PT1027328E - Anilidas substituídas - Google Patents

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propanoic acid
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Neil Victor Harris
Andrew David Morley
David Edward Clark
Barry Porter
Peter Charles Astles
Alan John Collis
Paul Joseph Cox
Paul Joseph Eastwood
Justine Yeun Quai Lai
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Aventis Pharma Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "ANILIDAS SUBSTITUÍDAS"
Esta invenção é dirigida a anilidas substituídas, sua preparação, composições farmacêuticas que contêm estes compostos e sua utilização farmacêutica no tratamento de estados da doença capazes de serem modulados por inibição da adesão celular. A adesão celular é um processo através do qual as células se associam entre si, migram para um alvo específico ou localizam-se na matriz extracelular. Muitas das interacções célula-célula e célula-matriz extracelular são mediadas por ligandos proteicos (e.g., fibronectina, vitronectina e VCAM-1) e seus receptores de integrina [e.g., VLA-4 (α4βι)]. Estudos recentes mostraram que estas interacções desempenham um papel importante em muitos estados fisiológicos (e.g., desenvolvimento embrionário e cicatrização de feridas) e patológicos (e.g., invasão e metástases de células tumorais, inflamação, aterosclerose e doença autoimune).
Uma grande variedade de proteínas actua como ligandos para receptores de integrina. Em geral, as proteínas reconhecidas por integrinas enquadram-se em uma de três classes: proteínas de matriz extracelular, proteínas plasmáticas e proteínas de superfície celular. As proteínas de matriz extracelular, tais como, fibronectina de colagénio, fibrinogénio, laminina, trombospondina e vitronectina, ligam-se a uma variedade de integrinas. Muitas das proteínas adesivas também circulam no plasma e ligam-se a células sanguíneas activadas. Os componentes adicionais no plasma que são ligandos para integrinas incluem 1 fibrinogénio e factor X. 0 complemento ligado à célula C3bi e diversas proteínas transmembranares, tais como, a molécula de adesão celular de tipo Ig (ICAM-1,2,3) e a molécula de adesão celular vascular (VCAM-l) que são membros da superfamília Ig, também actuam como ligandos de superfície celular para algumas integrinas.
As integrinas são receptores heterodiméricos de superfície celular que consistem em duas subunidades denominadas α e β. Existem, pelo menos, doze subunidades α diferentes (al-a6, oí-L, α-M, a-IIb, a-V e a-E) e, pelo menos, nove subunidades β diferentes (β1-β9). A família integrina pode ser subdividida em classes com base nas subunidades β, que podem estar associadas com uma ou mais subunidades a. As integrinas mais amplamente distribuídas pertencem à classe βΐ, também conhecida como os antigénios muito tardios (VLA). A segunda classe de integrinas são receptores específicos de leucócitos e consiste de uma a três subunidades α (α-L, α-Μ e α-Χ) complexadas com a proteína β2. As citoadesinas a-IIbp3 e α-νβ3 constituem a terceira classe de integrinas. A presente invenção refere-se principalmente a agentes que modulam a interacção do ligando VCAM-l com o seu receptor de integrina α4β1 (VLA-4), que é expresso em numerosas células hematopoiéticas e linhas celulares estabelecidas, incluindo precursores hematopoiéticos, linfócitos T periféricos e citotóxicos, linfócitos B, monócitos, timócitos e eosinófilos. A integrina α4β1 medeia tanto as interacções célula-célula como célula-matriz. As células que expressam α4β1 ligam-se ao domínio de ligação celular do terminal carboxilo da proteína de matriz extracelular fibronectina, à proteína de superfície celular endotelial indutível por citocina VCAM-l, e entre si para promover agregação homotípica. A expressão de VCAM-l por 2 células endoteliais é regulada positivamente por citocinas pró-inflamatórias, tais como INF-γ, TNF-α e LI-Ιβ. A regulação da adesão celular mediada por α4β1 é importante em numerosos processos fisiológicos, incluindo a proliferação das células T, a localização das células B aos centros germinais, e a adesão das células T activadas e eosinófilos às células endoteliais. Têm-se acumulado evidências para o envolvimento da interacção VLA-4/VCAM-1 em vários processos de doença, tais como, a divisão celular do melanoma em metástases, a infiltração das células T de membranas sinoviais na artrite reumatóide, diabetes autoimune, colite e penetração de leucócitos da barreira hematoencefálica em encefalomielite autoimune experimental, aterosclerose, doença vascular periférica, doença cardiovascular e esclerose múltipla, por investigação do papel do péptido CS-1 (a região variável da fibronectina a que α4β1 se liga através da sequência Leu-Asp-Val) e anticorpos específicos para VLA-4 ou VCAM-1 em vários modelos experimentais in vitro e in vivo da inflamação. Por exemplo, num modelo experimental de parede celular estreptocócica induzida da artrite em ratos, a administração intravenosa de CS-1 no início da artrite suprime tanto a inflamação aguda como crónica (S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest., 1994, _^4, páginas 655-662). No modelo da inflamação sensibilizada por oxazalona (resposta de hipersensibilidade de contacto) em murganhos, a administração intravenosa de anticorpos monoclonais específicos anti-a4 inibiu significativamente (redução de 50-60% na resposta de inchamento da orelha) a resposta eferente (P.L. Chisholm et al. J. Immunol., 1993, 23_, páginas 682-688).
Encontrou-se agora um grupo de anilidas substituídas que têm propriedades farmacêuticas valiosas, em particular a capacidade 3 para regular a interacção de VCAM-1 e fibronectina com a integrina VLA-4 (α4β1).
Assim, num aspecto, a presente invenção é dirigida a compostos de fórmula geral (Ia):-
em que, R1 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquiloCi-Ch ou alcoxiloCi-C4 ; R2 é uma cadeia linear ou ramificada de alquilenoCi-6, uma cadeia linear ou ramificada de alcenilenoC2-6 ou uma cadeia linear ou ramificada de alcinilenoC2-6 X1, X2 e X3 representam independentemente N ou CR10, em que R10 é hidrogénio, amino, halogéneo, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alquiltioCi-4, alquilCi-4Sulfinilo, alquilCi- 4sulfonilo, nitro ou trifluorometilo;
Ar1 é arileno; -R2-C (C=0) -NH-Ar1-L2-Y está ligado na posição 3 ou 4 do anel, em que L2 representa uma ligação -C (R4) (R15) -CH2, e em que, R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4, e R15 representa ou alquiloCi-4, 4 R4 é hidrogénio e R15 representa arilo, heteroarilo, N (R12)-C (=0)-R13, -N (R12)-C (=0)-OR13, -N (R12)-S02-R13, -NY2Y2 ou [C (=0) -N (R6) -C (R4) (R7) ] p-C (=0) -NY1Y2, e em que, R6 é hidrogénio, R5 é alquilo substituído com alcoxilo, cicloalquilo, hidroxilo, marcapto, alquiltio ou -NY2Y2 ; R5 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arialquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, heteroalrilalcinilo, heterocicloalquilo ou heteroacicloalquilalquilo; R7 é hidrogénio ou um grupo que consiste em cadeias laterais de aminoácidos, um grupo funcional acidico, R5, -ZR5, -C (=0)-R5, ou -C (=0) -NY4Y2, ou alquilo substituido por um grupo funcional acidico ou por R5, -ZR5, -NY4Y2, -NH-C (=0) -R5, -C (=0) -R2-NH2, -C (=0)-Ar1-NH2, -C (=0) -R1-C02H, ou -C (=0) -NY4Y2; ou R6 e R7 conjuntamente com os átomos a que estão ligados formam um anel heterocicloalquilo de 3 a 6 membros; Z é 0 ou S; R12 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; 5 R13 é alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por arilo, um grupo funcional acídico ou derivado protegido correspondente, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -ZR5, -C (=0) -NY1Y2 ou -NY1Y2/ Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por alcoxilo, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, -NY1Y2, ou um ou mais grupos -C02R12 ou -C (=0) -NY1Y2; ou o grupo -NY4Y2 pode formar uma amina cíclica de 5 a 7 membros que, (i) pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleccionados a partir de alcoxilo, carboxamino, carboxilo, hidroxilo, oxo (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros) , R13; (ii) pode também conter um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, S, S02, ou NY3, em que Y3 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, -C (=0)-R14, -C (=0) -OR14 ou -S02R14, e, em que R14 é alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; ou (iii) pode também estar fundida com anéis arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou 6 cicloalquilo adicionais para formar um sistema de anel biciclico ou tricíclico; p é zero ou um número inteiro de 1 a 4/ e Y é carboxilo, um bioisóstero ácido ou -C(=0)-NY1Y2; ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
Na presente descrição, o termo "compostos da invenção" e expressões equivalentes, tencionam abranger compostos de fórmula geral (I) como aqui descritos anteriormente, cuja expressão inclui os pró-fármacos, os sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, e.g. hidratos, em que o contexto assim o permita. De modo semelhante, a referência a intermediários, quer sejam eles próprios reivindicados ou não, tenciona abranger os seus sais, e solvatos, em que o contexto assim o permita. Por questões de clareza, são por vezes indicados no texto casos particulares, quando o contexto assim o permita, mas estes casos são puramente ilustrativos e não é pretendido excluir outros casos quando o contexto assim o permita.
Como utilizado acima, e ao longo da descrição da invenção, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser compreendidos como tendo os seguintes significados:- "Doente" inclui tanto humanos como outros mamíferos. "Bioisóstero ácido" significa um grupo -C(=0)-NHOH, -C(=0)-CH20H, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoilo, N-metoxicarbamoilo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinilo ou 7 fenóis heterociclicos, tais como 3-hidroxiisoxazolilo e 3-hidroxi-l-metilpirazolilo. "Grupo funcional acídico" significa carboxilo, hidroxilo, mercapto e imidazole. "Acilo" significa um grupo H-CO- ou alquil-CO-, em que o grupo alquilo é como aqui descrito. "Acilamino" é um grupo acil-NH-, em que acilo é como aqui definido. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado, possuindo cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcenilo preferidos têm 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. "Ramificada" como aqui utilizado e ao longo do texto, significa que um ou mais grupos alquilo inferior, tais como metilo, etilo ou propilo, estão ligados a uma cadeia linear; aqui uma cadeia alcenilo linear. "Alcenilo inferior" significa cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Os grupos alcenilo exemplificativos incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclo-hexilbutenilo e decenilo. "Alcenileno" significa um radical bivalente alifático derivado a partir de um grupo alcenilo linear ou ramificado, em que o grupo alcenilo é como aqui descrito. Os radicais alcenileno exemplificativos incluem vinileno e propileno. "Alcoxilo" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alcoxilo exemplificativos incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo e heptoxilo. "Alcoxialcoxilo" significa um grupo alquil-O-alquil-O- em que os grupos alquilo são independentemente como definidos acima. Os exemplos de alcoxialcoxilo incluem metoximetoxilo, metoxietoxilo, etoxietoxilo e semelhantes. "Alcoxicarbonilo" significa um grupo alquil—0-C0 em que o grupo alquilo é como aqui descrito. Os grupos alcoxicarbonilo exemplificativos incluem metoxi- e etoxicarbonilo. "Alquilo" significa, salvo especificação em contrário, um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado, possuindo cerca de 1 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia, substituído opcionalmente por alcoxilo ou por um ou mais átomos de halogéneo. Os grupos alquilo particulares têm a partir de 1 até cerca de 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" como um grupo ou parte de um grupo alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior, significa, salvo especificação em contrário, um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado possuindo cerca de 1 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo exemplificativos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e dodecilo. "Alquileno" significa um radical bivalente alifático derivado a partir de um grupo alquilo linear ou ramificado, em que o grupo alquilo é como aqui descrito. Os radicais alquileno exemplificativos incluem metileno, etileno e trimetileno. 9 "Alquilenodioxilo" significa um grupo -O-alquileno-O- como definido acima. Os grupos alguilenodioxilo exemplificativos incluem metilenodioxilo e etilenodioxilo. "Alguilsulfinilo" significa um grupo alguil-SO- em gue o grupo alguilo é como descrito anteriormente. Os grupos alguilsulfinilo preferidos são agueles em gue o grupo alguilo é alquiloCi-4. "Alguilsulfonilo" significa um grupo alguil-S02- em gue o grupo alguilo é como descrito anteriormente. Os grupos alguilsulfonilo preferidos são agueles em gue o grupo alguilo é alquiloCi-4. "Alguilsulfonilcarbamoilo" significa um grupo alquil-S02-NH-C(=0)- em gue o grupo alguilo é como descrito anteriormente. Os grupos alguilsulfonilocarbamoilo preferidos são agueles em gue o grupo alguilo é alguiloCi-4. "Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquilo é como descrito anteriormente. Os grupos alquiltio exemplificativos incluem metiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado, possuindo cerca de 2 até cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo preferidos têm 2 até cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e de um modo mais preferido cerca de 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alcinilo exemplificativos incluem etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo e n-pentinilo. 10 "Alcinileno" significa um radical bivalente alifático derivado a partir de um grupo alcinilo linear ou ramificado, em que o grupo alcinilo é como aqui descrito. Os radicais alcinileno exemplificativos incluem etinileno e propinileno. "Cadeias laterais de aminoácidos" significa o substituinte encontrado no carbono entre os grupos amino e carboxilo em α-aminoácidos. Para exemplos de "derivados protegidos correspondentes" de cadeias laterais de aminoácidos, ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991. "Aroílo" significa um grupo aril-CO- em que o grupo arilo é como aqui descrito. Os grupos aroilo exemplificativos incluem benzoilo e 1- e 2-naftoilo. "Aroilamino" é um grupo aroil-NH-, em que aroilo é como definido anteriormente. "Arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade carbociclica aromática monociclica ou multiciclica opcionalmente substituída, de cerca de 6 até cerca de 14 átomos de carbono, tais como fenilo ou naftilo; ou (ii) uma unidade carbociclica aromática multiciclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, em que um grupo arilo e um cicloalquilo ou cicloalcenilo estão conjuntamente fundidos para formar uma estrutura ciclica, tal como um anel tetra-hidronaftilo, indenilo ou indanilo. Os grupos arilo podem ser substituídos com um ou mais substituintes de grupos arilo que podem ser iguais ou diferentes, em que "substituinte do grupo arilo" inclui, por exemplo, acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, alquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroilo, aroilamino, arilo, arilalquiloxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, 11 ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxilo, heteroaroilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trif luorometilo, Y4Y5N-, Y4Y5NCO-, Y4Y5NS02- (em que Y4 e Y5 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo), Y4Y5N-alquilenoC2-6-Z3- {em que Z3 é 0, NR6 ou S(0)n}, alquilC(=0)-Y4N-, alquilS02-Y4N- ou alquilo substituído opcionalmente com arilo, heteroarilo, hidroxilo, ou Y4Y5N-. Quando L2 contiver um grupo arilo opcionalmente substituído, este pode representar particularmente fenilo opcionalmente substituído. "Arilalcenilo" significa um grupo aril-alcenil- em que o arilo e alcenilo são como descritos anteriormente. Os arilalcenilos preferidos contêm uma unidade alcenilo inferior. Os grupos arilalcenilo exemplificativos incluem estirilo e fenilalilo. "Arilalquilo" significa um grupo aril-alquil- em que as unidades arilo e alquilo são como descritas anteriormente. Os grupos arilalquilo preferidos contêm uma unidade alquiloCi-4. Os grupos arilalquilo exemplificativos incluem benzilo, 2-fenetilo e naftalenometilo. "Arilalquiloxilo" significa um grupo arilalquil-O- em que os grupos arilalquilo são como descritos anteriormente. Os grupos arilalquiloxilo exemplificativos incluem benziloxilo e 1- e 2-naftalenometoxilo. "Arilalquiloxicarbonilo" significa um grupo arilalquil-O-CO-em que os grupos arilalquilo são como descritos anteriormente. Um grupo arilalquiloxicarbonilo exemplificativo é benziloxicarbonilo. 12 "Arilalquiltio" significa um grupo arilalquil-S- em que o grupo arilalquilo é como descrito anteriormente. Um grupo arilalquiltio exemplificativo é benziltio. "Arilalcinilo" significa um grupo aril-alcinil- em que o arilo e alcinilo são como descritos anteriormente. Os grupos arilalcinilo exemplificativos incluem feniletinilo e 3-fenilbut-2-inilo. "Arileno" significa um radical bivalente opcionalmente substituído, derivado de um grupo arilo. Os grupos arileno exemplificativos incluem fenileno, naftileno e indanileno opcionalmente substituídos. Quando Ar1 é arileno, este pode particularmente representar um fenileno opcionalmente substituído. Os substituintes adequados incluem um ou mais "substituintes do grupo arilo" como definido acima, particularmente halogéneo, metilo ou metoxilo. "Ariloxilo" significa um grupo aril-O- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. Os grupos ariloxilo exemplificativos incluem fenoxilo e naftoxilo opcionalmente substituídos. "ariloxicarbonilo" significa um grupo aril-O-C(=0)- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. Os grupos ariloxicarbonilo exemplificativos incluem fenoxicarbonilo e naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa um grupo aril-SO- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. "Arilsulfonilo" significa um grupo aril-S02- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. 13 "Arilsulfonilcarbamoílo" significa um grupo aril-S02-NH-C(=0)- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. "Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arilo é como descrito anteriormente. Os grupos ariltio exemplificativos incluem feniltio e naftiltio. "Aza-heteroarilo" significa uma unidade carbociclica aromática de cerca de 5 até cerca de 10 membros de anel em que um dos membros de anel é azoto e os outros membros de anel são escolhidos a partir de carbono, oxigénio, enxofre ou azoto. Os exemplos de grupos aza-heteroarilo incluem piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo e benzimidazolilo. "Cicloalcenilo" significa um sistema de anel multiciclico ou monociclico não aromático contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e possuindo cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalcenilo monociclicos exemplificativos incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou ciclo-heptenilo. "Cicloalcenilalquilo" significa um grupo cicloalcenil-alquil- em que as unidades cicloalcenilo e alquilo são como descritas anteriormente. Os grupos cicloalcenilalquilo exemplificativos incluem ciclopentenilmetilo, ciclo-hexenilmetilo ou ciclo-heptenilmetilo. "Cicloalcenileno" significa um radical bivalente derivado de um hidrocarboneto monociclico insaturado de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, por remoção de um átomo de hidrogénio de cada um dos dois átomos de carbono diferentes do anel. Os 14 radicais cicloalcenileno exemplificativos incluem ciclopentenileno e ciclo-hexenileno. "Cicloalquilo" significa um sistema de anel monociclico ou biciclico saturado de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono opcionalmente substituído por oxo. Os anéis cicloalquilo monociclicos exemplif icativos incluem anéis cicloalquiloC3-8, tais como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquil-alquil-em que as unidades cicloalquilo e alquilo são como descritas anteriormente. Os grupos cicloalquilalquilo monociclicos exemplificativos incluem ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo e ciclo-heptilmetilo. "Cicloalquileno" significa um radical bivalente derivado de um hidrocarboneto monociclico saturado de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, por remoção de um átomo de hidrogénio de cada um dos dois átomos de carbono diferentes do anel. Os radicais cicloalquileno exemplificativos incluem ciclopentileno e ciclo-hexileno. "Halo" e "halogéneo" significam fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos fluoro e cloro. "Heteroarilo" significa um grupo heteroaril-C(=)O- em que o grupo heteroarilo é como aqui descrito. Os grupos exemplificativos incluem piridilcarbonilo. "Heteroaroilamino" significa um grupo heteroaroil-NH- em que a unidade heteroarilo é como descrita anteriormente. "Heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática 15 opcionalmente substituída, de cerca de 5 até cerca de 10 membros em que um ou mais dos membros de anel é/são elemento(s) diferentes de carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre (os exemplos desses grupos incluem grupos benzimidazolilo, benzotiazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo e triazolilo, opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes do grupo arilo como definido acima); (ii) uma unidade heterocarbocílica multicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, em que um grupo heteroarilo e um cicloalquilo ou cicloalcenilo estão conjuntamente fundidos para formar uma estrutura cíclica (exemplos desses grupos incluem grupos pirindanilo). Os substituintes opcionais incluem um ou mais "substituintes do grupo arilo" como definido acima. Quando L2 contém um grupo heteroarilo opcionalmente substituído, este pode representar particularmente um grupo "aza-heteroarilo" opcionalmente substituído. "Heteroarilalcenilo" significa um grupo heteroaril-alcenil-, em que as unidades heteroarilo e alcenilo são como descritas anteriormente. Os grupos heteroarilalcenilo preferidos contêm uma unidade alcenilo inferior. Os grupos heteroarilalcenilo exemplificativos incluem piridiletenilo e piridilalilo. "Heteroarilalquilo" significa um grupo heteroaril-alquil-, em que as unidades heteroarilo e alquilo são como descritas anteriormente. Os grupos heteroarilalquilo preferidos contêm uma unidade alquiloCi_4. Os grupos heteroarilalquilo exemplificativos incluem piridilmetilo. "Heteroarilalquiloxilo" significa um grupo heteroarilalquil-0- em que o grupo heteroarilalquilo é como descrito 16 anteriormente. Os grupos heteroariloxilo exemplificativos incluem piridilmetoxilo opcionalmente substituído. "Heteroarilalcinilo" significa um grupo heteroaril-alcinil-em que as unidades heteroarilo e alcinilo são como descritas anteriormente. Os grupos heteroarilalcenilo exemplificativos incluem piridiletinilo e 3-piridilbut-2-inilo. "Heteroarildiilo" significa um radical bivalente derivado de uma unidade orgânica multicíclica ou monocíclica aromática de cerca de 5 até cerca de 10 membros de anel, em que um ou mais dos membros de anel é/são elemento(s) diferentes de carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre, e opcionalmente substituídos por um ou mais "substituintes do grupo arilo" definidos acima. Quando Ar1 é um radical heteroarildiilo, este pode representar particularmente um piridindiilo opcionalmente substituído. "Heteroariloxilo" significa um grupo heteroaril-O- em que o grupo heteroarilo é como descrito anteriormente. Os grupos heteroariloxilo exemplificativos incluem piridiloxilo opcionalmente substituído. "Heteroarilsulfonilcarbamoílo" significa um grupo heteroaril-S02-NH-C(=0)- em que o grupo heteroarilo é como descrito anteriormente. "Heterocicloalquilo" significa: (i) um grupo cicloalquilo de cerca de 3 a 7 membros de anel que contém um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou NY6 (em que Y6 é hidrogénio, alquilo, arilalquilo e arilo); (ii) uma unidade heterocarbocíclica multicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, em que um grupo arilo (ou anel heteroarilo) e um heterocicloalquilo estão fundidos 17 conjuntamente para formar uma estrutura cíclica (exemplos desses grupos incluem grupos cromanilo, di-hidrobenzofuranilo, indolinilo e pirindolinilo, "Heterocicloalquilalquilo" significa um grupo heterocicloalquil-alquil- em que as unidades heterocicloalquilo e alquilo são como descritas anteriormente. "Heterocicloalquileno" significa um radical bivalente derivado de um hidrocarboneto monocíclico saturado de cerca de 5 até cerca de 7 átomos, que contém um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, S ou NY6 (em que Y6 é hidrogénio, alquilo, arilalquilo e arilo) e é opcionalmente substituído por oxo, por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de cada um de dois átomos de carbono diferentes do anel, ou quando NY6 for NH por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono do anel e um átomo do hidrogénio a partir do NH, ou quando o anel contiver dois heteroátomos NY6 e NY6 for NH por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de ambos os átomos de azoto. "Y4Y5N-" significa um grupo amino substituído ou não substituído, em que Y4 e Y5 são como descritos anteriormente. Os grupos exemplificativos incluem amino (H2N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino e dietilamino. "Y4Y5NCO-" significa um grupo carbamoílo substituído ou não substituído, em que Y4 e Y5 são como descritos anteriormente. Os grupos exemplificativos são carbamoílo (H2NCO-) e dimetilcarbamoílo (Me2NCO-). "Y4Y5NS02-" significa um grupo sulfamoílo substituído ou não substituído, em que Y4 e Y5 são como descritos anteriormente. Os 18 grupos exemplificativos são sulfamoílo (H2NS02-) e dimetilsulfamoílo (Me2NS02-) . "Pró-fármaco éster" significa um éster de um composto de fórmula (I) gue contém um grupo hidroxilo, sendo convertivel por hidrólise in vivo na molécula parental. Alternativamente um éster de um composto de fórmula (I) que contém um grupo carboxilo pode ser convertivel por hidrólise in vivo na molécula parental.
Os ésteres adequados de compostos de fórmula (I) que contêm um grupo hidroxilo são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de fórmula (I) que contêm um grupo hidroxilo, pode ser formada a partir de unidades ácido seleccionadas a partir daquelas descritas por Bundgaard et al.r J. Med. chem., 1989, 32, página 2503-2507, e inclui (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo, dialquilamino-metilbenzoatos em que os dois grupos alquilo podem ser ligados conjuntamente e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e.g., um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e.g., 3- ou 4-(morfolinoimetil)-benzoatos e 4-(alquilpiperazin-1-il)benzoatos, e.g., 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos. 19
Quando o composto da invenção contém um grupo carboxilo, ou um bioisóstero suficientemente acidico, podem ser formados sais de adição de base e são simplesmente uma forma mais conveniente para utilização; e na prática, a utilização da forma de sal conduz inerentemente às quantidades para utilização da forma de ácido livre. As bases que podem ser utilizadas para preparar os sais de adição de base incluem, de um modo preferido, aquelas que produzem, quando combinadas com os ácidos livres, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos catiões são não tóxicos ao doente em doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibitórios benéficos inerentes na base livre não sejam corrompidos pelos efeitos colaterais imputáveis aos catiões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo aqueles derivados a partir de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, no âmbito da invenção incluem aqueles derivados a partir das seguintes bases: hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, amoniaco, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, dietanolamina, procaina, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, hidróxido de tetrametilamónio e semelhantes.
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos, e esses compostos são úteis na forma da base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais de adição de ácido são uma forma mais conveniente para utilização; e na prática, a utilização da forma de sal conduz, inerentemente às quantidades para utilização da forma de base livre. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais 20 farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são não tóxicos ao doente em doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibitórios benéficos inerentes na base livre não sejam corrompidos pelos efeitos colaterais amputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo se o sal particular, per se, for apenas desejado como um produto intermediário como, por exemplo, quando o sal é apenas formado para fins de purificação, e identificação, ou quando é utilizado como intermediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável através de processos de permuta iónica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis no âmbito da invenção incluem aqueles derivados a partir de ácidos minerais e ácidos orgânicos, e incluem hidro-halogenetos, e.g., cloridratos e bromidratos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos.
Assim como sendo úteis por eles próprios como compostos activos, os sais dos compostos da invenção são úteis para fins de purificação dos compostos, por exemplo, através da exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos parentais, produtos secundários e/ou materiais iniciais através de técnicas bem conhecidas dos especialistas na técnica. São preferidos os compostos de fórmula (Ia), em que R1 representa hidrogénio. 21 São preferidos os compostos de fórmula (Ia) , em que R2 representa metileno. São preferidos os compostos de fórmula (Ia) em que Ar1 representa um m- ou p-fenileno opcionalmente substituído, especialmente p-fenileno opcionalmente substituído. Os substituintes preferidos para Ar1 incluem alquiloCi-C4 e alcoxiloCi-C4, especialmente metilo e metoxilo. São especialmente preferidos os compostos de fórmula (Ia), —GB—CBg— em que L2 representa uma ligação ®·15 , particularmente , em que R15 representa -N (R12)-C (=0)-R13, -N (R12)-C (-0) *5 lv2 OR13, -N (R1Z)-S02-R±j ou -NY1YZ . São preferidos os compostos de fórmula (Ia), em que X representa CR10, especialmente quando R10 for alquilo inferior ou alcoxilo inferior (e.g., metilo ou metoxilo). São também preferidos os compostos de fórmula (Ia), em que X2 representa CR10, especialmente quando R10 for alquilo inferior (e.g., metilo), alcoxilo inferior (e.g., metoxilo), alquiltio inferior (e.g., metiltio), alquilsulfinilo inferior (e.g., metilsulfinilo) ou alquilsulfonilo inferior (e.g., metilsulfonilo). São também preferidos os compostos de fórmula (Ia), em que X3 representa CH. São preferidos os compostos de fórmula (Ia), em que Y representa carboxilo. 22 0 grupo -R2-C (=0)-ΝΗ-Α^-υ2-Υ pode ser, de um modo preferido, ligado à posição 4 do anel.
Um grupo preferido de compostos da invenção são compostos de fórmula (Ia) em que : - R1 é hidrogénio; R2 é uma cadeia linear ou ramificada de alquilenoCi_4, (especialmente metileno) , Ar1 é um arileno opcionalmente substituído [especialmente p-fenileno, e p-fenileno substituído por metilo (ou metoxilo)]; L2 é uma —CB—C%“
ÍÍ5 1 R
, em que R representa -N (R12)-C (=0)-R13, -N (R12) -C (=0) -0R13, -N (R12) -S02-R13 ou _NY1Y2] ; X1 e X2 representam CR10 (especialmente quando R10 for metilo, metoxilo, metiltio, metilsulfinilo ou metilsulfonilo): X3 representa CH; Y representa carboxilo; e o grupo -R2-C (=0)-NH-Ar1-L2-Y está ligado na posição 4 do anel; e os correspondentes N-óxidos, e seus pró-f ármacos; e sais e solvatos (e.g., hidratos) farmaceuticamente aceitáveis desses compostos e seus N-óxidos e pró-fármacos ésteres. São preferidos os compostos de fórmula (Ia) em que R15 representa -N (R12)-C (=0)-R13, especialmente quando R12 for hidrogénio ou alquilo inferior (e.g., metilo) e R13 for alquilo inferior (e.g., metilo), arilo (e.g., fenilo opcionalmente substituído), heteroarilo (e.g., piridilo opcionalmente substituído, tienilo opcionalmente substituído, isoxalolilo opcionalmente substituído, piridazilo opcionalmente substituído), heterocicloalquilo (e.g., tetra-hidropiran-4-ilo), alquilo substituído por carboxilo (e.g., -CH2-CH2-C02H e -CH2-CH2- CH2-C02H) , alquilo substituído por -NY1Y2 (e.g., aminometilo e morfolin-l-ilmetilo) ou alquilo substituído por alcoxialcoxilo (e.g., -CH2-0-CH2-CH2-0-CH3) . 23 São preferidos os compostos de fórmula (Ia) em que R15 representa -N (R12) -C (=0) -0R13, especialmente quando R12 for hidrogénio ou alquilo inferior (e.g., metilo) e R13 for alquilo inferior (e.g., metilo) ou alquilo substituído por arilo (e.g., benzilo). São preferidos os compostos de fórmula (Ia) em que R15 representa -N (R12) -S02-R13, especialmente quando R12 for hidrogénio ou alquilo inferior (e.g., metilo) e R13 for alquilo inferior (e.g., metilo), arilo [e.g., fenilo opcionalmente substituído ou naftilo opcionalmente substituído (especialmente dimetilaminonaft-l-ilo)]) , heteroarilo (e.g., piridilo opcionalmente substituído ou imidazolilo opcionalmente substituído. em que R15 representam São preferidos os compostos de fórmula (Ia) representa -ΝΥ2Υ2, especialmente quando Y1 e Y2 hidrogénio. São também preferidos os compostos de fórmula (Ia) em que R15 representa -NY3Y2, especialmente quando Y1 for hidrogénio e Y2 for ou alquilo inferior (e.g., propilo) ou alquilo substituído por arilo (e.g., -CH2-Ph, -CH(CH3)-Ph ou -CH2-CH2-Ph) .
Os compostos particularmente preferidos de fórmula (Ia) são aqueles em que R15 é -NH2, 24 -n(ch3)— C—ch3
-NH—C—CH, ’ > — HH-C—/~Λ · —NH-C—(f^> ,
N —nh—c——nhch2ch2ch3 , — nh-so2ch3, —N(CH3 )-S02CH3 ,
-NH—SO-—^ ’ NH SO
N- 2"Λ // ’ -«n-sorix ^—N CH,
-NH 11 // \ —C—O—CH—-V X> , o oll II || -NH—c—CH-CHrC02H, NH C CH—CH—CH—C02H, NH—C—CH-NH, ,
N—N -NH—C-CH-N O . \_y 25
Os compostos preferidos da invenção incluem: Ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(3-carboxipropanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3- (2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(piridino-3-carbonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4—{3— metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(5-metil-isoxazole-3-carbonil)-amino]-3-(4—{3— metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(carboxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(3,4-dimetoxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4 —{4 —[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(carboxi-3,3-dimetil-butanoilamino)-3-(4—{3— metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; 26 Ácido (R)-3-(benzoilamino)-3-(4 —{4 —[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-(4 —{4 —[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; e os N-óxidos correspondentes, e seus pró-fármacos ésteres; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (e.g., hidratos) desses compostos e seus N-óxidos e pró-fármacos ésteres.
Os compostos da invenção apresentam actividade farmacológica útil e são, de acordo com o exposto, incorporados em composições farmacêuticas e utilizados no tratamento de doentes que sofrem de determinados distúrbios médicos. A presente invenção proporciona assim, de acordo com um aspecto adicional, compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para utilização em terapia.
Os compostos no âmbito da presente invenção bloqueiam a interacção do ligando VCAM-1 ao seu receptor de integrina VLA-4 (α4β1) de acordo com testes descritos na literatura e descritos em processos in vitro e in vivo, aqui apresentados adiante, e crê-se que os resultados dos testes se correlacionam com actividade farmacológica em seres humanos e outros mamíferos. Assim, numa forma de realização adicional, a presente invenção proporciona compostos da invenção e composições que contêm compostos da invenção para utilização no tratamento de um doente que sofre de, ou submetido a, estados que podem ser melhorados através da administração de um inibidor da adesão celular mediada por α4β1. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, por exemplo, inflamação da articulação, incluindo artrite, artrite reumatóide e outros estados artríticos, tal como espondilite reumatóide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite da rubéola, artrite psoriática e osteoartrite. Além disso, os compostos são úteis no 27 tratamento de sinovite aguda, diabetes autoimune, encefalomielite autoimine, colite, aterosclerose, doença vascular periférica, doença cardiovascular, esclerose múltipla, asma, psoriase, reestenose, miocardite, doença inflamatória do intestino e divisão celular do melanoma em metástases.
Referências, aqui, ao tratamento devem ser compreendidas como incluindo terapia profilática, assim como tratamento de estados estabelecidos. A presente invenção inclui também no seu âmbito composições farmacêuticas que compreendem, pelo menos, um dos compostos da invenção em associação com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados através de quaisquer meios adequados. Na prática, os compostos da presente invenção podem ser geralmente administrados parentericamente, topicamente, rectalmente, oralmente ou por inalação, especialmente através da via oral.
As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com os métodos habituais, utilizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, inter alia, diluentes, meios aquosos estéreis e os vários solventes orgânicos não tóxicos. As composições podem ser apresentadas na forma de comprimidos, pilula, granulados, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires ou xaropes, e podem conter um ou mais agentes escolhidos a partir do grupo que compreende edulcorantes, aromatizantes, corantes ou estabilizadores, de forma a obter preparações farmaceuticamente aceitáveis. A escolha do veiculo e do conteúdo da substância activa no veiculo é geralmente determinada de acordo com as propriedades quimicas 28 e de solubilidade do composto activo, do modo particular de administração e das condições a serem observadas na prática farmacêutica. Por exemplo, podem ser utilizados para preparar comprimidos excipientes, tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e agentes de desintegração, tais como amido, ácidos alginicos e determinados silicatos complexos combinados com lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. Para preparar uma cápsula, é vantajoso utilizar lactose e polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando são utilizadas suspensões aquosas, estas podem conter agentes emulsionantes ou agentes que facilitam a suspensão. Também podem ser utilizados diluentes, tais como sacarose, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerol e clorofórmio ou suas misturas.
