Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,6-dwuaminodwuwodoropiry¬ dyny o ogólnym wzorze 1, który obejmuje trzy tau- tomeryczne wzory, a mianowicie wzór la odpowia¬ dajacy zwiazkom 3,4-dwuwodorowym, wzór Ib odpo¬ wiadajacy zwiazkom 1,4-dwuwodorowym i wzór lc odpowiadajacy zwiazkom 4,5-dwuwodorowym, w których to wzorach R oznacza nasycony lub niena¬ sycony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo cykliczny, rodnik arylowy, ewentualnie zawierajacy 1, 2 lub 3 jednakowe lub rózne podstawniki, takie jak rodnik arylowy, alkilo¬ wy lub alkoksylowy, atom chlorowca, grupa azydo- wa, cyjanowa, nitrowa, trójfluorometylowa, karbo- alkoksylowa lub grupa o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, albo tez R oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidynowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym albo chlorowcem, aR1 i R2 sa jedna¬ kowe i oznaczaja proste, rozgalezione lub cykliczne rodniki alkoksylowe, nasycone lub nienasycone, ewentualnie zawierajace w lancuchu po 1 lub 2 ato¬ my tlenu, albo tez oznaczaja grupy aminowe, ewen¬ tualnie podstawione 1 lub 2 rodnikami alkilowymi.Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Zwiazki 1,4-dwuwodoropirydynowe majace w po¬ zycji 2 i 6 atomy wodoru lub 'rodniki alkilowe, jak równiez sposób ich wytwarzania, opisano w publi¬ kacji Knovenagel, Ber. 31, 743 (1898)., Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiaz¬ ków o ogólnym*wzorze 2, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, ze zwiazkami o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci obojetnych rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20—200°C. Zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja silne i dlugo¬ trwale dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe i obnizajace cisnienie krwi.Fakt, ze sposobem wedlug wynalazku mozna wy¬ twarzac nowe pochodne 2,6-dwuaminodwuwodoropi¬ rydyny o wzorze 1 z wysoka wydajnoscia i o bardzo duzej czystosci, jest w swietle stanu techniki calko¬ wicie nieoczekiwany. Biorac pod uwage ten stan na¬ lezalo bowiem oczekiwac, ze reakcja aldehydów o wzorze 2 z amidynami o wzorze 3 powinna prze¬ biegac wedlug schematu 1 i otrzymana amidyna o wzorze 5 powinna natychmiast reagowac z woda wedlug schematu 2, dajac amid. Poza tym na skutek przylaczania drugiej czasteczki zwiazku o wzorze 3, zgodnie z reakcja wedlug schematu 3, nalezalo oczekiwac, ze beda powstawac pochodne 6-amino- 1,4-dwuwodoropirymidyny [E.F. Silversmith, J. Org.Chem. 27, 4090 (1962)]. Wbrew oczekiwaniom, przy prowadzeniu procesu sposobem wedlug wynalazku pochodne te nie powstaja.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest oprócz wy¬ sokiej wydajnosci równiez to, ze proces prowadzi sie 89 25689 256 w jednym tylko stopniu, bez stosowania specjalnych srodków technicznych, totez jest on niekosztowny.Jezeli jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie aldehyd 3-nitrobenzoesowy, jako zwiazek o wzorze 3 stosuje sie ester etylowy kwasu amidynooctowego, wówczas przebieg sposobu wedlug wynalazku przedstawia schemat 4.Jako zwiazki o ogólnym wzorze 2 korzystnie sto¬ suje sie te, w których R oznacza nasycony lub nie¬ nasycony rodnik weglowodorowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym albo cykliczny, zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik fenylowy, zawierajacy 1 lub 2 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak rodniki alkilowe lub alkoksylowe o 1—4 ato¬ mach wegla, atomy chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, grupy nitrowe, cyjanowe lub trójfluoromety- lowe, grupy karboalkoksylowe o 1—4 \atomach weg¬ la w rodniku alkoksylowym, albo grupy o wzorze SOn-alkil, w którym n oznacza liczbe 0—2, a alkil oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, albo tez R oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, izo- chinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, tenylowy lub furylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o 1—4, zwlaszcza 0 1—2- atomach wegla, albo chlorowcem, zwlaszcza chlorem lub bromem.Aldehydy o wzorze 2, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, sa zwiazkami znanymi lub wytwa¬ rza sie je znanymi sposobami [E. Mosettig, Org. Re- actions VIII, str. 218 i nastepne (1954)]. Przykladami tych aldehydów sa nastepujace zwiazki: aldehyd mrówkowy, octowy, propionowy, izomaslowy, cyklo- pentynowy lub cyloheksanowy, skroleina, aldehyd \ 3-cykloheksenowy, aldehyd benzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metylobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-metoksybenzoesowy, aldehyd 3,4,5-trójmetoksyben¬ zoesowy, aldehyd 2-izopropoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-chloro-, bromo- lub fluorobenzoesowy, al¬ dehyd 2,4- lub 2,6-dwuchlorobenzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,3-dwumetylobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-nitrobenzoesowy, aldehyd 2,6- lub 3,5-dwunitro- benzoesowy, aldehyd 2-nitro-6-bromobenzoesowy, aldehyd 2-nitro-3-metoksy-6-chlo!robenzoesowy, al¬ dehyd 2-nitro-4-chlorobenzoesowy, aldehyd 2-nitro- 4-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-, 3-lub 4-trójfluo- rometylobenzoesowy, ester etylowy kwasu benzalde- hydokarboksylowego-2, ester metylowy kwasu ben- zaldehydokarboksylowego-3, aldehyd 2-, 3- lub 4- -azydobenzoesowy, aldehyd a-, (3- lub y-pirydynowy, 2-formylo-6-metylopiirydyna, 5-formylopirymidyna, -formylo-4,6-dwumetoksypirymidyna, aldehyd 2-, 3- lub 4-cyjanobenzoesowy, aldehyd 2-metylosulfo- nylobenzoesowy, aldehyd 1- lub 2-naftoesowy, al¬ dehyd 5-bromo-l-maftoesowy, aldehyd 2-etoksy-l- naftoesowy, aldehyd 4-metylo-l-naftoesowy, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-formylochinolina, 2-, 3- lub 4-for- myloizochinolina, 2-formylofuran, 2-formylotiofen i 2-formylopirol.Jako zwiazki o wzorze 3 korzystnie stosuje sie te, w których R2 oznacza nasycona lub nienasycona grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym albo cykliczna, zawierajaca do 6 atomów wegla, przy czym grupa ta moze zawierac atom tle¬ nu lub grupe aminowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 3 stosowane w procesie wedlug wynalazku sa zwiazkami znanymi lub moga byc wy¬ twarzane znanymi sposobami [S.M.Mc. Elvain, B.E.Tate, J. A. CS. 73, 2760, (1951)]. Przykladami tych zwiazków sa: ester metylowy kwasu amidynoocto¬ wego, ester etylowy kwasu amidynooctowego, ester n-propylowy kwasu amidynooctowego, ester izopro¬ pylowy kwasu amidynooctowego, esiter {3-metoksy- etylowy kwasu amidynooctowego, ester p-n-propo- ksyetylowy kwasu amidynooctowego, ester propargi- lowy kwasu amidynooctowego, ester cykloheksylo- wy kwasu amidynooctowego, amid kwasu amidyno¬ octowego i N,N-dwumetyloamid kwasu amidynooc¬ towego.Jako rozcienczalniki stosuje sie dowolne, znane, organiczne rozpuszczalniki obojetne, korzystnie alko¬ hole, takie jak metanol, etanol, izopropanol lub III- -rzed.butanol, etery, takie jak dioksan lub eter dwu- etylowy a takze rozpuszczalniki, takie jak pirydyna, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu lub ace- tonitryl. Zwiazki o wzorze 3 mozna stosowac w po¬ staci wolnej lub w postaci soli, np. chlorowcowodor- ków, przy czym z soli zwiazki te uwalnia sie w mie¬ szaninie reakcyjnej dzialajac srodkami zasadowymi, np. alkoholanami metali alkalicznych.Reakcje mozna prowadzic w róznych temperatu- . rach, ale przewaznie stosuje sie temperature 20— 200°C, korzystnie temperature uzytego rozpuszczal¬ nika. Zwykle prowadzi sie reakcje pod zwyklym cis- nieniem, ale mozna stosowac cisnienie zwiekszone.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze o szero¬ kim i wielostronnym zastosowaniu. Badania prze¬ prowadzone na laboratoryjnych zwierzetach wyka- zaly, ze zwiazki te wykazuja nizej podane glówne wlasciwosci.Przy stosowaniu pozajelitowym, doustnym, zwlasz¬ cza podjezykowym, powoduja one wyrazne i dlugo¬ trwale rozszerzanie naczyn wiencowych. Dzia- 40 laniu temu towarzyszy i wzmacnia je efekt odcia¬ zania serca, podobny do efektu stosowania azotynu.Zwiazki te maja równiez wplyw na prace serca, powodujac oszczednosc energii. Zwiazki te obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o prawidlowym cisnieniu 45 i o cisnieniu zwiekszonym, totez moga byc stosowa¬ ne do tego celu. Zwiazki te zmniejszaja pobudli¬ wosc i zdolnosc reagowania na podniety w ukladzie sercowym tak, ze stosowane w leczniczych dawkach powoduja dajace sie zauwazyc ograniczenie migo- 50 tania. Zwiazki te silnie zmniejszaja stan napiecia miesni gladkich i naczyn, przy czym to dzialanie rozkurczowe na naczynia moze zachodzic w calym ukladzie naczyniowym lub na obszarze ograniczo¬ nym, np. w srodkowym ukladzie nerwowym. Zwiaz¬ ki te dzialaja silnie irozkurczowo na miesnie glad¬ kie, co uwidacznia sie wyraznie w gladkich mies¬ niach zoladka, przewodu jelitowego, przewodu mo¬ czowo-plciowego i ukladu oddychania. Zwiazki te wplywaja silnie na poziom cholesteryny i lipidów we krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób przeprowadzac w preparaty lecznicze, takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pi¬ gulki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawie- 65 siny i roztwory, stosujac przy tym obojetne, nietok- 55 6089 256 6 syczne nosniki i rozpuszczalniki zwykle uzywane w farmakologii. W preparatach tych substancja czyn¬ na znajduje sie w ilosci okolo 0,5—90% wagowych, to jest w ilosciach umozliwiajacych zadane ^dawko¬ wanie.Preparaty te wytwarza sie np. przez rozciencza¬ nie substancji czynnej rozpuszczalnikami i/lub nos¬ nikami, ewentualnie z dodatkiem emulgatorów i/lub srodków dyspergujacych, przy czym jezeli jako roz¬ cienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako srodek pomocniczy mozna stosowac organiczne rozpuszczal¬ niki. Jako srodki pomocnicze stosuje sie np. wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np .olej arachidowy lub sezamowy, alkohole, np. etanol lub gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy lub glikol polietylenowy, nosniki stale, np. zmielo¬ ne substancje mineralne pochodzenia naturalnego, takie jak kaolin, glinki, talk lub krede, syntetyczne substancje mineralne, takie jak silnie rozdrobniona reagowania zwierzecia mozna jednak stosowac ilosci preparatów mniejsze lub wieksze od wyzej poda¬ nych. W przypadku wiekszych dawek moze sie oka¬ zac korzystna dzielenie ich na wieksza liczbe dawek w ciagu dnia. Podane wyzej wywody dotycza rów¬ niez stosowania tych preparatów w medycynie ludz¬ kiej.W celu okreslenia dzialania zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku na uklad wien¬ cowy wykonano szereg prób, porównujac dzialanie tych zwiazków z dzialaniem srodka znanego pod nazwa persantyna. Srodek ten stosowany w dawkach 0,3 mg/kg in vivo powoduje przecietnie wzrost na¬ sycenia tlenem w zatoce wiencowej o 23% 02, zas w dawkach 0,4 mg/kg o 34% C2, przy czym powrót do stanu pierwotnego nastepuje po uplywie 1—2 go¬ dzin. Badania przeprowadzono na narkotyzowanych psach rasy mieszanej, których serce cewnikowano i mierzono wzrost naczynia tlenem w zatoce wien¬ cowej. Wyniki podano w tablicy I.Wzór bada¬ nego zwiazku Wzór 6 Wzór 7 Tablica I Dawka zwiaz¬ ku mg/kg in vivo 0,3 0,2 Wzrost stopnia nasycenia tle¬ nem o ilosc % tlenu 26 26 Powrót do stanu wyjsciowego po uplywie czasu w godzinach 2 2 krzemionka lub krzemiany, cukier, np. cukier trzci¬ nowy, mlekowy lub gronowy, emulgatory, np. estry polioksyetylenowe kwasów tluszczowych, etery po- lioksyetylenowe alkoholi tluszczowych, alkilosulfo- niany lub arylosulfoniany, srodki dyspergujace, ta¬ kie jak lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia lub poliwinylopirolidon, a takze srodki zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezowy, talk, kwas stearynowy lub siarczan laurylosodowy.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie do¬ ustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie. Tabletki do podawania doustnego moga oczywiscie zawierac oprócz nosników dodatki, takie jak cytrynian sodowy, weglan wapniowy lub fosfo¬ ran dwuwapniowy, jak równiez inne dodatki, takie jak skrobia, np. skrobia ziemniaczana, zelatyna itp.Przy wytwarzaniu tabletek mozna tez stosowac sub¬ stancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magne¬ zowy, siarczan laurylosodowy lub talk. Srodki w po¬ staci wodnych zawiesin i/lub eliksirów do podawa¬ nia doustnego moga oprócz wymienionych wyzej substancji pomocniczych zawierac rózne substancje smakowe i/lub barwniki.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roz¬ twory substancji czynnych w odpowiednich cieklych rozpuszczalnikach. Przy podawaniu dozylnym prze¬ waznie korzystnie jest stosowac 0,01—20, zwlaszcza 0,05—10 mg substancji czynnej na 1 kg masy ciala i 1 dzien, natomiast przy podawaniu doustnym po¬ zadane wyniki uzyskuje sie stosujac dawki dzienne okolo 0,05—50, zwlaszcza 1—20 mg na 1 kg masy ciala. W zaleznosci od wielkosci i rodzaju zwierze¬ cia, sposobu podawania preparatu i indywidualnego 40 45 50 60 W tablicy II podano wyniki badania zdolnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku do obnizania cisnienia krwi. W rubryce 2 tej tablicy podano dawki zwiazków, które przy stoso¬ waniu doustnym powoduja u szczurów o podwyz¬ szonym cisnieniu spadek cisnienia co najmniej o 15 mm Hg.T a b 1 i c a II Wzór bada¬ nego zwiazku wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 | wzór 10 Dawka zwiazku obnizajaca cisnienie krwi u szczurów mg/kg od 1,0 od 1,0 od 0,3 od 10,0 od 10,0 65 