PT1335906E - Derivados de pirimidina e a sua utilização como ligantes de receptores do neuropéptido y - Google Patents

Derivados de pirimidina e a sua utilização como ligantes de receptores do neuropéptido y Download PDF

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PT1335906E
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Neidhart Dr Werner
Volker Breu
Frank Dautzenberg
Patrizio Mattei
Philippe Pflieger
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Hoffmann La Roche
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Description

1
Descrição
DERIVADOS DE PIRIMIDINA E A SUA UTILIZAÇÃO COMO LIGANTES DE
RECEPTORES DO NEUROPÉPTIDO Y A presente invenção é relativa a novos derivados da pirimidina úteis como ligantes de receptores do neuropéptido Y (NPY), particularmente como antagonistas do neuropéptido Y (NPY).
A invenção é relativa, especialmente, a compostos da fórmula I
CH=CH-R4
I em que R1 e R2 são cada um independentemente alquilo, cicloalquilo ou aralquilo ou um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro é alquilo, aminoalquilo ou ciclopropilo ou R1 e R2 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados formam um anel heterociclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo ou C=ONRsR6; R3 é alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, hidroxialcoxi, aralquilo ou amino; R4 é arilo ou heteroarilo, em que R4 não é nitro-furilo nem nitro-tienilo; R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo; A1 é CH ou N; A2 é CH ou N; em que um dos A1 e A2 é N e o outro é CH; 2 e os seus sais e ésteres farmaceuticamente utilizáveis. 0 Documento WO98/40356 menciona piridinas como antagonistas dos receptores do neuropéptido Y,
Os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente utilizáveis são novos e possuem propriedades farmacológicas importantes. São ligantes de neuropéptido, por exemplo antagonistas dos receptores do neuropéptido e, em particular, são antagonistas selectivos dos receptores dos neuropéptidos Y Y5. 0 neuropéptido Y é um pêptido com 3 6 aminoácidos que se encontra amplamente distribuído pelo sistema nervoso central e pelo periférico. Este péptido é um mediador de diversos efeitos fisiológicos através dos seus diversos subtipos de receptores. Estudos em animais mostraram que o neuropéptido Y é um poderoso estímulo à ingestão de alimentos e foi demonstrado que a activação dos receptores dos neuropéptidos Y Y5 resulta em hiperfagia e termogénese diminuída. Por isso, compostos que antagonizam o neuropéptido Y no subtipo de receptor Y5 representam uma abordagem ao tratamento de perturbações alimentares, tais como a obesidade e a hiperfagia. A abordagem actual é dirigida a uma intervenção médica para induzir perda de peso ou para a prevenção do ganho de peso. Isto é alcançado por interferência com o controlo do apetite, que é mediado pelo hipotálamo, uma região importante do cérebro que está provado que controla a ingestão de alimentos. Neste contexto, provou-se que o neuropéptido Y (NPY) é um dos mais potentes mediadores centrais da ingestão de alimentos, em diversas espécies animais. Níveis aumentados de NPY resultam em tomas 3 intensas de alimentos. Diversos receptores do neuropéptido Y (NPY) foram descritos como tendo um papel no controlo do apetite e no aumento do peso. A interferência com estes receptores é provável que reduza o apetite e consequentemente o aumento do peso. A redução e manutenção do peso corporal a longo prazo podem também ter consequências benéficas em factores de risco associados, tal como na artrite e na diabetes.
Assim, os compostos da fórmula I podem ser utilizados na profilaxia ou no tratamento da artrite, da diabetes e, particularmente, das perturbações alimentares e da obesidade. São objectos da presente invenção os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres acima mencionados, de per si, e a sua utilização como substâncias terapeuticamente activas, um processo para a produção dos referidos compostos, produtos intermédios, composições farmacêuticas, medicamentos contendo os referidos compostos, os seus sais e ésteres de utilização farmacêutica, a utilização dos referidos compostos, sais e ésteres para profilaxia e terapêutica de doenças, especialmente no tratamento ou profilaxia da artrite, da diabetes e particularmente das perturbações alimentares, tais como a hiperfagia e, particularmente, a obesidade, e a utilização dos referidos compostos, sais e ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia da artrite, da diabetes e, particularmente, das perturbações alimentares e da obesidade.
Na presente descrição o termo "alquilo", só ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência, um 4 grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e, de particular preferência, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, de preferência, metilo e etilo e de maior preferência metilo. O termo "cicloalquilo", só ou em combinação, significa um anel cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono e, de preferência um anel cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de C3-C8 cicloalquilo são ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclo-hexilo, metil-ciclo-hexilo, dimetil-ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo, de preferência ciclopropilo. O termo "halogenoalquilo", só ou em combinação, significa um grupo alquilo ou cicloalquilo, de preferência um grupo alquilo, como anteriormente definido, em que um a três átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de halogénio. Exemplos preferidos são triclorometilo ou trifluorometilo. Particularmente preferido é trifluorometilo. 0 termo "alquilsulfanilo", só ou em combinação, significa um grupo alquil-S- em que alquilo é como definido anteriormente. O termo "alquilsulfonilo", só ou em combinação, significa um grupo 5 5 , I! alquil—| Ο em que alquilo é como definido anteriormente. O termo "aminossulfonilo", só ou em combinação, significa um grupo
em que amino é como definido anteriormente. 0 termo "hidroxialquilo", só ou em combinação, significa um grupo alquilo tal como descrito anteriormente, em que um ou dois, de preferência, um átomo de hidrogénio foi substituído por um grupo hidroxilo. Um exemplo preferido é hidroximetilo. O termo "alcoxi", só ou em combinação, significa um grupo da fórmula alquilo-O- em que o termo "alquilo" tem o significado que lhe foi dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxíetoxi de preferência metoxi e etoxi e particularmente preferido metoxi. O termo "alcoxialquilo", só ou em combinação, significa um grupo alquilo, tal como descrito anteriormente, em que um ou dois, de preferência um, átomos de hidrogénio foram substituídos por um grupo alcoxi. Exemplos preferidos são metoximetilo e etoximetilo. O termo "hidroxialcoxialquilo", só ou em combinação, significa um grupo alquilo, tal como descrito 6 anteriormente, em que um ou dois, de preferência um átomo de hidrogénio foi substituído por um grupo hidroxialcoxi. Um exemplo preferido é hidroxietoximetilo. O termo "alcoxialcoxi", só ou em combinação, significa um grupo da fórmula alquil-O-alquil-O- em que o termo "alquil" tem o significado que lhe foi dado anteriormente. Um exemplo preferido é 2-metoxietoxi. 0 termo "hidroxialcoxi", só ou em combinação, significa um grupo alcoxi, tal como descrito anteriormente, em que um átomo de hidrogénio foi substituído por um grupo hidroxi. Exemplos são 3-hidroxipropoxi e de preferência 2-hidroxietoxi. 0 termo "arilo", só ou em combinação, significa um grupo fenilo ou naftilo, de preferência um grupo fenilo, que opcionalmente contém um a quatro, de preferência um a três, de particular preferência um ou dois substituintes seleccionados independentemente de halogénio, halogenoalquilo, nitro, alcoxi, ciano, amino, -0- (CH2) 1-3-O-, hidroxilo, heterociclilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, aralcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminossulfonilo e alquilsulfonilamino. Substituintes preferidos de arilo são halogénio, halogenoalquilo, nitro, alcoxi, ciano, amino, -0-(CH2) i-O-, hidroxilo, tetrazolilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, aralcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo e aminossulfonilo. Substituintes particularmente preferidos de arilo são trifluorometilo, nitro, cloro, fluoro, alcoxi, ciano, dimetilamino, -0-(CH2)-0-, hidroxi, 2H-tetrazol-5-ilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, benziloxi, alcoxicarbonilo, hidroximetilo, diaminossulfonilo e amino primário. Exemplos de tais grupos arilo são 7 trifluorometilfenilo, nitrofenilo, clorofenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, cianofenilo, diclorofenilo, dimetilaminofenilo, 2-benzo(1,3}dioxol-5-ilo, hidroxifenilo, (2H-tetrazol-5-il)-fenilo, metilsulfanilo, metilsulfonilo, fluorofenilo, benziloxi-fenilo, metoxicarbonil-fenilo, difluorofenilo, hidroximetileno-fenilo, clorofluorofenilo, dimetilaminossulfonilfenilo e aminofenilo. 0 termo "aralquilo’', sõ ou em combinação, significa um grupo alquilo ou cicloalquilo tal como anteriormente definido em que um átomo de hidrogénio foi substituído por um grupo fenilo ou naftilo que opcionalmente tem um ou mais substituintes cada um seleccionado independentemente de entre halogénio, trifluorometilo, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilenodioxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxilo, nitro e semelhantes. Exemplos de grupos aralquilo são benzilo, benzilo substituído com hidroxilo, alcoxi ou halogénio, de preferência flúor. Particularmente preferido é benzilo. 0 termo "heterociclilo", tal como utilizado na definição do termo arilo, só ou em combinação, significa um anel carbocíclico mono- ou bicíclico com 5 a 10, de preferência 5 a 6 átomos no anel, compreendendo um a cinco heteroátomos, de preferência um a quatro heteroátomos, seleccionados independentemente de azoto, oxigénio ou enxofre, de preferência azoto. Opcionalmente, o grupo heterociclilo é, independentemente, mono, di- ou tri-substituído com alquilo ou halogénio. Exemplos de tais grupos heterociclilo são pirrolilo, tetrazolilo, oxazolilo, 8 imidazolilo, tiazolilo e pirimidinilo. Um exemplo, preferido, é 2H-tetrazol-5-ilo. O termo "heteroarilo", só ou em combinação, significa um anel carbocíclico mono- ou bicíclico aromático com 5 a 10, de preferência 5 a 6 átomos no anel, contendo um a três heteroátomos, de preferência um heteroãtomo, por exemplo seleccionado, independentemente, de entre azoto, oxigénio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo são pirimidinilo, piridinilo, tiofenilo, oxazolilo, tiazolilo e furanilo. Opcionalmente, o grupo heteroarilo pode ser, independentemente, mono-, di- ou tri-substituído com metilo ou halogénio. Exemplos preferidos são tienilo, piridinilo, furanilo' e 2,6-dimetil-pirimidin-4 - ilo. O termo "amino", só ou em combinação, significa um grupo amino primário, secundário ou terciário ligado através do átomo de azoto, com o grupo amino secundário a ter um substituinte alquilo ou cicloalquilo e o grupo amino terciário a ter dois substituintes alquilo ou cicloalquilo similares ou diferentes ou os dois substituintes do azoto em conjunto formando um anel, tal como, por exemplo, -NH2/ metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-l-ilo ou piperidino etc., de preferência amino, dimetilamino e dietilamino e particularmente amino primário. O termo "halogénio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo e de preferência flúor, cloro ou bromo e particularmente flúor ou cloro. 0 termo "sal farmaceuticamente utilizável" refere-se àqueles sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são 9 indesejáveis sob o ponto de vista biológico ou sob outro ponto de vista. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzõico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e semelhantes. Adicionalmente estes sais podem ser preparados pela adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não se limitam aos sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas que ocorrem na natureza, aminas cíclicas e resinas permutadoras de iões básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etílpiperidina, piperidina, resinas polimina e semelhantes. 0 composto da fórmula I pode também estar presente sob a forma de "zwitterion".
