UA78199C2 - Use of flumazenil for preparing pharmaceutical composition for treating alcohol dependence - Google Patents
Use of flumazenil for preparing pharmaceutical composition for treating alcohol dependence Download PDFInfo
- Publication number
- UA78199C2 UA78199C2 UA2003087768A UA2003087768A UA78199C2 UA 78199 C2 UA78199 C2 UA 78199C2 UA 2003087768 A UA2003087768 A UA 2003087768A UA 2003087768 A UA2003087768 A UA 2003087768A UA 78199 C2 UA78199 C2 UA 78199C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- flumazenil
- treatment
- pharmaceutical composition
- alcohol
- dose
- Prior art date
Links
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 title claims abstract description 89
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 55
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 7
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 5
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- -1 galazepam Chemical compound 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100086436 Caenorhabditis elegans rap-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100420081 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) rps-0 gene Proteins 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031353 Systolic Murmurs Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000749 benzodiazepine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940085047 disulfiram 250 mg Drugs 0.000 description 1
- LJGKKJWPDGDDEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NNC2=C(C=C1)C=CC=C2 LJGKKJWPDGDDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000001584 occupational therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
Опис винаходу
Область техніки, до якої відноситься винахід 2 Винахід відноситься до застосування фармацевтичних композицій, що містять флумазеніл, при лікуванні алкогольної залежності і, більш конкретно, до удосконалень у застосуванні флумазенілу при лікуванні названої залежності.
Алкогольна залежність є синдромом, що розвивається у алкоголіків, які раптово припиняють вживання алкоголю. У найбільш тяжких випадках це супроводжується конвульсіями і галюцинаціями. При відсутності 70 лікування відмовлення від алкоголю може викликати білу гарячку.
Звичайне лікування алкогольної залежності включає застосування комплексів вітамінів В та С, бензодіазепінів (для зняття тривоги і допомоги у запобіганні залежності) і іноді дисульфіраму (для запобігання вживання алкоголю). Огляд різних існуючих способів лікування алкогольної залежності можна знайти в Практичному посібнику з лікування хворих з порушеннями вживання речовин: алкоголю, кокаїну та опіоїдів, 12 складеному Робочою групою з порушень вживання речовин Американської Психіатричної Асоціації, опублікованому у Ат. 3). Рзуспіайгу, 152-11, листопад 1995, додаток. Доповнений огляд з лікування алкогольної залежності був складений |Мауо-Зтійй еї а!., "АМА, 9 липня 1997, т.278, Мо2), у якому був зроблений висновок про те, що бензодіазепіни (алпразолам, діазепам, галазепам, лоразепам чи оксазепам) є придатними для лікування алкогольної залежності агентами, у той час як В-блокатори (пропанолол), нейролептики (хлорпромазин і промазин), клонідин і карбамазепін можуть бути використані у коад'ювантній терапії, але їхнє застосування для монотерапії не рекомендується. У жодному з названих оглядів застосування флумазенілу для лікування синдрому відмовлення від алкоголю не розглядається.
Флумазеніл (етиловий ефір 8-флуор-5,6-дигідро-5-метил-6б-оксо-4Н-імідазолі1,5а)(1,4|бензодіазепін-З-карбонової кислоти) є антагоністом с бензодіазепіну, який селективно блокує ефекти, що діють на центральну нервову систему через бензодіазепінові (3 рецептори. Цей активний початок є показаним для нейтралізації центрального седативного ефекту бензодіазепінів, і завдяки цьому його регулярно використовують при анестезії для припинення загальної анестезії госпіталізованих хворих, викликуваної і підтримуваної бензодіазепінами, або для припинення седативної дії, викликаної бензодіазепінами у хворих, що проходять коротку діагностику чи лікувальні о процедури в лікарняних чи амбулаторних умовах. Ге»)
У деяких клінічних дослідженнях було вивчено роль флумазенілу в усуненні синдрому відмовлення від алкоголю. --
Сегта еї аїі., 1991, Ситепі Тпегарецііїс Кезеагсі, моі/.50, 1, 62-66, описують внутрішньовенне застосування с на 11 відібраних алкоголіках (що не страждають цирозом печінки, метаболічними порушеннями, конвульсіями, звичкою до інших речовин чи психіатричними розладами) 2мг/добу флумазенілу, поділеними на 4 дози (0,5мГг), У в сольовому розчині, кожні бгод. протягом 48 годин з продовженням лікування флумазенілом протягом ще 2 днів.
