JPH0193569A - アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤 - Google Patents

アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤

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JPH0193569A
JPH0193569A JP63162744A JP16274488A JPH0193569A JP H0193569 A JPH0193569 A JP H0193569A JP 63162744 A JP63162744 A JP 63162744A JP 16274488 A JP16274488 A JP 16274488A JP H0193569 A JPH0193569 A JP H0193569A
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phenyl
methylethyl
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William Howard Roark
ウイリアム・ハワード・ローク
Bruce David Roth
ブルース・デイビツド・ロス
Bharat Kalidas Trivedi
バラト・カリダス・トリベデイ
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、これらの化合
物を含有する薬学的組成物および薬学的治療方法に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は、酵素アシル−
補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（
ＡＣＡＴ　）ヲ阻害するある置換尿素およびカルバメー
ト化合物、これらの化合物を含有する薬学的組成物およ
びコレステロールの腸吸収を阻害するまたはコレステロ
ールを調節する方法に関するものである。
近年、コレステロールの上昇した血漿レベルがヒトの病
理学的疾患の役を果すという役割が非常に注目されてい
る。血管系内におけるコレステロールの沈着は冠状心疾
患を包含する種々の病理学的疾患の原因を示す。
初期には、この問題の研究は、全血清コレステロールレ
ベルを低下するのに有効である治療剤の発見に向けられ
ていた。現在では、コレステロールはコレステリルエス
テル＋トリグリセリドの芯および主として燐脂質および
特異的受容器により認識される糧々な塁の蛋白質からな
る外部部分からなる複合体粒子の形態で血液に輸送され
ることが知られている。例えば、コレステロールは、低
密度のリボ蛋白質コレステロ−ル（ＬＤＬコレステロー
ル）の形態で血管の沈着部位に運ばれそして高密度のリ
ポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬコレステロール）Ｋ！
つテコのような沈着部位から離れる。
これらの発見によって、血清コレステロールを抑制する
治療剤に対する研究は、作用においてより選択的である
化合物即ちＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇し
そして（または）ＬＤＬコレステロールのレベルを低下
するのに有効である薬剤の発見に向けられている。この
ような薬剤は、血清コレステロールのレベルを調節する
のに有効であるけれども、これらの薬剤は腸壁による体
中への食物のコレステロールの初期吸収を抑制するのに
は殆んど有効でない。
腸粘膜細胞において、食物のコレステロールは遊離コレ
ステロールとして吸収され、そしてこれはこれがキロミ
クロンに充てんされそして次に血流中に放出される前に
酵素アシル−ＣＯＡ：コレステロールアシルトランスフ
ェラーゼ（ＡＣＡＴ　）の作用によってエステル化され
なければならない。従って、ＡＣＡＴの作用を有効に阻
害する治療剤は血流中への食物のコレステロールの腸吸
収または体それ自体の調節作用によって予め腸に放出さ
れたコレステロールの再吸収を妨害する。
本発明は、構造式 を・有するＡＣＡＴ阻害活性をもつ一連の化合物を提供
する。
上記式中、Ｒ１およびＲ２は独立して１〜６個の炭素原
子のアルキル、弗素、塩素、臭素または一〇Ｒ３（式中
Ｒ３は１〜６個の炭素原子のアルキルまたは−ＣＨ２−
フェニルである）から選択されたものである。
原子Ｘは酸素または硫黄でありモしてＹは酸素または−
ＮＨ−である。
置換公式およびＲ５は、独立して水素、１〜６個の炭素
原子のアルキルであるかまたはこれらが結合している炭
素原子と一緒になって場合によっては１〜４個の炭素原
子のアルキルで置換されていてもよい３〜８個の炭素原
子の飽和炭素環式環を形成する。
基Ａは、場合によっては１または２個の二重結合を含有
していてもよい６〜１７個の炭素原子の直鎖状または有
枝鎖状の炭化水素鎖である。
