PT1374952E - Utilização de flumazenil no desenvolvimento de um fármaco para o tratamento da dependência do alcoól - Google Patents

Description

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Descrição "Utilização de flumazenil no desenvolvimento de um fármaco para o tratamento da dependência do álcool"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à utilização de composições farmacêuticas que contêm flumazenil no tratamento da dependência do álcool, mais especificamente de aumentos graduais durante a utilização do flumazenil no tratamento da referida dependência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A dependência do álcool é uma síndrome que se desenvolve nos alcoólicos que, de repente, deixam de consumir álcool. Os sintomas menores incluem tremor, fraqueza, sudorese, e náusea. Os casos mais graves incluem convulsões e alucinações. Se não tratada, a privação de álcool pode causar delírio tremens. 0 tratamento habitual da dependência do álcool inclui a administração de complexos de vitamina B e C, benzodiazepinas (para acalmar a agitação e ajudar a prevenir a dependência), e, algumas vezes, dissulfiram (para prevenir o uso de álcool). Uma revisão das diversas terapêuticas farmacológicas que existem para o tratamento da dependência do álcool pode encontrar-se em A Practice Guideline for the Work Group on Substance Use Disorders da American Psychiatric Association e publicado em Am. J. Psychiatry 152:11, Suplemento de Novembro de 1995. Mayo-Smith et al., JAMA, 9 de Julho de 1997, Vol. 278, N.° 2, que procederam a uma revisão actualizada do tratamento da dependência do álcool, concluíram pela indicação de que as Benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, 2 halazepam, lorazepam ou oxazepam) são agentes apropriados para o tratamento da dependência do álcool, enquanto que os bloqueadores beta (propranolol), neurolépticos (cloropromazina e promazina), clonidina e carbamazepina, se podem utilizar em terapia co-adjuvante, mas a sua utilização não é recomendada como monoterapia. Em nenhuma das revisões se menciona a utilização de flumazenil no tratamento da sindrome de abstinência do álcool. O flumazenil [8-fluoro-5,6-di-hidro—5-metil-6-oxo-4H--imidazol[1,5-a][benzodiazepina-3-carboxilato de etilo] é um antagonista das benzodiazepinas que bloqueia selectivamente os efeitos exercidos sobre o sistema nervoso central através dos receptores das benzodiazepinas. Este principio activo é indicado para neutralizar o efeito sedativo central da sedação produzida pelas benzodiazepinas em doentes submetidos a um procedimento diagnóstico de curta duração ou procedimentos terapêuticos conforme se trate de doentes internos ou de doentes externos.

Alguns estudos clínicos examinaram o papel do flumazenil sobre a reversão da sindrome de abstinência do álcool.

Gerra et al., 1991, Current Therapeutic Research, Vol. 50, 1, pp 62-66, descrevem a administração a 11 alcoólicos escolhidos (os quais não apresentam cirrose, perturbações metabólicas, convulsões, dependências de outras substâncias ou perturbações psiquiátricas) de 2 mg/dia de flumazenil divididos em 4 doses (0,5 mg), por via intravenosa (IV), em solução de soro fisiológico, de 6 em 6 horas durante 48 horas, prosseguindo o tratamento com flumazenil durante mais 2 dias. A utilização de 0,5 mg de flumazenil baseia-se na apresentação de composições farmacêuticas que contêm o 3 referido principio activo, por exemplo ANEXATE® ROCHE, mas não em estudos realizados no homem relativamente ao nivel de ocupação dos receptores envolvidos. Tomando em consideração o facto de a semi-vida do flumazenil no corpo humano ser aproximadamente de 45 minutos, a administração de 0,5 mg de flumazenil de 6 em 6 horas {isto é 0,08 mg/hora de flumazenil) não parece adequada para cobrir eficazmente os receptores cerebrais das benzodiazepinas (Sacie et al., Lancet, 1991, 337, 133-137), o que confirma as declarações de Gerra et al., na obra citada, que, na página 64, contíguas ao último parágrafo, indicam que não observaram alterações significativas quer na tensão arterial quer no ritmo cardíaco dos doentes após a administração de flumazenil, o que é surpreendente quando se tinha verificado uma interaeção efectiva do flumazenil administrado com os receptores cerebrais das benzodiazepinas. 0 ensaio realizado por Gerra et al. apresenta algumas características que se encontram longe das circunstâncias actuais, por exemplo, os ensaios realizaram-se em uma pequena amostra (11 indivíduos) de doentes escolhidos não representativos da patologia em consideração visto que é relativamente habitual que esses pacientes possuam cirrose e perturbações metabólicas. Além disso, de acordo com o protocolo desenvolvido por Gerra et al., esses investigadores não apresentam resultados relativamente à avaliação do flumazenil, nos últimos 4 dias, o que significa um intervalo de tempo muito longo que traz dificuldades para o doente bem como um aumento do custo e da duração do tratamento.