Застосування О0,5мг флумазенілу основане на рекомендаціях для фармацевтичних препаратів, що містять названий активний початок, наприклад, АМЕХАТЕ? |зіс| КОСНЕ, але не на проведених на людині дослідженнях « рівня зайнятості рецепторів, що беруть участь. З огляду на той факт, що напівперіод існування флумазенілу в З організмі людини складає приблизно 45хв., введення 0,5мг флумазенілу через кожні бгод. (тобто, по 0,09мг/год. с флумазенілу) не здається адекватним для ефективного захисту церебральних бензодіазепінових рецепторів
Із» заміс еї аїЇ.,, Іапсеї 1991, 337, 133-137), що підтверджує те, що було встановлено Сеїта еї аїЇ. у процитованій вище роботі на стор.64, передостанній абзац, які стверджують, що не спостерігали значних змін ні кров'яного тиску, ані серцевого ритму у хворих після застосування флумазенілу, що здається дивним, оскільки 49 введений флумазеніл ефективно взаємодіє з церебральними бензодіазепіновими рецепторами. Проведені Се!їта це. еї аі. випробування дають деякі характеристики, які є далекими від відомих фактів, наприклад, випробування
Ге | були проведені на малій вибірці (11 індивідуумів) відібраних хворих, яка не є репрезентативною стосовно розглянутої патології, оскільки для таких хворих досить звичайними є цироз печінки, метаболічні порушення, - конвульсії, звичка до інших речовин (кокаїну, героїну і т.п.) та/"або психіатричні розлади). Крім того, Сеїта (Те) 20 еїаї. не наводять даних щодо розвитку залежності як до, так і після застосування ліків. Відповідно до складеного Сеїта еї аіЇ. протоколу, лікування флумазенілом проводиться протягом 4 днів, що є дуже великим с періодом часу, щоб викликати у хворих дискомфорт, а також збільшити вартість і тривалість лікування.
МиК еї аї. |(АІсойо! 5 АїІсопоїїзт, 1993, Биррі. 2, 337-341. Регдатоп Ргезз Ца.; Меигорзуспорпаптасоіоду, 1994, моїІ.10, 35, рап 1, Зиррі., р.851 описують застосування на 8 алкоголіках у тяжкій фазі абстиненції 2мг 29 флумазенілу внутрішньовенно протягом 1хв. Це дозування було вибране на основі досліджень, які показали, що
ГФ) при такій дозі приблизно 7595 церебральних бензодіазепінових рецепторів є зайнятими |Заміс еї аї., І апсеї, 1991, 337, 133-137). Результати, одержані після застосування флумазенілу, не були абсолютно задовільними, о тому що в деяких випадках відразу ж виникало погіршення симптомів абстиненції, особливо, у відношенні потіння і стану тривоги. В інших випадках симптоми абстиненції зникали, але поверталися через кілька годин. 60 Оскільки флумазеніл дуже швидко метаболізується та виводиться, внутрішньовенне введення відносно великої кількості флумазенілу у виді разової дози 2 мг протягом 1 хв. має ряд недоліків, оскільки, з одного боку, це викликає побічні ефекти, а з іншого боку, певна кількість введеного флумазенілу не викликає фармакологічної відповіді чи викликає слабку відповідь, що означає неприйнятні витрати.
Випробування, проведені Сеїта еї а). та Ми еї аїЇ. (процитовані вище) із флумазенілом для лікування бо алкогольної залежності, не дають репрезентативних результатів через використання дуже малої вибірки (тільки
19 випробуваних хворих із приблизно 600000 хворих, що щорічно проходили лікування в Сполучених Штатах протягом 1991-1994рр., коли виконувалися роботи Сеїта еї аїЇ. і Мий еї аіІ.), яка не є репрезентативною для названих хворих (11 хворих, підданих лікуванню у випробуваннях Сегїга еї а!., були відібраними алкоголіками,
Що не страждають цирозом печінки, метаболічними порушеннями, конвульсіями, звичкою до інших речовин чи психіатричними розладами). Крім того, одержані результати не є переконливими, тому що в деяких випадках у хворих після застосування флумазенілу не спостерігалося значних змін ні кров'яного тиску, ані серцевого ритму (Сета еї аЇ., там же), у той час як у інших випадках відразу ж спостерігалося погіршення симптомів абстиненції, особливо у тому, що стосується потіння і стану тривоги (Мий еї аЇ., там же). Здавалося, що такі /о результати, що мають дуже розчаровувати, мали б послужити основою для відмови від флумазенілу як терапевтичного засобу для лікування алкогольної залежності, що може пояснити відсутність за останні 6 років публікацій нових матеріалів, зв'язаних з лікуванням алкогольної залежності за допомогою флумазенілу, а також те, що назване лікування не було включене у цитовані вище огляди, присвячені лікуванню алкогольної залежності (Практичний посібник з лікування хворих з порушеннями вживання речовин: алкоголю, кокаїну та 7/5 опіоїдів і Мауо-Зтікй еї аї.).
