SU434646A3 - Способ получения простаноиновой кислоты или ее эфиров и солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных простаноиновой кислоты или ее эфиров, а также солей, обладающих свойствами нростагландинов, которые могут найти применение в фармакологии.

Известные способы получени  естественных простагландинов из семенной жидкости или мышечной ткани не позвол ет получить их в достаточном количестве, что делает способ неэкономичным , дорогосто щим.

С целью получени  новых соединений, имеющих строение и конфигурацию естественных простагландинов, но про вл ющих улучшенную стойкость или увеличенную продолжительность действи  по сравнению с естественными простагландинами, предложен новый способ получени  производных простаноиновой кислоты или ее эфиров и солей соответствующих формуле I

ОVCH4-COOB

/N.-X-X

-,чу№и-сн,

он

где R - водород или ннзщий алкил; п - целое число 2-4; т - целое число 3-5.

В формуле I прерывиста  лини  св зи с кольцом циклопентана указывает заместителей в альфа-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентанового кольца.

Толстые сплошные линии св зи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в бета-конфигурадии, т. е. над плоскостью циклопентанового кольца.

Предлагае.мый способ заключаетс  в том,

что алкиловый эфир 3-алкенилциклопентанон2-карбоновой кислоты общей формулы II

В-ОоС

О

(сн,и-снз

II

где R - низший алкил;

т - целое число 3-5;

подвергают конденсации с алкиловым эфиром галоидалкеновой кислоты общей формулы

X-СНг-СН СН- (CHs) „-СОаКь где X - атом хлора или брома; RI - низший алкил;

п - целое число 2-4;

предпочтительно в безводном органическом растворителе, например бензоле, в присутствии алкогол та щелочного металла, например метилата натри .

Дл  лучшего проведени  процесса конденсации можно действовать на соединение формулы II энолатом щелочного металла.

Эта реакци  может быть проведена в один прием, т. е. пр мой смесью трех реагентов или в два приема, сначала образованием энолата действием щелочного алкогол та на алкиловый эфир формулы II с последующим взаимодействием последнего с эфиром галоидалкеновой кислоты.

Полученный после конденсации алкиловый эфир карбалкоксипростадиеновой кислоты последовательно обрабатывают алкогол том щелочного металла, омыл ют при температуре ниже 50°С в присутствии гидроокиси щелочного металла, нагревают при температуре 50- 120°С, предпочтительно в безводном органическом растворителе, полученную при этом простадиеновую кислоту подвергают гидролизу в кислой среде в органическом растворителе . В качестве кислотного средства примен ют щавелевую кислоту.

Полученную нростаноиновую кислоту в результате гидролиза простадиеновой можно перевести в известных услови х в эфир действием на нее спиртом в присутствии серной или паратолуолсульфокислоты, или обработкой диазолканом в среде органического растворител , например хлористого метилена.

Желаемые соли простаноиновой кислоты можно получить по известному способу с использованием неорганического или органического основани .

Соединени  общей формулы I и все промежуточные соединени , полученные согласно предложенному способу, могут быть представлены формулой

( СОгВ

ОБ.

где R - атом водорода или низший алкил;

RI - атом водорода, низша  карбалкокси группа;

Rs - атом водорода, карбокси или карбалкокси группа;

Rs -атом водорода или а-тетрагидропираНИЛ радикал;

т - целое число 3-5;   - целое число 2-4;

если RI - низша  карбалкокси группа, то R2 - атом водорода; Rs - а-тетрагидропиранил радикал; в случае если R2 - низша  карбалкокси группа;

R - низший алкил; RI - атом водорода; Rs - сс-тетрагидропиранил радикал;

когда Rs - карбокси группа;

RI I оба представл ют атомы водороR2 1 да;

Rs - а-тетрагидропиранил радикал.

Пример 1. Приготовление метилового эфира 15а-гидрокси-9-оксо-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты. Стади  А. Этиловый эфир 15а-(а-тетрагидропиранилокси ) - 9-оксо-8-карбэтокси-5-чыс13-транс-простадиеновой кислоты. К раствору 3,3 г этилового эфира 3-(3а-тетрагидропиранилокси - транс- Г-октенил)-циклопентанон-2карбоновой кислоты в 15 см 3-бензола, прибавл ют 1,165 г трибутилата кали  в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре; прибавл ют тогда раствор 2,76 г этилового эфира 7-бром-5-гептсновой кислоты в 5 см бензола и оставл ют

реакционную смесь на 24 час при комнатной температуре; выливают смесь в лед ной водный раствор первичного кислого фосфата натри , экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой органический слой до нейтральности промывных вод; затем снова экстрагируют промывные воды хлористым метиленом , сушат объединенные органические слон на сернокислом магние и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле , элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (80 : 20) и получают 3,9 г этилового эфира 15:а-(а-тетрагидропиранилокси ) -9-оксо - 8 - карботокси-5-г{«с-13-транспростадиеновой кислоты в виде бесцветной

жидкости; растворимой в органических растворител х и нерастворимой в воде.

Найдено, %: С 68,9; Н 9,2. Мол. вес 520.

СзоН4807.

Вычислено, %: С 69,23; Н 9,23.

Стади  Б. Этиловый эфир 15а-(а-тетрагидропиранилокси ) - 10 - карбэтокси - 9 - оксо5-цмс-13-г/ анс-простадиеновой кислоты.

Смешивают 2,8 г этилового эфира 15а-(атетрагидрониранилокси )-9 - оксо-8-карбэтокси5-чис-13-гранс-простадиеновой кислоты и 5,6 см спиртового раствора 1,02 н. этилата натри  и нагревают с обратным холодильником в течение 7 час; охлаждают, прибавл ют 20 см толуола, отгон ют спирт азеотропно до

того, как температура достигнет 110°С; затем сильно охлаждают реакционную смесь, выливают ее в водный раствор первичного кислого фосфата натри , при перемешивании, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (90 : 10), содержащей 1% триэтиламина; получают 2,3 г этилового эфира 15а-(а-тетрагидропиранилокси)10-карбэтокси-9-оксо-5-г{ыс-13-транс-простадиеновой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в органических растворител х,

нерастворимой в воде.