Para a administração parentérica são utilizadas emulsões, suspensões ou soluções dos produtos de acordo com a invenção em óleo vegetal, por exemplo, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou azeite, ou soluções aquoso-orgânicas, tais como água e propilenoglicol, ésteres orgânicos injectáveis, tais como oleato de etilo, assim como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis. As soluções dos sais dos produtos de acordo com a invenção são especialmente úteis para administração por injecção intramuscular ou subcutânea. As soluções aquosas, compreendendo também soluções dos sais em água destilada pura, podem ser utilizadas para administração intravenosa com a condição de que o seu pH seja apropriadamente ajustado, que sejam sensatamente tamponadas e tornadas isotónicas com uma quantidade suficiente de glucose ou cloreto de sódio e que sejam esterilizadas por aquecimento, irradiação ou microfiltração. 29
Para a administração tópica, podem ser utilizados géis (à base de água ou álcool), cremes ou unguentos que contêm compostos da invenção. Os compostos da invenção podem também ser incorporados num gel ou base matricial para aplicação num penso, que permitiria uma libertação controlada do composto através da barreira transdérmica.
Para a administração por inalação, os compostos da invenção podem ser dissolvidos ou suspensos num veiculo adequado para utilização num nebulizador ou um aerossol de suspensão ou solução, ou podem ser absorvidos ou adsorvidos num veiculo sólido adequado para utilização num inalador de pó seco.
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo, pelo menos, um composto da invenção. A percentagem de ingrediente activo nas composições da invenção pode ser variada, sendo necessário que constitua uma proporção de modo que seja obtida uma dosagem adequada. Obviamente, podem ser administradas diversas formas de dosagem unitária, aproximadamente, ao mesmo tempo. A dose utilizada irá ser determinada pelo médico, e depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, e do estado do doente. No adulto, as doses são geralmente a partir de cerca de 0,001 até cerca de 50, de um modo preferido cerca de 0,001 até cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia por inalação, a partir de cerca de 0,01 até cerca de 100, de um modo preferido 0,1 a 70, mais especialmente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por dia por administração oral, e a partir de cerca de 0,001 até cerca de 10, de um modo preferido 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. Em cada caso particular, as doses serão determinadas de acordo com os factores distintivos do indivíduo a ser tratado, tais como 30 idade, peso, estado geral de saúde e outras características que podem influenciar a eficácia do produto medicinal.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados tão frequentemente quanto necessário de forma a obter o efeito terapêutico desejado. Alguns doentes podem responder rapidamente a uma dose superior ou inferior e podem encontrar doses de manutenção adequadas muito mais fracas. Para outros doentes, pode ser necessário ter tratamentos a longo prazo a uma taxa de 1 a 4 doses por dia, de acordo com as exigências fisiológicas de cada doente particular. De um modo geral, o produto activo pode ser administrado oralmente 1 a 4 vezes por dia. Naturalmente, para alguns doentes, será necessário prescrever não mais de uma ou duas doses por dia.
Os compostos da invenção podem ser preparados através da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelo que se entende métodos utilizados até ao presente ou descritos na literatura, por exemplo, aqueles descritos por R.C. Larock em Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers 1989.
Nas reacções aqui descritas adiante pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio ou carboxilo, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação não desejada nas reacções. Os grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática corrente, por exemplo, ver T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic
Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Os compostos de fórmula (Ia), em que R1, R2, Ar1, L2, X1 e X2 são como aqui definidos anteriormente, X3 é CR10 (em que R10 é como aqui definido anteriormente), e Y é carboxilo, 31 por representados pela fórmula (II), podem ser preparados utilização de tecnologia de resina como mostrado no esquema 1 ESQUEMA. 1
(resina 4) PASSO 4
32 (II)
Por exemplo a resina de Wang pode ser tratada, no Passo 1, com ácidos de fórmula (III) 02N-Ar1-L2-C02H (III) em que Ar1 e L2 são como aqui definidos anteriormente, com diisopropilcarbodiimida em dimetilformamida, na presença de dimetilaminopiridina, à temperatura ambiente. Os ésteres resultantes (Resina 2), em que Ar1 e L2 são como aqui definidos anteriormente, podem ser depois tratados, no Passo 2, com cloreto de estanho em dimetilformamida à temperatura ambiente para produzir Resina 3, em que Ar1 e L2 são como aqui definidos anteriormente. A resina 3 pode ser depois acoplada, no Passo 3, com um ácido de fórmula geral (IV)
em que R1, R2, X1 e X2 são como aqui definidos anteriormente, X3 é CR10 (em que R10 é como aqui definido anteriormente) , na presença de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio e diisopropiletilamina em dimetilformamida, à temperatura ambiente. A Resina 4 resultante, em que R1, R2, Ar1, L2, X1 e X2 são como aqui definidos anteriormente, X3 é CR10 (em que R10 é como aqui definido anteriormente) , pode ser depois tratada, no Passo 4, com ácido trifluoroacético num solvente inerte, tal como diclorometano, à temperatura ambiente, para libertar os ácidos de fórmula geral (II), em que R1, R2, Ar1, L2, 33 X1 e X2 são como aqui definidos anteriormente, X3 é CR10 (em que R10 é como aqui definido anteriormente).
Como outros compostos de exemplo de fórmula (Ia), em que R1, R2, Ar1, L2, X1 e X2 são como aqui definidos anteriormente, X3 é CR10 (em que R10 é como aqui definido anteriormente) , e Y é carboxilo, podem ser preparados por acoplamento de ácidos de fórmula (IV) , em que R1, R2, X1 e X2 são como aqui definidos anteriormente, X3 é CR10 (em que R10 é como aqui definido anteriormente), com aminas de fórmula (IX):- H2N-Ar1-L2-C02H (IX) em que Ar1 e L2 são como aqui definidos anteriormente, utilizando condições de acoplamento convencionais, por exemplo, aquelas aqui descritas anteriormente.
De acordo com uma caracteristica adicional da presente invenção, os compostos da invenção podem ser preparados por interconversão de outros compostos da invenção.
Como outro exemplo do processo de interconversão, os compostos da invenção que contêm um grupo heterociclico, em que o átomo hetero é um átomo de azoto, podem ser oxidados nos seus N-óxidos correspondentes. A oxidação pode ser convenientemente realizada por meio de reacção com uma mistura de peróxido de hidrogénio e um ácido orgânico, e.g., ácido acético, de um modo preferido à temperatura ambiente ou acima, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 60-90 °C. Alternativamente, a oxidação pode ser realizada por reacção com um perácido, por exemplo, ácido peracético ou m-cloroperoxibenzóico, num solvente inerte tal como clorofórmio ou diclorometano, a uma temperatura a 34 partir de cerca da temperatura ambiente até ao refluxo, de um modo preferido, a temperatura elevada. A oxidação pode ser alternativamente realizada por reacção com peróxido de hidrogénio na presença de tungstato de sódio a temperaturas entre a temperatura ambiente e cerca de 60 °C.
Deve ser entendido que compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem estar independentemente na configuração R ou S. Será evidente para os especialistas na técnica que determinados compostos da invenção podem também apresentar isomerismo geométrico. É para ser compreendido que a presente invenção inclui isómeros geométricos individuais e estereoisómeros e suas misturas, incluindo misturas racémicas, de compostos de fórmula (Ia) aqui apresentada acima. Esses isómeros podem ser separados das suas misturas, por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou são preparados separadamente a partir dos isómeros apropriados dos seus intermediários.
De acordo com uma caracteristica adicional da invenção, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção da base livre com o ácido apropriado, por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados quer por dissolução da base livre em água ou solução aquosa alcoólica ou outros solventes adequados que contêm o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução, ou por reacção da base livre e do ácido num solvente orgânico, que neste caso o sal separa-se directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos sais pela aplicação ou 35 adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de ácido por tratamento com um alcali, e.g., uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ou uma solução aquosa de amoniaco.
Os compostos desta invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os compostos parentais da invenção podem ser regenerados a partir dos seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, e.g., ácido clorídrico.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados convenientemente, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (e.g., hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, utilizando solventes orgânicos, tais como dioxano, tetra-hidrofurano ou metanol.
De acordo com uma caracteristica adicional da invenção, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por reacção do ácido livre com a base apropriada, por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compostos desta invenção podem ser preparados quer por dissolução do ácido livre em água ou solução aquosa alcoólica ou outros solventes adequados que contêm a base apropriada e isolando o sal por evaporação da solução, ou por reacção do ácido livre e a base num solvente orgânico, que neste caso o sal separa-se directamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os materiais iniciais e intermediários podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, 36 métodos como descritos nos Exemplos de Referência ou os seus equivalentes quimicos óbvios.
Os intermediários das fórmulas (resina 3) e (resina 4) são novos compostos e, como tal, eles e os seus processos aqui descritos para a sua preparação, constituem caracteristicas adicionais da presente invenção.
Os métodos através dos quais os compostos da presente invenção podem ser preparados são ainda exemplificados, mas não limitados, pelos seguintes Exemplos ilustrativos, cujos produtos de alguns estão fora do âmbito das reivindicações e Exemplos de Referência.
Os espectros de massa foram registados num espectrómetro de massa Micromass Platform II acoplado com uma fonte de Electrospray e um cromatógrafo liquido HP1100; utilizando uma mistura de acetonitrilo e água (1:1, v/v) como a fase móvel, um caudal de 0,3 mL/minuto, um volume de injecção de 20 pL, um tempo de funcionamento de 2,0 minutos, uma gama de varrimento de 150-850 Daltons Positivo/Negativo, um tempo de varrimento de 2,0 segundos, uma voltagem de ESI de 3,5 Kv, uma pressão de ESI de 20 n/m2 de Azoto. Os iões registados são iões positivos. EXEMPLO 1 Ácido (5-{4-[3 - (2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}pirid-2-il)-tioacético
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-amino-(pirid-2-il)-tioacético [930 mg, Exemplo de Referência 1(a)], ácido 4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético (1,26 g, preparado como descrito no Exemplo 21 da Publicação do Pedido de Patente Internacional 37
No. WO 96/22966), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (1,69 g) e diisopropiletilamina (1,2 g) em dimetilf ormamida (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi evaporada, depois vertida em água. O sólido resultante foi lavado com água e depois lavado duas vezes com éter dietilico (50 mL). O sólido foi suspenso em metanol depois tratado com uma solução de hidróxido de sódio (10 mL, 1 M) . A mistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas, depois arrefecida, depois evaporada. O resíduo foi tratado com ácido clorídrico (200 mL, 1 M) . O sólido resultante foi filtrado, lavado com água (20 mL) , depois lavado duas vezes com éter dietilico (20 mL), depois recristalizado a partir de etanol para produzir o composto do título (220 mg) como um sólido amarelo, p.f. >235 °C (com decomposição). EM: MH+ 451. EXEMPLO 2 (a) Ácido 3-(5-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenil-acetilamino}pirid-2-il)-propanóico
Uma mistura agitada do éster etílico do ácido 3— (5—{3 — metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenil-acetilamino}pirid-2-il)-propanóico [0,62 g, Exemplo de Referência 3(a) ] e etanol (40 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4% (3,2 mL) e depois aquecida até 50 °C. Após agitação a 50 °C durante 7 horas, a mistura de reacção foi arrefecida e depois deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reacção foi concentrada parcialmente in vacuo, lavada com éter dietilico e depois acidificada até pH 1,0 por adição de ácido clorídrico (1 M). O sólido branco resultante foi recolhido, lavado com água e depois seco in vacuo. A recristalização a partir de acetonitrilo aquoso produziu o 38 composto do título (0,32 g) como um sólido cristalino branco, p.f. 191-192 °C (com decomposição). EM: MH+ 463. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2(a) acima, mas utilizando o éster etílico do ácido 3-(5-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}pirid-2-il)-2-metilpropanóico [Exemplo de Referência 3 (b)], foi preparado o ácido 3-(5-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}pirid-2-il)-2-metilpropanóico, p.f. 196-197 °C (com decomposição). EM: MH+ 477. [Análise elementar:- C, 65,2 ; H, 6,1; N, 11,6%. Calculada para C26H28N4O5:- C, 65,5; H, 5,9; N, 11,8%]. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 2(a) acima, mas utilizando o éster etílico do ácido 3-(6-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil) ureido]-fenilacetilamino}pirid-3-il)-propanóico (Exemplo de Referência 3 (c)], foi preparado o ácido 3- (6 —{3 — metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}pirid-3-il)-propanóico, p.f. 175-176 °C (com decomposição). EM: MH+ 463. (Análise elementar:- C, 64,9; H, 5,7; N, 12,1%. Calculada para C25H26N4O5:- C, 64,9; H, 5,7; N, 12,0%]. EXEMPLO 3 (a) Ácido_(R)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-3-(metanossulfonilamino)-propanóico O éster terc-butílico do ácido (R)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3- (metanossulfonilamino)-propanóico [55 mg, Exemplo de Referência 39 6 (a)] foi dissolvido em ácido trifluoroacético anidro (2 mL) e deixado em repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi evaporada e o residuo foi triturado com éter dietilico para produzir o composto do titulo (42 mg) como um sólido branco amorfo. EM: MH+ 555. [Análise elementar:- C, 55,3; 5,1; N, 9,2%. Calculada para C27H30N4O7S: - C, 58,5; H, 5,45; N, 10,1%]. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-(acetilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-propanóico [Exemplo de Referência 6 (b)] foi preparado o ácido 3-(acetilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EM: MH+ 519. [Análise elementar:- C, 61,9; H, 5,05; N, 10,1%. Calculada para C28H3oN406:-64,8; H, 5,8; N, 10,8%]. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(benzoilamino)-propanóico [Exemplo de Referência 6 (c)] foi preparado o ácido 3-(benzoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil) -ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico. EM: MNa+ 603.