Таким чином, було б бажаним мати можливість однозначно встановити, чи може флумазеніл бути придатним засобом для лікування алкогольної залежності, який міг би ефективно усувати симптоми алкогольної абстиненції. Було б бажано зменшити дозову кількість флумазенілу, застосовуваного протягом короткого періоду часу, з метою зменшення, з одного боку, небажаних побічних ефектів і, з іншого боку, зниження чи виключення непотрібної і безцільної витрати флумазенілу.
Винахід стосується проблеми розробки нового способу лікування алкогольної залежності, основаного на безпечному й ефективному застосуванні флумазенілу і потребуючого короткого періоду часу для ефективного усунення симптомів алкогольної абстиненції.
Пропоноване винаходом рішення основане на використанні фармацевтичних композицій, що містять сч об Терапевтично ефективну кількість флумазенілу для лікування алкогольної залежності й усунення симптомів алкогольної абстиненції протягом короткого часу, де названі фармацевтичні композиції містять малі кількості і) флумазенілу і призначені для послідовного застосування.
Таким чином, предметом даного винаходу є спосіб ефективного застосування флумазенілу, у якому використовуються зменшені кількості застосовуваних на одну дозу ліків шляхом послідовного застосування б зо малих кількостей флумазенілу для усунення симптомів алкогольної абстиненції протягом короткого часу при одночасному зменшенні побічних ефектів, викликуваних застосуванням великих кількостей ліків, у виді разового Ме прийому протягом короткого періоду часу. «-
Іншим предметом даного винаходу є спосіб застосування флумазенілу шляхом послідовного застосування малих доз флумазенілу без зниження його активності щодо ефективного і відтворюваного усунення симптомів со алкогольної абстиненції протягом короткого часу. ї-
Ще одним предметом даного винаходу є використання флумазенілу для виробництва ліків для послідовного застосування через короткі проміжки часу малих кількостей флумазенілу доти, поки не буде введена терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість.
Ще одним додатковим предметом даного винаходу є спосіб лікування алкогольної залежності, який включає « застосування для хворого, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості флумазенілу, з с поділеної на малі кількості флумазенілу і призначеної для послідовного застосування через короткі проміжки
Й часу доти, поки не буде досягнута названа терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності а кількість.
Винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків для послідовного застосування
Через короткі проміжки часу малих кількостей флумазенілу доти, поки не буде введена терапевтично ефективна -І для лікування алкогольної залежності кількість.
Більш конкретно, винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків, призначених для бо послідовного застосування з інтервалами часу від 1 до 15хв. кількостей флумазенілу від 0,1 до 0,Змг до - введення терапевтично ефективної для лікування алкогольної залежності кількості, звичайно, від 1,5 до 2,5мМг 5р флумазенілу на добу. ік В одному зі своїх варіантів винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків для
Ге) послідовного застосування з інтервалами Зхв. 0,2мг флумазенілу доти, поки не буде введена терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість, що дорівнює 2мг/добу.
У використовуваному в даному винаході значенні термін "ліки" включають групу фармацевтичних композицій, дв що містять флумазеніл разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами, які відповідають формі застосування названих фармацевтичних композицій.
Ф) Хоч описані вище випробування, що належать до відомого рівня техніки, зв'язані з лікуванням алкогольної ка залежності за допомогою флумазенілу, включають введення хворому у виді внутрішньовенної перфузії 2мг/добу флумазенілу, поділених на 4 дози (0,5мг у дозі), через кожні 6 год. протягом 48 годин чи 2мг внутрішньовенно бор протягом Іхв., було несподівано встановлено, що флумазеніл може бути безпечно введений названим хворим у малих кількостях послідовно через відносно короткі проміжки часу до досягнення терапевтично ефективного для лікування алкогольної залежності кількості флумазенілу.
Це несподіване відкриття означає, що можливе застосування флумазенілу в дозах менших, ніж дози, які вважалися необхідними для одержання бажаної терапевтичної відповіді, що знижує ризик вторинних ефектів у б5 хворого (внаслідок зменшення кількості введених ліків у застосовуваній дозі), з одного боку і, з іншого боку, забезпечує краще використання флумазенілу для лікування симптомів алкогольної абстиненції і зменшує непотрібне і безцільне витрачання названих ліків (що підвищує комфорт і якість життя хворого і знижує витрати) для лікування алкогольної залежності, протягом короткого періоду часу.
