JP2594409B2 - トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物 - Google Patents

トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物

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JP2594409B2
JP2594409B2 JP5241617A JP24161793A JP2594409B2 JP 2594409 B2 JP2594409 B2 JP 2594409B2 JP 5241617 A JP5241617 A JP 5241617A JP 24161793 A JP24161793 A JP 24161793A JP 2594409 B2 JP2594409 B2 JP 2594409B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トリエン側鎖を有
する新規クロメン化合物及びこれらの化合物の製造方法
並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物、これらの
化合物を骨粗鬆症及び炎症障害の処置に使用することに
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の吸収を阻止することに
よって、あるいは骨組織の生成を促進することによっ
て、処置することができることは知られている。
【０００３】骨粗鬆症の処置に使用される化合物は、抗
吸収剤、例えばカルシトニン（calcitonin）及びその誘
導体、あるいは骨組織創生剤、例えばフッ素塩類のどち
らかである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、クロ
メン型の置換されていてもよい２環状構造に結合してい
るトリエン側鎖を有する、新規な構造を有する。これら
の化合物は抗骨吸収剤として、及び／又は骨組織創生剤
としての両方の作用を有し、しかもその活性をさらに迅
速に、かつまた低薬用量で発揮するという事実から、こ
れらの化合物は、対照化合物に比較して優れた薬理学的
価値を有する。
【０００５】さらにまた、本発明の化合物はホスホリパ
ーゼＡ2 を阻害する活性を有する。このホスホリパーゼ
Ａ2 は、炎症プロセスの全部に関与するものである。炎
症プロセスが骨レベルの吸収、すなわち骨減少を誘発さ
せることができることは知られている。
【０００６】これらの３種の性質は、本発明の化合物
が、それらの抗骨吸収能力、それらの骨組織創生能力及
びそれらの抗骨減少能力に基づいて、主要な骨疾患を処
置するための完全で、特異な方法を提供することを示し
ている。
【０００７】さらに詳細には、本発明は下記一般式
（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同
一又は異なり、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、フェ
ニル基、アダマンチル基、又はフリル、ピロリル、ピロ
リジニル、チエニル、ピリジル、ピペリジル、インドリ
ル及びキノリル基から選択される、５員又は６員のヘテ
ロ環状基、あるいは基Ｒ′又は基ＯＲ′を表わし、ここ
でＲ′は、１個以上のヒドロキシ基及び／又は１個以上
のハロゲン原子が置換していてもよい、炭素原子１〜６
個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基であり、
Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、同一又は異なり、それぞれ水素
原子又は炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状アルキル基であり、Ｒ8 は、基Ｃ（Ｏ）ＯＲ9 、Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ9)2 及びＣＯＮＨＲ10から選択され、ここ
でＲ9 は、水素原子又は炭素原子１〜６個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状アルキル基であり、そしてＲ10は、
水素原子、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状アルキル基又はアリール基を表わし、そしてＲ8
を担持している結合は、これを支持する二重結合に対し
てＥ−又はＺ−配置を与える単結合を表わし、ただし、
Ｒ5 が水素を表わし、そしてＲ6 及びＲ7 がそれぞれメ
チル基を表わし、そしてＲ8 が基Ｃ（Ｏ）ＯＲ9 を表わ
す場合には、置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4 の少なく
とも１個は、水素、ハロゲン、基Ｒ′及び基ＯＲ′以外
であり、ここでＲ′は上記定義のとおりである〕で示さ
れる化合物、又はそれらの立体異性体、あるいは適切な
場合には医薬上許容される酸又は塩基とのそれらの付加
塩に関するものである。
【００１０】本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物
の製造方法に関するものであり、この方法は、式（I
I）：
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びＲ′
4 は、同一又は異なり、それぞれ水素原子、ハロゲン原
子、又は１個以上のＯＨ基及び／又は１個以上のハロゲ
ン原子が置換していてもよい、炭素原子１〜６個を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基あるいはアルコキ
シ基である）で示される化合物を、ソムレー（Sommele
t）反応により、あるいは１００℃の温度においてヘキ
サメチレンテトラミンの存在下に、パラホルムアルデヒ
ドを作用させ、引き続き酸性化することにより、あるい
はまた１００℃の温度においてアルキルアミン、例えば
トリオクチルアミンの存在下に、トリオキシメチレンと
ともに、金属クロライド、例えばスズテトラクロライド
を作用させることにより、
【００１３】式（III)：
【００１４】
【化６】
【００１５】（式中、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びＲ′
4 は、上記と同一の意味を有する）で示される化合物に
変換し、次いでこの式（III)で示される化合物をアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下に、極性溶
媒、例えばジオキサン又はブタン−２−オン中で還流さ
せながら、
【００１６】式（IV）：
【００１７】
【化７】
【００１８】（式中、Ｒ5 及びＲ6 は、式（Ｉ）に関し
て定義したとおりである）で示される化合物の作用によ
り環化させて、
【００１９】式（Ｖ）：
【００２０】
【化８】
【００２１】（式中、Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 、Ｒ′
4 、Ｒ5 及びＲ6 は、上記と同一の意味を有する）で示
される化合物を生成させ、
【００２２】この式（Ｖ）で示される化合物において、
基Ｒ′1 、Ｒ′2 、Ｒ′3 及びＲ′4 の１個以上がハロ
ゲン原子を表わす場合には、この基はパラジウム基材触
媒、例えばトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（II）の存在下に、トル
エン中で還流させながら、相当するテトラ−フェニル
−、−アリール−、−ヘテロ環状−又は−ヘテロアリー
ル−スズとの反応によって、フェニル基、アダマンチル
基又は上記定義のとおりのヘテロ環状基により置換する
ことができ、
【００２３】これによって式（VI）：
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びＲ6 は、上記と同一の意味を有する）で示される種々
の化合物のいずれかを生成させ、
