JP2001521921A - 置換アニリド - Google Patents

置換アニリド

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JP2001521921A JP2000518939A JP2000518939A JP2001521921A JP 2001521921 A JP2001521921 A JP 2001521921A JP 2000518939 A JP2000518939 A JP 2000518939A JP 2000518939 A JP2000518939 A JP 2000518939A JP 2001521921 A JP2001521921 A JP 2001521921A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は：Ｒ1が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が独立してＮ又はＣＲ10を示し；Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つがＣＲ11を示し、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ニトロもしくはトリフルオロメチルであり；Ｒ11は基−Ｌ1−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙを示す）式（Ｉ）の生理学的に活性な化合物；及び対応するＮ−オキシドならびにそれらのプロドラッグ；ならびにそのような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を目的とする。そのような化合物は有用な製薬学的性質、特にＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンのインテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力を有する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は置換アニリド、その製造、これらの化合物を含有する製薬学的組成物
ならびに細胞接着の阻害により和らげられ得る疾患状態の処置におけるその製薬
学的使用を目的とする。
【０００２】 細胞接着は、細胞が互いに連合し、特異的標的に向かって移動するか又は細胞
外マトリックス内に局在化するプロセスである。細胞−細胞及び細胞−細胞外マ
トリックス相互作用の多くはタンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン、ビ
トロネクチン及びＶＣＡＭ−１）及びそれらのインテグリンレセプター（ｉｎｔ
ｅｇｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）［例えばＶＬＡ−４（α4β1）］により媒介
される。近年の研究は、これらの相互作用が多くの生理学的（例えば胚の発育及
び傷の治癒）ならびに病理学的状態（例えば腫瘍−細胞浸潤及び転移、炎症、ア
テローム性動脈硬化症及び自己免疫疾患）において重要な役割を果たしているこ
とを示した。
【０００３】 多様なタンパク質がインテグリンレセプターのためのリガンドとして働く。一
般にインテグリンにより認識されるタンパク質は３つの種類：細胞外マトリック
スタンパク質、血漿タンパク質及び細胞表面タンパク質の１つに含まれる。コラ
ーゲンフィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン及
びビトロネクチンのような細胞外マトリックスタンパク質は複数のインテグリン
に結合する。接着性タンパク質の多くは血漿においても循環し、活性化された血
球に結合する。インテグリンのためのリガンドである血漿中のその他の成分には
フィブリノーゲン及び因子Ｘが含まれる。細胞結合補体Ｃ３ｂｉ及びＩｇスーパ
ーファミリーの一員であるいくつかの貫膜タンパク質、例えばＩｇ−様細胞接着
分子（ＩＣＡＭ−１，２，３）及び血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）もいくつ
かのインテグリンのための細胞−表面リガンドとして働く。
【０００４】 インテグリンはα及びβと呼ばれる２つのサブユニットから成るヘテロ二量体
性細胞表面レセプターである。少なくとも１２種のα−サブユニット（α１〜α
６、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−ＩＩｂ、α−Ｖ及びα−Ｅ）ならびに少なく
とも９種のβ（β１〜β９）サブユニットがある。インテグリンファミリーをβ
サブユニットに基づく種類に細分することができ、それは１種もしくはそれより
多いα−サブユニットと連合していることができる。最も広く分布するインテグ
リンは、超後期抗原（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ）（ＶＬＡ）とし
ても既知のβ１の種類に属する。インテグリンの第２の種類は白血球特異的レセ
プターであり、β２タンパク質と複合化した３種のα−サブユニットの１つ（α
−Ｌ、α−Ｍ又はα−Ｘ）から成る。細胞接着因子α−ＩＩｂβ３及びα−Ｖβ
３はインテグリンの第３の種類を構成する。
【０００５】 本発明は主にリガンドＶＣＡＭ−１のそのインテグリンレセプターα４β１（
ＶＬＡ−４）との相互作用を調節する薬剤に関しており、後者は造血前駆物質、
末梢及び細胞毒性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞及び好酸球を含む多
数の造血細胞及び株化細胞系上で発現される。
【０００６】 インテグリンα４β１は細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用の両方を
媒介する。α４β１を発現する細胞は細胞外マトリックスタンパク質フィブロネ
クチンのカルボキシ−末端細胞結合ドメインに、サイトカイン−誘導可能内皮細
胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１にそして同型性（ｈｏｍｏｔｙｐｉｃ）凝集を促
進するために互いに結合する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現はＩＮＦ−γ
、ＴＮＦ−α及びＬＩ−１βのような前炎症性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）によりアップレギュレーションされる。
【０００７】 α４β１媒介細胞接着の調節は、Ｔ−細胞増殖、胚中心へのＢ−細胞局在化な
らびに内皮細胞への活性化Ｔ−細胞及び好酸球の接着を含む多数の生理学的プロ
セスにおいて重要である。転移における黒色腫細胞***、慢性関節リウマチにお
ける滑膜のＴ−細胞浸潤、自己免疫性糖尿病、大腸炎及び実験的自己免疫脳脊髄
炎における血液−脳関門の白血球浸透、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患
、心臓血管性疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）及び多発
性硬化症のような種々の疾患のプロセスにＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用が
含まれる証拠が、炎症の種々の試験官内及び生体内実験モデルにおけるペプチド
ＣＳ−１（α４β１が配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌを介して結合するフィブロネ
クチンの可変領域）及びＶＬＡ−４又はＶＣＡＭ−１に特異的な抗体の役割を研
究することにより蓄積された。例えばラットにおける関節炎の連鎖球菌細胞壁−
誘導実験モデルにおいて、関節炎の初期におけるＣＳ−１の静脈内投与は急性及
び慢性の両方の炎症を抑制する（Ｓ．Ｍ．Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９４，ｐａｇｅｓ ６５５−６６２）。マウス
における炎症（接触過敏症応答）のオキサザロン−増感モデルにおいて、抗−α
４特異的モノクローナル抗体の静脈内投与は遠心性応答を有意に阻害する（耳腫
脹における５０〜６０％減少）（Ｐ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，２３，ｐａｇｅｓ ６８２−６８８）。
【０００８】 我々は今回、有用な製薬学的性質、特にＶＣＡＭ−１及びフィブロネクチンの
インテグリンＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を調節する能力を有する新規
な群の置換アニリドを見いだした。
【０００９】 かくして、１つの側面において、本発明は一般式（Ｉ）：−
【００１０】
【化１０】
【００１１】 ［式中：− Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり； Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は独立してＮ又はＣＲ10を示し； Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つはＣＲ11を示し、他は独立してＮ又はＣＲ10を示し、 ［ここでＲ10は水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
ル、ニトロ又はトリフルオロメチルであり；Ｒ11は基−Ｌ1−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙを 示し、ここで： Ｌ1は−Ｒ2−Ｒ3−結合を示し、ここでＲ2は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アル キレン鎖、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2-6アルケニレン鎖又は直鎖状もしくは分 枝鎖状Ｃ2-6アルキニレン鎖であり、Ｒ3は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロ
シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4 −、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｚ1−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ4）− 、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−であり（ここでＲ4は水素原子又は低級アルキル基であり；
ＺはＯ又はＳであり；Ｚ1はＯ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲ4であり、ｎはゼロ又は１も しくは２の整数である）；しかしＲ3中の酸素、窒素もしくは硫黄原子がＲ2中の
炭素炭素多重結合に直接結合している化合物は除外され； Ａｒ1はアリーレン又はヘテロアリールジイルであり； Ｌ2は：（ｉ）直接結合； （ｉｉ）それぞれ場合により（ａ）酸性官能基（もしくは対応する保護誘
導体）、Ｒ5、−ＺＨ、−ＺＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、 −ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）
−ＮＹ1Ｙ2により、あるいは（ｂ）酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）
又は−ＺＨ、−ＺＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2により置換 されているアルキルにより置換されていることができるアルキレン、アルケニレ
ン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジ
イル、ヘテロシクロアルキレン又はアリーレン結合； （ｉｉｉ）−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−結合； （ｉｖ）−Ｚ2−Ｒ9−結合； （ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−結合； （ｖｉ）−Ｒ9−Ｚ2−Ｒ9−結合；あるいは （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ8）−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（
Ｒ7）］p−結合 を示し、 ｛ここで Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリ ールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテ
ロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ6は水素、Ｒ5又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ア
ルキルチオもしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されているアルキルであり； Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素あるいはアミノ酸側鎖及び対応する保護誘導
体を構成する基、酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）、Ｒ5、−ＺＲ5、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2、あるいは酸性官能基（もしく は対応する保護誘導体）により又はＲ5、−ＺＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1−ＮＨ2、−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｒ2−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2により置換されているア
ルキルから選ばれるか； あるいはＲ6とＲ7又はＲ6とＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって３−
〜６−員ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ9は場合によりＲ5で置換されていることができるＣ1-6アルキレンであり； Ｒ12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロア
ルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ13はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロ
アルキル、あるいはアリール、酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）、シ
クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＺＨ、−ＺＲ5、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2により置換されているアルキルであり
； Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シ
クロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、あ
るいはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2、又は１つもしくはそれよ
り多い−ＣＯ2Ｒ12又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2基で置換されているアルキルで あるか；あるいは基−ＮＹ1Ｙ2は５−〜７−員の環状アミンを形成することがで
き、それは（ｉ）場合によりアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒド
ロキシ、オキソ（又はその５−、６−もしくは７−員の環状アセタール誘導体）
、Ｒ13から選ばれる１つもしくはそれより多い置換基で置換されていることがで
き；（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＹ3から選ばれるさらなる複素原子も含有する
ことができ［ここでＹ3は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ （＝Ｏ）−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ14又は−ＳＯ2Ｒ14であり（ここでＲ14は アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘ
テロシクロアルキルアルキルである）］；そして（ｉｉｉ）追加のアリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル環に縮合して二環
式もしくは三環式環系を形成することもでき； Ｚ2はＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ4、ＳＯＮＲ4、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）であ り； ｐはゼロ又は１〜４の整数であり｝；そして Ｙはカルボキシ（もしくは酸生物学的同等物（ａｃｉｄ ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒ
ｅ））又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2である］］ の化合物ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにそ
のような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容さ
れ得る塩及び溶媒和物（例えば水和物）であって；化合物（２−｛２−［４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−チア
ゾール−４−イル）−酢酸、２−フェニルアセチルアミノ−３−｛４−［４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロ
ピオン酸、２−フェニルアセチルアミノ−３−（４｛２−［４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン
酸、２−ベンジルスルホニルアミノ−３−｛４−［４−（３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、（ブタン−
１−スルホニルアミノ）−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）−ウレイ
ド）−ベンジル］−ベンゾフラン−６−イル｝−酢酸、３−（ベンジルアミノカ
ルボニル）−（４｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−フェ
ニル］−エトキシ｝−ベンジル）−プロピオン酸及び２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（５−｛３−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
−フェニル］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸は除外され
；但しＡｒ1が場合により置換されているこができるフェニレンを示し、Ｙが− ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ4Ｈ2又はテトラゾールを示し、Ｌ2が（ｉ）直接結 合、（ｉｉ）それぞれ場合により（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクロアルキルにより、あるいは（ｂ）
アルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオ
キシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ2により置換されているアルキルにより置換されていることができるアルキレ ン又はアルケニレン結合、（ｉｉｉ）Ｒ4が水素又は低級アルキルであり、Ｒ6が
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキル又はアルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキルチオ
で置換されているアルキルであり、Ｒ7が水素、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又はアル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテ
ロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル
もしくはカルボキシアミドで置換されているアルキルであり、ｐが１である−［
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−結合；（ｉｖ）Ｚ2がＯ、Ｓ、 ＮＲ4、ＳＯ2ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ4であり、Ｒ9が場合によりアルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロア
ルキルアルキルにより置換されていることができるＣ1-4アルキレンである−Ｚ2 −Ｒ9−結合；あるいは（ｖ）Ｚ2がＯ、ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ4であり、Ｒ9 が場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルもしくはヘテロシクロアルキルアルキルにより置換されていることができるＣ 1-4 アルキレンである−ＣＨ2−Ｚ2−Ｒ9−を示す場合、Ｌ1はＣ1-6アルキレン−
Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−又はＣ1-6アルキレンを示すことはできない 化合物ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにその
ような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され
得る塩及び溶媒和物に関する。
【００１２】 本明細書において、「本発明の化合物」という用語及び同等の表現は前記の一
般式（Ｉ）の化合物を包含するものとし、その表現は、状況がそのように許せば
プロドラッグ、製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物、例えば水和物を含む。
同様に、中間体への言及は、それ自身が特許請求されていてもいなくても、状況
がそのように許せばそれらの塩及び溶媒和物を含むものとする。明確性のために
、状況がそのように許す特定の場合を時には本文中で示すが、これらの場合は純
粋に例であり、状況がそのように許す場合には、他の場合を除外することを意図
してはいない。
【００１３】 上記及び本発明の記述を通じて用いられる場合、以下の用語は、特に指示しな
い限り、以下の意味を有するものと理解されるべきである：− 「患者」はヒト及び他の哺乳類の両方を含む。
【００１４】 「酸生物学的同等物」はカルボキシ基への化学的及び物理的類似性を有して広
く類似の生物学的性質を生ずる基を意味する（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｎｎｕａｌ
Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６
，２１，ｐ２８３“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇ
ｎ”；Ｙｕｎ，Ｈｗａｈａｋ Ｓｅｋｙｅ，１９９３，３３，ｐ５７６−５７９
“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｔｏ Ｎｅｗ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｚｈａｏ Ｈｕａｘｕｅ Ｔｏｎｇｂａｏ，１９
９５，ｐ３４−３８“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ａ
ｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｏｆ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｉｎ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｇｒａｈａｍ Ｔｈｅｏｃｈｅｍ，１９９５，３４
３，ｐ１０５−１０９“Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｐｐｌｉ
ｅｄ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ ｉｎｉｔｉｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ
ｉｃ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ”を参照
されたい）。適した酸生物学的同等物の例には：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、
スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリール
スルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキ
シカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン、３，５
−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル又は複素環式フェノール、例え
ば３−ヒドロキシイソオキサゾリル及び３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル
が含まれる。
【００１５】 「酸性官能基」は、その中に酸性水素を有する基を意味する。「対応する保護
誘導体」は酸性水素原子が適した保護基で置き換えられているものである。適し
た保護基に関してはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉ
ｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい
。代表的酸性官能基にはカルボキシル（及び酸生物学的同等物）、ヒドロキシ、
メルカプト及びイミダゾールが含まれる。代表的保護誘導体にはカルボキシ基の
エステル、ヒドロキシ基のエーテル、メルカプト基のチオエーテル及びイミダゾ
ールのＮ−ベンジル誘導体が含まれる。
【００１６】 「アシル」はＨ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキル基
は本明細書に記載する通りである。
【００１７】 「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基であり、ここでアシルは本明細書で定義
する通りである。
【００１８】 「アルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２〜約１５個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる脂肪族炭化水素基を意
味する。好ましいアルケニル基は鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有し；そして
より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。ここで及び本文を通じ
て用いられる「分枝鎖状」は、メチル、エチル又はプロピルのような１つもしく
はそれより多い低級アルキル基が直鎖；ここでは直鎖状アルケニル鎖に結合して
いることを意味する。「低級アルケニル」は直鎖状もしくは分枝鎖状であること
ができる鎖中の約２〜約４個の炭素原子を意味する。代表的アルケニル基にはエ
テニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブテ−２−エニ
ル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデ
セニルが含まれる。
【００１９】 「アルケニレン」は直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基から誘導される脂肪
族の２価の基を意味し、ここでアルケニル基は本明細書に記載する通りである。
代表的アルケニレン基にはビニレン及びプロピレンが含まれる。
【００２０】 「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアルキル基は本明細書で
記載する通りである。代表的アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが含まれる。
【００２１】 「アルコキシアルコキシ」はアルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味し、ここ
でアルキル基は独立して上記で定義した通りである。アルコキシアルコキシルの
例にはメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシなどが含まれる
。
【００２２】 「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここでアルキ
ル基は本明細書に記載する通りである。代表的アルコキシカルボニル基にはメト
キシ−及びエトキシカルボニルが含まれる。
【００２３】 「アルキル」は、他のように規定しなければ、場合によりアルコキシ又は１つ
もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる鎖中に約
１〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる脂
肪族炭化水素基を意味する。特別なアルキル基は１〜約６個の炭素原子を有する
。１つの基あるいは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル又は低級アルキルスルホニル基の一部としての「低級アルキル」は、他のよ
うに規定しなければ、鎖中に約１〜約４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状であることができる脂肪族炭化水素基を意味する。代表的アルキル基には
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及
びドデシルが含まれる。
【００２４】 「アルキレン」は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から誘導される脂肪族の
２価の基を意味し、ここでアルキル基は本明細書に記載する通りである。代表的
アルキレン基にはメチレン、エチレン及びトリメチレンが含まれる。
【００２５】 「アルキレンジオキシ」は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を意味し、ここでアルキ
レンは上記で定義した通りである。代表的アルキレンジオキシ基にはメチレンジ
オキシ及びエチレンジオキシが含まれる。
【００２６】 「アルキルスルフィニル」はアルキル−ＳＯ−基を意味し、ここでアルキル基
は前に記載した通りである。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がＣ 1-4 アルキルであるものである。
【００２７】 「アルキルスルホニル」はアルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここでアルキル基 は前に記載した通りである。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基がＣ1- 4 アルキルであるものである。
【００２８】 「アルキルスルホニルカルバモイル」はアルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −基を意味し、ここでアルキル基は前に記載した通りである。好ましいアルキル
スルホニルカルバモイル基はアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２９】 「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は前に記載
した通りである。代表的アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、イソプロ
ピルチオ及びヘプチルチオが含まれる。
【００３０】 「アルキニル」は炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、
それは鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状である
ことができる。好ましいアルキニル基は鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有し；
より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。代表的アルキニル基に
はエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブチ−２−
イニル及びｎ−ペンチニルが含まれる。
【００３１】 「アルキニレン」は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基から誘導される脂肪
族の２価の基を意味し、ここでアルキニル基は本明細書に記載する通りである。
代表的アルキニレン基にはエチニレン及びプロピニレンが含まれる。
【００３２】 「アミノ酸側鎖」はα−アミノ酸におけるアミノ基とカルボキシ基の間の炭素
上に存在する置換基を意味する。アミノ酸側鎖の「対応する保護誘導体」の例に
関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ“Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。
【００３３】 「アロイル」はアリール−ＣＯ−基を意味し、ここでアリール基は本明細書に
記載する通りである。代表的アロイル基にはベンゾイルならびに１−及び２−ナ
フトイルが含まれる。
【００３４】 「アロイルアミノ」はアロイル−ＮＨ−基であり、ここでアロイルは前に定義
した通りである。
【００３５】 １つの基又は基の一部としての「アリール」は：（ｉ）炭素数が約６〜約１４
の場合により置換されていることができる単環式もしくは多環式芳香族炭素環式
部分、例えばフェニル又はナフチル；あるいは（ｉｉ）アリール及びシクロアル
キル又はシクロアルケニル基が一緒に縮合して環状構造を形成しており、場合に
より置換されていることができる部分的飽和多環式芳香族炭素環式部分、例えば
、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル環を示す。アリール基は、
同一もしくは異なることができる１つもしくはそれより多いアリール基置換基で
置換されていることができ、ここで「アリール基置換基」には、例えば、アシル
、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイル
アミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニ
ル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリ
ールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、
ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテ
ロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、Ｙ4Ｙ5Ｎ−、Ｙ4Ｙ5ＮＣＯ−、Ｙ4Ｙ5ＮＳＯ2−（ここでＹ4及びＹ5は 独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘ
テロアリールアルキルである）、Ｙ4Ｙ5Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ3−｛ここでＺ 3 はＯ、ＮＲ6又はＳ（Ｏ）nである｝、アルキル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ4Ｎ−、アルキ
ルＳＯ2−Ｙ4Ｎ−又は場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしく
はＹ4Ｙ5Ｎ−で置換されていることができるアルキルが含まれる。Ｌ2が場合に より置換されていることができるアリールを含む場合、特定的には、これは場合
により置換されていることができるフェニルを示すことができる。
【００３６】 「アリールアルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、ここでアリー
ル及びアルケニルは前に記載した通りである。好ましいアリールアルケニルは低
級アルケニル部分を含む。代表的アリールアルケニル基にはスチリル及びフェニ
ルアリルが含まれる。
【００３７】 「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、ここでアリール及
びアルキル部分は前に記載した通りである。好ましいアリールアルキル基はＣ1- 4 アルキル部分を含む。代表的アリールアルキル基にはベンジル、２−フェネチ ル及びナフタレンメチルが含まれる。
【００３８】 「アリールアルキルオキシ」はアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、ここでア
リールアルキル基は前に記載した通りである。代表的アリールアルキルオキシ基
にはベンジルオキシ及び１−もしくは２−ナフタレンメトキシが含まれる。
【００３９】 「アリールアルキルオキシカルボニル」はアリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を
意味し、ここでアリールアルキル基は前に記載した通りである。代表的アリール
アルキルオキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【００４０】 「アリールアルキルチオ」はアリールアルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアリ
ールアルキル基は前に記載した通りである。代表的アリールアルキルチオ基はベ
ンジルチオである。
【００４１】 「アリールアルキニル」はアリール−アルキニル−基を意味し、ここでアリー
ル及びアルキニルは前に記載した通りである。代表的アリールアルキニル基には
フェニルエチニル及び３−フェニルブチ−２−イニルが含まれる。
【００４２】 「アリーレン」はアリール基から誘導される場合により置換されていることが
できる２価の基を意味する。代表的アリーレン基には場合により置換されている
ことができるフェニレン、ナフチレン及びインダニレンが含まれる。Ａｒ1がア リーレンの場合、特定的には、これは場合により置換されていることができるフ
ェニレンを示すことができる。適した置換基には上記で定義した１つもしくはそ
れより多い「アリール基置換基」、特定的にはハロゲン、メチル又はメトキシが
含まれる。
【００４３】 「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を意味し、ここでアリール基は前に記
載した通りである。代表的アリールオキシ基には場合により置換されていること
ができるフェノキシ及びナフトキシが含まれる。
【００４４】 「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、こ
こでアリール基は前に記載した通りである。代表的アリールオキシカルボニル基
にはフェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含まれる。
【００４５】 「アリールスルフィニル」はアリール−ＳＯ−基を意味し、ここでアリール基
は前に記載した通りである。
【００４６】 「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ2−基を意味し、ここでアリール基 は前に記載した通りである。
【００４７】 「アリールスルホニルカルバモイル」はアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ） −基を意味し、ここでアリール基は前に記載した通りである。
【００４８】 「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基を意味し、ここでアリール基は前に記載
した通りである。代表的アリールチオ基にはフェニルチオ及びナフチルチオが含
まれる。
【００４９】 「アザヘテロアリール」は、環メンバーが約５〜約１０であり、環メンバーの
１つが窒素であり、他の環メンバーが炭素、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる芳
香族炭素環式部分を意味する。アザヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリ
ミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル及びベン
ズイミダゾリルが含まれる。
【００５０】 「シクロアルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、約３〜
約１０個の炭素原子を有する非−芳香族単環式もしくは多環式環系を意味する。
代表的単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニル又は
シクロヘプテニルが含まれる。
【００５１】 「シクロアルケニルアルキル」はシクロアルケニル−アルキル−基を意味し、
ここでシクロアルケニル及びアルキル部分は前に記載した通りである。代表的シ
クロアルケニルアルキル基にはシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチ
ル又はシクロヘプテニルメチルが含まれる。
【００５２】 「シクロアルケニレン」は炭素数が約３〜約１０の不飽和単環式炭化水素から
、環の２つの異なる炭素原子のそれぞれから水素原子を除去することにより誘導
される２価の基を意味する。代表的シクロアルケニレン基にはシクロペンテニレ
ン及びシクロヘキセニレンが含まれる。
【００５３】 「シクロアルキル」は、場合によりオキソで置換されていることができる炭素
数が約３〜約１０の飽和単環式もしくは二環式環系を意味する。代表的単環式シ
クロアルキル環には、Ｃ3-8シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロ ペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
【００５４】 「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここ
でシクロアルキル及びアルキル部分は前に記載した通りである。代表的単環式シ
クロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが含まれる。
【００５５】 「シクロアルキレン」は炭素数が約３〜約１０の飽和単環式炭化水素から、環
の２つの異なる炭素原子のそれぞれから水素原子を除去することにより誘導され
る２価の基を意味する。代表的シクロアルケニレン基にはシクロペンチレン及び
シクロヘキシレンが含まれる。
【００５６】 「ハロ」もしくは「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味
する。好ましいのはフルオロ又はクロロである。
【００５７】 「ヘテロアロイル」はヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでヘテ
ロアリール基は本明細書に記載する通りである。代表的基にはピリジルカルボニ
ルが含まれる。
【００５８】 「ヘテロアロイルアミノ」はヘテロアロイル−ＮＨ−基を意味し、ここでヘテ
ロアリール部分は前に記載した通りである。
【００５９】 １つの基又は基の一部としての「ヘテロアリール」は：（ｉ）環メンバーが約
５〜約１０であり、環メンバーの１つもしくはそれより多くが炭素以外の元素、
例えば窒素、酸素もしくは硫黄であり、場合により置換されていることができる
芳香族単環式もしくは多環式有機部分（そのような基の例には、場合により上記
で定義した１つもしくはそれより多いアリール基置換基により置換されているこ
とができる、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、
インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾ
リル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾ
リル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる）；（ｉｉ）ヘテロア
リール及びシクロアルキル又はシクロアルケニル基が一緒に縮合して環状構造を
形成しており、場合により置換されていることができる部分的飽和多環式複素炭
素環式部分（そのような基の例にはピリンダニル基が含まれる）を示す。場合に
よる置換基には上記で定義した１つもしくはそれより多い「アリール基置換基」
が含まれる。Ｌ2が場合により置換されていることができるヘテロアリール基を 含む場合、特定的にはこれは場合により置換されていることができる「アザヘテ
ロアリール」基を示すことができる。
【００６０】 「ヘテロアリールアルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、
ここでヘテロアリール及びアルケニル部分は前に記載した通りである。好ましい
ヘテロアリールアルケニル基は低級アルケニル部分を含有する。代表的ヘテロア
リールアルケニル基にはピリジルエテニル及びピリジルアリルが含まれる。
【００６１】 「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここ
でヘテロアリール及びアルキル部分は前に記載した通りである。好ましいヘテロ
アリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含有する。代表的ヘテロアリールア ルキル基にはピリジルメチルが含まれる。
【００６２】 「ヘテロアリールアルキルオキシ」はヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味
し、ここでヘテロアリールアルキル基は前に記載した通りである。代表的ヘテロ
アリールオキシ基には場合により置換されていることができるピリジルメトキシ
が含まれる。
【００６３】 「ヘテロアリールアルキニル」はヘテロアリール−アルキニル−基を意味し、
ここでヘテロアリール及びアルキニル部分は前に記載した通りである。代表的ヘ
テロアリールアルケニル基にはピリジルエチニル及び３−ピリジルブチ−２−イ
ニルが含まれる。
【００６４】 「ヘテロアリールジイル」は環メンバーが約５〜約１０であり、環メンバーの
１つもしくはそれより多くが炭素以外の元素、例えば窒素、酸素もしくは硫黄で
あり、場合により上記で定義した１つもしくはそれより多い「アリール基置換基
」により置換されていることができる芳香族単環式もしくは多環式有機部分から
誘導される２価の基を意味する。Ａｒ1がヘテロアリールジイル基である場合、 特定的にはこれは場合により置換されていることができるピリジンジイルを示す
ことができる。
【００６５】 「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、ここでヘテロ
アリール基は前に記載した通りである。代表的ヘテロアリールオキシ基には場合
により置換されていることができるピリジルオキシが含まれる。
【００６６】 「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」はヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ −Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでヘテロアリール基は前に記載した通りである
。
【００６７】 「ヘテロシクロアルキル」は：（ｉ）Ｏ、ＳもしくはＮＹ6（ここでＹ6は水素
、アルキル、アリールアルキル及びアリールである）から選ばれる１つもしくは
それより多い複素原子を含有する約３〜７個の環メンバーのシクロアルキル基；
（ｉｉ）アリール（もしくはヘテロアリール環）及びヘテロシクロアルキル基が
一緒に縮合して環状構造を形成しており、場合により置換されていることができ
る部分的飽和多環式複素炭素環式部分（そのような基の例にはクロマニル、ジヒ
ドロベンゾフラニル、インドリニル及びピリンドリニル基が含まれる）を意味す
る。
【００６８】 「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を
意味し、ここでヘテロシクロアルキル及びアルキル部分は前に記載した通りであ
る。
【００６９】 「ヘテロシクロアルキレン」は、Ｏ、ＳもしくはＮＹ6（ここでＹ6は水素、ア
ルキル、アリールアルキル及びアリールである）から選ばれる１つもしくはそれ
より多い複素原子を含有し、場合によりオキソで置換されていることができる約
５〜約７個の原子の飽和単環式炭化水素から、環の２つの異なる炭素原子のそれ
ぞれから水素原子を除去することによるかあるいはＮＹ6がＮＨである場合には 環の１つの炭素原子からの水素原子及びＮＨからの水素原子を除去することによ
るかあるいは環が２つのＮＹ6複素原子を含有し、ＮＹ6がＮＨである場合には両
窒素原子から水素原子を除去することにより誘導される２価の基を意味する。
【００７０】 「Ｙ4Ｙ5Ｎ−」は置換もしくは非置換アミノ基を意味し、ここでＹ4及びＹ5は
前に記載した通りである。代表的基にはアミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、エ チルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。
【００７１】 「Ｙ4Ｙ5ＮＣＯ−」は置換もしくは非置換カルバモイル基を意味し、ここでＹ 4 及びＹ5は前に記載した通りである。代表的基はカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−） 及びジメチルカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）である。
【００７２】 「Ｙ4Ｙ5ＮＳＯ2−」は置換もしくは非置換スルファモイル基を意味し、ここ でＹ4及びＹ5は前に記載した通りである。代表的基はスルファモイル（Ｈ2ＮＳ Ｏ2−）及びジメチルスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）である。
【００７３】 「プロドラッグ」は生体内で代謝的手段により（例えば加水分解により）、そ
のＮ−オキシドを含む式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、生体内における加水分
解により親分子に変換可能であることができる。別の場合、カルボキシ基を含有
する式（Ｉ）の化合物のエステルは生体内における加水分解により親分子に変換
可能であることができる。
【００７４】 ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適したエステルは、例えば、酢酸
エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステ
ル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸
エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒド
ロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ
−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン
酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、
シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキニン酸エステルである。
【００７５】 特に有用な種類のヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、Ｂ
ｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，
ｐａｇｅ ２５０３−２５０７により記載されているものから選ばれる酸部分か
ら生成させることができ、置換（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、
２つのアルキル基が一緒に結合しているか及び／又は酸素原子もしくは場合によ
り置換されていることができる窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断
されていることができるジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステル、さらに特
定的には（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば３−もしくは４−（
モルホリノメチル）−安息香酸エステル及び（４−アルキルピペラジン−１−イ
ル）安息香酸エステル、例えば３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１
−イル）安息香酸エステルが含まれる。
【００７６】 本発明の化合物がカルボキシ基又は十分に酸性の生物学的同等物を含有する場
合、塩基付加塩を生成させることができ、それは単純には使用のためにより便利
な形態であり；実際に塩の形態の使用は本質的に（ｉｎｈｅｒｅｎｔｌｙ）遊離
の酸の形態の使用に等しい（ａｍｏｕｎｔｓ）。塩基付加塩の製造に用いること
ができる塩基には好ましくは、遊離の酸と合わされると製薬学的に許容され得る
塩、すなわちそのカチオンが塩の製薬学的投薬量において患者に無毒性であり、
遊離の塩基に固有の有益な阻害効果がカチオンに原因を帰することができる副作
用によって損なわれることのない塩を与えるものが含まれる。アルカリ及びアル
カリ土類金属塩から誘導されるものを含む本発明の範囲内における製薬学的に許
容され得る塩には以下の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化マグ
ネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミ
ン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル
フェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどから誘導されるもの
が含まれる。
【００７７】 本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、そのような化合物は遊離の塩基の
形態又は製薬学的に許容され得るその酸付加塩の形態で有用である。
【００７８】 酸付加塩は使用のためにより便利な形態であり；実際に塩の形態の使用は本質
的に遊離の塩基の形態の使用に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸
には好ましくは、遊離の塩基と合わされると製薬学的に許容され得る塩、すなわ
ちそのアニオンが塩の製薬学的投薬量において患者に無毒性であり、遊離の塩基
に固有の有益な阻害効果がアニオンに原因を帰することができる副作用によって
損なわれることのない塩を与えるものが含まれる。該塩基性化合物の製薬学的に
許容され得る塩が好ましいが、例えば精製及び同定の目的のみで塩が形成される
場合あるいはイオン交換法により製薬学的に許容され得る塩を製造する時の中間
体としてそれが用いられる場合のように、特定の塩自体は中間生成物としてのみ
望まれている場合でも、すべての酸付加塩が遊離の塩基の形態の源として有用で
ある。本発明の範囲内の製薬学的に許容され得る塩には、無機酸及び有機酸から
誘導されるものが含まれ、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸
塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩が含まれる。
【００７９】 本発明の化合物の塩は、それ自身で活性化合物として有用であると同様に、例
えば当該技術分野における熟練者に周知の方法により塩と親化合物、副生成物及
び／又は出発材料の間の溶解度の差を利用することによって化合物を精製する目
的のために有用である。
【００８０】 上記の式（Ｉ）に関し、以下は特定的且つ好ましい群である： Ｒ1は特にＸ1がＣ−Ｒ10を示し、ここでＲ10が低級アルキル、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニルで
ある場合、特定的に水素を示すことができる。
【００８１】 Ｒ1は特定的にハロゲン、特にフルオロ及びクロロを示すこともできる。
【００８２】 Ｒ1は特にＸ1がＮを示す場合、特定的に低級アルキル（例えばメチル）を示す
こともできる。
【００８３】 Ｒ1は特にＸ1がＮを示す場合、特定的に低級アルコキシ（例えばメトキシ）を
示すこともできる。
【００８４】 Ｘ1は特定的にＣＲ10を示すことができ、特にここでＲ10は低級アルキル又は 低級アルコキシ（例えばメチル又はメトキシ）である。
【００８５】 Ｘ1は特定的にＮを示すこともできる。
【００８６】 Ｘ2は特定的にＣＲ10を示すことができ、特にここでＲ10は低級アルキル（例 えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルキルチオ（例えば
メチルチオ）、低級アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル）又は低
級アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）である。
【００８７】 Ｘ3は特定的にＣＨを示すことができる。
【００８８】 Ｘ3は特定的にＮを示すこともできる。
【００８９】 Ｘ6は特定的にＣＲ10を示すことができ、好ましくはＣＨである。
【００９０】 Ｘ4及びＸ5の１つは特定的にＣＲ11を示すことができ、他はＣＲ10、特にＣＨ
を示す。
【００９１】 Ｒ11内で、Ｌ1部分は特定的に−Ｒ2−Ｒ3−結合を示すことができ、ここでＲ2 は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖、特に直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1 -4 アルキレン鎖を示し、Ｒ3は（ａ）−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4−、好ましくは−Ｃ（
＝Ｏ）−ＮＨ−又は（ｂ）−Ｚ1−、好ましくは−Ｏ−を示す。
【００９２】 Ｒ11内で、Ａｒ1部分は、特定的には、（ａ）場合により置換されていること ができるアリーレン、例えば場合により置換されていることができるｍ−もしく
はｐ−フェニレン、好ましくは場合により置換されていることができるｐ−フェ
ニレン、又は（ｂ）場合により置換されていることができるヘテロアリールジイ
ル、例えば場合により置換されていることができるピリジンジイル、好ましくは
ｐ−ピリジンジイル、より好ましくはピリジン−２，５−ジイルを示すことがで
きる。好ましい場合による置換基にはＣ1-4アルキル、特にメチル及びＣ1-4アル
コキシ、特にメトキシが含まれる。
【００９３】 Ｒ11内で、Ｌ2部分は特定的には、（ａ）直接結合、（ｂ）場合により置換さ れていることができるアルキレン結合、特に場合により置換されていることがで
きるエチレン、（ｃ）非置換アルケニレン結合、特にビニレンあるいは（ｄ）−
Ｚ2−Ｒ9−結合、例えば−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ（Ｏ）n−ＣＨ2−、−Ｓ（Ｏ）n−
ＣＨ2−ＣＨ2−又は特に−ＮＨ−ＣＨ2−を示すことができる。（ｂ）内の好ま しい場合による置換基には低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロア
リール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13 、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2及び−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ
（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2が含まれる。Ｌ2は好ましくは基
【００９４】
【化１１】
【００９５】 であり、ここでＲ4は水素又は低級アルキル（例えばメチル）であり且つＲ15は 低級アルキル（例えばメチル）を示すか、あるいはＲ4が水素であり且つＲ15は アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−
Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝ Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2を示す。Ｌ2は より好ましくは基
【００９６】
【化１２】
【００９７】 特に
【００９８】
【化１３】
【００９９】 であり、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す。
【０１００】 Ｒ11内で、Ｙ部分は特定的にカルボキシ又は酸生物学的同等物を示すことがで
きる。
【０１０１】 本発明は本明細書で言及する特定的且つ好ましい群のすべての適切な組合わせ
を包含することが理解されるべきである。
【０１０２】 特定的群の本発明の化合物は式（Ｉａ）：−
【０１０３】
【化１４】
【０１０４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＹは上記で定義した通りであり、Ａ
ｒ1はアリーレンであり、−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙは環３もし
くは４位に結合している］ の化合物及びそのプロドラッグならびに式（Ｉａ）の化合物及びそのプロドラッ
グの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
【０１０５】 Ｒ1が水素を示す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１０６】 Ｒ2が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖、特に直鎖状もしくは分枝鎖
状Ｃ1-4アルキレン鎖、より特別にはメチレンを示す式（Ｉａ）の化合物が好ま しい。
【０１０７】 Ａｒ1が場合により置換されていることができるアリーレン、特に場合により 置換されていることができるｍ−もしくはｐ−フェニレン、より特別には場合に
より置換されていることができるｐ−フェニレンを示す式（Ｉａ）の化合物が好
ましい。Ａｒ1のための好ましい置換基にはＣ1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシ 、特にメチル及びメトキシが含まれる。
【０１０８】 Ｌ2が場合により置換されていることができるアルキレン結合、特にエチレン 又は置換エチレンを示す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。好ましい場合による置
換基には低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ 12 ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−
ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］ p −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2が含まれる。Ｌ2が
【０１０９】
【化１５】
【０１１０】 結合であり、ここでＲ4は水素又は低級アルキル（例えばメチル）であり且つＲ1 5 は低級アルキル（例えばメチル）を示すか、あるいはＲ4が水素であり且つＲ15 はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2及び−［Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2を示す式（Ｉ
ａ）の化合物は特に好ましい。Ｌ2が
【０１１１】
【化１６】
【０１１２】 結合、特に
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】 を示し、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す式（Ｉａ）の 化合物は特別に好ましい。
【０１１５】 Ｘ1がＣＲ10を示し、特にここでＲ10は低級アルキル又は低級アルコキシ（例 えばメチル又はメトキシ）である式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１１６】 Ｘ2がＣＲ10を示し、特にここでＲ10は低級アルキル（例えばメチル）、低級 アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルキルチオ（例えばメチルチオ）、低級
アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル）又は低級アルキルスルホニ
ル（例えばメチルスルホニル）である式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１１７】 Ｘ3がＣＨを示す式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【０１１８】 Ｙがカルボキシを示す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【０１１９】 基−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙは好ましくは環４位において結 合していることができる。
【０１２０】 本発明の好ましい群の化合物は：−Ｒ1が水素であり；Ｒ2が直鎖状もしくは分
枝鎖状Ｃ1-4アルキレン鎖、（特にメチレン）であり、Ａｒ1が場合により置換さ
れていることができるアリーレン［特にｐ−フェニレン及びメチル（もしくはメ
トキシ）置換ｐ−フェニレン］であり；Ｌ2が置換アルキレン結合［特に
【０１２１】
【化１８】
【０１２２】 、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す］であり；Ｘ1及びＸ 2 がＣＲ10（特にここでＲ10はメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィ ニル又はメチルスルホニルである）を示し；Ｘ3がＣＨを示し；Ｙがカルボキシ を示し；基−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙが環４位において結合し ている式（Ｉａ）の化合物；ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロド
ラッグ；ならびにそのような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグ
の製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
【０１２３】 Ｒ15が−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13を示し、特にここでＲ12は水素又は低
級アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ13は低級アルキル（例えばメチル）、ア
リール（例えば場合により置換されていることができるフェニル）、ヘテロアリ
ール（例えば場合により置換されていることができるピリジル、場合により置換
されていることができるチエニル、場合により置換されていることができるイソ
オキサゾリル、場合により置換されていることができるピリダジル）、ヘテロシ
クロアルキル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）、カルボキシにより置換
されているアルキル（例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ Ｈ2−ＣＯ2Ｈ）、−ＮＹ1Ｙ2により置換されているアルキル（例えばアミノメチ
ル及びモルホリン−１−イルメチル）又はアルコキシアルコキシにより置換され
ているアルキル（例えば−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）である式（Ｉ
ａ）の化合物が好ましい。
【０１２４】 Ｒ15が−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13を示し、特にここでＲ12は水素又は
低級アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ13は低級アルキル（例えばエチル）又
はアリールにより置換されているアルキル（例えばベンジル）である式（Ｉａ）
の化合物も好ましい。
【０１２５】 Ｒ15が−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13を示し、特にここでＲ12は水素又は低級ア ルキル（例えばメチル）であり、Ｒ13は低級アルキル（例えばメチル）、アリー
ル［例えば場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換
されていることができるナフチル（特にジメチルアミノナフト−１−イル）］）
、ヘテロアリール（例えば場合により置換されていることができるピリジル又は
場合により置換されていることができるイミダゾリル）である式（Ｉａ）の化合
物も好ましい。
【０１２６】 Ｒ15が−ＮＹ1Ｙ2を示し、特にここでＹ1及びＹ2は水素を示す式（Ｉａ）の化
合物も好ましい。
【０１２７】 Ｒ15が−ＮＹ1Ｙ2を示し、特にここでＹ1は水素であり、Ｙ2は低級アルキル（
例えばプロピル）又はアリールにより置換されているアルキル（例えば−ＣＨ2 −Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｐｈ又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ）である式（Ｉａ） の化合物も好ましい。
【０１２８】 特に好ましい式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ15が−ＮＨ2、
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】 である化合物である。
【０１３１】 さらに別の特定の群の本発明の化合物は式（Ｉｂ）：−
【０１３２】
【化２０】
【０１３３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＹは上記で定義した通りであり、Ａ
ｒ1はヘテロアリールジイルであり、−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙ
は環３もしくは４位に結合している］ の化合物及びそのプロドラッグならびに式（Ｉｂ）の化合物及びそのプロドラッ
グの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
【０１３４】 Ｒ1が水素を示す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【０１３５】 Ｒ2が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖、特に直鎖状もしくは分枝鎖
状Ｃ1-4アルキレン鎖、より特別にはメチレンを示す式（Ｉｂ）の化合物が好ま しい。
【０１３６】 Ａｒ1が場合により置換されていることができるヘテロアリールジイル、特に 場合により置換されていることができるピリジンジイル、より特別には場合によ
り置換されていることができるｐ−ピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，
５−ジイルを示す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。好ましい置換基にはＣ1-4ア ルキル及びＣ1-4アルコキシ、特にメチル及びメトキシが含まれる。
【０１３７】 Ｌ2が場合により置換されていることができるアルキレン結合、特にエチレン 又は置換エチレンを示す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。好ましい場合による置
換基には低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ 12 ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−
ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］ p −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2が含まれる。Ｌ2が
【０１３８】
【化２１】
【０１３９】 結合であり、ここでＲ4は水素又は低級アルキル（例えばメチル）であり且つＲ1 5 は低級アルキル（例えばメチル）を示すか、あるいはＲ4が水素であり且つＲ15 はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2及び−［Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2を示す式（Ｉ
ｂ）の化合物は特に好ましい。Ｌ2が
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】 結合、特に
【０１４２】
【化２３】
【０１４３】 を示し、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す式（Ｉｂ）の 化合物は特別に好ましい。
【０１４４】 Ｘ1がＣＲ10を示し、特にここでＲ10は低級アルキル又は低級アルコキシ（例 えばメチル又はメトキシ）である式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【０１４５】 Ｘ2がＣＲ10を示し、特にここでＲ10は低級アルキル（例えばメチル）、低級 アルコキシ（例えばメトキシ）、低級アルキルチオ（例えばメチルチオ）、低級
アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル）又は低級アルキルスルホニ
ル（例えばメチルスルホニル）である式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【０１４６】 Ｘ3がＣＨを示す式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【０１４７】 Ｙがカルボキシを示す式（Ｉｂ）の化合物が好ましい。
【０１４８】 基−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙは好ましくは環４位において結 合していることができる。
【０１４９】 本発明の好ましい群の化合物は：−Ｒ1が水素であり；Ｒ2が直鎖状もしくは分
枝鎖状Ｃ1-4アルキレン鎖、（特にメチレン）であり、Ａｒ1が場合により置換さ
れていることができるヘテロアリールジイル（特にピリジン−２，５−ジイル）
であり；Ｌ2が場合により置換されていることができるアルキレン結合（特にエ チレン又は
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】 結合、特に
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】 、ここでＲ15はメチル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、− ＮＹ1Ｙ2及び−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＹ1Ｙ2［特に−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2］であり；Ｘ1及びＸ2がＣ Ｒ10（特にここでＲ10はメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル又
はメチルスルホニルである）を示し；Ｘ3がＣＨを示し；Ｙがカルボキシを示し ；基−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙが環４位において結合している 式（Ｉｂ）の化合物；ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ
；ならびにそのような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬
学的に許容され得る塩及び溶媒和物（例えば水和物）である。
【０１５４】 Ｒ15が−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13を示し、特にここでＲ12は水素又は低
級アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ13は低級アルキル（例えばメチル）、ア
リール（例えば場合により置換されていることができるフェニル）、ヘテロアリ
ール（例えば場合により置換されていることができるピリジル、場合により置換
されていることができるチエニル、場合により置換されていることができるイソ
オキサゾリル、場合により置換されていることができるピリダジル）、ヘテロシ
クロアルキル（例えばテトラヒドロピラン−４−イル）、カルボキシにより置換
されているアルキル（例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ Ｈ2−ＣＯ2Ｈ）、−ＮＹ1Ｙ2により置換されているアルキル（例えばアミノメチ
ル及びモルホリン−１−イルメチル）又はアルコキシアルコキシにより置換され
ているアルキル（例えば−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3）である式（Ｉ
ｂ）の化合物が好ましい。
【０１５５】 Ｒ15が−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13を示し、特にここでＲ12は水素又は
低級アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ13は低級アルキル（例えばエチル）又
はアリールにより置換されているアルキル（例えばベンジル）である式（Ｉｂ）
の化合物も好ましい。
【０１５６】 Ｒ15が−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13を示し、特にここでＲ12は水素又は低級ア ルキル（例えばメチル）であり、Ｒ13は低級アルキル（例えばメチル）、アリー
ル［例えば場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換
されていることができるナフチル（特にジメチルアミノナフト−１−イル）］）
、ヘテロアリール（例えば場合により置換されていることができるピリジル又は
場合により置換されていることができるイミダゾリル）である式（Ｉｂ）の化合
物も好ましい。
【０１５７】 Ｒ15が−ＮＹ1Ｙ2を示し、特にここでＹ1及びＹ2は水素を示す式（Ｉｂ）の化
合物も好ましい。
【０１５８】 Ｒ15が−ＮＹ1Ｙ2を示し、特にここでＹ1は水素であり、Ｙ2は低級アルキル（
例えばプロピル）又はアリールにより置換されているアルキル（例えば−ＣＨ2 −Ｐｈ又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐｈ）である式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【０１５９】 Ｒ15が−ＮＹ1Ｙ2を示し、特にここでＹ1及びＹ2の両方はアリールにより置換
されているアルキル（例えば−ＣＨ2−Ｐｈ又は−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｐｈ）を示す
式（Ｉｂ）の化合物も好ましい。
【０１６０】 特に好ましい式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ15が−ＮＨ2、
【０１６１】
【化２６】
【０１６２】 である化合物である。
【０１６３】 本発明の特定の化合物は以下： （５−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミ
ノ｝ピリド−２−イル）−チオ酢酸； ３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フ
ェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−プロパン酸； ３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フ
ェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−２−メチル−プロパン酸； ３−（６−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フ
ェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−プロパン酸； ３−アセチルアミノ−３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−
プロピオン酸； ３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（６−｛２−［３−メト
キシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミ
ノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）
−エチル］−テレフタルアミド酸； ３−ベンゾイルアミノ−３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）
−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−３−［（テトラヒドロ
−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−３−［（ピリダジン−
３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−３−［（チオフェン−
２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）
−エチル］−スクシンアミド酸； ４−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）
−エチルカルバモイル］−酪酸； ３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジ
ン−３−イル）−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−３−（２−モルホリン
−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオン酸； ３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−（６−｛２−
［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−ア
セチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−メタンスルホニルアミノ−３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（
２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−
イル）−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−
スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝ピリジン−３−イル）−３−（１−メチル−５
Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチル
フェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−
３−イル］−プロピオン酸； ３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−［６−（｛［３−メトキ
シ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メ
チル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−３−イル］−エチル｝−テレフタルアミド酸； ３−ベンゾイルアミノ−３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−３−イル］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［（
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［（
ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［（
チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−３−イル］−エチル｝−スクシンアミド酸； ４−｛２−カルボキシ−１−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−３−イル］−エチルカルバモイル｝−酪酸； ３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミ
ノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−（２
−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオン酸； ３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−［６−（｛［
３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセ
チル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−メタンスルホニルアミノ−３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２
−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピ
リジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−（ピ
リジン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−（１
−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−（アセチル−メチル−アミノ）−３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジ
ン−３−イル）−プロピオン酸； ３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（６−｛
２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］
−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル
）−エチル］−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸； ３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリ
ジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（テ
トラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（ピ
リダジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（チ
オフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル
）−エチル］−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸； ４−｛［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−
メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イ
ル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−酪酸； ３−（アミノアセチル−メチル−アミノ）−３−（６−｛２−［３−メトキシ−
４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−
ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（モ
ルホリン−４−イル−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−｛［（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−３−（
６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェ
ニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−（６−｛２−［３−メトキシ
−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝
−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（ピ
リジン−３−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（６−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−３−［メチル−（１
−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−（６−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
； ３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（６−｛２−［４−（３
−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン
−３−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−エチル］−
テレフタルアミド酸； ３−ベンゾイルアミノ−３−（６−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン
酸； ３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（６−｛２
−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ
｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（６−｛２−［４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジ
ン−３−イル）−プロピオン酸； ３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（６−｛２−［４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジ
ン−３−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−エチル］−
スクシンアミド酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（６−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−エチルカル
バモイル］−酪酸； ３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（６−｛２−［４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル
）−プロピオン酸； ３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−３−（６−｛２−［４−
（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリ
ジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−（６−｛２−
［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝
−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−メタンスルホニルアミノ−３−（６−｛２−［４−（３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロ
ピオン酸； ３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（６−｛２−［４−（３−（２
−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−３−
イル）−プロピオン酸； ３−（１−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（６−
｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルア
ミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸； ３−（アセチル−メチル−アミノ）−３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３
−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ
）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−［６−（
｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−
アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−３−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸； ３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミ
ノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［メ
チル−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［メ
チル−（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［メ
チル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−３−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸； ４−（｛２−カルボキシ−１−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジ
ン−３−イル］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−酪酸； ３−（アミノアセチル−メチル−アミノ）−３−［６−（｛［３−メトキシ−４
−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［メ
チル−（モルホリン−４−イル−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−｛［（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−３−［
６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニ
ル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−［６−（｛［３−メトキシ−
４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル
−アミノ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［メ
チル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［６−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−［メ
チル−（１−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−プロ
ピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）
−プロピオン酸； ３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（５−｛２−［３−メト
キシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミ
ノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−エチル］−テレフタルアミド酸； ３−ベンゾイルアミノ−３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［（テトラヒド
ロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［（ピリダジン
−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［（チオフェン
−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−エチル］−スクシンアミド酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−エチルカルバモイル］−酪酸； ３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリ
ジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリ
ン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオン酸； ３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−（５−｛２−
［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−ア
セチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−メタンスルホニルアミノ−３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（
２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２
−イル）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−（ピリジン−３
−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−
５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチル
フェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−
２−イル］−プロピオン酸； ３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−［５−（｛［３−メトキ
シ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メ
チル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−２−イル］−エチル｝−テレフタルアミド酸； ３−ベンゾイルアミノ−３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−２−イル］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［（
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［（
ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［（
チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−２−イル］−エチル｝−スクシンアミド酸； ４−｛２−カルボキシ−１−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−２−イル］−エチルカルバモイル｝−酪酸； ３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミ
ノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（２
−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオン酸； ３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−［５−（｛［
３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセ
チル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−メタンスルホニルアミノ−３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２
−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピ
リジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（ピ
リジン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−（１
−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸； ３−（アセチル−メチル−アミノ）−３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジ
ン−２−イル）−プロピオン酸； ３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−（５−｛
２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］
