PL84560B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazoliny o wzorze o- gólnym 1 jak tez ich (soli addycyjnych z kwasami, 0 cennych wlasciwosciach leczniczych. We wzorze 1 Ri—R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu lub grupe nitry¬ lowa, trójfluorometylowa lub alkilowa lub alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe hydro- ksyalkilowa lub metoksyalkilowa, zawierajaca w czesci alkilowej do 6 atomów wegla, o wzorze CnH2ni(OR) w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa i l^n^6.Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1, szczególnie wyrózniaja sie o wzorze ogólnym la, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R^ ozna¬ cza atom chloru lub grupe metylowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez hydratacje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rx—R3 maja wyzej podane znaczenie, a R7 i R8 musza byc rózne i oznaczaja atom wodoru lub reszte alkenylowa, zawierajaca do 6 atomów wegla i ewentualnie metylujfe, a otrzymany produkt koncowy przeprowadza w fizjo¬ logicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.Do wytwarzania zwiazków szczególnie korzyst¬ nych o wzorze ogólnym la, stosuje sie jako material wyjsciowy, pochodne arylowe o czesciowym wzorze 3, w którym R6 ma wyzej wymienione znaczenie.W zaleznosci od stosowanych zwiazków wyjscio¬ wych, otrzymuje sie imidazoliny o wzorze ogól¬ nym 1, które sa podstawione albo przy atomie azo¬ tu znajdujacym sie w mostku lub przy atomie azotu w pierscieniu imidazoliny, przez grupe hy- droksyalkilowa lub metoksyalkilowa. Stwierdzenie, przy którym z obu wymienionych azotów zaszlo podstawienie, przeprowadza sie za pomoca widma rezonansu jadrowego.W przypadku podstawienia przy azocie w mostku, wystepuja 4'protony metylenowe pierscienia imi¬ dazoliny, kazdorazowo jako singlet przy 6,5 ppm (skala T), podczas gdy przy podstawieniu azotu w pierscieniu imidazoliny, widmo rezonansu jadro¬ wego wykazuje zamiast singleta, przy okolo 6—7 ppm, kompleksowy multiplet.Budowa zwiazku o ogólnym wzorze 1 wynika nieuchronnie z obranej drogi syntezy.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku N-hy- droksyalkilo-2-aryloamino-imidazoliny-2 o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic w ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, w spo¬ sób ogólnie znany.Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami sa np.: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowo- dorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslowy, kwas kapronowy, kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumaro- 84 5603 84 560 4 wy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytryno¬ wy, kwas jablkowy, kwas benzoesowy, kwas p-hy- droksybenzoesowy, kwas p-aminobenzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, 8-chloro- -teofilina itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, jak tez ich sole ad¬ dycyjne z kwasami odznaczaja sie cennymi wlasci¬ wosciami leczniczymi. Dzialanie ich wywoluje zwlaszcza obnizenie cisnienia krwi, dlatego moga one znalezc zastosowanie, np. w leczeniu róznych objawów nadcisnienia.Zwiazki o wzorze^jogólnym 1, jak tez ich sole addycyjne z ^kwasami ,mozna podawac doustnie, dojelitowo lub tez pozajelitowo. Dozowanie przy przyjmowaniu doustnym wynosi 0,5—100, korzyst¬ nie 3—#0 mg.Zwiazki ó* wzorze 1, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac takze z innymi srodka¬ mi obnizajacymi cisnienie, na przyklad z benzotia- diazynami lub tez z substancjami czynnymi innego rodzaju, jak np. srodki (rozkurczowe, saluretyczne, srodki moczopedne, srodki usmierzajace ból, srod¬ ki nasenne itp.. Odpowiednimi galenowymi postaciami uzytkowy¬ mi preparatów sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki, przy czym przy ich sporza¬ dzaniu stosuje sie powszechnie uzywane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki poslizgowe lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Wy- twarzanie tych galenowych postaci uzytkowych przeprowadza sie w znany sposób.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. 2-[N-/2-hydro!ksypropylo-/l/-N- -/2,6-dwuehloirofenylo/-aminoimidazolina^2 2,5 g 2-[N-allilo-N-/2,6-dwuchlorofenylo/-amino]- -imidazoliny-2 (wytworzonej przez reakcje 2-/2,6- -dwuchloro-fenyloamino/-2-imidazoliny z bromkiem allilu, temperatura topnienia 130—13.1qC) miesza sie z 50 ml 50% kwasu siarkowego w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie o- grzewa jeszcze w ciagu 3—4 godzin w temperaturze 100°C. Po oziebieniu ciemno zabarwionej miesza¬ niny reakcyjnej do temperatury pokojowej, dopro¬ wadza sie wartosc pH do 10 za pomoca 50% lugu potasowego, chlodzac lodem, po czym ekstrahuje chloroformem, polaczone ekstrakty chloroformowe suszy nad siarczanem magnezu i odpedza rozpusz¬ czalnik w prózni. Znajdujaca sie w pozostalosci 2-[N-/2-hydroksypropylo-/l/-N-/2,6-dwuchlorofeny- lo/-amino]-imidazolina-2 wykrystalizowuje przez rozcieranie z eterem. Odsacza sie ja i przemywa eterem. Wydajnosc: 0,3 g co odpowiada 11,2% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 169— —171°C Analiza elementarna: C znaleziono: 50,07 obliczono: 50,05 H ,33 ,24 N 14,27 14,59 O ,67 ,56 Cl 24,64 24,62 Analogicznie do powyzszego przykladu zsyntety- zowano nastepujace zwiazki: Ri 2^C1 2—Cl 2—Cl 3—CF8 4^0CH8 2—CH8 2—Br 2—Cl 4—CN 2—CH8 R2 6—Cl 6—Cl 4^C1 H H 5nCl 4^Br 4—CH8 H H R3 H H H H H H H H H H R4 H H H H H H H H H H R5 HOH2C—CH2 wzór 4 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH2 HOH2C—CH- /CH8/—CH2 Punkt topnienia 234—235°C (chlorowodorek) 201—204°C (chlorowodorek) 163—165°C (chlorowodorek) • olej 121—123°C 169^170°C (szczawian) 177—178°C (pikrynian) 180—182°C (chlorowodorek) 126°C | olej PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- 55 dazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri—R3 sa , jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chloru, fluoru lub bromu lub grupe nitrylowa, trójfluorometylowa lub alkilowa lub alkoksylowa, o 1^3 atomach wegla, a R4 i R5 musza byc rózne 60 i oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksyalki¬ lowa, o 2—6 atomach wegla o wzorze CnH2n(OR) w którym R oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, a 2^n^6, oraz ich soli addycyjnych z 65 kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R8 maja wyzej podane* znaczenie, a R7 i Rg musza byc rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, poddaje sie hydratyzacji, a otrzymany pro¬ dukt koncowy ewentualnie przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym la, w którym R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, a R6 oznacza atom chloru lub grupe mety¬ lowa, oraz jego soli addycyjnych z kwasami stosuje sie jako zwiazek wyjsciowy pochodne arylowe o84 560 czesciowym wzorze 3, w którym R6 ma wyzej wy¬ mienione znaczenie i otrzymany produkt koncowy 6 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasami. R. R £nC R. R *JL WZdR 1 WZtfR 1a R R< £rA R. R. N- Rc WZCR284 560 CL R6 WZC5R3 H3C-C(0H)-CH(CH3)-CH2 CH3 WZÓR 4 Bltk 1526/76 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL