ES2231599T3 - Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'h)-furo[2,3-b]pyridine for use in the treatment of psychotic and intellectual impairment disorders. - Google Patents
Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'h)-furo[2,3-b]pyridine for use in the treatment of psychotic and intellectual impairment disorders.Info
- Publication number
- ES2231599T3 ES2231599T3 ES02005982T ES02005982T ES2231599T3 ES 2231599 T3 ES2231599 T3 ES 2231599T3 ES 02005982 T ES02005982 T ES 02005982T ES 02005982 T ES02005982 T ES 02005982T ES 2231599 T3 ES2231599 T3 ES 2231599T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- prophylaxis
- disease
- azabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Composición farmacéutica para tratar o prevenir una patología o trastorno como se ejemplifica más abajo que surge de la disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de la acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir tal trastorno o patología, y un vehículo farmacéuticamente aceptable e inerte. Para los usos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, con el modo de administración y con el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de alrededor de 0, 1 mg hasta alrededor de 20 mg por kg de peso corporal del animal, dada preferiblemente en dosis divididas 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis diariatotal está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación unitarias, adecuadas para la administración oral, comprenden de 2 mg hasta 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o diluyente farmacéutico sólido o líquido. Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero del mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí mismos o en forma de preparaciones medicinales apropiadas, para la administración entérica o parenteral. Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
Description
Espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina
para uso en el tratamiento de trastornos psicóticos y de deficiencia
intelectual.
Esta invención se refiere a nuevas aminas
heterocíclicas espiroazabicíclicas, o a sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas, a procedimientos para prepararlas, a
composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en
terapia. Un objeto adicional es proporcionar compuestos activos que
son ligandos potentes para los receptores nicotínicos de la
acetilcolina (nAChR).
El uso de compuestos que se unen a los receptores
nicotínicos de la acetilcolina, en el tratamiento de una diversidad
de trastornos que implican una reducción de la función colinérgica,
tales como la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de
atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo,
neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y
enfermedad de Parkinson, se ha discutido en McDonald et al.
(1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology,
Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in
Medicinal Chemistry, vol. 30, p. 41-50, Academic
Press Inc., San Diego, CA; y en Williams et al. (1994)
"Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News &
Perspectives, vol. 7, p. 205-223.
La Patente US 5.468.875 describe ésteres
1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-ílicos
del ácido N-alquilcarbámico que son agentes
muscarínicos centralmente activos útiles en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer y de otros trastornos.
Los ésteres
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ílicos
del ácido N-(2-alcoxifenil)carbámico se
describen en Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1993),
junto con su actividad anestésica local. Los ésteres
1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ílicos
del ácido N-fenilcarbámico, sustituidos en la
posición orto sobre el anillo fenílico, se describen como
anestésicos locales en Acta Pharm. Suecica, 7,
239-246 (1970).
En el documento WO 97/05139 se describen
furopiridinas útiles en el control de la transmisión sináptica.
\bullet Tartrato de
(R)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
Un aspecto adicional de la invención se refiere a
una composición farmacéutica para tratar o prevenir una patología o
trastorno como se ejemplifica más abajo que surge de la disfunción
de la neurotransmisión del receptor nicotínico de la acetilcolina
en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o
prevenir tal trastorno o patología, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable e inerte.
Para los usos mencionados anteriormente, la dosis
administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, con
el modo de administración y con el tratamiento deseado. Sin embargo,
en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los
compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de
alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 20 mg por kg de peso corporal
del animal, dada preferiblemente en dosis divididas 1 a 4 veces al
día o en forma de liberación sostenida. Para el hombre, la dosis
diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1.400 mg, más
preferiblemente de 10 mg a 100 mg, y las formas de dosificación
unitarias, adecuadas para la administración oral, comprenden de 2
mg hasta 1.400 mg del compuesto mezclado con un vehículo o
diluyente farmacéutico sólido o líquido.
Los compuestos de fórmula I, o un enantiómero del
mismo, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se
pueden usar por sí mismos o en forma de preparaciones medicinales
apropiadas, para la administración entérica o parenteral. Según un
aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80% y más
preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención
en mezcla con un diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable.
Los ejemplos de diluyentes y vehículos son:
- -
- para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico o lactosa;
- -
- para disoluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; para supositorios: aceites o ceras naturales o endurecidas.
También se proporciona un procedimiento para la
preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar
los ingredientes.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de
un compuesto según la invención, un enantiómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de una de las
enfermedades o patologías mencionadas más abajo; y un método de
tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o patologías
mencionadas anteriormente, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, o un
enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, a un paciente.