Nutt et al. [Alcohol & Alcoholism, 1993, Suppl. 2, 337--341. Pergamon Press Ltd.; Neuropschychopharmacologym 1994, Vol. 10, 35, parte 1, Supl., p 85f) descrevem a administração a 8 alcoólicos na fase aguda da supressão de 2 mg de 4 flumazenil, por IV, durante 1 minuto. Esta dosagem foi escolhida com base em estudos que demonstraram que, com a referida dose, cerca de 75% dos receptores cerebrais das benzodiazepinas são ocupados (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137). Os resultados obtidos após a administração do flumazenil não foram completamente satisfatórios visto que em alguns casos, houve um agravamento imediato dos sintomas de privação, em especial sudorese e ansiedade. Noutros casos, os sintomas de abstinência desapareceram mas voltaram algumas horas mais tarde. Como o flumazenil é metabolizado e eliminado muito rapidamente, a administração IV de uma quantidade relativamente elevada de flumazenil em uma única dose de 2 mg, durante 1 minuto, apresenta diversas desvantagens uma vez que, por um lado, desencadeia efeitos secundários e, por outro lado, algum do flumazenil administrado não induz qualquer resposta farmacológica ou induz apenas uma resposta fraca o que significa uma despesa inaceitável.

Os ensaios citados realizados por Gerra et al. e por Nutt et al., com flumazenil para tratar a dependência do álcool não proporcionam resultados representativos devido ao uso de uma pequena amostra (apenas 19 doentes ensaiados dos cerca de 600 000 doentes tratados anualmente nos Estados Unidos durante os anos de 1991 a 1994, anos durante os quais teve lugar o trabalho de Gerra et al. e de Nutt et al.) o que não é representativo dos referidos doentes (os 11 doentes tratados na experiência de Gerra et al. eram alcoólicos escolhidos que não sofriam de cirrose, perturbações metabólicas, convulsões, dependências de outras substâncias ou perturbações psiquiátricas). Além disso, os resultados obtidos não são conclusivos visto que em alguns casos, não se observaram alterações significativas quer na tensão arterial 5 quer no ritmo cardíaco dos doentes após a administração de flumazenil (Gerra et al., no local citado); enquanto que, em outros casos, se observou um agravamento imediato dos sintomas de privação, especialmente sudorese e ansiedade (Nutt et al., no local citado). Esses resultados muito desencorajadores parecem ter favorecido o abandono do flumazenil como agente terapêutico no tratamento da dependência do álcool, uma situação que poderá explicar a ausência de publicações de novas experiências associadas ao tratamento da dependência do álcool com o flumazenil durante os últimos 6 anos bem como a não inclusão do referido tratamento nas revisões mencionadas anteriormente no que respeita ao tratamento da dependência do álcool [A Practice Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use Disorders: Alcohol, Cocaine and Opioids and Mayo- Smith et al.] .

Por consequência, é desejável sermos capazes de determinar sem ambiguidade se o flumazenil pode constituir um agente apropriado para tratar a dependência do álcool e, em caso afirmativo, desenvolver um protocolo para a administração desse fármaco no tratamento da dependência do álcool que permita erradicar eficazmente os sintomas de privação do álcool. Seria igualmente desejável reduzir a quantidade de flumazenil, por dose a administrar, durante um curto intervalo de tempo com a finalidade de diminuir, por um lado, o risco de efeitos secundários indesejáveis e, por outro lado, reduzir ou evitar o consumo desnecessário e inútil de flumazenil. 6

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A presente invenção ocupa-se da questão do desenvolvimento de um novo método para o tratamento da dependência do álcool com base na administração segura e eficaz de flumazenil e que requer um curto intervalo de tempo para erradicar eficazmente os sintomas da dependência do álcool. A solução proporcionada pela presente invenção baseia-se na utilização de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil para o tratamento da dependência do álcool e para a erradicação dos sintomas da referida síndrome em um curto intervalo de tempo, contendo as referidas composições farmacêuticas pequenas quantidades de flumazenil e destinando-se as mesmas a uma administração sequencial.