【００２６】次いでこの式（VI）において、Ｒ6 ＝Ｈの
場合には、化合物（VI）を、式（VII)：
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中、Ｘはハロゲン原子である）で示さ
れる化合物を用いて、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中で、ウイッチヒ（Wittig）反応に付し、次いで酸加水
分解させて、
【００２９】式（VIII）：
【００３０】
【化１１】
【００３１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5
は、上記定義のとおりである）で示される化合物を生成
させ、
【００３２】この式（VIII）で示される化合物を次い
で、同一の条件の下で、
【００３３】式（VII ′）：
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中、Ｘは上記定義のとおりである）で
示される化合物を用いて、２回目のウイッチヒ反応に付
して、
【００３６】式（IX）：
【００３７】
【化１３】
【００３８】（式中、基Ｒ1 〜Ｒ5 は上記定義のとおり
である）で示される化合物に変換し、
【００３９】さらにこの式（IX）で示される化合物を、
式（Ｘａ）又は式（Ｘｂ）：
【００４０】
【化１４】
【化１５】
【００４１】（ここで、上記各式中Ｒ′は、上記定義の
とおりである）で示される化合物により処理して、
【００４２】式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）：
【００４３】
【化１６】
【化１７】
【００４４】（各式中、基Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ′は、上記
定義のとおりである）で示される化合物を生成させる
か、
【００４５】式（VI）において、Ｒ6 ＝Ｒ′6 （ここ
で、Ｒ′6 はＲ6 の定義からＨを除いたものである）の
場合には、この化合物（VI）を、活性亜鉛の存在下、エ
チルブロモアセテートで処理し、式（VIII′）：
【００４６】
【化１８】
【００４７】（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ′6 は、上記定
義のとおりである）で示される化合物を生成させ、この
式（VIII′）で示される化合物を、オキシ塩化リンで処
理して、式（VIII′ａ）：
【００４８】
【化１９】
【００４９】（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ′6 は、上記定
義のとおりである）で示される化合物とし、この式（VI
II′ａ）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムとの
反応に付して、式（VIII′ｂ）：
【００５０】
【化２０】
【００５１】（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ′6 は、上記定
義のとおりである）で示される化合物とし、この式（VI
II′ｂ）の化合物を、二酸化マンガンで酸化して、式
（VIII′ｃ）：
【００５２】
【化２１】
【００５３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 及びＲ′6 は、上記定
義のとおりである）の化合物を得、この化合物を、式
（Ｙａ）又は式（Ｙｂ）：
【００５４】
【化２２】
【化２３】
【００５５】（各式中、Ｒ7 及びＲ′は、上記定義のと
おりであり、Ｚは低級アルキルである）で示される化合
物との反応に付して、式（Ｉｆ）又は式（Ｉｇ）：
【００５６】
【化２４】
【化２５】
【００５７】（各式中、Ｒ1 〜Ｒ5 、Ｒ′6 及びＲ7
は、上記定義のとおりである）で示される化合物とし、
【００５８】式（Ｉａ）又は式（Ｉｆ）で示される化合
物は、塩基性又は酸性溶媒中で処理することによって、
式（Ｉｃ）：
【００５９】
【化２６】
【００６０】（式中、基Ｒ1 〜Ｒ7 は、上記定義のとお
りである）で示される化合物を生成させることができ、
【００６１】式（Ｉｂ）又は式（Ｉｇ）で示される化合
物は、加水分解することによって、
【００６２】式（Ｉｄ）：
【００６３】
【化２７】
【００６４】（式中、基Ｒ1 〜Ｒ7 は、上記定義のとお
りである）で示される化合物を生成させることができ、
【００６５】この式（Ｉｄ）で示される化合物は、次い
でその相当するアシルクロライドに変換し、次いで式
（XI）： Ｒ10−ＮＨ2 （式中、Ｒ10は、上記定義のとおりである）で示される
アミン化合物により処理した後に、式（Ｉｅ）：
【００６６】
【化２８】
【００６７】（式中、基Ｒ1 〜Ｒ7 及びＲ10は、上記定
義のとおりである）で示される化合物を生成させること
を特徴とし、
【００６８】上記式（Ｉ）で示される化合物の全体を形
成する上記式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）で示される種々の化合
物は、必要に応じて、慣用の精製方法により精製するこ
とができ、そしてまた所望により、慣用の分離方法によ
りそれらの立体異性体及び光学異性体を分離することが
でき、そしてまた必要に応じて、医薬上許容される酸又
は塩基とのそれらの付加塩に変換することができる、こ
とを包含する方法である。
【００６９】本発明の新規化合物は、有用な薬理学的性
質及び治療上の性質を有している。特に、抗骨粗鬆症
性、骨組織創生能力及び一般的抗炎症作用性を有するこ
とが証明された。
【００７０】一般に、本発明の化合物は、それらの抗骨
吸収能力、それらの骨組織創生能力及びそれらの抗炎症
作用に基づいて、骨粗鬆症の予防的処置又は非予防的処
置に使用され、ＰＬＡ2 を含む障害の処置に、特に全身
性又は局所性の慢性骨減少性炎症、例えばリウマチ性多
発性関節炎又は歯周炎の処置にそれぞれ使用することが
できる。
【００７１】本発明はまた、下記式（Ｉ′）で示される
化合物あるいは適切な場合には、それらの立体異性体あ
るいは医薬上許容される酸又は塩基とのそれらの付加塩
（これらの化合物は、ＥＰ−Ａ−３３７８８５に記載さ
れている）を、骨粗鬆症及び炎症障害、特に全身性又は
局所性の慢性骨減少性炎症、例えばリウマチ性多発性関
節炎又は歯周炎の処置用の医薬組成物の調製に使用する
ことを包含する：
【００７２】
【化２９】
【００７３】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又
は異なり、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ′又
は基ＯＲ′を表わし、ここでＲ′は、１個以上のヒドロ
キシ基及び／又は１個以上のハロゲン原子が置換してい
てもよい、炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分
枝鎖状アルキル基であり、Ｒ9 は、水素原子又は炭素原
子１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基
であり、そして基：
【００７４】
【化３０】
【００７５】を担持している結合は、これを支持する二
重結合に対してＥ−又はＺ−配置を与える単結合を表わ
す。
【００７６】本発明はまた、活性成分として、一般式
（Ｉ）又は（Ｉ′）で示される化合物、あるいはその医
薬上許容される酸又は塩基との付加塩の少なくとも１種
を単独で、又は１種以上の適切な不活性で無毒性の賦形
剤と組み合わせて、含有する医薬組成物に関する。
【００７７】このようにして得られる医薬組成物は、種
々の形態であることができ、最も有利な形態は、ゼラチ
ンカプセル剤、座薬、注射用又は飲用の溶液、パッチ
剤、錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、小包剤、舐剤、
トローチ剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル及びエアゾ
ルである。