Los compuestos según la invención son agonistas
de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. Aunque no se está
limitado por la teoría, se cree que los agonistas del subtipo
\alpha7 del nAChR (receptor nicotínico de la acetilcolina) deben
ser útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos
y de trastornos de deficiencia intelectual, y tienen ventajas sobre
los compuestos que son o que también son agonistas del subtipo
\alpha4 de nAChR. Por lo tanto, se prefieren los compuestos que
son selectivos para el subtipo \alpha7 del nAChR. Los compuestos
de la invención están indicados como compuestos farmacéuticos, en
particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos y
de trastornos de deficiencia intelectual. Los ejemplos de
trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión
maníaca y ansiedad. Los ejemplos de deterioro intelectual incluyen
enfermedad de Alzheimer, deficiencia de aprendizaje, deficiencia
cognitiva, falta de atención, pérdida de memoria, y trastorno de
hiperactividad con falta de atención. Los compuestos de la
invención también pueden ser útiles como analgésicos en el
tratamiento del dolor (incluyendo dolor crónico), y en el
tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, de la
enfermedad de Huntington, del síndrome de Tourette y de trastornos
neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis
colinérgica. Los compuestos pueden estar indicados además para el
tratamiento o profilaxis del desfase horario, para uso en la
inducción del cese del tabaquismo, y para el tratamiento o
profilaxis de la adición a la nicotina (incluyendo la que resulta
de la exposición a productos que contienen nicotina).
También se cree que los compuestos según la
invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de la colitis
ulcerosa.
La actividad farmacológica de los compuestos de
la invención se puede medir en los ensayos expuestos a
continuación:
Ensayo
A
[^{125}I]-\alpha-Bungarotoxina
(BTX) que se une a membranas del hipocampo de rata. Se
homogeneizaron hipocampos de rata en 20 volúmenes de tampón de
homogeneización frío (HB: concentraciones de los constituyentes
(mM): tris(hidroximetil)aminometano 50; MgCl_{2} 1;
NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). El homogeneizado se centrifugó durante 5
minutos a 1000 g, el sobrenadante se guardó y el pelete se volvió a
extraer. Los sobrenadantes reunidos se centrifugaron durante 20
minutos a 12000 g, se lavaron y se resuspendieron en HB. Se
incubaron membranas (30-80 \mug) con 5 nM de
[^{125}I]-\alpha-BTX, 1 mg/ml
de BSA (seroalbúmina bovina), fármaco de ensayo, y 2 mM de
CaCl_{2} ó 0,5 mM de EGTA
[etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)]
durante 2 horas a 21ºC, y después se filtraron y se lavaron 4 veces
sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (grosor C) usando un
cosechador celular Brandel. El pretratamiento de los filtros
durante 3 horas con 1% de BSA/0,01% de PEI (polietilenimina), en
agua, fue crítico para un número bajo de blancos del filtro (0,07%
de los recuentos totales por minuto). La unión no específica se
describió mediante 100 \muM de (-)-nicotina, y la
unión específica fue típicamente de 75%.
Ensayo
B
Unión de
[^{3}H]-(-)-nicotina. Usando un procedimiento
modificado a partir de Martino-Barrows y Kellar (Mol
Pharm (1987) 31:169-174), se homogeneizó el cerebro
de rata (corteza e hipocampo) como en el ensayo de unión de
[^{125}I]-\alpha-BTX, se
centrifugó durante 20 minutos a 12.000 x g, se lavó dos veces, y
entonces se resuspendió en HB que contiene 100 \muM de
fluorofosfato de diisopropilo. Después de 20 minutos a 4ºC, las
membranas (aproximadamente 0,5 mg) se incubaron con 3 nM de
[^{3}H]-(-)-nicotina, con compuesto de ensayo,
con 1 \muM de atropina, y con 2 mM de CaCl_{2} ó 0,5 mM de EGTA
durante 1 hora a 4ºC, y después se filtraron sobre filtros de fibra
de vidrio Whatman (grosor C) (pretratados durante 1 hora con 0,5%
de PEI), usando un cosechador celular Brandel. La unión no
específica se describió mediante 100 \muM de carbachol, y la
unión específica fue típicamente de
84%.
84%.
Los valores de IC_{50} y los coeficientes de
pseudo-Hill (n_{H}) se calcularon usando un
programa ALLFIT de ajuste de curvas no lineal (DeLean A, Munson P J
y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102).
Las curvas de saturación se ajustaron a un modelo de un sitio,
usando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow,
R.J. (1987)), dando valores de KD de 1,67 y 1,70 nM para los
ligandos de [^{125}I]-\alpha-BTX
y de [^{3}H]-(-)-nicotina, respectivamente. Los
valores de Ki se estimaron usando la ecuación general de
Cheng-Prusoff:
K_{i}-[IC_{50}]/((2+([ligando]/[K_{D}])_{n})_{l/n}-1)
en la que se usó un valor de n = 1
siempre que n_{H} < 1,5, y se usó un valor de n = 2 cuando
n_{H} \geq 1,5. Las muestras se ensayaron por triplicado, y
fueron típicamente \pm5%. Los valores de K_{i} se determinaron
usando 6 o más concentraciones de fármaco. Los compuestos de la
invención son compuestos con afinidades de unión (K_{i}) de menos
de 1000 nM ya sea en el Ensayo A o en el Ensayo B, lo que indica
que es de esperar que tengan una actividad terapéutica
útil.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser menos tóxicos, más eficaces, que actúen de forma
más prolongada, que tengan un intervalo más amplio de actividad,
que sean más potentes, que produzcan un menor número de efectos
secundarios, y se absorben más fácilmente o tienen otras
propiedades farmacológicas útiles.