Приклад 1 показує, що введення хворому 2мг/добу флумазенілу, поділених на дози по 0,2мг через кожні Зхв., усуває симптоми алкогольної абстиненції у великого відсотка хворих, підданих лікуванню.
Таким чином, в одному зі своїх варіантів винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків, призначених для послідовного застосування по 0,2мг флумазенілу через кожні Зхв. до кількості 2мг/добу з метою лікування алкогольної залежності.
Флумазеніл може вводитися з використанням будь-якого придатного способу застосування, наприклад, 7/0 перорального чи парентерального, для чого флумазеніл комбінують із придатними для передбачуваного способу введення наповнювачами. В одному з варіантів флумазеніл вводять внутрішньовенно (ІМ).
Винахід відноситься також до способу лікування алкогольної залежності, який включає введення хворому, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості флумазенілу, звичайно, від 1,5 до 2,5мг/добу флумазенілу, поділеної на кількості флумазенілу від 0,2 до 0,Змг, призначені для послідовного застосування з інтервалами часу від 1 до 15бхв. доти, поки не буде досягнута терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість флумазенілу.
Пропонований винаходом спосіб лікування алкогольної залежності є застосовним для будь-якого хворого, який на початку лікування не страждає гострою чи нескомпенсованою хворобою або не проходить лікування, несумісне з флумазенілом. Звичайно пропонований винаходом спосіб лікування алкогольної залежності починається з повного медичного і психологічного дослідження. До та після застосування флумазенілу оцінюють симптоми алкогольної абстиненції, серцевий ритм і кров'яний тиск. Якщо хворий знаходиться в стані кризу тривоги, то перед застосуванням флумазенілу можливе застосування придатного терапевтичного засобу, наприклад, клометіазолу. Так само, якщо у хворого є тяжкий діагноз бензодіазепінової залежності, перший прийом флумазенілу проводиться з одночасним застосуванням заспокійливих засобів, наприклад, пропофолу, в сч ов умовах інтенсивного догляду. Застосування флумазенілу може здійснюватися перорально чи внутрішньовенно, наприклад, за допомогою болюсів, що містять необхідну кількість, ЇЇ в умовах спостереження за реакцією і) хворого. Після завершення стаціонарного лікування, що є частиною терапевтичної програми, хворий повинен продовжувати проходити терапевтичне лікування і лікарські сеанси для оцінки результатів лікування. Лікування доповнюється слабоструктурованим доопрацюванням когнітивної поведінки хворого. Ге! зо Винахід демонструється наступними прикладами, що не повинні розглядатися як обмеження його обсягу.
Приклад 1 Ме)
Лікування хворих флумазенілом у послідовному режимі малими дозами «- 1.1. Протокол експерименту 64 алкоголіки (51 чоловік і 13 жінок) стали добровільними учасниками програми лікування з метою со
Зз65 припинення вживання алкоголю. Ці хворі одержали необхідну інформацію і від них була одержана відповідна ї- форма згоди, основана на одержаній інформації. Хворим було запропоновано відмовитися від прийому алкоголю до того ранку, на який було намічене лікування, з метою кращої оцінки симптомів алкогольної абстиненції.
У таблиці 1 приведені характеристики хворих, що проходять лікування, асоційовані з вживанням алкоголю. « - - ї» 100 середнє св Імнсюумімаююьу 4 Вік початку щоденного вживання алкоголю (ок) 2а6 (025 - со - Число попередніх детоксикація 00116 121016 с Примітка: 8595 споживають алкоголь щодня і 39,195 споживають бензодіазепіни щодня.
Перед початком лікування хворі пройшли повне медичне і психологічне дослідження. Ранковий контроль хворих включав повний аналіз крові, біохімічний аналіз (креатинін, глюкоза, сечовина, холестерин го (ліпопротеїни високої та низкої густини), тригліцериди, лужна фосфатаза, лактатодегідрогеназа (ІОН) і
ГФ! загальний білок), електрокардіограму і, при необхідності, тест на вагітність і рентгенівське обстеження.
Застосовувані критерії виключення включали гострі і нескомпенсовані захворювання, а також прийом о яких-небудь ліків, не сумісних із рлумазенілом. Жоден з хворих не був виключений після попередньої бесіди і проведених тестів. Прийом одного з хворих був відкладений до завершення перевірки з приводу серцевої 60 патології.
