Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentanonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cyklopentanonu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, symbol n oznacza liczbe calkowita 2—4, a symbol m oznacza liczbe calko¬ wita 3—5 oraz soli, z zasadami organicznymi lub nieorganicznymi, pochodnej kwasowej tych zwiaz¬ ków.Jako odpowiednie sole kwasowe wymienia sie sole metali, takich jak metali alkalicznych lub me¬ tali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe oraz sole glinu lub biz¬ mutu, a takze sole amonowe.Zwiazki naturalne okreslone nazwa zwiazana z ich pochodzeniem jako prostaglandyny sa od kil¬ ku lat przedmiotem wzrastajacego zainteresowania pod wzgledem farmakologicznym i terapeutycz¬ nym. Dotychczas wydzielono 14 zwiazków z tej grupy z plynu nasiennego czlowieka. Prostaglandy¬ ny te, w zaleznosci od rodzaju podstawnika w pier¬ scieniu cyklopentanonu, wystepuja w grupach A, B, E lub F.Aktywnosc poszczególnych prositaglaindyn wynika z ich wplywu ma synteze cyklicznego kwasu adeno- zynojednofosforowego (AMP cykliczny), którego ro¬ la w centralnym ukladzie nerwowym jest znana.Prostaglandyny wykazuja dzialanie hamujace syn¬ teze AMP cyklicznego. Wskutek czego ich dziala¬ nie daje sie odczuc miedzy innymi jako srodek antagonistyczny katecholamin, to jest przeciwny 15 20 30 dzialaniu andrenaliny, lub jako czynnik przeciw¬ dzialajacy rozszczepianiu tluszczów, lub przeciw¬ dzialajacy powstawaniu wrzodów lub jako czynnik hamujacy skupianie trombocytów.Poszczególne prostaglandyny nie wykazuja je¬ dnakowego stopnia aktywnosci. M.K. Naimzada, w Chimie Therapeutiaue, 1969, 34 wykazal, ze pro¬ staglandyna Ei jest bardziej aktywna sposród in¬ nych badanych. Inne prostaglandyny sa mniej zna¬ ne poniewaz otrzymano je w zbyt malych ilosciach z plynu nasiennego i ze wzgledu na ich krótko¬ trwale dzialanie.Badania mialy na celu opracowanie sposobu wy¬ twarzania, w skali przemyslowej, prostaglandyny o takiej samej strukturze i konfiguracji jak pro¬ dukt naturalny, lecz bardziej trwalej i o wiekszej aktywnosci w stosunku do produktu naturalnego, a zwlaszcza wplywajacej w wiekszym stopniu niz prostaglandyny naturalne na miesnie gladkie, cis¬ nienie tetnicze, skupianie trombocytów lub hamo¬ wanie procesów odkladania tluszczów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole tera¬ peutycznie czynne odpowiadaja temu celowi. Wy¬ kazuja one dzialanie obnizajace cisnienie lub prze¬ ciwdzialajace nadcisnieniu, znacznie wieksze niz prostaglandyna A2(PGA2) oraz takiego samego rze¬ du jak prostaglandyna Ex, lagodne dzialanie skur¬ czowe miesni gladkich oraz przeciwdzialanie w pro¬ cesie rozszczepiania tluszczów przez noradrenaline.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie od prostaglandyny 8159481594 3 A2 tym ze dzialaja na miesnie gladkie oraz prze¬ ciwdzialaja w procesie rozszczepiania tluszczów, w przeciwienstwie do prostaglandyny A2 która rozszczepia tluszcze.Powyzsza zwiekszona aktywnosc farmakologiczna 5 jest nieoczekiwana, zwlaszcza biorac pod uwage, ze dwuhydroprostaglandyna Ax (dwuhydro PGAJ badana przez J. Pike i wspólpracowników (Nobel Symposium on Prostaglandins, 1966) wykazuje sla¬ bsze : dzialanie podcisnieniowe niz prostaglandyna io Al Zwiazki o wzorze 1 i ich sole terapeutycznie czynne wykazuja aktywnosc w leczeniu nadcisnie- i jnjaidzycowego, stwardnienia tetnic oraz zakló- ^w Jezeniu, ifii^^a one byc stosowane doustnie, 15 itowo lub doodbytniczo, w postaci roztwo- 6w, zawiesin do picia lub do injekcji, pastylek Ui#T&HAetek, kapsulek zelatynowych, granulek, pi- guJfft Jfodlefokowycji lub czopków, wytwarzanych w sposób znany w przemysle farmaceutycznym. 20 Sposób wytwarzania pochodnych cyklopentanonu o ogólnym wzorze 1, przedstawiony na zalaczonym schemacie 1, polega na tym, ze ester alkilowy kwa¬ su 3-alkenylocyklopentanono-2-karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym Alk oznacza nizszy » rodnik alkilowy, a symbol m oznacza liczbe calko¬ wita 3—5, podaje sie kondensacji w obecnosci czyn¬ nika alkalicznego z estrem alkilowym kwasu halo- genoalkflKK&arbofcsylowego o ogólnym wzorze Hal--OTr- Hal oznacza atom chloru lub bromu, Alkx oznacza nizszy rodnik alkilowy, a symbol m oznacza liczbe calkowita 2—4 i otrzymany ester alkilowy kwasu karboalkoksyprostadienowego o ogólnym wzorze 3, w którym Alk, Alkx i symbole n oraz m maja wy- ss zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z alko¬ holanem--metalu alkalicznego i wytworzony zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4 zmydla sie czynnikiem zasadowym, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 5 ogrzewa sie i otrzymany kwas prostadie- 40 nowy o ogólnym wzorze 6 poddaje sie hydrolizie, w srodowisku kwasowym, do wytworzenia pocho¬ dnej kwasu prostanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru a symbole n oraz m maja wyzej podane znaczenie, w przypadku 45 gdy R oznacza atom wodoru, ewentualnie poddaje sie estryfikacji do odpowiedniego estru lub prze¬ prowadza w odpowiednia sól, w znany sposób, do otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze 1, zestryfi- kowanego lub w postacisoli. 