Os compostos da fórmula I podem também encontrar-se solvatados, por exemplo hidratados. A solvatação pode ocorrer no decurso do processo de produção ou pode ocorrer, por exemplo, como consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro da fórmula I (hidratação). 0 termo sal farmaceuticamente utilizável também inclui solvatos fisiologicamente utilizáveis. 10 "Ésteres farmaceuticamente utilizáveis" significa que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivatizados em grupos funcionais que proporcionem derivados que sejam susceptíveis, in vivo, de nova conversão nos compostos de partida. Exemplos de tais compostos incluem derivados ésteres, metabolicamente lãbeis e fisiologicamente aceitáveis, tais como ésteres metoximetílicos, ésteres metiltiometílicos e ésteres pivaloiloximetílicos. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I) , similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que sejam susceptíveis de in vivo produzirem os compostos de partida da fórmula geral (I), encontram-se no âmbito desta invenção. O termo "inibidor da lipase" refere-se a compostos que são susceptíveis de inibir a acção das lipases, por exemplo das lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo o orlistat e a lipstatina, tal como descritos na patente U.S. N°. 4 598 089, são inibidores potentes das lipases. A lipstatina é um produto natural de origem microbiana, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação da lipstatina. Outros inibidores da lipase incluem uma classe de compostos geralmente designados por panclicinas. As panclicinas são análogos do orlistat (Mutoh et al, 1994). O termo "inibidor da lipase" também se refere a inibidores da lipase ligados a polímeros por exemplo descritos no Pedido de Patente Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados por terem sido substituídos com um ou maís grupos que inibem as lipases. O termo "inibidor da lipase" também compreende sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor da lipase" refere-se de preferência ao orlistat. O orlistat é um composto conhecido utilizável no controlo ou na prevenção da obesidade e hiperlipidemia. Ver, Patente 11 U.S. N° . 4 598 089, publicada em 1 Julho, 1986, que também divulga processos para produzir orlistat e a Patente U.S. N°. 6 004 996, que divulga composições farmacêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuticas apropriadas são descritas por exemplo nos Pedidos de Patente Internacional WO 00/09122 e WO 00/09123. Adicionalmente, processos para a preparação do orlistat são divulgados nos Pedidos de Publicação de Patente Europeia Nos. 185 359, 189 577, 443 449 e 524 495. O orlistat é, preferencialmente, administrado oralmente de 60 a 720 mg por dia, em doses divididas, duas ou três vezes ao dia. De preferência, administra-se um inibidor da lipase a um indivíduo entre 180 e 360 mg, mais preferentemente 360 mg por dia, preferencialmente em doses divididas, duas ou, particularmente, três vezes ao dia. O indivíduo é de preferência um humano obeso ou com excesso de peso, isto é um humano com um índice de massa corporal de 25 ou mais. Geralmente, prefere-se que o inibidor da lipase seja administrado no intervalo de uma ou duas horas após a ingestão de uma refeição contendo gordura. Geralmente, para se administrar um inibidor da lipase, tal como acima definido, é preferido que o tratamento seja administrado a um humano que tenha uma forte história familiar de obesidade e que tenha alcançado um índice de massa corporal de 25 ou mais. 0 orlistat pode ser administrado a humanos em composições orais convencionais, tais como, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina dura e mole, emulsões ou suspensões. Exemplos de veículos que podem ser utilizados para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura são lactose, outros açúcares e álcoois de açúcares como sorbitol, manitol, maltodextrina, ou outros diluentes; tensioactivos como laurilsulfato de 12 sódio, Brij 96, ou Tween 80; desintegrantes como glicolato de amido sódico, amido de milho ou os seus derivados; polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico ou os seus sais e semelhantes. Veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e semelhantes. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter agentes conservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes para mascarar o sabor, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento e antioxidantes. Podem, também, conter outras substâncias com valor terapêutico. As formulações podem ser apresentadas, convenientemente, na forma de dose unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos conhecidos na arte farmacêutica. 0 orlistat é administrado, de preferência, de acordo com a formulação apresentada, respectivamente, nos Exemplos e na Patente U.S. N°. 6 004 996.
Os compostos da fórmula I podem conter diversos centros de assimetria e podem estar presentes na forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, tais como, por exemplo, racematos, diastereómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos de diastereómeros ou misturas de racematos de diastereómeros.
Uma característica preferida da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula I, em que R3 é alquilo ou amino e particularmente preferido metilo ou metilamino. O mais preferido é metilo.
Outra característica preferida da invenção são compostos da fórmula I, em que A1 é CH e A2 é N. Particularmente 13 preferidos são compostos da fórmula I, em que A1 ê N e A2 é CH.
Compostos preferidos da fórmula I são também aqueles, em que um dos R1 e R2 é hidrogénio e o outro é alquilo, aminoalquilo ou ciclopropilo ou R1 e R2 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 10 membros, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, hidroxilo, ou alcoxi. Anéis heterocíclicos, de 4 a 10 membros, preferidos são anéis carbocíclicos que além do átomo de N a que R1 e R2 se encontram ligados, compreendem, opcionalmente, um ou dois, de preferência um, heteroátomo adicional seleccionado independentemente de entre O, N e S, em que N e particularmente O são preferidos. Exemplos destes anéis heterocíclicos são azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenoimina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e tetra-hídroisoquinolina. Anéis heterocíclicos de 4 a 10 membros preferidos que são formados por R1 e R2 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados são pirrolidina, piperidina, morfolina, tetra-hidroisoquinolina e azetidina. Compostos da fórmula I particularmente preferidos são aqueles, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados formam uma pirrolidina ou uma azetidina opcionalmente substituída com alquilo. As mais preferidas são pirrolidina e metil-azetidina.
Compostos da fórmula I particularmente preferidos são aqueles em que R4 é fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre halogénio, hidroxilo, alcoxi, amino, ciano, halogenoalquilo, nitro, 2H-tetrazol-5-ilo, alquiltio, alquilsulfonilo, benziloxi, alcoxicarbonilo, 14 hidroxialquilo, aminossulfonilo, -0-CH20- ou R4 é tienilo, furanilo ou piridinilo.
Outra característica da invenção são compostos da fórmula Ib
lb em que a ligação dupla * é uma ligação dupla Z e A1, A2 e R1 a R4 são definidos como anteriormente. Ligação dupla Z significa que R4 e o anel pirimidina se encontram do mesmo lado da ligação dupla. Particularmente preferidos são compostos da fórmula Ia
R
V 3
R ía em que a ligação dupla * é uma ligação dupla E e A1, A2 e R1 a R4 são definidos como anteriormente. Ligação dupla E significa que R4 e o anel pirimidina não se encontram do mesmo lado da ligação dupla.
Exemplos de compostos preferidos da fórmula I são: (E)-2-metil-4-pirrolidin-l-il-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina; 15 (Ε)-4-metil-6-pirrolidin-1-il-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-2-metil-4-piperidin-l-il-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-4-metil-6-piperidin-l-il-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-4-(2-metil-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-morfolina; (E)-4-{6-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-morfolina; (E)-2-{2-metil-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina; (E)-2-{6-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina; (E)-2-metil-4-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-2-metil-4-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-piperidin-l-il-pirimidina; (E)-4-metil-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-piperidin-l-il-pirimidina; (E)-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-(2-tiofen-2-il-vinil)-pirimidina; (E)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; (E)-4-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-2-[2-(3,4 -dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; (E)-2 - [2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; 16 (E)-ciclopropil-{2 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-il}-amina, (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-3-[2-(4-ciclopropilamino-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-{2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-il}-ciclopropil-amina; (E)-3 -{2-[4-(3-metil-azetidin-l-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo; (E)-2- [2-(3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-(3-metil-azetidin-l-il) -pirimidina; (E)-3 -{2 -[4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo; (E)-3-[2-(4-butilamino-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-dimetil-{4-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-fenil}-amina; (E)-2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; (E)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-4-(3-etoxi-pirrolidin-l-il)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-3-{2-[4-(2-amino-etilamino)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo; (E)-3-{2-[4-(3-etoxi-pirrolidin-l-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo; (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-{2-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-vinil}-pirimidina; (E)-4-metil-2-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; 17 2-[2-(4-raetanossulfonil-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; (E)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-4-(3-etoxi-pirrolidin-l-il)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-2-[2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l- il-pirimidina; (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo; (E)-{3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-fenil}-metanol; (E)-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pírrolidin-1-il-pirimidina; (E)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; (E)-2-[2-(4 -fluoro-3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E-)4-metoxi-N;N-dimetil-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzenossulfonamida; (E)-4-metil-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-3-[2-(4-metil~6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-fenilamina; (E)-2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil] -4~metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-4-metil~2-(2-piridin-2-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pírímídína; (E)-4-metil-2-(2-piridin-4-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-metil-[2-(2-piridin-2-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il]-amina; (E)-metil-[2-(2-piridin-4-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il- pirimidin-4-il]-amina. 18
Exemplos de compostos particularmente preferidos da fórmula I são: (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-íl-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-3 -{2 - [4-(3-metil-azetidin-l-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo; (E)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-{3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-fenil}-metanol; (E)-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina; (E)-2- [2-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-metil- [2-(2-piridin-4-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirímidin-4-il]-amina.
Os processos para a produção de compostos da fórmula I são um objecto da invenção.
Os substituintes e índices utilizados na descrição dos processos que seguem têm o significado dado acima, excepto quando for indicado o contrário.
Os compostos da fórmula I podem ser obtidos pelos seguintes métodos: 19 (a) De acordo com o esquema 1, os compostos da fórmula geral II, com Hal a significar cloro ou bromo, podem fazer- se reagir com as correspondentes aminas num solvente adequado, tal como metanol, isopropanol ou THF - ou sem solvente - para produzirem, selectivamente, os derivados amino da fórmula geral III. Os compostos do tipo geral III podem então fazer-se reagir, numa reacção de acoplamento catalisada por Pd (reacção tipo Heck; para uma revisão: M. Beller et al: Olef inação de halogenetos de arilo catalisada por paládio e transformações relacionadas', Transition Metals for Organic Synthesis, Vol 1, 1998, Wiley - VCH), com olefinas XI apropriadas, tal como definido acima, na presença de fosfinas, tal como tris-(o-tolil)fosfina ou tri-terc-butilfosfina em DMF e com NaHC03 ou CsC03 como base, para se obterem compostos da fórmula geral I. No caso de se obterem misturas de isómeros estes isómeros podem ser separados por cromatografia. Alternativamente, o composto III pode ser deixado reagir com um correspondente derivado de acetileno da fórmula CH=C-R4 (XIV) num acoplamento do tipo Sanagashira com Pd(PPh3)4 , Cul em trietilamina como base e solvente (para o processo geral: K. Sonogashira em Synthesis, 1977 pg. 777), seguido de redução através de hidrogenação com catalisador de Lindlar, em etanol ou benzeno como solvente (para um processo análogo: X. Huang, Synthesis 1995, pg 769), ou com hidreto de bis(2-metoxi)alumínio e sódio (Red-Al) num solvente adequado, tal como THF (para um processo geral: M. F. Semmelhack, J. Org. Chem., 1975 pg. 3619). 20
Esquema 1 20 Hal
H XIII
R3 IN Hal II
Hal
III
XII R' ,3
CH=CH-R'
ch2*ch-r4 XI ,4
IV (b) Alternativamente, de acordo com o esquema 1, os compostos da fórmula geral I podem ser obtidos de compostos do tipo IV por reacção com aldeídos XII apropriados, em anidrido acético ou anidrido propiónico como solvente, a temperaturas elevadas, por analogia com um processo descrito por A. Fujita (Chem. Pharm Buli, 1965, pg. 1183) . (c) Uma outra alternativa sumarizada no esquema 2 consiste em reagir uma metil hidroxipirimidina da fórmula V com um aldeído apropriado numa condensação do tipo aldol, como acima, para se obterem compostos da fórmula VI. Em casos em que R3 seja Me, ou um dos grupos Me reage selectivamente com o aldeído (dependendo das definições de A2 e A1) ou as misturas obtidas são separadas por cromatografia para se obterem os compostos da fórmula geral VI. As transformações em compostos da fórmula I podem ser alcançadas seguindo uma sequência Standard de reacções compreendendo halogenação com, por exemplo, P0C13 (ou POBr3) para se obterem 21 compostos do tipo VII e subsequente substituição com aminas apropriadas, tal como descrito acima.
Esquema 2
VI VI! (d) Uma outra alternativa para preparar compostos do tipo I consiste em reagir pirimidinil aldeídos do tipo geral VIII com sais de Wittig adequados, tal como delineado no esquema 3, ou em condensar sais de Wittig apropriadamente substituídos, do tipo IX, com os aldeídos correspondentes.
Os compostos da fórmula IX podem ser obtidos a partir de VIII por transformação Standard, conhecida na arte (redução do aldeído, halogenação seguida de formação do sal de Wittig). Dependendo das condições da reacção podem obter-se misturas dos isómeros (E) e (Z) , que podem ser separadas por métodos cromatográficos (por exemplo, HPLC preparativo), ou os isómeros (E) termodinamicamente mais estáveis - isómeros la ou os cineticamente favorecidos (Z) isómeros lb podem ser obtidos, respectivamente, como produtos principais. Assim, por exemplo, sob condições 'isento de salf e 'elevada diluição' em THF como solvente o isómero (Z) pode ser obtido selectivamente, enquanto na presença de sais de lítio e sob condições de 'elevada concentração' o isómero (E) pode ser obtido (para uma revisão geral: W. Carruthers: Some Modern Methods of Organic Synthesis. 2a Ed., Cambridge Texts in Chemistry and Biochemistry. 1978 e: B. E. Maryanoff; J. Org. Chem. 1986, pg. 3302). 22
Esquema 3 22
R' significa, por exemplo, fenilo
Preparação dos produtos intermédios:
Os materiais de partida da fórmula geral III ou são conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por aplicação de métodos clássicos de síntese de pirimidinas e conversão subsequente de grupos funcionais de amidinas (ou ureia) e de derivados de ácido malónico, tal como ilustrado no esquema 4 - levando em consideração as definições de A2 e A1 e R3. A halogenação dos produtos intermédios pirimidina-diol X para se obterem compostos da fórmula geral II pode ser efectuada com, por exemplo, P0C13 ou POBr3, tal como descrito acima. 23
Esquema 4 NH R"^nh2 OH AZ^A1 éster malónico || j Rs^rr^oH Hat Aa. R3^ N Ha) fla amidina a2=n,a1=ch a2=n,a1=ch A. ' crAp R" OH a2Aa1 ureia r i -3^A Λ R3^ N OH Hal x. % R3 não é alcoxi nem amino A2 é CH,A1 é N A2 é ΟΗ,Α1 é N e em que R" é, por exemplo, alquilo
Alternativamente, por exemplo no caso de R3 ser alcoxi ou amino e A2 ser CH e A1 ser N podem obter-se compostos da fórmula geral III a partir de 2,4,6-tribromo pirimidina (Langley et al, JACS, 1956 pg. 2136) por reacções de substituição sequenciais, seguidas por separação cromatográfica nos casos em que se obtenham misturas de produtos - por analogia com métodos descritos acima e essencialmente conhecidos na arte. 24
Esquema 5
111
Os compostos da fórmula IV são essencialmente conhecidos na literatura (por exemplo, J. Org. Chem. 1987, pg. 1017), a partir dos quais podem ser obtidos os pirimidinil aldeídos da fórmula VIII por oxidação, seguindo processos gerais, tal como descritos na literatura: por exemplo em H. Yamanaka, Chem. Pharm. Buli. 1984, pg. 2005. Os compostos da fórmula geral V ou estão comercialmente disponíveis ou se encontram descritos na literatura ou podem ser facilmente obtidos por processos Standard de síntese de pirimidinas, por analogia com sequências ilustradas no esquema 4. Assim, por condensação de uma amidina, de acordo com o esquema 4, com acetoacetato de alquilo podem obter-se compostos da fórmula geral V em que A2 é N, A1 é CH. Os compostos da fórmula V (em que A2 é CH, A1 ê N, R3 não é alcoxi nem amino) podem ser preparados, tal como para Xb esquema 4, substituindo ureia por acetamidina e, nos casos em que R3 é alcoxi ou amino, a partir de me til amidina e éster malónico (ou cianoacetato de alquilo quando R3 é amino), por analogia com Xa, esquema 4, seguido por transformações de grupo funcional conhecidas da literatura.
No caso de se obter uma mistura de compostos de acordo com as fórmulas Ia e Ib, de acordo com qualquer das reacções mencionadas, a separação é possível por métodos conhecidos na arte, tal como cromatografia.
Um processo preferido para a preparaçao de um composto da fórmula I compreende uma das seguintes reacções: a) R' ,3
N III ch2=ch-r X!
Ha! ,4
CH=CH~R ,4 a reacção de um composto de acordo com a fórmula III na presença de um composto da fórmula XI, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 a 9, e Hal significa cloro ou bromo. Numa característica preferida a reacção acima é executada na presença de um catalisador de um metal de transição, particularmente paládio e particularmente na presença de uma fosfina. b)
IV a reacção de um composto de acordo com a fórmula IV na presença de um composto da fórmula XII, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 to 9; 26 c)
H
Xill ,3.
'CH=CH-R4
Ha!
CH=CH~R4 Vli R' a reacção de um composto de acordo com a fórmula VII na presença de um composto da fórmula XIII, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 to 9, e Hal significa cloro ou bromo; d)
a reacção de um composto de acordo com a fórmula III na presença de um composto da fórmula XIV e a subsequente redução, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 to 9, e Hal significa cloro ou bromo.