До та після застосування флумазенілу вимірювали симптоматологію алкогольної абстиненції з використанням методу оцінки СІМУА-А (Аадіпоїї еї а!., Медіса! Тохісоїюду 3: 172-196 (1988), а також серцевий ритм і кров'яний тиск.
У таблиці 2 приведений протокол лікування, складений під час госпіталізації. б5
Таблиця 2
7000 ЛЕДІ нн
Комплекс вітамінів В Комплекс вітамінів В 9 Пірацетам Зг (усередину) Пірацетам Зг (усередину)
Напій з вітамінами, мінералами, білками й Напій з вітамінами, мінералами, білками й амінокислотами амінокислотами м вм м 11111110
ТЕН
70 Комплекс вітамінів В
Пірацетам Зг (усередину) пвзолумаеня м 1100 вхо сс НИЙ
Дисульфірам 250мг ізо Клометіазол Звамт Клометазол ЗвЯмМі С
Флумазеніл застосовували в дозі 0,2мг через кожні Зхв. (до досягнення в сумі 2мг/добу), оскільки дію флумазенілу можна було виявити Через 1-2хв. після його прийому. Дозову кількість встановлювали таким чином, щоб звести до мінімуму шкідливі побічні ефекти, обумовлені абстиненцією, взаємодією з іншими фармацевтичними засобами чи психічними порушеннями. При застосуванні 2мг флумазенілу на добу були зайняті більше 5595 рецепторів САВА.
Хворі з вираженим станом тривоги одержували додатково клометіазол у дозі 192мг за ЗОхв. до прийому флумазенілу. У випадку інших хворих, у яких був діагноз тяжкої бензодіазепінової залежності, початкове застосування флумазенілу проводили з одночасним застосуванням заспокійливих засобів. с
Перед випискою з лікарні прописувалися такі лікарські засоби: комплекс вітамінів В: 1 місяць 1-1-0 (сніданок-обід-вечеря); о пірацетам Зг: 1 тиждень 1-0-0; пірацетам 80Омг: 1 місяць 1-1-0; флуоксетин 2Омг: 2 місяці 1-0-0; клометіазол 192мг: 1 тиждень 1-0-1; зі зниженням до 0-0-0 протягом другого тижня; і Ге) дисульфірам 25О0мг 1-0-0.
Частиною програми лікування були рекомендації хворим відвідувати позалікарняний медичний центр б протягом 9 місяців зі зменшуваною регулярністю (1 раз на тиждень протягом перших трьох місяців, 1 раз на два «- тижні протягом других трьох місяців і 1 раз на місяць протягом останніх трьох місяців).
Разом з цим застосовувалося слабоструктуроване доопрацювання когнітивної поведінки. Індивідуальна і со сімейна психотерапія була зосереджена на 4 типах втручання (когнітивна перебудова, робоча терапія, - запобігання рецидиву й ослаблення стресу), спрямованих на відновлення соціального, сімейного, робочого, особистого життя хворого і проведення їм дозвілля. 1.2 Результати «
З 64 підданих лікуванню хворих у трьох перше застосування флумазенілу було припинене і перенесене на наступний день: один з них, у якого очевидно була алкогольна інтоксикація, виявляв посилення сплутаності, що - с викликало занепокоєння, у другого був значно посилений периферичний тремор, а у третього, у якого було також ц звикання до бензодіазепіну, виявилося значне посилення стану тривоги. Ще одна група з трьох хворих ,» одержувала першу дозу флумазенілу з одночасним застосуванням пропофолу як заспокійливого засобу у відділенні інтенсивної терапії.
Приблизно 1095 хворих під час чи безпосередньо після застосування флумазенілу відчували головний біль, - | що зникав через кілька хвилин чи після прийому магнезіального метамізолу.
Результати після першого застосування флумазенілу со Оцінка СІМ/А-А на 55 хворих показала, що: - у 47,395 було значне зменшення (ї: -7,713; р«0,000); 40,09 не показали змін; і ї-о у 12,795 було значне підвищення (ї: 2,511; р«0,046) (у трьох випадках було найбільш сильне підвищення: «с лікування було перервано).
Значення серцевого ритму у 55 хворих показали, що: у 50,995 було значне зниження (І: -8,820; р«0,000); 40,09 не показали змін; і у 9,195 було значне підвищення (: 4,750; р«0,009). і) Значення систолічного кров'яного тиску у 53 хворих показали, що: ко у 47,295 було значне зниження (ї: -9,908; р«0,000); 37,795 не показали змін; і 60 у 15,1965 було значне підвищення (ї: 4,314; р«0,004).