[Análise elementar:-C, 66,65; H, 5,05; N, 9,35%. Calculada para C33H32N4O6: - C, 68,3; H, 5,55; N, 9,65%]. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(piridino-3-carbonilamino)-propanóico [Exemplo de Referência 6(d)] foi preparado o sal de trifluoroacetato do ácido 3-(4-{3-metoxi-4- 40 [3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(piridino-3-carbonilamino)-propanóico. EM: MH+ 582. [Análise elementar:- C, 56, 85; H, 4,4; N, 9,65%. Calculada para C32H31N5O6*CF3C02H: - C, 58,7; H, 4,6; N, 10,05%] . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butilico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-propanóico [Exemplo de Referência 7 (a)] foi preparado o sal de trif luoroacetato do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EM: MH+ 477. [Análise elementar:- C, 55,55; H, 5,15; N, 9,3%. Calculada para C26H28N4O5 · CF3C02H: - C, 56,9; H, 4,95; N, 9,5%]. (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butilico do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-propanóico [Exemplo de Referência 7(b)] foi preparado o sal de di-trifluoroacetato do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EM: MH+ 477. [Análise elementar:- C, 51,95; H, 4,3; N, 8,4%. Calculada para C26H28N405 · 2CF3C02H: - C, 51,1; H, 4,5; N, 7,95%]. (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butilico do ácido 3-(n-butilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 10 (a)] foi preparado o sal de trifluoroacetato do ácido 3-(n-butilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 110-130 °C (amorfo). EM: MH+ 533. 41 (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butilico do ácido 3-benzilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 10 (b)] foi preparado o sal de trifluoroacetato do ácido 3-benzilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EM: MH+ 566. [Análise elementar:- C, 61,05; H, 5,05; N, 8,0%. Calculada para C33H34N4O5 ·CF3C02H: - C, 61,75; H, 5,2; N, 8,2%]. (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster terc-butilico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(2-feniletilamino)-propanóico [Exemplo de Referência 10(c)] foi preparado o sal de trifluoroacetato do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(2-feniletilamino)-propanóico, p.f. 105-140 °C (amorfo). EM: MH+ 580 . (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 3 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(1-terc- butoxicarbonilmetil-piperidin-4-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino[fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 37 (b)] foi preparado o sal de trifluoroacetato do ácido (R)-3-[(l-caboximetil-piperidin-4- carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino[fenil)-propanóico, EM: MH+ 660. 42 EXEMPLO 4 (a) Sal de cloridrato do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(morfolin-4-il)-propanóico
Uma mistura do éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(morfolin-4-il)-propanóico [100 mg, Exemplo de Referência 11(a)], ácido trifluoroacético anidro (3 mL) e diclorometano (5 mL) foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 1,0 Μ. A camada aquosa foi evaporada e o resíduo foi triturado com uma mistura de metanol e éter dietílico para produzir o composto do título (46 mg) como um sólido branco, p.f. 164-171 °C (amorfo). EM: MH+ 547. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 4 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3 - (4-metilpiperizin-l-il)-propanóico [Exemplo de Referência 11(b)] foi preparado o sal de cloridrato do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(4-metilpiperizin-l-il)-propanóico, p.f. 174-184 °C (amorfo). EM: MH+ 5 60. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 4 (a) mas utilizando o Éster terc-butílico do ácido (R)-3-(N-acetil-N-metilamino)—3—(4—[4—[3—(2-metilfenil)ureido]fenilacetil-N-metilamino}fenil)-propanóico (0,65 g, Exemplo de Referência 21) foi preparado o ácido (R)-3-(N-acetil-N-metilamino)-3-(4 — {4 —[3- 43 (2-metilfenil)ureido]fenilacetil-N-metilamino}fenil)-propiónico como uma espuma branca. Tempo de retenção da HPLC = 11,9 minutos. M“ = 515 (ES*) EXEMPLO 5 (a) Ácido_(R) -3-benzoilamino-3- (4-{ 3-metoxi-4- [3- (2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura do éster metilico do ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [4,08g, Exemplo de Referência 12 (a)], e metanol (40 mL) foi aquecida até 40 °C e depois tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (34 mL) . Após agitação a 40 °C durante 2,5 horas, a mistura de reacção foi arrefecida e depois acidificada até pH 1,0 por adição de ácido clorídrico (1 M) . O sólido branco resultante foi recolhido, lavado com água e depois seco in vacuo. A recristalização a partir de ácido acético produziu o composto do titulo como um sólido cristalino branco (3,2 g) , p.f. 220-222 °C. EM: MH+ 581. [Análise elementar:- C, 68,0; H, 5,4; N, 9,5%. Calculada para C33H32N4O6:-C, 68,3; H, 5,6; N, 9,65%]. 99% ee por análise de HPLC numa coluna CHIRALPAK AD F294 eluindo com heptano:isopropanol:etanol:ácido trifluoroacético (200:25:25:1) a um caudal de 0,7 mL/min. 44 (b) Hemi-hidrato do ácido (R) -3-acetilamino-3- (4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12 (b)] e hidróxido de litio em vez de hidróxido de sódio, foi preparado o hemi-hidrato do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 244 °C (com decomposição). EM: MH+ 519. [Análise elementar:- C, 63,8; 5,5; N, 10,5%. Calculada para C28H30N4O6 · 0,5H20: - C, 63,75; H, 5,9; N, 10,6%]. 99% ee por análise de HPLC numa coluna CHIRALPAK AD F294 eluindo com uma mistura de heptano, isopropanol, etanol e ácido trifluoroacético (200:25:25:1, v/v/v/v) a um caudal de 0,7 mL/min. (RT de R-isómero = 36,5 minutos; Rt do enantiómero = 47,4 minutos) . (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-benziloxicarbonil-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(c) ] , foi preparado o ácido (R)-3-benziloxicarbonilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 170-173 °C (com decomposição). EM: MH+ 611. [Análise elementar:- C, 65,7; H, 5,4; 8,9%. Calculada para C34H34N4O7 * 0,5H20: - C, 65,9; H, 5,7; N, 9,0%]. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R) -3-fenilsulfonilamino-3- 45 (4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(d)] foi preparado o ácido (R)-3-fenilsulfonilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 181-184 °C (com decomposição) . EM: MH+ 617. [Análise elementar:- C, 61,6; H, 5,1; N, 9,0%. Calculada para C32H32N4O7S · 0,25H20: - C, 61, 9; H, 5,3; N, 9,0%] . (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(piridino-3-carbonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(e) ] , foi preparado o ácido (R)-3-(piridino-3-carbonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 218-220 °C. EM: MH+ 582. [Análise elementar:- C, 62,3; H, 5,1; N, 11,1%. Calculada para C32H3iN506* 2H20: - C, 62,2; H, 5,8; N, 11,4%]. (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(piridino-3-sulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(f) ] , foi preparado o ácido (R)-3-(piridino-3-sulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 191-193 °C. EM: MH+ 618. [Análise elementar:- C, 58,5; H, 5,1; N, 11,0%. Calculada para C31H31N5O7S · H20: - C, 58,6; H, 5,0; N, 11,0%]. (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(5-dimetilamino-l- 46 naftalenossulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 29(a)], foi preparado o ácido (R)-3-(5-dimetilamino-1-naftalenossulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 160 °C (com decomposição). EM: MH+ 710. [Análise elementar:- C, 62,8/ H, 6,2; N, 9,3%. Calculada para C38H39N5O7S ·Η20·03Η80: - C, 62,5; H, 6,3; N, 8,9%]. (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(4- carboxibutanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 28(a)] , foi preparado o ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 217-219 °C. EM: MH+ 591. [Análise elementar:- C, 62,3; H, 5,4; N, 9,45%. Calculada para C31H34N4O8 · 0,5H20: - C, 62,1; H, 5, 9; N, 9,3%] . (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)~3 —(3 — carboxipropanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 28 (b)], foi preparado o ácido (R)-3-(3- carboxipropanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 177-180 °C. EM: MH+ 577. [Análise elementar:- C, 60,6; H, 5,3; N, 9,2%. Calculada para C3oH32N408 · H20: - C, 60,6; H, 5,75; N, 9,4%]. 47 (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-(l-metilimidazol-4-ilsulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 29 (b) ] , foi preparado o ácido (R)-3-(l-metilimidazol-4-ilsulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 194-195 °C. EM :MH+ 621. (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(N-acetil-N-metilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(g)], foi preparado o ácido (R)-3-(N-acetil-metilamino)-3- (4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 227-229 °C. EM: MH+ 533. (l) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(N-metanossulfonil-metilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetil-amino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(h)], foi preparado o ácido (R)-3-(N-metanossulfonil-metilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 201-203 °C. EM: MH+ 569. (m) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(morfolin-l-il)-acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 37 (a) ] , foi preparado o ácido_(R) -3- (morfolin-l-il) - 48 acetilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 183-184 °C. EM: MH+ 604. (n) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R) -3-acetilamino-3- (4 — {3 — metiltio-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(m)], foi preparado o ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metiltio-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 205-207 °C. EM: MH+ 535. [Análise elementar:- C, 61,4; H, 5,6; N, 10,0%. Calculada para C28H30N4O5S: - C, 62,9; H, 5,6; N, 10,5%]. (o) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metilsulfinil-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(n)], foi preparado o ácido_(R) -3-acetilamino-3- (4-{ 3-metilsulf inil-4- [3- (2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico, p.f. 202-295 °C. EM: MH+ 551. [Análise elementar:- C, 56,3; H, 5,2; N, 9,4%. Calculada para C28H30N4O6* 0,25H20: - C, 56,5; H, 5,9; N, 9,4%] . (p) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R) -3-acetilamino-3-(4 —{3 — metilsulfonil-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12 (o)], foi preparado o ácido_(R) -3-acetilamino-3- (4-{ 3-metilsulfonil-4- [3- (2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 220-223 °C. EM: MH+ 567. 49 (q) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (i?) —3— [2— (2 — metoxietoxi)acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12 (p) ] , foi preparado o ácido (R)-3-[2-(2-metoxietoxi)acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 193-195 °C. EM: MH+ 593. [Análise elementar:- C, 62,5; H, 6,5; N, 9,4%. Calculada para C3iH36N408 :- C, 62,8; H, 6,1; N, 9,45%]. (r) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R) -3- [ (tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(q)], foi preparado o ácido (R) -3-[ (tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 227-230 °C (dec.). EM: MH+ 589. [Análise elementar:- C, 64,9; H, 6,5; N, 9,4%. Calculada para C32H36N4O7: — C, 65,3; H, 6,2; N, 9,5¾] . (s) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(5-metil-isoxazolo-3-carbonil)-amino]-3-(4-(3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12 (i)], foi preparado o ácido (R)-3-[(5-metil-isoxazolo-3- carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi~4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 200 °C. EM: MH+ 586.
[Análise elementar:- C, 63,6; H, 5,15; N, 12,0%. Calculada para C31H31N5O7:- C, 63,6; H, 5,3; N, 12,0%]. 50 (t) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(j)], foi preparado o ácido (R)-3-[(tiofeno-2-carbonil)- amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 222-224 °C (dec). EM: MH+ 587. [Análise elementar:- C, 63,1; H, 5,3; N, 9,5%. Calculada para C3iH3iN406S: - C, 63,5; H, 5,15; N, 9,55%]. (u) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(4-metoxicarbonil-benzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(k) ] , foi preparado o ácido (R)-3-[(4-carboxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 178-180 °C (dec). EM: MH+ 625. [Análise elementar:- C, 62,0; H, 5,1; N, 8,6%. Calculada para C34H32N408 · 2H20: - C, 62,0; H, 5,5; N, 8,5%]. (v) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(r)], foi preparado o ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 190 °C (dec). EM: MH+ 583. [Análise elementar:- C, 61,1; H, 5,1; N, 13,5%. Calculada para C3iH30N6O6 · 1,5H20: - C, 61,1; 5,5; N, 13,8%]. 51 (w) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(3,4-dimetoxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12 (1)], foi preparado o ácido (R)-3-[(3,4-dimetoxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 184-186 °C (dec). EM: MH+ 641. [Análise elementar:- C, 62,6; H, 5,45; N, 8,3%. Calculada para Css^gNíOf,· 1,75H20:- C, 62,5; H, 5,9; N, 8,3%] . (x) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4 —{4 —[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(s)] , foi preparado o ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-{4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 231-214 °C (dec). EM: MH+ 553. (y) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(4-carboxi-3,3-dimetil-butanoil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 28(c)], foi preparado o ácido (R)-3-[(4-carboxi-3,3-dimetil-butanoil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 164 °C. EM: MH+ 619. [Análise elementar:- C, 62,0; H, 5,7; N, 8,9%. Calculada para C33H38N408 · 1,25H20: - C, 61,8; H, 6,3; N, 8,7%]. 52 (z) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-(benzoilamino)-3-(4-{4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(t(] , foi preparado o ácido (R)-3-(benzoilamino)-3-(4 —{4 —[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 203-204 °C (dec). EM: MH+ 551. [Análise elementar:- C, 66,9; H, 5,5; N, 9,7%. Calculada para C32H30N4O5 · 1,2H20: - C, 67,2; H, 5,5; N, 9,8%]. (aa) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[4-metoxicarbonilbutanoil)amino]-3-(4 —{4 —[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12 (u) ] , foi preparado o ácido_(R) -3- [4- metoxicarbonilbutanoil)amino]-3-(4-{4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 233-235 °C. EM: MH+ 561. [Análise elementar:- C, 63,7; H, 5,95; N, 9,85%. Calculada para C30H32N4O7 · 0,35H20: - C, 63,6; H, 5,8; N, 9,9%]. (ab) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster etilico do ácido 3-[4-({3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetil}-N-metilamino)fenil)-butanóico [Exemplo de Referência 12(w)] , foi preparado o ácido 3— [4— ({3 — metoxi-4-[3~(2-metilfenil)ureido]fenilacetil}-N- metilamino) fenil) -butanóico. EM: MH+ 4 90. RT da HPLC = 14,46 minutos [gradiente de eluição utilizando uma mistura de acetonitrilo e água (1:4 até 4:1, v/v]. (ac) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster di-metílico do ácido (A)-3-[(4-carboxipiridino-3-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- 53 metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(y)], foi preparado o ácido (R)-3-[(4- carboxipiridino-3-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenil-acetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 293-295 °C (dec). EM: MH+ 626. [Análise elementar:- C, 56,5; H, 5,3; N, 9,8%. Calculada para C33H31N5O8 · 4H20: - C, 56,8; H, 5,6; N, 10,0%]. (ad) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metili co do ácido (.R)-3-[2,2-di- (hidroximetil)propanoil-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico (Exemplo de Referência 12 (z)], foi preparado o ácido (-R)-3-[2,2-di-(hidroximetil)propanoil-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 194 °C. EM: MH+ 593. (ae) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilaminojfenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(aa)], foi preparado o ácido (R)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, EM: MH+ 617. (af) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(1-carboximetil-piperidin-4-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo 54 3(k) ] , foi preparado o ácido (R)-3-[(l-carboximetil-piperidin-4-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico, EM: MH+ 646. (ae) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 5 (a) mas utilizando o éster di-metílico do ácido (R)-3-[2- (carboximetiloxi)-acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 12(ab)], foi preparado o ácido (R)-3-[2- (carboximetiloxi)-acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico, p.f. 181-183 °C. EM: MH+ 593. [Análise elementar:- C, 59,5/ H, 5,6/ N, 9,2%. Calculada para C30H32N4O9:- C, 59,5/ H, 5,6/ N, 9,3%] . EXEMPLO 6
Hidrato do sal de sódio do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4 — {3 — metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino[fenil)-propanóico.
Uma suspensão do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino[fenil)-propanóico [260 mg, Exemplo 5 (b) ] em água (5 mL) foi tratada com hidróxido de sódio aquoso (0,6 mL, 1 M). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reacção foi evaporada. O residuo foi recristalizado a partir de isopropanol aquoso a 5% para produzir o composto do título (200 mg) como um sólido cristalino branco, p.f. 214-217 °C (com decomposição). [Análise elementar:-C, 60,0/ H, 5,8/ N, 9,8%. Calculada para C28H29N406Na·H20· 0,25C3H80: - C, - 60,2/ H, 5,6/ N, 9,8%]. 55 EXEMPLO 7 (a) Ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-5-(4-metilpiperazin-l-il) -5-oxo-pentanóico
Uma mistura de ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-pentanodióico [740 mg, Exemplo de Referência 34], diclorometano (50 mL) e tetra-hidrofurano (10 mL) foi tratada com anidrido trifluoroacético (84 mg) . Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas a mistura de reacção foi evaporada. O resíduo foi tratado com diclorometano (20 mL) depois com N-metilpiperazina (80 mg) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas depois evaporada. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o composto do título (35 mg) como um sólido amorfo castanho claro. EM: MH+ 602. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 7 (a) mas utilizando morfolina em vez de N-metilpiperazina, foi preparado o ácido_3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil- acetilamino}fenil)-5-(morfolin-4-il)-5-oxo-pentanóico. EM: MH+ 589. 56 EXEMPLO 8
Sal de trietanolamina do ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura de ácido (.R)-3-benzoilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [1,0 g, Exemplo 5(a)], tris(hidroximetil)aminometano (0,208 g) , tetra-hidrofurano (80 mL) e água (15 mL) foi agitada a 50 °C durante 1,5 horas, depois arrefecida à temperatura ambiente e depois evaporada. O resíduo foi o recristalizado a partir de etanol para produzir o composto do título como um sólido cristalino branco (1,1 g) , p.f. 135-140 °C (com decomposição). [Análise elementar:- C, 61,6; 6,1; N, 9,5%. Calculada para C33H32N406 -C4Hii03-H20:- C, 61,75; H, 6,3; N, 9,7%]. EXEMPLO 9 (a) Sal de triftalato do ácido (R)-3-[(S)-N-benzil-a-metilbenzilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma suspensão agitada do éster terc-butílico do ácido 3- (4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propenóico (1,0 g, Exemplo de Referência 8) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) foi tratada com hidreto de sódio (0,23 g, dispersão a 60% em óleo mineral) sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 30 minutos, a solução amarela resultante foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (S)-N-benzil-a-metilbenzilamina (0,82 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) , arrefecida até -78 °C, sob uma atmosfera de azoto, que tinha 57 sido tratada com uma solução de n-butil-lítio em hexanos (1,5 mL, 2,5 M) . Esta mistura foi agitada durante mais 15 minutos a -78 °C, depois vertida numa mistura de acetato de etilo (200 mL) e solução de cloreto de amónio aquosa saturada (200 mL) . A camada orgânica foi separada, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:4, v/v) para produzir uma espuma amarela (840 mg) . Uma porção deste material foi tratado com ácido trifluoroacético e deixada em repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (20 mg). EM: MH+ 671. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo 9 (a) mas utilizando dibenzilamina em vez de (S)-W-benzil-a-metilbenzilamina, foi preparado o sal de trifluoroacetato do ácido 3-(N,N-dibenzilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EM: MH+ 657. EXEMPLO 10 Ácido (R)-3-[(2-amino-acetil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura do éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico (1,0 g, Exemplo de Referência 30), N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,36 g) , hexafluorofosfato de 0—(7 — azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (0,81 g) e 58 diisopropiletilamina (0,75 mL) em dimetilformamida seca foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi vertida em ácido clorídrico (25 mL, 0,1 M) e depois extraída duas vezes com acetato de etilo (50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 mL) , depois com água (25 mL) , depois secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato de etilo para produzir um óleo amarelo (300 mg) . Este material foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) , depois tratado com solução de hidróxido de sódio aquosa (1,5 mL, 1,0 M) . A mistura de reacção foi aquecida a 40 °C durante 4 horas, depois evaporada. O resíduo foi tratado com água (30 mL) e a mistura foi acidificada a pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado. O sólido resultante foi filtrado, depois seco in vacuo, depois tratado com uma solução arrefecida (0 °C) de ácido trifluoroacético (4 mL) em diclorometano (9 mL) . A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, depois agitada durante 4,5 horas, depois evaporada. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir o composto do título como um sólido branco (150 mg), p.f. 105-108°C (com decomposição). EM: MH+ 534. EXEMPLO 11 Ácido_(R)-3-[(l-oxido-piridino-3-carbonil)amino]-3-(4-{3- metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura de ácido (R)-3-[(piridino-3-carbonil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [0,4 g, Exemplo 5 (e)], ácido acético (2,5 mL) e peróxido de hidrogénio (0,5 mL) foi agitada a 80 °C durante 6 59 horas. A mistura de reacção foi evaporada e o residuo foi triturado com água. O sólido resultante foi submetido a cromatografia flash em silica gel eluindo com uma mistura de diclorometano, metanol e ácido acético (9:1:0,5, v/v/v) para produzir o composto do título como um sólido castanho claro (50 mg), p.f. 190 °C (com decomposição). EM: MH+ 598. EXEMPLO 12 Ácido (R)-3-(4-carboxibutanoil-amino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico
Uma mistura do éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil)-propanóico [1,5 g, Exemplo de Referência 7 (c)], glutarato de mono-metilo (0,7 mL) , hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio (2,05 g) , diisopropiletilamina (1,8 mL) e dimetilformamida (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção foi evaporada à secura e diluída com água (75 mL) e a mistura resultante acidificada a pH 1,0 por adição de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo (75 mL) . Os extractos combinados foram lavados água (75 mL), depois secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. O sólido ceroso castanho amarelado resultante (3,8 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) , arrefecido até 0 °C e a solução tratada com ácido trifluoracético (4 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reacção foi evaporada e o resíduo recuperado em acetato de etilo (50 mL) . A solução resultante foi tratada com solução de carbonato de potássio aquosa saturada gelada (20 mL) com agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com água (30 mL) , seca sobre sulfato de magnésio, e 60 depois evaporada para produzir o éster metilico do ácido (R)-3-(4-carboxibutanoil-amino)-3-(4-aminofenil)-propanóico (1,32 g) como um óleo amarelo.
