Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, rozpuszczalnych w wodzie pochodnych imidazolu, ewentualnie w postaci ich soli i soli czwartorzedowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja wodór albo grupe —(CH2)n-SOsH, w której n = 1—5 a R3 oznacza grupe alkilowa. Jako zwiazki o ogólnym wzorze 1 rozumie sie obie postaci tautomeryczne objete wzo¬ rami 1A i IB.Podstawione alkilokarbamoilem w pozycji 1 2- -aminobenzimidazole stosuje sie jako srodki grzy¬ bobójcze i/lub jajobójaze (opis patentowy St.Zjedn. Aim. nr 3 541213). Wsród tych zwiazków najwieksze znaczenie ma ester metylowy kwasu l-butylokarbamoilo-2-benzimidazolokarbaminowego.Badania mechanizmu dzialania (tego zwiazku wyka¬ zaly, ze w roztworze wodnym niezwykle predko przechodzi on w ester metylowy kwasu 2-benzimi- dazolokarbaminowego (GjP. Clemons i HJD. Sisler; Phytopetology 59, 705 i(il969). Dalej stwierdzono, ze w roslinach potrakitowanych benomylem moze byc stosowany wylacznie ester metylowy kwasu 2-ben- zimidazolokarbaminowego. Fakt ten potwierdza przypuszczenie, ze wlasciwym srodkiem grzybo¬ bójczym jest sam ester alkilowy kwasu 2-benzimi- dazolokarbaminowego (CA. Peterson i L.V. Ed- gington; I. Agric, iFd. Chem. 17, 898 (1969).Dane znalezione w literaturze potwierdzono wla¬ snymi badaniami, poniewaz mozna bylo stwierdzic, ze dzialanie grzybobójcze estru metylowego kwasu 2-benzimidazolokarbaminowego, zarówno w as¬ pekcie zakresu jak i intensywnosci dzialania jest identyczne z dzialaniem estru metylowego kwasu lHbiitylokarbanoiilo-2-benKimidazoiokaTibaminowiego.Stosowanie estru metylowego kwasu 2^benzimida- zolokarbaminowego jako srodka grzybobójczego i jajobójczego jest korzystne takze ze wzgledu na technike i ekonomike wytwarzania.Badania techniki stosowania wykazaly, ze dla osiagniecia dzialania grzybobójczego i/lub jajobój- czego, szczególnie wazne jest mozliwie zupelne roz¬ puszczenie substancji czynnej. Jest to wazne w ob¬ rebie licznych zastosowan przede wszystkim dla¬ tego, ze jedynie w ten sposób mozna osiagnac od- powiednie zetkniecie pomiedzy roslinami lub ma¬ terialem siewnym z jednej a srodkiem z drugiej strony. Jesli niemozliwe jest 'Wprowadzenie sub¬ stancji czynnej do roztworu, to musza byc stoso¬ wane specjalne metody preparatyki. Przykladem moze byc zaprawa natryskowa do materialów siewnych, która zalicza sie do -najpowszechniej stosowanych sposobów przemyslowych.W sposobie tym uzyskuje sie znacznie lepsze przyleganie srodka zaprawowego do materialu siewnego, miz przykladowo w zaprawianiu prosz¬ kowym. Do zapraw natryskowych najlepiej nada¬ ja sie srodki zaprawowe dobrze rozpuszczalne w wodzie. Takze inne zalety, takie jak przykla¬ dowo ekonomicznosc, dobra zdolnosc natryskiwa¬ no nia, równomierny rozklad, dobra zdolnosc resor- 96 39796 397 bowania itd. kieruja badania coraz bardziej w stro¬ ne wytwarzania srodków grzybobójczych roz¬ puszczalnych w wodzie. Estry alkilowe kwasu |-alfcilokaflbamoiiloH2^benzim'idaz szczególnie jednak estry alkilowe kwasu 2-benzi- 5 midazolokarbaminowego wyrózniaja sie rozpusz¬ czalnoscia w wodzie tego rodzaju, ze moga byc stosowane jedynie w postaci mikrokrystalicznej z duzymi ilosciami srodka zwilzajacego, emulgato¬ rem, srodkiem rozcienczajacym i dalszymi dodat- 10 kami. Aby zapobiec minimalnemu stezeniu inhibi¬ tora wodne zawiesiny stosuje sie ze srodkami powierzchniowo czynnymi, alkilosulfonianami, po- liglikolanami, 2-metoksyetanolem itd. Wytwarza¬ nie substancji czynnych w postaci mikrokrysta- 15 licznej stwarza liczne problemy.