【００７８】投与用量は、障害の種類及び重篤度、投与
形態及び患者の年齢及び体重によって適合させることが
できる。一般に、単位用量は、一日一回又は二回の投与
で、１０mg〜２００mg/ 日の範囲である。
【００７９】
【実施例】下記の例は本発明を説明するものであって、
本発明をいかなる点でも制限するものではない。出発物
質は公知であるか、又は公知方法によって製造される。
【００８０】例１ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジメチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン
酸 工程Ａ：３，５−ジメチルサリチルアルデヒド ２，４−ジメチルフェノール３０．５ｇ（２５０ミリモ
ル）、ヘキサメチレンテトラミン１８．９ｇ（１３５ミ
リモル）及びパラホルムアルデヒド１８．９ｇ（２１０
ミリモル）の混合物を、撹拌しながら１００℃に加熱す
る。次いで酢酸７５mlを滴下して加える。この全体を撹
拌しながら、１５分間の間に１１０℃にする。硫酸１７
ml及び水６mlを１５分間にわたり滴下して加える。撹拌
を１１０℃で３０分間続け、次いでこの混合物を熱水５
００ml中に注ぎ入れる。この全体をメチレンクロライド
により３回抽出し、この有機相を集め、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液により中性になるまで洗浄する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させ、次いで溶剤を蒸留により除
去して、黄色油状物３０．０４ｇを得る。 収率：８０％ ＩＲスペクトル：（ＫＢｒ）νＯＨ ＝３，２００−２，８００cm-1 νＣＨ3 ＝２，９７０cm-1；２，９１０cm-1 νＯＣ＝Ｏ＝１，６５５cm-1
【００８１】工程Ｂ：（６，８−ジメチル−２Ｈ−クロ
メン−３−イル）カルボキシアルデヒド 工程Ａで得られた化合物７．９ｇ（５２．６ミリモル）
及びアクロレイン４．６６ｇ（８３．２２ミリモル）
を、室温において、無水ジオキサン１２０ml中の炭酸カ
リウム１１．４８ｇ（８３．２２ミリモル）の溶液中に
加える。この混合物を撹拌しながら、２時間還流させ
る。この反応混合物を水浴上で、減圧下に蒸発させ、こ
の残留物を水２００ml中に取り、次いでジエチルエーテ
ル１００mlにより３回抽出する。この有機相を集め、飽
和塩化ナトリウム水溶液により中性になるまで洗浄し、
次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。油状の残留物を濾
過し、濃縮し、次いで得られた油状残留物をシリカゲル
上で精製し（溶出剤：メチレンクロライド／石油エーテ
ル、５０：５０）、生成物７．８２ｇを得る。 収率：５２％ 融点：５２〜５４℃
【００８２】工程Ｃ：（Ｅ）−２−（６，８−ジメチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−１−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エテン トリブチル−（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチ
ル−ホスホニウムブロマイド６．６７ｇ（１８．７ミリ
モル）（この化合物はトリブチルホスフィンと２−ブロ
モメチル−１，３−ジオキソランとの反応によって得ら
れる）及び工程Ｂで得られた化合物３．５２ｇ（１８．
７ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１２０mlと混
合する。この全体を９０℃に加熱し、次いでナトリウム
エトキシド（無水エタノール中の１M 溶液）１．２７ｇ
（１８．７ミリモル）を、窒素雰囲気下に滴下して加え
る。９０℃で１６時間の後に、ジメチルホルムアミドを
減圧下に蒸発させ、この混合物を水１５０ml中に取る。
この有機相を慣用の仕上げ処理に付した後に、残留物を
シリカゲル処理しメチレンクロライドにより溶出するこ
とによって精製し、溶剤を蒸発させた後に、所望のアセ
タール化合物２．６６ｇを得る。 収率：５５％ 融点：６２〜６４℃
【００８３】工程Ｄ：（２Ｅ）−３−（６，８−ジメチ
ル−２Ｈ−クロメン−３−イル）プロペナル 工程Ｃで得られたアセタール化合物２．６ｇ（１０．０
５ミリモル）を、テトラヒドロフラン８０ml中に溶解
し、ここに、２．５M 塩酸水溶液８０mlを加える。反応
を室温で２時間進行させ、次いでこの反応混合物を水２
５０mlにより加水分解する。生成物をジエチルエーテル
中に取り、この有機相を慣用の仕上げ処理に付し、次い
でシリカカラムにおけるクロマトグラフィにより精製し
（溶出剤：石油エーテル／メチレンクロライド、５０：
５０）、黄色結晶２．１５ｇを得る。この結晶は石油エ
ーテルから再結晶させる。 収率：８５％ 融点：７６〜７８℃
【００８４】工程Ｅ：（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６，８−
ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ペンタ−２，４
−ジエナル 工程Ｄで得られたプロペナル化合物３．３１ｇ（１５．
４７ミリモル）を、工程Ｃに記載のウイッチヒ反応に再
度付し、このようにして得られたアセタール化合物を、
工程Ｄに記載の方法により加水分解し、オレンジ色結晶
２．５３ｇを得る。この結晶はイソプロピルエーテルか
ら再結晶させる。 収率：６８％ 融点：１０９〜１１１℃
【００８５】工程Ｆ：エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７
−（６，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘ
プタ−２，４，６−トリエノエート −５℃に冷却した、水素化ナトリウム０．０８３ｇ
（２．１６ミリモル）と無水ベンゼン８０mlとの混合物
に、エチルジエチルホスホノアセテート０．４３ml
（２．１６ミリモル）を滴下して加える。この全体を、
室温に戻るまで４５分間放置し、次いで再び−５℃に冷
却する。次いでベンゼン中の工程Ｅで得られたクロメニ
ルペンタジエナル化合物０．５２ｇ（２．１６ミリモ
ル）を滴下して加える。室温で４時間後に、溶媒を減圧
下に蒸発させ、この混合物を水１５０ml中に取り、次い
でメチレンクロライド中に取る。この有機相を慣用の仕
上げ処理に付し、次いでシリカカラムにおいて精製し
（溶出剤：メチレンクロライド／石油エーテル、７５：
２５）、黄色粉体０．５４ｇを得る。この生成物はＥ異
性体に相当する。 収率：７０％ 融点：１０８〜１１０℃
【００８６】工程Ｇ：（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−
（６，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプ
タ−２，４，６−トリエン酸 工程Ｆで得られたエステル化合物０．５６１ｇ（１．４
１ミリモル）及び５N水酸化ナトリウム水溶液１．１５m
l（５．６６ミリモル）をエタノール８０ml中で、９０
℃で４時間加熱する。溶液を蒸発させ、この反応混合物
を水４０ml中に取る。この反応混合物を１N 塩酸溶液に
より酸性にする。生成する沈殿を濾別し、洗浄し、次い
でエタノールから再結晶させ、黄色粉末０．３４ｇを得
る。 収率：８５％ 融点：２０８〜２１０℃
【００８７】例２ （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジメチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン
酸 例１と同一の反応経路に従うが、工程Ｆに記載の精製に
おいて２Ｚ異性体を分離することにより、上記化合物を
得る。例１と同様にして、下記の化合物が得られる。
【００８８】例３ （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２Ｈ−クロメン−３−イ