Przyklad I. Roztwór 5,3g aldehydu benzoe¬ sowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidyno- octowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwue- tylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-fenylo-l,4-dwuwodo- ropirydyno-dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 4. Pro¬ dukt przekrystalizowany z izopropanolu topnieje w temperaturze 139°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Roztwór 7,6 g aldehydu 2-nitro^ benzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidy- nooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamlno-4-(2'-nitrofenylo)- -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 6. Produkt przekrystalizowany z etanolu top-.7 89 256 8 nieje w temperaturze 142°C, a wydajnosc reakcji wy¬ nosi 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Roztwór 15,1 g aldehydu 3-nit- robenzoesowego i 26fl~g -estru etylowego -kwasu -ami¬ dynooctowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(3'-nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropi- rydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 7. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 175—176°C, a wydajnosc reakcji wynosi 63% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad IV. Roztwór 6,5 g aldehydu 3-cyja- nobenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(3'-cyjanofeny- lo)-l,4-dwiuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 8. Produkt przekrystalizowany z izopropa- nolu topnieje w temperaturze 176^!, a wydajnosc reakcji wynosi 55% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Roztwór 6,0g aldehydu 2-mety- lobenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu ami¬ dynooctowego w 150 ml etanolu, utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(2'-metylofeny- io)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego o wzorze 9. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 158°C, a wydajnosc reakcji wynosi 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. Roztwór 6,8g aldehydu 2-me- toksybenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6^dwuamino-4-(2'-metoksyfe- nylo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 10. Produkt przekrystalizowany z eta- tiolu topnieje w temperaturze 147°C, a wydajnosc reakcji wynosi 72% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Roztwór 6,2 g aldehydu 2-fluo- robenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu ami¬ dynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuaimino-4-(2/-fluojrofeny- lo)-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 11. Produkt przekrystallz©wa«y z etanolu topnieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc reakcji wynosi 49% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Roztwór 8,7 g aldehydu 2-trój- fluorometylobenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuety¬ lowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(2'-trójiluorometylofe- nylo)-l,4^dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 12. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 191°C, a wydajnosc reakcji wynosi 70% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. Roztwór 8,8g aldehydu 3-trój- fluorometylobenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 1 godziny, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(3'-trójfluorometylofenylo) - -l,4-dwuwodoropiirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 13. Produkt przekrystalizowany z izopro- panolu topnieje w temperaturze 170°C, a wydajnosc reakcji wynosi 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. Roztwór 5,0g aldehydu octowe¬ go i 26,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-metylo-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 14. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny octanu etylu z ete¬ rem naftowym topnieje w temperaturze 136°C, a wy¬ dajnosc reakcji wynosi 61% wydajnosci teoretycznej io Przyklad XI. Roztwór 9,3 g aldehydu 3-nitro- -6-chlorobenzoesowego i 13,0 g estru ejylowego kwa¬ su amidynooctowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w -ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(3'-nitro- -6-chlorofenylo)-1,4-dwuwodoropirydynodwukair- boksylowego-3,5 o wzorze 15. Produkt przekrystali¬ zowany z etanolu topnieje w temperaturze 130°C, a wydajnosc reakcji wynosi 48% wydajnosci teore¬ tycznej.P r z y k l a d XII. Roztwór 5,4 g 2-formylopiirydy- ny i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego ,w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester, dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino- -4-(a-pirydylo)-1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5 o wzorze 16. Produkt przekrystalizo¬ wany z etanolu topnieje w temperaturze 180°C, a wydajnosc reakcji wynosi 74% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad XIII. Roztwór 8,4g 5-formylo-4,6- -dwumetyloksypirymidyny i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(4',6'-dwumetoksypirymidy- lo-5')-l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego- -3,5 o wzorze 17. Produkt przekrystalizowany z eta¬ nolu topnieje w temperaturze 219°C, a wydajnosc reakcji wynosi 56% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIV. Roztwór 4,8g 2-formylofuranu i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowego w 40 150-ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwa¬ su 2,6-dwuamino-4-(furylo-2')-l,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 18. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperatu- 45 rze 147—148°C, a wydajnosc reakcji wynosi 74% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XV. Roztwór 7,8g aldehydu 1-naf- toesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidyno¬ octowego w 150 ml etanolu utrzymuje sie w stanie 50 wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuety¬ lowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(naftylo-l')-l,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 19.Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 162—163°C, a wydajnosc reakcji wy- 5g nosi 52% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVI. Roztwór 7,8 g 4-formylochino- liny i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynooctowe¬ go w 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino- 50 -4-(chinolilo-4')-1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5 o wzorze 20. Produkt przekrystalizo¬ wany z etanolu topnieje w temperaturze 145°C, a wydajnosc reakcji wynosi 58% wydajnosci teore¬ tycznej. 55 Przyklad XVII. Roztwór 7,6g aldehydu 4-me-9 89 256 tylomerkaptobenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynoootowego w 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(4'-metylomerkaptofenylo) - -l,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 21.Produkt przekrystalizowany z izopropanolu top¬ nieje w temperaturze 127°C, a wydajnosc reakcji wynosi 48% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. Roztwór 9,1 g 2-formylodwu- fenylu i 13,0 g estru etylowego kwasu amidynoocto- wego w 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwu- amino-4-(2'-dwufenylo)-1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5 o wzorze 22. Produkt prze¬ krystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 215°C, a wydajnosc reakcji wynosi 33% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-ni- trobenzoesowego i 14,0 g estru propargilowego kwa¬ su amidynooctowego w 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwupropargilowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(3'-nitrofenylo)-1,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 23.Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 170°C, a wydajnosc reakcji wynosi 59% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. Roztwór 5,4g 4-formylopirydy- ny i 14,4 g estru izopropylowego kwasu amidyno¬ octowego w 200 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuizopropylowy kwasu 2,6-dwuamino-4-(pirydylo-4') -1,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 24. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperatu¬ rze 263°C, a wydajnosc reakcji wynosi 76% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXI. Roztwór 7,3 g aldehydu 2-azy- dobenzoesowego i 13,0 g estru etylowego kwasu ami¬ dynooctowego w 150 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6- -dwuamino-4-(2'-azydofenylo)-1,4-dwuwodoropiry- dynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 25. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 250°C, a wydajnosc reakcji wynosi 46% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXII. Roztwór 8,9g aldehydu 3- -etoksykarbonylobenzoesowego i 13,0 g estru etylo¬ wego kwasu amidynooctowego w 100 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu 2,6-dwuamino- 4-(3'-etoksykarbonylofenylo) -1,4-dwuwodoropirydy- nodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 26. Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w tempera¬ turze 191°C, a wydajnosc reakcji wynosi 32% wy¬ dajnosci teoretycznej. PL PL