50 Jako czynnik alkaliczny w procesie kondensacji zwiazku o ogólnym wzorze 2 ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze Hal—CH*—CH=CH—(CH2)n—C02— —Alk!, stosuje sie korzystnie alkoholan metalu al¬ kalicznego, taki jak metylan sodu, etylan sodu lub Illnrzed. butylan potasu, przy czym zwiazek o wzo¬ rze Hal—CH2—CH=CH—(CH2)n—C02—Alki podda¬ je sie reakcji z enolanem metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 2 i reakcje mozna prowadzic jednoetapowe, to jest przez bezposrednie zmiesza- 60 nie wszystkich trzech areagentów lub jak opisano w przykladzie zawa"Hym w opisie, dwuetapowo to jest w pierwszym etapie wytworzenie enolanu przez dzialanie alkoholanem metalu alkalicznego n? zwiazek o wzorze 2, a nastepnie w drugim etapie, 65 alkilowanie przez reakcje pomiedzy enotaoftft | po** chodna halogenowa. W obu przypadkach reakcji przebiega korzystnie w srodowisku beapwednego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen/ toluen, eter i inne.Jako alkoholan metalu alkalicznego uzyty do re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3 stosuje sie taki al¬ koholan, który zawiera jony alkoholanowe równo¬ wazne z rodnikiem Alk w zwiazku o wzorze 3. Tak wiec do reakcji stosuje sie etylan sodu jezeli Alk oznacza rodnik etylowy, lub metylan sodu jezeli Alk oznacza rodnik metylowy.Zmydlanie zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze ponizej 50°C, a Jako sro¬ dek zasadowy stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu lub wo¬ dorotlenek potasu, w roztworze wodnym.Ogrzewanie zwiazku o wzorze 5 prowadzi sie korzystnie w srodowisku bezwodnego rozpuszczal¬ nika organicznego zwlaszcza benzenu w tempera¬ turze 50 — 120°C.W procesie hydrolizy kwasu o wzorze 6, jako czynnik kwasowy stosuje sie korzystnie kwas szczawiowy i reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak etanol.W przypadku wytwarzania estru pochodnych kwasowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mozna bezposrednio dzialac alkoholem na kwas i wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas siarkowy lub kwas p-tolueno®ulfbnowy. Jako czynnik estry¬ fikujacy nnzna równiez stosowac odpowiedni dwuazoalkan, w srodowisku rozpuszczalnika orga¬ nicznego, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub dwuchloroetan. Ester mozna równiez wytwo¬ rzyc przez poddanie reakcji chlorku kwasowego pochodnej zwiazku o wzorze 1 z alkoholem w obec¬ nosci Hl-rzed. aminy, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina w srodowisku rozpuszczalnika or¬ ganicznego, takiego jak benzen lub toluen. Chlorek kwasowy latwo wytwarza sie przez dzialanie chlorkiem oksalilu na sól kwasu z metalem alka¬ licznym, taka jak sól potasowa.Z innych metod równiez sa odpowiednie takie, które polegaja na reakcji soli metalu alkalicznego kwasu z halogenkiem alkilowym lub na drodze transestryfikacji, np. estru metylowego.Odpowiednie sole kwasów o wzorze 1, otrzymuje sie znanymi metodami bez wzgledu na to czy wy¬ twarza sie sól z zasada nieorganiczna, taka jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, czy z zasada organiczna, np. z trójetyloamina.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku moga byc prze¬ grupowane w zwiazki o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o takim samym znaczeniu jak Alkx, Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik karboalko- ksylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik karbo- ksylowy lub nizszy rodnik karboalkoksylowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik a-czterowodoro- piranylowy, symbol m oznacza liczbe calkowita 3 —' 5, a symbol n oznacza liczbe calkowita 2 — 4, przy czym jezeli Rj oznacza nizszy rodnik karbo-81 594 5 6 alkoksylowy, to R oznacza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, a R, oznacza rodnik a-czterowodoropiranylowy.Jezeli R2 oznacza nizszy rodnik karboalkoksylo- wy, to R oznacza nizszy rodnik alkilowy, Hi ozna¬ cza atom wodoru, a R3 oznacza rodnik a-czterowo- doropiranylowy.Jezeli R2 oznacza rodnik karboksylowy to R i R, oznaczaja atom wodoru, a R3 oznacza rodnik a-czte- rowodoropiranylowy. Zwiazki o ogólnym wzorze 7 wykazuja aktywnosc farmakologiczna prostaglan- dyn.Nizej podany przyklad syntezy objasnia wyna¬ lazek- nie ograniczajac jego zakresu.Preparat I. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-bromohekseno-4Hkarboksylowego-l Stadium A. Wytworzenie 6-(a-czteirowodo(ro- piranyloksy)-l-chloro-4-heksyiiu. Do 150 ml amo¬ niaku oziebionego do temperatury — 35°C dodano 0,77 g litu oraz sladowa ilosc azotanu zelazowego jako katalizatora i pozostawiono w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym mieszajac dodano 14 g eteru pirany- linowego alkoholu propargilowego w roztworze 50 ml eteru i mieszano w ciagu dalszych 2 godzin, a nastepnie dodano roztwór 15,7 g chlorobromo- propanu w 25 ml eteru i mieszano w ciagu dal¬ szych 3 godzin, w temperaturze —35°C. Mieszanine poreakcyjna zobojetniono przez dodanie 5,25 g chlorku amonowego, po czym amoniak odparowano i pozostalosc zadano eterem nasyconym woda, a nastepnie woda, po czym wyekstrahowano ete¬ rem. Oddzielona faze eterowa przemyto woda, po czym wysuszono i odparowano do suchosci. Otrzy¬ mano 13 g 6-(a-czterowodoropiranyloksy)-l-chloro -4-heksynu-4 w postaci bezbarwnej cieczy, roz¬ puszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chlo¬ roformie, o temperaturze wrzenia 100°C przy 0,6 mm Hg, (n)2^ = 1,485 Zwiazek wyjsciowy stanowiacy eter piranylino¬ wy alkoholu propargilowego otrzymano w sposób opisany przez J.M. Conia, Buli. Soc. Chim. 1955, 1449.Stadium B. Wytworzenie nitrylu 7-(a-cztero- wodoropiranyloksy)-5-heptynu-5. Do 75 ml dwu- metyloformamidu dodano 34,174 g 6-(a-czterowo- doropiranyloksy)-l-chloro-4-heksynu, po czym do¬ dano roztwór wodny 13,6 g cyjanku potasu i mie¬ szano w temperaturze 80°C, w ciagu 8 godzin, a nastepnie ochlodzono i dodano 100 ml wody.Mieszanine poieakcyjna wyekstrahowano eterem, warstwe eterowa przemyto woda do odczynu obo¬ jetnego, po czym wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Otrzymano 23 g nitrylu 7-(a-czterowodoropiranyloksy)-5-heptynu-5 w po¬ staci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w alkoho¬ lach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpusz¬ czalnej w wodzie, o temperaturze wrzenia 115UC, przy 0,1 mm Hg, (n)^0 = 1,481.Widmo w podczerwieni Obecnosc grupy czterowodoropiranyloksylowej i C ¦N.Stadium C. Wytworzenie kwasu 6-(a-cztero- wodoropiranyloksy) -heksyno-4-karboksylowego-l.Mieszanine 22,5 g nitrylu 7-(a-czterowodoropirany- loksy)-5-heptynu, 9,5 g potasu i 120 ml 50Vt eta¬ nolu mieszajac, ogrzewano w atmosferze azotu, w temperaturze 80°C, w ciagu 18 godzin, po czym odparowano etanol pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodano 50 ml wody, oziebiono lo¬ dem i dodano 150 ml eteru, po czym doprowadzo¬ no mieszanine do wartosci pH 4 za pomoca 0,5 N kwasu solnego oziebionego lodem.Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu, a nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako pozo¬ stalosc 21,3 g kwasu 6-(a-czterowodoropiranyloksy) heksyno-4-karboksylowego w postaci bezbarw¬ nej cieczy, rozpuszczalnej w alkoholach, benzenie, eterze i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie (n) 2 = 1,485.Stadium D. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-(a-czterowodoropiranyloksy) -heksyrao-4- karboksylowego-1. Mieszanine 20 g kwasu 6- -(a-czterowodoropiranyloksy) heks/ho-4- karbo- ksylowego-1, 100 ml metanolu i 5,4 g metylami so¬ du mieszano w temperaturze pokojowej, w ciagu 1 godziny, po czym metanol odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozosta¬ losc 22 g soli sodowej kwasu 6-(a-czterowodoropi- ranyloksy) heksyno-4-karboksylowego-l. Do 21 g otrzymanej soli sodowej dodano 70 ml dwumetylo- formamidu, a nastepnie 27,2 g bromku etylu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna, stale miesza¬ jac w temperaturze 80°C, w ciagu 2 godzin. Miesza¬ nine poreakcyjna wlano do wody, wyekstrahowano eterem i warstwe eterowa przemyto woda, a na¬ stepnie wysuszono siarczanem magnezu, po czym eter odparowano a pozostalosc poddano destylacji frakcyjnej. Otrzymano 13 g estru etylowego kwa¬ su 6-(a-czterowodoropiranyloksy) heksyno-4- kar- boksylowego-1, w postaci bezbarwnej cieczy roz¬ puszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chlo¬ roformie, nie rozpuszczalnej w wodzie, o tempera¬ turze wrzenia 122°C, przy 0,1 mm Hg, (n) ™ = 1,47 Stadium E. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-hydroksy-heksyno-4-karboksylowego-l.Do mieszaniny 10 g estru etylowego kwasu 6-(a-czterowodoropiranyloksy) heksyno-4-karbo- ksylowego-1 20 ml eteru, 5 ml 25% kwasu siarko¬ wego i 20 ml metanolu, po mieszaniu w ciagu 1 godziny, dodano 30 ml wody, po czym wyekstraho¬ wano eterem. Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszono weglanem sodu i eter odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, ptrzymano 4,3 g estru. etylowego kwasu 6-hydroksy-heksyno-4-karboksy- lowego-1 w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczal¬ nej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie, o temperaturze wrze¬ nia 91°C, przy 0,5 mm Hg (n)™ = 1,465.Ester etylowy kwasu 6-hydroksy heksyno-4-kar- boksylowego-1 mozna równiez otrzymac w naste¬ pujacy sposób. Mieszanine 20 g kwasu 6-(a-cztero- wodoropiranyloksy) heksyno-4-karboksylowego 12 g etanolu, 50 ml benzenu i dwie krople stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia do ochlodzenia do temperatury pokojowej, a nastepnie dodaje 20 ml kwasu siar- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081594 7 8 kowego o stezeniu 12,5%, 30 ml etanolu i sladowe ilosci laurylosiarczanu sodu, po czym miesza sie w temperaturze 20°C w ciagu okolo 12 godzin.Mieszanine poreakcyjna zobojetnia sie weglanem sodUi poddaje ekstrakcji eterem, warstwe eterowa suszy, eter odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc poddaje destylacji frakcyjnej.Otrzymuje sie 8,5 g estru etylowego kwasu 6-hy- dcroksy-heksyno-4-karboksylowego-l identycznego jak w sposób wyzej opigany.Stadium F. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6 hydiroksy-heksyno-4-karboksylowego^l Do 20 ml octanu etylu dodano 300 mg palladu osadzonego na siarczanie baru w ilosci 5% masy katalitycznej, po czym wysycono mieszanine wodo¬ rem do zaabsorbowania 6 ml wodoru. Do otrzyma¬ nej mieszaniny dodano roztwór 4 g estru etylowego kwasu 6-hydroksy-heksyno-4-karboksylowego-l w 7 ml octanu etylu zawierajacego 0,4 ml chinolei- ny splukanego 14 ml ootanu etylu i przepuszczono wodór do zaabsorbowania 570 ml wodoru. Miesza¬ nine poreakcyjna odsaczono, osad przemyto octa¬ nem etylu, przesacz wyplukano 0,5 N kwasem sol¬ nym, a nastepnie woda i warstwe organiczna wy¬ suszono siarczanem magnezu, zadano weglanem aktywowanym, odsaczono i odparowano do suchos¬ ci. Otrzymano 2,6 g estru etylowego kwasu 6-hy- diroksy-4-hekseno-karbok6ylowego-l w pcstaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie, (n) ™ = 1,453.Stadium G. Wytworzenie estru etylowego kwasu 6-bromo-hekseno-4-karboksylowego-l. 10 g estru etylowego kwasu 6-hydroksy-hekseno -4-karboksylowego-l. i 120 ml eteru naftowego, mieszajac oziebiono do temperatury —10°C, po czym dodano roztwór 2,9 g trójbromku fosforu w 30 ml eteru naftowego i utrzymujac tempera¬ ture —10°C mieszano w ciagu 0,5 godziny, a na¬ stepnie w temperaturze 0°C, w ciagu 1 godziny.Mieszanine poreakcyjna wlano do wody i wy¬ ekstrahowano eterem. Warstwe eterowa przemyto woda do odczynu obojetnego, wysuszono siarcza¬ nem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Jako pozostalosc otrzymano 11,55 g produktu oleistego, który oczyszczono na zelu krzemionko¬ wym stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan -octan etylu w proporcji 85:15. Otrzymano 9,73 g estru etylowego kwasu 6-bromo-hekseno-4-karbo- ksylowego-1 w postaci bezbarwnej cieczy, rozpusz¬ czalnej w alkoholach, eterze, benzenie i chlorofor¬ mie, nierozpuszczalnej w wodzie, (n)^ = 1,4 825.Preparat II. Wytworzenie estru etylowego kwa¬ su 3-(3r-a-czterowodoropiranyloksy-trans-l'-okte- nylo)-cyklopentanono-2-karboksylowegc.Stadium A. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-hetoheksyno-5-karboksylowego-l.Wytworzenie enolanu magnezowego estru etylo¬ wego kwasu malonowego. W atmosferze azotu roz¬ puszczono 7,3 g estru etylowego kwasu malonowe¬ go w sposób opisany przez Brama i Vilkasa, Buli.Soc. Cim. 945 (1964), w 50 ml czterowodorofuranu, po czym dodano 0,10 M bromku izopropylomagne- zowego rozpuszczonego ;w,^ ezterowodorofuranie, lekko ogrzano a nastepnie doprowadzono do tem¬ peratury otoczenia, utrzymujac bez przerwy w atmosferze azotu.Wytworzenie N,Nr-tionylodwuimidazolu. W 100 ml czterowodorofuranu rozpuszczono 15 g imidazo- lu, po czym dodano roztwór 6 g chlorku tionylu w 50 ml czterowodorofuranu, i mieszano w ciagu 15 minut. Mieszanine poreakcyjna odsaczono, osad przemyto czterowodorofuranem, otrzymujac jako przesacz roztwór N,N'-tionylodwuimidazolu.Wytworzenie propargiloacetyloamidazolu. Do otrzymanego roztworu N,Nr-tionylodwuimidazolu dodano 5 g kwasu propargilooctowego rozpuszczo¬ nego w 50 ml czterowodorofuranu. i mieszano w ciagu 15 minut, w temperaturze otoczenia.Otrzymany roztwór propargiloacetyloamidazolu, który w tej postaci uzyto do dalszej syntezy.Kondensacja. Otrzymany roztwór wprowadzono do uprzednio wytworzonego enolanu magnezowego i mieszano w ciagu okolo 12 godzin, w temperatu¬ rze otoczenia, po czym zakwaszono 4% kwasem solnym i wyekstrahowano eterem i warstwe ete¬ rowa przemyto roztworem kwasnego weglanu so¬ du, po czym wysuszono, zadano weglem aktywo¬ wanym, odsaczono i odparowano do suchosci.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na tlenku glinu, stosujac jako eluent chlorek metyle¬ nu. Otrzymano 6,3 g estru etylowego kwasu 2-heto- -heksyno-5-karboksylowego-l, który uzyto w dal¬ szym stadium syntezy. Otrzymany zwiazek w po¬ staci pryzmatycznej o lekko zóltym zabarwieniu jest rozpuszczalny w alkoholach, eterze, benzenie i chloroformie, nierozpuszczalny w wodzie, o tem¬ peraturze topnienia 25°C.Stadium B. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-etoksy-heks-yno-l-yno-5-karboksylowego.Do roztworu 10 g estru etylowego kwasu 2-heto- heksyno-5-karboksylowego-l w 60 ml etanolu do¬ dano 30 ml ortomrówczanu etylu i 0,35 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego, po czym przepuszczajac azot oddestylowano 25 ml rozpuszczalnika w ciagu 45 minut. Pozostalosc ochlodzono, dodano chlorek metylenu, przemyto 2 N roztworem wodnym wo¬ dorotlenku sodu i wyekstrahowano chlorkiem me¬ tylenu.Warstwe organiczna wysuszono siarczanem soduv zadano weglem aktywowanym, odsaczono i odpa¬ rowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chlorek metylenu. Otrzymano 7,05 g estru etylowego kwa¬ su 3-etoksy-6-etyno-2-heptenowego w postaci ja- snozóltej cieczy rozpuszczalnej w alkoholach, ete¬ rze, benzenie i chloroformie i nierozpuszczalnej w wodzie.Ester etylowy kwasu 2-etoksy-heks-eno-l-yno-5 -karboksylowego-1 mozna równiez otrzymac w na¬ stepujacy sposób.W atmosferze azotu miesza sie 10,1 g estru ety¬ lowego kwasu 2-hetoheksyno-5-karboksylowega 100 ml etanolu, 20 ml ortomrówczanu etylu i 1 g kwasu p-foluenosulfonowego, po czym mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, w ciagu 80 minut, a nastepnie ochladza i dodaje chlorek me- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081594 10 tylenu, po czym mieszanine wlewa sie do 100 ml 1 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu, ozie¬ bionego lodem. Warstwe organiczna przemywa sie oziebionym roztworem wodorotlenku sodu, a na¬ stepnie solanka. Polaczone warstwy wodne ekstra¬ huje sie ponownie chlorkiem metylenu, laczy war¬ stwy organiczne i suszy siarczanem sodu, po czym odsacza sie i odparowuje do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent chlorek metylenu, otrzymujac 6,716 g estru etylowego kwasu 2-etoksy heks-eno -l-yno-5-karboksylowego-l identycznego jak wy¬ zej.Stadium C. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-etokisy-hydiroksy-8-chloro-tridec-enD -1- yno-5-karboksylowego-l. Mieszanine 2 g estru ety¬ lowego kwasu 2-etoksy-heks-eno-l-yno-5nkarbo- ksylowego-1 i 15 ml czterowodorofuranu oziebiono do temperatury —25°C po czym dodano 9,25 ml 1,085 N roztworu butylolitu w eterze i pozostawio¬ no w ciagu 90 minut w temperaturze —25°C, po czym obnizono temperature do —30°C i dodano 3g a-chloroheptanalu, otrzymanego w sposób opisany przez Krattigera w Buli. Soc. Chim. 1953, 222 i po¬ zostawiono utrzymujac temperature —20°C, w cia¬ gu 30 minut, nastepnie w temperaturze 0°C w cia¬ gu dalszych 30 minut, po czym pozostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej. Mieszanine poreakcyjna wlano do roztworu wodnego fosforanu jednosodowego oziebionego lodem i wyekstrahowa¬ no eterem.Warstwe eterowa przemyto roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, po czym woda, a nastep¬ nie solanka. Warstwe organiczna wysuszono siar¬ czanem sodu, odbarwiono weglem aktywowanym, odsaczono i odparowano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu za¬ wierajacy 0,5% acetonu, a nastepnie stosujac jako eluent chlorek metylenu o zawartosci 0,25% aceto¬ nu i w ostatnim stadium chlorek metylenu o za¬ wartosci 0,5% acetonu. Otrzymano 1,85 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-7-hydroksy-8-chloro- -tridec-eno-l-yno-5Hkarboksylowego-l jako produkt bezpostaciowy o zabarwieniu jasnozóltym, roz¬ puszczalny w alkoholach i eterze, nierozpuszczalny w wodzie.Analiza: C18H2904CL = 344,87 Obliczono: CL % 10,28 Otrzymano: 10,3 Widmo w ultrafiolecie, etanol Max. przy 237 mu Ej°c/om = 357 Stadium D. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroksy-8-chloiro Mieszanine 6,95 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-7-hydroksy-8- chloro-tridec-eno-l-ino-5-karboksylowego-l 70 ml etanolu i 35 ml 2 N kwasu solnego, mieszajac w atmosferze azotu, ogrzewano w temperaturze 50°C w ciagu 90 minut, po czym ochlodzono i wlano do wody, a nastepnie wyekstrahowano chlorkiem me¬ tylenu. Warstwe organiczna przemyto roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda do uzyskania odczynu obojetnego, po czym wysu¬ szono siarczanem sodu, odsaczono i przesacz odpa¬ rowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 6 g estru etylowego kwasu 2-keto-7- hydroksy-8-chloro-tridecyno-5-karboksylowego-l s w postaci surowego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym^ sto¬ sujac jako eluent cykloheksan-octan etylu w pro¬ porcji 70:30. Otrzymany produkt o zabarwieniu jasnozóltym przedstawial postac krystaliczna i byl io rozpuszczalny w alkoholach, eterze i nierozpusz¬ czalny w wodzie.Analiza: C16H2504CL = 316,82 Obliczono: Cl % 11,2 Otrzymano 11,4 15 Widmo w ultrafiolecie: Etanol: Max. przy fc 244 mu EJ^= 34 \ posrednie do 279 mu Ej^m = 6 Etanol 0,1N NaOH: 20 l0/ Max przy X 275 mu Ej^ = 668 Mozna równiez otrzymac ester etylowy kwasu 2-keto-7-hydroksy-8^chloro-tridecyno-5- karboksy- lowego-1 wychodzac z estru etylowego kwasu 2- 25 -etoksy-heks-eno-l-yno-5-karboksylowego-l otrzy¬ manego w stadium B, w nastepujacy sposób: Kondensacja. Mieszanine 6,5 g estru etylowego kwasu 2-etoksy-heks-eno-l-yno-5nkarboksylowego -1 i 110 ml czterowodorofuranu oziebia sie do tem- 30 peraitury —60°C po czym dodaje 20 ml 1,6 N roz¬ tworu butylolitu w heksanie i miesza w ciagu 3 godzin, a nastepnie dodaje roztwór 9,7 g a-chloro¬ heptanalu w 25 ml czterowodorofuranu i miesza w temperaturze —60°C w ciagu 1 godziny, po czym 35 pozostawia do uzyskania temperatury 0°C i w tej temperaturze wlewa do nasyconego roztworu wod¬ nego fosforanu jednosodowego, oziebionego lodem.Mieszanine poreakcyjna ekstrahuje sie eterem, warstwe eterowa przemywa nasyconym roztworem 40 wodnym kwasnego weglanu sodu a nastepnie wo¬ da do odczynu obojetnego, suszy siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje do suchosci.Hydroliza. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 56,5 ml 2N kwasu solnego, po 45 czym mieszajac i utrzymujac w atmosferze azotu ogrzewa sie w temperaturze 50 — 60°C w ciagu 90 minut, a nastepnie ochladza i wlewa do miesza¬ niny wody z lodem. Mieszanine poreakcyjna ekstra¬ huje sie eterem, warstwe eterowa przemywa sie 50 woda do odczynu obojetnego, suszy siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci, otrzymujac, jako pozostalosc 16 g esfau etylowego kwasu 2-keto -7-hydroksy-8-chloro-tridecyno-5-karboksylowego -1 w postaci surowego produktu. 55 Oczyszczenie. Substancje lotne zawarte w 16 g wyzej otrzymanego surowego produktu usuwa sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, po czym pozostalosc ochladza sie, rozpuszcza w eterze, zadaje weglem aktywowanym, odsacza 60 i przesacz odparowuje do suchosci. Otrzymana po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 5 ml eteru izopropylo¬ wego i mieszajac dodaje 4 objetosci eteru nafto¬ wego, po czym otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury —60°C i dodaje eter naftowy do cal- 65 kowitego wytracenia sie osadu, który oddziela sie11 81594 U przez dekantacje. Oddzielony osad miesza sie z 22 ml etanolu i 113 ml nasyconego roztworu wodnego octanu miedzi i miesza w ciagu okolo 12 godzin, po czym dekantuje sie i wytworzony zwiazek kom¬ pleksowy z miedzia przemywa sie woda i odsacza.Zwiazek kompleksowy dysperguje sie w eterze naftowym mieszajac w ciagu 1 godziny i chlodzac woda z lodem, odsacza, przesacz przemywa eterem naftowym oziebionym lodem, a nastepnie miesza¬ nine eteru naftowego z eterem, w proporcji 2:1, oziebiona lodem.Wytracony osad rozpuszcza sie w chlorku mety¬ lenu, zakwasza rozcienczonym kwasem octowym, dodaje chlorek metylenu i oddzielona warstwe or¬ ganiczna przemywa woda, a nastepnie roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, po czym woda do odczynu obojetnego. Warstwe organiczna suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci, otrzymujac ester etylowy kwasu 2nketo-7- hydroksy-8-chloro-tridecyno-5-karboksylowego-l. identyczny ze zwiazkiem wyzej otrzymanym.Stadium E. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydDrcksy-8-chloro-cis-trideceno-5- kiarboksylowego-1. Do 15 ml octanu etylu dodano 240 mg palladu osadzonego na siarczanie baru, v ilosci S*h w stosunku wagowym, po czym przez otrzymana mieszanine przepuszczono wodór w cia¬ gu 30 minut. Po zaabsorbowaniu 6 ml wodoru, do mieszaniny dodano roztwór 3,03 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-Lhydrctey*fi-chloro^tridecyno-5-kar- bol ylowego-1 w 5 ml octanu etylu zawierajacego 0,3 ml chinoleiny splukanej 10 ml octanu etylu.Przez mieszanine przepuszczono wodór w ciagu 2 godzin i po zaabsorbowaniu 223 ml wodoru od¬ saczono, osad przemyto octanem etylu i warstwe organiczna przemyto 0,5 N kwasem solnym, na¬ stepnie woda, po czym warstwe organiczna wysu¬ szono siarczanem sodu, zadano weglem aktywowa¬ nym, odsaczono i przesacz odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano 3 g estru etylowego kwasu 2-keto-7-hydroiksy-8-chloro-cis-tridecyno-5- karboksylowego-1 jako produkt bezpostaciowy o za¬ barwieniu jasnozóltym, rozpuszczalny w alkoholu i eterze, a nierozpuszczalny w wodzie.Analiza C16H1704C1 = 318,84.Obliczono: C°/o 60,27 H*/o 8,54 Clf/e 11,12 Otrzymano: 60,0 8,4 10,8 Widmo w ultrafiolecie, etanol: X posrednie do 226 m^ [ *% = 25 Max. przy k 243 m^ji ei0/o = 3 Stadium F. Wytworzenie estru etylowego kwasu 2Hketo-trans-7,8-epoksy-cds-trideceno-5-kar- boksylowego-1. W 50 ml III-rzed. butanolu roz¬ puszczono 5 g estru etylowego kwasu 2-keto-oksy -7-hydroksy-8-chloro-cis-trideceno-5-karboksylo- wegp-1 i dodano w atmosferze azotu 32 ml 1 N roztworu III-rzed. butylami potasowego w III-rzed. butanolu i mieszano w ciagu 45 minut, po czym dodano chlorek metylenu i wlano do nasyconego roztworu fosforanu jednosodowego.Mieszanine wyekstrahowano chlorkiem metyle¬ nu, ekstrakt przemyto woda, wysuszono siarczanem sot|u, zadano weglem aktywowanym, odsaczono i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine cykloheksan-octan etylu w proporcji 1:1 otrzymu¬ jac 3,4 g estru etylowego kwasu 2-keto-oksy-trans 5 -7,8-epoksy-cis-trideceno-5-karboksylowego-l