−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−エチル］−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸； ３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−
（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリ
ジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［メチル−（テ
トラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［メチル−（ピ
リダジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［メチル−（チ
オフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−エチル］−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸； ４−｛［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−
メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イ
ル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−酪酸； ３−（アミノアセチル−メチル−アミノ）−３−（５−｛２−［３−メトキシ−
４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−
ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［メチル−（モ
ルホリン−４−イル−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−｛［（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−３−（
５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェ
ニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−（５−｛２−［３−メトキシ
−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝
−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［メチル−（ピ
リジン−３−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−（５−｛２−［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド
）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−３−［メチル−（１
−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−アセチルアミノ−３−（５−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸
； ３−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３−（５−｛２−［４−（３
−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン
−２−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−エチル］−
テレフタルアミド酸； ３−ベンゾイルアミノ−３−（５−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン
酸； ３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（５−｛２
−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ
｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（５−｛２−［４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジ
ン−２−イル）−プロピオン酸； ３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（５−｛２−［４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジ
ン−２−イル）−プロピオン酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−エチル］−
スクシンアミド酸； Ｎ−［２−カルボキシ−１−（５−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）
ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−エチルカル
バモイル］−酪酸； ３−（２−アミノ−アセチルアミノ）−３−（５−｛２−［４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル
）−プロピオン酸； ３−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−３−（５−｛２−［４−
（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリ
ジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチルアミノ］−３−（５−｛２−
［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝
−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−メタンスルホニルアミノ−３−（５−｛２−［４−（３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロ
ピオン酸； ３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（５−｛２−［４−（３−（２
−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルアミノ｝−ピリジン−２−
イル）−プロピオン酸； ３−（１−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−３−（５−
｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチルア
ミノ｝−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸； ３−（アセチル−メチル−アミノ）−３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３
−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ
）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−３−［５−（
｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−
アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−２−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸； ３−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（
３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミ
ノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［メ
チル−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［メ
チル−（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［メ
チル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸； Ｎ−｛２−カルボキシ−１−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン
−２−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−スクシンアミド酸； ４−（｛２−カルボキシ−１−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジ
ン−２−イル］−エチル｝−メチル−カルバモイル）−酪酸； ３−（アミノアセチル−メチル−アミノ）−３−［５−（｛［３−メトキシ−４
−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル−
アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［メ
チル−（モルホリン−４−イル−アセチル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−｛［（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−メチル−アミノ｝−３−［
５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニ
ル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−３−［５−（｛［３−メトキシ−
４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）フェニル］−アセチル｝−メチル
−アミノ）−ピリジン−２−イル］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［メ
チル−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−プロピオン酸； ３−［５−（｛［３−メトキシ−４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）
フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−３−［メ
チル−（１−メチル−５Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−プロ
ピオン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（メタンスルホニルアミノ）−プロパン
酸； ３−（アセチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（３−ピリジルアセチルアミノ）−プロ
パン酸； ３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−ベンジルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（２−フェニルエチルアミノ）−プロパ
ン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（モルホリン−４−イル）−プロパン酸
； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
プロパン酸； ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝−フェニル）−
プロピオン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−フェニル）−プ
ロパン酸； ３−フェニルスルホニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−フェニル）−プロパン
酸； ３−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−フェニル）
−プロパン酸； ３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロパン酸； ３−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルアミノ）−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
アミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロパン酸； ３−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−プロパン酸； ３−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニルアミノ）−３−（４−｛３
−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
ミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ
パン酸； ３−（Ｎ−メタンスルホニル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４
−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル
）−プロパン酸； ３−（モルホリン−１−イルアセチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４
−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル
）−プロパン酸； ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルフィニル−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
； ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メト
キシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝
フェニル）−プロパン酸； ３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛３−メ
トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ
｝フェニル）−プロパン酸； ３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（
４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェ
ニル）−プロパン酸； ３−［（４−カルボキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロパン酸； ３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェ
ニル）−プロパン酸； ３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキ
シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ
ェニル）−プロパン酸； ３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛４−［３−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ
ン酸； ３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタノイルアミノ）−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
アミノ｝−フェニル）−プロパン酸； ３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−フェニル）−プロパン酸； ３−［４−（｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−
フェニルアセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−フェニル］−ブタン酸； ３−［（４−カルボキシピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
アミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［２，２−ジ−（ヒドロキシメチル）プロパノイル−アミノ］−３−（４−
｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［２−（カルボキシメチルオキシ）−アセチルアミノ］−３−（４−｛３−
メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミ
ノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［（１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３
−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ
ルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−３−（
４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（ピロリジン−１−イル）−３−［４−（｛４−［３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチル｝−メチルアミノ）−フェニル）−プロパン酸
； ３−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−３−［４−（｛４−［３−（２−メチル
フェニル）ウレイド］フェニルアセチル｝−メチルアミノ）−フェニル）−プロ
パン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
５−オキソ−ペンタン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−５−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ
−ペンタン酸； ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにそのような
化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩
及び溶媒和物（例えば水和物）から選ばれる。
【０１６４】 本発明の好ましい化合物には： ３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フ
ェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−プロパン酸； ３−（６−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フ
ェニルアセチルアミノ｝ピリド−３−イル）−プロパン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フ
ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（メタンスルホニルアミノ）−プロパ
ン酸； ３−（アセチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチル
フェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（３−ピリジルアセチルアミノ）−プロ
パン酸； ３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−ベンジルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（２−フェニルエチルアミノ）−プロパ
ン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（モルホリン−４−イル）−プロパン酸
； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
プロパン酸； ３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝フェニル）−プ
ロパン酸； ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ
パン酸； ３−フェニルスルホニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
； ３−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロパン酸； ３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロパン酸； ３−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルアミノ）−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
アミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロパン酸； ３−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−プロパン酸； ３−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニルアミノ）−３−（４−｛３
−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
ミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ
パン酸； ３−（Ｎ−メタンスルホニル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４
−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル
）−プロパン酸； ３−（モルホリン−１−イルアセチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４
−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル
）−プロパン酸； ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルフィニル−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
； ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メト
キシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝
フェニル）−プロパン酸； ３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛３−メ
トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ
｝フェニル）−プロパン酸； ３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（
４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェ
ニル）−プロパン酸； ３−［（４−カルボキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロパン酸； ３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェ
ニル）−プロパン酸； ３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキ
シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ
ェニル）−プロパン酸； ３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛４−［３−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ
ン酸； ３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタノイルアミノ）−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル
アミノ｝−フェニル）−プロパン酸； ３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； ３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−フェニル）−プロパン酸； ３−［４−（｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−
フェニルアセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）−フェニル］−ブタン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
５−オキソ−ペンタン酸； ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−５−（モルホリン−４−イル）−５−オキソ
−ペンタン酸； ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにそのような
化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩
及び溶媒和物（例えば水和物）が含まれる。
【０１６５】 特に好ましい本発明の化合物には： （Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
； （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝フ
ェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキ
シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝
フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（ピルジン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝フ
ェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
； （Ｒ）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−
｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］
−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−
メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミ
ノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（４−カルボキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メ
トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ
｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−
メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミ
ノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３
−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
ミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−プロパン酸； （Ｒ）−３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタノイルアミノ］−３−
（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
アセチルアミノ｝−フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ
ン酸； ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにそのような
化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩
及び溶媒和物（例えば水和物）が含まれる。
【０１６６】 本発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って製薬学的組成物中に導入
され、ある種の医学的障害に苦しむ患者の処置において用いられる。かくして、
本発明は、さらに別の側面に従い、治療において用いるための本発明の化合物及
び本発明の化合物を含有する組成物を提供する。
【０１６７】 本発明の範囲内の化合物は、文献に記載されている試験及び下記の試験管内及
び生体内法に記載する試験に従うと、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン
レセプターＶＬＡ−４（α４β１）の相互作用を遮断し、その試験結果はヒト及
び他の哺乳類における薬理学的活性と相関すると思われる。かくして、さらに別
の実施態様において、本発明はα４β１媒介細胞接着の阻害剤の投与により改善
され得る状態に苦しむか又はそれになりやすい患者の処置において用いるための
本発明の化合物及び本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発
明の化合物は、炎症性疾患、例えば関節炎、慢性関節リウマチならびにリウマチ
様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎及び変形
性関節症のような他の関節炎状態を含む関節炎症の処置において有用である。
【０１６８】 さらに、該化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫脳脊髄炎、大
腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心臓血管性疾患、多発性硬化症
、喘息、乾癬 再狭窄、心筋炎、炎症性腸疾患及び転移における黒色腫細胞***
の処置において有用である。
【０１６９】 本発明の治療法の特別な実施態様は喘息の処置である。
【０１７０】 本発明の治療法の他の特別な実施態様は関節炎症の処置である。
【０１７１】 本発明の治療法の他の特別な実施態様は炎症性腸疾患の処置である。
【０１７２】 本発明のさらに別の特徴に従えば、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン
レセプターＶＬＡ−４（α４β１）の相互作用の阻害剤の投与により改善され得
る状態、例えば下記に記載するような状態に苦しむか又はそれになりやすいヒト
もしくは動物の患者の処置のための方法が提供され、その方法は有効量の本発明
の化合物又は本発明の化合物を含有する組成物を患者に投与することを含んでな
る。「有効量」は、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリンレセプターＶＬＡ
−４（α４β１）の相互作用を阻害し、かくして所望の治療効果を生むことにお
いて有効な本発明の化合物の量を記述することを意味する。
【０１７３】 本明細書における処置への言及は、予防的治療ならびに確立された状態の処置
を含むと理解されるべきである。
【０１７４】 本発明は少なくとも１種の本発明の化合物を製薬学的に許容され得る担体もし
くは賦形剤と一緒に含む製薬学的組成物もその範囲内に含む。
【０１７５】 本発明の化合物はいずれの適した手段によっても投与され得る。実際には、本
発明の化合物は一般的に非経口的に、局所的に、直腸的に、経口的に又は吸入に
より、特に経口的経路により投与することができる。
【０１７６】 本発明に従う組成物は通常の方法に従って、１種もしくはそれより多い製薬学
的に許容され得る添加剤もしくは賦形剤を用いて調製され得る。添加剤には中で
も希釈剤、無菌の水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒が含まれる。組成物は錠剤
、丸薬、顆粒剤、散剤、水溶液又は水性懸濁剤、注入可能溶液、エリキサーもし
くはシロップの形態で存在することができ、製薬学的に許容され得る調剤を得る
ために甘味料、風味料、着色料又は安定剤を含む群から選ばれる１種もしくはそ
れより多い物質（ａｇｅｎｔｓ）を含有することができる。ビヒクル及びビヒク
ル中の活性物質の含有率の選択は、一般に、活性化合物の溶解度及び化学的性質
、投与の特定の様式ならびに製薬学的実施において観察される条件（ｐｒｏｖｉ
ｓｉｏｎｓ）に従って決定される。例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と組み合わされたラクトース、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤ならびにデ
ンプン、アルギン酸及びある種の錯体シリケートのような崩壊剤を錠剤の調製に
用いることができる。カプセルの調製のためには、ラクトース及び高分子量ポリ
エチレングリコールを用いるのが有利である。水性懸濁剤を用いる場合、それは
乳化剤又は懸濁化を促進する物質を含有することができる。スクロース、エタノ
ール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロ
ロホルム又はそれらの混合物のような希釈剤も用いることができる。
【０１７７】 非−経口的投与のためには、植物油、例えばゴマ油、落花生油又はオリーブ油
あるいは水性−有機性溶液、例えば水とプロピレングリコール、注入可能有機エ
ステル、例えばオレイン酸エチル中の本発明に従う生成物の乳剤、懸濁剤又は溶
液ならびに製薬学的に許容され得る塩の無菌水溶液を用いることができる。本発
明に従う生成物の塩の溶液は筋肉内もしくは皮下注入による投与のために特に有
用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含む水溶液を静脈内投与に用いることが
でき、但しそのｐＨを適切に調節し、それを賢明には緩衝し、十分な量のグルコ
ースもしくは塩化ナトリウムを用いて等張とし、加熱、照射又は精密濾過により
それを滅菌する。
【０１７８】 局所的投与のためには、本発明の化合物を含有するゲル（水もしくはアルコー
ルを基剤とする）、クリーム又は軟膏を用いることができる。本発明の化合物を
パッチとして適用するためにゲルもしくはマトリックス基剤中に装入することも
でき、それは経皮バリアを介する化合物の制御された放出を可能にする。
【０１７９】 吸入による投与のためには、本発明の化合物をネブライザーあるいは懸濁液又
は溶液エアゾールにおいて用いるのに適した担体中に溶解するかもしくは懸濁さ
せることができるかあるいは乾燥粉末吸入器において用いるのに適した固体担体
上に吸収もしくは吸着させることができる。
【０１８０】 直腸的投与のための固体組成物には既知の方法に従って調製され、少なくとも
１種の本発明の化合物を含有する座薬が含まれる。
【０１８１】 本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは変わり得、適した投薬量が得
られる割合をそれが構成しているべきことが必要である。大体同じ時に数個の単
位投薬形態を投与できることは明らかである。用いられる投薬量は医師により決
定され、所望の治療効果、投与の経路及び処置の持続時間ならびに患者の状態に
依存する。成人の場合、投薬量は一般に吸入により１日当たり１ｋｇの体重につ
き約０．００１〜約５０、好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ、経口的投与によ
り１日当たり１ｋｇの体重につき約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７
０、さらに特定的には０．５〜１０ｍｇそして静脈内投与により１日当たり１ｋ
ｇの体重につき約０．００１〜約１０、好ましくは０．０１〜１ｍｇである。特
定の事例毎に、処置されるべき患者に特有の因子、例えば年令、体重、一般的健
康状態及び医薬品の効力に影響し得る他の特性に従って投薬量が決定されるであ
ろう。
【０１８２】 所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁に本発明に従う化合物を投与する
ことができる。いくらかの患者は比較的高いもしくは低い投薬量に迅速に応答す
ることができ、非常に弱い維持量が適切であることが見いだされ得る。他の患者
の場合には、それぞれの特定の患者の生理学的条件に従い、１日当たり１〜４回
の投薬の比率で長期間の処置を行うことが必要であり得る。一般に１日当たり１
〜４回、経口的に活性生成物を投与することができる。もちろんいくらかの患者
の場合には１日当たり１回もしくは２回より多くない投薬を処方することが必要
であろう。
【０１８３】 本発明の化合物は既知の方法を適用するか又は適応させることにより製造する
ことができ、既知の方法とはこれまでに用いられた方法又は文献に記載されてい
る方法、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
，１９８９に記載された方法を意味する。
【０１８４】 下記に記載する反応においては、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、
イミノ、チオ又はカルボキシ基を、これらが最終的生成物において望まれている
場合は保護し、反応におけるそれらの望ましくない関与を避けることが必要であ
り得る。通常の保護基を標準的実施に従って用いることができ、例に関してはＴ
．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい。
【０１８５】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＹ部分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1、Ｘ1 、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の
１つの中のＹ部分が−ＣＯ2Ｒ16基である（ここでＲ16はアルキル、アルケニル 又はアリールアルキルである）式（Ｉ）のエステルの加水分解により製造され得
る。加水分解は簡便には、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールのよ
うな有機溶媒を用いる水性／有機溶媒混合物の存在下に、大体周囲温度から大体
還流温度までの温度において、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を用いるアルカリ性加
水分解により行うことができる。ジオキサン又はテトラヒドロフランのような有
機溶媒を用いる水性／不活性有機溶媒混合物の存在下に、約５０℃〜約８０℃の
温度において、塩酸のような無機酸を用いる酸加水分解によってエステルの加水
分解を行うこともできる。
【０１８６】 他の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通り であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＹ部分がカルボキシである式（Ｉ）の化 合物を、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、 Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＹ部分が−ＣＯ2Ｒ16基である（ここでＲ16はｔｅ
ｒｔ−ブチルである）式（Ｉ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルのｔｅｒｔ−ブチル
エステル基を、標準的反応条件、例えば大体室温という温度におけるトリフルオ
ロ酢酸との反応を用いる酸触媒により除去することによって製造することができ
る。
【０１８７】 別の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通り であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＹ部分がカルボキシである式（Ｉ）の化 合物を、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、 Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＹ部分が−ＣＯ2Ｒ16基である（ここでＲ16はベン
ジルである）式（Ｉ）の化合物の水素化により製造することができる。反応はギ
酸アンモニウム及び適した金属触媒、例えば炭素のような不活性担体上に担持さ
れたパラジウムの存在下に、好ましくはメタノールもしくはエタノールのような
溶媒中で、大体還流温度という温度で行うことができる。別の場合、適した金属
触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体上に担持されていることができ
る白金もしくはパラジウムの存在下に、好ましくはメタノールもしくはエタノー
ルのような溶媒中で反応を行うことができる。この反応はＬ1及びＬ2が炭素−炭
素多重結合を含有していない式（Ｉ）の化合物の場合に最も適している。
【０１８８】 別の例として、式（ＩＩ）により示されるＲ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ｌ2、Ｘ1及びＸ2 が前記で定義した通りであり、Ｘ3がＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義し た通りである）、Ｙがカルボキシである式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を
、スキーム１に示すような樹脂法を用いることにより製造することができる。
【０１８９】
【化２７】
【０１９０】 例えば段階１において、ジメチルホルムアミド中でジイソプロピルカルボジイ
ミドを用い、ジメチルアミノピリジンの存在下に、室温において、Ｗａｎｇ樹脂
を式（ＩＩＩ）：− Ｏ2Ｎ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｈ （ＩＩＩ） ［式中、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ の酸で処理することができる。Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りである得られ
るエステル（Ｒｅｓｉｎ ２）を次いで段階２において、室温でジメチルホルム
アミド中の塩化錫を用いて処理し、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りであるＲ
ｅｓｉｎ ３を得ることができる。次いでＲｅｓｉｎ ３を段階３において、ジ
メチルホルムアミド中のヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ
ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム及びジイソプロピ
ルエチルアミンの存在下に、室温において一般式（ＩＶ）：−
【０１９１】
【化２８】
【０１９２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は前記の通りであり、Ｘ3はＣＲ10である（ここ でＲ10は前記で定義した通りである）］ の酸とカップリングさせることができる。Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ｌ2、Ｘ1及びＸ2が
前記で定義した通りであり、Ｘ3がＣＲ10である（ここでＲ10は前記で定義した 通りである）得られるＲｅｓｉｎ ４を次いで段階４において、ジクロロメタン
のような不活性溶媒中で、室温においてトリフルオロ酢酸を用いて処理し、Ｒ1 、Ｒ2、Ａｒ1、Ｌ2、Ｘ1及びＸ2が前記で定義した通りであり、Ｘ3がＣＲ10であ
る（ここでＲ10は前記で定義した通りである）一般式（ＩＩ）の酸を遊離させる
ことができる。
【０１９３】 別の例として、式（Ｖ）により示されるＲ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ｘ1及びＸ2が前記 で定義した通りであり、Ｌ2が−Ｚ2−Ｒ9−結合であり［ここでＲ9は前記で定義
した通りであり、Ｚ2はＯ、ＳもしくはＮＲ4である（ここでＲ4は前記で定義し た通りである）］、Ｘ3がＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義したとおりで ある）、Ｙがカルボキシである式（Ｉｂ）の化合物をスキーム２に示す樹脂法を
用いることにより製造することができる。
【０１９４】
【化２９】
【０１９５】 例えばスキーム２におけるＷａｎｇ樹脂を段階１で、ジメチルホルムアミド中
又はジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合物中でジイソプロピルカ
ルボジイミドを用い、ジメチルアミノピリジンの存在下に、室温において、式（
ＶＩ）：− Ｒ17−ＣＯ2Ｈ （ＶＩ） ［式中、Ｒ17はＢｒ−Ｒ9−である（ここでＲ9は前記で定義した通りである）］
の酸で処理することができる。得られるエステル（Ｒｅｓｉｎ ５、ここでＲ17 はＢｒ−Ｒ9−である）を段階２において、第３級有機塩基、例えばジイソプロ ピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジメチルスルホキシド中で、大体室
温という温度において式（ＶＩＩ）：− Ｈ2Ｎ−Ａｒ1−Ｚ2Ｈ （ＶＩＩ） ［式中、Ａｒ1はヘテロアリールジイルであり、Ｚ2はＯ、ＳもしくはＮＲ4であ る（ここでＲ4は前記で定義した通りである）］ の化合物と反応させ、Ｒ9及びＡｒ1がヘテロアリールジイルであり、Ｚ2がＯ、 ＳもしくはＮＲ4である（ここでＲ4は前記で定義した通りである）Ｒｅｓｉｎ
６を得ることができる。次いでＲｅｓｉｎ ６を段階３において、ジメチルホル
ムアミド中のヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム及びジイソプロピルエチルア
ミンの存在下に、室温において、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2が前記で定義した通りで
あり、Ｘ3がＣＲ10である（ここでＲ10は前記で定義した通りである）一般式（ ＩＶ）の酸とカップリングさせることができる。得られるＲｅｓｉｎ ７［ここ
でＲ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｘ1及びＸ2は前記で定義した通りであり、Ａｒ1はヘテロアリ
ールジイルであり、Ｘ3はＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義した通りであ る）、Ｚ2はＯ、ＳもしくはＮＲ4である（ここでＲ4は前記で定義した通りであ る）］を次いで段階４において、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、大体
室温という温度においてトリフルオロ酢酸を用いて処理し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｘ1 及びＸ2が前記で定義した通りであり、Ａｒ1がヘテロアリールジイルであり、Ｘ 3 がＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義した通りである）、Ｚ2がＯ、Ｓもし
くはＮＲ4である（ここでＲ4は前記で定義した通りである）一般式（Ｖ）の酸を
遊離させることができる。この方法はＬ2が−Ｓ−ＣＨ2−結合である式（Ｖ）の
化合物の製造に特に適している。
【０１９６】 別の例として、スキーム２のＷａｎｇ樹脂を段階１において、ジイソプロピル
エチルアミンのような第３級アミンの存在下に、ジクロロメタンのような不活性
溶媒中で、大体室温という温度において式（ＶＩＩＩ）：− Ｒ17−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ17は場合によりＲ5で置換されていることができるビニル部分である ］ の酸クロリドで処理することができる。得られる場合により置換されていること
ができるビニルエステル（Ｒｅｓｉｎ ５、ここでＲ17は場合によりＲ5で置換 されていることができるビニル部分である）を次いで第３級有機塩基、例えばジ
イソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジメチルスルホキシド中で
、大体室温という温度においてＡｒ1がヘテロアリールジイルであり、Ｚ2がＳで
ある式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、Ｒｅｓｉｎ ６［ここでＡｒ1はヘテロ アリールジイルであり、Ｒ9はエチレンであり（場合によりＲ5で置換されている
ことができる）、Ｚ2はＳである］を得ることができる。次いでＲｅｓｉｎ ６ をジメチルホルムアミド中のヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム及びジイソプ
ロピルエチルアミンの存在下に、室温において、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2が前記で
定義した通りであり、Ｘ3がＣＲ10である（ここでＲ10は前記で定義した通りで ある）一般式（ＩＶ）の酸とカップリングさせることができる。得られるＲｅｓ
ｉｎ ７［ここでＲ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2は前記で定義した通りであり、Ａｒ1は ヘテロアリールジイルであり、Ｒ9はエチレンであり（場合によりＲ5で置換され
ていることができる）、Ｘ3はＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義した通り である）、Ｚ2はＳである］を次いで、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で 、大体室温という温度においてトリフルオロ酢酸を用いて処理し、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ 1 及びＸ2が前記で定義した通りであり、Ａｒ1がヘテロアリールジイルであり、 Ｒ9がエチレンであり（場合によりＲ5で置換されていることができる）、Ｘ3が ＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義した通りである）、Ｚ2がＳである一般 式（Ｖ）の酸を遊離させることができる。
【０１９７】 別の例として、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＸ2が前記の通りであり、Ｘ3がＣＲ10であ る（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式（ＩＶ）の酸を式（ＩＸ）：− Ｈ2Ｎ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｈ （ＩＸ） ［式中、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ のアミンと標準的カップリング条件、例えば前記で記載した条件を用いてカップ
リングさせることにより、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2、Ａｒ1、Ｘ1及びＸ2が前記で定義した