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania rozpuszczalnych w wodzie pochodnych estrów alkilowych kwasu 2-benzimidazolokarba- minowego, z zachowaniem lub ewentualnie warno- 20 zeniem ich skutecznosci dzialania. Grzybice roslin moga byc zwalczane skuteczniej) i ekonomiczniej za pomoca dobrze rozpuszczalnych w wodzie po¬ chodnych estrów alkilowych kwasu 2-benzimidazo- lokarbaminowego. Pochodne rozpuszczalne w wo- 25 dizie sa lepiej przyjmowane przez rosliny i lepiej w nich sie rozprowadzaja.Przedostajac sie bezposrednio do obiegu soków wywieraja juz w malych ilosciach dzialanie ogól¬ nie grzybobójcze. Równiez przy stosowaniu profi- 30 laktycznych jak na przyklad zaprawienie ziarna siewnego lub spryskiwania roslin po wzejsciu bardzo korzystne sa substancje czynne rozpusz¬ czalne w wodzie. Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja 35 wodór lub grupe —(CH2)n—SOaH, w której n = = 1—5, a R3 oznacza grupe alkilowa, sa znakomi¬ cie rozpuszczalne w wodzie i prócz tego wyróz¬ niaja sie róznymi dzialaniami biologicznie grzybo¬ bójczymi, jajobójczymiitd. 40 Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac substancje czynne o wzorze ogólnym 1, które z do¬ datkami innych srodków czynnych i/lub obojetnych nosników d rozcienczalników oraz innych dodatków sluzyc moga jako srodki biologii roslin, preparaty 45 lecznicze i kosmetyczne.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze estry o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, alkiluje sie zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w któ- 50 rym m oznacza liczbe calkowita 1—3, lub zwiaz¬ kami o wzorze ogólnym 4, w którym n ma wyzej podane znaczenie, X oznacza chlorowiec a M ozna¬ cza atom wodoru, sodu, potasu lub grupe aminowa, przy czym otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1, 55 ewentualnie przeksztalca sie w ich sole lub sole czwartorzedowe lub wydziela z ich soli.Wedlug jednej z korzystnych postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku ester alkilowy kwasu 2-benzimidazolokarbaminowego wprowadza sie w 60 reakcje z sultonem. Jako skladnik sufltonowy mo¬ zna stosowac najrózniejsze zwiazki, przykladowo 1,3-propanosulton, 1,4-butano-sulton lub 1,4-nafto- sulton.Zwiazki o ogólnym wzorze 1A, wytwarzane spo- 65 sobami wedlug wynalazku, moga równiez wyste¬ powac w postaci tautomerycznej IB.Zwiazki o ogólnym wzorze IB tworza za pomoca zawartej w czasteczce grupy zasadowej sole we¬ wnetrzne. Roztwór ich reaguje obojetnie lub pra¬ wie obojetnie. Roztwory te moga ewentualnie byc zakwaszone lub alkalizowane bez koniecznosci wy¬ dzielania.Ze wzgledu na technike stosowania szczególnie korzystne sa sole substancji czynnych. Sole Ca-, Mg-, Al, i metali alkalicznych oraz sole tworzone z zasadami organicznymi wyrózniaja sie ogólnie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie. Mozna równiez