Los reactivos comerciales se usaron sin
purificación adicional. Los espectros de masas se registraron usando
un espectrómetro Hewlett Packard 5988A o un MicroMass
Quattro-1, y se dan como m/z para el ion molecular
progenitor con su intensidad relativa. La temperatura ambiente se
refiere a 20-25ºC.
Preparación
1
Se agitó una mezcla de yoduro de
trimetilsulfoxonio (16,10 g, 73,2 mmoles) y de una dispersión de
hidruro de sodio (60% en aceite, 3,00 g, 75,0 mmoles) en
dimetilsulfóxido anhidro, a temperatura ambiente en nitrógeno
durante 30 minutos. Entonces se añadió en porciones, como un
sólido, quinuclidin-3-ona (7,05 g,
56,3 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a
65-70ºC en nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió, se añadió agua (200 ml), y la disolución
resultante se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Los extractos de
cloroformo se combinaron, y se volvieron a extraer con agua (4 x 200
ml). La capa de cloroformo se secó entonces (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó a presión reducida para dar
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-oxirano]
(6,51 g, 46,8 mmoles, 83%) como un líquido claro incoloro. A una
disolución agitada de
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-oxirano]
(5,3 g, 38,1 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota una disolución de borano en tetrahidrofurano
(1,0 M, 38,1 ml, 38,1 mmoles), y la disolución resultante se agitó
a 0ºC en nitrógeno durante 30 minutos. A la disolución de la
reacción se añadió con cuidado salmuera (100 ml), y la mezcla acuosa
resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto
del título (4,3 g, 28,1 mmoles, 74%) como un sólido blanco: MS por
electropulverización 152 ([M-H]^{+},
15).
Preparación
2
Se añadió una disolución de
fenil-litio (1,8 M en ciclohexano/éter [7:3], 167
ml, 0,3 moles, 3 eq.) vía una cánula a tetrahidrofurano anhidro (350
ml) a -60ºC en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió gota a
gota diisopropilamina (0,7 ml, 5 mmoles), seguido de una adición
gota a gota de 2-cloropiridina (28,4 ml, 0,3 moles,
3 eq.) durante diez minutos. La disolución resultante se agitó a
-40ºC en nitrógeno durante 1,5 horas. La disolución se enfrió
entonces hasta -60ºC, y se añadió gota a gota una disolución de
complejo N-boránico de
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan
3,2'-oxirano] (15,3 g, 0,1 moles) en
tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó
entonces a -40ºC en nitrógeno. Después de 3 horas, se añadió
lentamente una disolución saturada de bicarbonato sódico (150 ml),
seguido de agua (400 ml), y la mezcla acuosa resultante se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. Las capas se separaron, y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía en columna
usando gel de sílice, y la elución con acetato de etilo/hexanos
[3:2], dio el compuesto del título como un sólido bronceado (17,5
g, 65,6 mmoles, 66%): MS mediante electropulverización 269
([MH]^{+} con ^{37}Cl, 10), 267 ([MH]^{+} con
^{35}Cl, 26).
Preparación
2(b)
El complejo se preparó a partir de 2,64 g (17,8
mmoles) de 2,4-dicloropiridina y 1,37 g (8,95
mmoles) de
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-oxirano],
proporcionando 2,42 g (90%), p.f. 178-179ºC
(acetato de etilo/hexano 1:1).
\newpage
Preparación
3
El complejo N-boránico de
3-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
(17,4 g, 65,3 mmoles) se disolvió en
N,N-dimetilformamida anhidra (500 ml), la disolución
resultante se enfrió a 0ºC en nitrógeno, y se añadió en porciones
una dispersión de hidruro de sodio (60% en aceite, 6,55 g, 163
mmoles, 2,5 eq.). La disolución resultante se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno durante 16 horas. Entonces se añadió a 0ºC
una disolución saturada de cloruro amónico (50 ml), seguido de agua
con hielo (500 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con
cloroformo (4 x 125 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para dar
un sólido de color naranja. La purificación a través de una columna
corta de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona [95:5 hasta
85:15], seguido de la agitación en hexanos (100 ml) y de la
filtración, proporcionó un sólido amarillo (12,7 g, 55,2 mmoles,
84%) del compuesto del título: MS mediante electropulverización 231
([MH]^{+},
65).
65).