通りであり、Ｘ3がＣＲ10であり（ここでＲ10は前記で定義した通りである）、 Ｙがカルボキシである式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を製造することができる
。
【０１９８】 別の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通り であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2及びＹ部分がそれぞれ−ＣＯ2Ｈ及び カルボキシにより置換されたアルキレン結合である式（Ｉ）の化合物とトリフル
オロ酢酸無水物のような無水物を不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で反
応させ、続いてアミンＨＮＹ1Ｙ2を用いて処理するこにより、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、 Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの 中のＬ2及びＹ部分がそれぞれ−ＣＯＮＹ1Ｙ2及びカルボキシにより置換された アルキレン結合である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１９９】 本発明のさらに別の特徴に従うと、本発明の化合物を他の本発明の化合物の相
互転換により製造することができる。
【０２００】 例えばＲ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、 Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＹ部分が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨである式（Ｉ） の化合物を、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであ り、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＹ部分がカルボキシである式（Ｉ）の化合物 とヒドロキシルアミンを標準的ペプチドカップリング法、例えばトリエチルアミ
ンの存在下に、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中で、大体室温という温度においてジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカ
ルボジイミドを用いる処理を用いて反応させることにより製造することができる
。室温においてジクロロメタン中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを用いてカップリ
ングを行うこともできる。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン又はＯ−（テトラヒドロピ
ラニル）ヒドロキシルアミンのようなＯ−保護ヒドロキシルアミンを用い、続い
て酸で処理することによって製造を行うこともできる。
【０２０１】 相互転換法の別の例として、スルホキシド結合を含有する式（Ｉ）の化合物を
−Ｓ−結合を含有する対応する化合物の酸化により製造することができる。例え
ば簡便には、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくは室
温もしくはその近辺の温度でペルオキシ酸、例えば３−クロロ過安息香酸と反応
させることによるかあるいは別の場合、約ｐＨ５に緩衝された水性メタノールの
ような媒体中で約０℃と室温の間の温度においてペルオキソ一硫酸水素カリウム
を用いることにより酸化を行うことができる。この後者の方法は酸−不安定基を
含有する化合物の場合に好ましい。
【０２０２】 相互転換法の他の例として、スルホン結合を含有する式（Ｉ）の化合物を−Ｓ
−もしくはスルホキシド結合を含有する対応する化合物の酸化により製造するこ
とができる。例えば簡便には、好ましくは不活性溶媒、例えばジクロロメタン中
で、好ましくは室温もしくはその近辺の温度でペルオキシ酸、例えば３−クロロ
過安息香酸と反応させることにより酸化を行うことができる。
【０２０３】 相互転換法の別の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記に 記載した通りであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が場合により置換さ
れていることができるアルキレン結合である式（Ｉ）の化合物を、Ｘ3、Ｘ4及び
Ｘ5の１つの中のＬ2部分が対応する場合により置換されていることができるアル
ケニレン結合である式（Ｉ）の対応する化合物の水素化により製造することがで
きる。適した金属触媒、例えば場合により炭素のような不活性担体上に担持され
ていることができる白金もしくはパラジウムの存在下に、好ましくはメタノール
もしくはエタノールのような溶媒中そして大体室温という温度において水素（場
合により加圧下で）を用いて水素化を行うことができる。
【０２０４】 相互転換法の他の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記に 記載した通りであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ1部分が−Ｒ2−Ｒ3−結合
であり、ここでＲ2は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2-6アルキレン鎖であり、Ｒ3は 直接結合である式（Ｉ）の化合物を同様に、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ1部
分が−Ｒ2−Ｒ3結合であり、ここでＲ2は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2-6アルケニ
レン鎖であり、Ｒ3は直接結合である対応する式（Ｉ）の化合物の水素化により 製造することができる。
【０２０５】 相互転換法の他の例として、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記に 記載した通りであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分がアミノ基を含有す
る式（Ｉ）の化合物を、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記に記載し た通りであり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分がアセトアミド基を含有す
る式（Ｉ）の化合物をアルカリ金属水酸化物水溶液、例えば水酸化ナトリウム水
溶液のような塩基を用いて処理することにより製造することができる。
【０２０６】 相互転換法の別の例として、複素環式基を含有し、ここで複素原子が窒素原子
である本発明の化合物を対応するそのＮ−オキシドに酸化することができる。酸
化は簡便には、好ましくは室温又はそれより高い温度、例えば約６０〜９０℃の
温度における過酸化水素と有機酸、例えば酢酸の混合物との反応により行うこと
ができる。別の場合、クロロホルム又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で
、大体室温から還流までの温度、好ましくは高められた温度において過酸、例え
ば過酢酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸と反応させることにより酸化を行うこと
ができる。別の場合、タングステン酸ナトリウムの存在下に、室温と約６０℃の
間の温度において過酸化水素と反応させることにより酸化を行うことができる。
【０２０７】 本発明の化合物は不斉中心を含有し得ることがわかるであろう。これらの不斉
中心は独立してＲもしくはＳ立体配置のいずれかにあり得る。本発明のある種の
化合物は幾何異性も示し得ることが当該技術分野における熟練者に明らかであろ
う。本発明が上記の式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体及び立体異性体ならび
にラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含することが理解されねばならない。
そのような異性体を既知の方法、例えばクロマトグラフィー法及び再結晶法を適
用するか又は適応させることによりそれらの混合物から分離することができるか
あるいはそれらはそれらの中間体の適した異性体から別々に製造される。
【０２０８】 本発明のさらなる特徴に従うと、既知の方法を適用するか又は適応させること
により、遊離の塩基を適した酸と反応させることによって、本発明の化合物の酸
付加塩を製造することができる。例えば適した酸を含有する水又はアルコール水
溶液もしくは他の適した溶媒中に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させることに
より塩を単離するかあるいは有機溶媒中で遊離の塩基と酸を反応させることによ
り本発明の化合物の酸付加塩を製造することができ、後者の場合には塩は直接分
離されるか又は溶液の濃縮により得られ得る。
【０２０９】 既知の方法を適用するか又は適応させることにより、本発明の化合物の酸付加
塩を塩から再生することができる。例えばアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム水
溶液又はアンモニア水溶液を用いる処理により、本発明の親化合物をその酸付加
塩から再生することができる。
【０２１０】 既知の方法を適用するか又は適応させることにより、本発明の化合物をその塩
基付加塩から再生することができる。例えば酸、例えば塩酸を用いる処理により
、本発明の親化合物をその塩基付加塩から再生することができる。
【０２１１】 本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として簡単に製造することがで
きるかあるいは本発明のプロセスの間に溶媒和物（例えば水和物）として生成す
る。本発明の化合物の水和物は簡便には、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は
メタノールのような有機溶媒を用いる水性／有機溶媒混合物からの再結晶により
製造することができる。
【０２１２】 本発明のさらに別の特徴に従うと、既知の方法を適用するか又は適応させるこ
とにより、遊離の酸と適した塩基を反応させることによって、本発明の化合物の
塩基付加塩を製造することができる。例えば適した塩基を含有する水又はアルコ
ール水溶液もしくは他の適した溶媒中に遊離の酸を溶解し、溶液を蒸発させるこ
とにより塩を単離するかあるいは有機溶媒中で遊離の酸と塩基を反応させること
により本発明の化合物の塩基付加塩を製造することができ、後者の場合には塩は
直接分離されるか又は溶液の濃縮により得られ得る。
【０２１３】 出発材料及び中間体は既知の方法、例えば参照実施例に記載する方法又はそれ
らの明らかな化学的同等法を適用するか又は適応させることにより製造すること
ができる。
【０２１４】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合（ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である）及び−ＣＯ2Ｒ 16 基（ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは、
式（１）：−
【０２１５】
【化３０】
【０２１６】 ［式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9 の１つはＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ10であり（ここで Ｒ2は前記で定義した通りであり、Ｘ10はヒドロキシ基又はハロゲン、好ましく は塩素原子である）］、他は独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で
定義した通りである）］ の化合物を式（２）：− Ｒ4−ＨＮ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （２） ［式中、Ｒ4、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ のアミンと反応させることにより製造することができる。Ｘ10がヒドロキシ基の
場合、前記に記載した標準的ペプチドカップリング法を用いて反応を行うことが
できる。Ｘ10がハロゲン原子の場合、ピリジンのような塩基を用い、好ましくは
テトラヒドロフランのような溶媒中で、大体室温という温度において反応を行う
ことができる。
【０２１７】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−である（ここでＲ4は 前記で定義した通りである）］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定義し た通りである）である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定
義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は− Ｒ2−ＮＨＲ4であり（ここでＲ2及びＲ4は前記で定義した通りである）］、他が
独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式（１
）の化合物を式（３）：− Ｘ10−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （３） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1、Ｌ2及びＸ10は前記で定義した通りである］ の化合物と、酸もしくは酸ハライドとアミンのカップリングに関して前記に記載
した方法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２１８】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5基の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2 は前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｏ−である］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここで
Ｒ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ 2 及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示 し（ここでＲ18は−Ｒ2−ＯＨである）、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（こ こでＲ10は前記で定義した通りである）式（１）の化合物を式（４）：− ＨＯ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （４） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ の化合物と、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸ジアルキル及
びトリフェニルホスフィンの存在下に、好ましくは乾燥エーテル性溶媒、例えば
ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中で、好ましくは室温又はその近
辺の温度で反応させることにより製造することができる。
【０２１９】 別の場合、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであ り、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［
ここでＲ2は前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｏ−である］及び−ＣＯ2Ｒ16 基（ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルをＲ16 、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りである式（４）の化合物のアルキル化によ
って製造することもできる。反応は標準的アルキル化条件、例えばＲ1、Ｘ1、Ｘ 2 及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示 し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｂｒである（ここでＲ2は前記で定義した通りである）
］、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである
）式（１）の適したアルキルブロミドとの反応を用いて行うことができる。
【０２２０】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｓ−である］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ 16 は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは同様に、式（５）
：− ＨＳ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （５） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ の化合物のアルキル化により製造することができる。
【０２２１】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＮＲ4−である（ここでＲ4は前記で定義し た通りである）］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定義した通りである ）である式（Ｉ）のエステルは同様に、Ｒ4、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義 した通りである式（２）の化合物のアルキル化により製造することができる。
【０２２２】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｃ（＝Ｏ）−である］及び−ＣＯ2Ｒ16基（
ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、 Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ 18 を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−ＣＯ2Ｒ16である（ここでＲ2及びＲ16は前記で 定義した通りである）］、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記
で定義した通りである）式（１）の化合物を式（６）：− Ｂｒ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （６） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ の化合物とマグネシウムの標準的反応条件を用いる反応から誘導されるグリニヤ
ル試薬と反応させることにより製造することができる。
【０２２３】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である（ここで
Ｒ4は前記で定義した通りである）］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定
義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記
で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18 は−Ｒ2−ＮＨＲ4である（ここでＲ2及びＲ4は前記で定義した通りである）］、
）、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである
）式（１）の化合物を式（７）：− Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （７） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ のイソシアナートと反応させることにより製造することができる。反応は好まし
くは第３級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基を用い、好ましくはジ
クロロメタンのような溶媒中で、大体室温という温度で行われる。
【０２２４】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−である（ここで
Ｒ4は前記で定義した通りである）］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定
義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは同様に、Ｒ4、Ｒ16、Ａｒ1及び
Ｌ2が前記で定義した通りである式（２）のアミンを、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が 前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここで Ｒ18は−Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである（ここでＲ2は前記で定義した通りである）］、
他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式
（１）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０２２５】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＳＯ2−ＮＲ4−である（ここでＲ4は前記で
定義した通りである）］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定義した通り である）である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した
通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｓ
Ｏ2Ｃｌである（ここでＲ2は前記で定義した通りである）］、他が独立してＮ又
はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式（１）の化合物を
、Ｒ4、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りである式（２）のアミンと反 応させることにより製造することができる。反応は好ましくは第３級アミン、例
えばトリエチルアミンのような塩基を用い、好ましくはテトラヒドロフランのよ
うな溶媒中で、大体室温という温度で行われる。
【０２２６】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＮＲ4−ＳＯ2−である（ここでＲ4は前記で
定義した通りである）］及び−ＣＯ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定義した通り である）である式（Ｉ）のエステルは同様に、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定
義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は− Ｒ2−ＮＨＲ4である（ここでＲ2及びＲ4は前記で定義した通りである）］、他が
独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式（１
）の化合物を、式（８）：− Ｃｌ−ＳＯ2−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （８） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ のスルホニルクロリドと反応させることにより製造することができる。
【０２２７】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である］及び−ＣＯ2Ｒ16 基（ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ 1 、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ −Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−ＯＨである（ここでＲ2は前記で定義した通
りである）］、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した
通りである）式（１）の化合物を、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りで
あり、Ｘ10がハロゲン原子である式（３）の化合物を用いてＯ−アシル化するこ
とにより製造することができる。標準的Ｏ−アシル化条件、例えばＸ10が塩素原
子である式（３）の酸クロリドとの反応を用いて反応を行うことができる。
【０２２８】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である］及び−ＣＯ2Ｒ16 基（ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステルは同様
に、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りである式（４）の化合物を、Ｒ1 、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−
Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ10である（ここでＲ2は前記で
定義した通りであり、Ｘ10はハロゲン原子である）］、他が独立してＮ又はＣＲ 10 を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式（１）の化合物を用いて
Ｏ−アシル化することにより製造することができる。
【０２２９】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である］及び−Ｃ Ｏ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステ ルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の １つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−ＯＨである（ここでＲ2は前記で定
義した通りである）］、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で
定義した通りである）式（１）の化合物を、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義し
た通りである式（７）のイソシアナートと反応させることにより製造することが
できる。反応は好ましくは第３級アミン、例えばトリエチルアミンのような塩基
を用い、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中で、大体室温という温度で行
われる。
【０２３０】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つの中のＬ1及びＹ部分がそれぞれ−Ｒ2−Ｒ3−結合［ここでＲ2は
前記で定義した通りであり、Ｒ3は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−である］及び−Ｃ Ｏ2Ｒ16基（ここでＲ16は前記で定義した通りである）である式（Ｉ）のエステ ルは同様に、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及び
Ｘ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである（ここでＲ 2 は前記で定義した通りである）］、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここで Ｒ10は前記で定義した通りである）式（１）の化合物を、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が
前記で定義した通りである式（４）の化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。
【０２３１】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ3、Ｘ 4 及びＸ5の１つがＣ−Ｒ2−Ｒ3−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16であり、ここでＲ3は直
接結合であり、Ｒ2は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2-6アルケニレン鎖であり、ここ
において炭素−炭素二重結合がＡｒ1に直接結合しており、Ｒ16は前記で定義し た通りである式（Ｉ）のエステルは、式（９）：− Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ16 （９） ［式中、Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2は前記で定義した通りである］ の化合物から、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及
びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｂｒである（ここでＲ2は 直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖である）］、他が独立してＮ又はＣ Ｒ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）適した式（１）の化合物
とトリフェニルホスフィンとの反応から誘導される適したホスホランを用いる標
準的Ｗｉｔｔｉｇカップリング法及び続く標準的方法を用いる塩基による処理を
用いて製造することができる。
【０２３２】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が−ＮＹ1Ｙ2により置 換されたアルキレン結合である（ここでＹ1及びＹ2の１つは水素であり、他はア
ルキルあるいはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2又は１つもしくは
それより多い−ＣＯ2Ｒ12もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2基で置換されたアル キルである）式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が 前記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの
中のＬ2部分が−ＮＨ2により置換されたアルキレン結合である式（Ｉ）のエステ
ルを式（１０）：− Ｒ19−ＣＨＯ （１０） ［式中、Ｒ19は水素又はアルキルあるいはアルコキシ、アリール、シアノ、シク
ロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−
ＮＹ1Ｙ2又は１つもしくはそれより多い−ＣＯ2Ｒ12もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ Ｙ1Ｙ2基で置換されたアルキルである］ のアルデヒドと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下で反応させることにより
製造することができる。反応は簡便にはメタノール中で、場合により酢酸ナトリ
ウム及び４Åモレキュラーシーブの存在下に、大体室温という温度において行う
ことができる。
【０２３３】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ13基を含有する式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5 及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ 5 の１つの中のＬ2部分が−ＮＨ（Ｒ4）基を含有する式（Ｉ）のアミンを式（１ １）：− Ｒ13−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ10 （１１） ［式中、Ｒ13及びＸ10は上記で定義した通りである］ の化合物と反応させることにより製造することができる。Ｘ10がヒドロキシ基の
場合、前記に記載した標準的ペプチドカップリング法を用いて反応を行うことが
できる。Ｘ10がハロゲン原子の場合、ピリジンのような塩基を用い、好ましくは
テトラヒドロフランのような溶媒中で、大体室温という温度において反応を行う
ことができる。
【０２３４】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（＝
Ｏ）−ＯＲ13基を含有する式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、 Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及 びＸ5の１つの中のＬ2部分が−ＮＨ（Ｒ4）基を含有する式（Ｉ）のアミンを適 したクロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸エチル（もしくはベンジル）と、標
準的反応条件に従って反応させることにより製造することができる。
【０２３５】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が−Ｎ（Ｒ4）−ＳＯ2 −Ｒ13基を含有する式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及び
Ｘ6が前記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の １つの中のＬ2部分が−ＮＨ（Ｒ4）基を含有する式（Ｉ）のアミンを適したスル
ホニルクロリド、例えばフェニル（もしくはピリジル）スルホニルクロリドと、
標準的反応条件に従って反応させることにより製造することができる。
【０２３６】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が
【０２３７】
【化３１】
【０２３８】 結合である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前 記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中
のＬ2部分が
【０２３９】
【化３２】
【０２４０】 結合である式（Ｉ）のエステルの水素化により製造することができる。反応は、
ギ酸及び適した金属触媒、例えば炭素のような不活性担体上に担持されたパラジ
ウムの存在下に、約６０℃の温度で行うことができる。簡便には、適した金属触
媒、例えば場合により炭素のような不活性担体上に担持されていることができる
白金もしくはパラジウムの存在下に、好ましくはメタノールもしくはエタノール
のような溶媒中で反応を行うことができる。
【０２４１】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が
【０２４２】
【化３３】
【０２４３】 結合である式（Ｉ）のエステルは同様に、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ 6 が前記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１ つの中のＬ2部分が
【０２４４】
【化３４】
【０２４５】 結合である式（Ｉ）のエステルの水素化により製造することができる。
【０２４６】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が
【０２４７】
【化３５】
【０２４８】 結合である式（Ｉ）のエステルは、ラセミ混合物の塩の標準的再結晶、例えば酒
石酸塩の再結晶に従って得ることもできる。
【０２４９】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が
【０２５０】
【化３６】
【０２５１】 結合である式（Ｉ）のエステルは、標準的酵素的分割法、例えばＳｏｌｏｓｈｏ
ｎｏｋ，Ｖ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒ
ｙ ６（１９９５）７，１６０１−１６１０により記載されている方法の適用に
より得ることもできる。
【０２５２】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が
【０２５３】
【化３７】
【０２５４】 結合である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前 記で定義した通りであり、Ｙが−ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中
のＬ2部分が−ＣＨ＝ＣＨ−結合である式（Ｉ）のエステルをアルカリ金属水素 化物、例えば水素化ナトリウムと、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で
、大体室温という温度において反応させ、続いてジベンジルアミン又は（Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理することから
誘導されるアニオンと約−７８℃の温度で反応させることにより製造することが
できる。
【０２５５】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｙが− ＣＯ2Ｒ16であり、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つの中のＬ2部分が−ＣＨ＝ＣＨ−結合 である式（Ｉ）のエステルは、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであ
り、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つがＣ−Ｒ18を示し［ここでＲ18は−Ｒ2−Ｒ3−Ａｒ1 −Ｉである（ここでＲ2、Ｒ２及びＡｒ1は前記で定義した通りである）、他が独
立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記で定義した通りである）式（１）
の化合物をアクリル酸エステル、例えばアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルと、酢酸パ
ラジウム、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィンのようなトリアリールホスフ
ィン及びトリブチルアミンのような第３級アミンの存在下に、ジメチルホルムア
ミドのような不活性溶媒中で、最高で約１００℃の温度において反応させること
により製造することができる。
【０２５６】 Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が前記で定義した通りであり、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9の１つ がＣ−Ｒ18を示し（ここでＲ18は前記に記載した通りであるか又は適切に保護さ
れたその誘導体である）、他が独立してＮ又はＣＲ10を示す（ここでＲ10は前記
で定義した通りである）式（１）の化合物は、国際特許出願公開番号ＷＯ９６／
２２９６６の明細書に記載されている方法を適用するか又は適応させることによ
り製造することができる。
【０２５７】 Ｒ16、Ａｒ1及びＬ2が前記で定義した通りであり、Ｒ4が水素である式（２） の化合物は、対応するニトロ化合物の還元により製造することができる。還元は
エタノール水溶液中で、大体還流における温度において、鉄粉末及び塩化アンモ
ニウムを用いて行うことができる。標準的条件、例えば下記に記載するような条
件を用いる水素化により還元を行うこともできる。
【０２５８】 式（ｒｅｓｉｎ ３）、（ｒｅｓｉｎ ４）、（ｒｅｓｉｎ ６）及び（ｒｅ
ｓｉｎ ７）の中間体は新規な化合物であり、そのまま、それら及びそれらの製
造のための本明細書に記載する方法は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０２５９】 以下の例示的実施例及び参照実施例により本発明をさらに例示するが、それら
により制限されることはない。
【０２６０】 質量スペクトルを、Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ源及びＨＰ１１００液体クロマ
トグラフが取り付けられたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ質量ス
ペクトロメーター上で記録し；移動層としてアセトニトリル及び水の混合物（１
：１、ｖ／ｖ）、０．３ｍｌ／分の流量、２０μｌの注入容量、２．０分のラン
タイム（ｒｕｎ ｔｉｍｅ）、１５０〜８５０ダルトン 正／負の走査範囲、２
．０秒の走査時間、３．５ＫｖのＥＳＩ電圧、２０ｎ／ｍ２ 窒素のＥＳＩ圧を
用いた。記録されるイオンは陽イオンである。
【０２６１】
【実施例】
実施例１ （５−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミ ノ｝ピリド−２−イル）−チオ酢酸 ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の５−アミノ−（ピリド−２−イル）−
チオ酢酸メチルエステル［９３０ｍｇ、参照実施例１（ａ）］、４−［３−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１．２６ｇ、国際特許出願公開番
号ＷＯ９６／２２９６６の実施例２１に記載されている通りに製造）、ヘキサフ
ルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウム（１．６９ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（
１．２ｇ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、次いで水
（５００ｍｌ）中に注いだ。得られる固体を水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでジ
エチルエーテル（５０ｍｌ）で２回洗浄した。固体をメタノール（１００ｍｌ）
中に懸濁させ、次いで水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）で処理した。混
合物を５時間加熱還流し、次いで冷却し、次いで蒸発させた。残留物を塩酸（２
００ｍｌ、１Ｍ）で処理した。得られる固体を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し
、次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでエタノールから再
結晶して表題化合物（２２０ｍｇ）を融点が＞２３５℃（分解を伴う）の黄色の
固体として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ４５１。
【０２６２】 実施例２ （ａ）３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド ］−フェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−プロパン酸 ３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−
フェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−プロパン酸エチルエステル［０
．６２ｇ、参照実施例３（ａ）］及びエタノール（４０ｍｌ）の撹拌された混合
物を４％水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍｌ）で処理し、次いで５０℃に加熱
した。５０℃で７時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、次いで室温で終夜放置
した。反応混合物を真空中で不完全に濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、次い
で塩酸（１Ｍ）の添加によりｐＨ１．０に酸性化した。得られる白色の固体を集
め、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥した。アセトニトリル水溶液からの再結晶
は表題化合物（０．３２ｇ）を融点が１９１〜１９２℃（分解を伴う）の白色の
結晶性固体として与えた。ＭＳ：ＭＨ+ ４６３。 （ｂ）上記の実施例２（ａ）と類似の方法で、しかし３−（５−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝ピ
リド−２−イル）−２−メチルプロパン酸エチルエステル［参照実施例３（ｂ）
］を用いて行うことにより、融点が１９６〜１９７℃（分解を伴う）の３−（５ −｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルア セチルアミノ｝ピリド−２−イル）−２−メチルプロパン酸 を製造した。ＭＳ：
ＭＨ+ ４７７。［元素分析：−Ｃ，６５．２；Ｈ，６．１；Ｎ，１１．６％。 Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ5に関する計算値：−Ｃ，６５．５；Ｈ，５．９；Ｎ，１１．８％
］。 （ｃ）上記の実施例２（ａ）と類似の方法で、しかし３−（６−｛３−メトキシ
−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝ピ
リド−３−イル）−プロパン酸エチルエステル［参照実施例３（ｃ）］を用いて
行うことにより、融点が１７５〜１７６℃（分解を伴う）の３−（６−｛３−メ トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミ ノ｝ピリド−３−イル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ４６３。［元 素分析：−Ｃ，６４．９；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．１％。Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ5に関す
る計算値：−Ｃ，６４．９；Ｈ，５．７；Ｎ，１２．０％］。
【０２６３】 実施例３ （ａ）（Ｒ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（メタンスルホニルアミ ノ）−プロパン酸 （Ｒ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（メタンスルホニルアミノ）
−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［５５ｍｇ、参照実施例６（ａ）］を無
水トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中に溶解し、周囲温度で３０分間放置した。反応
混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、表題化合物（４
２ｍｇ）を非晶質の白色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ５５５。［元素分析 ：−Ｃ，５５．３；Ｈ，５．１；Ｎ，９．２％。Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ7Ｓに関する計算
値：−Ｃ，５８．５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．１％］。 （ｂ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（アセチルアミノ）−３−（
４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例
６（ｂ）］を用いて行うことにより、３−（アセチルアミノ）−３−（４−｛３ −メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチル アミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５１９。［元素分 析：−Ｃ，６１．９；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．１％。Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ6に関する
計算値：−Ｃ，６４．８；Ｈ，５．８；Ｎ，１０．８％］。 （ｃ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−３−（ベンゾイルアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施
例６（ｃ）］を用いて行うことにより、３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４− ｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセ チルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＮａ+ ６０３。［ 元素分析：−Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．０５；Ｎ，９．３５％。Ｃ33Ｈ32Ｎ4Ｏ6 に関する計算値：−Ｃ，６８．３；Ｈ，５．５５；Ｎ，９．６５％］。 （ｄ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−３−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル［参照実施例６（ｄ）］を用いて行うことにより、３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−３−（ビリジン−３−カルボニルアミノ）−プロパン酸 トリフルオ ロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５８２。［元素分析：−Ｃ，５６．８５； Ｈ，４．４；Ｎ，９．６５％。Ｃ32Ｈ31Ｎ5Ｏ6・ＣＦ3ＣＯ2Ｈに関する計算値：
−Ｃ，５８．７；Ｈ，４．６；Ｎ，１０．０５％］。 （ｅ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−
｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例７（
ａ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ４７７ 。［元素分析：−Ｃ，５５．５５；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．３％。Ｃ26Ｈ28Ｎ4 Ｏ5・ＣＦ3ＣＯ2Ｈに関する計算値：−Ｃ，５６．９；Ｈ，４．９５；Ｎ，９． ５５％］。 （ｆ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−アミノ−３−（４−｛３−メ
トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ
｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例７（ｂ）］を
用いて行うことにより、３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（ ２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ ン酸 ジ−トリフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ４７７。［元素分析 ：−Ｃ，５１．９５；Ｈ，４．３；Ｎ，８．４％。Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ5・２ＣＦ3Ｃ Ｏ2Ｈに関する計算値：−Ｃ，５１．１；Ｈ，４．５；Ｎ，７．９５％］。 （ｇ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（ｎ−ブチルアミノ）−３−
（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
アセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施
例１０（ａ）］を用いて行うことにより、融点が１１０〜１３０℃（非晶質）の ３−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 ト リフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５３３。 （ｈ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−ベンジルアミノ−３−（４−
｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例１０
（ｂ）］を用いて行うことにより、３−ベンジルアミノ−３−（４−｛３−メト キシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝ フェニル）−プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５６ ６。［元素分析：−Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．０５；Ｎ，８．０％。Ｃ33Ｈ34Ｎ 4 Ｏ5・ＣＦ3ＣＯ2Ｈに関する計算値：−Ｃ，６１．７５；Ｈ，５．２；Ｎ，８．
２％］。 （ｉ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−３−（２−フェニルエチルアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［
参照実施例１０（ｃ）］を用いて行うことにより、融点が１０５〜１４０℃（非
晶質）の３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ ド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（２−フェニルエチルアミノ） −プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５８０。 （ｊ）実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（
４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例３７（ｂ）
］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（１−カルボキシメチル−ピペリジ ン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２ −メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン 酸 トリフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６６０。
【０２６４】 実施例４ （ａ）３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド ］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（モルホリン−４−イル）−プロ パン酸 塩酸塩 ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（モルホリン−４−イル）−プロパン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１００ｍｇ、参照実施例１１（ａ）］、無水トリ
フルオロ酢酸（３ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を周囲温度で１
時間放置した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１．０Ｍの塩酸の
間に分配した。水層を蒸発させ、残留物をメタノールとジエチルエーテルの混合
物を用いて摩砕し、表題化合物（４６ｍｇ）を融点が１６４〜１７１℃（非晶質
）の白色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ５４７。 （ｂ）実施例４（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル［参照実施例１１（ｂ）］を用いて行うことにより、融点が１７４〜１８４
℃（非晶質）の３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）−プロパン酸 塩酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５６０。 （ｃ）実施例４（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．６５ｇ、参照実施例２１）を用いて行うことにより、（Ｒ） −３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝フェニル）− プロピオン酸 を白色の泡として製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝１１．９分。Ｍ- ＝５１５（ＥＳ-） 実施例５ （ａ）（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３− （２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ パン酸 （Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン
酸メチルエステル［４．０８ｇ、参照実施例１２（ａ）］及びメタノール（４０
ｍｌ）の混合物を４０℃に加熱し、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液（３４
ｍｌ）で処理した。４０℃で２．５時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、次い
で塩酸（１Ｍ）の添加によりｐＨ１．０に酸性化した。得られる白色の固体を集
め、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥した。酢酸からの再結晶は、表題化合物を
融点が２２０〜２２２℃の白色の結晶性固体（３．２ｇ）として与えた。ＭＳ：
ＭＨ+ ５８１。［元素分析：−Ｃ，６８．０；Ｈ，５．４；Ｎ，９．５％。Ｃ3 3 Ｈ32Ｎ4Ｏ6に関する計算値：−Ｃ，６８．３；Ｈ，５．６；Ｎ，９．６５％］ 。０．７ｍｌ／分の速度でヘプタン：イソプロパノール：エタノール：トリフル
オロ酢酸（２００：２５：２５：１）を用いて溶離させるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ Ｆ２９４カラム上のＨＰＬＣ分析により９９％ｅｅ。 （ｂ）（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（ ２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ ン酸半水和物 実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（
４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア
セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１２（ｂ）
］及び水酸化ナトリウムの代わりに水酸化リチウムを用いて行うことにより、融
点が２４４℃（分解を伴う）の（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛３− メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミ ノ｝フェニル）−プロパン酸半水和物 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５１９。［元 素分析：−Ｃ，６３．８；Ｈ，５．５；Ｎ，１０．５％。Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ6・０．
５Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，６３．７５；Ｈ，５．９；Ｎ，１０．６％］。 ０．７ｍｌ／分の速度でヘプタン、イソプロパノール、エタノール及びトリフル
オロ酢酸の混合物（２００：２５：２５：１，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離さ
せるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ Ｆ２９４カラム上のＨＰＬＣ分析により９９％
ｅｅ。（Ｒ−異性体のＲＴ＝３６．５分；エナンチオマーのＲＴ＝４７．４分）
。 （ｃ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−ベンジルオキシカル
ボニル−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル
［参照実施例１２（ｃ）］を用いて行うことにより、融点が１７０〜１７３℃（
分解を伴う）の（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３ −メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア ミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６１１。［元素分析 ：−Ｃ，６５．７；Ｈ，５．４；Ｎ，８．９％。Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ7・０．５Ｈ2Ｏ に関する計算値：−Ｃ，６５．９；Ｈ，５．７；Ｎ，９．０％］。 （ｄ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−フェニルスルホニル
アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実
施例１２（ｄ）］を用いて行うことにより、融点が１８１〜１８４℃（分解を伴
う）の（Ｒ）−３−フェニルスルホニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４ −［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル ）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６１７。［元素分析：−Ｃ，６１． ６；Ｈ，５．１；Ｎ，９．０％。Ｃ32Ｈ32Ｎ4Ｏ7Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏに関する計 算値：−Ｃ，６１．９；Ｈ，５．３；Ｎ，９．０％］。 （ｅ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（ピリジン−３−カ
ルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステ
ル［参照実施例１２（ｅ）］を用いて行うことにより、融点が２１８〜２２０℃
の（Ｒ）−３−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５８２。［元素分析：−Ｃ， ６２．３；Ｈ，５．１；Ｎ，１１．１％。Ｃ32Ｈ31Ｎ5Ｏ6・２Ｈ2Ｏに関する計 算値：−Ｃ，６２．２；Ｈ，５．８；Ｎ，１１．４％］。 （ｆ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（ピリジン−３−ス
ルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステ
ル［参照実施例１２（ｆ）］を用いて行うことにより、融点が１９１〜１９３℃
の（Ｒ）−３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６１８。［元素分析：−Ｃ， ５８．５；Ｈ，５．１；Ｎ，１１．０％。Ｃ31Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏに関する計 算値：−Ｃ，５８．６；Ｈ，５．０；Ｎ，１１．０％］。 （ｇ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（５−ジメチルアミ
ノ−１−ナフタレンスルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プ
ロパン酸メチルエステル［参照実施例２９（ａ）］を用いて行うことにより、融
点が１６０℃（分解を伴う）の（Ｒ）−３−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタ レンスルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチル フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造
した。ＭＳ：ＭＨ+ ７１０。［元素分析：−Ｃ，６２．８；Ｈ，６．２；Ｎ， ９．３％。Ｃ38Ｈ39Ｎ5Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏ・Ｃ3Ｈ8Ｏに関する計算値：−Ｃ，６２． ５；Ｈ，６．３；Ｎ，８．９％］。 （ｈ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（４−カルボキシブ
タノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステ
ル［参照実施例２８（ａ）］を用いて行うことにより、融点が２１７〜２１９℃
の（Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５９１。［元素分析：−Ｃ， ６２．３；Ｈ，５．４；Ｎ，９．４５％。Ｃ31Ｈ34Ｎ4Ｏ8・０．５Ｈ2Ｏに関す る計算値：−Ｃ，６２．１；Ｈ，５．９；Ｎ，９．３％］。 （ｉ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（３−カルボキシプ
ロパノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ
ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエス
テル［参照実施例２８（ｂ）］を用いて行うことにより、融点が１７７〜１８０
℃の（Ｒ）−３−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（４−｛３−メ トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５７７。［元素分析：− Ｃ，６０．６；Ｈ，５．３；Ｎ，９．２％。Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ8・Ｈ2Ｏに関する計 算値：−Ｃ，６０．６；Ｈ，５．７５；Ｎ，９．４％］。 （ｊ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（１−メチルイミダ
ゾール−４−イルスルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ
パン酸メチルエステル［参照実施例２９（ｂ）］を用いて行うことにより、融点
が１９４〜１９５℃の（Ｒ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホ ニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ
：ＭＨ+ ６２０。 （ｋ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステ
ル［参照実施例１２（ｇ）］を用いて行うことにより、融点が２２７〜２２９℃
の（Ｒ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５３３。 （ｌ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（Ｎ−メタンスルホ
ニル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエ
ステル［参照実施例１２（ｈ）］を用いて行うことにより、融点が２０１〜２０
３℃の（Ｒ）−３−（Ｎ−メタンスルホニル−メチルアミノ）−３−（４−｛３ −メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア ミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５６９。 （ｍ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（モルホリン−１
−イル）−アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ
チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メ
チルエステル［参照実施例３７（ａ）］を用いて行うことにより、融点が１８３
〜１８４℃の（Ｒ）−３−（モルホリン−１−イルアセチルアミノ）−３−（４ −｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセ チルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６０４。 （ｎ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３
−（４−｛３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ
ニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１２
（ｍ）］を用いて行うことにより、融点が２０５〜２０７℃の（Ｒ）−３−アセ チルアミノ−３−（４−｛３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ
：ＭＨ+ ５３５。［元素分析：−Ｃ，６１．４；Ｈ，５．６；Ｎ，１０．０％ 。Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓに関する計算値：−Ｃ，６２．９；Ｈ，５．６；Ｎ，１０．
５％］。 （ｏ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３
−（４−｛３−メチルスルフィニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実
施例１２（ｎ）］を用いて行うことにより、融点が２０２〜２９５℃の（Ｒ）− ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルフィニル−４−［３−（２− メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５５１。［元素分析：−Ｃ，５６．３；Ｈ，５．２ ；Ｎ，９．４％。Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ6Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，５ ６．５；Ｈ，５．９；Ｎ，９．４％］。 （ｐ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３
−（４−｛３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド
］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施
例１２（ｏ）］を用いて行うことにより、融点が２２０〜２２３℃の（Ｒ）−３ −アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メチ ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製
造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５６７。 （ｑ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２−（２−メトキ
シエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
メチルエステル［参照実施例１２（ｐ）］を用いて行うことにより、融点が１９
３〜１９５℃の（Ｒ）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］ −３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５ ９３。［元素分析：−Ｃ，６２．５；Ｈ，６．５；Ｎ，９．４％。Ｃ31Ｈ36Ｎ4 Ｏ8に関する計算値：−Ｃ，６２．８；Ｈ，６．１；Ｎ，９．４５％］。 （ｒ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（テトラヒドロピ
ラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン
酸メチルエステル［参照実施例１２（ｑ）］を用いて行うことにより、融点が２
２７〜２３０℃（分解）の（Ｒ）−３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニ ル）アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ
：ＭＨ+ ５８９。［元素分析：−Ｃ，６４．９；Ｈ，６．５；Ｎ，９．４％。 Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ7に関する計算値：−Ｃ，６５．３；Ｈ，６．２；Ｎ，９．５％］
。 （ｓ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（５−メチル−イ
ソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４
−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル
）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１２（ｉ）］を用いて行うことによ
り、融点が２００℃の（Ｒ）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カ ルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフ ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造し
た。ＭＳ：ＭＨ+ ５８６。［元素分析：−Ｃ，６３．６；Ｈ，５．１５；Ｎ， １２．０％。Ｃ31Ｈ31Ｎ5Ｏ7に関する計算値：−Ｃ，６３．６；Ｈ，５．３；Ｎ
，１２．０％］。 （ｔ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（チオフェン−２
−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチ
ルエステル［参照実施例１２（ｊ）］を用いて行うことにより、融点が２２２〜
２２４℃（分解）の（Ｒ）−３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］ −３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５ ８７。［元素分析：−Ｃ，６３．１；Ｈ，５．３；Ｎ，９．５％。Ｃ31Ｈ31Ｎ4 Ｏ6Ｓに関する計算値：−Ｃ，６３．５；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．５５％］。 （ｕ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（４−メトキシカ
ルボニル−ベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ
ン酸メチルエステル［参照実施例１２（ｋ）］を用いて行うことにより、融点が
１７８〜１８０℃（分解）の（Ｒ）−３−［（４−カルボキシベンゾイル）−ア ミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ ド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ + ６２５。［元素分析：−Ｃ，６２．０；Ｈ，５．１；Ｎ，８．６％。Ｃ34Ｈ3 2 Ｎ4Ｏ8・２Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，６２．０；Ｈ，５．５；Ｎ，８．５％
］。 （ｖ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（ピリダジン−３
−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチ
ルエステル［参照実施例１２（ｒ）］を用いて行うことにより、融点が１９０℃
（分解）の（Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（ ４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５８３。［ 元素分析：−Ｃ，６１．１；Ｈ，５．１；Ｎ，１３．５％。Ｃ31Ｈ30Ｎ6Ｏ6・１
．５Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，６１．１；Ｈ，５．５；Ｎ，１３．８％］。 （ｗ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（３，４−ジメト
キシ−ベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
メチルエステル［参照実施例１２（ｌ）］を用いて行うことにより、融点が１８
４〜１８６℃の（Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）−アミノ］− ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ ニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６４ １。［元素分析：−Ｃ，６２．６；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．３％。Ｃ35Ｈ36Ｎ4 Ｏ8・１．７５Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，６２．５；Ｈ，５．９；Ｎ，８．３
％］。 （ｘ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（ピリダジン−３
−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウ
レイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参
照実施例１２（ｓ）］を用いて行うことにより、融点が２３１〜２１４℃（分解
）の（Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛ ４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ ル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５５３。 （ｙ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（４−カルボキシ
−３，３−ジメチル−ブタノイル）アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−プロパン酸メチルエステル［参照実施例２８（ｃ）］を用いて行うことにより
、融点が１６４℃の（Ｒ）−３−［（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタ ノイル）アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ ル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。
ＭＳ：ＭＨ+ ６１９。［元素分析：−Ｃ，６２．０；Ｈ，５．７；Ｎ，８．９ ％。Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ8・１．２５Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，６１．８；Ｈ，６ ．３；Ｎ，８．７％］。 （ｚ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（ベンゾイルアミノ
）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１２（ｔ）］を
用いて行うことにより、融点が２０３〜２０４℃（分解）の（Ｒ）−３−（ベン ゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５ ５１。［元素分析：−Ｃ，６６．９；Ｈ，５．５；Ｎ，９．７％。Ｃ32Ｈ30Ｎ4 Ｏ5・１．２Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，６７．２；Ｈ，５．５；Ｎ，９．８％
］。 （ａａ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［４−メトキシカ
ルボニルブタノイル）アミノ］−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェニル
）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル
［参照実施例１２（ｕ）］を用いて行うことにより、融点が２３３〜２３５℃の （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（ ２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ ン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５６１。［元素分析：−Ｃ，６３．７；Ｈ，５ ．９５；Ｎ，９．８５％。Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ7・０．３５Ｈ2Ｏに関する計算値：− Ｃ，６３．６；Ｈ，５．８；Ｎ，９．９％］。 （ａｂ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし３−［４−（｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル｝−Ｎ−メチル
アミノ）フェニル］−ブタン酸エチルエステル［参照実施例１２（ｗ）］を用い
て行うことにより、３−［４−（｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ ニル）ウレイド］フェニルアセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−ブタン 酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ４９０。ＨＰＬＣ ＲＴ＝１４．４６分［アセト ニトリル及び水の混合物を用いる勾配溶出（１：４〜４：１ ｖ／ｖ）］。 （ａｃ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（４−カルボキ
シピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロパン酸ジメチルエステル［参照実施例１２（ｙ）］を用いて行うことにより
、融点が２９３〜２９５℃の（Ｒ）−３−［（４−カルボキシピリジン−３−カ ルボニル）アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した
。ＭＳ：ＭＨ+ ６２６。［元素分析：−Ｃ，５６．５；Ｈ，５．３；Ｎ，９． ８％。Ｃ33Ｈ31Ｎ5Ｏ8・４Ｈ2Ｏに関する計算値：−Ｃ，５６．８；Ｈ，５．６ ；Ｎ，１０．０％］。 （ａｄ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２，２−ジ−（
ヒドロキシメチル）プロパノイル−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−
［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１２（ｚ）］を用いて行うことにより
、融点が１９４℃の（Ｒ）−３−［２，２−ジ−（ヒドロキシメチル）プロパノ イル−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル ）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。Ｍ
Ｓ：ＭＨ+ ５９３。 （ａｅ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２−（４−メチ
ル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１２（ａａ）］を用いて行うこと
により、（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレ イド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：Ｍ
Ｈ+ ６１７。 （ａｆ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（１−カルボキ シメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸メチルエステル ［実施例３（ｋ）］を用いて行うことによ
り、（Ｒ）−３−［（１−カルボキシメチル−ピペリジン−４−カルボニル）− アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレ イド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。ＭＳ：Ｍ
Ｈ+ ６４６。 （ａｅ）実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２−（カルボキ
シメチルオキシ）−アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ
パン酸ジメチルエステル［参照実施例１２（ａｂ）］を用いて行うことにより、
融点が１８１〜１８３℃の（Ｒ）−３−［２−（カルボキシメチルオキシ）−ア セチルアミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル ）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 を製造した。Ｍ
Ｓ：ＭＨ+ ５９３。［元素分析：−Ｃ，５９．５；Ｈ，５．６；Ｎ，９．２％ 。Ｃ30Ｈ32Ｎ4Ｏ9に関する計算値：−Ｃ，５９．５；Ｈ，５．６；Ｎ，９．３％
］。
【０２６５】 実施例６ （Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ナ トリウム塩水和物 水（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロパン酸［２６０ｍｇ、実施例５（ｂ）］の懸濁液を水酸化ナトリウム
水溶液（０．６ｍｌ、１Ｍ）で処理した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混
合物を蒸発させた。残留物を５％イソプロパノール水溶液から再結晶し、表題化 合物 （２００ｍｇ）を融点が２１４〜２１７℃（分解を伴う）の白色の結晶性固
体として得た。［元素分析：−Ｃ，６０．０；Ｈ，５．８；Ｎ，９．８％。Ｃ28 Ｈ29Ｎ4Ｏ6Ｎａ・Ｈ2Ｏ・０．２５Ｃ3Ｈ8Ｏに関する計算値：−Ｃ，６０．２； Ｈ，５．６；Ｎ，９．８％］。
【０２６６】 実施例７ （ａ）３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド ］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−５−オキソ−ペンタン酸 ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−ペンタン二酸［７４０ｍｇ、参照実施例３
４］、ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合
物をトリフルオロ酢酸無水物（８４ｍｇ）で処理した。周囲温度で３時間撹拌し
た後、反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）次いでＮ
−メチルピペラジン（８０ｍｇ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し
、次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを用いて摩砕し、表題化合物（
３５ｍｇ）を明褐色非晶質の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ６０２。 （ｂ）実施例７（ａ）と類似の方法で、しかしＮ−メチルピペラジンの代わりに
モルホリンを用いて行うことにより、３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（ ２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−５−（ モルホリン−４−イル）−５−オキソ−ペンタン酸 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ５８９。
【０２６７】 実施例８ （Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２− メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 トリエタノールアミン塩 （Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２
−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン
酸［１．０ｇ、実施例５（ａ）］、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（
０．２０８ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の混合物
を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、次いで蒸発させた。残留物
をエタノールから再結晶し、表題化合物を融点が１３５〜１４０℃（分解を伴う
）の白色の結晶性固体（１．１ｇ）として得た。［元素分析：−Ｃ，６１．６；
Ｈ，６．１；Ｎ，９．５％。Ｃ33Ｈ32Ｎ4Ｏ6・Ｃ4Ｈ11ＮＯ3・Ｈ2Ｏに関する計 算値：−Ｃ，６１．７５；Ｈ，６．３；Ｎ，９．７％］。
【０２６８】 実施例９ （ａ）（Ｒ）−３−［（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミノ］−３ −（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ ルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸トリフラート塩 無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、参照実施例８）の撹拌された
懸濁液を窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（０．２３ｇ、鉱油中の６０％分散液
）を用いて処理した。３０分間撹拌した後、得られる黄色の溶液を、窒素雰囲気
下で−７８℃に冷却され、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．５５ｍ
ｌ、２．５Ｍ）で処理された無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（０．８２ｇ）の溶液に滴下した。こ
の混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）
と飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機層を分
離し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及びジクロロメタン
の混合物（１：４、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、黄色の泡（８４０ｍｇ）を得た。
この材料の一部（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、周囲温
度で３０分間放置した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルを用
いて摩砕し、表題化合物を淡黄色の固体（２０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ６７１。 （ｂ）実施例９（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチ
ルベンジルアミンの代わりにジベンジルアミンを用いて行うことにより、３−（ Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ト リフルオロ酢酸塩 を製造した。ＭＳ：ＭＨ+ ６５７。
【０２６９】 実施例１０ （Ｒ）−３−［（２−アミノ−アセチル）アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ −４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェ ニル）−プロパン酸 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−
｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル（１．０ｇ、参照実施例３０
）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（０．３６ｇ）、ヘキサフ
ルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウム（０．８１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（
０．７５ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を塩酸（２
５ｍｌ、０．１Ｍ）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。
合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、次いで水（２
５ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
を用いて溶離し、黄色の油（３００ｍｇ）を得た。この材料をテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ、１．
０Ｍ）で処理した。反応混合物を４０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させた。残
留物を水（３０ｍｌ）で処理し、混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し
た。得られる固体を濾過し、次いで真空中で乾燥し、次いでジクロロメタン（９
ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）の冷却（０℃）溶液で処理した。混合物
を周囲温度に温め、次いで４．５時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をジエ
チルエーテルを用いて摩砕し、表題化合物を融点が１０５〜１０８℃（分解を伴
う）の白色の固体（１５０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ５３４。
【０２７０】 実施例１１ （Ｒ）−３−［（１−オキシド−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３−（ ４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 （Ｒ）−３−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛３−メ
トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ
｝フェニル）−プロパン酸［０．４ｇ、実施例５（ｅ）］、酢酸（２．５ｍｌ）
及び過酸化水素（０．５ｍｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、残留物を水を用いて摩砕した。得られる固体をシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン、メタノール及び酢酸の混合
物（９：１：０．５ ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶離し、表題化合物を融点が１９０
℃（分解を伴う）の明褐色の固体（５０ｍｇ）として得た。ＭＳ：ＭＨ+ ５９ ８。
【０２７１】 実施例１２ （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイル−アミノ）−３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸 （Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フ
ェニル］−プロパン酸メチルエステル［１．５ｇ、参照実施例７（ｃ）］、グル
タル酸モノメチル（０．７ｍｌ）、ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（２．
０５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ）及びジメチルホルムアミ
ド（４０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固
させ、水（７５ｍｌ）で希釈し、得られる混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ１．
０に酸性化した。混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽
出物を水（７５ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸
発させた。得られるワックス状の淡黄茶色の固体（３．８ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、溶液をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で
処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸
エチル（５０ｍｌ）中に取り上げた。得られる溶液を周囲温度で撹拌しながら５
分間、氷冷飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、
水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて（Ｒ
）−３−（４−カルボキシブタノイル−アミノ）−３−（４−アミノフェニル）
−プロパン酸メチルエステル（１．３２ｇ）を黄色の油として得た。
【０２７２】 アルゴン雰囲気下における無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３−メ
トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１．２８
ｇ、参照実施例３１に記載する通りに製造）の溶液を連続的に、ヘキサフルオロ
リン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウム（１．５５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３５
ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（４−カルボキシ
ブタノイル−アミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステ
ル（１．２５ｇ、本明細書直上記に記載した通りに製造）の溶液で処理した。周
囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を塩酸（５０ｍｌ
、１Ｍ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を水（５０ｍｌ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄してから硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、メタノール及びジクロロメタンの混合物（１：２９
、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、（Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイル−アミノ
）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］
フェニル−アセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステルを明黄茶色
の固体（１．３２ｇ）として得た。テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のこの材
料の溶液を加熱還流させ、次いで水酸化ナトリウム水溶液（３４ｍｌ、２Ｍ）で
処理した。さらに２．５時間、還流において撹拌した後、反応混合物を冷却し、
次いで蒸発させた。残留物を水で希釈し、濃塩酸の添加により混合物をｐＨ１．
０に酸性化した。得られる白色の固体を水で洗浄し、次いで真空中で乾燥し、次
いでエタノールと水の混合物（９：１、ｖ／ｖ）から再結晶し、表題化合物を融
点が２２０〜２２２℃の白色の結晶性固体（３．２ｇ）として得た。ＭＳ：ＭＨ + ５９１。［元素分析：−Ｃ，６３．１；Ｈ，５．３；Ｎ，９．３％。Ｃ31Ｈ3 4 Ｎ4Ｏ8に関する計算値：−Ｃ，６３．０；Ｈ，５．８；Ｎ，９．５％］。０． ７ｍｌ／分の速度においてヘプタン：イソプロパノール：エタノール：トリフル
オロ酢酸（２００：２５：２５：１）を用いて溶離するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ Ａ
Ｄ Ｆ２９４カラム上のＨＰＬＣ分析により＞９９％ｅｅ。
【０２７３】 参照実施例１ ５−アミノ−（ピリド−２−イル）−チオ酢酸メチル ５−ニトロ−（ピリド−２−イル）−チオ酢酸メチル（６．３ｇ、参照実施例
２）、鉄粉末（１２ｇ）、塩化アンモニウム（１ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ
）及び水（１５０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し
、次いで珪藻土のパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとペンタンの混合物（