本発明の化合物は、酵素アシルＣＯＡ　：コレステロー
ルアシルトランス７エラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤とし
ての強力な活性を有する一連の置換された尿素、チオ尿
素、カルバメートおよびチオカルバメートを形成する。
本発明の好適な化合物は、尿素およびチオ尿素化合物で
ある。
本発明の尿素化合物において、第１の窒素原子は、（２
，６−−、？置換）フェニル環〔置換分は１〜６個の炭
素原子のアルキル、弗素、塩素、臭素またはＯＲ３（式
中Ｒ３は１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニルメチ
ルまたはフェニルエチルである）である〕によってモノ
置換されている。本発明によって、置換ノにターンが２
．６−ジ置換である化合物は、フェニル環が異なる置換
パターンでモノ置換またはジ置換されている場合よりも
ＡＣＡＴのより強力な阻害剤であるということが判った
。
本発明の尿素およびチオ尿素化合物において、第２の窒
素原子は、７〜１７個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖
状の炭化水素鎖によって置換されている。鎖は、１また
は２個の炭素−炭素二重結合を含有することができる。
本発明の化合物の置換分Ａにおい【、尿素またはチオ尿
素化合物の窒素原子に直接隣接した炭素原子またはカル
バメートまたはチオカルバメート化合物の酸素原子に直
接隣接した炭素原子は、未置換（即ち２個の水素原子を
有する）であるか、モノ置換（即ち１個の水素原子を有
する）されているかまたは２個の基Ｒ４およびお（式中
Ｒ４およびＲ５は同一または異なりて１〜６個の炭素原
子のアルキルから選択されたものである）Ｋよってジ置
換されている。また、基Ｒ４およびＲ５は、これらが結
合している炭素原子と一緒罠なって３〜８個の炭素原子
の飽和炭素環式環を形成することができる。
本発明の範囲に含まれるものとして企図された化合物の
例は、次の通りである。
Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）フェニル
）　−Ｎ／−テトラデシル尿素（カーＮ−〔２−エチル
−６−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ’−９−オ
クタデセニル尿素 （ｚ）−Ｎ　−（２，６−シメチルフエニル）　−Ｎ／
　−９−オクタデセニルチオ尿素 （Ｚ３−Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）　−Ｎ／　
−９−オクタデセニル尿素 （Ｚ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ
’−９−オクタデセニル尿素。
（Ｚ）−Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）　−Ｎ／
　−９−オクタデセニル尿素 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′−テト
ラデシル尿素 Ｎ　−（２，６−・クエチルフェニル）−Ｎ′−テトラ
ブシル尿素 （Ｚ）−Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ′
−９−オクタデセニル尿素 Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ／−オク
タデシル尿素 Ｎ　−Ｃ２１６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ′−オクタデシル尿素 Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ′−テトラデ
シルチオ尿素 Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ′−テトラデシルチオ尿素 Ｎ−デシル−Ｎ’−（２，６−ジニチルフエニル）尿素 Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ′−デシル尿素 Ｎ−デシル−Ｎ’−（２−エチル−６−（１−メチルエ
チル）フェニル〕尿素 Ｎ−デシル−Ｎ’−（：２−メチル−６−（１−メチル
エチル）フェニル〕尿素 Ｎ−デシル−Ｎ’−（２−（１，１−ジメチルエチル）
−６−メチルフェニル〕尿素 Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ’−（１，
１−ジメチルウンデシル）尿素 Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
−Ｎ’−（１，１−ジメチルウンデシル）尿素 Ｎ−（１−デシルシクロペンチル）　−Ｎ’　−（２，
６−ジニチルフエニル）尿素 Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］