Preparación
4
Se añadió
n-butil-litio (2,3 M en hexanos; 20
ml) a una disolución de diisopropilamina (6,7 ml) en
tetrahidrofurano (THF) (20 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 40 minutos y entonces se enfrió hasta -78ºC. A esta mezcla
se añadió gota a gota una disolución de acetato de
t-butilo (6,4 ml) en THF (10 ml), y la agitación se
continuó durante 15 minutos adicionales. A la mezcla se añadió gota
a gota quinuclidin-3-ona (5 g) en
THF (15 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta 0ºC durante 1 hora.
A esta disolución se añadió agua (100 ml), la disolución se extrajo
dos veces con cloroformo, y los extractos combinados se lavaron una
vez con salmuera. La disolución resultante se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío para dar 9,53 g del
compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino.
Se añadió gota a gota, durante 15 minutos, ácido
trifluoroacético (40 ml) a una disolución de éster
t-butílico del ácido
2-(3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acético
(15,7 g) en diclorometano anhidro (40 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó
durante 24 horas a temperatura ambiente, y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (90
ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota, durante
10 minutos, ácido sulfúrico concentrado (9 ml), y después la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la
disolución se vertió en 100 ml de agua con hielo, se basificó hasta
pH 10 con disolución acuosa saturada de carbonato sódico, y se
extrajo con cloroformo (4 x 100 ml). Los extractos se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un
sólido. La recristalización en acetato de etilo proporcionó 6,3 g
del compuesto del subtítulo en forma cristalina y de color
bronceado.
Se añadió gota a gota, durante 20 minutos, borano
en THF (1 M, 5,25 ml) a una disolución de éster metílico del ácido
2-(3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acético
(1 g) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (20 ml) agitado a 0ºC.
Después de 30 minutos, se añadieron 20 ml de salmuera, la agitación
se continuó durante otros 30 minutos, y entonces se separaron las
capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml),
las capas orgánicas se combinaron, y entonces se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida, en gel de sílice
(eluyendo con cloroformo/acetona, 95:5), para dar el compuesto del
título (900 mg) como un sólido blanquecino.
Se añadió durante 5 minutos borohidruro de litio
(2 M en tetrahidrofurano, 2,6 ml, 5,2 mmoles), en atmósfera de
argón, a una disolución de complejo N-boránico del
éster metílico del ácido
2-(3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acético
(1 g, 4,7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y se calentó
a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió (baño de hielo), se
paralizó con agua (5 ml) y con bicarbonato sódico acuoso saturado
(5 ml), se agitó durante 45 minutos a 0ºC hasta temperatura
ambiente, y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a
presión reducida y se trituraron con éter etílico para obtener el
compuesto del título (830 mg, 4,5 mmoles, 95%) como un sólido
blanco.
Se añadió vía una jeringuilla, durante 5 minutos,
en una atmósfera de argón, clorotrimetilsilano (0,255 ml, 2 mmoles)
a complejo N-boránico de
3-hidroxi-3-(2-hidroxietil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
(185 mg, 1 mmol) en 1-metilimidazol seco (1 ml), a
0ºC. Se añadió de una sola vez N-(trimetilsilil)acetamida
(262 mg, 2 mmoles), la reacción se agitó durante 16 horas a
temperatura ambiente, y se calentó a 55-60ºC durante
3 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua (5 g), y se
extrajo cuatro veces con éter. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron cuatro veces con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
evaporaron a presión reducida y se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de etilo,
3:2) para obtener el compuesto del título (210 mg, 0,64 mmoles,
64%).
En una atmósfera de argón, el complejo
N-boránico de
3-trimetilsililoxi-3-(2-trimetilsililoxietil)-1-azabiciclo[2.2.2]octano
(190 mg, 0,58 mmoles), en metanol anhidro (1 ml) que contiene
carbonato de potasio 0,032 M en metanol (0,25 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 84 horas, se acidificó hasta pH 7 con
ácido acético y se evaporó a presión reducida. La purificación
mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexano/acetato de
etilo, 3:2) proporcionó el compuesto del título (94 mg, 0,37 mmoles,
63%).
Se añadió durante 20 minutos, a
0ºC-5ºC, en una atmósfera de argón, cloruro de
metanosulfonilo (0,086 ml, 1,1 mmoles) en piridina anhidra (1 ml) a
una disolución de complejo N-boránico de
3-(2-hidroxi-etil)-3-trimetilsililoxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
(257 mg, 1 mmol) en piridina anhidra (4 ml), se agitó a 0ºC durante
20 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió
sobre hielo (15 g), se extrajo cuatro veces con acetato de etilo,
las capas orgánicas se combinaron y se lavaron secuencialmente con
ácido clorhídrico acuoso 1 N (tres veces), con agua y con
bicarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos se secaron
(MgSO_{4}), se evaporaron a presión reducida y se purificaron
mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con
cloroformo/acetato de etilo, 97:3) para obtener el compuesto del
título (263 mg, 0,78 mmoles, 78%).