Um solução de ácido 3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacético (1,28 g, preparado como descrito no Exemplo de Referência 31) em dimetilformamida anidra (50 mL), sob uma atmosfera de árgon, foi tratada sequencialmente com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio (1,55 g), diisopropiletilamina (1,35 mL) e uma solução do éster metilico do ácido (R)-3-(4-carboxibutanoil-amino)-3-(4-aminofenil)-propanóico (1,25 g, preparado como aqui descrito imediatamente acima) em dimetilformamida. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada. O residuo foi tratado com ácido cloridrico (50 mL, 1 M) e extraido com acetato de etilo (100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL) e solução de carbonato de potássio aquosa saturada (50 mL) antes de serem secos sobre sulfato de magnésio e concentrados à secura. O residuo foi submetido a cromatografia flash em silica gel eluindo com uma mistura de metanol e diclorometano (1:29, v/v) para produzir o éster metilico do ácido (A)-3-(4- carboxibutanoil-amino)-3-(4-(3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil) -ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico como um sólido castanho amarelado (1,32 g). Uma solução deste material em tetra-hidrofurano foi aquecida até ao refluxo e depois tratada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa (34 mL, 2 M) . Após agitação em refluxo durante mais 2,5 horas, a mistura de reacção foi arrefecida e depois evaporada. O residuo foi diluido com água e a mistura acidificada a pH 1,0 por adição de ácido cloridrico concentrado. O sólido branco resultante foi lavado com água, depois seco in vacuo, depois recristalizado a partir de uma mistura de etanol e água (9:1 v/v) produzindo o composto do título como um sólido cristalino branco (3,2 g) , p.f. 220-222 61 °C. EM: NH+ 591. [Análise elementar:- C, 63,1; H, 5,3; N, 9,3%. Calculada para C31H34N4O8:- C, - 63,0; H, 5,8; N, 9,5%] . > 99% ee por análise de HPLC numa coluna CHIRALPACK AD F2 94 eluindo com heptano:isopropanol:etanol:ácido trifluoroacético (200:25:25:1) a um caudal de 0,7 mL/min. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 5-Amino-(pirid-2-il)-tioacetato de metilo
Uma mistura de 5-nitro-(pirid-2-il)-tioacetato de metilo (6,3 g, Exemplo de Referência 2), pó de ferro (12 g), cloreto de amónio (1 g) , etanol (150 mL) e água (150 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e depois filtrada através de uma almofada da terra de diatomáceas. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e pentano (1:1, v/v) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (3,0 g). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 5-Nitro-(pirid-2-il)-tioacetato de metilo A mistura de tioacetato de metilo (3 g) , diisopropiletilamina (8,14 g) , 2-cloro-5-nitropiridina (5 g) e dimetilformamida (50 mL) foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e depois vertida em água (500 mL) . Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente a mistura foi filtrada para produzir o composto do título (2,03 g) como um sólido castanho. 62 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 (a) Éster etílico do ácido 3-(5-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}pirid-2-il)-propanóico
Uma solução de ácido 3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacético (0,7 g, Exemplo de Referência 31) em dimetilformamida anidra (25 mL) foi tratada sequencialmente com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3, 3-tetrametilurónio (0,85 g) , diisopropiletilamina (0,54 g) e uma solução de éster etilico do ácido 3-(5-amino-pirid-2-il)propanóico [0,42 g, Exemplo de Referência 4 (a)] em dimetilformamida (5 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 horas e em repouso de um dia para o outro, a mistura de reacção foi evaporada. O resíduo foi tratado com acetato de etilo e a solução resultante foi lavada três vezes com água, depois com solução salina e depois evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (97:3, v/v) para produzir o composto do título (0,68 g) como uma espuma branca. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 3 (a) acima, mas utilizando o éster etílico do ácido 3-(5-amino-pirid-2-il)-2-metilpropanóico [Exemplo de Referência 4 (b)], foi preparado o éster etílico do ácido 3-(5-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}pirid-2-il)-2-metilpropanóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 3 (a) acima, mas utilizando o éster etílico do ácido 63 3-(6-amino-pirid-3-il)propanóico [Exemplo de Referência 4(c)] , foi preparado o éster etilico do ácido 3-(6-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}pirid-3-il)propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 (a) Éster etilico do ácido_3- (5-amino-pirid-2- il)propanóico
Uma mistura do éster etilico do ácido 3-(5-nitro-pirid-2-il)propenóico [0,8 g, Exemplo de Referência 5 (a)], etanol (30 mL) e paládio a 5% sobre carvão (0,13 g) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 7 horas, deixada em repouso de um dia para o outro e depois agitada mais 24 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi evaporado para produzir o composto do titulo (0,7 g) como um óleo verde. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4 (a) acima, mas utilizando o éster etilico do ácido 3-(5-nitro-pirid-2-il)-2-metilpropenóico (Exemplo de Referência 5 (b)], foi preparado o éster etilico do ácido 3-(5-amino-pirid-2-il)-2-metilpropânico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 4 (a) acima, mas utilizando éster etilico do ácido 3-(6-amino-pirid-3-il)propenóico [Exemplo de Referência 5 (c)], foi preparado o éster etílico do ácido 3-(6-amino-pirid-3-il)propanóico. 64 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 (a) Éster etílico do ácido_3- (5-nitro-pirid-2- il)propenóico
Uma mistura de 5-nitro-piridinocarbaldeído (2,85 g preparado de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem. 1992, 35, 3675) e (carbetoximetileno)trifenilfosforano (6,0 g) em tolueno seco (120 mL) sob azoto, foi agitada e aquecida em refluxo durante 6 horas. Após estar em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura de reacção foi evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com diclorometano para produzir o composto do título (0,8 g) como um sólido amarelo. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 5 (a) acima, mas utilizando (carbetoxietilideno) trifenilfosforano foi preparado o éster etílico do ácido 3- (5-nitro-pirid-2-il)-2-metilpropenóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 5 (a) acima, mas utilizando 6-amino-3-piridinocarbaldeído (preparado de um modo semelhante ao descrito em Dolk. Akad. Nauk. SSSR. 1949, _65_, 843) foi preparado o éster etílico do ácido 3-(6-amino-pirid-3-il)propenóico. 65 EXEMPLO DE REFERENCIA 6 (a) Éster terc-butílico do ácido (-R)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(metanossulfonilamino)-propanóico
Uma mistura do éster terc-butílico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil) -propanóico [100 mg, Exemplo de Referência 7 (a)], diclorometano (10 mL) e trietilamina (38 mg) foi agitada à temperatura ambiente e depois tratada com cloreto de metanossulfonilo (22 mg) . Após agitação durante 1 hora, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (22 mL) e depois lavada com ácido clorídrico (20 mL, 1 M) , depois com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir o composto do título (55 mg) como um sólido branco. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 6 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 7 (b) ] e cloreto de acetilo em vez de cloreto de metanossulfonilo, foi preparado o éster terc-butílico do ácido 3-(acetilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino[fenil)-propanóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 6 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- 66 fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 7 (b) ] e cloreto de benzoílo em vez de cloreto de metanossulfonilo, foi preparado o éster terc-butílico do ácido 3-(benzoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 6 (a) mas utilizando o éster terc-butílico do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico [Exemplo de Referência 7 (b) ] e cloreto de piridino-3-carbonilo em vez de cloreto de metanossulfonilo foi preparado o éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-3-(piridino-3-carbonilamino)-propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 (a) Éster terc-butílico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico
Uma suspensão do éster terc-butílico do ácido 3-(4-(3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propenóico [1,0 g, Exemplo de Referência 8) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) foi tratada com hidreto de sódio (0,23 g, dispersão a 60% em óleo mineral) e depois agitada sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos para produzir uma solução amarela. Esta solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução de (S) -N-benzil-cx-metilbenzilamina (0,82 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL), foi arrefecida sob uma atmosfera de azoto, tratada com um solução de n-butil-lítio em hexanos (1,55 mL, 2,5 67 Μ) . Após agitação adicional durante 15 minutos a -7 8 °C, a mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo (200 mL) e solução de cloreto de amónio aquosa saturada (200 mL) . A camada orgânica foi separada, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etilo e diclorometano (1:4, v/v) para produzir uma espuma amarela (840 mg) . Este material foi dissolvido em etanol (50 mL) , depois tratado com ácido fórmico (3 mL) com aquecimento a 60 °C, depois tratado com paládio a 10% sobre carbono (0,5 g). A mistura foi agitada a 60 °C durante 15 minutos, depois filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi evaporado até pequeno volume e o resíduo foi submetido a partição entre diclorometano (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir o composto do título (360 mg) como um sólido branco. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 7(a) mas utilizando N,N-dibenzilamina em vez de (S)-N-benzil-a-metilbenzilamina, foi preparado o éster terc-butilico do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 7 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propenóico (Exemplo de
Referência 35) em vez do éster terc-butílico do ácido 3— (4—{3 — metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propenóico, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-[4-{terc-butoxicarbonilamino)fenil)-propanóico. 68 (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 7 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido 3—[4 — (terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propenóico (Exemplo de
Referência 35) em vez do éster terc-butilico do ácido 3— (4—{3 — metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propenóico e (S)-N, cx-dimetilbenzilamina em vez de (S)-N-benzil-α-metilbenzilamina, foi preparado o éster metilico do ácido (R)-3-metilamino-3-[4-{terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico. EXEMPLO DE REFERENCIA 8 Éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propenóico
Uma mistura de 4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-iodobenzeno [4,0 g, Exemplo de Referência 9(a)], acetato de paládio (50 mg), tri-(o-tolil)fosfina (125 mg) e tributilamina (1,85 g) em dimetilformamida anidra (10 mL) foi tratada com acrilato de terc-butilo. A mistura de reacção foi agitada a 100 °C sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e depois vertida numa mistura de acetato de etilo (50 mL) e ácido cloridrico (50 mL, 1 M). O sólido resultante foi filtrado e lavado sequencialmente com porções de 50 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e éter dietilico. O residuo foi seco sob vácuo para produzir o composto do titulo (3,6 g) como um sólido branco. 69 EXEMPLO DE REFERENCIA 9 (a) 4-{3-Metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil- acetilamino}-iodobenzeno
Uma mistura de ácido 3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacético (2,9 g, Exemplo de Referência 31), 1-hidroxibenzotriazole (2,13 g) , 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (2,67 g) e diisopropiletilamina (3,6 g) em dimetilformamida anidra (30 mL) foi tratada com 4-iodoanilina (2,43 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura de reacção foi vertida numa mistura de acetato de etilo (50 mL) e ácido clorídrico (50 mL, 1 M). O sólido resultante foi filtrado e depois lavado sequencialmente com porções de 50 mL de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e éter dietílico. O resíduo foi seco sob vácuo para produzir o composto do título (4,05 g) como um sólido castanho claro, p.f. >200 °C. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 9(a) mas utilizando ácido 4— [3— (2 — metilfenil)ureido]fenilacético (2,9 g, preparado como descrito no Exemplo 21 da Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 96/22966) em vez do ácido 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético, foi preparado o 4-{4- [3- (2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-iodobenzeno. 70 EXEMPLO DE REFERENCIA 10 (a) Éster terc-butilico do ácido 3-(n-butilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico
Uma mistura do éster terc-butílico do ácido 3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico [53 mg, Exemplo de Referência 7(b)] , butiraldeido (14 mg), acetato de sódio (16 mg) e crivos moleculares de 4 Â (0,2 g) em metanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto e depois tratada com cianoboro-hidreto de sódio (13 mg). Após agitação durante 1 hora, a mistura de reacção foi tratada, gota a gota, com ácido cloridrico (0,5 mL, 1 M), depois vertida numa solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (10 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etilo (30 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O residuo foi submetido a cromatografia flash em silica gel eluindo com acetato de etilo para produzir o composto do título (44 mg) como uma espuma amarela. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 10 (a) mas utilizando benzaldeído em vez de butiraldeido, foi preparado o éster terc-butílico do ácido 3-benzilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 10(a) mas utilizando fenilacetaldeído em vez de butiraldeido, foi preparado o éster terc-butílico do ácido 3-(4- 71 {3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(2-feniletilamino)-propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 (a) Éster terc-butílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-3-(morfoiin-4-il)-propanóico
Uma solução de morfolina (87 mg) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) , arrefecida a -78°C e sob uma atmosfera de azoto, foi tratada com uma solução de n-butil-lítio em hexanos (0,4 mL, 2,5 M) . Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi tratada, gota a gota, com uma solução produzida a partir do tratamento de uma suspensão agitada do éster terc-butilico do ácido 3-(4-(3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino(fenil)-propenóico (0,25 g, Exemplo de Referência 8) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) com hidreto de sódio (58 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral), sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos a -78 °C, depois vertida numa mistura de acetato de etilo (50 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 mL). A camada orgânica foi separada, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O residuo foi triturado com éter dietilico para produzir o composto do título (165 mg) como um sólido branco. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 11 (a) mas utilizando N-metilpiperazina em vez de morfolina, foi preparado o éster fcerc-butílico do ácido 3-(4-(3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino(fenil)-3-(4-metilpiperazin-l-il)-propanóico. 72 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 (a) Éster metílico do ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-{3- metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico
Uma solução do ácido 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacético (1,52 g, preparado como descrito no Exemplo de Referência 31) em dimetilformamida anidra (40 mL) sob uma atmosfera de árgon, foi tratada sequencialmente com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio (1,84 g) , diisopropiletilamina (3,4 mL) e uma solução de éster metilico do ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [2,0 g, Exemplo de Referência 13 (a)] em dimetilformamida (10 mL) . Após agitação durante 45 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi evaporada. O residuo foi tratado com água (150 mL) e foi adicionado ácido clorídrico (10 mL, 1 M) à pasta aquosa. A mistura foi filtrada e o material insolúvel foi lavado três vezes com água (50 mL) depois seca in vacuo para produzir o composto do título como um sólido branco (2,53 g). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (b)], foi preparado o éster metilico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico. 73 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-benziloxicarbonilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (c)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-benziloxicarbonilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-fenilsulfonilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de
Referência 13(d)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-fenilsulfonilamino-3-(4-{3-metoxi~4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-(piridino-3-carbonilamino)-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (e)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(piridino-3-carbonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-(piridino-3-sulfonilamino)-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (f)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(piridino-3-sulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. 74 (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-(N-metanossulfonil-metilamino)-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13(h)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(N-metanossulfonil-metilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(5-metil-isoxazolo-3-carbonil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (i)], foi preparado o éster metílico do ácido (.R)-3-[ (5-metil-isoxazolo-3-carbonil) -amino] -3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (j)], foi preparado o éster metílico do ácido (-R) -3- [ (tiofeno-2-carbonil) -amino] -3- (4-{ 3-metoxi-4- [3- (2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(4-metoxicarbonilbenzoil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13(k)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[(4-metoxicarbonilbenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. 75 (1) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(3,4-dimetoxibenzoil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13(1)], foi preparado o éster metílico do ácido_(R)-3-[(3,4-dimetoxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3- (2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (m) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13 (b)] e o ácido 3-metiltio-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacético [Exemplo de Referência 15], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metiltio-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (n) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13(b)] e o ácido 3-metilsulfinil-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacético [Exemplo de Referência 16(a)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metilsulfinil-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. (o) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13(b)] e o ácido 3-metilsulfonil-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético [Exemplo de Referência 16(b)], 76 foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metilsulfonil-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. (p) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[2-(2-metoxietoxi)acetilamino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17(a)], foi preparado o éster metílico do ácido (-R) - 3- [2 - (2-metoxietoxi) acetilamino] - 3- (4 - { 3-metoxi-4- [3- (2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (q) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[ (tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17 (b)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[(tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (r) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17 (c)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (s) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17 (c)] e o ácido 4—[3—(2 — 77 metilfenilureido]-fenil-acético (preparado como descrito no Exemplo 21 da Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 96/22966), foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]—3—(4—{4—[3—(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (t) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-(benzoilamino)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 13(a)] e o ácido 4-[3-(2-metilfenilureido]fenil-acético (preparado como descrito no Exemplo 21 da Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 96/22966), foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(benzoilamino)-3-(4-{4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (u) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[(4-metoxicarbonilbutanoil)amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 18] e o ácido 4-[3-(2-metilfenilureido]-fenil-acético (preparado como descrito no Exemplo 21 da Publicação do Pedido de Patente Internacional No. WO 96/22966), foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[(4-metoxicarbonilbutanoil)amino]-3-(4 —{4 —[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetil-amino}-fenil)-propanóico. (v) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando a 4-(4-aminofenil)-tetra-hidropiran-2-ona (Exemplo de Referência 20) , foi preparada a 4-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-fenil)-tetra-hidropiran-2-ona. 78 (w) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando 3-[4-(N-metilamino)fenil]-butanoato de etilo (Exemplo de Referência 33), foi preparado o éster_etílico_do_ácido_3 - [ 4 - ({ 3-metoxi-4- [3- (2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}-N-metilamino)fenil]-butanóico. (x) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12(a) mas utilizando o éster di-etílico do ácido 3-(4-aminofenil)-pentanodióico [Exemplo de Referência 36], foi preparado o éster di-etílico do ácido 3-[4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino[fenil)-pentanodióico . (y) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster di-metílico do ácido (R)-3-[(4-carboxipiridino-3-carbonil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17(d)], foi preparado o éster di-metílico do ácido (R)-3-[(4-carboxipiridino-3-carbonil)-amino]-3-[4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico. (z) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (£)-3-[2,2-di-(hidroximetil)propanoil-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17 (e)], foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[2,2-di-(hidroximetil)propanoil-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. 79 (aa) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17 (f)], foi preparado o éster metilico_do_ácido_(R) -3- [2- (4-metil-piperazin-l-il) - acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. (ab) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 12 (a) mas utilizando o éster metilico do ácido (R)-3-[2-(carboximetiloxi)-acetilamino]-3-(4-aminofenil)-propanóico [Exemplo de Referência 17(g)], foi preparado o éster di-metílico do ácido (-R) -3- [2- (carboximetiloxi) -acetilamino] -3- (4-{ 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}-fenil)-propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 (a) Éster metilico do ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico
Uma solução do éster metilico do ácido (R)-3-amino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico [3,0 g, Exemplo de Referência 7(c)] em dimetilformamida (50 mL), foi tratada com cloreto de benzoilo (1,24 mL) e trietilamina (1,56 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 2,25 horas, a mistura foi evaporada à secura e o sólido resultante lavado com água antes de ser seco in vacuo. O sólido branco resultante (3,8 g) foi dissolvido em diclorometano (70 mL) e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (20 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos, a mistura de reacção foi evaporada. O resíduo foi tratado com tolueno (70 mL) , concentrado à secura 80 e o material resultante tratado com diclorometano (200 mL) . Uma suspensão resultante foi tratada com solução de carbonato de potássio aquosa saturada (20 mL) com agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e depois evaporada para produzir o composto do título como uma espuma branca (2,0 g). (b) Éster metílico do ácido (-R)-3-acetilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico
Uma solução do éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico [7,2 g, Exemplo de Referência 7 (c)] em dimetilformamida (30 mL), foi tratada com anidrido acético (2,4 mL) e diisopropiletilamina (4,6 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, a mistura foi vertida em água (500 mL) e depois extraída duas vezes com acetato de etilo (200 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (200 mL), depois secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. A espuma branca resultante (8,5 g) foi dissolvida em diclorometano (75 mL) e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (17 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reacção foi evaporada. O resíduo foi tratado com tolueno (70 mL) , concentrado à secura e o material resultante tratado com diclorometano (200 mL) . Uma suspensão resultante foi tratada com solução de carbonato de potássio aquosa saturada (20 mL) com agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e depois evaporada para produzir o composto do título (4,1 g) como uma espuma branca. 81 (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(b) mas utilizando N-(benziloxicarboniloxi)-succinimida em vez de anidrido acético, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-benziloxicarbonilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico. (d) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13 (a) mas utilizando cloreto de fenilsulfonilo em vez de cloreto de benzoílo, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-fenilsulfonilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico. (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) mas utilizando cloreto de piridino-3-carbonilo em vez de cloreto de benzoílo, foi preparado o éster metílico do ácido_(R) -3- (piridino-3-carbonilamino) -3- (4-aminofenil) - propanóico. (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) mas utilizando cloreto de piridino-3-sulfonilo (Exemplo de Referência 14) em vez de cloreto de benzoílo, foi preparado o éster metílico do ácido (R) -3-(piridino-3-sulfonilamino)-3-(4-aminofenil)-propanóico. (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13 (b) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-metilamino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico [Exemplo de Referência 7(d)] em vez do éster metílico do ácido 3-amino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico, foi 82 preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(N-acetil-metilamino)-3-(4-aminofenil)-propanóico. (h) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13 (a) mas utilizando o éster metílico do ácido (R)-3-metilamino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico [Exemplo de Referência 7(d)] em vez do éster metílico do ácido 3-amino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico e cloreto de metanossulfonilo em vez de anidrido acético, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(N-metanossulfonil-metilamino)-3-(4-aminofenil)-propanóico. (i) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13 (a) mas utilizando cloreto de 5-metilisoxazolo-3-carbonilo em vez de cloreto de benzoílo, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(5-metilisoxazolo-3-carbonil)amino-3-(4-aminofenil)-propanóico. (j) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13 (a) mas utilizando cloreto de 2-tiofeno-carbonilo em vez de cloreto de benzoílo, foi preparado o éster metílico do ácido_(R) -3- (tiofeno-2-carbonil) amino-3- (4-aminofenil) - propanóico. (k) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) mas utilizando o éster metílico do ácido 4-clorocarbonil-benzóico em vez de cloreto de benzoílo, foi preparado o éster_metílico_do_ácido_(R) -3- (4- metoxicarbonilbenzoil)amino-3-(4-aminofenil)-propanóico. 83 (1) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 13(a) mas utilizando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoilo em vez de cloreto de benzoilo, foi preparado o éster metilico do ácido_(R) -3- [ (3, 4-dimetoxibenzoil) amino] -3- (4-aminofenil) - propanóico. EXEMPLO DE REFERENCIA 14
Cloreto de piridino-3-sulfonilo
Uma mistura de ácido de piridino-3-sulfónico (0,5 g), pentacloreto de fósforo (8,0 g) , oxicloreto de fósforo (30 mL) e clorofórmio (30 mL) foi agitada a 120 °C durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois diluida com clorofórmio (30 mL) e depois filtrada. Foi borbulhado gás de cloreto de hidrogénio através do filtrado durante 15 minutos e o precipitado resultante recolhido. Este material foi seco in vacuo para produzir o composto do titulo como um sólido branco. EXEMPLO DE REFERENCIA 15 Ácido 3-metiltio-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético
Uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio (16 g) em dimetilformamida seca (50 mL) foi arrefecida até 0 °C e tratada, gota a gota, durante 2 horas com uma solução de dicloroacetato de metilo (12 mL) e 2-metiltio-nitrobenzeno (10,5 g, preparado de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem. 1993, 21, 84 5628) em dimetilformamida (50 mL) . Após agitação durante mais 1 hora, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e depois terminada por adição de água (10 mL) e ácido clorídrico (10 mL, 1 M) . A mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (600 mL) e ácido clorídrico (100 mL, 1 M) . A fase orgânica foi separada, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e éter (7:3, v/v) para produzir um sólido amarelo (7,55 g) . Este material foi dissolvido em ácido acético (100 mL) e a solução foi tratada em fracções com pó de zinco (16 g) , depois aquecida em refluxo durante 90 minutos. Após arrefecer, a mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (500 mL). A solução foi lavada três vez com solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL) , depois três vez com ácido clorídrico (100 mL, 1 M) . O pH das lavagens combinadas de ácido clorídrico foi ajustado a 10 por adição de hidróxido de sódio (3 M) . A solução foi extraída três vezes com acetato de etilo (200 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (200 mL) , depois secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e éter (80:20 v/v) para produzir um óleo amarelo (1,35 g). Este material foi tratado com uma solução de isocianato de 2-metilfenilo (0,8 mL) em acetato de etilo (30 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Após arrefecer, o precipitado resultante foi filtrado e depois dissolvido em diclorometano (100 mL). Esta solução foi lavada com ácido clorídrico (20 mL, 1 M), depois com solução salina (20 mL) , depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir o composto do titulo (1,2 g) como um sólido branco. 85 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 (a) Ácido_3-metilsulfinil-4- [3- (2-metilfenil) ureido] - fenilacético
Uma mistura de ácido 3-metiltio-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacético (0,2 g, Exemplo de Referência 15), ácido meta-cloroperbenzóico (61 mg) e metanol (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporada. O residuo foi triturado com acetato de etilo para produzir o composto do titulo (0,17 g) como um sólido branco. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 16 (a) mas utilizando ácido 3-metilsulfinil-4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacético [Exemplo de Referência 16 (a)], foi preparado o ácido_3-metilsulfonil-4- [3- (2- metilfenil)ureido]fenilacético. EXEMPLO DE REFERENCIA 17 (a) Éster_metílico_do_ácido_{R) -3- (2- metoxietoxi)acetilamino-3-(4-aminofenil)-propanóico
Uma mistura do éster metilico do ácido (R)-3-amino-3-[4-(terc-butoxicarbonilamino)fenil]-propanóico [0,75 g, Exemplo de Referência 7(c)], ácido 2-(2-metoxietoxi)acético (0,3 mL), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (1,02 g) , diisopropiletilamina (0,9 mL) e dimetilformamida (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi vertida em água (150 mL) e o sólido resultante recolhido. O sólido castanho amarelado 86 resultante (1,5 g) foi dissolvido em diclorometano (15 mL) e a solução foi tratada com o ácido trifluoroacético (3 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reacção foi evaporada. 0 resíduo foi tratado com o tolueno (50 mL) , concentrado à secura e o material resultante tratado com acetato de etilo (50 mL). A suspensão resultante foi tratada com solução de carbonato de potássio aquosa saturada (20 mL) com agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, e depois evaporada para produzir o composto do título (0,5 g) como um óleo amarelo. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 17(a) mas utilizando o ácido tetra-hidropiran-4-carboxílico (preparado de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem. 1994, Vol. 37(26), 4538-4553) em vez do ácido 2-(2- metoxietoxi)acético, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[(tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 17(a) mas utilizando o ácido piridazino-3- carboxílico (preparado de acordo com o processo descrito em J. Het. Chem. 1975, Vol. 12(5), 957-961) em vez do ácido 2 — (2 — metoxietoxi)acético, foi preparado o éster metílico do ácido (R) -3-[ (piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico. semelhante ao Exemplo de o ácido 2-metoxicarbonil-Referência 38) em vez do (d) Procedendo de um modo Referência 17(a) mas utilizando piridino-5-carboxílico (Exemplo de 87 éster foi ácido 2-(2-metoxietoxilo)acético foi preparado o _ di-metilico do ácido (-R)-3-[ (4-carboxipiridino-3-carbonil) -amino]-3-(4-ami nofenil)-propanóico. (e) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 17 (a) mas utilizando o ácido 2,2-bis(hidroximetil)-propiónico em vez do ácido 2-(2-metoxietoxi)acético foi preparado o éster metílico_do_ácido_(R) -3- [2,2-di- (hidroximetil)propanoil-amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico. (f) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 17 (a) mas utilizando o ácido 2-(4-metil-piperazin-l-il)-acético (Exemplo de Referência 39) em vez do ácido 2-(2-metoxietoxi)acético, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-acetilamino]-3-(4-aminofenil)-propanóico. (g) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 17 (a) mas utilizando o éster mono-metílico do ácido diglicólico (preparado por refluxo de anidrido diglicólico em metanol) em vez do ácido 2-(2-metoxietoxi)acético, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-[2-(carboximetiloxi)-acetilamino]-3-(4-aminofenil)-propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 Éster_metilico_do_ácido_(R) -3- [ (4- metoxicarbonilbutanoil)amino]-3-(4-aminofenil)-propanóico Ácido nítrico concentrado (50 mL) foi arrefecido a -30 °C e tratado em fracções com ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-fenil-propanóico (27 g, Exemplo de Referência 19). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e depois vertida sobre excesso de gelo. O sólido resultante foi filtrado e seco para produzir um sólido branco (13 g) . Uma porção deste material (15 g) foi dissolvida em metanol (375 mL) e a solução foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (7,5 mL) , depois aquecida em refluxo durante 90 minutos. Após arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (250 mL) e a solução foi lavada com água (200 mL) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e solução salina (200 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir um sólido branco (16 g) . Uma solução deste material em acetato de etilo (450 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (2,5 g) e depois agitada à temperatura ambiente durante 3 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura de reacção foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas e o filtrado evaporado para produzir o composto do título (15 g) como um óleo amarelo claro. 89 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 Ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-fenil-propanóico
Uma solução de metil-(R)-3-amino-3-fenilpropanóico (10 g, preparada de um modo semelhante ao processo descrito em Tetrahedron Letters 1972, 27, 2789-92) em diclorometano (150 mL) foi tratada com 4-(cloroformil)butirato de metilo (7,9 mL), seguida por trietilamina (8,6 mL) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e terminada por adição de água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico (1 M) , seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para deixar um sólido branco (17 g) . Uma solução deste material em metanol (50 mL) foi tratada com hidróxido de sódio (90 mL, 1 M) e aquecida a 40 °C durante 1 hora. Após este período, a reacção foi arrefecida, concentrada num pequeno volume e acidificada a pH 1,0 com ácido clorídrico concentrado. O sólido resultante foi recolhido, lavado com água e seco para produzir o composto do título (6 g) como um sólido branco. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 4-(4-Aminofenil)-tetra-hidropiran-2-ona
Foi adicionado ácido 3-fenilglutárico (23,3 g) a ácido sulfúrico concentrado (90 mL) , a 10 °C, e depois a mistura agitada foi tratada, gota a gota, com ácido nítrico fumante (4,7 mL) durante 20 minutos, assegurando que a temperatura de reacção não excedia 10 °C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois vertida sobre excesso de gelo. O sólido resultante foi recolhido e recristalizado a partir de uma mistura de tolueno e ciclo-hexano para produzir um sólido castanho claro (27,1 g) . Uma porção 90 deste material foi suspensa em anidrido acético e a mistura foi aquecida até 85 °C. Após agitação a 85 °C durante 150 minutos, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois evaporada. O residuo foi tratado com tolueno (100 mL) e a mistura foi evaporada para produzir anidrido 3- (4-nitrofenil)glutárico como um sólido castanho claro (14,2 g) . Uma porção deste material foi dissolvida em tetra-hidrofurano (50 mL) e a solução foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada, arrefecida (0 °C) , de boro-hidreto de sódio (1,77 g) em tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura de reacção foi depois agitada a 0 °C durante 4 horas, depois terminada por adição, gota a gota, de ácido clorídrico (70 mL, 6 M) . A mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo (200 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. O resíduo foi tratado com tolueno (500 mL), depois com ácido tolunenossulfónico (600 mg). A mistura foi aquecida em refluxo durante 18 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente, depois lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (200 mL) e depois evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (2:3, v/v) para produzir um sólido branco (3,0 g) . Este material foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e a solução foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (0,35 g) e agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas e o filtrado foi evaporado para produzir o composto do título (2,5 g) como um sólido branco. 91 EXEMPLO DE REFERENCIA 21 Éster_terc-butílico_do_ácido_(R) -3- [ (N-acetil-N- metil)amino]-3-(4-{4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetil-N-metilamino}fenil)-propanóico 0 éster terc-butílico do ácido (f?)-3-[4-(N-benziloxicarbonil-N-metil)amino]-3-[(N-acetil-N-metil)amino}-propiónico (1 g, Exemplo de Referência 22) foi dissolvido numa mistura de ácido trifluoroacético em diclorometano (40 mL, 5%) à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi submetida a partição entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquosa. A camada orgânica foi separada, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O residuo foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL) e adicionado a uma mistura anteriormente preparada de ácido 4-[3-(2-metilfenil)ureido]-fenilacético (74 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (1,0 g) e diisopropiletilamina (670 mg) em dimetilf ormamida (15 mL) . Após agitação durante 4 horas, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso (1 M) . A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, depois seca sobre sulfato de magnésio, e depois evaporada. O residuo foi purificado através de cromatografia flash em sílica eluindo com acetato de etilo para produzir o composto do título (650 mg) como um óleo incolor. 92 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 Éster_terc-butílico_do_ácido_(R) -3- [4- (N- benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]-3-[(N-acetil-N-metil)amino}-propiónico 0 éster terc-butí lico do ácido (R)-3-[4-(N- benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]-3-(N-metilamino)propiónico (6 g, Exemplo de Referência 23) dissolvido numa mistura de tetra-hidrofurano (100 mL) e trietilamina (5,4 g) foi tratado, gota a gota, com cloreto de acetilo (2,12 g) , produzindo um precipitado imediato. A mistura foi agitada durante 30 minutos, depois submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso (1 M) . A fase orgânica foi separada, depois lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir o composto do título (6 g) como um óleo amarelo claro. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 Éster terc-butílico do ácido (R)-3-[4-(N-benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]-3-N-metilamino)propiónico
