 7, em que o distúrbio é a ansiedade, esquizofrenia ou mania ou depressão maníaca.
10. Utilização como reivindicado na reivindicação 7, em que o distúrbio é doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome de Tourette ou distúrbios neurodegenerativos nos quais existe perda de sinapses colinérgicas.
11. Utilização de um composto como descrito na Reivindicação 1, na preparação de um medicamento para o tratamento ou 2 profilaxia de jetlag, interrupção do acto de fumar, vicio em nicotina, incluindo o que resulta da exposição a produtos contendo nicotina, dor e para colite ulcerosa.
12. Composto como descrito na Reivindicação 1, para utilização como um medicamento. Lisboa, 28 de Março de 2007 3