Assim, a presente invenção fornece um método para a administração eficaz de flumazenil que utiliza uma quantidade menor de fármaco por unidade de dosagem a administrar, mediante administração sequencial de pequenas quantidades de flumazenil, para erradicar os sintomas de abstinência do álcool em um curto intervalo de tempo, enquanto simultaneamente reduz os efeitos secundários provocados pela administração de grandes quantidades do fármaco de uma só vez em um curto intervalo de tempo.

Um outro objectivo adicional da presente invenção consiste na utilização de flumazenil para preparar um medicamento para administração sequencial, a intervalos de tempo curtos, de pequenas quantidades de flumazenil, até se 7 ter administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar a dependência do álcool.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de flumazenil para preparar um medicamento para a administração sequencial, a intervalos de tempo curtos, de pequenas quantidades de flumazenil, até se ter administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar a dependência do álcool.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se à utilização de flumazenil para preparar um medicamento para a administração sequencial, a intervalos de 3 minutos, de 0,2 mg de flumazenil, até se ter administrado uma quantidade terapeuticamente eficaz de 2 mg/dia de flumazenil, para tratar a dependência do álcool.

No sentido utilizado na presente memória descritiva, o termo medicamento ("drug") inclui um grupo de composições farmacêuticas que contêm flumazenil, conjuntamente com excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apropriados para a forma de administração das referidas composições farmacêuticas.

Muito embora as experiências descritas na técnica anterior associadas ao tratamento da dependência do álcool com flumazenil incluam a administração ao doente de uma perfusão IV de 2 mg/dia de flumazenil divididos em 4 doses (0,5 mg/dose), de 6 em 6 horas durante 48 horas, ou de 2 mg por IV durante 1 minuto, verificou-se, com surpresa, que o flumazenil se pode administrar com segurança aos referidos doentes, em pequenas quantidades, utilizadas sequencialmente 8 e separadas por um intervalo de tempo relativamente curto, até que se atingiu a quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil para tratar a dependência do álcool.

Esta observação surpreendente significa que é possível administrar flumazenil em doses menores do que as que se julgava serem necessárias para se obter a resposta terapêutica desejada, o que reduz o risco de efeitos secundários nos doentes (como consequência da redução da quantidade de fármaco administrado por dose utilizada), por um lado, e, por outro lado, proporciona uma melhor utilização do flumazenil para tratar os sintomas de privação do álcool e para reduzir o consumo desnecessário e inútil do referido fármaco (o que aumenta a conveniência e a qualidade de vida do doente e reduz os custos) para tratar a dependência do álcool em um intervalo de tempo muito curto. O exemplo 1 demonstra que a administração a doentes de 2 mg/dia de flumazenil divididos em doses de 0,2 mg de 3 em 3 minutos erradica os sintomas da privação do álcool em uma percentagem elevada de doentes tratados.