−Ｎ’−（１−デシルシクロペンチル）尿素 発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用さ
れる１アルキル“なる語は、単一の水素原子の除去によ
って飽和炭化水素から誘導された有核鎖状または非有枝
鎖状の炭化水素基を意味する。本発明の範囲に含まれる
ものとして企図されるアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、フロビル、１−メチルエチル、メチル、１−メチル
プロビル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチ
ルペンチル、ヘキシルなどを包含する。
”アルコキシ”なる語は、酸素原子を経てもとの分子部
分に結合した前述したようなアルキル基を意味する。
１飽和炭素環式環１なる語は、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルまたはシクロオクチルならびにメチルシクロプロピ
ル、メチル−またはエチルシクロブチルなどのような低
級アルキル置換炭素環式環を包含する。
本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに水、エタノー
ルなどのような薬学的に許容し得る溶剤との溶媒和形態
で存在することができる。−般に、溶媒和形態は、本発
明の目的に対して未溶媒和形態と均等であるとみなされ
る。
本発明の化合物は、反応図式１に示した一般的方法によ
って製造される。適当に置換されたインシアネート２ａ
（Ｘ＝Ｏである）またはチオイソシアネー）　２ｂ　（
Ｘ＝８である）を、所望のアミン灸と反応させて本発明
の置換された尿素化合物１ａ　−ｉｂを得るかまたは所
望のアルコール４と反応させて本発明の置換されたカル
バメート化合物１ｃ　−１ｄを得る。
反応は、一般に、室温と溶剤の沸点との間の何れかの温
度で酢酸エチルのような極性の非プロトン性有機溶剤中
で実施される。室温が好適である。
反応は、クロマトグラフィーのような手段による混合物
の分析が反応が実質的に完了したことを示すまで進行さ
せる。反応時間は、特定の試薬および使用される反応温
度によって約２時間と約２４時間との間に変化すること
ができる。
本発明の化合物を製造するための出発インシアネート、
チオイソシアネート、アミンおよびアルコール化合物は
既知であるか、または商業的に入手できるかまたは従来
既知でない場合は当該技術においてよく知られている方
法によって製造される。
置換分シおよびＲ５が前述したような飽和環を形成する
本発明の尿素化合物は、図式２に記載した方法によって
製造される。環状カルぜン酸互を低温でＬＤＡおよび適
当な求電子試薬Ｂｒ−Ａと反応させて酸化合物６を得、
この化合物を標準方法でインシアネート誘導体７に変換
する。このイソシアネート化合物７を適当に置換された
アミン化合物８で処理して標記の尿素化合物１を得る。
反応図式１ ％式％ 反応図式２ 第１表において後述したデータによって判るように、本
発明の化合物は、酵素アシル−ＣＯＡ　：コレステロー
ルアシルトランスフエラーゼ（ＡＣＡ’Ｉ’）の強力な
阻害剤でありそしてその結果腸細胞壁を［７？ｆるコレ
ステロールのエステル化および輸送を阻害するのに有効
である。この上うに１本発明の化合物は、食物のコレス
テロールの腸吸収または正常な休作用によって腸に放出
されたコレステロールの再吸収の阻害のために薬学的処
方に使用するのに有用である。
試験管内試験 ＡＣＡＴを阻害する本発明の代表的化合物の能力を、フ
ィール）ＩＦ、Ｊ、およびサロンＲ，Ｇ、によってＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａ　ａｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　７１
２巻５５７〜５７０頁（１９８２年）に詳細に記載され
た試験管内試験を使用して測定した。この試験は、ウサ
ギの腸ミクロソームを含有する組織標本中で放射標識し
たオレイン酸から形成された放射標識したコレステロー
ルオレエートの量を測定することによって、オレイン酸
によるコレステロールのアシル化を阻害する試験化合物
の能力を評価する。
データは、第１表に示す通りである。データは、ＩＣ５
ｏ値即ち酵素の５０係発現を阻害するのに必要な試験化
合物の濃度である。
第　　１　　表 １　　　　　０．０１９ ２　　　　０．０３７ ３１α０ ４　　　　０．１６ ５　　　　０．１８ ６　　　　α４ ７　　　　０．０２７ ８　　　　α０２１ ９　　　　α０４３ １０　　　　　１．１ １１　　　　　０．０４８ １２　　　　０．４２ １４　　　　０．１ １５　　　　０．０５６ １６　　　　０．０８７ １７　　　　０．２１ １８　　　　０．２０ １９　　　　０．０５２ ２０　　　　０．０４５ ２１、α１０ 生体内試験 ＦＣＣと称される生体内スクリーンにおいて、雄のスプ
ラグーダウレーラット（体重的２００　ｆ）をランダム