Produtos intermédios preferidos da fórmula III são: 2-cloro-4-metíl-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (2-bromo-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il)-metil-amina.
Produtos intermédios preferidos das fórmulas VI e VII são: 27 (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-6-metil-2-(2-tiofen-2-il-vinil)-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2 -(2,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-4-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; 4-cloro-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil] -6-metil-pirimidina; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil~pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil~pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-4-cloro-2-[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil] -6-metil-pirimidina; (E)-2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-cloro-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina ; 28 (Ε)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil] -benzonitrilo; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-3- [2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(4-metil-sulfanil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]- pirimidina; (E)-2-[2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-4-cloro-6-metil-pirimidina; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo; (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo; (E)-4-cloro-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-4-metoxi-N,N-dimetilbenzenossulfonamida; (E)-4-cloro-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina; (E)-4-metil-2-[2-(3-nitro-fenil}-vinil}-6-pirrolidin-l-il-pirimidína; 4-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina. 29
Os compostos da fórmula I, acima descritos, para utilização como substâncias terapeuticamente activas, constituem um outro objecto da invenção.
Também constituem objecto da invenção os compostos acima descritos para a produção de medicamentos destinados a profilaxia e terapêutica de doenças que sejam causadas por perturbações associadas com o receptor NPY, particularmente para a produção de medicamentos para profilaxia e terapêutica da artrite, da diabetes e particularmente das perturbações da alimentação e da obesidade.
Constituem, igualmente, um objecto da invenção as composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I, acima descrito, e um veículo terapeuticamente inerte.
Um outro objecto da invenção é a composição farmacêutica acima indicada compreendendo, ainda, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da lipase. Um inibidor da lipase, preferido, é o orlistat.
Um objecto da invenção é também a utilização dos compostos acima descritos para a produção de medicamentos, particularmente para o tratamento e profilaxia da artrite, da diabetes e particularmente das perturbações da alimentação e da obesidade.
Um outro objecto da invenção compreende compostos que são produzidos de acordo com um dos processos descritos.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método de tratamento da obesidade, num humano com necessidade de um tal tratamento, que compreende administração ao humano de 30 uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I e de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da lipase, particularmente preferido, em que o inibidor da lipase é o orlistat. No método mencionado, a administração é simultânea, separada ou sequencial.
Uma outra concretização preferida da presente invenção é a utilização de um composto da fórmula I na produção de um medicamento para o tratamento e prevenção da obesidade num doente que esteja também a receber tratamento com um inibidor da lipase, particularmente preferido, em que o inibidor da lipase seja o orlistat. Métodos de Ensaio
Clonagem de cADNs de receptores NPY5 de ratinho: O cADN na sua extensão total que codifica o receptor NPY5 de ratinho (mNPY5) foi amplificado a partir de cADN de cérebro de ratinho, utilizando iniciadores específicos desenhados com base na sequência publicada e Pfu ADN-Polimerase (Stratagene). O produto da amplificação foi subclonado no vector de expressão de mamífero pcADN3, utilizando sites de restrição Eco RI e Xhol. Os clones positivos foram sequenciados e um clone, que codifica a sequência publicada, foi seleccionado para a geração de clones celulares estáveis.
Transfecção estável: Células embrionárias de rim humano 293 (HEK293) foram transfectadas com 10 pg mNPY5 ADN, utilizando o reagente de Lipofectamine (Gibco BRL) de acordo com as instruções do 31 fabricante. Dois dias após a transfecção, iniciou-se a selecção com geneticina (1 mg/ml) e isolaram-se diversos clones estáveis. Um clone foi, ainda, utilizado para caracterização farmacológica.
Ligação por competição de radioligante: Células embrionárias de rim humano 293 (HEK293), expressando o receptor NPY5, recombinante, de ratinho (mNPY5) foram desintegradas por três ciclos de congelação/descongelação em tampão Tris hipotónico (5 mM, pH 7,4, 1 mM MgCl2) homogeneizadas e centrifugadas a 72 000 x g durante 15 min. A "pelete" foi lavada duas vezes com tampão 75 mM Tris, pH 7,4, contendo 25 mM de MgCl2 e 250 mM de sacarose, 0,1 mM de fluoreto de fenilmetilsulfonilo e 0,1 mM de 1,10-fenantrolina, ressuspensa no mesmo tampão e armazenada em alíquotas a -80°C. A proteína foi determinada de acordo com o método de Lowry, utilizando albumina de soro bovino (BSA) como Standard.
Os ensaios de ligação por competição de radioligante foram realizados em 250 μΐ de 25 mM tampão Hepes (pH 7,4, 2,5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 % albumina de soro bovino e 0,01% NaN3 contendo 5 pg de proteína, 100 pM péptido YY (PYY) marcado com [125I] e 10 pL DMSO, contendo quantidades crescentes de compostos teste não marcados. Após incubação durante lha 22°C, os ligantes ligados e livres são separados por filtração por filtros de fibra de vidro. A ligação não específica é avaliada na presença de 1 pM PYY não marcado. A ligação específica é definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica. Os valores de IC50 são definidos como a concentração de antagonista que remove 50 % do neuropéptido Y, marcado com [125I] , ligado. É 32 determinado por análise através de regressão linear após transformação logit/log dos dados de ligação.
Os resultados obtidos no teste precedente, utilizando compostos representativos da invenção como compostos teste, são apresentados na tabela seguinte:
Composto ICso 20 18 nM 43 3 0 nM
Os compostos preferidos, tal como descritos acima, apresentam valores de IC50 abaixo de 1000 nM; compostos mais preferidos apresentam valores de IC50 abaixo de 100 nM, particularmente abaixo de 10 nM. Os compostos mais preferidos apresentam valores de IC50 abaixo de 1 nM. Estes resultados foram obtidos utilizando o teste precedente.
Os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente utilizáveis podem ser utilizados como medicamentos (por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tal como por via oral (por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), por via nasal (por exemplo, sob a forma de sprays nasais) ou por via rectal (por exemplo, sob a forma de supositórios) . No entanto, a administração pode também ser efectuada por via parenteral, tal como por via intramuscular ou intravenosa (por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis).
Os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente utilizáveis podem ser processados com 33 adjuvantes inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais etc. podem ser utilizados, por exemplo, como adjuvantes para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina mole, são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidas e polióis líquidos, etc.
Adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc.
Adjuvantes adequados para soluções injectáveis são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
Adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentem a viscosidade, estabílizantes, agentes tensioactivos, emulsionantes, edulcorantes, corantes, agentes para correcção do sabor, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes para mascarar ou antioxidantes. Podem também conter, ainda, outras substâncias com valor terapêutico. 34
De acordo com a invenção os compostos da fórmula I e os seus sais e ésteres farmaceuticamente utilizáveis podem ser utilizados para profilaxia e tratamento da artrite, da diabetes e particularmente das perturbações da alimentação e da obesidade. A dosagem pode variar entre limites vastos e será, obviamente, ajustada às necessidades individuais, em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral uma dose diária apropriada será de cerca de 0,1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de preferência de cerca de 0,5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por exemplo, cerca de 300 mg por indivíduo), dividida, de preferência, em 1 a 3 doses individuais, que podem, por exemplo, ser iguais. É, no entanto, claro que o limite superior acima fornecido pode ser excedido quando isso se revelar indicado. A invenção é ilustrada de seguida por Exemplos, que não têm carácter limitativo.
Exemplos A preparação dos compostos dos exemplos 1-11 pode ser realizada como segue:
Processo geral para a condensação de 2,4-dimetil-6-[dialquilamino]-pirimidinas com aldeídos aromáticos:
Uma mistura do derivado de pirimidina (1 mmole) e o aldeído aromático (1,0 - 1,5 mmole) foram aquecidos a refluxo em anidrido propiónico (0,4 ml) até o aldeído ter reagido completamente (2 - 8 h). Depois de arrefecer, a solução foi diluída com éter, lavada com solução aquosa de NaOH 2M e salmoura, seca (MgS04) e evaporada. Os regioisómeros foram isolados por cromatografia em Si02, utilizando um gradiente ciclo-hexano - éter. 35
Assim, foram preparados:
Exemplos 1 e 2
Por reacção de 2,4-dimetil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,13 mmole) com 3- trifluorometílbenzaldeído (196 mg, 1,13 mmole): (E)-2-metil-4-pirrolidin-l-il-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina (59 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 334,2 (M+l calculado para C18H18F3N3: 334). (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina (33 mg, 9%) como um sólido branco. ISP massa, m/e: 334,3 (M+l calculado para Ci8Hi8F3N3 : 334).
Exemplos 3 e 4
Por reacção de 2,4-dimetil-6-piperidin-l-il-pirimidina (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 221 mg, 1,15 mmole) com 3- trifluorometílbenzaldeído (231 mg, 1,33 mmole): (E)-2-metil-4-piperidin-l-il-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina (147 mg, 37%) como um óleo ligeiramente amarelado. ISP massa, m/e: 348,4 (M+l calculado para C19H20F3N3: 348). (E)-4-metil-6-piperidin-l-il-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil] -pirimidina (33 mg, 8%) como um óleo ligeiramente amarelado. ISP massa, m/e: 348,4 (M+l calculado para C19H2oF3N3: 348). 36
Exemplos 5 e 6
Por reacção de 4-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-morfolina ({J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,03 mmole) e 3- trifluorometilbenzaldeído (270 mg, 1,55 mmole): (E)-4-{2-metil-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-morfolina (58 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 350,3 ÍM+1 calculado para Cx8H18F3N30: 3 50). (E)-4-{6-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-morfolina (54 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 350,3 (M+l calculado para C18H18F3N30: 350).
Exemplo 7 e 8 a) Por reacção de 2-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (200 mg, 0,836 mmole) com 3-trifluorometilbenzaldeído (167 mg, 0,961 mmole): (E)-2-{2-metil-6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (132 mg, 4 0%) como um óleo amarelo. ISP massa, m/e: 396,3 (M+l calculado para C23H20F3N3: 396). (E)-2-{6-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-il}-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (58 mg, 18%) como um óleo amarelo. ISP massa, m/e: 396,3 (M+l calculado para C23H20F3N3: 396).
Preparação do material de partida: 37 b) Uma mistura de 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina (Chem. Ber. 1902, 35, 1575; 1,24 g, 8,70 mmole) e 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina (3,47 g, 26,1 mmole) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 h. 0 sólido que se formou foi, então, dissolvido em tolueno (15 ml) e tampão aquoso de fosfato de potássio 1M (pH 6,85, 15 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgS04) , e evaporada. Recristalização em hexano (150 ml) forneceu 2-(2,6-dimetil-pirimidin-4-il)-1,2,3,4 -tetra-hidro-isoquinolina (1,71 g, 82%) como um sólido cristalino ligeiramente amarelado. EI massa, m/e: 239,1 (M calculado para Ci5H17N3 : 239).
Exemplo 9
Por reacção de 2,4-dimetil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,13 mmole) com 3-nitrobenzaldeído (196 mg, 1,30 mmole): (E)-2-metil-4-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina) (41 mg, 12%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 310,1 (M calculado para Cx7H18N402: 310).
Exemplo 10 e 11
Por reacção de 2,4-dimetil-6-piperidin-l-il-pirimidina (J. Org. Chem. 1987, 52, 1017; 200 mg, 1,05 mmole) e 3- nitrobenzaldeído (182 mg, 1,20 mmole): (E) -2-metil-4-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-piperidin-l-il-pirimidina (30 mg, 9%) como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 325,4 (M+l calculado para C23H20F3N3: 325). 38 (E)-4-metil-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-piperidin-l-il-pirimidina (22 mg, 6%) como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 325,4 (M+l calculado para C23H20F3N3: 325).
Exemplo 12 a) Uma mistura de 66 mg (0,25 mmole) de (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina e 0,89 g (12,5 mmole) pirrolidina foi aquecida a 60°C durante 1,5 h após o que a reacção se tinha completado de acordo com análise por TLC (CH2Cl2/EtOAc: 4/1). O excesso de pirrolidina foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia com sílica gel (eluída com CH2Cl2/EtOAc: 4/1). As fracçóes purificadas foram combinadas, evaporadas sob pressão reduzida, e o resíduo sólido foi triturado com éter e retirado por filtração por sucção para se obter (E)-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (61 mg, 80%) como um sólido cristalino esbranquiçado. ISP massa, m/e: 300,3 (M+l calculado para Ci7Hx8C1N3 : 300).
Preparação do material de partida: como b) 1,24 g (10 mmole) de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina em anidrido acético (2,8 ml) foram tratados à temperatura ambiente com 1,41 g (10 mmole) de 3-clorobenzaldeído e a mistura foi aquecida durante 5 horas a 145°C até a reacção se ter completado de acordo com análise por TLC. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, o sólido cristalino que se havia formado foi removido por filtração por sucção e foi lavado com éter dietílico para se obterem 1,92 g (78%) do desejado (E)-2-[2(3-cloro-fenil) -vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol como cristais 39 esbranquiçados. EI massa, m/e: 246,1 (M calculado para
QnHuClNsO: 246) . c) 0,246 g (1 mmole) de (E)-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol foram tratados com 1,83 ml (20 mmole) de POCl3 e subsequentemente aquecidos a 130°C durante 4,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre EtOAc, água e solução saturada de KHC03. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel curta com CH2Cl2/hexano (3:2) como eluente. Por combinação das fracções purificadas e concentração sob pressão reduzida obtiveram-se 188 mg (71%) da (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil) -vinil] -6-metil-pirimidina desejada, como um sólido branco. EI massa, m/e: 264 (M calculado para C13H10CI2N2: 264)
Exemplo 13 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E) -4-cloro-6-metil-2-(2-tiofen-2-il-vinil)-pirimidina (71 mg, 0,3 mmole) e pirrolidina (1,24 ml, 15 mmole) obteve-se (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-(2-tiofen-2-il-vinil)-pirimidina (55 mg, 66,7%) como um sólido cristalino esbranquiçado. EI massa, m/e: 271 (M calculado para C15H17N3S: 271).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b) de 2,4-dimetil-6-hidroxípirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 2-tiofenocarboxaldeído (1,12 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-6-metil-2-(2-tiofen-2-il-vinil)-pirimidin-4- 40 ol (0,51 g, 23%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 218,1 (M calculado para CuH10N2OS: 218). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-6-metil-2-(2-tiofen-2-il-vinil)pirimidin-4-ol (0,38 g, 1,74 mmole) em P0C13 (3,19 ml, 34,8 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro~6-metil-2-(2-tiofen-2-il-vinil)- pirimidina (0,236 g, 57%) como um sólido ligeiramente amarelado. EI massa, m/e: 23 6 (M calculado para ChH9C1N2S : 236) .
Exemplo 14 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (78 mg, 0,3 mmole) e pirrolidina (1,24 ml, 15 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (58 mg, 66,7%) como um sólido cristalino esbranquiçado. ISP massa, m/e: 296,4 (M+l calculado para Ci8H21N30: 2 96) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 4-metoxibenzaldeído (1,36 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (0,304 g, 12,5%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 242,1 (M calculado para 0ι4Ηι4Ν202: 242). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2- [2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (0,3 g, 1,24 mmole) em P0C13 (2,27 ml, 24,76 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-6- 41 metil-pirimidina (0,306 g, 94%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 260,1 (M calculado para C14Hi3C1N20: 260) .
Exemplo 15 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-2-[2 -(2,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (87,2 mg, 0,3 mmole) e pirrolidina (1,24 ml, 15 mmole) obteve-se (E) -2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (58 mg, 60%) como um sólido cristalino esbranquiçado. ISP massa, m/e: 326,4 (M+l calculado para Ci9H23N302: 326).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,86 g, 15 mmole) e 2,4-dimetoxibenzaldeido (2,7 g, 15 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-6-metil- pirimidin-4-ol (0,864 g, 21 %) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 272,1 (M calculado para Οχ5Η16Ν2θ3: 272). c) Por analogia com o exemplo 12c}, aquecendo (E)-2-[2- (2,4-dimetoxi-fenil}-vinil]-6-metil-pírimídín-4-ol (0,33 g, 1,22 mmole) em P0C13 (2,24 ml, 24,5 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se 4-cloro-2-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (0,21 g, 60%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 290 (M calculado para C15Hi5ClN202: 290).
Exemplo 16 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil)-benzonitrilo (102 mg, 0,4 mmole) e pirrolidina (1,65 ml, 20 mmole) obteve-se (E)-4- 42 [2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (98 mg, 85%) como um sólido cristalino amarelado. EI massa, m/e: 291,3 (M+l calculado para C18H18N4: 291).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 4-cianobenzaldeído (1,31 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-4[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (2,13 g, 90%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 237,1 (M calculado para C14HnN30: 237). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-4-[2-
(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (0,71 g, 3 mmole) em P0C13 (5,49 ml, 60 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (0,59 g, 76%) como um sólido rosado. EI massa, m/e: 255 (M calculado para C14H10CIN3: 255).
Exemplo 17 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]- 6-metil-pirimidina (74,9 mg, 0,25 mmole) e pirrolidina (1,03 ml, 12,5 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (55 mg, 60%) como um sólido cristalino esbranquiçado. EI massa, m/e: 334,2 (M+l calculado para Ci7H17C12N3: 334).
Preparação do material de partida: 43 b) Por analogia com o exemplo 12b) de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 3,4-diclorobenzaldeído (1,75 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-(2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil- pirimidin-4-ol (1,96 g, 70%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 280 (M calculado para C13H10CI2N20: 280). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2 - [2- (3,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (0,56 g, 2 mmole) em P0C13 (3,66 ml, 40 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-vinil]-6- metil-pirimidina (0,345 g, 58%) como um sólido rosado. EI massa, m/e: 298 (M calculado para Ci3H9C13N2: 298).
Exemplo 18 a) Por analogia com o exemplo 12a), de 4-cloro-2-[2-(2,4-dicloro.-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (60 mg, 0,2 mmole) e pirrolidina (0,83 ml, 10 mmole) obteve-se 2[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (4 8 mg, 70%) como um sólido cristalino esbranquiçado. ISP massa, m/e: 334,2 (M+l calculado para Ci7H17Cl2N3: 334).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 2,4-diclorobenzaldeído (1,75 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil- pirimidin-4-ol (2,08 g, 74%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 280 (M calculado para Ci3H10Cl2N2O: 280). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2- [2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (0,5 g, 44 1,78 mmole) em P0C13 (3,26 ml, 35,6 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)- vinil]-6-metil-pirimidina (0,491 g, 92%) como um sólido rosado. EI massa, m/e: 298 (M calculado para C13H9CI3N2: 298) .
Exemplo 19
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-4-cloro-2- [2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (60 mg, 0,2 mmole), produto do exemplo 18c), e ciclopropilamina (0,7 ml, 10 mmole) obteve-se (E)-ciclopropil-{2-[2-(2,4-dicloro-fenil) -vinil] -6-metil-pirimidin-4-il} -amina (40 mg, 60%) como um sólido branco, cristalino. ISP massa, m/e: 320,3 (M+l calculado para C17H17CI2N3: 320).