wytwarzac sole czwartorzedowe tych zwiazków.Preparaty biologicznie czynne zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku jako substancje czynne wytwarza sie znanym w istocie sposobem, przykladowo za pomoca mieszania sub¬ stancji czynnej z korzystnymi nosnikami i/lub rozcienczalnikami i preparuje w preparaty stale lub ciekle. W tych preparatach moga oprócz zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wyna¬ lazku i/lub ich soli czwartorzedowych równiez wy¬ stepowac inne substancje biologicznie czynne. Ta¬ kimi substancjami moga byc srodki owadobójcze, bakteriobójcze, nicieniobójcze i grzybobójcze oraz inne chemikalia stosowane w rolnictwie, przykla¬ dowo srodki przyspieszajace dojrzewanie itd. W ten sposób obok zwalczania grzybic roslin preparaty te moga sluzyc równiez do innych celów rolni¬ czych. Skutecznosc licznych substancji czynnych biologicznie wzrasta synergetycznie w obecnosci zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Estry kwasu 2-ibenzimidazolokarbaminowego za¬ wierajace grupe kwasu alkilo- lub aralkilo-co-sulfo- nowego, lub ich sole moga byc bardzo korzystnie stosowane jako srodki grzybobójcze i/lub jajo- bójcze, poniewaz mozna je uzywac z woda lub w postaci gotowych roztworów mieszanych z woda.Roztwory wodne moga zawierac 0,001—50% sub¬ stancji czynnej.Roztwory wodne zawierajace zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku jako substancje czynne i ewentualnie prócz tego organiczny roz¬ puszczalnik mieszajacy sie z woda. korzystnie wy¬ twarza sie za pomoca reakcji estru alkilowego kwasu 2-benzimidazolokarbaminowego z sulfonem korzystnie w obecnosci amidów kwasowych, w szczególnosci dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór rozciencza sie woda. Ten tryb wytwarzania umozliwia niezwykle prosty sposób pracy. Rózno¬ rodne procesy robocze stosowane w przypadkach wykonywania preparatów o podobnym kierunku dzialania sa niepotrzebne.Wedlug jednej z korzystnych postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku mieszanine otrzymana w wyniku reakcji rozciencza sie do odpowiedniego stezenia w miejscu uzytkowania. Skutkiem tego oszczedza sie na kosztach transportu.Wodne roztwory nowych srodków grzybobój¬ czych i/lub jajobójczych wedlug wynalazku sa nie¬ zwykle stabilne i moga byc dlugo przechowywane bez wystapienia zmetnienia roztworu, lub — w przy¬ padku soli addycyjnych z kwasem — bez wysta-96 pienia hydrolizy. Ta wlasciwosc nowych substancji czynnych ma wielkie znaczenie.Z pochodnych estrów alkilowych kwasu 2-benzi- midazolokarbaininowego zawierajacych grupe kwasu alkilo-co-sulfonowego mozna w przypadku potrzeby oprócz roztworów wytwarzac równiez inne prepa¬ raty, przykladowo mieszaniny pylowe, pasty i gra¬ nulaty. Wytwarza sie je w znany sposób, przykla¬ dowo mieszajac substancje czynna z odpowiednim nosnikiem, takim jak talk, kaolin, kreda, przy czym ewentualnie stosuje sie równiez srodki po¬ wierzchniowo czynne i dyspergujace, np. ester al¬ koholu alifatycznego i polioksyetylenu, eter kwasu tluszczowego i polioksyetylenu, alkilo- i arylo- sulfonian, lignina, lug posiarczynowy.Substancje czynne mozna stosowac same, jako preparaty^ badz przygotowane z nich srodki do sto¬ sowania takie jak gotowe roztwory, emulsje, za¬ wiesiny, proszek, pasty i granulaty. Stosuje sie je w ogólnie znany sposób, przykladowo za pomoca spryskiwania, napylania, mgly lub polewania.W celu wytwarzania pochodnych sposobem wedlug wynalazku w ogólnosci prowadzi sie reakcje estru alkilowego kwasu 2^benzi'midazolokarbaininowego z alkilosultonami w obecnosci amidu kwasowego.Korzystna postac wykonania tego sposobu polega przykladowo na tym, ze ester metylowy kwasu 2-benzimidozolokarbaminowego wprowadza sie w reakcje z 1,3-propanosultoneim w temperaturze 80—152°C, korzystnie 110—130°C i otrzymany roz¬ twór badz stosuje bezposrednio do wytwarza- Wymiki opisanego badania zestawiono w tablicy 1.Dzialanie grzybostatyczne (rozcienczenie graniczne/ml) 1 Szczep grzyba Trichotheicium roseum Funarium oxysporum Yericillium albo-atrum Cladosporium herbarum Septrois lycopersici Ustilago maydis Trichophyton gypseum „ mentagrohytes „ interdigitake „ rubrum Epidermophyton Kaufmann- -Wolf Achorion auickeanum Penicillium funculosum Penicillium simipliciasimann Aspergillus candidus Aspergillus niger Z w i a z-e k 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 2 2 2 4 2 4 4 4 4 4 4 4 4 A 4 4 4 2 2 2 4 3 4 4 4 | 4 4 4 4 4 4 2 2 2 4 Zwiazek 1: ester metylowy kwasu 1-butylokarba- moilo-2-benzimidazolokarbaminowego.Zwiazek 2: ester metylowy kwasu 2-benzimidazolo- karbaminowego.Zwiazek 3: ester metylowy kwasu 2-benzimidazolo- karbaminowego i jego pochodna zawie¬ rajaca grupe kwasu propylo-co-sulfono- wego. 397 6 nia preparatów grzybobójczych i/lub jajobójczych, badz rozpuszczalny w wodzie produkt stanowiacy ester metylowy kwasu 2-benzimidazolokarbamino- wego zawierajacy grupe kwasu propylo-w-sulfono- wego wytraca sie za pomoca odpowiedniego roz¬ puszczalnika, przykladowo acetonu. Zwiazek jest rozpuszczalny w wodzie. Wartosc pH roztworu wodnego wynosi 5—7.Dla sprawdzenia dzialania grzybostatycznego zwiazku stosuje sie pozywke ze slodu jeczmien¬ nego umocniona S^o^wym agarem (pH 6,0—6,2).Uplynniona pozywke porcjami po 50 ml napelnia sie szalki Petri'ego i dodaje wodno-alkoholowy roztwór badanego zwiazku w rozcienczeniu 1:500 w ilosciach 1, 0,5, 0,25 i 0,1 ml. Po jednorodnym zmieszaniu otrzymuje sie w ten sposób pozywke, która zawiera badany zwiazek w stezeniach 1:25000, 1:50000, 1:100000 i 1:250000.Ustalona pozywke szczepi sie na powierzchni organizmami testowymi. Po pieciodniowej inku¬ bacji w temperaturze 28°C i sprawdza dzialanie grzybobójcze. Dodanie jedynie mieszaniny wody z alkoholem (kontrola) nie wplywa w zadnej mierze na wzrost mikroorganizmów.Eitotoksyczne dzialanie pochodnej estru metylo¬ wego kwasu 2-benzimidazolokarbaminowego za¬ wierajacego grupe kwasu propylo-co-sulfonowego bada sie jak nastepuje.Jako rosline testowa wybiera sie gorczyce biala ao (Sinapsis alba), która jak wiadomo pomiedzy dwu- liscieniowymi jest jedna z najbardziej wrazliwych roslin. Szalki Petri'ego o srednicy 9 cm wypelnia sie ziemia, wysiewa sie do kazdej z nich okolo 50 nasion gorczycy i przykrywa posiew warstwa 2—3 mm ziemi ogrodowej. Kultury podlewa sie woda zródlana. Trzymane w _ temperaturze ^22°C rosliny zaczynaja kielkowac i osiagaja po 3—4 dniach wysokosc 2-h2,5 