に群に分割しそして自由に食餌中に混合した試験薬剤０
．０５　％と一緒に落花生油５，５％、コレステロール
１５係おヨヒコール酸０．５〜０．５ｅｓヲ補給した正
規の食餌（ｒｅｇｕｌａｒ　ｃｈｏｖｒ　ｄｉｅｔ）　
（Ｐｕｒｉｎａ４５００２　ｅ　Ｒａ１ｓｔｏｎ　Ｐｕ
ｒｉｎａ　Ｃｏ１７１１　Ｗｅｓｔ　ＦｕｅｓｓｅｒＲ
ｏａｄ、　Ｍａｓｃｏｕｔａｈ、　ｌ１１ｉｎｏｉａ＋
　６２２２４１　ＵＳＡ）を与える。
１週間後に、動物をエーテル麻酔しそして血液試料を心
臓からとりそして０．１４１のエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）と混合して全コレステロールを測定する。
本発明の代表的化合物に対するこの試験の結果は、第２
表に示す通りである。
第　　２　　表 蚤 コ コレスチロールの腸吸収を阻害する薬剤としてのまたは
脂血減少またはコレステロール血減少剤としての治療的
使用において、本発明の薬学的方法に使用される化合物
は、１日当り２５０〜１０００　Ｗ９の使用量レベルで
患者に投与される。
体重的７０ｋｇの正常なヒト成人に対して、この使用量
は１日につき体重１にｇ当り５〜２０１１ｇの使用量に
言いかえることができる。しかじなから、使用される具
体的な使用量は、患者の必要性、治療される疾患の程度
および使用される化金物の活性度によって変化すること
ができる。
特定の状況に対する最適使用量の決定は、当朶者の熟練
の範囲にある。
本発明の化合物からの薬学的組成物の製造に際して、不
活性の薬学的に許容し得る担体は、固体または液体であ
る。
固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル
およびカシェ−を包含する。
固体の担体は、稀釈剤、風味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩かい剤としても作用し得る１ま
たはそれ以上の物質であることができる。それは、また
、封入物質であってもよい。
粉剤においては、担体は微細な活性成分と混合される微
細な固体である。錠剤においては、活性化合物を必要な
結合性を有する担体と適当な割合で混合しそして所望の
形状および大きさに圧搾する。
粉剤および錠剤は、好適には、活性成分的５〜７０重量
係を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペク
チン、デキストリン、殿粉、トラガカントゴム、メチル
セルロース、ナトリウムカルぜキシメチルセルロース、
低融点ワックス、カカオ脂などである。
”製剤”なる語は、活性成分（他の担体な有するかまた
は有しない）が担体によって囲まれセして担体が活性成
分と一緒になったカプセルを与える担体としての封入物
質と活性化合物との処方を包含するよう企図するもので
ある。同様に、カシェ−もまた包含される。
錠剤、粉剤、カシェ−およびカプセルは、経口投与に適
した固体の使用形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、経口投与に適した溶液または経口投
与に適した懸濁液および乳濁液を包含する。経口投与に
適した水溶′ＰＸ、は、活性化合物を水に溶解しそして
必要に応じて適当な風味料、着色剤、安定剤および濃化
剤を加えることによって製造することができる。経口的
に使用される水性懸濁液は、微細な活性成分を粘稠物質
例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
ナトリウムカルゼキシメチルセルロースおよび製薬処方
技術において知られている他の懸濁剤と一緒に水に分散
することによって製造することができる。
好適には、薬学的製剤は、単位使用形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有
する単位投与量に分割される。単位使用形態は、製剤の
不連続な量例えば包装された錠剤、カプセル、およびバ
イアルまたはアンプル中の粉末を含有する包装された製
剤となし得る。単位使用形態は、またカプセル、カシェ
−または錠剤それ自体であってもよくまたそれはこれら
の包装された形態の何れかの適当の数であってもよい。
次の製造例は、当業者が本発明を実施することができる
ようにするために与えるものでありそして本発明の例示
である。本発明の範囲は特許請求の範囲により定義され
るので、次の製造例は、本発明の範囲を限定するものと
して読まれるべきではない。
実施例　１ Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）−フェニ
ル）　−Ｎ′−テトラデシル尿素の製造２−エチル−６
−イツプロビルーフエニルイソシアネート（１，８９Ｐ
、α０，１モル）を、室温で酢酸エチル６０ｄ中の１−
テトラデシルアミン（２，１５ｆ、０．０１モル）の溶
液に加える。フラスコをおだやかに攪拌する。生成物が
すぐに沈殿する。反応混合物を数分５０℃に加温しそし
て次に室温に冷却する。白色の固体を沖過によって集め