Uma solução do éster terc-butílico do ácido (R)-3-[4-(N-benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]-3-[N-((S) -alfa-metilbenzil)metilamino]-propiónico (6,5 g, Exemplo de Referência 24) em etanol (50 mL) , foi aquecida a 60 °C, depois tratada sucessivamente com ácido fórmico (4 mL) e paládio a 10 % sobre carvão (2 g) . A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora, depois arrefecida até à temperatura ambiente, depois filtrada através de filtro auxiliar para remover o catalisador gasto, e depois evaporada. O resíduo foi submetido a partição entre 93 acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio aquosa. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir o composto do titulo (6 g) como um óleo incolor. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 Éster terc-butílico do ácido (R)-3-[4-(N-benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]-3-[N-((S)-alha-metilbenzil)metilamino]-propiónico
Uma solução de (S)-N-(alha-metilbenzil)metilamina (3,8 g) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi arrefecida a menos de -70 °C sob uma manta de azoto, depois tratada com uma solução de butil-lítio em hexanos (11,3 mL, 2,5 M) , mantendo a temperatura a -60 °C ou abaixo. Dez minutos após a adição estar completa, foi adicionada lentamente uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-[4-(N-benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]acrilico (4,7 g, Exemplo de Referência 25) em tetra-hidrofurano (40 mL) durante 20 minutos. Após mais 20 minutos a -70 °C, a mistura de reacção fria foi vertida directamente numa mistura de acetato de etilo e solução salina, depois as camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. O residuo foi submetido a cromatografia flash em silica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e ciclo- hexano (3:7, v/v) para produzir o composto do titulo (5,5 g) como um óleo incolor. 94 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 Éster terc-butílico do ácido 3-[4-(N-benziloxicarbonil-N-metil)aminofenil]acrílico N-Benziloxicarbonil-N-metil-4-iodoanilina (11 g, Exemplo de Referência 26), acrilato de terc-butilo (8,4 g), tris-[(2-tolil)fosfina] (0,5 g) e acetato de paládio (0,15 g) foram dissolvidos numa mistura de dimetilformamida (20 mL) e trietilamina (7,1 g) e agitados a 90 °C sob azoto, de um dia para o outro. A mistura de reacção foi submetida a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso (1 M) . A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa (5%), depois seca sobre sulfato de magnésio, e depois evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir de ciclo-hexano para produzir o composto do título (7,4 g) como um sólido esbranquiçado. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26 N-Benziloxicarbonil-N-metil-4-iodoanilina
Uma solução agitada de N-benziloxicarbonil-4-iodoanilina (11,5 g, Exemplo de Referência 27) em dimetilf ormamida (70 mL) foi tratada em fracções com hidreto de sódio (1/6 g de uma dispersão a 60% em óleo), sob azoto e à temperatura ambiente. Quando a efervescência cessou, foi adicionado iodeto de metilo (6,3 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois das quais foi submetida a partição entre acetato de etilo e a água. A fase orgânica foi separada, depois seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada para produzir o composto do título (11,5 g) como um óleo cor-de-rosa. 95 EXEMPLO DE REFERENCIA 27 N-benziloxicarbonil-4-iodoanilina
Uma solução de 4-iodoanilina (10 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi tratada com benziloxicarbonil-anidrido (12 g) numa porção. A mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro, depois evaporada até volume pequeno. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso (1 M). A fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa (5%), depois seca sobre sulfato de magnésio, e depois evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir de ciclo-hexano para produzir o composto do título (12,4 g) como cristais roxos claros. EXEMPLO DE REFERENCIA 28 (a) Éster metílico do ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico
Uma suspensão agitada do éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]- fenilacetilamino}fenil)-propanóico (0,75 g, Exemplo de
Referência 30) em tetra-hidrofurano anidro (25 mL) sob uma atmosfera de árgon, foi tratada com anidrido glutárico (0,18 g) . Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reacção foi evaporada para produzir o composto do título (1,0 g) como um sólido branco. (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de
Referência 28 (a) mas utilizando anidrido succínico em vez de 96 anidrido glutárico, foi preparado o éster metílico do ácido (R)-3-(3-carboxipropanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. (c) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 28 (a) mas utilizando anidrido 3,3-dimetilglutárico em vez de anidrido glutárico, foi preparado o éster metilico do ácido_(R)-3-[(4-carboxi-3,3-dimetil-butanoil)amino]-3-(4 — {3 — metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29 (a) Éster metílico do ácido (R)-3-(5-dimetilamino-l-naftalenossulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura do éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico (0,75 g, Exemplo de Referência 30), tetra-hidrofurano anidro (25 mL) , cloreto de dansilo (0,62 g) e trietilamina (1,0 mL) foi colocada sob uma atmosfera de árgon e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois aquecida até ao refluxo durante 2 horas. Uma mistura de reacção foi arrefecida, depois filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e metanol (49:1, v/v para produzir o composto do título (0,89 g) como um sólido amarelo. 97 (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 29 (a) mas utilizando cloreto de l-metilimidazolo-4-sulfonilo em vez de cloreto de dansilo, foi preparado o éster metilico do ácido (R)-3-(l-metilimidazol-4-ilsulfonilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 Éster metilico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura do éster metilico do ácido (R)-3- benziloxicarbonilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico (18,55 g) , etanol (750 mL) e ácido fórmico (18 mL) , sob uma atmosfera de hidrogénio, foi aquecida em refluxo. A reacção foi tratada em fracções com paládio a 10% sobre carvão (3,0 g) durante um período de 1 hora e depois aquecida em refluxo durante mais uma 1 hora. A mistura de reacção foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas e a almofada foi lavada três vezes com etanol (75 mL) e água (75 mL) . O filtrado e as lavagens combinadas foram evaporadas. O resíduo foi tratado cuidadosamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio (600 mL, 0,6 M) , seguida por agitação durante 15 minutos. O sólido branco resultante foi recolhido, lavado duas vezes com água (100 mL), depois fervido
em acetonitrilo na presença de carvão activado (150 mg). A mistura foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas enquanto quente e o filtrado arrefecido em gelo para produzir o composto do título (7,6 g) como um sólido branco p.f. 189-191 °C. 98 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31 Ácido 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético
Uma suspensão do éster metílico do ácido 3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacético (19,43 g, Exemplo de Referência 32) em metanol (195 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (65 mL, 1 N) e foi aquecida em refluxo durante 1 hora, produzindo uma solução límpida. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi diluído até 390 mL com água, depois aquecido a 50 °C e depois acidificado a pH 1 por adição de ácido clorídrico (80 mL, 1 N) durante 1 hora. A suspensão resultante foi agitada durante mais 30 minutos a 50 °C, depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e depois filtrada. O sólido foi lavado duas vezes com água (200 mL) , depois seco para produzir o composto do título (15,72 g) como um sólido branco, p.f. 179-181 °C (com decomposição). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32 Éster_metílico_do_ácido_3-metoxi-4- [3- (2- metilfenil)ureido]fenilacético
Uma suspensão de t-butóxido de potássio (1,44 kg) em dimetilf ormamida (6,6 L) arrefecida até -5 °C a -10 °C, foi tratada com uma mistura de 2-nitroanisole (690 g) e dicloroacetato de metilo (915 g) durante 4 horas, enquanto se mantinha a temperatura abaixo de -5 °C. A mistura de reacção foi depois tratada com ácido acético (770 mL) e depois com água (6,6 L) e depois extraída três vezes com éter terc-butilmetílico (5,5 L) . Os extractos combinados foram lavados com água (5,5 L) , 99 depois com solução de bicarbonato de sódio saturada (5,5 L), depois com solução salina saturada (5,5 L) e depois seca sobre sulfato de magnésio para produzir uma solução de a—cloro-3- metoxi-4-nitrofenilacetato de metilo. Esta solução foi concentrada até metade do volume sob pressão reduzida e depois tratada com tetra-hidrofurano (2 L) , seguida por trietilamina (751 mL) , seguido por paládio a 10% sobre carvão (58,4 g) e a mistura foi hidrogenada sob uma pressão de hidrogénio de 50 psi a 50 °C durante 8 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio para produzir uma solução de 4-amino-3-metoxifenilacetato de metilo que foi aquecida até ao refluxo, depois tratada com isocianato de o-tolilo (598,5 g) durante 30 minutos. Após aquecimento à temperatura de refluxo durante mais 3 horas, durante as quais foi depositado um sólido, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido foi recolhido, lavado duas vezes com éter terc-butilmetilico (4 L) , depois seco numa estufa de vácuo a 60 °C para produzir o composto do título (764,8 g) como um sólido branco, p.f. 167-168 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 33 3-[4-(N-Metilamino)fenil]-butanoato de etilo
Uma mistura de 3-metil-3-(4-nitrofenil)-propenoato de (E)-etilo (11,5 g, preparado de um modo semelhante àquele descrito em J. Med Chem. 1968, 1Λ, 672), etanol (200 mL) , ácido acético (200 mL) e paládio a 10% sobre carvão (1 g) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (2 bar) durante 6 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em 100 sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (4:1, v/v) para produzir um óleo amarelo (6,5 g) . Uma porção deste material (3,0 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (20 mL) e a solução foi adicionada, gota a gota, a anidrido etanóico metanóico [preparado previamente por mistura de ácido fórmico a 90% (2,4 g) e anidrido acético (3,8 g) antes de aquecer a mistura até 55 °C e depois arrefecer até à temperatura ambiente). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e depois evaporada para produzir um óleo (3,5 g) . Uma solução agitada deste óleo em tetra-hidrofurano (20 mL) , sob uma atmosfera de azoto, foi tratada, gota a gota, com uma solução de complexo de sulfureto de dimetilborano em tetra-hidrofurano (3,7 mL, 1 M) e depois a mistura foi aquecida em refluxo durante 90 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida, tratada com metanol (2 mL) e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O pH da mistura foi ajustado a 2,0 por adição de ácido clorídrico concentrado, depois a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção foi vertida em solução de carbonato de potássio aquosa a 10% (100 mL) e depois extraída três vezes com acetato de etilo (100 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel eluindo com uma mistura de pentano e acetato de etilo (4:1, v/v) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,15 g). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 34 Ácido_3- (4 - { 3-metoxi-4- [3 - (2-metilfenil) ureido] fenil- acetilamino}fenil)-pentanodióico
Uma mistura do éster di-etílico do ácido 3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-pentanodióico 101 [8,40 g, Exemplo de Referência 12 (x) ] e metanol (400 mL) foi aquecida até 40 °C e depois tratada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% (110 mL) . Após agitação a 40 °C durante 1 hora, a mistura de reacção foi arrefecida e depois acidificada a pH 1,0 por adição de ácido clorídrico (1 M) . O sólido branco resultante foi recolhido, lavado com água e depois seco in vacuo. A recristalização a partir de etanol produziu o composto do titulo como um sólido cristalino branco (4,7 g) , p.f. 218-220 °C. [análise Elementar:- C, 64,5; H, 5,6; N, 7,9%. Calculada para C28H29N3O7:- C, 64,7; H, 5,6; N, 8,1%]. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 35 Éster metílico do ácido (3)-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-fenil]-propenóico
Uma solução de cloridrato do ácido 4-amino-cinâmico (50 g) em água (800 mL) foi tratada com carbonato de sódio (33,2 g) seguido por uma solução de di-(terc-butoxi)carbonato (77,5 mL) em tetra-hidrofurano (300 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada em pouco volume (500 mL) . Esta mistura foi acidificada a pH 2,0 por adição de ácido clorídrico concentrado e depois extraida duas vezes com acetato de etilo (500 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com água (500 mL) , depois com solução salina (500 mL), depois secos sobre sulfato de magnésio e depois evaporados. O sólido branco residual (47 g) foi dissolvido em dimetilformamida (240 mL) e a solução agitada, depois tratada sequencialmente com carbonato de potássio (24,8 g) e iodeto de metilo (11,2 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante mais 2 horas, a mistura de reacção foi evaporada. O residuo foi tratado com água (500 mL) , depois 102 filtrado. 0 sólido resultante foi lavado com água (200 mL) , depois com carbonato de potássio aquoso a 10% (200 mL) , depois com água (200 mL) e depois seco in vacuo para produzir o composto do titulo como um sólido branco (46,5 g) . EXEMPLO DE REFERENCIA 36 Éster di-metilico do ácido 3-(4-aminofenil)-pentanodióico. Ácido sulfúrico concentrado (100 mL) foi arrefecido até 10 °C e depois tratado com ácido 3-fenilglutárico (24 g). A mistura agitada foi depois tratada, gota a gota, com ácido nítrico fumante (5 mL) durante 20 minutos, assegurando que a temperatura da reacção não excedia 10 °C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois vertida sobre excesso de gelo. O sólido resultante foi recolhido e lavado com água. O resíduo foi triturado com acetonitrilo (100 mL) e seco in vacuo para produzir um sólido branco (26,5 g). Este material foi dissolvido em metanol (900 mL) e a solução foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (1,0 mL) e depois aquecida em refluxo durante 4 horas. Após arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada à secura. O resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e o sólido resultante recolhido e lavado com água. Este foi recristalizado a partir de éter diisopropílico para produzir um sólido incolor (14 g) . Uma solução deste material em acetato de etilo (550 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carvão (1,4 g) e depois agitada à temperatura ambiente durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura de reacção foi filtrada através de uma pequena almofada de terra de diatomáceas e o filtrado evaporado para produzir o composto do título como um sólido incolor (2,33 g). 103 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 37 Éster metílico do ácido (R)-3-[(morfolin-l-il)-acetilamino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico
Uma mistura do éster metílico do ácido (R)-3-amino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico (1,0 g, Exemplo de Referência 30); ácido (morfolin-l-il) acético (0,33 g, preparado de acordo com o processo descrito em Zh. Obshch. Khim 1953, 23, 794); hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (0,76 g) ; diisopropiletilamina (1,1 mL) e dimetilf ormamida (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi depois vertida em água (150 mL). O sólido resultante foi seco in vacuo para produzir o composto do título como um sólido verde (1,31 g). (b) Procedendo de um modo semelhante ao Exemplo de Referência 37(a) mas utilizando o ácido N-(terc-butoxicarbonilmetil)isonipecótico [preparado por hidrólise com hidróxido de sódio do éster etílico do ácido N-(terc- butoxicarbonilmetil)isonipecótico (J. Med. Chem. 1982, Vol 25(3), 256)] em vez do ácido(morfolin-l-il)acético, foi preparado o éster metílico do ácido_(R) -3- [ (1-terc- butoxicarbonilmetil-piperidin-4-carbonil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico. 104 EXEMPLO DE REFERENCIA 38 Ácido 2-metoxicarbonilpiridino-5-carboxílico
Uma mistura de ácido piridino-2,5-dicarboxílico (8,4 g) , metanol (100 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1,7 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 horas, arrefecida e vertida em água. O precipitado resultante foi recolhido e recristalizado a partir de etanol para produzir o composto do título como um sólido branco, p.f. 222-223 °C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 39 Ácido 4-metil-piperazin-l-il)-acético
Uma mistura de 1-metilpiperazina (10,7 g) , benzilbromoacetato (24 g) , trietilamina (28 mL) e diclorometano (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reacção foi concentrada à secura, recuperada em tetra-hidrofurano (100 mL), filtrada, e o filtrado evaporado à secura. O resíduo foi recuperado em metanol (100 mL) , tratado com uma solução de hidróxido de sódio aquosa (100 ml, 1 M) e agitado em refluxo durante 24 horas. A reacção foi concentrada à secura, diluída com água (100 mL) e depois acidificada a pH 6,0 por adição de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi evaporada. Uma porção do óleo castanho resultante (2,0 g) foi recuperada em água (100 mL), tratada com resina Dowex 50WX8 (80 g) e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e a resina lavada com água até as lavagens serem neutras. A resina foi depois agitada com amoníaco aquoso a 2,0 M (3x100 mL) durante 5 minutos e filtrada. As lavagens combinadas de amoníaco foram concentradas para produzir o composto do título como um sólido ceroso branco (0,8 g). 105
PROCESSOS DE TESTE IN VITRO E IN VIVO 1. Efeitos inibitórios de compostos na adesão celular dependente de VLA4 a Fibronectina e a VCAM. 1.1 Marcação metabólica de células RAMOS.
As células RAMOS (uma linha de pré-célula B da ECACC, Porton Down, UK) são cultivadas em meio de cultura RPMI (Gibco, UK) suplementado com soro fetal de vitela (FCS, Gibco, UK) . Antes do ensaio, as células são suspensas a uma concentração de 0,5 X 106 células/mL de RPMI e marcadas com 400 pCi/100 mL de [3H]-metionina (Amersham, UK) durante 18 horas a 37 °C. 1.2 Preparação da placa de 96 poços para o ensaio de adesão.
As placas Cytostar (Amersham, UK) foram revestidas com 50 pg/mL quer de 3 pg/mL de VCAM-1 solúvel humana (R&D Systems Ltd, UK) ou 28,8 pg/mL de Fibronectina de tecido humano (Sigma, UK). Em poços de controlo de ligação não especifica, foram adicionados 50 pL de solução salina tamponada com fosfato. As placas foram depois deixadas a secar numa incubadora a 25 °C, de um dia para o outro. No dia seguinte, as placas foram bloqueadas com 200 pL/poço de tampão Pucks (Gibco, UK) suplementado com 1% de BSA (Sigma, UK) . As placas foram deixadas à temperatura ambiente no escuro durante 2 horas. O tampão de bloqueamento foi depois removido e as placas secas através de inversão da placa sobre um papel absorvente e batendo delicadamente. Foram adicionados 50 pL/poço de 3,6% de dimetilsulfóxido em tampão Pucks suplementado com 5 mM de cloreto de manganês (para activar 106 o receptor da integrina, Sigma, UK) e 0,2% de BSA (Sigma, UK) , aos poços apropriados de ensaio de ligação não especifica e ligação de teste de controlo na placa. Foram adicionados 50 pL/poço de compostos de teste nas concentrações apropriadas diluidas em 3,6% de dimetilsulfóxido em tampão Pucks suplementado com 5 mM de cloreto de manganês e 0,2% de BSA aos poços de teste.
As células marcadas metabolicamente foram suspensas a 4 x 106 células/mL em tampão Pucks que foi suplementado com cloreto de manganês e BSA como acima. Foram adicionados 50 pL/poço de células em 3,6% de dimetilsulfóxido em tampão Pucks e suplementos a todos os poços da placa.
Também existe o mesmo processo para placas revestidas quer com VCAM-1 ou fibronectina e os dados são determinados para a inibição do composto da ligação celular, para ambos os substratos. 1.3 Desempenho do ensaio e análise de dados.
As placas contendo células em poços de compostos teste ou controlo são incubadas no escuro à temperatura ambiente durante 1 hora.
As placas são depois contadas num contador de cintilações Wallac Microbeta (Wallac, UK) e os dados obtidos processados em Microsoft Excel (Microsoft, US) . Os dados foram expressos como um IC50, nomeadamente, a concentração de inibidor em que ocorre 50% da ligação de controlo. A percentagem de ligação é determinada a partir da equação: { [ (Ctb Cns) (Ci Cns) ] / (Ctb-Cns) }X100 — % de ligação 107 em que CTb são as contagens ligadas aos poços revestidos com fibronectina (ou VCAM-1) sem inibidor presente, CNS são as contagens presentes em poços sem substrato, e Ci são as contagens presentes nos poços que contêm um inibidor de adesão celular.