cm. Rosliny te traktuje sie wtedy dwojako wymienionym zwiazkiem: 40 jedna grupe roslin testowych natryskuje sie 0,2%-wym i 0,1%-wym roztworem wodnym srodka czynnego, druga grupe roslin testowych podlewa sie roztworami o takich samych stezeniach, przy czym stosuje sie 5 ml roztworu na szale. Ani 45 w opryskiwanych, ani w podlewanych roslinach nie wystepuja dzialania fitotoksyczne.Przy badaniach orientacyjnych dla stwierdzenia toksycznosci w stosunku do cieplokrwistych oka¬ zalo sie, ze przy zaaplikowaniu srodka czynnego 50 szczurom w ilosci 100 mg/kg dootrzewnowo- nie wystapily zadne dzialania toksyczne.Zwiazek okreslony jako zwiazek 3 w tablicy 1 moze byc stosowany nie tylko przeciw grzybom powodujacym choroby roslin, lecz takze z powo- 55 dzeniem przeciw grzybicom skóry u ludzi, jak to wynika z tablicy 1, gdzie jako obiekty testowane przytoczone miedzy innymi równiez grzyby dzia¬ lajace patologicznie na ludzi.Zwiazek moze byc stosowany przeciwko grzy- 60 bioom skóry z powodzeniem zarówno jako roztwór wodny jak i jako masc.W celu stwierdzenia dzialania przeprowadzono rózne próby ze zwazkiem wytworzonym wedlug przykladu II (ABEMhPS). 65 Przyklad I. 200 g estru etylowego kwasu96 397 7 2-benzimidazolokarbarciinowego w 400 ml dwu- metyloforcnamidu ogrzewa sie mieszajac do tem¬ peratury 80^C i dodaje 150 g l,3^propanosulfonu.Reakcja przebiega egzotermicznie i mieszanina re¬ akcyjna ogrzewa sie skutkiem tego do tempera¬ tury 120°C. Temperature te utrzymuje sie w ciagu minut. Reakcja jest zakonczona, jesli pobrano z mieszaniny i rozcienczone woda krople tworza przezroczysty roztwór. Roztwór dwumetyloforma- midowy zawiera 310 g produktu. Roztwór moze byc stosowany po uprzednim rozcienczeniu jako srodek ochronny roslin.Przyklad II. 20 g estru metylowego kwasu 2-benzimidazolokarba,minowego i 15 g propano- sultonu miesza sie z 40 ml dwumetylofonmamidu i ogrzewa sie do temperatury 110—130°C. Po 15 mi¬ nutach roztwór klaruje sie. Ogrzewa sie go przez dalsze 15 minut i nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej. Ochlodzony roztwór wkrapla sie mie¬ szajac do 600 ml acetonu o temperaturze 0°C. Wy¬ tracony osad przemywa sie acetonem. Po wysusze¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C otrzymuje sie 30,5 g produktu o tempera¬ turze topnienia 110^112^0.Wydajnosc: 92,3%.Analiza: Obliczono: C 46,1%, H 4,85%, N 13,4%, S 10,05% Otrzymano: C 45,69%, H 5,03%, N 13,4%, S 9,67% Zwiazek jest nieograniczenie rozpuszczalny w wo¬ dzie, wartosc pH roztworu wodnego wynosi 6.Widmo w podczerwieni wykazuje istotne odchy¬ lenia od widma estru metylowego kwasu 24enzi- midazolokarbaminowego i ma pasma charaktery¬ styczne przy 1045 cm-1 i 1760 cm-1.Przyklad III. Pochodna estru metylowego kwasu 2-benzimidazolokarbaminowego zawierajaca grupe kwasu propylosulfonowego rozpuszcza sie w ilosci 3,1 g w 20 ml wody dodajac 1 g Cu(CH^COO)2 • H20. Otrzymuje sie zielony roztwór.Przyklad IV. Pochodna estru metylowego kwasu 2-benzimidazolokarbaminowego zawierajaca grupe kwasu propylosulfonowego rozpuszcza sie 8 w ilosci 3,1 g w 20 ml wody i dodaje sie 1,4 g metyloetyloaminy. Tworzy sie nieznaczna ilosc osa¬ du, skutkiem czego roztwór klaruje sie weglem aktywowanym. PL