そして空気乾燥する。この方法で、生成物３．４Ｏｆが
得られる。
分析値（Ｃ２６Ｈ４６Ｎ２０として） Ｃ俤　　　Ｈ幅　　　Ｎ係 計算値：　　７７．５６　１１．５１　６．９６実測値
：　　７８．１２　１１．８４　７．０９実施例　２ （Ｚ）−Ｎ−［２−エチル−６−（１−メチルエチル）
フェニル）−Ｎ’−９−オフタテセニル尿素の製造 ２−エチル−６−イツプロビルーフエニルイソシアネー
ト（１゜８９ｆ１０．０１モル）を、室温で酢酸エチル
５０ｔｕｌ中の工業用オレイルアミン（３，１６ｔ、０
．０１２モル）に加える。溶液を５０℃に加熱し次に溶
剤を回転蒸発器上で除去する。残留物を酢酸エチルに再
溶解しそして種水性ＨＣＬ　、　ＮａｃＬ水溶液で洗浄
し、層を分離しそして有機層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥する
。溶液なテ過しそして濃縮して油を得、これを溶離剤と
して５０／ｉｏのヘキサン／酢酸エチルを使用して５１
０２上でフラッシュクロマトグラフィー処理することに
よって精製する。
この方法で、生成物４．１３Ｆが油として得られる。
分析値（（ＪＯＨ５２Ｎ２０として） Ｃチ　　　Ｈ憾　　　Ｎチ 計算値：　　７Ｂ、８９　１１．４７　６．１３実測値
：　　７８．５０　１１．７４　５．８９実施例　３ （Ｚｌ−Ｎ　−（２，６−シメチルフエニル）−Ｎ’−
９−オクタデセニルチオ尿素の製造 標記化合物を、実施例２によって製造した。
分析値（０７Ｈ４ｓＮ２Ｓとして） Ｃ憾　　　ＨｅＩｊＮチ 計算値：　　７５．２９　１０．７６６．５０実測値：
　　７５．１７　１０．６７　６．２２実施例　４ （ｚｌ−Ｎ　−（２，６−Ｘ）ｌｆルアｘ＝ル）　−Ｎ
’−９−オクタデセニル尿素の製造 標記化合物を、実施例１によって製造した。
分析値（Ｃ２７Ｈ４６Ｎ２０として） Ｃチ　　　Ｈ憾　　　Ｎチ 計算値：　　７８．２１　　１１．１８　６．７６実測
値：　　７８．５８　１α９８　６．８９実施例　５ （Ｚ）　−Ｎ　−（２−クロロ−６−メチルフェニル）
−Ｎ’−９−オクタデセニル尿素の製造標記化合物を、
実施例１により製造した。
分析値（Ｃ２６Ｈ４３ＣｔＮ２０として）Ｃ係　　　　
　　Ｈ係　　　　　Ｎ幅 計算値：　　７ｔ７７　　９．９６　　６．４４実測値
：　　７１．６５　　９．５５　　４５９実施例　６ （Ｚ）−Ｎ　−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−
９−オクタデセニル尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（Ｃ２５Ｈ４ａＣ１２Ｎ２０として）Ｃ憾　　　
Ｈ係　　　Ｎチ 計算値：　　６５．９２　　８．８５　　６．１５実測
値：　　６５．９６　　９．１４　　６．２１実施例　
７ Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′−テト
ラデシル尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（Ｃ２２Ｈｓ７ＣｔＮ２０として）Ｃ憾　　　　
　　Ｈ係　　　　　Ｎ幅 計算値：　　６９．３５　　９．７９　　７．３５実測
値：　　６９．５８　　９．８９　　７．２７実施例　
８ Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ′−テトラ−
デシル尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（０２５Ｈ４４Ｎ２０として） ０％　　　　Ｈ係　　　Ｎチ 計算値：　　７７．２６　１１．４１　　７．２１実測
値：　　７７．５７　１１５１　　７．２９実施例　９ （ｚ）−Ｎ　−（２，６−ジｘｆルアｘニル）−Ｎ’−
９−オクタデセニル尿素の製造 標記化合物を実施例２によって製造した。
分析値（０２９Ｈ５ＯＮ２０として） Ｃチ　　　　　Ｈチ　　　　Ｎチ 計算値：　　７８．６８　１１．３８　６．５５実測値
：　　７９．４３　１１．７８　６．４７実施例　１Ｏ Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′−オク
タデシル尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（Ｃ２６Ｈ４５ＣｔＮ２０として）Ｃチ　　　Ｈ
係　　Ｎ％ 計算値：　　７１．４４　　１０．３８　６．４１実測
値：　　７１．９９　１０．６５　６．２８実施例　１
１ Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ′−オクタデシル尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（Ｃｓ１Ｈｓ６Ｎ２ｏとシテ） Ｃチ　　　　　Ｈ幅　　　　Ｎ％ 計算値：　　７８．７５　１１．９４　５．９３実測値
：　　７Ｂ、８６　１２．１３　５．９３実施例　１２ Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ′−テトラデ
シルチオ尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（Ｃ２５Ｈ４４Ｎ２８として） ０％　　　Ｈ俤　　　Ｎ俤 計算値：　　７４．２０　１α９６　６．９２実測値：
　　７４．３２　１ｔ２５　６゜９６実施例　１３ Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル）
　−Ｎ／−テトラデシルチオ尿素の製造標記化合物を実
施例１によって製造した。
分析値（０２７Ｈ４８Ｎ２Ｂとして） Ｃｅ４　　　　　、Ｎ％　　　　　Ｎ％計算値：　　７
４．９４　　１１．１８　６．４７実測値：　　７５．
００　１１．３３　６．４５実施例　１４ Ｎ−デシル−Ｎ’−（２，６−ジニチルフエニル）尿素
の製造 標記化合物を実施例１により【製造した。
分析値（Ｃ２１Ｈ３＋５Ｎ２０として）Ｃチ　　　Ｈ憾
　　　Ｎｅｓ 計算値：　　７５．８５　１α９１　　８．４２実測値
：　　７５．９４　１０．９１　８．３１実施例　１５ Ｎ　−Ｃ２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
−Ｎ′−デシル尿素の製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（Ｃ２３Ｈ４ｏＮ２０として） Ｃチ　　　　　Ｈチ　　　　Ｎ憾 計算値：　　７＆６１　　１１．１８　７．７７実測値
：　　７６．５２　１１．２５　７．５６実施例　１６ ）丁−デシル−Ｎ’−［２−エチル−６−（１−メチル
エチル）フェニル）尿Ｉの製造 標記化合物を実施例１によって製造した。
分析値（０２２Ｈ５１３Ｎ２０として）０幅　　　Ｈチ
　　　Ｎチ 計算値：　　７．！！、２５　１１．０５　８．０８実
測値：　　７６．３８　１１１３　８．０１実施例　１
７ Ｎ−デシル−Ｎ’−［２−メチル−６−（１−メチルエ
チル）フェニル）　尿２１７）Ｉｌｌ標記化合物を実施
例１によって製造した。
分析値（Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２ｏとして） Ｃ俤　　　　　Ｈチ　　　　Ｎｃｓ 計算値：　　７５．８５　１０．９１　　８．４２実測
値：　　７５．９５　　１ｔ１５　８．！１１実施例　
１８ Ｎ−デシル−Ｎ’−（２−（１，１−ジメチルエチル）
−６−メチルフェニル〕尿素の製造標記化合物を実施例
１によって製造した。
分析値（Ｃ２２Ｈ３ｓＮ２０として） Ｃチ　　　Ｈチ　　　Ｎチ 計算値：　　７ｉ５　１ｔ０５　８．０８実測値：　　
７４３１　　１１３０　７．９０実施例　１９ Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）　−Ｎ’−（１，
１−ジメチルウンデシル）尿素の製造 工程Ａ：２−インシアネート−２−メチルドデカンの製
造 ２．２−ジメチルドデカン酸（９９，６ｆ、α４４モル
）を塩化チオニル５００ｄに溶解する。混合物を室温で
２４時間攪拌する。次に混合物を２時間加熱還流する。
冷却した反応混合物を真空濃縮する。ジエチルエーテル
を残留物に加えそしてこの溶液を真空濃縮する。得られ
た油を蒸溜して２．２−　・ジメチルドデカノイルクロ
ライド９７、０　ｆ　（沸点８５〜８７°／Ｑ、１５ｍ
）を得る。
２．２−ジメチルドデカノイルクロライド（７３，９５
Ｆ、０．５モル）を乾燥アセトン１００ｄに溶解する。
この溶液を、はげしく攪拌しながら水１００ｇ／に溶解
したナトリウムアジド（２９，２５Ｆ。
０．４５モル）の溶液に滴加する。氷浴の使用によって
温度を１３℃と１６℃との間に維持する。
反応混合物を２０分攪拌する。層を分離しそして水性層
をヘキサンで一度洗浄する。ヘキサン溶液を有機層、と
合する。合した有機溶液を飽和食塩溶液で一度洗浄し、
Ｍｇ８０４上で乾燥し次に真空濃縮して透明な油７５．
９９を得る。この油をベンゼン１００ｄＫとる。得られ
た溶液を、はげしく攪拌しながら６０°に加熱したベン
ゼン５００ｄに滴加する。７０°で更に２時間攪拌する
。反応混合物を真空濃縮しそして生成物を蒸溜して２−
インシアネート−２−メチルドデカン５Ｂ、Ｏｆ（沸点
７７〜８０７０．０５■）を得る。
工程Ｂ　：　Ｎ　−（２，６−ジニチルフエニル）−Ｎ
′−（１，１−ジメチルウンデシル）尿素の製造 ２−インシアネート−２−メチルドデカン（２，２５？
、　０．０１−ｒ−ル）および２，６−ジエチ／ｌ／　
７　＝リン（１，５？、α０１モル）を、−緒に混合し
そして蒸気浴上で１６時間加熱する。冷却した反応混合
物をエーテルにとる。エーテル溶液を２ＮＨＣ１゜飽和
重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し次にＭｇ８０４
上で乾燥する。エーテル溶液を真空濃縮して粗製の化合
物３．２ｔを得る。これを、溶離剤としてヘキサン８０
憾：酢酸エチル２０ｃｓ（容量／容量）を使用してシリ
カ上でクロマトグラフィー処理することによって精製し
て油として標記化合物１．４２を得る。この油は、急速