ル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 融点：２０６〜２０８℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【００８９】例４ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−メチル−２Ｈ−クロ
メン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 融点：２３５〜２４０℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ／石
油エーテル、８０：２０）
【００９０】例５ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−イソプロピル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン
酸 融点：２４４〜２４６℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【００９１】例６ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert−ブチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン
酸 融点：２００〜２０２℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨ
Ｆ）
【００９２】例７ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−トリフルオロメチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸 融点：２０８〜２１０℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨ
Ｆ／水、８０：２０）
【００９３】例８ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−メトキシ−２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 融点：２５０〜２５２℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【００９４】例９ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（７−メトキシ−２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 融点：２３８〜２４０℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【００９５】例１０ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（８−メトキシ−２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 融点：２２６〜２２８℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【００９６】例１１ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−メチル−８−tert−
ブチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸 融点：２５６〜２５８℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ／エ
タノール、８０：２０）
【００９７】例１２ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert−ブチル−８−
メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸 融点：２２５〜２２７℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ／エ
タノール、８０：２０）
【００９８】例１３ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジtert−ブチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸 融点：１６６〜１６８℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【００９９】例１４ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−メチル−８−クロロ
−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸 融点：２４８〜２５０℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨ
Ｆ／水、８０：２０）
【０１００】例１５ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−クロロ−８−メチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−ト
リエン酸 融点：２０８〜２１０℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨ
Ｆ／水、８０：２０）
【０１０１】例１６ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２，２−ジメチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン
酸 融点：１８０〜１８２℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨ
Ｆ）
【０１０２】例１７ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２，２−ジメチル−６−
メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，
４，６−トリエン酸 融点：１５４〜１５６℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨ
Ｆ／水、８０：２０）
【０１０３】例１８ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２，２，６，８−テトラ
メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，
６−トリエン酸 融点：２００〜２０２℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ／
水、８０：２０）
【０１０４】例１９ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２，２，８−トリメチル
−６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−
２，４，６−トリエン酸 融点：１９０〜１９２℃（黄色結晶、溶剤：ＴＨＦ）
【０１０５】例２０ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジクロロ−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン
酸 融点：２８０℃（オレンジ色結晶、溶剤：ＴＨＦ／石油
エーテル、８０：２０）
【０１０６】例２１ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−フェニル−２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸 工程Ａ：５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド この化合物は、例１の工程Ａに記載の化合物と同様にし
て製造する。
【０１０７】工程Ｂ：５−フェニル−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド ４オングストロームの分子ふるい上で乾燥させたトルエ
ン２２０ml中のテトラフェニルスズ６４ｇ（１４９ミリ
モル）及び工程Ａで得られた５−ブロモ−２−ヒドロキ
シベンズアルデヒド１９．７ｇ（９８ミリモル）の溶液
に、トランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）０．９７ｇ（１．２８ミ
リモル）を、一度に加える。この混合物を、２４時間還
流させる。室温に戻した後に、この溶液をセライト（Ce
lite）上で濾過する。この濾液に、フッ化カリウムのメ
タノール中２０％溶液２０mlを加える。５分間撹拌し、
次いで濾過した後に、この濾液を減圧下に濃縮する。固
形物をメチレンクロライド６０ml中に取り、この溶液を
再度濾過する。この有機相を水２０mlにより洗浄し、採
取し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を
蒸留及び濾過により除去した後に、残留する固形物を、
２回、同一の処理に順次付す。
【０１０８】工程Ｃ：（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６
−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，
４，６−トリエン酸 工程Ｂで得られた５−フェニル−２−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを、同様の方法で、例１の工程Ｂ〜Ｇに記載
の処理に付し、所望の酸を得る。 融点：２６０℃（結晶化溶剤：ＴＨＦ／水、９０：１
０）
【０１０９】例２２ ジエチル（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−〔６−（６−ブロモ−
２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘキサ−１，３，５−トリ
エン〕−１−ホスホネート 工程Ａ：（２Ｅ，４Ｅ）−５−（６−ブロモ−２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）ペンタ−２，４−ジエナル 例２１の工程Ａで得られる５−ブロモ−２−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを、例１の工程Ｂ〜Ｅに記載の処理に
付す。
【０１１０】工程Ｂ：ジエチル（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−
〔６−（６−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘキ
サ−１，３，５−トリエン〕−１−ホスホネート この工程の合成は、例１の工程Ｆと同様であるが、エチ
ルジエチルホスホノアセテートの代わりに、ジエチルジ
エチルホスホノメチレンホスホネートを使用する。
【０１１１】例２３ ジエチル（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−〔６−（６−アダマン
タニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘキサ−１，３，
５−トリエン〕−１−ホスホネート この化合物は、例２１の工程Ａ及びＢと同様にし、次い
で例２２の工程Ｂと同様にして製造する。
【０１１２】例２４ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−（６，８−ジアダマンタ
ニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，４，６
−トリエノエート 工程Ａ：３，５−ジアダマンタニル−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド この中間体は、例１の工程Ａ及びＢに記載の方法と同様
の方法により製造する。
【０１１３】工程Ｂ：エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７
−（６，８−ジアダマンタニル−２Ｈ−クロメン−３−
イル）ヘプタ−２，４，６−トリエノエート 工程Ａで得られる３，５−ジアダマンタニル−２−ヒド
ロキシベンズアルデヒドを、同様の方法で、例１の工程
Ｂ〜Ｆに記載の処理に付し、所望の生成物を得る。
【０１１４】例２５ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（６−
フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）オクタ−２，
４，６−トリエノエート 工程Ａ：３−アセチル−６−ブロモ−２Ｈ−クロメン ５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド１００ｇ
（４９７ミリモル）及び炭酸カリウム（予め微粉砕し、
９０℃で乾燥させたもの）１３．８ｇ（１０ミリモル）
のブタン−２−オン２２０ml中の不均一溶液を還流させ
る。次いで、ブタン−２−オン４０ml中のブト−３−エ
ン−２−オン３５．３１ｇ（すなわち４２ml、４９７ミ
リモル）の溶液を、１５〜２０分間にわたり滴下して加
える。４時間の還流の後に、炭酸カリウム１３．８ｇ
（１０ミリモル）を加える。この混合物を、１６時間還
流させる。この混合物が室温に戻った時点で、固形物を
濾過により分離し、次いで２×５０mlのブタン−２−オ
ンにより洗浄する。この濾液を濃縮し、残留物をシリカ
カラムにおけるクロマトグラフィにより精製する（溶出
剤：メチレンクロライド／シクロヘキサン、１：１）。
ジイソプロピルエーテルから再結晶させ、帯黄色固形物
７３ｇを得る。 収率：５８％ 融点：７０℃
【０１１５】工程Ｂ：３−アセチル−６−フェニル−２
Ｈ−クロメン ４オングストロームの分子ふるい上で乾燥させたトルエ
ン２２０ml中のテトラフェニルスズ６４ｇ（１４９ミリ
モル）及び工程Ａで得られた３−アセチル−６−ブロモ
−２Ｈ−クロメン２５ｇ（９８ミリモル）の溶液に、ト
ランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）０．９７ｇ（１．２８ミリモ
ル）を一度に加える。この混合物を、２４時間還流させ
る。室温に戻した後に、この溶液をセライト上で濾過す
る。この濾液に、フッ化カリウムのメタノール中の２０
％溶液２０mlを加える。５分間撹拌し、次いで濾過した
後に、この濾液を減圧下に濃縮する。固形物をメチレン
クロライド６０ml中に取り、この溶液を再度濾過する。
この有機相を水２０mlにより洗浄し、採取し、次いで硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸留及び濾過に
より除去した後に、残留する固形物を、２回、同一の処
理に順次付す。黄色固形物１２ｇが得られる。 収率：４２％ 融点：１２６℃
【０１１６】工程Ｃ：エチル３−ヒドロキシ−３−（６
−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ブタノエート 活性亜鉛４．３５ｇ（０．０６６５Ａｔ−ｇ）をジメト
キシメタン１２mlにより覆い、次いで精製エチルブロモ
アセテート１ml（９ミリモル）を、アルゴン雰囲気下に
加える。加熱により反応を誘発させた後に、ジメトキシ
メタン２０ml中のエチルブロモアセテート６．３８ml
（５７．５ミリモル）の溶液を、還流が維持されるよう
にして加える。亜鉛が完全に消費され、反応混合物が室
温に戻された後に、無水テトラヒドロフラン６０ml中の
３−アセチル−６−フェニル−２Ｈ−クロメン１１．１
ｇ（４３．５ミリモル）の溶液を、１０〜１５分間にわ
たり滴下して加える。室温で１時間撹拌した後に、この
混合物を＋４℃に冷却し、次いで１０％硫酸溶液２５ml
により処理する。ジエチルエーテル７０mlを添加後に、
この水性相を分離し、またこのエーテル相は３×２０ml
の水により洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せる。溶剤を減圧下に蒸発させ、生成した固形物は、さ
らに精製することなく後続の工程で使用する。
【０１１７】工程Ｄ：エチル３−（６−フェニル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）ブト−２−エノエート 工程Ｃで得られた固形物の全部を、トルエン７０ml中に
溶解し、次いでオキシ塩化リン１．２５ml（１３．３ミ
リモル）により処理する。この混合物を１時間還流させ
る。室温に戻した後に、この反応混合物を氷−水６０ml
上に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテル１００mlと混合
する。この有機相を慣用の方法で処理し、シリカカラム
において精製して（溶出剤：メチレンクロライド）、黄
色結晶１２．３６ｇを得る。この生成物はジイソプロピ
ルエーテルから再結晶させる。 収率：８７％ 融点：９７℃
【０１１８】工程Ｅ：３−（６−フェニル−２Ｈ−クロ
メン−３−イル）ブト−２−エン−１−オール 昇華した無水塩化アルミニウム４．９５ｇ（３７ミリモ
ル）及びジエチルエーテル５０mlからなり、アルゴン雰
囲気下に、０℃に維持されている溶液に、水素化リチウ
ムアルミニウム３．４７ｇ（９８ミリモル）を加える。
生成する錯体を０℃で２０分間撹拌し、次いでジエチル
エーテルとテトラヒドロフランとの混合物（１０：３）
１３０ml中の工程Ｄで得られたエステル１１．９ｇ（３
７．１ミリモル）の溶液を迅速に加える。全体を０℃に
４５分間維持する。０．４N 塩酸１０ml、１N 塩酸１０
ml及び４N 塩酸２０mlを順次加えて、過剰の水素化物を
分解する。水１００mlにより希釈した後に、この反応混
合物をジエチルエーテルにより抽出する（５００〜２，
０００ml）。このエーテル相を慣用の方法により処理
し、淡黄色液体を得る。この生成物は、さらに精製する
ことなく後続の工程で使用する。
【０１１９】工程Ｆ：３−（６−フェニル−２Ｈ−クロ
メン−３−イル）ブト−２−エナル 無水メチレンクロライド１６０ml中の工程Ｅで得られた
アルコール化合物９．４ｇ（３３．７ミリモル）の溶液
に、１５分の間隔で３回に分けて、二酸化マンガン２
９．３６ｇ（３３．７ミリモル）を加える。１時間撹拌
した後に、この反応混合物をセライト上で濾過し、次い
でメチレンクロライドを減圧下に蒸発させることにより
除去する。この粗生成物をジエチルエーテルから結晶化
し、黄色固形物８．２７ｇを得る。 収率：８９％ 融点：１４７℃
【０１２０】工程Ｇ：エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３
−メチル−７−（６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−
イル）オクタ−２，４，６−トリエノエート 無水テトラヒドロフラン７０ml中のエチル（Ｅ）−４−
ジエトキシホスホリル−３−メチルブト−２−エノエー
ト９．４９ｇ（３６ミリモル）の溶液に、アルゴン雰囲
気下に、水素化ナトリウム０．９０５ｇ（３７．７ミリ
モル）を少しづつ加える。３０分の撹拌の後に、テトラ
ヒドロフラン１４０ml中の工程Ｆで得られたアルデヒド
化合物８．２７ｇ（３０ミリモル）の溶液を３０分間に
わたり滴下して加える。１時間撹拌した後に、この反応
混合物を１０℃に冷却し、蒸留水１００ml、０．１N 塩
酸溶液４５ml、さらに水１４０mlを順次滴下して加え
る。＋１０℃で１時間放置した後に、黄色固形物を濾過
により分離し、次いで大量の水により洗浄する。７０℃
においてリン酸上で減圧下に乾燥させた後に、トリエン
酸エステル化合物１１．５ｇが、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）
異性体と（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）異性体との混合物の形態
で得られる。この生成物をジエチルエーテル及びエタノ
ールから２回、再結晶させ、最終的に、黄色固形物７．
３４ｇを得る。 収率：６３％ 融点：１５９℃
【０１２１】例２６ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（６−フェニ
ル−２Ｈ−クロメン−３−イル）オクタ−２，４，６−
トリエン酸 エタノール３１０mlと蒸留水１４０mlとの混合物中の、
例２５で得られるエステル化合物７．３４ｇ（１９ミリ
モル）の溶液に、３５％水素化ナトリウム４４mlを加え
る。この混合物を次いで２時間還流する。この溶液を＋
１０℃に冷却し、４N 塩酸溶液の添加によりpH４に酸性
にする。水８０mlを添加し、この混合物を＋１０℃で１
時間撹拌する。濾過した後に、固形物を水ですすぎ、次
いで７０℃においてリン酸上で減圧オーブン中で乾燥さ
せる。エタノールから再結晶させ、黄色固形物４．６ｇ
を得る。 収率：６７％ 融点：２４９℃（分解）
【０１２２】例２７ エチル（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（６−
フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）オクタ−２，
４，６−トリエノエート 例２５の工程Ｇに記載の化合物の結晶化からの母液を減
圧下に蒸発させ、このようにして得られた固形物をシリ
カカラムにおいてクロマトグラフィに付し（溶出剤：メ
チレンクロライド）、黄色固形物２．８ｇを得る。 収率：２４．３％ 融点：１５９℃（エタノールから再結晶）
【０１２３】例２８ （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−フェニル−２Ｈ−ク
ロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−２，４，６−
トリエン酸 例２６に記載の方法を、例２７で得られる化合物に適用
する。 収率：７８％ 融点：＞２５０℃（分解）
【０１２４】例２５に記載の方法と同様の方法により、
下記のエステル化合物が得られる。
【０１２５】例２９ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−アダマンタニ
ル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−
２，４，６−トリエノエート
【０１２６】例３０ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−〔６−（２−ピリジ
ル）−２Ｈ−クロメン−３−イル〕−３−メチルオクタ
−２，４，６−トリエノエート
【０１２７】例３１ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−〔６−（２−チエニ
ル）−２Ｈ−クロメン−３−イル〕−３−メチルオクタ
−２，４，６−トリエノエート
【０１２８】例２５に記載の方法と同様に行うが、工程
Ｂを抜かし、相当するヒドロキシベンズアルデヒドか
ら、下記のエステル化合物を得る。
【０１２９】例３２ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−メチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−２，４，
６−トリエノエート 融点：１３５℃（結晶化溶剤：エタノール）
【０１３０】例３３ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert−ブチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−
２，４，６−トリエノエート 融点：１２９℃（結晶化溶剤：エタノール）
【０１３１】例３４ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−トリフルオロ
メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオク
タ−２，４，６−トリエノエート 融点：１６３〜１６５℃（結晶化溶剤：エタノール）
【０１３２】例３５ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジメチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−
２，４，６−トリエノエート 融点：１２２℃（結晶化溶剤：ジイソプロピルエーテ
ル）
【０１３３】例３６ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert−ブチル
−８−メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチ
ルオクタ−２，４，６−トリエノエート 融点：７３℃（結晶化溶剤：ヘプタン）
【０１３４】例３７ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジtert−
ブチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオク
タ−２，４，６−トリエノエート 融点：１３０〜１３１℃（結晶化溶剤：ジイソプロピル
エーテル）
【０１３５】例３８ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（７−メトキシ−２
Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−２，
４，６−トリエノエート
【０１３６】例３９ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２，２−ジメチル
−６−エチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチ
ルオクタ−２，４，６−トリエノエート
【０１３７】例２６に記載の化合物と同様にして、それ
らの相当するエステル化合物から下記の酸化合物を製造
する：
【０１３８】例４０ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−メチル−２Ｈ−クロ
メン−３−イル）−３−メチルオクタ−２，４，６−ト
リエン酸 融点：２４４℃（分解）（結晶化溶剤：エタノール）
【０１３９】例４１ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert−ブチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−２，４，
６−トリエン酸 融点：２２９〜２３１℃（分解）（結晶化溶剤：酢酸エ
チル）
【０１４０】例４２ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−トリフルオロメチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−
２，４，６−トリエン酸 融点：２４５〜２４６℃（結晶化溶剤：エタノール／酢
酸エチル）
【０１４１】例４３ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジメチル−２Ｈ
−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−２，４，
６−トリエン酸 融点：２３３〜２３５℃（分解）（結晶化溶剤：酢酸エ
チル）
【０１４２】例４４ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert−ブチル−８−
メチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオク
タ−２，４，６−トリエン酸 融点：２２７〜２２８℃（結晶化溶剤：酢酸エチル）
【０１４３】例４５ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−ジtert−ブチル
−２Ｈ−クロメン−３−イル）−３−メチルオクタ−
２，４，６−トリエン酸 融点：２４０〜２４１℃（結晶化溶剤：エタノール）
【０１４４】下記の２つの例は、例２５と同様の方法に
従って行う。この場合に、ホーナー（Horner）試薬はジ
エチル−（３−ジエトキシホスホリル−２−メチルプロ
プ−１−エン）−１−ホスホネートである：
【０１４５】例４６ ジエチル（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−〔２−メチル−６−
（６，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプ
タ−１，３，５−トリエン〕−１−ホスホネート 融点：９５〜９６℃（結晶化溶剤：石油エーテル）
【０１４６】例４７ ジエチル（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−〔２−メチル−６−
（６−メチル−８−tert−ブチル−２Ｈ−クロメン−３
−イル）ヘプタ−１，３，５−トリエン〕−１−ホスホ
ネート
【０１４７】例４８ （１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−〔２−メチル−６−（２，２−
ジメチル−７−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）
ヘプタ−１，３，５−トリエン〕−１−ホスホン酸 例２６に記載の方法に従い、相当するジエチルホスホネ
ートから標記の化合物を製造する。
【０１４８】例４９ （２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（６−アダマ
ンタン−１−イル−２Ｈ−クロメン−３−イル）オクタ
−２，４，６−トリエン酸 例２６に記載の方法に従い、例２９に記載のエステル化
合物から標記の化合物を製造する。 融点：２４７℃（分解）
【０１４９】例５０ エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（６−
アダマンタン−１−イル−２Ｈ−クロメン−３−イル）
オクタ−２，４，６−トリエノエート 例２７に記載の方法に従い、例２９で得られた母液を用
いて標記の化合物が単離される。 融点：１７８〜１７９℃
【０１５０】例５１ （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（６−アダマ
ンタン−１−イル−２Ｈ−クロメン−３−イル）オクタ
−２，４，６−トリエン酸 例２６に記載の方法に従い、例５０で得られた化合物を
加水分解する。 融点：＞２５０℃
【０１５１】
【発明の効果】薬理学試験 例Ａ：抗骨吸収−１ 抗骨吸収作用性は、Reynolds及びDingleにより開示され
た方法〔“A sensitive in vitro method for studying
the induction and inhibition of bone resorptio
n”), Calc. Tiss. Res., (1970), 339-349〕によって
誘導されるモデルに従い、マウス頭蓋冠で証明された。
化合物は、５×１０-8M のレチノイン酸の添加により吸
収過多状態にある組織で試験した。得られた結果を下記
表Ｉに示す：
【０１５２】
【表１】
【０１５３】この活性は、吸収過多がパラトルモン（pa
rathormone）（ＰＴＨ）（５００ng/ml)の添加により誘
発された場合との比較によりそれ自体で証明される。
【０１５４】
【表２】
【０１５５】例Ｂ：抗骨吸収−２ Konig, Muhlbauer及びFleisch により開示された測定方
法に従って、in vivo試験を行った。（“Tumor necrosi
s factor and interleukine-1 stimulate bone resorpt
ion in vivo as measured by urinary 〔3H〕tetracycl
ine excretionfrom prelabeled mice ”, J. Bone Min.