Preparación
5
Se añadió durante 15 minutos, en una atmósfera de
argón, una disolución de 3-quinuclidinona (1,25 g,
10 mmoles), en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), a una disolución 1
M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano (20 ml, 20
mmoles) a 0ºC hasta 5ºC, se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas, se enfrió hasta 0ºC, y se acidificó hasta pH 1 con ácido
clorhídrico 6 M. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se basificó
hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso al 25%, se extrajo con
cloroformo (4 x 50 ml) y con cloroformo/metanol (4:1, 50 ml), las
capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se
evaporaron a presión reducida y se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida (eluyendo con cloroformo
amoniacal/metanol, 85:15) para obtener el compuesto del título (830
mg, 5,4 mmoles, 54%).
Se añadió durante 5 minutos una disolución de
bromo (9,6 g, 60 mmoles) en bromuro potásico acuoso 1 M (120
ml) a una disolución de 2-hidroxipiridina (5,7 g,
60 mmoles) en bromuro potásico acuoso 1 M (60 ml), y se agitó
durante 24 horas. El precipitado sólido se separó por filtración,
la fase acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo con
cloroformo (4 x 20 ml), los extractos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se evaporaron a presión reducida y se combinaron con
el precipitado original. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida (eluyendo con cloroformo amoniacal/metanol, 95:5) y la
recristalización en acetonitrilo proporcionó el compuesto del título
(3,62 g, 20,8 mmoles, 35%).
En una atmósfera de argón, se agitó en la
oscuridad, a 40ºC hasta 50ºC, durante 24 horas, una mezcla de
3-bromo-2-hidroxipiridina
(3,49 g, 20 mmoles), carbonato de plata (3,67 g, 13,31 mmoles), y
yodometano (1,5 ml, 24,1 mmoles) en benceno (30 ml), se enfrió en un
baño de hielo y se filtró. El filtrado se lavó una vez con
bicarbonato sódico acuoso al 2%, y dos veces con agua, se secó
(MgSO_{4}), el benceno se evaporó a presión atmosférica, y el
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo
con hexano/acetato de etilo, 2:1) para obtener el compuesto del
título (2,35 g, 12,5 mmoles, 62%).
El complejo N-boránico de
5'-espiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina]
(12,2 g, 53 mmoles) se disolvió en 150 ml de acetona, la disolución
se enfrió hasta 0ºC, y se añadió una disolución acuosa de HBr (24%;
50 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente en
nitrógeno durante 24 horas. La reacción se concentró a presión
reducida, y el residuo acuoso se trató con disolución saturada
acuosa de bicarbonato sódico (50 ml). La disolución se basificó
hasta pH > 10 usando carbonato sódico sólido, y la disolución
resultante se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título
(11,2 g, 51,8 mmoles, 98%, 54% global) como un sólido blanquecino:
MS mediante electropulverización 217 ([MH]^{+}, 72).
El compuesto del título se separó en sus
enantiómeros (R) y (S) mediante cualquiera de los siguientes
métodos:
Método
A
Se separaron 250 mg del compuesto del título
mediante HPLC quiral usando una columna CHIRALCEL-OD
de 2 cm x 25 cm en un sistema de cromatografía preparativa Waters
Delta Prep 3000 eluyendo con
2,2,4-trimetilpentano/etanol (92:8 hasta 9:1), a un
caudal de 20 ml/min. Esto proporcionó 111 mg del enantiómero (S)
([\alpha]^{23} = +59,7º (c = 1, metanol)) y 90 mg del
enantiómero (R) ([\alpha]^{23} = -63,9º (c = 1,
metanol)).
Método
B
Se trató 1 g (4,62 mmoles) del compuesto del
título con ácido L-(+)-tartárico (694 mg; 4,62
mmoles) en etanol acuoso al 15% (10 ml), y se recristalizó tres
veces para obtener el L-(+)-tartrato del enantiómero
(S) (650 mg; 1,77 mmoles; [\alpha]^{23} = +57,7º (c = 2,
H_{2}O)). Los filtrados se concentraron a presión reducida, y el
residuo acuoso se basificó hasta pH > 10 usando carbonato sódico
sólido. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml),
y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron
a presión reducida. El residuo (650 mg; 3 mmoles) se trató con
ácido D-(-)-tartárico (452 mg; 3 mmoles) y se
recristalizó como antes para proporcionar el
D-(-)-tartrato del enantiómero (R) (775 mg; 2,11
mmoles; [\alpha]^{23} = -58,2º (c = 2, H_{2}O)).
Claims (12)
1. Tartrato de
(R)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]-octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina].
2. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1, para uso en terapia.
3. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto como se define en la reivindicación 1, en mezcla con un
diluyente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o profilaxis de
enfermedades o patologías del ser humano en las que es beneficiosa
la activación de un receptor nicotínico \alpha7.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o profilaxis de
trastornos psicóticos o trastornos del deterioro intelectual.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o profilaxis de la
enfermedad de Alzheimer, de la falta de aprendizaje, déficit
cognitivo, de la falta de atención, de la pérdida de memoria, del
trastorno de hiperactividad con falta de atención, de la ansiedad,
de la esquizofrenia, o de la manía o de la depresión maníaca, de la
enfermedad de Parkinson, de la enfermedad de Huntington, del
síndrome de Tourette, de trastornos neurodegenerativos en los que
hay una pérdida de sinapsis colinérgica, del desajuste horario, del
abandono del tabaquismo, de la adición a la nicotina, incluyendo la
que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, del
dolor, y para la colitis ulcerosa.
7. Uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías humanas en las
que es beneficiosa la activación de un receptor nicotínico
\alpha7.
8. El uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos o trastornos del
deterioro intelectual.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que el
trastorno psicótico o de deterioro intelectual es la enfermedad de
Alzheimer, la falta de aprendizaje, el déficit cognitivo, la falta
de atención, la pérdida de memoria, el trastorno de hiperactividad
con falta de atención.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que
el trastorno psicótico o de deterioro intelectual es ansiedad,
esquizofrenia, o manía o depresión maníaca.
11. El uso según la reivindicación 8, en el que
el trastorno psicótico o de deterioro intelectual es enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, o
trastornos neurodegenerativos en los que hay una pérdida de sinapsis
colinérgica.
12. El uso de un compuesto según se define en la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis del desajuste horario, del abandono del
tabaquismo, de la adición a la nicotina, incluyendo la que resulta
de la exposición a productos que contienen nicotina, del dolor, y
para la colitis ulcerosa.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9702746A SE9702746D0 (sv) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | New compounds |
| SE9702746 | 1997-07-18 | ||
| SE9800977 | 1998-03-24 | ||
| SE9800977A SE9800977D0 (sv) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231599T3 true ES2231599T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=26663041
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98934078T Expired - Lifetime ES2185185T3 (es) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Nuevos compuestos espiroazabiciclicos heterociclicos. |
| ES02005982T Expired - Lifetime ES2231599T3 (es) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'h)-furo[2,3-b]pyridine for use in the treatment of psychotic and intellectual impairment disorders. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98934078T Expired - Lifetime ES2185185T3 (es) | 1997-07-18 | 1998-07-10 | Nuevos compuestos espiroazabiciclicos heterociclicos. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6110914A (es) |
| EP (2) | EP1213291B1 (es) |
| JP (1) | JP2001510194A (es) |
| KR (1) | KR100560036B1 (es) |
| CN (1) | CN1117755C (es) |
| AR (2) | AR013184A1 (es) |
| AT (2) | ATE225792T1 (es) |
| AU (1) | AU739022B2 (es) |
| BR (1) | BR9810924A (es) |
| CA (1) | CA2296031C (es) |
| DE (2) | DE69827977T2 (es) |
| DK (1) | DK0996622T3 (es) |
| EE (1) | EE04399B1 (es) |
| ES (2) | ES2185185T3 (es) |
| HK (3) | HK1025322A1 (es) |
| HU (1) | HUP0003844A3 (es) |
| ID (1) | ID25548A (es) |
| IL (2) | IL134086A0 (es) |
| IS (2) | IS2027B (es) |
| MY (1) | MY116761A (es) |
| NO (1) | NO325324B1 (es) |
| NZ (1) | NZ502298A (es) |
| PL (1) | PL193065B1 (es) |
| PT (1) | PT996622E (es) |
| RU (1) | RU2202553C2 (es) |
| SA (1) | SA98190668B1 (es) |
| SI (1) | SI0996622T1 (es) |
| SK (1) | SK283484B6 (es) |
| TR (1) | TR200000129T2 (es) |
| TW (1) | TW515799B (es) |
| WO (1) | WO1999003859A1 (es) |
Families Citing this family (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0984970B1 (en) | 1997-05-30 | 2003-11-19 | Neurosearch A/S | Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use |
| US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| SE9900100D0 (sv) * | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| FR2790474B1 (fr) * | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
| TWI298068B (en) * | 2000-06-21 | 2008-06-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Pharmaceutical composition for schizophrenia |
| MXPA03010996A (es) * | 2001-06-01 | 2004-02-27 | Aztrazeneca Ab | Nuevo ligando para receptores nicotinicos de acetilcolina utiles en terapia. |
| US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
| US20040259909A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-12-23 | Mccarthy Dennis | Treatment of fibromyalgia syndrome |
| NZ533259A (en) | 2001-12-14 | 2007-10-26 | Targacept Inc | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| US20030162770A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| DE60328010D1 (de) * | 2002-04-18 | 2009-07-30 | Astrazeneca Ab | Heterocyclische verbindungen |
| JP4511196B2 (ja) | 2002-04-18 | 2010-07-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | チエニル化合物 |
| JP4511195B2 (ja) * | 2002-04-18 | 2010-07-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | フリル化合物 |
| ES2294330T3 (es) | 2002-08-02 | 2008-04-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de furo(2,3-b)piridina sustituidos. |