Os dados dos compostos desta invenção são expressos em IC5o para inibição da adesão celular tanto à fibronectina como VCAM-1. Os compostos particulares da invenção inibem a adesão celular à fibronectina e VCAM-1 com IC50 na gama de 100 micromolar a 0,01 nanomolar. Os compostos preferidos da invenção inibem a adesão celular à fibronectina e VCAM-1 com IC50 na gama de 1,0 micromolar a 0,01 nanomolar. Os compostos especialmente preferidos da invenção inibem a adesão celular à fibronectina e VCAM-1 com IC50 na gama de 10 nanomolar a 0,01 nanomolar. 2. Inibição da inflamação das vias aéreas induzida por antigénio no murganho e rato. 2.1 Sensibilização dos animais.
Os ratos (Brown Norway, Harland Olac, UK) são sensibilizados nos dias 0, 12 e 21 com ovalbumina (100 pg, intraperitonealmente [i.p.], Sigma, UK) administrada com adjuvante hidróxido de aluminio (100 mg, i.p., Sigma, UK) em solução salina (1 mL, i.p.) .
Além disso os murganhos (C57) são sensibilizados nos dias 0 e 12 com ovalbumina (10 pg, i.p.) administrada com adjuvante hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) em solução salina (0,2 mL, i.p.). 108 2.2 Desafio do antigénio.
Os ratos são desafiados em qualquer um dia, entre os dias 28-38, enquanto que os murganhos são desafiados em qualquer um dia entre os dias 20-30.
Os animais são desafiados por exposição durante 30 minutos (ratos) ou 1 hora (murganhos) a um aerossol de ovalbumina (10 g/L) gerado por um nebulizador ultrassónico (de Vilbiss Ultraneb, US) e passados para uma câmara de exposição. 2.3 Protocolos de tratamento.
Os animais são tratados como necessário antes ou depois do desafio do antigénio. Os compostos hidrossolúveis desta invenção podem ser preparados em água (para dosagem oral, p.o.) ou solução salina (para dosagem intratraqueal, i.t.). Os compostos não solúveis são preparados como suspensões através de moagem e sonicação do sólido em 0,5% de metilcelulose/0,2% de polissorbato 80 em água (para dosagem p.o., ambos Merck UK Ltd., UK) ou solução salina (para dosagem i.t.). Os volumes de dose são: para os ratos 1 mL/kg, p.o. ou 0,5 mg/kg i.t./ para os murganhos 10 mL/kg p.o., ou 1 mL/kg, i.t. 2.4 Avaliação da inflamação das vias aéreas. A acumulação de células nos pulmões é avaliada 24 horas após o desafio (ratos) ou 48-72 horas após o desafio (murganhos). Os animais são sacrificados com pentobarbitona de sódio (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, França) e a traqueia é imediatamente canulada. As células são recuperadas a partir do lúmen das vias aéreas por lavagem broncoalveolar (BAL) e a partir do tecido 109 pulmonar por desagregação enzimática (colagenase, Sigma, UK) como se segue. A BAL é realizada por irrigação das vias aéreas com 2 porções (cada 10 mL/kg) de meio RPMI 1640 (Gibco, UK) contendo 10% de soro fetal de vitela (FCS, Serotec Ltd., UK) . As porções recuperadas da BAL são reunidas e são realizadas contagens celulares como descrito abaixo.
Imediatamente após a BAL, a vasculatura do pulmão é irrigada com RPMI 1640/FCS para remover a fracção sanguínea de células. Os lóbulos do pulmão são removidos e cortados em pedaços de 0,5 mm. As amostras (ratos: 400 mg; murganhos: 150 mg) de tecido pulmonar homogéneo são incubadas em RPMI 1640/FCS com colagenase (20 U/mL durante 2 horas, depois 60 U/mL durante 1 hora, 37 °C) para desagregar as células do tecido. As células recuperadas são lavadas em RPMI 1640/FCS.
As contagens de leucócitos totais recuperados a partir do lúmen das vias aéreas e o tecido pulmonar são realizadas com um contador automático de células (Cobas Argos, US) . As contagens diferenciais de eosinófilos, neutrófilos e células mononucleadas são realizadas por microscopia óptica de preparações citocentrifugadas coradas com corante de Wright-Giemza (Sigma, UK) . As células T são contadas por citometria de fluxo (EPICS XL, Coulter Electronics, US) utilizando anticorpos marcados com flurocromos contra CD2 (um marcador de células T utilizado para quantificar as células T totais), CD4, CD8 e CD25 (um marcador de células T activadas). Todos os anticorpos foram fornecidos pela Serotec Ltd., UK). 110 2.5 Análise de dados.
Os dados das células foram expressos como números médios de células em grupos não desafiados, desafiados e tratados com veiculo, e grupos desafiados e tratados com compostos, incluindo o erro padrão das médias. A análise estatística da diferença entre grupos de tratamento foi avaliada utilizando análise de variância unidimensional através do teste de Mann-Whitney. Quando p < 0,05 não existiu qualquer significado estatístico.
Os inibidores da invenção causaram uma redução estatisticamente significativa nos números de eosinófilos e linfócitos na BAL e no tecido das vias aéreas, em doses na gama de 100 mg/kg a 0,01 mg/kg. 3. Inibição da Sensibilidade das Vias Áéreas Induzida por Antigénio em Ovelhas Alérgicas A experiência foi realizada essencialmente como descrito em W.M. Abraham et al, J. Clin. Invest., (1994) Vol 93, 776-787. A experiência utilizou ovelhas alérgicas, que tinha sido previamente demonstrado que desenvolviam respostas de fase precoce e tardia a desafio inalado com antigénio Ascaris suum. Os inibidores da invenção foram distribuídos como um aerossol às ovelhas e provocaram uma redução estatisticamente significativa das respostas das vias aéreas induzidas por Ascaris suum.
Lisboa, 29 de Setembro de 2006 111

Claims (39)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula Ia,
    em que, R1 é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquiloCi-C4 ou alcoxiloCi-C4; R2 é uma cadeia linear ou ramificada de alquilenoCi-6, uma cadeia linear ou ramificada de alcenilenoC2-6 ou uma cadeia linear ou ramificada de alcinilenoC2-6 X1, X2 e X3 representam independentemente N ou CR10, em que, R10 é hidrogénio, amino, halogéneo, hidroxilo, alquiloCi-4, alcoxiloCi-4, alquiltioCi_4, alquilCi-4sulf inilo, alquilCi-4sulf onilo, nitro ou trifluorometilo; Ar1 é arileno; -R2-C (C=0) -NH-Ar1-L2-Y está ligado na posição 3 ou 4 do anel, em que, 1 L2 representa uma ligação -C(R4) (R15) -CH2, e em que, R4 é hidrogénio ou alquiloCi-4, e R15 representa alquiloCi-4, ou R4 é hidrogénio e R15 representa arilo, heteroarilo, -N (R12)-C (=0)-R13, -N (R12)-C (=0)-0R13, -N (R12)-S02-R13, -NY4Y2 ou - [C (=0)-N (R6)-C (R4) (R7) ]p-C (=0) -NY4Y2, e em que, substituído hidroxilo, R6 é hidrogénio, R5 é alquilo com alcoxilo, cicloalquilo, marcapto, alquiltio ou -NY4Y2; R5 é alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arialquilo, arilalcenilo, arilalcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcenilo, heteroalrilalcinilo, heterocicloalquilo ou heteroacicloalquilalquilo; R7 é hidrogénio ou um grupo que consiste em cadeias laterais de aminoácidos, um grupo funcional acidico, R5, -ZR5, -C(=0)-R5, ou -C(=0)-NY4Y2, ou alquilo substituído por um grupo funcional acidico ou por R5, -ZR5, NY3Y2, -NH-C (=0)-R5, -C (=0) —R2—NH2, -C (=0) -Ar1-NH2, -C (=0)-R2-C02H ou -C (=0)-NY4Y2; ou R6 e R7 conjuntamente com os átomos a que estão ligados formam um anel heterocicloalquilo de 3 a 6 membros; 2 Z é 0 ou S; R12 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; R13 é alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por arilo, um grupo funcional acídico ou derivado protegido correspondente, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -ZR5, -C(=0)-ΝΥ2Υ2 ou -NY1Y2; Y1 e Y2 são independentemente hidrogénio, alcenilo, alquilo, alcinilo, arilo, cicloalcenilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, ou alquilo substituído por alcoxilo, arilo, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, -NY^2, ou um ou mais grupos -C02R12 ou -C (=0) -NY1Y2/ ou o grupo -NY^2 pode formar uma amina cíclica de 5 a 7 membros que, 3 1 pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes seleccionados a partir de alcoxilo, carboxamino, carboxilo, hidroxilo, oxo (ou um seu derivado acetal cíclico de 5, 6 ou 7 membros) , R13; (ii) pode também conter um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, S, S02, ou NY3 em que, Y3 é hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, -C(=0)-R14, -C (=0) -0R14 ou -S02R14, e em que, R14 é alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; ou (iii) pode também estar fundida com anéis arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilo adicionais para formar um sistema de anel biciclico ou triciclico; p é zero ou um número inteiro de 1 a 4/ e Y é carboxilo, um bioisóstero ácido ou -C(=0)-NY Y ; em que ao longo do precedente, (a) 0 termo "arilo" como um grupo ou parte de um grupo denota : (i) uma unidade carbociclica aromática monocíclica ou multiciclica opcionalmente substituída de 6 a 14 átomos de carbono; ou (ii) uma unidade carbociclica aromática multiciclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, em que um grupo arilo e um cicloalquilo ou cicloalcenilo estão conjuntamente fundidos para formar uma estrutura cíclica; 4 (b) o termo "heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota: (i) uma unidade orgânica monociclica ou multiciclica aromática opcionalmente substituída de 5 a 10 membros de anel, em que um ou mais dos membros de anel é/são elemento(s) diferente(s) de carbono, ou (ii) uma unidade heterocarbocílica multiciclica parcialmente saturada opcionalmente substituída, em que um grupo heteroarilo e um cicloalquilo ou cicloalcenilo estão conjuntamente fundidos para formar uma estrutura cíclica; (c) o termo "arileno" significa um radical bivalente opcionalmente substituído derivado de um grupo arilo; (d) o termo "alquilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado possuindo 1 a 15 átomos de carbono e substituído opcionalmente por alcoxilo ou por um ou mais átomos de halogéneo; (e) o termo "alcoxilo" significa um grupo alquil-O-; (f) o termo "alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado com 2 a 15 átomos de carbono na cadeia; (g) o termo "alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado com 2 a 15 átomos de carbono na cadeia; 5 (h) o termo "cicloalquilo" significa um sistema de anel monociclico ou biciclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituído por oxo; (i) o termo "grupo funcional acídico" significa um grupo seleccionado a partir de carboxilo, hidroxilo, mercapto e imidazole; (j) o termo "bioisóstero ácido" significa um grupo seleccionado a partir de -C(=0)-NH0H, -C(=0)-CH2OH, -C(=0)-CH2SH, -C(=0)-NH-CN, sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbonilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbonilo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-l,2-diona, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinilo, 3-hidroxiisoxazolilo e 3-hidroxi-l-metilpirazolilo; e em que substituintes opcionais presentes num grupo arilo, heteroarilo ou arileno são seleccionados a partir de acilo, acilamino, alcoxilo, alcoxicarbonilo, aquilenodioxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalcoxilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxilo, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, ariltio, carboxilo, ciano, halo, heteroarilo, heteroarilalcoxilo, heteroarilamino, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, Y4Y5N-, Y4Y5NCO-, Y4Y5NS02- (em que Y4 e Y5 são independentemente hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo e heteroarilalquilo), Y4Y5N-alquilenC2-6-Z3- {em que Z3 é 0, NR6 ou S(0)n}, alquilC (=0)-Y4N-, alquilS02-Y4N- ou alquilo opcionalmente substituído com arilo, heteroarilo, hidroxilo ou Y4Y5N-; 6 ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L2 representa uma ligação -CH- (R15) -CH2-, em que R15 representa -N (R12)-C (=0)-R13, -N (R12)-C (=0)-0R13, -N (R12) -S02-R13 ou -NY2Y2.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 representa CR1 2 3, em que R4 é alquiloCi-4 ou alcoxiloCi-4.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R3 é metilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 representa CR10, em que CR3 é alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, alquiltioCi-C4, alquilsulf iniloCi-C4 ou alquilsulfoniloCi-C4.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que Y é carboxilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que -R2-C(C=0)-NH-Ar1-L2-Y está ligado na posição 4 do anel. 7 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é metileno. 2 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que, 3 R15 representa -N (R12)-C (=0)-R13, e em que, 4 R12 é hidrogénio ou alquiloCi_4; e R13 é alquiloCi-4, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alquilo substituído por carboxilo ou alquilo substituído por -NY1Y2.
  8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o alquiloCi-4 é metilo.
  9. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o arilo é fenilo opcionalmente substituído.
  10. 12. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o heteroarilo é piridilo, tienilo, isoxalolilo ou piridazilo opcionalmente substituído.
  11. 13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o heterocicloalquilo é tetra-hidropirano-4-ilo.
  12. 14. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o alquilo substituído por carboxilo é -CH2-CH2-C02H ou -CH2-CH2-CH2- C02H.
  13. 15. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o alquilo substituído por -NY2Y2 é aminometilo ou morfolin-l-il-metilo.
  14. 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R15 representa -N (R12)-C (=0)-OR13, em que R12 é hidrogénio ou alquiloCi-4 e R13 é alquiloCi-4 ou alquilo substituído por arilo. é 12
  15. 17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R metilo. 8 13 /
  16. 18. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R e etilo.
  17. 19. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R e benzilo.
  18. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R15 representa -N (R12)-S02-R13, em que R12 é hidrogénio ou alquiloCi-4 e R13 é alquiloCi-4, arilo ou heteroarilo.
  19. 21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R ou R é metilo.
  20. 22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R e fenilo ou naftilo opcionalmente substituído.
  21. 23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R e dimetilaminonaft-l-ilo.
  22. 24. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que o heteroarilo é piridilo ou imadazolilo opcionalmente substituído.
  23. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R15 representa -NY3Y2, em que Y1 e Y2 são hidrogénio.
  24. 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y1 é hidrogénio e Y2 é alquiloCi-4 ou alquilo substituído por arilo.
  25. 27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que o Y e propilo. 9
  26. 28. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que o alquilo substituído por arilo é -CH2-Ph, -CH(CH3)-Ph ou -CH2-CH2-Ph. nh2,
  27. 29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R15 é
    -wh—r (· ^ -NH—C-CH -N(CH3)—C—CH3’ NH—C
    O II -NH—C
    // \ -N 11 // V -wh—r—(/ '
    NH—C-({ N> —NHCH2CH2CH3, —NH-S02CH3 , —N(CH3 )-S02CH3 ,
    CH,
    O i-V. Λ \ / -NH—C—O—CHr—V V -NH—C—CHrCHrC02H, NH C CH—CH—CH—COzH, NH—C—CH-NH, , -NH—C—CH—O CH2CH2OCH3 , O II -NH—C
    o S-p NH—c-
    -NH—1 ^ //
    O—H O N- // -NH—C-
    -NH—C
    N=N -NH—C-CH-N O . 10
  28. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é, Ácido (R)-3-acetilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R) -3- (4-carboxibutanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(3-carboxipropanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(piridino-3-carbonilamino)-3-(4-{3-metoxi- 4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)-ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(tetra-hidropiran-4-carbonil)amino]-3-(4- {3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(5-metil-isoxazolo-3-carbonil)-amino]-3- (4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-3-(4 —{3 — metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; 11 Ácido (R)-3-[(carboxibenzoil)-amino]-3-(4-{3-metoxi-4- [3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4 —{3 — metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(3,4-dimetoxibenzoil)-amino]-3-(4 —{3 — metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-[(piridazin-3-carbonil)-amino]-3-(4 — {4 —[3- (2-metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(4-carboxi-3,3-dimetil-butanoilamino)-3-(4- {3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; ou Ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-(4 —{4 —[3-(2- metilfenil)ureido]fenilacetilamino}fenil)-propanóico; Ácido (R)-3-(benzoilamino)-3-(4 —{4 —[3-(2- metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}fenil)-propanóico; ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
  29. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (R)-3-(4-carboxibutanoilamino)-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2-metilfenil)-ureido]fenil-acetilamino}fenil)-propanóico, ou 12 um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
  30. 32. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é Ácido (R)-3-benzoilamino-3-(4-{3-metoxi-4-[3-(2- metilfenil)ureido]-fenilacetilamino}-fenil)-propanóico, ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato.
  31. 33. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, em associação com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  32. 34. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, para utilização em terapia.
  33. 35. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, para utilização no tratamento de um doente que sofre de, ou é submetido a, estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor da adesão celular mediada por α4β1.
  34. 36. Composição de acordo com a reivindicação 33, para utilização no tratamento de um doente que sofre de, ou é submetido a, estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor da adesão celular mediada por α4β1. 13
  35. 37. Composto ou composição de acordo com as reivindicações 1 ou 33, respectivamente, para utilização no tratamento de doenças inflamatórias.
  36. 38. Composto ou composição de acordo com as reivindicações 1 ou 33, respectivamente, para utilização no tratamento da asma.
  37. 39. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, na preparação de um medicamento para o tratamento de um doente que sofre de, ou é submetido a, estados que podem ser melhorados pela administração de um inibidor da adesão celular mediada por α4β1.
  38. 40. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu N-óxido, ou um seu pró-fármaco éster, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato, na preparação de um medicamento para o tratamento da asma.
  39. 41. Resina seleccionada a partir da Resina 3 e Resina 4: 14
    em que X3 representa CR10 e Ar1, L2, R1, R2, X1, X2 e R10 são como definidos na Reivindicação 1. Lisboa, 29 de Setembro de 2006 15
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