Por consequência, de acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se à utilização de flumazenil para produzir um medicamento, para a administração, sequencialmente, de 0,2 mg de flumazenil de 3 em 3 minutos, até uma quantidade de 2 mg/dia, para tratar a dependência do álcool. O flumazenil pode administrar-se por qualquer via de administração apropriada, por exemplo, por via oral ou parentérica, para o que será formulado com os excipientes apropriados para a forma de administração a utilizar. De 9 acordo com uma forma de realização, o flumazenil é administrado por IV. A presente invenção torna igualmente possível um método para o tratamento da dependência do álcool que inclui a administração a um doente que necessita do referido tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil, habitualmente compreendida entre 1,5 e 2,5 mg/dia de flumazenil, dividida em quantidades de flumazenil compreendidas entre 0,2 e 0,3 mg e destinada à administração sequencial, a intervalos de tempo compreendidos entre 1 e 15 minutos, até se atingir a quantidade terapeuticamente eficaz de flumazenil para tratar a dependência do álcool. O flumazenil pode administrar-se por qualquer via de administração apropriada, por exemplo, por via oral ou parentérica, para o que será formulado com os excipientes apropriados para a forma de administração a utilizar. De acordo com uma forma de realização, o flumazenil é administrado por IV. 0 método para o tratamento da dependência do álcool proporcionado pela presente invenção é aplicável a qualquer doente que, aquando do inicio do tratamento, não apresenta qualquer doença aguda ou não compensada, ou não se encontra a tomar medicação contra-indicada com o flumazenil. De uma maneira geral, o método de tratamento da dependência do álcool proporcionado pela presente invenção tem início com um exame clínico e um exame psicológico completos. Antes e após a administração do flumazenil, avaliaram-se os sintomas de privação do álcool, o ritmo cardíaco e a tensão arterial. Se o doente apresentar crises de ansiedade, é possível administrar-lhe um agente terapêutico apropriado, por 10 exemplo, clometiazole, antes da administração de flumazenil. De igual modo, se o doente apresentar um diagnóstico grave de dependência de benzodiazepinas, realiza-se a primeira administração de flumazenil sob sedação, por exemplo, com propofol, sob condições de cuidados intensivos. A administração do flumazenil pode realizar-se por via oral ou intravenosa, por exemplo, por meio de bolus que contêm a quantidade apropriada e sob observação da reacção do doente. Uma vez concluído o tratamento do doente submetido a internamento hospitalar, como parte do programa terapêutico, esse doente deve prosseguir o tratamento farmacológico e continuar as sessões com o seu terapeuta para avaliar o seu progresso. O tratamento é complementado pelo follow-up ("acompanhamento") semi-estruturado do comportamento cognitivo do doente. O exemplo seguinte demonstra a invenção e não deve ser considerado como limitativo do seu âmbito. EXEMPLO 1

Tratamento de doentes com flumazenil Sequencialmente e para uma dose baixa 1.1 Protocolo Experimental

Submeteram-se 64 alcoólicos (51 homens e 13 mulheres) voluntários a um programa de tratamento para interromper o uso do álcool. Os referidos doentes receberam a informação apropriada e obteve-se deles o correspondente formulário de consentimento. Os doentes foram avisados para não beber álcool na manhã em que se iniciou o tratamento de modo a permitir uma melhor avaliação dos sintomas de privação. 11 O quadro 1 resume as características dos doentes tratados associadas ao uso do álcool.

Quadro 1

Características dos doentes Associadas ao uso do álcool Médias DP Minimo Máximo Idade (anos) 42,7 10,2 20 75 Idade no inicio do uso diário do álcool 24, 6 10,2 6 71 (anos) Unidades diárias de álcool ingeridas 24,9 15, 4 4 73 γ-glutamil-transpeptidase (GGT) 159,1 227,2 12 1,230 Volume Corpuscular (RBC) 97,8 6,4 72 111 Número de desintoxicações anteriores 1,6 1,2 0 5 [DP: Desvio padrão] NOTA: 85% consumiam álcool diariamente e 39,1% consumiam benzodiazepinas diariamente.

Antes de iniciarem o tratamento, os pacientes foram submetidos a completos exames clinico e psicológico. A monitorização dos doentes no decurso da manhã incluiu uma contagem completa dos elementos do sangue, um perfil bioquímico [creatinina, glucose, ureia, colesterol (HDL e LDL) , triglicéridos, fosfatase alcalina, LDH (desidrogenase láctica) e proteínas totais], provas da função hepática [GOT, GPT, GGT, bilirrubina], electrocardiograma e, se necessário, teste de gravidez e exame aos raios X. 0 critério de exclusão aplicado incluiu doenças agudas ou não compensadas, bem como a administração de qualquer fármaco contra-indicado com o flumazenil. Nenhum paciente foi excluído após a entrevista de pré-admissão e dos ensaios realizados. A admissão de um 12 doente foi adiada até ter sido verificada a sua patologia cardíaca.

Antes e após a administração de flumazenil, avaliou-se a sintomatologia da privação utilizando a avaliação CIWA-A (Adinoff et al., Medicai Toxicology 3:172-196 (1998)), bem como o ritmo cardíaco e a tensão arterial. O quadro 2 apresenta o tratamento seguido durante a hospitalização.