| SE0202598D0 (sv) * | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| CN1735414A (zh) * | 2002-12-06 | 2006-02-15 | 北岸长岛犹太人研究学院 | 用α7受体结合类胆碱激动剂抑制炎症 |
| JP4598674B2 (ja) * | 2003-01-08 | 2010-12-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | 統合失調症治療剤 |
| WO2005000250A2 (en) * | 2003-06-24 | 2005-01-06 | Johns Hopkins University | Imaging agents and methods of imaging alpha 7-nicotinic cholinergic receptor |
| EP1668016A1 (en) * | 2003-09-25 | 2006-06-14 | AstraZeneca AB | Ligands |
| JP2007533641A (ja) | 2003-10-15 | 2007-11-22 | ターガセプト，インコーポレイテッド | 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物 |
| JP4855264B2 (ja) * | 2003-10-21 | 2012-01-18 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | スピロフロピリジンアリール誘導体 |
| US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
| AU2005225458B2 (en) | 2004-03-25 | 2008-12-04 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Neural tourniquet |
| AR049401A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-07-26 | Novartis Ag | Aza-biciclononanos |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5254616B2 (ja) | 2004-09-13 | 2013-08-07 | クロノ セラピューティクス、インコーポレイテッド | 生物学的同調性（ｂｉｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）経皮的薬物送達 |
| EP2298410B1 (en) | 2004-12-27 | 2013-10-09 | The Feinstein Institute for Medical Research | Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation |
| US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
| ATE482959T1 (de) | 2005-08-22 | 2010-10-15 | Targacept Inc | Heteroarylsubstituierte diazatricycloalkane, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200813067A (en) * | 2006-05-17 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US20080242688A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-10-02 | Astrazeneca Ab | Method 741 |
| ES2521494T3 (es) | 2007-04-02 | 2014-11-12 | Parkinson's Institute | Métodos y composiciones para la reducción de los efectos secundarios de tratamientos terapéuticos |
| WO2009017454A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Astrazeneca Ab | New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960 |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| WO2009029614A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| CN101883771A (zh) | 2007-10-01 | 2010-11-10 | 科门蒂斯公司 | 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物 |
| MX2010008875A (es) | 2008-02-13 | 2010-08-31 | Targacept Inc | Agonistas nicotinicos alfa 7 y antipsicoticos. |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| US9211409B2 (en) | 2008-03-31 | 2015-12-15 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity |
| AU2009260905B2 (en) | 2008-06-20 | 2012-08-23 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
| US8412338B2 (en) | 2008-11-18 | 2013-04-02 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| WO2010144578A2 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
| GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
| GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
| US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
| EP2493926B1 (en) | 2009-10-27 | 2020-03-11 | UCB Biopharma SRL | Function modifying nav 1.7 antibodies |
| US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| EP3636314B1 (en) | 2009-12-23 | 2021-09-08 | Setpoint Medical Corporation | Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation |
| US9018227B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-04-28 | Indiana State University | Nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| PT3029039T (pt) | 2010-05-17 | 2017-11-28 | Forum Pharmaceuticals Inc | Formulações farmacêuticas que compreendem formas cristalinas de cloridrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida mono-hidratado |
| EP2707094B1 (en) | 2011-05-09 | 2016-02-03 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| RU2455306C1 (ru) * | 2011-05-19 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3',4',5,6-ТЕТРАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИДИН-4,5'-ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ] |
| KR20140027939A (ko) | 2011-06-30 | 2014-03-07 | 도레이 카부시키가이샤 | 지양제 |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| CA2872005A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| EP2953940B1 (en) | 2013-02-07 | 2018-08-22 | Heptares Therapeutics Limited | Piperidin-1-yl and azepin-1-yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists |
| US8893339B2 (en) | 2013-03-14 | 2014-11-25 | Select Comfort Corporation | System and method for adjusting settings of a bed with a remote control |
| CN105324372B (zh) | 2013-06-21 | 2018-03-06 | 武田药品工业株式会社 | 作为前动力蛋白受体调节剂的1‑磺酰基哌啶衍生物 |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
| US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
| US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
| US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
| US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| JP2017524736A (ja) | 2014-07-11 | 2017-08-31 | アルファーマゲン，エルエルシー | アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物 |
| US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
| US11406833B2 (en) | 2015-02-03 | 2022-08-09 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US9724340B2 (en) | 2015-07-31 | 2017-08-08 | Attenua, Inc. | Antitussive compositions and methods |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| WO2017127758A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| CN108882885A (zh) | 2016-01-20 | 2018-11-23 | 赛博恩特医疗器械公司 | 迷走神经刺激的控制 |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| EP3565617A1 (en) | 2017-01-06 | 2019-11-13 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
| US11173307B2 (en) | 2017-08-14 | 2021-11-16 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation pre-screening test |
| US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
| WO2019232077A1 (en) | 2018-05-29 | 2019-12-05 | Chrono Therapeutics Inc. | Drug delivery methods and systems |
| US20220040158A1 (en) * | 2018-09-24 | 2022-02-10 | Astrazeneca Ab | Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| US11938324B2 (en) | 2020-05-21 | 2024-03-26 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
| CN115340736B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-09-29 | 扬州实嘉电缆材料有限公司 | 一种氮磷阻燃剂改性聚氯乙烯防火电缆料 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3681363A (en) * | 1970-08-20 | 1972-08-01 | Univ Temple | Spiro(imidazolidine-4,3{40 -quinuclidine)-2,5-diones |
| US5902814A (en) * | 1994-08-24 | 1999-05-11 | Astra Ab | Spiro-Azabicyclic Compounds useful in therapy |
| US5468875A (en) * | 1994-12-22 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | 1-azabicycloheptane derivatives |
| PT842178E (pt) * | 1995-07-28 | 2001-08-30 | Abbott Lab | Furopiridina tienopiridina pirrolopiridina e compostos relacionados de pirimidina piridazina e triazina uteis no controlo da transmissao sinaptica quimica |
| AR013184A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
-
1998
- 1998-07-06 AR ARP980103280A patent/AR013184A1/es unknown
- 1998-07-10 EP EP02005982A patent/EP1213291B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 ES ES98934078T patent/ES2185185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 CA CA002296031A patent/CA2296031C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 SK SK1835-99A patent/SK283484B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 EP EP98934078A patent/EP0996622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 PT PT98934078T patent/PT996622E/pt unknown
- 1998-07-10 DE DE69827977T patent/DE69827977T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 HU HU0003844A patent/HUP0003844A3/hu unknown
- 1998-07-10 JP JP2000503083A patent/JP2001510194A/ja active Pending
- 1998-07-10 ES ES02005982T patent/ES2231599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 ID IDW20000024A patent/ID25548A/id unknown
- 1998-07-10 EE EEP200000031A patent/EE04399B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 PL PL338259A patent/PL193065B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 BR BR9810924-3A patent/BR9810924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-10 US US09/171,983 patent/US6110914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 AT AT98934078T patent/ATE225792T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 AT AT02005982T patent/ATE283859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 TR TR2000/00129T patent/TR200000129T2/xx unknown
- 1998-07-10 WO PCT/SE1998/001364 patent/WO1999003859A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-10 NZ NZ502298A patent/NZ502298A/en unknown
- 1998-07-10 DK DK98934078T patent/DK0996622T3/da active
- 1998-07-10 DE DE69808631T patent/DE69808631T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 IL IL13408698A patent/IL134086A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-10 KR KR1020007000526A patent/KR100560036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 SI SI9830292T patent/SI0996622T1/xx unknown
- 1998-07-10 RU RU2000103958/04A patent/RU2202553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-10 CN CN98809055A patent/CN1117755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-10 AU AU83679/98A patent/AU739022B2/en not_active Ceased
- 1998-07-16 MY MYPI98003255A patent/MY116761A/en unknown
- 1998-07-17 TW TW087111679A patent/TW515799B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 SA SA98190668A patent/SA98190668B1/ar unknown
-
2000
- 2000-01-13 IS IS5338A patent/IS2027B/is unknown
- 2000-01-17 IL IL134086A patent/IL134086A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 NO NO20000226A patent/NO325324B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 US US09/594,703 patent/US6369224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-20 HK HK00104490A patent/HK1025322A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-28 HK HK01102261A patent/HK1031382A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-08 US US10/093,939 patent/US6703502B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-16 HK HK02107504.2A patent/HK1046274B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-24 US US10/396,215 patent/US6706878B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 US US10/801,085 patent/US7507744B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-03-16 IS IS7747A patent/IS2434B/is unknown
-
2008
- 2008-03-13 US US12/047,425 patent/US20080153864A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-22 AR ARP080103670A patent/AR068013A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2231599T3 (es) | Spiro [1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'h)-furo[2,3-b]pyridine for use in the treatment of psychotic and intellectual impairment disorders. | |
| ES2280538T3 (es) | Nuevo ligando para receptores nicotinicos de acetilcolina utiles en terapia. | |
| ES2200590T3 (es) | Nuevas aralquilaminas de espirofuropiridinas utiles en terapia. | |
| AU784400B2 (en) | New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives | |
| EP0777671B1 (en) | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy | |
| ES2204711T3 (es) | Acrilamidas de quinuclidina. | |
| WO2003087104A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US6569865B2 (en) | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine | |
| US20070244097A1 (en) | Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands | |
| AU2002303064A1 (en) | Novel ligand for nicotinic acetylcholine receptors useful in therapy | |
| MXPA01007162A (es) | Nuevas aralquil aminas de espirofuropiridinas utiles en terapia | |
| MXPA00000461A (es) | Nuevos compuestos espiroazabiciclicos heterociclicos |