w postaci jasnozóltej cieczy rozpuszczalnej w wiek¬ szosci rozpuszczalników organicznych i nierozpusz¬ czalnej w wodzie.Analiza: CMH2804 = 282,38 io Obliczono: C°/o 68,05 HM 9,28 Otrzymano: 68,3 9,4 Widmo w ultrafiolecie, etanol: Max. przy \ 246 mu Ej^ =49 Stadium G. Wytworzenie estru etylowego 15 kwasu 2-N-pirolidylo-trans-7,8-epoksy-cis-trideka- dieno-l,5-karboksylowego-l. Zmieszano 1,5 g estru etylowego kwasu 2-keto-trans-7,8-epoksy-cis-tride- ceno-5-karboksylowego-l 15 ml benzenu, 1,5 ml piroMdyny i 70 mg kwasu p-toluenosulfonowego, 20 przy czym do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono azot 1 mieszano w temperaturze otoczenia w cia¬ gu 4 dni, po czym odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem i dodano toluen w celu usuniecia nadmiaru pirolidyny, a nastepnie mie- 85 szanine wyekstrahowano chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna przemyto woda, wode wyekstra¬ howano chlorkiem metylenu i polaczone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu, zada¬ no weglem aktywowanym, odsaczono i przesacz 30 odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymano 1,9 g estru etylowego kwasu 2-N-pirolidylo-trans-7,8-epoksy-2-cis-tradekadieno- 1,5-karboksytowego-l jako ciemnozólty produkt bezpostaciowy rozpuszczalny w alkoholach i chlo- 3 roformie, a nierozpuszczalny w wodzie.Analiza: CaoHjgOjN = 335,47 Obliczono: N •/• 4,17 Otrzymano: 4,9 Widmo w ultrafiolecie, etanol: 40 l posrednie do 230 m\i E^ = 70 Max. przy X 289 — 290 m\i Ej^ =740.Widmo w podczerwieni Nieobecnosc grup — OH 45 Pasma przy 1671, 1565, 1446, 1143 crn-1 Stadium H. Wytwarzanie estru etylowego kwasu S-^-hydroksy-trans-r -oktynylo)-cyklo- pentanono-2-karboksylowego. Do 110 ml czterowo- dorofuranu dodano 9,3 g estru etylowego kwasu 50 2-N-pirolidylo-trans-7,8-epoksy-cis-tridekadieno- 1,5-karboksylowego-l nastepnie utrzymujac atmo¬ sfere azotu dodano 4,3 g amidku sodu i mieszano w ciagu 12 godzin w temperaturze otoczenia, po czym mieszanine poreakcyjna wlano do roztworu wodnego fosforanu jednosodowego oziebionego lo¬ dem i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna przemyto woda, wysuszono siar¬ czanem magnezu, zadano weglem aktywowanym, odsaczono i przesacz odparowano do suchosci pod 60 zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu /krzemionkowym otrzymujac 3,4 g estru etylo¬ wego kwasu 3-(3-hydroksy-trans-l'-oktenyIo)-cyklo- pentanono-2-ikarboksylowego w postaci zóltej cie- 65 : czy rozpuszczalnej w alkoholach, eterze, benzenie81594 13 14 i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie.Analiza: C^H^O^—476,47 (dwunitrobenzoesan) Obliczano: GWt 57,98 HV# 5,88 N*h 5,88 Otrzymtep: 57,8 6,0 8,1 Stadium I. Wytworzenie estru etylowego * kwasu S-^-a-czterowoó^ropkanyloksy-trans-l-o^ ktenyto-cyklopetitanono-2-karboksylowego. W 10 ml eteru rozpuszczono 3 g estru etylowego kwasu 3-<3r-hydroksy-traiis-l-oktenylo)-cyklopentanono-2- -kserboksylowego i oziebiono do temperatury 0°C, i« po czym dodano 4 krysztaly kwasu p-toluenosul- fonowego, a nastepnie 4 ml dwuwodoropiranu i po¬ zostawiono do osiagniecia temperatury otoczenia.Do mieszaniny dodano bezwodnego weglanu so¬ du i mieszano w atmosferze azotu w ciagu 1 godzi- h ny, po czym odsaczono i z przesaczu odparowano substancje lotne lacznie z nadmiarem dwuwodo- piranu pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 3,89 g estru etylowego kwasu 3-(3'-a-cziterawodoro- piranyloksy-trans-l'-oktenylo)-cyklopentanono-2- 20 karboksylowego w postaci bezbarwnej cieczy roz¬ puszczalnej w alkoholach, eterze i chloroformie, nierozpuszczalnej w wodzie.Analiza: C2iH3405=366 Obliczono: C^/o 68,85 H«/a9,29 25 Otrzymano: 68,9 9,0 Wytworzenie estru etylowego kwasu 15-ct-hydro- ksy-9-oksy-5-cis-13-trans-prostadienowego.Stadium A. Wytworzenie estru etylowego kwasu 15-a-(a-czterowo 4EaOTboetoksy-5-oiis-13Htoaos^ Do roztworu 3,3 g estru etylowego kwasu 3-(3'- -czterowodoiopdiranyloksy-tira^ - cy- klopentanono-2Hkiartxkisylowego w 15 ml benzenu dodano 1,165 g III-rzed. butylami potasu w atmo- 35 sferze azotu i mieszano w temperaturze otoczenia, w ciagu 1 godziny, po czym dodano roztwór 2,76 g 7-bromo-5-heptenianiu etylu w 5 ml benzeniu i pozostawiono w temperaturze otoczenia w ciagu 24godzin. 