Quadro 2

Protocolo seguido durante a hospitalização

Horas Dia de admissão Dia 2 Dia de alta 9:00 a.m. Clometiazole 192 mg Complexo de Vitamina B piracetam 3 g (oral) Bebida com vitaminas, minerais, proteínas e aminoácidos Clometiazole 192 mg Complexo de Vitamina B Piracetam 3 g (oral) Bebida com vitaminas, minerais, proteínas e amino-ácidos 11:00 a.m. Flumazenil 2 mg 1:00 a.m. Clometiazole 192 mg Complexo de Vitamina B Piracetam 3 g (oral) 4:30 p.m. Flumazenil 2 mg 7:30 p.m. Complexo de Vitamina B Complexo de vitamina B Disttlfiram 250 mg 9:30 p.m. Clometiazole 384 mg Clometiazole 384 mg

Administrou-se o flumazenil em uma dose de 0,2 mg de 3 em 3 minutos (até um total de 2 mg/dia) , devido ao facto de os efeitos do flumazenil se poderem detectar após 1 a 2 minutos após a sua administração. Esta quantidade por dose foi estabelecida de modo a minimizar os efeitos secundários adversos associados à abstinência ou a interacções com outros produtos farmacêuticos ou psicopatologias. Pela administração de 2 mg de flumazenil por dia, mais de 55% dos receptores GABA foram ocupados. 13

Aos doentes que apresentaram acentuada ansiedade administrou-se uma dose adicional de 192 mg de clometiazole 30 minutos antes da administração de flumazenil. Nos doentes que apresentaram um diagnóstico grave de dependência das benzodiazepinas, realizou-se a administração inicial de flumazenil sob sedação com propofol sob condições de cuidados intensivos.

Antes da alta hospitalar, prescreveram-se as seguintes medicações:

Complexo de Vitamina B: 1 mês 1-1-0 (pequeno-almoço--almoço-jantar);

Piracetam 3 g: 1 semana 1-0-0; piracetam 800 mg: 1 mês 1-1-0;

Fluoxetina 20 mg: 2 meses 1-0-0;

Clometiazole 192 mg: 1 semana 1-0-1, e redução para 0-0-0 durante a segunda semana; e Disulfuram 250 mg 1-0-0.

Como parte do programa de tratamento, instruiram-se os doentes para visitarem o centro de tratamento para doentes externos durante 9 meses com uma frequência decrescente [uma vez por semana durante os primeiros 3 meses, uma vez de duas em duas semanas durante os segundos 3 meses e uma vez por mês durante os terceiros 3 meses].

De igual modo, implementou-se um follow-up semi-estrutu-rado do comportamento cognitivo. As psicoterapias, individual e familiar, incidiram sobre 4 intervenções principais (restruturação cognitiva, terapia de trabalho, prevenção de recaidas e redução do stresse) com o objectivo de reabilitar a vida social, familiar, de trabalho, pessoal e de lazer do paciente. 14 1.2 Resultados

Dos 64 pacientes tratados, em 3 casos, a primeira administração de flumazenil foi interrompida e adiada para o dia seguinte: um deles, que estava obviamente intoxicado com álcool, demonstrou um aumento de ansiedade sob a forma de confusão, um outro apresentou um acréscimo significativo de tremores distais, e o outro, que também estava viciado em benzodiazepinas, demonstrou um aumento significativo de ansiedade. Um outro grupo de 3 pacientes recebeu a primeira doze de flumazenil sob sedação com propofol na unidade de cuidados intensivos.

Aproximadamente 10% dos pacientes sofreram de cefaleias durante ou imediatamente após a administração de flumazenil, que desapareceram decorridos alguns minutos, ou após a administração de metamizole magnésio.

Resultados após a administração inicial de flumazenil A avaliação CIWA-A de 55 doentes mostrou que: 47,3% apresentaram uma redução significativa (t: -7,713; p<,000); 40,0% não apresentaram qualquer alteração; e 12,7% apresentaram um aumento significativo (t: 2,511; p<,046) [nos três casos que apresentam o maior interesse, interrompeu-se o tratamento].

Os valores do ritmo cardiaco de 55 doentes mostraram que: 50,9% apresentaram uma redução significativa (t: -8,820; p<,000); 40,0% não apresentaram qualquer alteração; e 9,1% apresentaram um aumento significativo (t: 4,750; p<,009). 15

Os valores da pressão arterial sistólíca de 53 doentes mostraram que: 47,2% apresentaram uma redução significativa (t: -9,908; p<,000); 37,7% não apresentaram qualquer alteração; e 15,1% apresentaram um aumento significativo (t: 4,314; p<,004).

Os valores da pressão arterial diastólica de 53 doentes mostraram que: 34% apresentaram uma redução significativa (t: -9,220; p<,000); 47,2% não apresentaram qualquer alteração; e 18,9% apresentaram um aumento significativo (t: 5,511; p<,000).