Exemplo 20 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (100 mg, 0,39 mmole) e pirrolidina (2 ml, 24 mmole) obteve-se (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (81 mg, 72%) como um sólido cristalino. ISP massa, m/e: 291,3 (M+l calculado para Ci8H18N4 : 291).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,1 g, 8,86 mmole) e 3-cianobenzaldeído (1,16 g, 8,86 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-3-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (1,56 g, 74%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 237 (M calculado para Ci4HnN30: 237) . 45
c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-3-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (1 g, 4,21 mmole) em P0C13 (7,7 ml, 84,3 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (1,07 g, 99%) como um sólido alaranjado. EI massa, m/e: 255 (M calculado para Ci4H10ClN3.· 255).
Exemplo 21
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (100 mg, 0,39 mmole), produto do exemplo 20c), e ciclopropilamina (2 ml, 28,6 mmole) obteve-se (E)-3-[2-(4-ciclopropilamino-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (86 mg, 80%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 277,3 (M+l calculado para Ci7Hi6N4 : 277).
Exemplo 22
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]- 6-metilpirimidina (50 mg, 0,19 mmole), produto do exemplo 12c), e ciclopropilamina (2 ml, 28,6 mmol) obteve-se (E)-{2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-il}-ciclopropilamina (35 mg, 63%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 286,2 (M+l calculado para Ci6Hi6C1N3 : 286).
Exemplo 23
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (100 mg, 0,39 mmole), produto do exemplo 20c), e aminometilciclopropano, (2 ml, 23,3 mmole) obteve-se, por transposição de 46 aminometilciclopropilo, (E)-3-{2-[4-(3-metil-azetidin-l- il)-6-metil-piriraidin~2-il]-vinil]-benzonitrilo (80 mg, 72%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 291,3 (M+l calculado para C18H18N4: 291).
Exemplo 24
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (50 mg, 0,19 mmole), produto do exemplo 12c), e aminometil-ciclopropano (2 ml, 23.3 mmole) obteve-se, por transposição de aminometilciclopropilo, (E)-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-(3-metil-azetidin-l-il)-pirimidina (37 mg, 63%) como um sólido amorfo branco. ISP massa, m/e: 300,2 (M+l calculado para Ci7Hi8C1N3 : 300).
Exemplo 25
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (100 mg, 0,39 mmole), produto do exemplo 20c), e 3-hidroxi-pirrolidina (2 ml, 21.3 mmole) obteve-se (E)-3 -{2-[4-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo (86 mg, 96%) como um sólido amarelado. ISP massa, m/e: 307,3 (M+l calculado para <3ι8Ηι8Ν40: 3 07) .
Exemplo 26
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (100 mg, 0,39 mmole), produto do exemplo 20 c) , e butilamina (2 ml, 21,3 mmole) obteve-se (Ξ)-3- [2-(4-butilamino-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (82 mg, 72%) como um sólido amorfo 47 esbranquiçado. ISP massa, m/e: 293,3 (M+l calculado para C18H2oN4: 293).
Exemplo 27 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-2-[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (100 mg, 0,37 mmole) e pirrolidina {2 ml, 24 mmole) obteve-se (E)-dimetil-{4-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il~pirimidin-2-il)-vinil]-fenil}-amina (19 mg, 16,8%) como um sólido amorfo amarelo. ISP massa, m/e: 309,2 (M+l calculado para C19H24N4: 309) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,5 g, 12 mmole) e 4-dimetilaminobenzaldeído (1,8 g, 12 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (3,1 g) como um óleo preto que foi utilizado na reacção seguinte sem purificação adicional. c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo 2- [2- (4- dimetilamino-fenil)-vinil)-6-metil-pirimidin-4-ol (2 g, 7,8 mmole) em P0C13 (14,3 ml, 157 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2- [2-(4-dimetilamino-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (0,38 g, 18,5%) como um óleo escuro. EI massa, m/e: 273 (M calculado para Ci5HieClN3: 273).
Exemplo 28 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-eloro-6-metil-pirimidina (60 mg, 0,22 mmole) e pirrolidina (2 ml, 24 mmole) obteve-se 48 (Ε)-2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina (55 mg, 81%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 310,2 (M+l calculado para C18H19N302: 310) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,5 g, 12 mmole) e piperonal (1,8 g, 12 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-6-metil-pirimidin-4-ol (0,76 g, 24,5%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 256 (M calculado para C14H14N2O3: 256). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2 - (2-benzo[1,3] dioxol-5“il-vinil)-6-metil-pirimidin-4-ol (0,5 g, 1,95 mmole) em P0C13 (3,5 ml, 39 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-vinil)-4-cloro-6-metil-pirimidina (0,48 g, 90%) como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 275,2 (M+l calculado para C14HHCI2N2: 275).
Exemplo 29 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-2-[2- (3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (60 mg, 0,22 mmole) e pirrolidina (2 ml, 24 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (60 mg, 97%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 296,3 (M+l calculado para C18H21N30: 296) .
Preparação do material de partida: 49
b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,5 g, 12 mmole) e 3-metoxibenzaldeído (1,6 g, 12 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (0,84 g, 29%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 242 (M calculado para C14H14N2O2: 242) .
Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2- [2- (3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (0,6 g, 2,48 mmole) em P0C13 (4,6 ml, 29,5 mmole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2- [2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (0,53 g, 82%) como um sólido alaranjado. ISP massa, m/e: 261,2 (M+l calculado para C14H13C1N20: 261).
Exemplo 30
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-4-cloro-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (60 mg, 0,23 mmole), produto do exemplo 29c), e (S)-3-etoxi-pirrolidina (132 mg, 1,1 mmole) - preparação de acordo com Tetrahedron Lett. 1995, 2745 - obteve-se (E),(S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-1-i1)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (71 mg, 91%) como um sólido amorfo branco. ISP massa, m/e: 340,3 (M+l calculado para C20H25N3O2: 340).
Exemplo 31 A uma solução de (E)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (100 mg, 0,34 mmole), produto do exemplo 29, em CH2C12 adicionou-se gota a gota e sob agitação, a 0°C, uma solução 1M de BBr3 em CH2CH2 (0,51 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 1 h a 0°C após o que a reacção se encontrava concluída de acordo com análise por TLC. A mistura foi deitada sobre gelo e o produto 50 extraído com CH2CH2. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O sólido cristalino que se formou foi separado por filtração por sucção e seco em alto vácuo para se obter (E)-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-vinil] -4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (45 mg, 47,2%) como um sólido ligeiramente acinzentado. ISP massa, m/e-. 282,2 (M+l calculado para Ci7H19N30: 282) .
Exemplo 32
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil)-benzonitrilo (60 mg, 0,23 mmole) produto do exemplo 20c), e etilenodiamina obteve-se (E)-3-{2-[4-(2-amino-etilamino)-6-metil-pirimidin-2-il]-vinil}-benzonitrilo (36 mg, 55 %) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 280,2 (M+l calculado para Ci6H17N5 : 280).
Exemplo 33
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo (60 mg, 0,24 mmole), produto do exemplo 20c), e (S)-3-etoxi-pirrolidina, (135 mg, 1,2 mmole) obteve-se (E),(S)-3-{2-[4-(3-etoxi-pirrolidin-l-il)-6-metil-pirimidin-2-il] -vinil}-benzonitrilo (79 mg, 100%) como uma espuma esbranquiçada. ISP massa, m/e: 335,3 (M+l calculado para C20H22N4O: 335).
Exemplo 34
Uma mistura de 100 mg (0,34 mmole) de (E) - 3- [2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo, 448 mg (6,9 mmole) NaN3 e 3 68 mg (6,9 mmole) NH4C1 em 10 ml DMF foi aquecida a 70°C, durante 20 h até conclusão da reacção de acordo com análise por TLC. A mistura da reacção foi 51 arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e repartida entre IN HC1 e CH2C12. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída diversas vezes com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O sólido cristalino que se formou foi separado por filtração por sucção e seco no alto vácuo para se obter ( (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-{2-[3-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-vinil}-pirimidina (20 mg, 17,4 %) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 334,3 (M+l calculado para C18H19N7: 334).
Exemplo 35 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E) -4-cloro-6- metil-2-[2-(4-metilsulfanilfenil)-vinil]-pirimidina (300 mg, 0,22 mmole) e pirrolidina (2 ml, 24 mmole) obteve-se (E)-4-metil-2-[2-{4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (330 mg, 98%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 312,2 (M+l calculado para C18H21N3S: 312) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (2 g, 16,1 mmole) e 4-metilmercaptobenzaldeído (2,45 g, 16,1 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-6-metil-2-[2-(4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-ol (3,27 g, 78%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 2 58,1 (M calculado para Ci4H14N2OS : 258) . c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-6- metil-2-[4-(4-metilsulfanil-fenil)-vinil]-pirimidin-4-ol (2 g, 7,74 mmole) em P0C13 (14 ml, 0,15 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(4-metilsulfanil- 52 fenil)-vinil]-pirimidina (1,99 g, 93%) como um sólido esbranquiçado. EI massa, m/e: 276,1 (M calculado para C14H13CIN2S: 276) .
Exemplo 36 A uma solução de 150 mg (0,48 mmole) de (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(4-metil-sulfanil-fenil)-vinil]-pirimidina, produto do exemplo 35, em 10 ml CH2C12 foram adicionados a 0°C 356 mg (1,44 mmole) de ácido m-cloroperbenzóico e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente, durante 2 h, até à conclusão da reacção de acordo com análise TLC. A mistura da reacção foi repartida entre solução aquosa fria de KHCO3 e CH2CH2, as fases foram separadas e a fase aquosa extraída duas vezes com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado numa coluna de sílica gel com MeOH / CH2C12 (gradiente: 2% - 30%) como eluente. Por combinação das fracções purificadas e concentração sob pressão reduzida obteve-se a 2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina desejada como uma mistura (E/Z (1/1) sob forma amorfa, esbranquiçada. ISP massa, m/e: 344,3 (M+l calculado para Ci8H2iN3OS: 344) .
Exemplo 37 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-pirimidina (100 mg, 0,4 mmole) e pirrolidina (1,65 ml, 20 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-4-methyl-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (110 mg, 98%) como um sólido amorfo esbranquiçado. ISP massa, m/e: 284,2 (M+l calculado para C17Hi8FN3: 284) . 53
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 3-fluorobenzaldeído (1,24 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-pirimidin-4-ol (1,22 g, 53%) como um sólido ligeiramente amarelado. EI massa, m/e: 230,1 (M calculado para C13HnFN20: 230).
Por analogia com o exemplo 12c) aquecendo (E)-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-pirimidin-4-ol (1,12 g, 4,86 mmole) em POCl3 (9 ml, 0,1 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-pirimidina (1 g, 86%) como um sólido branco. EI massa, m/e: 248 (M calculado para C14Hi3ClFN2: 248) .
Exemplo 38
Por analogia com o exemplo 12 de (E)-4-cloro-6-metil-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-pirimidina (100 mg, 0,4 mmole), produto do exemplo 37c), e (S)-3-etoxi-pirrolidina (230 mg, 2 mmole) em dioxano (2 ml) obteve-se (E) , (S)-4-(3-etoxi-pirrolidin-l-il)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil] -6-metil-pirimidina (90 mg, 70%) como um líquido incolor. ISP massa, m/e: 328,3 (M+l calculado para Ci9H22FN30: 328).
Exemplo 39 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-2-(2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-4-cloro-6-metil-pirimidina (500 mg, 1,5 mmole) e pirrolidina (2 ml, 25 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (250 mg, 46%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 372,3 (M+l calculado para C24H25N3O: 372). 54
Preparaçao do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (2 g, 16,1 mmole) e 3-benziloxibenzaldeído (3,42 g, 16,1 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (2,8 g, 54%) como um sólido esbranquiçado. EI massa, m/e: 318 (M calculado para C20H18N2O2: 318). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2-[2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-6-metilpirimidin-4-ol (1,5 g) 4,7 mmole) em P0C13 (8,65 ml, 0,094 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-2-[2-(3-benziloxi-fenil)-vinil]-4-cloro-6-metil-pirimídina (1 g, 86%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 336 (M calculado para C2oHi7C1N20: 336) .
Exemplo 40 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-3-[2-(4-cloro- 6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo (120 mg, 0,42 mmole) e pirrolidina (60 mg, 0,83 mmole) obteve-se (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo (120 mg, 92%) como um sólido ligeiramente amarelado. ISP massa, m/e: 324,4 (M+l calculado para Ci9H2iN302: 324) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,86 g, 15 mmole) e 3-metoxicarbonilbenzaldeído (2,46 g, 15 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-3-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2- 55 il)-vinil]-benzoato de metilo (3,16 g, 78%) como um sólido amarelo. ISN massa, m/e: 269,3 (M-H calculado para
Ci5H14N203: 269) . c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-3-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo (2 g, 7,4 mmole) em P0C13 (13,6 ml, 0,15 mole) a 130 ° C durante 4,5 h obteve-se (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo (0,97 g, 45%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 288,1 (M calculado para C^H^ClNaCfe: 288) .
Exemplo 41
Uma solução de 60 mg de (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzoato de metilo, produto do exemplo 40, em MeOH/THF (2 ml cada) foi tratado à temperatura ambiente com 41 mg (0,37 mmole) CaCl2 seguido de 28 mg (0,74 mmole) NaBH4 e depois mantido sob agitação durante 18 h à temperatura ambiente até conclusão da reacção de acordo com análise por TLC. A mistura da reacção foi repartida entre HC1 aquoso diluído e EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado numa coluna de sílica gel curta com CH2Cl2/MeOH (95%) como eluente. Por combinação das fracções purificadas e concentração sob pressão reduzida obtiveram-se 10 mg (18%) do (E){3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-fenil}-metanol desejado como um sólido branco. ISP massa, m/e: 296,4 (M+l calculado para C18H21C1N30: 296). 56
Exemplo 42 a) Por analogia com o exemplo 12a), de (E)-4-cloro-2-(2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (106 mg, 0,4 mmole) e pirrolidina (1,65 ml, 20 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (60 mg, 3 7%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 302,3 (M+l calculado para C17H17F2N3: 302)
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6 - hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 3,4-difluorobenzaldeído (1,03 ml, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se 2 -[2 -(3,4-difluoro-fenil)-vinil]- 6-metil- pirimidin-4-ol (1,54 g, 62%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 248 (M calculado para C13H10F2N2O2: 248) . c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo o obtido 2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidín-4-ol (1,54 g, 6,2 mmole) em P0C13 (11,83 ml, 0,12 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4 - cloro-2 -[2 -(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (1,1 g, 66,5%) como um sólido amarelado. EI massa, m/e: 266 (M calculado para C13H9F2N2C1: 266) .
Exemplo 43 a) Por analogia com o exemplo 12a), de (E)-4-cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (106 mg, 0,4 mmole) e pirrolidina (1,65 ml, 20 mmole) obteve-se (E)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (60 mg, 37%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 302,2 (M+l calculado para C17H17F2N3: 302). 57
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 2,4-difluorobenzaldeído (1,03 ml, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil- pirimidin-4-ol (1,48 g, 60%) como um sõlido branco. EI massa, m/e: 248 (M calculado para Ci3H10F2N2O2 : 248). c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (1,48 g, 6 mmole) em POCl3 (10,96 ml, 0,12 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (1 g, 63%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 266,1 (M calculado para Ci3H9F2N2Cl: 266).
Exemplo 44 a) Por analogia com o exemplo 12a), de (E)-4~cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (80 mg, 0,3 mmole) e pirrolidina (1,24 ml, 15 mmole) obteve-se (E)-2- [2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-il-pirimidina (21 mg, 22%) como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 318,2 (M+l calculado para Ci7H17C1FN3: 318).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 3-cloro-4-fluorobenzaldeído (1,58 g, 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2- [2-(3-eloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (2 g, 75%) como um sõlido esbranquiçado. EI massa, m/e: 264 (M calculado para Ci3H10C1FN2O: 264). 58
c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (1,85 g, 7 mmole) em P0C13 (12,83 ml, 0,14 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-vinil]- 6-metil-pirimidina (1,65 g, 83%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e.- 282 (M+l calculado para C13H9CI2FN2: 282) .
Exemplo 45 a) Por analogia com o exemplo 12a), de (E)-3-[2-(4-cloro-6-metil~pirimidin-2-il)-vinil]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (147 mg, 0,4 mmole) e pirrolídina (1,65 ml, 20 mmole) obteve-se (E)-4-metoxi-N,N-dimetil-3-[2 -(4 -metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzenossulfonamida (142 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. ISP massa, m/e: 403,5 (M+l calculado para C2oH26N403S.· 4 03) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,02 g, 8,2 mmole) e 3-formil-4-metoxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (2 g, 8,2 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-3-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzenossulf anamida (2 g, 69%) como um sólido esbranquiçado. EI massa, m/e: 349 (M calculado para C16H19N304S: 349) . c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-3-[2-(4-hidroxi-6-metil-pirimidín-2-il)-vinil]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (2 g, 5,7 mmole) em P0C13 (10,48 ml, 0,11 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)- 59 3-[2-(4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)-vinil]-4-metoxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida (1,43 g, 68%) como um sólido amarelo. EI massa, m/e: 367,1 (M calculado para
Ci6H18N303SC1: 367) .
Exemplo 46 a) Por analogia com o exemplo 12a) de (E)-4-cloro-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (270 mg, 1 mmole) e pirrolidina (4,34 ml, 52 mmole) obteve-se (E)-4-metil-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (240 mg, 73,65%) como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 311,2 (M+l calculado para Ci7H13N402: 311).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6- hidroxipirimidina (1,24 g, 10 mmole) e 3-nitro-benzaldeído (1,5 g , 10 mmole) em anidrido acético obteve-se (E)-2-[2- (3-nitro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (2,1 g, 84%) como um sólido esbranquiçado. c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo (E)-2-[2- (3-nitro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (1,28 g, 5 mmole) em P0C13 (9,16 ml, 0,1 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se (E)-4-cloro-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (0,97 g, 71%) como um sólido esbranquiçado. EI massa, m/e: 275 (M calculado para C13H10CIN3O2; 275).
Exemplo 47 A uma suspensão de 480 mg (1,57 mmole) de (E)-4-metil-2-[2-(3-nitro-fenil)-vinil]-6-pirrolidin-l-il-pirimidina em 12 ml etanol adicionaram-se à temperatura ambiente 1,41 g 60 (6,28 mmole) de cloreto estanoso di-hidratado seguidos de adição gota a gota de 1 ml de HCl a 36%. A mistura foi mantida sob agitação, à temperatura ambiente, durante 12 h, o pH foi ajustado para pH 7 por adição gota a gota de 3 N NaOH e depois extraiu-se por diversas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado numa coluna de sílica gel com CH2Cl2/MeOH (10/1) como eluente. Por combinação das fracções purificadas e evaporação sob pressão reduzida obtiveram-se 289 mg (65,7%) da (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pírimidin-2-il)- vinil]-fenilamina desejada como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 281,2 (M+l calculado para C17H20N4: 281) .
Exemplo 48 a) Por analogia com o exemplo 12a), de 4-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (200 mg, 0,67 mmole) e pirrolidina (237 mg, 3,3 mmole) em isopropanol (2 ml) obteve-se (E)2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (193 mg, 86,5%) como um sólido castanho claro, ISP massa, m/e: 334,2 (M+l calculado para C17H17C12N3: 334).