Значення діастолічного кров'яного тиску у 53 хворих показали, що: у 34965 було значне зниження (І: -9,220; р«0,000); 47,29 не показали змін; і у 18,9965 було значне підвищення (Її: 5,511; р«0,000). 65 Результати після другого застосування флумазенілу
Оцінка СІМ/А-А на 58 хворих показала, що:
у 36,295 було значне зменшення (ї: -5,363; р«0,000); 55,295 не показали змін; і у 8,695 було значне підвищення (: 4,000; р«0,016).
Значення серцевого ритму у 55 хворих показали, що: у 41,895 було значне зменшення (ї: -8,523; р«0,000); і 58,295 не показали змін.
Значення систолічного кров'яного тиску у 56 хворих показали, що: у 28,695 було значне зменшення (ї: -7,596; р«0,000); 76 55,495 не показали змін; і у 16,195 було значне підвищення (ї: 4,612; р«0,002).
Значення діастолічного кров'яного тиску у 56 хворих показали, що: у 28,695 було значне зменшення (ї: -6,325; р«0,000); 51,895 не показали змін (п-29); і у 19,695 було значне підвищення (ї: 6,640; р«0,000).
Таблиця З статистично представляє результати, одержані до та після лікування (по закінченні 18 годин). ю хв м 1 т 1 в
МА післялування 1би6 16.05.11
Систолічний ровянийтиекпісля лікування 001567 00500яяе 01950000 сч о
Дестолчний ровяний тиокпіспяліування 008215 00520083000128000000
Серцевий пит тіслялюваня 11110150? в53 |в | ля | 1 паща цаацнввв аа иции Ф зо ЇХ: середнє; М: кількість вибірок; ЗО: стандартне відхилення; ЕМ: середня похибка; Т: критерій Стьюдента; Зід: значення) (22)
У таблиці 4 приведені остаточні результати. - со зв 77722 мощьомоящезімсяцев|мсяцья в
Терапія ездисуьфеему 4561000 лав « - с Протягом часу госпіталізації були дуже швидко відновлені психофізіологічні функції, такі як апетит і сон. з» На другий день госпіталізації хворим було дозволено провести кілька годин після полудня за межами клініки. Деякі хворі вечеряли за межами клініки.
Імовірно, найбільш разючим результатом було ненав'язане усне повідомлення більшості хворих щодо відсутності тривоги і бажання пити алкоголь. -І со
Claims (1)
- Формула винаходу - о 20 1. Застосування флумазенілу для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування алкогольної залежності, де фармацевтична композиція забезпечує дозу приблизно від 0,1 до 0,3 мг флумазенілу для Ме; послідовного введення через проміжки часу від 1 до 15 хв. до тих пір, поки не буде введена кількість, що ефективна для лікування алкогольної залежності.2. Застосування за п. 1, де зазначена доза флумазенілу для лікування алкогольної залежності становить від 29 1,5 до 2,5 мг на добу. ГФ! 3. Застосування за п. 1 чи 2, де зазначена фармацевтична композиція забезпечує індивідуальні дози 0,2 мг флумазенілу.ю 4. Застосування за п. З, де послідовне введення зазначених індивідуальних доз проводять з інтервалами З хв. 60 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де зазначена доза для лікування алкогольної залежності становить 2 мг на добу.б. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де зазначена фармацевтична композиція є придатною для перорального чи парентерального введення.7. Застосування за п. 6, де зазначена фармацевтична композиція є придатною для внутрішньовенного бо введення.8. Застосування флумазенілу для виготовлення лікарського засобу для лікування алкогольної залежності,який включає фармацевтичні композиції для лікування алкогольної залежності, у якому кожна фармацевтична композиція забезпечує дозу 0,2 мг флумазенілу для послідовного введення через проміжки часу З хв. для забезпечення сумарної дози аж до біля 2 мг флумазенілу на добу.9. Фармацевтична композиція для лікування алкогольної залежності, яка забезпечує дозу біля 0,2 мг флумазенілу і фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /о науки України. с щі 6) (о) (о) «- (ее) і - -с . и? -І (ее) - се) 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200100106 | 2001-01-17 | ||
| PCT/ES2002/000008 WO2002056964A1 (es) | 2001-01-17 | 2002-01-10 | Empleo de flumazenilo en la elaboración de una medicación para el tratamiento de la dependencia de alcohol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78199C2 true UA78199C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=8496426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003087768A UA78199C2 (en) | 2001-01-17 | 2002-10-01 | Use of flumazenil for preparing pharmaceutical composition for treating alcohol dependence |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7348321B2 (uk) |
