PL81189B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych podstawionych N-allilo-2-aryloamino-imidazolin-(2) Przedmiotem wynalazku jeslt sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych NHaliMlo-^Haryloamino-i- midazolin-/2/ o wzorze ogólnym 1, oraz ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami o cennych wlasciwosciach .leczniczych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólmy 1, w którym Ri, R2 i R3 moga byc jednakowe lufo rózne i oznaczaja atom wodoru, lub fluoru, chloru lub bromu lub grupe lalkilowa lub alkoksylowa, zawie¬ rajaca do 3 .atomów wegla lub grupe trójifluorome- tyiowa lub cyjanowa, a R4 i R5, które moga byc jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub atom chloru lub 'grupe metylowa.Szczególnie korzystna grupa zwiazków odpowiada wzorowi ogólnemu la, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 posiadaja powyzej podane znaczenie. Szczególnie ko¬ rzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym Ib, w kltórym R oznacza atom chloru lub grupe metylowa, a R4 i R5 oznaczaja atomy chloru, wodoru lub grupy me¬ tylowe.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w sposób nastepujacy: Podstawiona 2-ary!loamino-imidazoline-/2/ o wzorze ogólnym 2, w którym Ri do R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem alli¬ lowym o wzorze "ogólnym 3, w którym R4 i R5 po¬ siadaja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub zwiazek o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Ri do R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, zas A oznacza grupe -C=N lub grupe o wzo- 10 25 30 rze 5, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotiolowa, zawierajaca do 4 atomów wegla liub grupe sulfhydrylowa lub aminowa, poddaje sie re¬ akcji z etylenodwuamina lub jej solami addycyj¬ nymi z kwasami.Oelem wyitworzenda zwiazków o wzorze la pod¬ daje sie reakcji, w przypadku stosowania pierwsze¬ go wariantu wyzej omówionego sposobu zwiazki o wzorze ogólnym 2a, w którym Ri do R3 posiadaja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja podane wyzej znaczenie.W przypadku drugiego wariantu sposobu wytwa¬ rzania wychodzi sie ze zwiazków o wzorze ogólnym 4a, w którym Ri do R5 i A posiadaja wyzej poda¬ ne znaczenie.Oelem wyitworzenaa szczególnie korzystnych zwia¬ zków o wzorze Ib, stosuje sie jako produkt wyjscio¬ wy w pierwszym wariancie sposobu 2-/2,6-dwuchlo- rofenyloammo/-imiidazoliine-/)2/ lub 2-/2-chloro-6- metyaofenyiloamino/-imidazoline-/2/.W przypadku reakcji wedlug drugiego wariantu sposobu stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4fo, w którym R oznacza atom chloru lub grupe mety¬ lowa, a R41H5 oznaczaja atomy chloru lub wodo¬ ru lub grupy metylowe, a A posiada wyzej poda¬ ne znaczenie.Przy alkilowaniu .podstawionych 2-aryloamino-i- midazolin-/2/ o wzorze 2 lub 2a podstawienie na¬ stepuje wylacznie przy atomie azotu w mostku la- 8118981189 3 4 czacym oba u/klady pierscieniowe. Mozna to wyka¬ zac za pomoca spektroskopii N(MR: przy podsta¬ wieniu przy atomie azotu w mostku protony me¬ tylenowe pierscienia iimidazoliniowego wystepuja ja¬ ko singlet przy okolo 6 ppm (skala). W przypad¬ ku syntezy wedlug drugiego ze sposobów bu¬ dowe produktu koncowego potwierdzono na drodze syntezy.Reakcje w obu wariantach sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przeprowadza sie korzystnie przez ogrzewanie reagentów, ewentualnie w obec¬ nosci