Resultados após a segunda administração de flumazenil A avaliação de CIWA-A de 58 doentes mostrou que: 36,2% apresentaram uma redução significativa (t: -5,363; p<,000); 55,2% não experimentaram qualquer alteração; e 8,6% apresentaram um aumento significativo (t: 4,000; p<,016).

Os valores do ritmo cardíaco de 55 doentes mostraram que: 41,8% apresentaram uma redução significativa (t: -8,523; p<,000); 58,2% não apresentaram qualquer alteração.

Os valores da tensão arterial sistólíca de 56 doentes mostraram que: 28,6% apresentaram uma redução significativa (t: -7,596; p<,000); 55,4% não experimentaram qualquer alteração; e 16,1% apresentaram um aumento significativo (t: 4,612; p<, 002) . 16

Os valores da pressão arterial diastólica de 56 doentes mostraram que: 28,6% apresentaram uma redução significativa (t: -6,325; p<,000); 51,8% não apresentaram qualquer alteração (n=29); e 19,6% apresentaram um aumento significativo (t: 6,640; p<,000). 0 quadro 3 resume estatisticamente os resultados obtidos antes e após os tratamentos (ao fim de 18 horas). 17

Quadro 3

Resume estatisticamente os resultados obtidos antes e após os tratamentos (ao fim de 18 horas) X N EM Sig. CIWA-A 4,13 4,28 0,58 Antes do tratamento 6,190 0,002 CIWA-A 0,76 1,52 0,21 Antes do tratamento Tensão arterial sistólica 135,20 18,22 51 2, 55 Antes do tratamento 5,256 0, 000 Tensão arterial sistólica 126,67 13, 99 51 1, 96 Depois do tratamento Tensão arterial sistólica 86,27 1,51 51 10, 76 Antes do tratamento 3,273 0,002 Tensão arterial diastólica 82,75 51 9, 13 1,28

Após o tratamento

Ritmo Cardíaco 81,42 53 13,83 1,90

Antes do tratamento 4,273 0,000

Ritmo cardíaco 75,02 53 9,93 1,36

Após do tratamento [X: Média; N: Número de amostras; DP: Desvio padrão EM: Erro médio; T: Factor t de Student; Sig.: Significância] 0 Quadro 4 sumariza os resultados do follow-up 18

Quadro 4

Resumo do Follow-up Mês 1 Mês 3 Mês 6 Mês 9 (%/N) 67,2/43 34,4/22 18,8/12 12,5/8

Terapia com Disulfiram 95,3% 86,4% 75,0% 75,0%

Terapia sem Disulfiram 4,5% 12,5%

Abandonos 4,7% 9,1% 25,0% 12,5%

As funções psicofisilógicas tais como o apetite e o sono foram recuperadas muito rapidamente durante a hospitalização.

No segundo dia de hospitalização, deixou-se os doentes passar algumas horas fora da clinica durante a tarde. Alguns doentes jantaram fora da clinica.

Provavelmente, o resultado mais marcante é o relatório verbal espontâneo da maior parte dos doentes relativamente à ausência de ansiedade e do desejo de beber álcool.

Lisboa, 9 de Novembro de 2006

Claims (7)

1 Reivindicações 1. Utilização de flumazenil para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da dependência do álcool em que a composição farmacêutica compreende uma dosagem de flumazenil compreendida entre cerca de 0,1 e 0,3 mg para administração sequencial a intervalos de tempo compreendidos entre 1 e 15 minutos até se ter administrado uma quantidade eficaz para tratar a dependência do álcool.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que a referida dosagem de flumazenil para tratar a dependência do álcool se encontra compreendida entre 1,5 e 2,5 mg/dia de flumazenil.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que a referida composição farmacêutica contém doses individuais de 0,2 mg de flumazenil.

4. Utilização de acordo com a reivindicação 3., em que se realiza a administração sequencial das referidas doses individuais em intervalos de 3 minutos.

5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que a referida dosagem para tratar a dependência do álcool é de 2 mg/dia.

6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5., em que a referida composição farmacêutica é apropriada para administração por via oral ou parentérica.

7. Utilização de acordo com a reivindicação 6., em que a referida composição farmacêutica é apropriada para administração por via intravenosa. Lisboa, 9 de Novembro de 2006