| EP (1) | EP1374952B1 (uk) |
| JP (2) | JP2004519461A (uk) |
| KR (1) | KR100712570B1 (uk) |
| CN (1) | CN1486205A (uk) |
| AT (1) | ATE338575T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002226427B2 (uk) |
| BR (1) | BR0206549A (uk) |
| CA (1) | CA2433833C (uk) |
| CR (1) | CR7049A (uk) |
| CY (1) | CY1107500T1 (uk) |
| DE (1) | DE60214527T2 (uk) |
| DK (1) | DK1374952T3 (uk) |
| ES (1) | ES2269661T3 (uk) |
| HK (1) | HK1061661A1 (uk) |
| IL (1) | IL156798A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03006411A (uk) |
| NZ (2) | NZ527583A (uk) |
| PT (1) | PT1374952E (uk) |
| RU (1) | RU2300378C2 (uk) |
| UA (1) | UA78199C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002056964A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200305922B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050192271A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-09-01 | Hythiam, Inc. | Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse |
| US20060172998A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | Halikas James A | Method of preventing relapse in the abstinent substance dependent individual |
| US20060172996A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-03 | Halikas James A | Method of preventing relapse in the abstinent substance dependent individual |
| EP1868593A2 (en) * | 2005-04-07 | 2007-12-26 | Hythiam, Inc. | Improved methods of and compositions for the prevention of anxiety, substance abuse, and dependence |
| US20060263304A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Halikas James A | Method of controlling alcohol intake and reversing alcohol effects |
| SG183696A1 (en) * | 2007-08-06 | 2012-09-27 | Biotie Therapies Inc | Medicaments comprising nepicastat for use in treating dependence on a substance |
| EP2186517A4 (en) * | 2007-08-08 | 2010-08-18 | Ibanez Juan Jose Legarda | USE AND METHODS OF USING A SEROTONIN3 (5-HT3) RECEPTOR ANTAGONIST AND CHLORIDE CHANNEL MODULATOR FOR THE TREATMENT OF DRUG OR DRUG ADDICTION OR DEPENDENCE OR CENTER NERVOUS DISORDERS |
| AU2010215075B2 (en) * | 2009-02-20 | 2015-08-20 | Palmaya Pty Ltd | Pharmaceutical preparation and delivery system |
| US8930050B2 (en) * | 2009-04-29 | 2015-01-06 | Marine Canada Acquisition Inc. | Method and system for increasing or decreasing engine throttle in a marine vessel |
| US20100280684A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Pierre Garon | Synchronization of shift and throttle controls in a marine vessel |
| US8347859B2 (en) * | 2009-04-29 | 2013-01-08 | Marine Canada Acquisition Inc. | Automatic throttle calibration in a marine vessel |
| US8387589B2 (en) * | 2009-04-29 | 2013-03-05 | Marine Canada Acqusition Inc. | Position sensor for an output shaft used in a shift and throttle system |
| US8406944B2 (en) * | 2010-02-10 | 2013-03-26 | Pierre Garon | Control system and method for starting and stopping marine engines |
| US8845490B2 (en) | 2010-02-10 | 2014-09-30 | Marine Canada Acquisition Inc. | Method and system for delaying shift and throttle commands based on engine speed in a marine vessel |
| US8182396B2 (en) * | 2010-02-10 | 2012-05-22 | Marine Canada Acquisition In.c | Method and system for delaying shift and throttle commands based on engine speed in a marine vessel |
| AU2012221704B2 (en) | 2011-02-23 | 2013-12-05 | Coeruleus Ltd. | Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof |
| RU2468799C1 (ru) * | 2011-08-03 | 2012-12-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Урал Крафт" | Способ купирования алкогольного абстинентного синдрома посредством блокады бензодиазепиновых рецепторов |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519017A (en) * | 1990-03-29 | 1996-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh + Co. Kg | Pharmaceutic formulation for the treatment of alcoholism |
| SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| GB9420010D0 (en) | 1994-10-01 | 1994-11-16 | Marck Sharp & Dohme Limited | Nucleic acids |
| US20030176456A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-09-18 | June Harry L. | Methods for reducing alcohol cravings in chronic alcoholics |
| US6740677B2 (en) | 2002-08-19 | 2004-05-25 | Hong Xue | Methods of treating benzodiazepine site (BZD-S) associated syndromes using 2′ hydroxyflavonoids |