40 Mieszanine poreakcyjna wlano do roztworu wod¬ nego jednosodowego fosforanu oziebionego lodem, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, warstwe or¬ ganiczna przemyto woda do uzyskania odczynu obojetnego. Wody z przemycia wyekstrahowano 45 ponownie chlorkiem metylenu, polaczone warstwy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i odpa¬ rowano do suchosci. Pozostalosc oczyszczono chro-. matograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine cykloheksanu z octanem 50 etylu w proporcji 80:20. Otrzymano 3,9 g estru ety¬ lowego kwasu 15-a-(a-czterowodoropiranyloksy)-9- -keto-8-karboetoksy-5-cis-13-trans- prostadienowe- go, w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w rozpuszczalnikach organicznych, nierozpuszczal- 55 nej w wodzie.Analiza: C3oH4807=520 Obliczono: C°/o 69,23 H% 9,23 Otrzymano: 68,9 9,2 Widmo w podczerwieni 60 Obecnosc grup karbonylowych przy 1727 i 1746cm_1 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium B. Wytworzenie estru etylowego kwasu 15-a(a-czterowodoropiranyloksy)-10-karbo- etoksy-9-keto-5-cis-13-trahs-prostadienowego. Zmie¬ szano j,6 g estru etylowego kwasu 15-a doropiranyloksy) - 9-oksy-8-karboetoksy-5*cis-13- -trans-prcetadienowego i 5,6 ml l;03N roztworu ety- lanu sodu w etanolu, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym mieszanine ochlodzono, dodano 20 ml toluenu, alkohol odparo¬ wano azeotropowo az do osiagniecia temperatury 110°C. Mieszanine poreakcyjna oziebiono i miesza¬ jac wlano do roztworu wodnego fosforanu jedno¬ sodowego, po czym wyekstrahowano eterem, war¬ stwe organiczna przemyto wo^ wywusawno siarcza¬ nem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent mieszanine cykloheksanu z octa¬ nem etylu, w proporcji 90:10; zawierajaca 0,l*/» trój-, etyloaminy. Otrzymano 2,3 g estru etylowego kwa¬ su 15-a(a-czterowodoropiranyloksy)-l0-karboetoksy- -9-keto-5-tis-13-trans-prostadienowego w postaci bezbarwnej cieczy rozpuszczalnej w rozpuszczalni¬ kach organicznych i nierozpuszczalnej w wodzie.Analiza: C3oH4807=520 Obliczono: CVo 69,23 HVt 9,23 Otrzymano: 69,4 8,9 Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytworzenie kwasu" 15-a-hydro- ksy-9-keto-5-cis-13-trans-prostadieQowego.Zmydianie. Zmieszano w atmosferze azotu 390 mg estru etylowego kwasu 15-a-(-Czterowodoropt- ranyloksy) - lOHkart»etoksy-9-keto^5-<^-l3-1xans- -prostadienowego 7,5 ml 0,3 N roztworu wodoro¬ tlenku sodu i 1 ml metanolu i pozostawiono w tem¬ peraturze otoczenia w ciagu 40 godzin, po czym metanol usunieto przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze ponizej 40°C, a nastepnie wyekstrahowano eterem, oziebiono lo¬ dem, warstwe wodna nasycono chlorkiem sodu i zakwaszono 1 N kwasem solnym oziebionym lo¬ dem. Warstwe wodna wyekstrahowano eterem, warstwe organiczna przemyto woda do odczynu obojetnego, wysuszono siarczanem magnezu i od¬ parowano do suchosci w temperaturze ponizej 30°C. Jako pozostalosc otrzymano kwas 15-a-(a- -czterowodoropiranyloksy)-l0-karboksy-9-keto-5-cis -13-trans-piiiositaJdlifenotwy.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Dekarboksylacja. Otrzymana pozostalosc rozpusz¬ czono w 10 ml benzenu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna, w ciagu 30 minut, a nastepnie odparowa¬ no do suchosci. Jako pozostalosc otrzymano kwas 15-a- (a-czterowodoropiranyloksy)-9-keto-5-cis-13- -trans-prostadienowy.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Hydroliza. Wyzej otrzymany kwas rozpuszczono w 8 ml etanolu, dodano 5,5 ml roztworu wodnego 2% kwasu szczawiowego i pozostawiono w tempe¬ raturze otoczenia w ciagu okolo 12 godzin, po czym usunieto etanol przez odparowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc wyekstrahowano ete¬ rem. Warstwe eterowa przemyto woda az do uzy¬ skania odczynu obojetnego i odparowano do su¬ chosci. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mie¬ szanine cykloheksanu, octanu etylu i kwasu octo¬ wego w proporcji 40:60:1.91594 15 Otrzymano 131 mg kwasu 15-a-hydroksy-9-keto- -5-cis-13-trans-p*ostadienowego.Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytworzenie estru metylowego kwasu 15-a-hydEoksy-9-keto-5-cis-13-trans-prosta- dienowego. Otrzymane w stadium poprzednim 131 mg kwasu 15-a-hydroksy-9-keto-5-cis-13-trans-pro- stadienowego poddano estryfikacji roztworem dwu- azometanu w chlorometylenie, po czym oczyszczo¬ no chrom a tograiiczoie na zelu kjrzemionkowym, stosujac, jako eluent mieszanine cykloheksanu z octanem etylu, w proporcji 70:30. Otrzymano 130 mg estru metylowego kwasu 15-a-hydroksy-9-keto- -5-cis-13-trans-prostadieno(wego w postaci bezbar¬ wnej cieczy rozpuszczalnej w rozpuszczalnikach organicznych i nierozpuszczalnej w wodzie.Analiza:C21H34O4=350 Obliczono: C°/o 72,0 H*/o 9,7 Otrzymano: 71,9 9,7 Widmo w podczerwieni Obecnosc grupy OH przy 3 600cm—* oraz grupy karboksylowej przy 1734cm—* Powyzszy zwiazek nie jest opisany w literaturze.Stadium E. Wytworzenie 15- -oksy-5-cis-13-trans-prostadienianu sodu. 300 mg kwasu 15-a-hydroksy-9-keto-5-cis-13-trans-prosta- dienowego zobojetniono 8,7 ml roztworu 1 N wod¬ nego wodorotlenku sodu. Pozostale resztki kwasu usunieto przez wyekstrahowanie eterem, a warstwe wodna odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Jako pozostalosc otrzymano 305 mg 15 -9-keto-5-cis-13-trans-prostadienianu sodu w posta¬ ci bardzo gestego oleju o zóltym zabarwieniu.Analiza: C2oH3104Na=358 Obliczono: C°/e 67,03 H»/o 8,65 Otrzymano: 66,7 8,9 Ponizszy zwiazek nie jest opisany w literaturze. 16 PL PL