に固化する。融点６０〜６２′１゜ 分析値（Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２ｏとしＯ Ｃチ　　　Ｈ％　　　Ｎ俤 計算値：　　７６．９５　　１１．３０　７．４８実測
値：　　７６．８７　１１．４９　７．３８実施例　２
Ｏ Ｎ　−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］
　−Ｎ’−（１，１−ジメチルウンデシル）尿素の製造 ２−イソシアネート−２−メチルドデカン４．５ｔ（０
，０２モル）および２，６−ジイツプロピルアニリン五
５４ｔＣ０，０２モル）をもって出発する以外は実施例
１９の一般的方法を使用して、油２．３ｆが得られ、そ
してこれを溶離剤としてヘキサン８０チ：酢酸エチル２
０憾（容量／容量）を使用してシリカ上でクロマトグラ
フィー処理することにより精製した。
分析値（Ｃ２６Ｈ４６Ｎ２ｏとして） Ｃ慢　　　Ｈ％　　　Ｎ係 計算値：　　７７．５５　１１．５２　６．９６実測値
：　　７７．９２　１１．７９　６．６７実施例　２１ Ｎ−（１−デシルシクロペンチル）　−Ｎ’−（２，６
−ジニチルフエニル）尿素の製造 １−デシルシクロペンタンカルゼンＭ１９２．５？（０
，３２モル）および塩化チオニル３００コをもって出発
する以外は実施例１９の一般的方法を使用して１−デシ
ルシクロペンタンカルゼキシルクロライド７４．８９を
製造した。
１−デシルシクロペンタンカル昶キシルクロライ）’１
２．７ｆ（ＣＬＯ４６モル）およびナトリウムアジド４
．９９（０，０７５モル）をもって出発して１−デシル
−１−イソシアネートシクロペンタン１２．２ｔを製造
した。
１−デシル−１−イソシアネートシクロインタン６．１
（０，０２４モル）および２，６−ジニチルアニリン五
５８ｆ（０，０２４モル）をもって出発してＮ−（１−
デシルシクロペンチル）　−Ｎ’−（２，６−ジニチル
フエニル）尿素４．５２を製造した。
融点８２〜８５°。酢酸エチルから再結晶した。
分析値（Ｃ２６Ｈ４４Ｎ２０として） ０幅　　　Ｈチ　　　Ｎ慢 計算値：　　７７．９４　１１０７　６．９９実測値：
　　７７．８０　１ｔ２３　　ｉ３肋例　２２ Ｎ−（２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−
Ｎ’−（１−デシルシクロペンチル）尿素の製造 １−デシル−１−イソシアネートシクロペンタン５．９
ｆ（０，０２４モル）および２．６−ジイツプロビルア
ニリン４．２ｆ（０，０２４モル）をもって出発する以
外は実施例１９の一般的方法を使用して、溶離剤として
ヘキサン８０係：酢酸エチル２゜俤（容量／容量）を使
用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによ
り精製した後、Ｎ　−（２，６−ビス（１−メチルエチ
ル）フェニル）−Ｎ’−（１−デシルシクロペンチル）
尿素２．３ｆを製造した。融点１０５〜１０７℃。
分析値（Ｃ２８Ｈ４８Ｎ２０として） ０％　　　Ｈチ　　　ＮＬｓ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して１〜６個の炭素
    原子のアルキル、弗素、塩素、臭素、ＯＲ＿３（式中Ｒ
    ＿３は１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニルメチル
    である）から選択されたものであり、Ｘは酸素または硫
    黄であり、Ｙは酸素または−ＮＨ−であり、Ｒ＿４およ
    びＲ＿５は独立して水素、１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルであるかまたはＲ＿４およびＲ＿５はこれらが結合し
    ている炭素原子と一緒になつて場合によつては１〜４個
    の炭素原子のアルキルで置換されていてもよい３〜８個
    の炭素原子の飽和炭素環式環を形成しそしてＡは場合に
    よつては１または２個の炭素−炭素二重結合を含有して
    いてもよい６〜１７個の炭素原子の直鎖状または有枝鎖
    状のアルキルである〕を有する化合物。 ２）Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。 ３）Ｘが硫黄である請求項１記載の化合物。 ４）Ｙが−ＮＨ−である請求項１記載の化合物。 ５）Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチル）フェ
    ニル〕−Ｎ′−テトラデシル尿素の名称を有する請求項
    １記載の化合物。 ６）（Ｚ）−Ｎ−〔２−エチル−６−（１−メチルエチ
    ル）フェニル〕−Ｎ′−９−オクタデセニル尿素の名称
    を有する請求項１記載の化合物。 ７）（Ｚ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ′
    −９−オクタデセニルチオ尿素の名称を有する請求項１