１：１、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、表題化合物を黄色の油（３．０ｇ）として得
た。
【０２７４】 参照実施例２ ５−ニトロ−（ピリド−２−イル）−チオ酢酸メチル チオ酢酸メチル（３ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．１４ｇ）、２−
クロロ−５−ニトロピリジン（５ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の
混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水（５００ｍ
ｌ）中に注いだ。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、表題化合物（
２．０３ｇ）を褐色の固体として得た。
【０２７５】 参照実施例３ （ａ）３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド ］−フェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−プロパン酸エチルエステル 無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］−フェニル酢酸（０．７ｇ、参照実施例３１）の溶
液を連続的にヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．８５ｇ）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．５４ｇ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−
（５−アミノ−ピリド−２−イル）−プロパン酸エチルエステル［０．４２ｇ、
参照実施例４（ａ）］の溶液で処理した。室温で５時間撹拌し、終夜放置した後
に反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで処理し、得られる溶液を水で
３回、次いでブラインで洗浄し、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９
７：３、ｖ／ｖ）で溶離し、表題化合物（０．６８ｇ）を白色の泡として得た。
（ｂ）上記の参照実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（５−アミノ−ピ
リド−２−イル）−２−メチルプロパン酸エチルエステル［参照実施例４（ｂ）
］を用いて行うことにより、３−（５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ ルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝ピリド−２−イル）−２− メチルプロパン酸エチルエステル を製造した。 （ｃ）上記の参照実施例３（ａ）と類似の方法で、しかし３−（６−アミノ−ピ
リド−３−イル）プロパン酸エチルエステル［参照実施例４（ｃ）］を用いて行
うことにより、３−（６−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝ピリド−３−イル）プロパン酸エチルエ ステル を製造した。
【０２７６】 参照実施例４ （ａ）３−（５−アミノ−ピリド−２−イル）プロパン酸エチルエステル ３−（５−ニトロ−ピリド−２−イル）プロペン酸エチルエステル［０．８
ｇ、参照実施例５（ａ）］、エタノール（３０ｍｌ）及び木炭上の５％パラジウ
ム（０．１３ｇ）の混合物を水素雰囲気下に、周囲温度で７時間撹拌し、終夜放
置し、次いでさらに２４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土の短パッドを介して
濾過した。濾液を蒸発させ、表題化合物（０．７ｇ）を緑色の油として得た。 （ｂ）上記の参照実施例４（ａ）と類似の方法で、しかし３−（５−ニトロ−ピ
リド−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチルエステル［参照実施例５（ｂ）
］を用いて行うことにより、３−（５−アミノ−ピリド−２−イル）−２−メチ ルプロパン酸エチルエステル を製造した。 （ｃ）上記の参照実施例４（ａ）と類似の方法で、しかし３−（６−アミノ−ピ
リド−３−イル）プロペン酸エチルエステル［参照実施例５（ｃ）］を用いて行
うことにより、３−（６−アミノ−ピリド−３−イル）プロパン酸エチルエステ ル を製造した。
【０２７７】 参照実施例５ （ａ）３−（５−ニトロ−ピリド−２−イル）プロペン酸エチルエステル 窒素下における乾燥トルエン（１２０ｍｌ）中の５−ニトロ−２−ピリジンカ
ルバルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３６７５に記載されて
いる方法に従って製造された２．８５ｇ）及び（カルベトキシメチレン）トリフ
ェニルホスホラン（６．０ｇ）の混合物を６時間撹拌し且つ加熱還流させた。室
温で終夜放置した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンを用いて溶離し、表題化合物（
０．８ｇ）を黄色の固体として得た。 （ｂ）上記の参照実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし（カルベトキシエチリ
デン）トリフェニルホスホランを用いて行うことにより、３−（５−ニトロ−ピ リド−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチルエステル を製造した。 （ｃ）上記の参照実施例５（ａ）と類似の方法で、しかし６−アミノ−３−ピリ
ジンカルバルデヒド（Ｄｏｌｋ，Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳＲ，１９４９，６
５，８４３に記載されている方法と類似の方法で製造）を用いて行うことにより
、３−（６−アミノ−ピリド−３−イル）プロペン酸エチルエステルを製造した
。
【０２７８】 参照実施例６ （ａ）（Ｒ）３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウ レイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（メタンスルホニルアミノ ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−フェニル）−プロパン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル［１００ｍｇ、参照実施例７（ａ）］、ジクロロメタン（１
０ｍｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ）の混合物を周囲温度で撹拌し、次い
でメタンスルホニルクロリド（２２ｍｇ）で処理した。１時間撹拌した後、反応
混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、次いで塩酸（２０ｍｌ、１Ｍ）
、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題化合物（５５ｍｇ）を白色の固体
として得た。 （ｂ）参照実施例６（ａ）と類似の方法で、しかし３−アミノ−３−（４−｛３
−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
ミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例７（ｂ）
］及びメタンスルホニルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて行うこと
により、３−（アセチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２ −メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル を製造した。 （ｃ）参照実施例６（ａ）と類似の方法で、しかし３−アミノ−３−（４−｛３
−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
ミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例７（ｂ）
］及びメタンスルホニルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用いて行うこ
とにより、３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３− （２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ パン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル を製造した。 （ｄ）参照実施例６（ａ）と類似の方法で、しかし３−アミノ−３−（４−｛３
−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
ミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［参照実施例７（ｂ）
］及びメタンスルホニルクロリドの代わりにピリジン−３−カルボニルクロリド
を用いて行うことにより、３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチル フェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（ピリジン− ３−カルボニルアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル を製造した。
【０２７９】 参照実施例７ （ａ）（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチ ルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル 無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−（４−｛３−メトキシ−４−［
３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−
プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、参照実施例８）の懸濁液を水
素化ナトリウム（０．２３ｇ、鉱油中の６０％分散液）で処理し、次いで窒素雰
囲気下で３０分間撹拌して黄色の溶液を生成させた。この溶液を無水テトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン（
０．８２ｇ）の溶液に滴下し、−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下でヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．５５ｍｌ、２．５Ｍ）で処理した。−７８℃で
さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和塩化
アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物（１
：４、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、黄色の泡（８４０ｍｇ）を得た。この材料をエ
タノール（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで６０℃に温めながらギ酸（３ｍｌ）で
処理し、次いで炭素上の１０％パラジウム（０．５ｇ）で処理した。混合物を６
０℃で１５分間撹拌し、次いで珪藻土の短パッドを介して濾過した。濾液を低容
量まで蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（５０ｍｌ）の間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次
いで蒸発させて表題化合物（３６０ｍｇ）を白色の固体として得た。 （ｂ）参照実施例７（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−
メチルベンジルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジベンジルアミンを用いて行うことに
より、３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ ル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステル を製造した。 （ｃ）参照実施例７（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−［４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシ−カルボニルアミノ）フェニル］−プロペン酸メチルエステル（参照実
施例３５）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル を製造
した。 （ｄ）参照実施例７（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−［４−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロペン酸メチルエステル（参照実施
例３５）及び（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンの代わりに（Ｓ
）−Ｎ，α−ジメチルベンジルアミンを用いて行うことにより、（Ｒ）−３−メ チルアミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］− プロパン酸メチルエステル を製造した。
【０２８０】 参照実施例８ ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ ニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−｛３−メトキシ−４−［３−
（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝−ヨードベンゼン
［４．０ｇ、参照実施例９（ａ）］、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）、トリ−（ｏ
−トリル）ホスフィン（１２５ｍｇ）及びトリブチルアミン（１．８５ｇ）の混
合物をアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）で処理した。反応混合物を１０
０℃において窒素雰囲気下で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、次いで酢酸エ
チル（５０ｍｌ）と塩酸（５０ｍｌ、１Ｍ）の混合物中に注いだ。得られる固体
を濾過し、５０ｍｌづつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びジエチルエーテ
ルで連続的に洗浄した。残留物を真空下で乾燥し、表題化合物（３．６ｇ）を白
色の固体として得た。
【０２８１】 参照実施例９ （ａ）４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ ニルアセチルアミノ｝−ヨードベンゼン 無水ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２．９ｇ、参照実施例３１）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１３ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（２．６７ｇ）及びジイソプロピルエチルア
ミン（３．６ｇ）の混合物を４−ヨードアニリン（２．４３ｇ）で処理した。周
囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と塩酸（５
０ｍｌ、１Ｍ）の混合物中に注いだ。得られる固体を濾過し、次いで５０ｍｌづ
つの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した
。残留物を真空下で乾燥し、表題化合物（４．０５ｇ）を融点が＞２００℃の明
褐色の固体として得た。 （ｂ）参照実施例９（ａ）と類似の方法で、しかし３−メトキシ−４−［３−（
２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸の代わりに４−［３−（２−メチ
ルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（２．９ｇ、国際特許出願公開番号ＷＯ９
６／２２９６６の実施例２１に記載されている通りに製造）を用いて行うことに
より、４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア ミノ｝−ヨードベンゼン を製造した。
【０２８２】 参照実施例１０ （ａ）３−（ｎ−ブチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２ −メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル メタノール（５ｍｌ）中の３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３
−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プ
ロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［５３ｍｇ、参照実施例７（ｂ）］、ブチル
アルデヒド（１４ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１６ｍｇ）及び４Åモレキュラーシ
ーブ（０．２ｇ）の混合物を周囲温度で窒素雰囲気下において撹拌し、次いでシ
アノホウ水素化ナトリウム（１３ｍｇ）で処理した。１時間撹拌した後、反応混
合物を塩酸（０．５ｍｌ、１Ｍ）を滴下して処理し、次いで１０％炭酸カリウム
水溶液（１０ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶離し、表題化 合物 （４４ｍｇ）を黄色の泡として得た。 （ｂ）参照実施例１０（ａ）と類似の方法で、しかしブチルアルデヒドの代わり
にベンズアルデヒドを用いて行うことにより、３−ベンジルアミノ−３−（４− ｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル を製造した。 （ｃ）参照実施例１０（ａ）と類似の方法で、しかしブチルアルデヒドの代わり
にフェニルアセトアルデヒドを用いて行うことにより、３−（４−｛３−メトキ シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−３−（２−フェニルエチルアミノ）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル を製造した。
【０２８３】 参照実施例１１ （ａ）３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド ］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−３−（モルホリン−４−イル）−プロ パン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル −７８℃に冷却され、窒素雰囲気下における無水テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中のモルホリン（８７ｍｇ）の溶液をヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶
液（０．４ｍｌ、２．５Ｍ）で処理した。−７８℃で１５分間撹拌した後、窒素
雰囲気下に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−（４−｛３−メトキ
シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ
ェニル）−プロペン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、参照実施例８）
の撹拌懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液の５８ｍｇ）で処理す
ることから調製された溶液を滴下して混合物を処理した。得られる混合物を−７
８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルを用いて摩
砕し、表題化合物（１６５ｍｇ）を白色の固体として得た。 （ｂ）参照実施例１１（ａ）と類似の方法で、しかしモルホリンの代わりにＮ−
メチルピペラジンを用いて行うことにより、３−（４−｛３−メトキシ−４−［ ３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル を製造した。
【０２８４】 参照実施例１２ （ａ）（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３− （２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロ パン酸メチルエステル 無水ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−［３−（２−
メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸（１．５２ｇ、参照実施例３１に記載
する通りに製造）の溶液をアルゴン雰囲気下に、ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（
７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウム（１．８４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍｌ）及びジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−ア
ミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［２．０ｇ、参照実施例１３（ａ）
］の溶液で連続的に処理した。周囲温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を蒸
発させた。残留物を水（１５０ｍｌ）で処理し、水性スラリ中に塩酸（１０ｍｌ
、１Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、不溶性材料を水（５０ｍｌ）で３回洗浄し
、次いで真空中で乾燥して表題化合物を白色の固体（２．５３ｇ）として得た。
（ｂ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミ
ノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１３
（ｂ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛ ３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル アミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｃ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル
［参照実施例１３（ｃ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ ニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエ ステル を製造した。 （ｄ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−フェニルスル
ホニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照
実施例１３（ｄ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−フェニルスルホニル アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ ド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造
した。 （ｅ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（ピリジン−
３−カルボニルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエス
テル［参照実施例１３（ｅ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（ピリジ ン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 メチルエステル を製造した。 （ｆ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（ピリジン−
３−スルホニルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエス
テル［参照実施例１３（ｆ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（ピリジ ン−３−スルホニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 メチルエステル を製造した。 （ｇ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（Ｎ−アセチ
ル−メチルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル
［参照実施例１３（ｇ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（Ｎ−アセチ ル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ ニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエ ステル を製造した。 （ｈ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（Ｎ−メタン
スルホニル−メチルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチル
エステル［参照実施例１３（ｈ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（Ｎ −メタンスルホニル−メチルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３− （２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プ ロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｉ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（５−メチ
ル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−アミノフェニ
ル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１３（ｉ）］を用いて行うことに
より、（Ｒ）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−ア ミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ ド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造
した。 （ｊ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（チオフェ
ン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メ
チルエステル［参照実施例１３（ｊ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３− ［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４ −［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニ ル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｋ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（４−メト
キシカルボニルベンゾイル）−アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパ
ン酸メチルエステル［参照実施例１３（ｋ）］を用いて行うことにより、（Ｒ） −３−［（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３− メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルア ミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｌ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸
メチルエステル［参照実施例１３（ｌ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３ −［（３，４−ジメトキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ −４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｍ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミ
ノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１３
（ｂ）］及び３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニル酢酸（参照実施例１５）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−アセチル アミノ−３−（４−｛３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレ イド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製
造した。 （ｎ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミ
ノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１３
（ｂ）］及び３−メチルスルフィニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレ
イド］フェニル酢酸［参照実施例１６（ａ）］を用いて行うことにより、（Ｒ） −３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルフィニル−４−［３−（２ −メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ ン酸メチルエステル を製造した。 （ｏ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−アセチルアミ
ノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１３
（ｂ）］及び３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイ
ド］フェニル酢酸［参照実施例１６（ｂ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）− ３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 メチルエステル を製造した。 （ｐ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２−（２−
メトキシエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン
酸メチルエステル［参照実施例１７（ａ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）− ３−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−｛３−メチ ルスルホニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチ ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｑ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（テトラヒ
ドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパ
ン酸メチルエステル［参照実施例１７（ｂ）］を用いて行うことにより、（Ｒ） −３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛３− メチルスルホニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルア セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｒ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（ピリダジ
ン−３−カルボニル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチ
ルエステル［参照実施例１７（ｃ）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［ （ピリダジン−３−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛３−メチルスルホニル −４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フ ェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｓ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（ピリダジ
ン−３−カルボニル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチ
ルエステル［参照実施例１７（ｃ）］及び４−［３−（２−メチルフェニルウレ
イド）］フェニル酢酸（国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２２９６６の実施例２
１に記載されている通りに製造）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（ピ リダジン−３−カルボニル）アミノ］−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフ ェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチル エステル を製造した。 （ｔ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−（ベンゾイル
アミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施
例１３（ａ）］及び４−［３−（２−メチルフェニルウレイド）］フェニル酢酸
（国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２２９６６の実施例２１に記載されている通
りに製造）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（ベンゾイルアミノ）−３− （４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミ ノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｕ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（４−メト
キシカルボニルブタノイル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン
酸メチルエステル［参照実施例１８］及び４−［３−（２−メチルフェニルウレ
イド）］フェニル酢酸（国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２２９６６の実施例２
１に記載されている通りに製造）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（４ −メトキシカルボニルブタノイル）アミノ］−３−（４−｛４−［３−（２−メ チルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸 メチルエステル を製造した。 （ｖ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし４−（４−アミノフェニル
）−テトラヒドロピラン−２−オン（参照実施例２０）を用いて行うことにより
、４−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］− フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−テトラヒドロピラン−２−オン を製造し
た。 （ｗ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし３−［４−（Ｎ−メチルア
ミノ）フェニル］−ブタン酸エチル（参照実施例３３）を用いて行うことにより
、３−［４−（｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ −フェニルアセチル｝−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−ブタン酸エチルエステ ル を製造した。 （ｘ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし３−（４−アミノフェニル
）−ペンタン二酸ジエチルエステル［参照実施例３６］を用いて行うことにより
、３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−ペンタン二酸ジエチルエステル を製造した
。 （ｙ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［（４−カル
ボキシピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−
プロパン酸ジメチルエステル［参照実施例１７（ｄ）］を用いて行うことにより
、（Ｒ）−３−［（４−カルボキシピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−３ −（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニ ルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ジメチルエステル を製造した。 （ｚ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２，２−ジ
−（ヒドロキシメチル）プロパノイル−アミノ］−３−（４−アミノフェニル）
−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１７（ｅ）］を用いて行うことにより
、（Ｒ）−３−［２，２−ジ−（ヒドロキシメチル）プロパノイル−アミノ］− ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ ニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ａａ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−３−（４−アミノフェ
ニル）−プロパン酸メチルエステル［参照実施例１７（ｆ）］を用いて行うこと
により、（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル アミノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレ イド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造
した。 （ａｂ）参照実施例１２（ａ）と類似の方法で、しかし（Ｒ）−３−［２−（カ
ルボキシメチルオキシ）−アセチルアミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プ
ロパン酸メチルエステル［参照実施例１７（ｇ）］を用いて行うことにより、（ Ｒ）−３−［２−（カルボキシメチルオキシ）−アセチルアミノ］−３−（４− ｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸ジメチルエステル を製造した。
【０２８５】 参照実施例１３ （ａ）（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン 酸メチルエステル ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル（
３．０ｇ、参照実施例７（ｃ）］の溶液をベンゾイルクロリド（１．２４ｍｌ）
及びトリエチルアミン（１．５６ｍｌ）で処理した。周囲温度で２．２５時間撹
拌した後、混合物を蒸発乾固し、得られる固体を水で洗浄してから真空中で乾燥
した。得られる白色の固体（３．８ｇ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）中に溶解
し、溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。周囲温度で４５分間撹拌
した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をトルエン（７０ｍｌ）で処理し、濃
縮乾固させ、得られる材料をジクロロメタン（２００ｍｌ）で処理した。得られ
る懸濁液を周囲温度で５分間撹拌しながら飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）
で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて 表題化合物 を白色の泡（２．０ｇ）として得た。 （ｂ）（Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸 メチルエステル ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル（
７．２ｇ、参照実施例７（ｃ）］の溶液を無水酢酸（２．４ｍｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（４．６ｍｌ）で処理した。周囲温度で１０分間撹拌した後
、混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回
抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸
マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。得られる白色の泡（８．５ｇ）を
ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）
で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を
トルエン（７０ｍｌ）で処理し、濃縮乾固させ、得られる材料をジクロロメタン
（２００ｍｌ）で処理した。得られる懸濁液を周囲温度で５分間撹拌しながら飽
和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題化合物（４．１ｇ）を白色の泡として得
た。 （ｃ）参照実施例１３（ｂ）と類似の方法で、しかし無水酢酸の代わりにＮ−（
ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを用いて行うことにより、（ Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−プ ロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｄ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りにフェニルスルホニルクロリドを用いて行うことにより、（Ｒ）−３−フェニ ルスルホニルアミノ−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｅ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りにピリジン−３−カルボニルクロリドを用いて行うことにより、（Ｒ）−３− （ピリジン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）−プロパン 酸メチルエステル を製造した。 （ｆ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りにピリジン−３−スルホニルクロリド（参照実施例１４）を用いて行うことに
より、（Ｒ）−３−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−３−（４−アミノフ ェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｇ）参照実施例１３（ｂ）と類似の方法で、しかし３−アミノ−３−［４−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル
の代わりに（Ｒ）−３−メチルアミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル［参照実施例７（ｄ）］を
用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（Ｎ−アセチル−メチルアミノ）−３−（ ４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｈ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかし３−アミノ−３−［４−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル
の代わりに（Ｒ）−３−メチルアミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）フェニル］−プロパン酸メチルエステル［参照実施例７（ｄ）］及
び無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて行うことにより、（Ｒ ）−３−（Ｎ−メタンスルホニル−メチルアミノ）−３−（４−アミノフェニル ）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｉ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りに５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリドを用いて行うことに
より、（Ｒ）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニル）アミノ− ３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｊ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りに２−チオフェン−カルボニルクロリドを用いて行うことにより、（Ｒ）−３ −（チオフェン−２−カルボニル）アミノ−３−（４−アミノフェニル）−プロ パン酸メチルエステル を製造した。 （ｋ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りに４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルを用いて行うことにより、 （Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）アミノ−３−（４−アミノ フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。 （ｌ）参照実施例１３（ａ）と類似の方法で、しかしベンゾイルクロリドの代わ
りに３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて行うことにより、（Ｒ）− ３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル ）−プロパン酸メチルエステル を製造した。
【０２８６】 参照実施例１４ ピリジン−３−スルホニルクロリド ピリジン−３−スルホン酸（５．０ｇ）、五塩化リン（８．０ｇ）、オキシ塩
化リン（３０ｍｌ）及びクロロホルム（３０ｍｌ）の混合物を１２０℃で１８時
間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでクロロホルム（３０ｍｌ）で希
釈し、次いで濾過した。塩化水素ガスを濾液を介して１５分間泡立たせ、得られ
る沈殿を集めた。この材料を真空中で乾燥して表題化合物を白色の固体として得
た。
【０２８７】 参照実施例１５ ３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（
１６ｇ）の撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の
ジクロロ酢酸メチル（１２ｍｌ）及び２−メチルチオ−ニトロベンゼン（１０．
５ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２１，５６２８に記載されている方法
に従って製造）の溶液を２時間かけて滴下して処理した。さらに１時間撹拌した
後、混合物を周囲温度に温め、次いで水（１０ｍｌ）及び塩酸（１０ｍｌ、１Ｍ
）の添加によりクエンチングした。混合物を酢酸エチル（６００ｍｌ）と塩酸（
１００ｍｌ、１Ｍ）の間に分配した。有機相を分離し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ペンタンとエーテルの混合物（７：３、ｖ／ｖ）を用いて溶離
し、黄色の固体（７．５５ｇ）を得た。この材料を酢酸（１００ｍｌ）中に溶解
し、溶液を亜鉛粉末（１６ｇ）で少しづつ処理し、次いで９０分間加熱還流させ
た。冷却後、混合物を珪藻土のパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留
物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
（１００ｍｌ）で３回、次いで塩酸（１００ｍｌ、１Ｍ）で３回洗浄した。合わ
せた塩酸洗浄液のｐＨを水酸化ナトリウム（３Ｍ）の添加により１０に調節した
。溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラ
イン（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発
させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ペンタ
ンとエーテルの混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、黄色の油（１．
３５ｇ）を得た。この材料を酢酸エチル（３０ｍｌ）中の２−メチルフェニルイ
ソシアナート（０．８ｍｌ）の溶液で処理し、混合物を２時間加熱還流させた。
冷却後、得られる沈殿を濾過し、次いでジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解
した。この溶液を塩酸（２０ｍｌ、１Ｍ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題化合物（１．２
ｇ）を白色の固体として得た。
【０２８８】 参照実施例１６ （ａ）３−メチルスルフィニル−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］ フェニル酢酸 ３−メチルチオ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸
（０．２ｇ、参照実施例１５）、メタ−クロロ過安息香酸（６１ｍｇ）及びメタ
ノール（２５ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残
留物を酢酸エチルを用いて摩砕し、表題化合物（０．１７ｇ）を白色の固体とし
て得た。 （ｂ）参照実施例１６（ａ）と類似の方法で、しかし３−メチルスルフィニル−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸［参照実施例１６（
ａ）］を用いて行うことにより、３−メチルスルホニル−４−［３−（２−メチ ルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸 を製造した。
【０２８９】 参照実施例１７ （ａ）（Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ−３−（４−アミ ノフェニル）−プロパン酸メチルエステル （Ｒ）−３−アミノ−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フ
ェニル］−プロパン酸メチルエステル（０．７５ｇ、参照実施例７（ｃ）］、２
−（２−メトキシエトキシ）酢酸（０．３ｍｌ）、ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−
（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウム（１．０２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ）及びジメ
チルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合
物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、得られる固体を集めた。得られる淡黄茶色の固
体（１．５ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、溶液をトリフルオロ
酢酸（３ｍｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発さ
せた。残留物をトルエン（５０ｍｌ）で処理し、濃縮乾固させ、得られる材料を
酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理した。得られる懸濁液を周囲温度で５分間撹拌し
ながら飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題化合物（０．５ｇ）を黄色の油
として得た。 （ｂ）参照実施例１７（ａ）と類似の方法で、しかし２−（２−メトキシエトキ
シ）酢酸の代わりにテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９４，Ｖｏｌ．３７（２６），４５３８−４５５３に記載されている方
法に従って製造）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（テトラヒドロピラ ン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチ ルエステル を製造した。 （ｃ）参照実施例１７（ａ）と類似の方法で、しかし２−（２−メトキシエトキ
シ）酢酸の代わりにピリダジン−３−カルボン酸（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９
７５，Ｖｏｌ．１２（５），９５７−９６１に記載されている方法に従って製造
）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）− アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した
。 （ｄ）参照実施例１７（ａ）と類似の方法で、しかし２−（２−メトキシエトキ
シ）酢酸の代わりに２−メトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸（参照実
施例３８）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（４−カルボキシピリジン −３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸ジメ チルエステル を製造した。 （ｅ）参照実施例１７（ａ）と類似の方法で、しかし２−（２−メトキシエトキ
シ）酢酸の代わりに２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸を用いて行
うことにより、（Ｒ）−３−［２，２−ジ−（ヒドロキシメチル）プロパノイル −アミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造し
た。 （ｆ）参照実施例１７（ａ）と類似の方法で、しかし２−（２−メトキシエトキ
シ）酢酸の代わりに２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸（参照実
施例３９）を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［２−（４−メチル−ピペラ ジン−１−イル）−アセチルアミノ］−３−（４−アミノフェニル）−プロパン 酸メチルエステル を製造した。 （ｇ）参照実施例１７（ａ）と類似の方法で、しかし２−（２−メトキシエトキ
シ）酢酸の代わりにジグリコール酸モノメチルエステル（メタノール中で無水ジ
グリコール酸を還流させることにより製造）を用いて行うことにより、（Ｒ）− ３−［２−（カルボキシメチルオキシ）−アセチルアミノ］−３−（４−アミノ フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。
【０２９０】 参照実施例１８ （Ｒ）−３−［（４−メトキシカルボニルブタノイル）アミノ］−３−（４−ア ミノフェニル）−プロパン酸メチルエステル 濃硝酸（５０ｍｌ）を−３０℃に冷却し、（Ｒ）−３−（４−カルボキシブタ
ノイルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸（２７ｇ、参照実施例１９）を用い
て少しづつ処理した。得られる混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで過剰
の氷上に注いだ。得られる固体を濾過し、乾燥して白色の固体（１３ｇ）を得た
。この材料の一部（１５ｇ）をメタノール（３７５ｍｌ）中に溶解し、溶液を濃
硫酸（７．５ｍｌ）で処理し、次いで９０分間加熱還流させた。室温に冷却した
後、混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解し、溶液
を水（２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）及びブライン
（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発
させて白色の固体（１６ｇ）を得た。この材料の酢酸エチル（４５０ｍｌ）中の
溶液を木炭上の１０％パラジウム（２．５ｇ）で処理し、次いで水素雰囲気下に
、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土の短パッドを介して濾過し、
濾液を蒸発させて表題化合物（１５ｇ）を淡黄色の油として得た。
【０２９１】 参照実施例１９ （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−フェニル−プロパン酸 ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパ
ン酸メチル（１０ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９７２，２
７，２７８９−９２に記載されている方法に類似の方法で製造）の溶液を４−（
クロロホルミル）酪酸メチル（７．９ｍｌ）及び続いてトリエチルアミン（８．
６ｍｌ）で処理した。反応混合物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を周囲温度で９０分間撹
拌し、水（５０ｍｌ）の添加によりクエンチングした。有機層を塩酸（１Ｍ）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて白色の固体（１７ｇ）を残し
た。この材料のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液を水酸化ナトリウム（９０ｍｌ
、１Ｍ）で処理し、４０℃で１時間加熱した。この時間の後、反応混合物を冷却
し、低容量まで濃縮し、濃塩酸を用いてｐＨ１．０に酸性化した。得られる固体
を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物（６ｇ）を白色の固体として得た。
【０２９２】 参照実施例２０ ４−（４−アミノフェニル）−テトラヒドロピラン−２−オン ３−フェニルグルタル酸（２３．３ｇ）を濃硫酸（９０ｍｌ）に１０℃で加え
、次いで反応混合物の温度が１０℃を越えないことを保証するために２０分かけ
て発煙硝酸（４．７ｍｌ）を滴下することにより、撹拌されている混合物を処理
した。得られる溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで過剰の氷上に注いだ。得
られる固体を集め、トルエンとシクロヘキサンの混合物から再結晶し、明褐色の
固体（２７．１ｇ）を得た。この材料の一部（１３．０ｇ）を無水酢酸（７０ｍ
ｌ）中に懸濁させ、混合物を８５℃に温めた。８５℃で１５０分間撹拌した後、
混合物を室温に冷却し、次いで蒸発させた。残留物をトルエン（１００ｍｌ）で
処理し、混合物を蒸発させて３−（４−ニトロフェニル）グルタル酸無水物を明
褐色の固体（１４．２ｇ）として得た。この材料の一部（１０ｇ）をテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）中に溶解し、撹拌され、冷却された（０℃）テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（１．７７ｇ）の懸濁液に溶液を
滴下した。次いで反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで塩酸（７０ｍｌ、６
Ｍ）の滴下によりクエンチングした。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回
抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。
残留物をトルエン（５００ｍｌ）、次いでｐ−トルエンスルホン酸（６００ｍｇ
）で処理した。混合物を１８時間加熱還流させ、次いで室温に冷却し、次いで飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物
をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサンと酢酸
エチルの混合物（２：３、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、白色の固体（３．０ｇ）を
得た。この材料を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、溶液を木炭上の１０％
パラジウム（０．３５ｇ）で処理し、水素雰囲気下に、周囲温度において１８時
間撹拌した。反応混合物を珪藻土の短パッドを介して濾過し、濾液を蒸発させて 表題化合物 （２．５ｇ）を白色の固体として得た。
【０２９３】 参照実施例２１ （Ｒ）−３−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ］−３−（４−｛４−［３ −（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチル−Ｎ−メチルアミノ｝フ ェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノフ
ェニル］−３−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（１ｇ、参照実施例２２）をジクロロメタン中のトリフルオロ
酢酸の混合物（４０ｍｌ、５％）中に室温で溶解した。２時間後、混合物をジク
ロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、次いで
硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）中に溶解し、あらかじめ調製されたジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ）中の４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニル酢酸（７４ｍ
ｇ）、ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（１．０ｇ）及びジイソプロピルエ
チルアミン（６７０ｍｇ）の混合物に加えた。４時間撹拌した後、混合物を酢酸
エチルと塩酸水溶液（１Ｍ）の間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物を酢
酸エチルを用いて溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、表題化合物（６５０ｍｇ）を無色の油として得た。
【０２９４】 参照実施例２２ （Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノフェ ニル］−３−［（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ｝プロピオン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とトリエチルアミン（５．４ｇ）の混合物
中に溶解された（Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノフェニル］−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（６ｇ、参照実施例２３）をアセチルクロリド（２．１２ｇ）を滴下
して処理し、中間体の沈殿を得た。混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル
と塩酸水溶液（１Ｍ）の間に分配した。有機相を分離し、次いで重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題 化合物 （６ｇ）を明黄色の油として得た。
【０２９５】 参照実施例２３ （Ｒ）−（３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノフ ェニル］−３−Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル エタノール（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチル）アミノフェニル］−３−［Ｎ−（（Ｓ）−アルファ−メチル
ベンジル）メチルアミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ
、参照実施例２４）の溶液を６０℃に加熱し、次いでギ酸（４ｍｌ）及び木炭上
の１０％パラジウム（２ｇ）で連続的に処理した。混合物を６０℃で１時間撹拌
し、次いで室温に冷却し、次いで濾過助剤を介して濾過して使用済みの触媒を除
去し、次いで蒸発させた。残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間に
分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題化合物 （６ｇ）を無色の油として得た。
【０２９６】 参照実施例２４ （Ｒ）−３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノフェ ニル］−３−［Ｎ−（（Ｓ）−アルファ−メチルベンジル）メチルアミノ］プロ ピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（アルファ−メチルベンジ
ル）メチルアミン（３．８ｇ）の溶液を窒素のブランケット下で−７０℃より低
温に冷却し、次いで−６０℃もしくはそれより低温を保持しながらヘキサン中の
ブチルリチウムの溶液（１１．３ｍｌ、２．５Ｍ）で処理した。添加が完了して
から１０分の後にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の３−［４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノフェニル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（４．７ｇ、参照実施例２５）の溶液を２０分かけてゆっくり加えた
。−７０℃より低温でさらに２０分の後、冷反応混合物を酢酸エチルとブライン
の混合物中に直接注ぎ、次いで層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、次いで蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３：７、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、 表題化合物 （５．５ｇ）を無色の油として得た。
【０２９７】 参照実施例２５ ３−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノフェニル］ア クリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヨードアニリン（１１ｇ、
参照実施例２６）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．４ｇ）、トリス−［（２
−トリル）ホスフィン］（０．５ｇ）及び酢酸パラジウム（０．１５ｇ）をジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）とトリエチルアミン（７．１ｇ）の混合物中に溶
解し、窒素下に、９０℃において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩酸
水溶液（１Ｍ）の間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をシクロ
ヘキサンから再結晶し、表題化合物（７．４ｇ）をオフホワイト色の固体として
得た。
【０２９８】 参照実施例２６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−４−ヨードアニリン ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−
ヨードアニリン（１１．５ｇ、参照実施例２７）の撹拌溶液を窒素下に、室温に
おいて水素化ナトリウム（油中の６０％分散液の１／６ｇ）で少しづつ処理した
。沸騰が止んだら、ヨウ化メチル（６．３ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹
拌し、その後それを酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、次いで硫
酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて表題化合物（１１．５ｇ）をピン
ク色の油として得た。
【０２９９】 参照実施例２７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ヨードアニリン テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−ヨードアニリン（１０ｇ）の溶液
をベンジルオキシカルボニル−無水物（１２ｇ）でいっぺんに処理した。混合物
を終夜還流において撹拌し、次いで蒸発させて低容量とした。残留物を酢酸エチ
ルと塩酸水溶液（１Ｍ）の間に分配した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（５
％）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。残留物
をシクロヘキサンから再結晶し、表題化合物（１２．４ｇ）を明紫色の結晶とし
て得た。
【０３００】 参照実施例２８ （ａ）（Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛３−メ トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル 無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛
３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルアセチ
ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル（０．７５ｇ、参照実施例３
０）の撹拌懸濁液をアルゴン雰囲気下に、無水グルタル酸（０．１８ｇ）で処理
した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、表題化合物（１．
０ｇ）を白色の固体として得た。 （ｂ）参照実施例２８（ａ）と類似の方法で、しかし無水グルタル酸の代わりに
無水コハク酸を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−（３−カルボキシプロパノ イルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル） ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を
製造した。 （ｃ）参照実施例２８（ａ）と類似の方法で、しかし無水グルタル酸の代わりに
無水３，３−ジメチルグルタル酸を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（４ −カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル）アミノ］−３−（４−｛３−メ トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。
【０３０１】 参照実施例２９ （ａ）（Ｒ）−３−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルアミノ） −３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチル
エステル（０．７５ｇ、参照実施例３０）、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ
）、ダンシルクロリド（０．６２ｇ）及びトリエチルアミン（１．０ｍｌ）の混
合物をアルゴン雰囲気下に置き、周囲温度で４時間撹拌し、次いで２時間加熱還
流させた。反応混合物を冷却し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノー
ルの混合物（４９：１、ｖ／ｖ）を用いて溶離して表題化合物（０．８９ｇ）を
黄色の固体として得た。 （ｂ）参照実施例２９（ａ）と類似の方法で、しかしダンシルクロリドの代わり
に１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリドを用いて行うことにより、 （Ｒ）−３−（１−メチルイミダゾール−４−イルスルホニルアミノ）−３−（ ４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルア セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造した。
【０３０２】 参照実施例３０ （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェ ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエス テル （Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−
４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニ
ル）−プロパン酸メチルエステル（１８．５５ｇ）、エタノール（７５０ｍｌ）
及びギ酸（１８ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下において加熱還流させた。反応混
合物を１時間かけ、木炭上の１０％パラジウム（３．０ｇ）で少しづつ処理し、
次いでさらに１時間加熱還流させた。反応混合物を珪藻土の短パッドを介して濾
過し、濾過パッドをエタノール（７５ｍｌ）を用いて３回及び水（７５ｍｌ）を
用いて洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリ
ウムの水溶液（６００ｍｌ、０．６Ｍ）を用いて注意深く処理し、続いて１５分
間撹拌した。得られる白色の固体を集め、水（１００ｍｌ）用いて２回洗浄し、
次いで活性炭（１５０ｍｇ）の存在下でアセトニトリル中で煮沸した。混合物を
熱時に珪藻土の短パッドを介して濾過し、濾液を氷中で冷却し、表題化合物（７
．６ｇ）を融点が１８９〜１９１℃の白色の固体として得た。
【０３０３】 参照実施例３１ ３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸 メタノール（１９５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニ
ル）ウレイド］フェニル酢酸メチルエステル（１９．４３ｇ、参照実施例３２）
の懸濁液を水酸化ナトリウム溶液（６５ｍｌ、１Ｎ）で処理し、混合物を１時間
加熱還流させて透明な溶液を得た。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液
を水で３９０ｍｌに希釈し、次いで５０℃に加熱し、次いで塩酸（８０ｍｌ、１
Ｎ）を１時間かけて加えることによりｐＨ１に酸性化した。得られる懸濁液を５
０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温に冷まし、次いで濾過した。固体を水
（２００ｍｌ）を用いて２回洗浄し、次いで乾燥して表題化合物（１５．７２ｇ
）を融点が１７９〜１８１℃（分解を伴う）の白色の固体として得た。
【０３０４】 参照実施例３２ ３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル酢酸メチ ルエステル −５℃〜−１０℃に冷却されたジメチルホルムアミド（６．６ｌ）中のカリウ
ムｔ−ブトキシド（１．４４ｋｇ）の懸濁液を２−ニトロアニソール（６９０ｇ
）及びジクロロ酢酸メチル（９１５ｇ）の混合物を用いて、−５℃より低温を保
持しながら４時間かけて処理した。次いで反応混合物を酢酸（７７０ｍｌ）及び
次いで水（６．６ｌ）で処理し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５．
５ｌ）を用いて３回抽出した。合わせた抽出物を水（５．５ｌ）、次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液（５．５ｌ）、次いで飽和ブライン（５．５ｌ）で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、α−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロフ
ェニル酢酸メチルの溶液を得た。この溶液を減圧下で半容量に濃縮し、次いでテ
トラヒドロフラン（２ｌ）、続いてトリエチルアミン（７５１ｍｌ）、続いて木
炭上の１０％パラジウム（５８．４ｇ）で処理し、混合物を５０ｐｓｉの水素の
圧力下に、５０℃において８時間水素化した。混合物を室温に冷却し、濾過した
。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸
メチルの溶液を得、それを加熱還流させ、次いで３０分かけてｏ−トリルイソシ
アナート（５９８．５ｇ）で処理した。還流温度でさらに３時間加熱し、その間
に固体が沈殿し、その後混合物を室温に冷却した。固体を集め、ｔｅｒｔ−ブチ
ルメチルエーテル（４ｌ）で２回洗浄し、次いで真空炉中で６０℃において乾燥
し、表題化合物（７６４．８ｇ）を融点が１６７〜１６８℃の白色の固体とて得
た。
【０３０５】 参照実施例３３ ３−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−ブタン酸エチル ３−メチル−３−（４−ニトロフエニル）−プロペン酸（Ｅ）−エチル（１１
．５ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６８，１１，６７２に記載されている方法
に類似の方法で製造）、エタノール（２００ｍｌ）、酢酸（２００ｍｌ）及び木
炭上の１０％パラジウム（１ｇ）の混合物を水素雰囲気下（２バール）に、周囲
温度において６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土の短パッドを介して濾過した
。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ペンタンと酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、黄色の
油（６．５ｇ）を残した。この材料の一部（３．０ｇ）をテトラヒドロフラン（
２０ｍｌ）中に溶解し、溶液をメタン酸エタン酸無水物［９０％ギ酸（２．４ｇ
）及び無水酢酸（３．８ｇ）を混合してから混合物を５５℃に加熱し、次いで周
囲温度に冷却することによりあらかじめ製造）に滴下した。混合物を周囲温度で
１８時間撹拌し、次いで蒸発させて油（３．５ｇ）を得た。窒素雰囲気下におけ
るテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のこの油の撹拌溶液をテトラヒドロフラン
中のボランジメチルスルフィド錯体の溶液（３．７ｍｌ、１Ｍ）を滴下して処理
し、次いで混合物を９０分間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、メタノール
（２ｍｌ）で処理し、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。濃塩酸の添加により
混合物のｐＨを２．０に調節し、次いで混合物を１時間加熱還流させた。反応混
合物を１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（
１００ｍｌ）を用いて３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ペンタンと酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）を用いて溶離し、 表題化合物 を白色の固体（０．１５ｇ）として得た。
【０３０６】 参照実施例３４ ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェ ニルアセチルアミノ｝フェニル）−ペンタン二酸 ３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−ペンタン二酸ジエチルエーテル［８．４０
ｇ、参照実施例１２（ｘ）］及びメタノール（４００ｍｌ）の混合物を４０℃に
加熱し、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液（１１０ｍｌ）で処理した。４０
℃で１時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、次いで塩酸（１Ｍ）の添加により
ｐＨ１．０に酸性化した。得られる白色の固体を集め、水で洗浄し、次いで真空
中で乾燥した。エタノールからの再結晶は表題化合物を融点が２１８〜２２０℃
の白色の結晶性固体（４．７ｇ）として与えた。［元素分析：−Ｃ，６４．５；
Ｈ，５．６；Ｎ，７．９％。Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ7に関する計算値：−Ｃ，６４．７；
Ｈ，５．６；Ｎ，８．１％］。
【０３０７】 参照実施例３５ （３）−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−プロペン 酸メチルエステル 水（８００ｍｌ）中の４−アミノ−ケイ皮酸塩酸塩（５０ｇ）の溶液を炭酸ナ
トリウム（３３．２ｇ）、続いてテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のジ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カーボネート（７７．５ｍｌ）の溶液で処理した。反応混
合物を周囲温度で１８時間撹拌し、低容量（５００ｍｌ）に濃縮した。この混合
物を濃塩酸の添加によりｐＨ２．０に酸性化し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ
）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍｌ）で２回、次いでブラ
イン（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発
させた。残留白色固体（４７ｇ）をジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）中に溶
解し、溶液を撹拌し、次いで炭酸カリウム（２４．８ｇ）及びヨウ化メチル（１
１．２ｍｌ）で連続的に処理した。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、反応混
合物を蒸発させた。残留物を水（５００ｍｌ）で処理し、次いで濾過した。得ら
れる固体を水（２００ｍｌ）、次いで１０％炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）
、次いで水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥して表題化合物を白色
の固体（４６．５ｇ）として得た。
【０３０８】 参照実施例３６ ３−（４−アミノフェニル）−ペンタン二酸ジメチルエステル 濃硫酸（１００ｍｌ）を１０℃に冷却し、次いで３−フェニルグルタル酸（２
４ｇ）で処理した。次いで撹拌混合物を、反応混合物の温度が１０℃を越えない
ことを保証して２０分かけ、発煙硝酸（５ｍｌ）を滴下して処理した。得られる
溶液を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで過剰の氷上に注いだ。得られる固体
を集め、水で洗浄した。残留物をアセトニトリル（１００ｍｌ）を用いて摩砕し
、真空中で乾燥して白色の固体（２６．５ｇ）を残した。この材料をメタノール
（９００ｍｌ）中に溶解し、溶液を濃硫酸（１．０ｍｌ）で処理し、次いで４時
間加熱還流させた。室温に冷却した後、混合物を蒸発乾固させた。残留物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、得られる固体を集め、水で洗
浄した。これをジイソプロピルエーテルから再結晶し、無色の固体（１４ｇ）を
残した。この材料の酢酸エチル（５５０ｍｌ）中の溶液を木炭上の１０％パラジ
ウム（１．４ｇ）を用いて処理し、次いで水素雰囲気下に、周囲温度で４時間撹
拌した。反応混合物を珪藻土の短パッドを介して濾過し、濾液を蒸発させて表題 化合物 を無色の固体（２．３３ｇ）として得た。
【０３０９】 参照実施例３７ （ａ）（Ｒ）−３−［（モルホリン−１−イル）−アセチルアミノ］−３−（４ −｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］−フェニルア セチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル （Ｒ）−３−アミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフ
ェニル）ウレイド］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチル
エステル（１．０ｇ、参照実施例３０）；（モルホリン−１−イル）酢酸（０．
３３ｇ、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ １９５３，２３，７９４に記載されて
いる方法に従って製造）；ヘキサフルオロリン酸 Ｏ−（７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（０．７６ｇ）
；ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（６ｍ
ｌ）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで反応混合物を水（１５０ｍｌ
）中に注いだ。得られる固体を真空中で乾燥し、表題化合物を緑色の固体（１．
３１ｇ）として得た。 （ｂ）参照実施例３７（ａ）と類似の方法で、しかし（モルホリン−１−イル）
酢酸の代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）イソニペコチン酸
［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）イソニペコチン酸エチルエステ
ルの水酸化ナトリウム加水分解により製造（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，
Ｖｏｌ ２５（３），２５６）］を用いて行うことにより、（Ｒ）−３−［（１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミ ノ］−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド ］−フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸メチルエステル を製造し
た。
【０３１０】 参照実施例３８ ２−メトキシカルボニルピリジン−５−カルボン酸 ピリジン−２，５−ジカルボン酸（８．４ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）及
び濃硫酸（１．７ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流させ、冷却し、水（１ｌ）中
に注いだ。得られる沈殿を集め、エタノールから再結晶し、表題化合物を融点が
２２２〜２２３℃の白色の固体として得た。
【０３１１】 参照実施例３９ ２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸 １−メチルピペラジン（１０．７ｇ）、ブロモ酢酸ベンジル（２４ｇ）、トリ
エチルアミン（２８ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を周囲温
度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、テトラヒドロフラン（１００
ｍｌ）中に取り上げ、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をメタノール（１
００ｍｌ）中に取り上げ、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）で処理
し、還流において２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、水（１００ｍ
ｌ）で希釈し、次いで濃塩酸の添加によりｐＨ６．０に酸性化した。混合物を蒸
発させた。得られる褐色の油の一部（２．０ｇ）を水（１００ｍｌ）中に取り上
げ、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８樹脂（８０ｇ）で処理し、周囲温度で１０分間撹拌
した。混合物を濾過し、樹脂を洗浄水が中性になるまで水で洗浄した。次いで樹
脂を２．０Ｍのアンモニア水（３ｘ１００ｍｌ）と一緒に５分間撹拌し、濾過し
た。合わせたアンモニア洗浄液を濃縮し、表題化合物を白色のワックス状固体（
０．８ｇ）として残した。試験管内及び生体内試験法 Ｉ ．フィブロネクチン及びＶＣＡＭへのＶＬＡ４依存性細胞接着に対する化合物 の阻害効果 １．１ ＲＡＭＯＳ細胞の代謝的標識。
【０３１２】 ＲＡＭＯＳ細胞（ＥＣＡＣＣ，Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ，ＵＫからのプレ−Ｂ
細胞系（ｐｒｅ−Ｂ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ））を５％牛胎児血清（ＦＣＳ，Ｇｉ
ｂｃｏ，ＵＫ）が補足されたＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ，ＵＫ）中で培養する。
アッセイの前に細胞をＲＰＭＩのｍｌ当たりに０．５Ｘ１０6個の細胞という濃 度で懸濁させ、４００μＣｉ／１００ｍｌｓの［3Ｈ］−メチオニン（Ａｍｅｒ ｓｈａｍ，ＵＫ）を用いて３７℃で１８時間標識する。 １．２ 接着アッセイのための９６ウェルプレート試料。
【０３１３】 Ｃｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）に３μｇ／ｍｌのヒト
可溶性ＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ，ＵＫ）又は２８．８μ
ｇ／ｍｌのヒト組織フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）のいずれかをウェル
当たり５０μｌでコーティングした。標準の非−特異的結合ウェル内には５０μ
ｌのリン酸塩緩衝食塩水を加えた。プレートを次いで２５℃におけるインキュベ
ータ中で終夜乾燥させた。翌日、プレートを１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）
が補足されたウェル当たり２００μｌのＰｕｃｋｓ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ，ＵＫ）
で遮断した。プレートを室温において暗所に２時間放置した。次いで遮断緩衝液
を捨て、プレートを逆さにしてそれを穏やかにティッシュペーパー上で打つこと
により乾燥した。５ｍＭの塩化マンガン（インテグリンレセプターの活性化のた
め、Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）及び０．２％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）が補足された
Ｐｕｃｋｓ緩衝液中の３．６％ジメチルスルホキシドのウェル当たり５０μｌを
、プレートの適した標準試験結合アッセイウェル及び非−特異的結合アッセイウ
ェルに加えた。５ｍＭの塩化マンガン及び０．２％ＢＳＡが補足されたＰｕｃｋ
ｓ緩衝液中の３．６％ジメチルスルホキシド中で希釈された適した濃度における
試験化合物のウェル当たり５０μｌを試験ウェルに加えた。 代謝的に標識された細胞を上記の通りに塩化マンガン及びＢＳＡが補足されたＰ
ｕｃｋｓ緩衝液中に、ｍｌ当たり４ｘ１０6個の細胞において懸濁させた。Ｐｕ ｃｋｓ緩衝液及び補足物中の３．６％ジメチルスルホキシド中の細胞をウェル当
たり５０μｌですべてのプレートウェルに加えた。 ＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンのいずれかがコーティングされたプレートに
関して同じ手順があり、両方の基質への細胞結合の化合物阻害に関するデータを
決定する。 １．３ アッセイ及びデータ分析の実施。
【０３１４】 標準もしくは化合物試験ウェル中に細胞を含有するプレートを暗所で室温にお
いて１時間インキュベーションする。 次いでプレートをＷａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタ
ー（Ｗａｌｌａｃ，ＵＫ）上でカウントし、得たデータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ
Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，ＵＳ）において処理する。データをＩＣ５０
、すなわち標準結合の５０％が起こる阻害剤の濃度として表した。パーセンテー
ジ結合は式： ｛［（ＣTB−ＣNS）−（ＣI−ＣNS）］／（ＣTB−ＣNS）｝Ｘ１００＝％結合 から決定され、ここでＣTBは、阻害剤が存在せずにフィブロネクチン（もしくは
ＶＣＡＭ−１）がコーティングされたウェルに結合したカウントであり、ＣNSは
基質なしのウェル中に存在するカウントであり、ＣIは細胞接着阻害剤を含有す るウェル中に存在するカウントである。
【０３１５】 本発明の化合物データをフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１の両方への細胞接
着の阻害に関するＩＣ50として表す。本発明の特定の化合物は１００マイクロモ
ル〜０．０１ナノモルの範囲内のＩＣ５０を以てフィブロネクチン及びＶＣＡＭ
−１への細胞接着を阻害する。本発明の好ましい化合物は、１．０マイクロモル
〜０．０１ナノモルの範囲内のＩＣ５０を以てフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−
１への細胞接着を阻害する。本発明の特に好ましい化合物は１０ナノモル〜０．
０１ナノモルの範囲内のＩＣ５０を以てフィブロネクチン及びＶＣＡＭ−１への
細胞接着を阻害する。２ ．マウス及びラットにおける抗原−誘導気道炎症の阻害。
【０３１６】 ２．１ 動物の増感。
【０３１７】 ラット（Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙ，Ｈａｒｌａｎｄ Ｏｌａｃ，ＵＫ）を、
食塩水（１ｍｌ、腹腔内）中で水酸化アルミニウムアジュバント（１００ｍｇ、
腹腔内、Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）と一緒に投与されるオボアルブミン（１００μｇ、
腹腔内［ｉ．ｐ．］、Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）を用いて０日、１２日及び２１日に増
感する。 さらにマウス（Ｃ５７）を食塩水（０．２ｍｌ、腹腔内）中で水酸化アルミニウ
ムアジュバント（２０ｍｇ、腹腔内）と一緒に投与されるオボアルブミン（１０
μｇ、腹腔内）を用いて０日及び１２日に増感する。
【０３１８】 ２．２ 抗原のチャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）。
【０３１９】 ラットには２８〜３８日の間のいずれかの１日にチャレンジし、マウスには２
０〜３０日の間のいずれかの１日にチャレンジする。 超音波ネブライザー（ｄｅ Ｖｉｌｂｉｓｓ Ｕｌｔｒａｎｅｂ，ＵＳ）により
発生し、暴露室内に通過するオボアルブミン（１０ｇ／ｌ）のエアゾールに３０
分間(ラット)又は１時間(マウス)暴露することにより動物にチャレンジする。
【０３２０】 ２．３ 処置案。
【０３２１】 動物を抗原のチャレンジの前もしくは後の必要な時に処置する。本発明の水溶
性化合物は水（経口的、ｐ．ｏ．投与のため）又は食塩水（気管内、ｉ．ｔ．投
与のため）中で調製することができる。不溶性化合物は、水中の０．５％メチル
セルロース／０．２％ポリソルベート８０（経口的投与のため、両方ともＭｅｒ
ｃｋ ＵＫ Ｌｔｄ．，ＵＫ）又は食塩水（気管内投与のため）中で固体を摩砕
し、音波処理することにより懸濁液として調製される。用量は：ラットの場合１
ｍｌ／ｋｇ、経口的もしくは０．５ｍｇ／ｋｇ、気管内；マウスの場合１０ｍｌ
／ｋｇ、経口的もしくは１ｍｌ／ｋｇ、気管内である。
【０３２２】 ２．４ 気道炎症の評価。
【０３２３】 肺における細胞の堆積をチャレンジから２４時間後（ラット）又はチャレンジ
から４８〜７２時間後（マウス）に評価する。ナトリウムペントバルビトン（２
００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、Ｐａｓｔｅｕｒ Ｍｅｒｉｅｕｘ Ｆｒａｎｃｅ）を
用いて動物を安楽死させ、直後に気管にカニューレ挿入する。以下の通りに気管
支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により気道内腔から及び酵素的（コラーゲナーゼ、Ｓｉｇ
ｍａ，ＵＫ）離解（ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）により肺組織から細胞を回
収する。 ＢＡＬは１０％牛胎児血清（ＦＣＳ、Ｓｅｒｏｔｅｃ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を含有
する２つのアリコート（それぞれ１０ｍｌ／ｋｇ）のＲＰＭＩ １６４０培地（
Ｇｉｂｃｏ，ＵＫ）で気道をフラッシングすることにより行われる。回収された
ＢＡＬアリコートをプールし、下記に通りに細胞カウントを行う。 ＢＡＬの直後に肺の脈管構造をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳでフラッシングして
細胞の血液プールを除去する。肺葉を取り出し、０．５ｍｍの片に切断する。均
一な肺組織の試料（ラット：４００ｍｇ；マウス：１５０ｍｇ）をＲＰＭＩ １
６４０／ＦＣＳ中でコラーゲナーゼ（２０Ｕ／ｍｌで２時間、次いで６０Ｕ／ｍ
ｌで１時間、３７℃）と一緒にインキュベーションして組織から細胞を離解させ
る。回収される細胞をＲＰＭＩ １６４０／ＦＣＳで洗浄する。 気道内腔及び肺組織から回収される全白血球のカウントを自動細胞カウンター（
Ｃｏｂａｓ Ａｒｇｏｓ，ＵＳ）を用いて行う。好酸球、好中球及び単核細胞の
ディファレンシャルカウント（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｕｎｔ）をＷｒ
ｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｚａ染色剤（Ｓｉｇｍａ，ＵＫ）で染色された細胞遠心試料
の光学顕微鏡分析により行う。ＣＤ２（全Ｔ細胞の定量に用いられるパン−Ｔ細
胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８及びＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対す
る発蛍光団−標識抗体を用いるフローサイトメトリー（ＥＰＩＣＳ ＸＬ．Ｃｏ
ｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，ＵＳ）により細胞をカウントする。すべ
ての抗体がＳｅｒｏｔｅｃ Ｌｔｄ．，ＵＫにより供給された。
【０３２４】 ２．５ データ分析。
【０３２５】 細胞データを挑戦されない、挑戦されビヒクル処理されたならびに挑戦され化
合物処理された群における、平均の標準誤差を含む平均細胞数として表した。処
置群の間の差の統計的分析をＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ試験を介する分散の一方
向分析（ｏｎｅ−ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて評価した。ｐ＜０．０５
である場合、統計的有意性は存在しなかった。
【０３２６】 本発明の阻害剤は１００ｍｇ／ｋｇ〜０．０１ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量にお
いて、ＢＡＬ及び気道組織における好酸球数及びリンパ球数の統計的に有意な減
少を起こさせた。３ ．アレルギー性羊における抗原誘導気道過敏症の阻害 本質的にＷ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．，（１９９４）Ｖｏｌ９３，７７６−７８７に記載されている通りに実験を行
った。実験にはアスカリス・スウム（Ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ）抗原を吸入さ
せる挑戦に初期及び後期応答を表すことがあらかじめ示されているアレルギー性
羊を用いた。本発明の阻害剤をエアゾールとして羊に与え、アスカリス・スウム
誘導気道応答の統計的に有意な軽減を起こさせた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｋ 31/4433 ４Ｃ０８６ 31/4436 31/4436 ４Ｃ２０６ 31/4439 31/4439 ４Ｈ００６ 31/445 31/445 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/501 31/501 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/06 Ｃ０７Ｃ 311/06 Ｃ０７Ｄ 211/62 Ｃ０７Ｄ 211/62 213/75 213/75 213/79 213/79 237/24 237/24 261/10 261/10 295/14 295/14 Ａ Ｚ 295/16 295/16 Ｚ 333/40 333/40 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (31)優先権主張番号 ９８１４２７６．３ (32)優先日 平成10年７月１日(1998．7．1) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ６０／１０４，２８７ (32)優先日 平成10年10月14日(1998．10．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クラーク，デイビツド・エドワード イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 コリス，アラン・ジヨン イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 コツクス，ポール・ジヨセフ イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 イーストウツド，ポール・ジヨセフ イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 ハリス，ニール・ビクター イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 ライ，ジヤステイン・ユン・クアイ イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 モーリー，アンドリユー・デイビツド イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド (72)発明者 ポーター，バリー イギリス・エセツクス アールエム10 ７ エツクスエス・デイジエンハム・レインハ ムロードサウス・ローン−プーラン・ロ レ・リミテツド Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF38 4C055 AA01 BA01 CA46 CA58 CB11 DA01 DA58 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FB17 4C063 AA01 BB09 CC25 CC28 CC54 CC78 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA07 BB02 BC17 BC21 BC38 BC41 BC48 BC67 BC73 GA02 GA03 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA36 ZA45 ZA59 ZA68 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 HA30 JA11 JA13 MA01 ZA36 ZA45 ZA59 ZA68 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB25 AB27

Claims (61)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）：− 【化１】 ［式中：− Ｒ1は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり； Ｘ1、Ｘ2及びＸ6は独立してＮ又はＣＲ10を示し； Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つはＣＲ11を示し、他は独立してＮ又はＣＲ10を示し、 ［ここでＲ10は水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アル
    コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニ
    ル、ニトロ又はトリフルオロメチルであり；Ｒ11は基−Ｌ1−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙを 示し、ここで： Ｌ1は−Ｒ2−Ｒ3−結合を示し、ここでＲ2は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アル キレン鎖、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2-6アルケニレン鎖又は直鎖状もしくは分 枝鎖状Ｃ2-6アルキニレン鎖であり、Ｒ3は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロ
    シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4 −、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｚ1−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ4）− 、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ
    −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−であり（ここでＲ4は水素原子又は低級アルキル基であり；
    ＺはＯ又はＳであり；Ｚ1はＯ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲ4であり、ｎはゼロ又は１も しくは２の整数である）；しかしＲ3中の酸素、窒素もしくは硫黄原子がＲ2中の
    炭素炭素多重結合に直接結合している化合物は除外され； Ａｒ1はアリーレン又はヘテロアリールジイルであり； Ｌ2は：（ｉ）直接結合； （ｉｉ）それぞれ場合により（ａ）酸性官能基（もしくは対応する保護誘
    導体）、Ｒ5、−ＺＨ、−ＺＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、 −ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）
    −ＮＹ1Ｙ2により、あるいは（ｂ）酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）
    又は−ＺＨ、−ＺＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2により置換 されているアルキルにより置換されていることができるアルキレン、アルケニレ
    ン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジ
    イル、ヘテロシクロアルキレン又はアリーレン結合； （ｉｉｉ）−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−結合； （ｉｖ）−Ｚ2−Ｒ9−結合； （ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−結合； （ｖｉ）−Ｒ9−Ｚ2−Ｒ9−結合；あるいは （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ8）−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（
    Ｒ7）］p−結合 を示し、 ｛ここで Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリ ールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテ
    ロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ6は水素、Ｒ5又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ア
    ルキルチオもしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されているアルキルであり； Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素あるいはアミノ酸側鎖及び対応する保護誘導
    体を構成する基、酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）、Ｒ5、−ＺＲ5、
    −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2、あるいは酸性官能基（もしく は対応する保護誘導体）により又はＲ5、−ＺＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＨ−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1−ＮＨ2、−Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｒ2−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2により置換されているア
    ルキルから選ばれるか； あるいはＲ6とＲ7又はＲ6とＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって３−
    〜６−員ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ9は場合によりＲ5で置換されていることができるＣ1-6アルキレンであり； Ｒ12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
    アルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ13はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロ
    アルキル、あるいはアリール、酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）、シ
    クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＺＨ、−ＺＲ5、− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2により置換されているアルキルであり
    ； Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シ
    クロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、あ
    るいはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ1Ｙ2、又は１つもしくはそれよ
    り多い−ＣＯ2Ｒ12又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2基で置換されているアルキルで あるか；あるいは基−ＮＹ1Ｙ2は５−〜７−員の環状アミンを形成することがで
    き、それは（ｉ）場合によりアルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、ヒド
    ロキシ、オキソ（又はその５−、６−もしくは７−員の環状アセタール誘導体）
    、Ｒ13から選ばれる１つもしくはそれより多い置換基で置換されていることがで
    き；（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＹ3から選ばれるさらなる複素原子も含有する
    ことができ［ここでＹ3は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ （＝Ｏ）−Ｒ14、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ14又は−ＳＯ2Ｒ14であり（ここでＲ14は アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘ
    テロシクロアルキルアルキルである）］；そして（ｉｉｉ）追加のアリール、ヘ
    テロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル環に縮合して二環
    式もしくは三環式環系を形成することもでき； Ｚ2はＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ4、ＳＯＮＲ4、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）であ り； ｐはゼロ又は１〜４の整数であり｝；そして Ｙはカルボキシ（もしくは酸生物学的同等物）又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2であ
    る］］ の化合物ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにそ
    のような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容さ
    れ得る塩及び溶媒和物であって；しかし化合物（２−｛２−［４−（３−（２−
    メチルフェニル）ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−チアゾール−４
    −イル）−酢酸、２−フェニルアセチルアミノ−３−｛４−［４−（３−（２−
    メチルフェニル）ウレイド）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、
    ２−フェニルアセチルアミノ−３−（４｛２−［４−（３−（２−メチルフェニ
    ル）ウレイド）−フェニル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、２−ベ
    ンジルスルホニルアミノ−３−｛４−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレ
    イド）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、（ブタン−１−スルホ
    ニルアミノ）−｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）−ウレイド）−ベン
    ジル］−ベンゾフラン−６−イル｝−酢酸、３−（ベンジルアミノカルボニル）
    −（４｛２−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−フェニル］−エ
    トキシ｝−ベンジル）−プロピオン酸及び２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
    −３−（５−｛３−［４−（３−（２−メチルフェニル）ウレイド）−フェニル
    ］−プロピル｝−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸は除外され；但しＡｒ 1 が場合により置換されているこができるフェニレンを示し、Ｙが−ＣＯ2Ｈ、−
    ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ4Ｈ2又はテトラゾールを示し、Ｌ2が（ｉ）直接結合、（ｉｉ）
    それぞれ場合により（ａ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
    、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールアルキル又はヘテロシクロアルキルにより、あるいは（ｂ）アルコキシ、
    ヒドロキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキ
    ルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2により置 換されているアルキルにより置換されていることができるアルキレン又はアルケ
    ニレン結合、（ｉｉｉ）Ｒ4が水素又は低級アルキルであり、Ｒ6が水素、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シク
    ロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキルアルキル又はアルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキルチオで置換されて
    いるアルキルであり、Ｒ7が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアル
    キル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル又はアルケニル、アル
    キニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールア
    ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはカル
    ボキシアミドで置換されているアルキルであり、ｐが１である−［Ｃ（＝Ｏ）−
    Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−結合；（ｉｖ）Ｚ2がＯ、Ｓ、ＮＲ4、ＳＯ2 ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ4であり、Ｒ9が場合によりアルキル、アルケニル、ア ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルアルキ
    ルにより置換されていることができるＣ1-4アルキレンである−Ｚ2−Ｒ9−結合 ；あるいは（ｖ）Ｚ2がＯ、ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ4であり、Ｒ9が場合により
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
    、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくはヘ
    テロシクロアルキルアルキルにより置換されていることができるＣ1-4アルキレ ンである−ＣＨ2−Ｚ2−Ｒ9−を示す場合、Ｌ1はＣ1-6アルキレン−Ｃ（＝Ｏ） −ＮＨ−又はＣ1-6アルキレンを示すことはできない 化合物ならびに対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；ならびにその
    ような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され
    得る塩及び溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを 示す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素を示す請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ1がＣ−Ｒ10を示し、ここでＲ10は低級アルキル、低級ア ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスル
    ホニルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1がＣＲ10を示し、ここでＲ10は低級アルキル又は低級ア ルコキシである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ1がＣＲ10を示し、ここでＲ10はメチルである請求項４に 記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘ2がＣＲ10を示し、ここでＲ10は水素、低級アルキル、低 級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル又は低級アルキル
    スルホニルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ10が低級アルコキシである請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘ3及びＸ6がＣＨを示す請求項１〜８のいずれかに記載の化
    合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘ4及びＸ5の１つがＣＲ11を示し、他がＣＨを示す請求項
    １〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ11内で、Ｌ1部分が−Ｒ2−Ｒ3−結合を示し、ここでＲ2 は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖を示し、Ｒ3は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ 4 −を示し、ここでＲ4は水素又はＣ1-4アルキルである請求項１０に記載の化合 物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ11内で、Ｌ1部分が−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−を示 し、ここでＲ4は水素又はメチルである請求項１０に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ11内で、Ａｒ1部分が場合により置換されていることが できるｐ−フェニレン又は場合により置換されていることができるｐ−ピリジン
    ジイルを示す請求項１０〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａｒ1が非置換ｐ−フェニレンを示す請求項１３に記載の 化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａｒ1が非置換ｐ−ピリジンジイルを示す請求項１３に記 載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ11内で、Ｌ2部分が（ａ）直接結合、（ｂ）場合により 置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン結合、（ｃ）非
    置換直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニレン結合あるいは（ｄ）−Ｚ2−Ｒ9−結合
    を示す請求項１０〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｌ2が置換直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-4アルキレン結合を
    示す請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｌ2が置換エチレン結合を示す請求項１７に記載の化合物 。
  19. 【請求項１９】 アルキレン置換基が低級アルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、
    −Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2及び−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（
    Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2から選ばれる請求項１７又は１８に記 載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｌ2が基 【化２】 を示し、ここでＲ4は水素又は低級アルキルであり且つＲ15は低級アルキルを示 すか、あるいはＲ4が水素であり且つＲ15はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（ Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）
    −ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）
    ］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2を示す請求項１６に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｌ2が基 【化３】 を示し、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝
    Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す請求項１６に 記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｌ2が基 【化４】 を示し、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝
    Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す請求項１６に 記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ11内で、Ｙ部分がカルボキシ又は酸生物学的同等物を示
    す請求項１０〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｙがカルボキシを示す請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式（Ｉａ）：− 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＹは請求項１で定義した通りであり
    、Ａｒ1はアリーレンであり、−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙは環３
    もしくは４位に結合している］ を有する請求項１に記載の化合物及びそのプロドラッグならびに式（Ｉａ）の化
    合物及びそのプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物（例えば水
    和物）。
  26. 【請求項２６】 式（Ｉｂ）：− 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＹは請求項１で定義した通りであり
    、Ａｒ1はヘテロアリールジイルであり、−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2 −Ｙは環３もしくは４位に結合している］ を有する請求項１に記載の化合物及びそのプロドラッグならびに式（Ｉｂ）の化
    合物及びそのプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物（例えば水
    和物）。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1が水素を示す請求項２５又は２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ2が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アルキレン鎖を示す請
    求項２５〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ2がメチレンを示す請求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ａｒ1が場合により置換されていることができるｐ−フェ ニレンを示す請求項２５、２７、２８又は２９のいずれか１つに記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ａｒ1が非置換ｐ−フェニレンを示す請求項３０に記載の 化合物。
  32. 【請求項３２】 Ａｒ1が場合により置換されていることができるｐ−ピリ ジンジイルを示す請求項２６〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ａｒ1が非置換ｐ−ピリジンジイルを示す請求項３２に記 載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｌ2が置換直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-4アルキレン結合を
    示す請求項２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｌ2が置換エチレン結合を示す請求項３４に記載の化合物 。
  36. 【請求項３６】 アルキレン置換基が低級アルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、
    −Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（
    Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2から選ばれる請求項３４又は３５に記 載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｌ2が 【化７】 結合を示し、ここでＲ4は水素又は低級アルキル（例えばメチル）であり且つＲ1 5 は低級アルキル（例えばメチル）を示すか、あるいはＲ4が水素であり且つＲ15 はアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）
    −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（ ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2を示す請求項
    ２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｌ2が 【化８】 結合を示し、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ
    （＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す請求項３ ７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｌ2が 【化９】 結合を示し、ここでＲ15は−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）−Ｃ
    （＝Ｏ）−ＯＲ13、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−Ｒ13又は−ＮＹ1Ｙ2を示す請求項３ ７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｘ1がＣＲ10を示し、ここでＲ10は低級アルキル又は低級 アルコキシである請求項２４〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ10がメチルである請求項４０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｘ2がＣＲ10を示し、ここでＲ10は低級アルキル、低級ア ルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスル
    ホニルである請求項２５〜４１のいずれか１つに記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ10が低級アルコキシである請求項４２に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｘ3がＣＨを示す請求項２５〜４３のいずれか１つに記載 の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｙがカルボキシを示す請求項２５〜４４のいずれか１つに
    記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 基−Ｒ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙが環４位に おいて結合している請求項２５〜４５のいずれか１つに記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 以下： （Ｒ）−３−アセチルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メ
    チルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
    ； （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ
    −４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝フ
    ェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−３−（４−｛３−メトキ
    シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝
    フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（ピルジン−３−カルボニルアミノ）−３−（４−｛３−メトキシ
    −４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチルアミノ｝フ
    ェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−
    メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸
    ； （Ｒ）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）アセチルアミノ］−３−（４−｛
    ３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル−アセチ
    ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）アミノ］−３−（４−
    ｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチ
    ルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］
    −３−（４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フ
    ェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−
    メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミ
    ノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（４−カルボキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３−メ
    トキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ
    ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛３−
    メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミ
    ノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシベンゾイル）−アミノ］−３−（４−｛３
    −メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルア
    ミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−［（ピリダジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛４−
    ［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）
    −プロパン酸； （Ｒ）−３−（４−カルボキシ−３，３−ジメチル−ブタノイルアミノ］−３−
    （４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
    アセチルアミノ｝−フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（２−メチルフェ
    ニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸； （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−（４−｛４−［３−（
    ２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フェニル）−プロパ
    ン酸； から選ばれる化合物及び対応するＮ−オキシド及びそれらのプロドラッグ；なら
    びにそのような化合物及びそれらのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に
    許容され得る塩及び溶媒和物。
  48. 【請求項４８】 （Ｒ）−３−（４−カルボキシブタノイルアミノ）−３−
    （４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニル
    −アセチルアミノ｝フェニル）−プロパン酸及び対応するＮ−オキシド及びその
    プロドラッグ；ならびにこの化合物及びそのＮ−オキシド及びプロドラッグの製
    薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物。
  49. 【請求項４９】 （Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛３−メトキ
    シ−４−［３−（２−メチルフェニル）ウレイド］フェニルアセチルアミノ｝フ
    ェニル）プロパン酸及び対応するＮ−オキシド及びそのプロドラッグ；ならびに
    この化合物及びそのＮ−オキシド及びプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩
    及び溶媒和物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ1が水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ であり； Ｘ1、Ｘ2及びＸ6が独立してＮ又はＣＲ10を示し； Ｘ3、Ｘ4及びＸ5の１つがＣＲ11を示し、他が独立してＮ又はＣＲ10を示し、 ［ここでＲ10は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｒ11 は基−Ｌ1−Ａｒ1−Ｌ2−Ｙを示し、ここで： Ｌ1は−Ｒ2−Ｒ3−結合を示し、ここでＲ2は直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1-6アル キレン鎖、直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ2-6アルケニレン鎖又は直鎖状もしくは分 枝鎖状Ｃ2-6アルキニレン鎖であり、Ｒ3は直接結合、シクロアルキレン、ヘテロ
    シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリールジイル、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4 −、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｚ1−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ4）− 、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ
    −Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ− Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−であり（ここでＲ4は水素原子又は低級アルキル基であり；
    ＺはＯ又はＳであり；Ｚ1はＯ、Ｓ（Ｏ）n又はＮＲ4であり、ｎはゼロ又は１も しくは２の整数である）；しかしＲ3中の酸素、窒素もしくは硫黄原子がＲ2中の
    炭素炭素多重結合に直接結合している化合物は除外され； Ａｒ1はアリーレン又はヘテロアリールジイルであり； Ｌ2は：（ｉ）直接結合； （ｉｉ）それぞれ場合により（ａ）酸性官能基（もしくは対応する保護誘
    導体）、Ｒ5、−ＺＨ、−ＺＲ5、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5 、−ＮＹ1Ｙ2又は−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−Ｃ（＝Ｏ
    ）−ＮＹ1Ｙ2により、あるいは（ｂ）酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体
    ）又は−ＺＨ、−ＺＲ5もしくは−ＮＹ1Ｙ2により置換されているアルキルによ り置換されていることができるアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シク
    ロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアル
    キレン又はアリーレン結合； （ｉｉｉ）−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ7）］p−結合； （ｉｖ）−Ｚ2−Ｒ9−結合； （ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−結合； （ｖｉ）−Ｒ9−Ｚ2−Ｒ9−結合；あるいは （ｖｉｉ）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ8）−［Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ4）（Ｒ 7 ）］p−結合 を示し、 ｛ここで Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリ ールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
    リールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテ
    ロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり； Ｒ6は水素、Ｒ5又はアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ア
    ルキルチオもしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されているアルキルであり； Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立して水素又はアミノ酸側鎖及び対応する保護誘導体を
    構成する基、酸性官能基（もしくは対応する保護誘導体）、Ｒ5、−ＺＲ5、−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｒ5又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2、あるいは酸性官能基（もしくは対 応する保護誘導体）又はＲ5、−ＺＲ5、−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5 、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａｒ1−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ 2 −ＣＯ2Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2により置換されているアルキルから選ば
    れるか； あるいはＲ6とＲ7又はＲ6とＲ8はそれらが結合している原子と一緒になって３−
    〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ9は場合によりＲ5で置換されていることができるＣ1-6アルキレンであり； Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アルキル（場合によりヒドロキシ、ヘテロシクロア
    ルキル又は１つもしくはそれより多いカルボキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ 4 基で置換されていることができる）、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシ クロアルキルであるか；あるいは基−ＮＹ1Ｙ2は５−〜７−員の環状アミンを形
    成することができ、それは（ｉ）場合によりカルボキシアミド、カルボキシ、ヒ
    ドロキシ、オキソ又は場合によりカルボキシもしくはカルボキシアミドで置換さ
    れていることができるアルキルから選ばれる１つもしくはそれより多い置換基で
    置換されていることができ；（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＨから選ばれるさら なる複素原子も含有することができ；そして（ｉｉｉ）追加のアリール、ヘテロ
    アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキル環に縮合して二環式も
    しくは三環式環系を形成することもでき； Ｚ2はＯ、Ｓ（Ｏ）n、ＮＲ4、ＳＯＮＲ4、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4又はＣ（＝Ｏ）であ り； ｐはゼロ又は１〜４の整数であり｝；そして Ｙはカルボキシ（もしくは酸生物学的同等物）又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ1Ｙ2であ
    る］ 請求項１に記載の化合物及びそれらのプロドラッグ；ならびにそのような化合物
    及びそれらのプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物。
  51. 【請求項５１】 有効量の請求項１に記載の化合物又は対応するＮ−オキシ
    ド又はそれらのプロドラッグ；あるいはそのような化合物又はそのＮ−オキシド
    又はそれらのプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物を製薬学的
    に許容され得る担体もしくは賦形剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
  52. 【請求項５２】 治療において用いるための請求項１に記載の化合物又は対
    応するＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグ；あるいはそのような化合物又は
    そのＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグの製薬学的に許容され得る塩もしく
    は溶媒和物。
  53. 【請求項５３】 α４β１媒介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    状態に苦しむか又はそれになりやすい患者の処置において用いるための請求項１
    に記載の化合物又は対応するＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグ；あるいは
    そのような化合物又はそのＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグの製薬学的に
    許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  54. 【請求項５４】 α４β１媒介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    状態に苦しむか又はそれになりやすい患者の処置において用いるための請求項５
    １に記載の組成物。
  55. 【請求項５５】 炎症性疾患の処置において用いるためのそれぞれ請求項１
    又は５１に記載の化合物又は組成物。
  56. 【請求項５６】 喘息の処置において用いるためのそれぞれ請求項１又は５
    １に記載の化合物又は組成物。
  57. 【請求項５７】 α４β１媒介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    状態に苦しむか又はそれになりやすい患者の処置のための薬剤の製造における請
    求項１に記載の化合物又は対応するＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグ；あ
    るいはそのような化合物又はそのＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグの製薬
    学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  58. 【請求項５８】 喘息の処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の
    化合物又は対応するＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグ；あるいはそのよう
    な化合物又はそのＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグの製薬学的に許容され
    得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  59. 【請求項５９】 α４β１媒介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る
    状態に苦しむか又はそれになりやすいヒトもしくはヒト以外の動物の患者に有効
    量の請求項１に記載の化合物又は対応するＮ−オキシド又はそれらのプロドラッ
    グ；あるいはそのような化合物又はそのＮ−オキシド又はそれらのプロドラッグ
    の製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなるその
    ような患者の処置方法。
  60. 【請求項６０】 実施例に言及して実質的に本明細書に記載する化合物。
  61. 【請求項６１】 スキーム１及び２において定義されるＲｅｓｉｎ ３、Ｒ
    ｅｓｉｎ ４、Ｒｅｓｉｎ ６及びＲｅｓｉｎ７から選ばれる樹脂。
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