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 12b), de 2,4-dimetil-6-hidroxipirimidina (2 g, 16,1 mmole) e 3,5-dicloro-benzaldeído (2,8 g, 16 mmole) em anidrido acético obteve-se 2[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil]- 6-metil-pirimidin-4-ol (4,24 g, 93%) como um sólido vermelho claro. ISP massa, m/e: 281,1 (M+l calculado para C13H10C12N20: 281). 61 c) Por analogia com o exemplo 12c), aquecendo 2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidin-4-ol (3 g, 10,6 mmole) em P0C13 (19,6 ml, 0,21 mole) a 130°C durante 4,5 h obteve-se 4-cloro-2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-vinil]-6-metil-pirimidina (2,74 g, 86%) como um sólido vermelho claro. EI massa, m/e: 298,1 (M calculado para C13H9C13N2: 298).
Exemplo 49 a) A uma solução sob agitação de 100 mg (0,5 mmole) de 2-cloro-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina em 0,5 ml de DMF sob uma atmosfera de árgon adicionaram-se, à temperatura ambiente, 67 mg (0,25 mmole) de tris-(o-tolil)fosfina, 5,5 mg (0,025 mmole) de acetato de palãdio(II), 17 mg (0,2 mmole) de NaHC03 seguidos de 263 mg (2,5 mmole) de 2-vinilpiridina. A mistura foi aquecida a 130°C, durante 48 h, arrefecida até à temperatura ambiente e adicionados 1,5 ml de solução aquosa saturada de NaCl. A mistura foi extraída 4 vezes com 2 ml Et0Ac/Et20 (2/1) , as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre MgS04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado numa coluna de sílica gel com hexano/EtOAc como eluente (gradiente: l/l a 1/9). Por combinação das fracções purificadas e concentração sob pressão reduzida obtiveram-se 26 mg (20%) da (E)-4-metil-2-(2-piridin-2-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il--pirimidina desejada como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 267,3 (M+l calculado para C16Hx8N4: 267).
Preparação do material de partida: b) 0,815 g (5 mmole) de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina dissolvidos em 5 ml isopropanol foram tratados, sob arrefecimento com banho de gelo, gota a gota com 0,71 g (10 62 mmole) de pirrolidina. A mistura foi agitada durante 1 h, à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatograf ia de sílica gel com CH2Cl2/EtOAc (4/1) como eluente para se obterem 0,72 g (73%) da 2-cloro-4-metil-6 -pirrolidin-l-il-pirimidina desejada como um sólido esbranquiçado. EI massa, m/e: 197 (M calculado para C9H12N3CI: 197) .
Exemplo 50
Por analogia com o exemplo 49, de 2-cloro-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pírímídína (183 mg, 0,924 mmole), produto do exemplo 49b), e 4-vinilpirídina (192 mg, 1,83 mmole), com Pd2 (dba)5 como catalisador, P(tBu)5 como ligante fosfina e Cs2C03 como base, obteve-se (E) -4-metíl-2-(2-piridin-4-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirimidina (118 mg, 47%) como um sólido castanho claro. ISP massa, m/e: 267,3 (M+l calculado para Οι6Ηι8Ν4: 267) .
Exemplo 51 a) Por analogia com o exemplo 49, de (2-bromo-6- pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il)-metil-amina (100 mg, 0,39 mmol) e 2-vinilpiridina (204 mg, 1,9 mmole) obteve-se metil-[2-(2-piridin-2-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il]-amina (63 mg, 57,6%) como um sólido amorfo amarelo. ISP massa, m/e: 282,2 (M+l calculado para C19H19N5 : 282) .
Preparação do material de partida: b) Por analogia com o exemplo 49b), de (2,6-dibromo-pirimidin-4-il)-metil-amina (500 mg, 1,9 mmole) e 63 pirrolidina (266 mg, 3,8 mmole) obteve-se (2-bromo-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il)-metil-amina (412 mg, 85,6%) como um sólido branco. ISP massa, m/e: 257,1 (M+l calculado para C9H13BrN4: 257). c) O material de partida acima indicado (2,6-dibromo-pirimidin-4-il)-metil-amina foi preparado a partir de 2,4,6-tribromopirimidina (JACS, 78, 2136) por tratamento com meti lamina em EtOH como um sólido branco com ponto de fusão: 201-202°C.
Exemplo 52 a) Por analogia com o exemplo 49b), de (2-bromo~6-pirrolidin-l-il-pirimidín-4-il)-metil-amina (150 mg, 5,8 mmole), produto do exemplo 51b), e 4-vinil-piridina (306 mg, 2,9 mmole) obteve-se metil- [2-(4-piridin-2-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il]-amina (83 mg, 50,5%) como um sólido amarelo. ISP massa, m/e: 282,2 (M+l calculado para C19H19N5: 282) .
Exemplo A
Um composto da fórmula I pode ser utilizado de um modo conhecido de per si como substância activa para a produção de comprimidos com a seguinte composição:
Por comprimido
Substância activa
Celulose microcristalina
Amido de milho
Talco
Hidroxipropilmetilcelulose 200 mg 155 mg 25 mg 25 mg 2 0 mg 425 mg
Exemplo B
Por cápsula
Substância activa 100,0 mg Amido de milho 20,0 mg Lactose 95,0 mg Talco 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg 220,0 mg
Lisboa, 29 de Novembro de 2006

Claims (18)

1 Reivindicações 1. Compostos da fórmula I R\ /R1 N PT ^A1 r3^n-^ch=CH-R4 I em que R1 e R1 são cada um independentemente alquilo, cicloalquilo ou aralquilo ou um de R2 e R1 é hidrogénio e o outro é alquilo, aminoalquilo ou ciclopropilo ou R1 e R1 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 10 membros opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de alquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo ou C=ONR5R6; R2 é alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, halogenoalquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, hidroxialcoxialquilo, hidroxialcoxi, aralquilo ou amino; R4 é arilo ou heteroarilo, em que R4 não é nitro-furilo nem nitro-tienilo; R5 e R6 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo; A1 é CH ou N; A1 é CH ou N; em que um dos A1 e A1 é N e o outro é CH; e os seus sais e ésteres farmaceuticamente utilizáveis. 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é 2 alquilo ou amino. 2
3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que R3 é metilo ou metilamino.
4. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que A1 é CH e A2 é N.
5. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 3, em que A1 é N e A2 é CH.
6. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 5, em que um dos R1 e R2 é hidrogénio e o outro é alquilo, aminoalquilo ou ciclopropilo ou R1 e R2 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados formam um anel heterocíclico de 4 a 10 membros, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, hidroxilo, ou alcoxi.
7. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 6, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo N a que se encontram ligados formam um anel pirrolidina ou azetidina opcionalmente substituído com alquilo.
8. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 7, em que R4 é fenilo opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados independentemente de entre halogénio, hidroxilo, alcoxi, amino, ciano, halogenoalquilo, nitro, 2H-tetrazol-5-ilo, alquiltio, alquilsulfonilo, benziloxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, aminossulfonilo, -0-CH20- ou R4 é tienilo, furanilo ou piridinilo.
9. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, da fórmula Ia 3 R\ yW N A^A1 - - 1 -λ ; R N CH=CH\ . R4 la em que a ligação dupla * é uma ligação dupla E e A1, A2 e R1 a R4 são definidos como em qualquer das reivindicações 1 a 8 .
10. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, seleccionados de entre (E)-4-metil-6-pirrolidin-l-il-2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-pirimidina; (E)-2-[2-(3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidina; (E)-3-[2-(4-metil-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-benzonitrilo; (E)-3 -{2 -[4-(3-metil-azetidin-l-il)-6-metil-pirimidin~2-il]-vinil}-benzonitrilo; (E)-2-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-l-íl-pirimidina; (E)-{3-[2-(4-metil-6-pírrolidin-l-il-pirimidin-2-il)-vinil]-fenil}-metanol; (E)-2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1- il-pirimidina (E)-2-[2-(4-fluoro-3-cloro-fenil)-vinil]-4-metil-6-pirrolidin-1-i1-pirimidina; (E)-metil-[2-(2-piridin-4-il-vinil)-6-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il]-amina. 4
11. Um processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, compreendendo uma das seguintes reacções: a)
III a reacção de um composto de acordo com a fórmula III na presença de um composto da fórmula XI, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 a 9, e Hal significa cloro ou bromo. b)
IV a reacção de um composto de acordo com a fórmula IV na presença de um composto da fórmula XII, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 to 9; 5 c) XIII
CH=CH-R4 Hal
’CH=CH~~R4 Vil Rs. J\z N H a reacção de um composto de acordo com a fórmula VII na presença de um composto da fórmula XIII, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 to 9, e Hal significa cloro ou bromo; d)
111 a reacção de um composto de acordo com a fórmula III na presença de um composto da fórmula XIV e a subsequentemente redução, em que R1, R2, R3, R4, A1 e A2 são definidos, tal como em qualquer das reivindicações 1 to 9, e Hal significa cloro ou bromo.
12. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para utilização como substâncias terapeuticamente activas.
13. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para a produção de medicamentos para profilaxia e terapêutica de doenças que sejam causadas por perturbações associadas com o receptor NPY. 6
14. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 e um veículo terapeuticamente inerte.
15. A utilização de compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 para a produção de medicamentos para tratamento e profilaxia da artrite, da diabetes, das perturbações da alimentação e da obesidade.
16. A utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10 na produção de um medicamento para tratamento e prevenção da obesidade num doente que também esteja a receber tratamento com um inibidor da lipase.
17. A utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor da lipase é o orlistat.
18. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, compreendendo além disso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da lipase.
19. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, em que o inibidor da lipase ê o orlistat. Lisboa, 29 de Novembro de 2006
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