-
2002
- 2002-01-10 JP JP2002557469A patent/JP2004519461A/ja active Pending
- 2002-01-10 KR KR1020037009461A patent/KR100712570B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-01-10 CN CNA028038029A patent/CN1486205A/zh active Pending
- 2002-01-10 CA CA002433833A patent/CA2433833C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-10 NZ NZ527583A patent/NZ527583A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-10 RU RU2003125274/15A patent/RU2300378C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-10 DK DK02716090T patent/DK1374952T3/da active
- 2002-01-10 MX MXPA03006411A patent/MXPA03006411A/es active IP Right Grant
- 2002-01-10 EP EP02716090A patent/EP1374952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-10 ZA ZA200305922A patent/ZA200305922B/en unknown
- 2002-01-10 AT AT02716090T patent/ATE338575T1/de active
- 2002-01-10 BR BR0206549-5A patent/BR0206549A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-01-10 AU AU2002226427A patent/AU2002226427B2/en not_active Ceased
- 2002-01-10 NZ NZ539400A patent/NZ539400A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-10 ES ES02716090T patent/ES2269661T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-10 WO PCT/ES2002/000008 patent/WO2002056964A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-10 PT PT02716090T patent/PT1374952E/pt unknown
- 2002-01-10 DE DE60214527T patent/DE60214527T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-10 IL IL15679802A patent/IL156798A0/xx unknown
- 2002-10-01 UA UA2003087768A patent/UA78199C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-15 US US10/621,229 patent/US7348321B2/en active Active
- 2003-08-06 CR CR7049A patent/CR7049A/es unknown
-
2004
- 2004-07-02 HK HK04104732A patent/HK1061661A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-14 CY CY20061101651T patent/CY1107500T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-06 US US12/026,643 patent/US20080132492A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-28 JP JP2008116697A patent/JP2008201796A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1061661A1 (en) | 2004-09-30 |
| NZ539400A (en) | 2006-04-28 |
| DE60214527D1 (de) | 2006-10-19 |
| RU2300378C2 (ru) | 2007-06-10 |
| AU2002226427B2 (en) | 2006-11-16 |
| PT1374952E (pt) | 2006-12-29 |
| NZ527583A (en) | 2006-03-31 |
| MXPA03006411A (es) | 2004-12-02 |
| CR7049A (es) | 2008-02-20 |
| BR0206549A (pt) | 2004-02-25 |
| IL156798A0 (en) | 2004-02-08 |
| ATE338575T1 (de) | 2006-09-15 |
| KR100712570B1 (ko) | 2007-05-02 |
| DK1374952T3 (da) | 2007-01-02 |
| CY1107500T1 (el) | 2013-03-13 |
| EP1374952A1 (en) | 2004-01-02 |
| US20040092509A1 (en) | 2004-05-13 |
| ES2269661T3 (es) | 2007-04-01 |
| JP2004519461A (ja) | 2004-07-02 |
| EP1374952B1 (en) | 2006-09-06 |
| ZA200305922B (en) | 2004-08-02 |
| JP2008201796A (ja) | 2008-09-04 |
| CN1486205A (zh) | 2004-03-31 |
| KR20040020046A (ko) | 2004-03-06 |
| RU2003125274A (ru) | 2005-01-20 |
| US20080132492A1 (en) | 2008-06-05 |
| DE60214527T2 (de) | 2007-04-05 |
| US7348321B2 (en) | 2008-03-25 |
| CA2433833A1 (en) | 2002-07-25 |
| CA2433833C (en) | 2009-06-02 |
| WO2002056964A1 (es) | 2002-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080132492A1 (en) | Use of Flumazenil in the Production of a Drug for the Treatment of Alcohol Dependency | |
| Young et al. | Intravenous phenobarbital for alcohol withdrawal and convulsions | |
| US20070142364A1 (en) | Flumazenil for the Treatment of Cocaine Dependency | |
| JP2004519461A5 (uk) | ||
| RU2268725C2 (ru) | Комбинация лекарственных препаратов, включающая миртазапин, для лечения депрессии и связанных расстройств | |
| JP2004521904A5 (uk) | ||
| US6395727B1 (en) | Method of treating Bulimia Nervosa and related eating disorders by administration of atypical antipsychotic medications | |
| CN113825510A (zh) | 使用氘化右美沙芬和奎尼丁治疗精神***症的阴性症状的方法 | |
| AU2006246490B8 (en) | Use of flumazenil in developing a drug for the treatment of alcohol dependence | |
| JP2019514978A (ja) | イブジラストを使用したアルコール依存症並びにうつ病及び／又は不快な気分の治療 | |
| Sobaniec et al. | A multicenter, placebo-controlled, double-blind study of efficacy of a new form of carbamazepine (Carbatrol^ R) in refractory epileptic patients | |
| AU2006200922A1 (en) | Use of flumazenil to produce a medicament for the treatment of ***e dependency |