    記載の化合物。 ８）（Ｚ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ′
    −９−オクタデセニル尿素の名称を有する請求項１記載
    の化合物。 ９）（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）
    −Ｎ′−９−オクタデセニル尿素の名称を有する請求項
    １記載の化合物。 １０）（Ｚ）−Ｎ−（２，６−ジクロロフエニル）−Ｎ
    ′−９−オクタデセニル尿素の名称を有する請求項１記
    載の化合物。 １１）Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ′
    −テトラデシル尿素の名称を有する請求項１記載の化合
    物。 １２）Ｎ−（２，６−ジエチルフエニル）−Ｎ′−テト
    ラデシル尿素の名称を有する請求項１記載の化合物。 １３）（Ｚ）−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ
    ′−９−オクタデセニル尿素の名称を有する請求項１記
    載の化合物。 １４）Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフエニル）−Ｎ′
    −オクタデシル尿素の名称を有する請求項１記載の化合
    物。 １５）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ′−オクタデシル尿素の名称を有する請求項１
    記載の化合物。 １６）Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−Ｎ′−テト
    ラデシルチオ尿素の名称を有する請求項１記載の化合物
    。 １７）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フエニ
    ル〕−Ｎ′−テトラデシルチオ尿素の名称を有する請求
    項１記載の化合物。 １８）Ｎ−デシル−Ｎ′−（２，６−ジエチルフェニル
    ）尿素の名称を有する請求項１記載の化合物。 １９）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ′−デシル尿素の名称を有する請求項１記載の
    化合物。 ２０）Ｎ−デシル−Ｎ′−〔２−エチル−６−（１−メ
    チルエチル）フェニル〕尿素の名称を有する請求項１記
    載の化合物。 ２１）Ｎ−デシル−Ｎ′−〔２−メチル−６−（１−メ
    チルエチル）フェニル〕尿素の名称を有する請求項１記
    載の化合物。 ２２）Ｎ−デシル−Ｎ′−〔２−（１，１−ジメチルエ
    チル）−６−メチルフェニル〕尿素の名称を有する請求
    項１記載の化合物。 ２３）Ｎ−（２，６−ジエチルフエニル）−Ｎ′−（１
    ，１−ジメチル−ウンデシル）尿素の名称を有する請求
    項１記載の化合物。 ２４）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ′−（１，１−ジメチルウンデシル）尿素の名
    称を有する請求項１記載の化合物。 ２５）Ｎ−（１−デシルシクロペンチル）−Ｎ′−（２
    ，６−ジエチルフェニル）尿素の名称を有する請求項１
    記載の化合物。 ２６）Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕−Ｎ′−（１−デシルシクロペンチル）尿素の名称
    を有する請求項１記載の化合物。 ２７）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記
    載の化合物のＡＣＡＴ−阻害有効量からなるコレステロ
    ールを調節する薬学的組成物。 ２８）薬学的に許容し得る担体と一緒にした請求項１記
    載の化合物のＡＣＡＴ−阻害有効量を患者に投与するこ
    とからなるコレステロールを調節する方法。 ２９）（ａ）極性の非プロトン性有機溶剤中において周
    囲温度で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前述した通りである）の化
    合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙ、Ｒ＿４およびＲ＿５は前述した通りである
    ）を有する化合物と反応させそして（ｂ）その後上記反
    応工程の生成物を単離および精製する工程からなる請求
    項１記載の式を有する化合物の製法。
JP63162744A 1987-07-02 1988-07-01 アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤 Pending JPH0193569A (ja)

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