rozpuszczalnika organicznego w zakresie tem¬ peratur od 50°C do 160°C. Warunki reakcji w kaz¬ dym "przypadku jftleza w znacznym stopniu od rea¬ ktywnosci 'reagentowi i ustala sie je za pomoca wstepnych doswiadczen. Zaleca sie stosowanie przy afalmws&nM*tocJBaiagut halogenku alkilowego i prze- prowftd^&rtie-^reafltcjf' jv obecnosci srodka wiazace¬ go kwas." Plrzy prowadzeniu reakcja z etylenodwuamina bardzo korzystne jest stosowanie w nadmiarze ety- lenodwuaminy lub jej soli addycyjnej z kwasem, na przyklad p-toluenosulfonianu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku N-alli- lo-2^aryloamino-iimiidazoliny-/2/ o wzorze ogólnym 1, mozna w znany sposób przeprowadzac w ich fiz¬ jologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Do kwasów nadajacych sie do wytworzenia soli na¬ leza, na przyklad kwas solny, kwas bramowodoro- wy, kwas jodowodorowy, kwas fluorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, -kwas azotowy, kwas. octowy, ikwas propionowy, kwas maslowy, kwas walerianowy, kwas kapronowy, kwas szcza¬ wiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas ja¬ blkowy, kwas benzoesowy, kwas p-hydroksybenzo- esowy, kwas ftalowy, kwas synamonowy, kwas sa¬ licylowy, kwas askorbiniowy, 8-cMoroteofilina itp.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym ,1 oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami posiadaja cenne wlasciwosci przeciwbólowe, jak równiez obnizajace cisnienie krwi, dzieki temu nadaja sie do stosowania w leczeniu rozmaitych stanów bólowych jak na przyklad migreny. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac doustnie, dojelitowo, oraz po- zajelitowo. Dawkowanie przy stosowaniu doust¬ nym wynosi okolo 0,1 do 80, zwlaszcza 1 do 30 m'g.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac lacznie z innymi srodkami przeciwbólowymi, .przeciw nadcisnieniu, uspokaja¬ jacymi, usmierzajacymi itp. Do odpowiednich po¬ staci leku naleza na przyklad tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki.Do wytwarzania tych form leku mozna stosowac znane srodki pomocnicze, nosniki, srodki ulatwiaja¬ ce rozpad tabletek, srodki poslizgowe lub tez sub¬ stancje umozliwiajace uzyskanie przedluzonego dzia¬ lania. Tego rodzaju formy lelku wytwarza sie zna¬ nymi sposobami.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek, nie ograniczajac jednak jego zakresu.Przyklad I. l-/N-/2,6-dwuchlorafenyio/-N-alli- lo-amino/-imidazolina-/2/ 2,0 g 2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny ogrzewa sie z 3 ml bromku allilu i 1 ml pirydyny w 10 ml absolutniego metanolu przez okolo 15 go¬ dzin w zatopionej rurze w temperaturze 100°C. Na- 5 stepnie odparowuje sie do sucha mieszanine reak¬ cyjna pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza pozostalosc w niewielkiej ilosci rozcienczonego kwa¬ su solnego. Celem oczyszczenia ekstrahuje sie roz¬ twór w kwialsie solnym eterem i odrzuca ekstrakty eterowe. Wydzielona nastepnie za pomoca 5 n lu¬ gu sodowego oleista zasada imidazolinowa po pew¬ nym czasie krystalizuje przy oziebianiu. Po odsa¬ czeniu, przemywa sie ja destylowana woda i su¬ szy. Wydajnosc wynosi 1,5 g, co oznacza 83,8% wy¬ dajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia 130°C —il31°C. Azotan wytworzony w znany sposób posia¬ da temperature topnienia 136°C—138°C.Analogioznie jiak w przykladzie I wytworzono po¬ nadto nastepujace zwiazki: 2^[N-/2,5-dwuchlorofenylo/NHallilo-aimino]-imidaz!0 line-/2/ Wydajnosc: 63,4% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia azotanu: 142°C—144°C. 2-{N-/5-chloro-2nmetylofenylo/-N-allilo-amino]-i- midaizoline-/2/ Wydajnosc: 36,0% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia azotanu: 111°C—<113,5°C 2-l[N-/2,3-dwuchloroifenylo/-N-allilo-amino]-imida- zoline-/2/ Wydajnosc: 47,8% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia azotanu: 173,5°C—174,50C 2-DN-^2i-c:hloro-3-imetylo,feny imidazoline-/2/ Wydajnosc: 56,3% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia azotanu: 95°C—96°C Przyklad II. 2-/N-/l2,6^dwuc'hlorofenylo/NHkro- tylo-amino/-iimidazolina-/2/ 5 g 2-/2,6^dwuchloroifenyiloamino/-imida20liny-/2/ i 7j5 ml 14jromo-2-buitenu w ,25 ml eteru monome- tylowego glikolu ogrzewa sie w zatopionej rurze przez 10 godzin w temperaturze 100°C.Nastepnie odparowuje sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc zadaje sie rozcienczonym kwasem solnynT i prze¬ prowadza frakcjonowana ekstrakcje roztworu za pomoca eteru przy róznych wartosciach pH. Eks¬ trakty jednorodne na chromatogramie cienkowar¬ stwowym, zawierajace zasade imidazolinowa, laczy sie, suszy nad siarczanem magnezowym i po od¬ barwieniu za pomoca aktywnego wegla zadaje sie kwasem azotowym do reakcji kwasniej na kongo.Przy tym wytraca sie azotan '2-/(N-/2,6Hdwuchloro- fenylo/-N-krotylOHamino/-iimidazoliny-/2/ w posta¬ ci bialej, krystalicznej substancji z wydajnoscia 4,7 g, co odpowiada 71,9% wydajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 141°C—143°C.Analogicznie jak w przykladzie II wytworzono ponadto nastepujace zwiazki: 2n[N-/2,3-dwuchlorofenylo/-NHkrotylo-amino/-imi- dazoline-/2/ Wydajnosc: 35,5% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia szczawianu: 144°C—145°C. 2-[N-/2-chloro-4-metylofenylo/-N^krotylo-1amino/- -imidazoline-/2/ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 \5 81189 6 Wydajnosc: 11,3% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia szczawianu: 119°C—120°C Przyklad III. 2-,[N-/2,6-dwuehlorofenylo/-N-/ cis-chloroallilo/^amino]-im.idazolina-/2/ 28,3 g (0yli23 mola) 2-/2,6^dwuchlorofenylcHamino/- 5 -imidazoliny-/2/, 20,4 g (150%) cis-l,3^dwaichloro-2- -propenu o temperaturze wrzenia przy 761 mm Hg =103°C i 14,3 g (110%) weglanu sodowego w 100 ml n-butanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 6 godzin. Po uplywie tego czasu 10 reakcja praktycznie dobiega do konca. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha i pozostalosc zadaje 1 n kwasem solnym. Klarowny, zólty, kwasny roz¬ twór ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem (ekstrakty 15 eterowe odrzuca sie) odbarwia za pomoca aktywne¬ go wegla. Nastepnie roztwór poddaje sie frakcjo¬ nowanej ekstrakcji za (pomoca eteru przy róznych wartosciach pH. AUkalizoje sie korzystnie za pomo¬ ca 1 n lub 2 n lugu sodowego. Ekstrakty eterowe, 20 zawierajace zwiazek cis-.chloro-allilowy, laczy sie, suszy nad siarczanem magnezowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaje 24 g, co od¬ powiada 64,2% wydajnosci teoretycznej, 2-/N-/2,6- -dwU'Chloro!enylo/-N-cis-clhloroaUiilo-amino/-ijmida- 25 zoliny-/2/ o temperaturze topnienia lli5,5°C—\H17°C.Analogicznie jak w przykladzie III wytworzono ponadto: 1-/N-/i2-chloro-4^metyloifenylo/-N-/cis-chloroallilo/ ^am:ino/-imiidazoline-/2/ 30 Wydajnosc: 31,7% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 