Res., 3, (1988), 621-627)。この試験は、カルシウム
欠乏食餌（０．４％）により誘発された吸収過多状態の
マウスで行った。三重水素化テトラサイクリンの尿***
を増加させる傾向を有する、エトレチネート（etretina
te）とは異なり、本発明の化合物の一種により処置した
後に、この吸収過多の抑制が見出された。この結果を下
記表IIに示す：
【０１５６】
【表３】
【０１５７】例Ｃ：類骨組織の形成 類骨組織形成の促進効果がまた、若干の化合物で見出さ
れた（メジウムからの三重水素化プロリンのマウス頭蓋
冠の骨組織中への取り込み）：
【０１５８】
【表４】
【０１５９】例Ｄ：抗炎症活性 本発明の化合物は、Frason, Patriarca 及びElsbach に
より開示された技術（J. Lipid. Res., 15, (1974), 38
0-388)に従い、ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ2 （ＰＬＡ2)
の作用下において大腸菌（Escherichia coli）膜中に予
め取り込まれている三重水素化オレイン酸の遊離に対し
て抑制活性を有する。この結果を下記表III に示す：
【０１６０】
【表５】
【０１６１】例Ｅ：ラット多形核細胞に対する試験 内在膜ＰＬＡ2 を含む細胞モデルにおいて、本発明の化
合物はまた、単離されたラット多形核細胞（ＰＬＮ）に
対するそれらの作用によって、アラキドン酸の遊離を抑
制する効果を発揮する。この場合に、この膜リン脂質に
は、三重水素化アラキドン酸により標識を付けておく。
本発明の化合物の活性の程度は、Sakson, Raz, Denny,
Wyche 及びNeedleman により開示された技術（Prostagl
andines,14, (1977), 853頁以降）に従い、イオノフォ
アＡ １２１８７により刺激した後に遊離される放射能
を測定することによって評価される。この結果を下記表
IVに示す：
【０１６２】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/72 １０１ Ｃ０７Ｄ 311/72 １０１ １０２ １０２ Ｃ０７Ｆ 9/655 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/655 (72)発明者 リュシー ドゥ モンタルビ フランス国クールベボワ セデックス, リュ ヴィクトール ユーゴ 21 (72)発明者 ラルビ ベラシュミ フランス国ナンテ，リュ アントワーヌ ワット 38 (72)発明者 ジャクリーン ボネ フランス国パリ，リュ シャルコ 19 (72)発明者 マシモ サバチーニ フランス国ガルジ，リュ デュ ルガー ル ６ (72)発明者 シャルル トルジュマン フランス国ブローニュ，クェ ル ガロ 21 (56)参考文献 特開 平１−305079（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同一又は異な
    り、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ア
    ダマンチル基、又はフリル、ピロリル、ピロリジニル、
    チエニル、ピリジル、ピペリジル、インドリル及びキノ
    リル基から選択される、５員又は６員のヘテロ環状基、
    あるいは基Ｒ′又は基ＯＲ′を表わし、ここでＲ′は、
    １個以上のヒドロキシ基及び／又は１個以上のハロゲン
    原子が置換していてもよい、炭素原子１〜６個を有する
    直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基であり、 Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は、同一又は異なり、それぞれ水素
    原子又は炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝
    鎖状アルキル基であり、 Ｒ8 は、基Ｃ（Ｏ）ＯＲ9 、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9)2 及びＣ
    ＯＮＨＲ10から選択され、ここでＲ9 は、水素原子又は
    炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アル
    キル基であり、そしてＲ10は、水素原子、炭素原子１〜
    ６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基又はア
    リール基を表わし、そして Ｒ8 を担持している結合は、これを支持する二重結合に
    対してＥ−又はＺ−配置を与える単結合を表わし、 ただし、Ｒ5 が水素を表わし、そしてＲ6 及びＲ7 がそ
    れぞれメチル基を表わし、そしてＲ8 が基Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    9 を表わす場合には、置換基Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及びＲ4
    の少なくとも１個は、水素、ハロゲン、基Ｒ′及び基Ｏ
    Ｒ′以外であり、ここでＲ′は上記定義のとおりであ
    る〕 で示される化合物、又はそれらの立体異性体、あるいは
    適切な場合には医薬上許容される酸又は塩基とのそれら
    の付加塩。
  2. 【請求項２】 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（２，２−
    ジメチル−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）
    ヘプタ−２，４，６−トリエン酸である、請求項１に記
    載の化合物、又は医薬上許容される塩基とのその付加
    塩。
  3. 【請求項３】 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６−tert
    −ブチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−２，
    ４，６−トリエン酸である、請求項１に記載の化合物、
    又は医薬上許容される塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−７−（６，８−
    ジtert−ブチル−２Ｈ−クロメン−３−イル）ヘプタ−
    ２，４，６−トリエン酸である、請求項１に記載の化合
    物、又は医薬上許容される塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 （２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７
    −（６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）オクタ
    −２，４，６−トリエン酸である、請求項１に記載の化
    合物、又は医薬上許容される塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 エチル（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチ
    ル−７−（６−フェニル−２Ｈ−クロメン−３−イル）
    オクタ−２，４，６−トリエノエートである、請求項１
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ジエチル（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）−〔２−
    メチル−６−（６，８−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３
    −イル）ヘプタ−１，３，５−トリエン〕−１−ホスホ
    ネートである、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化
    合物の少なくとも１種を単独で、又は１種以上の医薬上
    許容される、無毒性の、不活性担体あるいは賦形剤と組
    み合わせて含有する、骨粗鬆症及び炎症障害の治療用医
    薬組成物。
  9. 【請求項９】 下記一般式（Ｉ′）： 【化２】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なり、
    それぞれ水素原子、ハロゲン原子、基Ｒ′又は基ＯＲ′
    を表わし、ここでＲ′は、１個以上のヒドロキシ基及び
    ／又は１個以上のハロゲン原子が置換していてもよい、
    炭素原子１〜６個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アル
    キル基であり、 Ｒ9 は、水素原子又は炭素原子１〜６個を有する直鎖状
    若しくは分枝鎖状アルキル基を表わし、そして基： 【化３】 を担持している結合は、これを支持する二重結合に対し
    てＥ−又はＺ−配置を与える単結合を表わす〕 で示される化合物、あるいは適切な場合に、それらの立
    体異性体又は医薬上許容される酸又は塩基とのそれらの
    付加塩を含む、骨粗鬆症及び炎症障害の治療用医薬組成
    物。
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