104°C—1G5°C \2-[N-/2,4wdlwuohlorofenylo/N-/ois-chloroalli(lo/-a- ^amino]-iimidiazoline-/2/ Wydajnosc: 57,4% wydajnosci teoretycznej. Tempe- ffi ratura topnienia 102°C—104°C 2-/N-/2-chloro-6-metyloifenylo/-N-/cis-chloroallilo/ -amino)-imidazoline-/2/ Wydajnosc: 43,4% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 100°C—102°C 40 2-[N-/i2,4-dwuchloroifenylo/N - /cis-chloroa!lilo/-a- mino/]-imidazoline-/2/ Wydajnosc: 48,3% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 109°C—110°C 2-![N-/2,6-dwue,tyrofenylo/-N-/cis-'chloroallilo/-ami- 45 no] -imidazoline-/2/ Wydajnosc: 60,6% wydajnosci teoretycznej. Olej.Przyklad IV. 2-[N-/2^chlaro-4Hmetylofenylo/- -N-trans-chloroalli)lo/-amino]-imiidazolina-/2/ 8,35 g 1(0,04 mola) 2-/i2^chloro-4-:me!tyliofenylo-ami- 50 no/-imidazoliny-/2/ i 7,5 ml taains^l,3-dwuchloro-.2- -propenu o temperaturze wrzenia przy 764 mim Hg =J1|I2,1°C w 50 ml absolutnego metanolu ogrzewa sie przez 16 godzin w zatopionej rurze w tempera¬ turze 100°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna od- 55 pairiowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc zadaje 1 n kwasem solnym. Kla¬ rowny, kwasny roztwór po zalkalizowaniu 2 n lu¬ giem sodowym poddaje sie fraikcjonowanej eks¬ trakcji eterem przy róznych wartosciach pH. Eks- 60 trakty, zawierajace nowa zasade imidazolinowa w czystej postaci (stwierdza sie to za pomoca chro- matogramu cienkowarstwowego: wartosc Rf w ukla¬ dzie benzendioksan-etanol-amoniak = 50:40:5:5 jest mniejsza od wartosci wyjsciowej imidazoliny) laczy ^ sie, suszy nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozosta¬ losc otrzymuje sie 3,5 g (co odpowiada 30,8% wy¬ dajnosci teoretycznej) 2-[N-2-chloro-4-metylofenylo/ -N-trans-chloroallMo-amino]^imidazoliny-/2/ o tem¬ peraturze topnienia 116°C—117°C. Analogicznie jak w przykladzie IV, wytworzono ponadto nastepujace zwiazki: 2-i[N-/2,6-dwuchlorafenylo/-N-/t(rans-chloroallilo/- -amino]-imidazoiine-/2/ Wydajnosc: 24,i2% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 110°C—112,5°C. 2-,[N-/4-chloro-2-metylofenylo/-N-transchloiroaUi- lo/-amino] -imidazoline-/2/ Wydajnosc: 41,5% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 175°C—176°C Przyklad V. 2-/N-/2,6Hdwuohlorafenylo/-N-/3,3 -dwumetyloaljlilo/-amino/^ifmidazoli!na-/2/ 9,2 g 2-/12y6-dwuchlorafenyloamiino/-'imidazoliny- -121 i 7,5 ml chlorku 3-dwumetyloalliIowego w 50 ml absolutnego metanolu ogrzewa sie w zatopionej ru¬ rze przez 12 godzin w temperaturze 100°C. Nastep¬ nie odparowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje pozostalosc 1 n kwasem solnym i poddaje roztwór frakcjono¬ wanej ekstrakcji eterem przy róznych wartosciach pH.Ekstrakty eterowe, zawierajace w czystej postaci zasade dwumetyloallilo-imidaizolinowa, laczy sie, su¬ szy nad siarczanem magnezowym i odparowuje eter. Jako pozostalosc otrzymuje sie 4,0 g (co odpo¬ wiada 33,5% wydajnosci teoretycznej) oleistej 2-[N- -/2,6-dwuchl'arofenyliO/-N-/3,3^dwumetyloallilo-ami- no]-imidazoliny-/2/ krystalizujacej po krótkim cza¬ sie, o temperaturze topnienia 78°C—80°C.Analogicznie jak w przykladzie V wytworzono: 2_[N-/2-chHoro-4-imetylofenylo/^N-/3^dwumetylo- allilo/-amino]-iimidaizaline-/i2/ Wydajnosc: 18% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia 81°C.Sposobami, opisanymi w powyzszych przykladach wytworzono 'ponadto zwiazki, wymienione w nizej podanej tabeli 2-i[N-/fenylo/-N-alkilo-amLniO/-i'midazoliny-/2/ o wzorze 1 o podstawionej grupie fenylowej.Przy¬ klad nr VI VII VIII IX 1 x XI Ri 2-Cl 4-C=N 2-C2H5 2-CF3 4-F 2-OCH3 R2 4-Br H 6-C2H5 H iH 5-OCH3 R3 6-Cl H H H H H R4 H H H H H H R5 H H H H H H Temperatu¬ ra wrzenia w °C 170,5^173,5 117,5-^120,5 olej 90^92 olej 73—75 Wy¬ daj- mosc (% te¬ orii) 52,6 42,3 36,3 59,5 46,4 55,8 | PL PL PL PL PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych N- -allilo-2-arylo-amino-imidazolin-/2/ o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri, R2 i R3 które moga byc jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub a-7 81189 8 tom fluoru, chloru lub bromu, lub .grupe alkilowa lufo alkoksylowa zawierajaca do 3 atomów wegla, lub grupe trójfluorometylowa lub cyjraowa, a R4 i lR5, które moga byc jednakowe Lub rózne, oznacza¬ ja atom wodoru lub atom chloru lub grape me¬ tylowa, jak równiez sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze podstawiona 2^arylo- amino-imidazoline-/2/ o wrzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2 i R3 posiadaja powyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z halogenkiem aililu o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R4 i R5 posiadaja wyzej podane.znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bro¬ mu lub jodu, lub zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ri do R5 posiadaja wyzej podane znaczenie i A .oznacza grupe -C=N lub grupe o wzorze 5, w kltórym Y oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio- lowa zawierajaca do 4 atomów wegla, lub grupe sulfhydryIowa lub aminowa poddaje sie reakcji z etylenodwuiamina lub jej solami addycyjnymi z kwasami i otrzymany produkt koncowy ewentu¬ alnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w reakcji z halogenkiem aililu stosuje sie podsta¬ wiona 2-aryloamino-imida(zoline-/i2/ o wzorze ogól¬ nym 2a, a w reakcji z etylenodwuaimina lub jej so¬ la addacyjna z kwasem stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4a, w którym Ri do R5 i A posiadaja wyzej podane znaczenie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w reakcji z halogenkiem aililu Sitosuje sie 2-/2^6- -dwuchlorofenyio-aniino/-imidazoline-/2/ lub 2-/-2- -ohlc^o-G-mietyloifenyle-amino/Himidazoline-/^/, a w reakcji z etylenodwuamina lub jiej sola stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4b, w którym R oznacza atom chloru lufo grupe metylowa, a R4 i R5 ozna¬ czaja atomy chloru, wodoru lub grupy metylowe a A posiada wyzej podane znaczenie.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcj puszczalnika.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od okolo 50°C do 150°C.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, 5, znamienny tym, ze halogenek aililu o wzorze 3 lub etyleniodwaiamine lub jej sól addycyjna z kwasem stosuje sie w nad¬ miarze.

7. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem aililu przeprowadza sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 15 2081189 WZÓR * •-Ct- \ CH, H R R2 a\c_c/ 4 Pi &rr< r3 n^ WZÓR 2 WZÓR 2a WZÓR 1a \ CH, H R H R5 WZÓR Ib \C==CH~CH2—Hal V WZÓR 3 rS-H-, WZÓR 481189 \ Cl CH „ ¦C —C. H / "\. WZÓR 4o R 2\ /R H WZÓR 4b —c N. •NH WZÓR 5 Errata W lamie 5, w wierszu 33 jest: 2-N-(2,4 dwuchlorofenylo)N(cis-chloroallilo)-a- powinno byc: 2-N-(4-chloro-2-metylofenylo-)N(cis-chloroalli- lo)- Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 2887/75 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL