DE2265595C2 - Substituierte 2-(N-2-Methylallyl-N-phenylamino)-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Substituierte 2-(N-2-Methylallyl-N-phenylamino)-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE2265595C2
DE2265595C2 DE19722265595 DE2265595A DE2265595C2 DE 2265595 C2 DE2265595 C2 DE 2265595C2 DE 19722265595 DE19722265595 DE 19722265595 DE 2265595 A DE2265595 A DE 2265595A DE 2265595 C2 DE2265595 C2 DE 2265595C2
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DE19722265595
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Werner Dr. 6507 Ingelheim Kummer
Herbert Dr. Köppe
Helmut Dr. Stähle
Helmut Dr. 8183 Rottach-Egern Wick
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

die Substitution ausschließlich am Brückenstickstoffatom. Der Nachweis kann mit Hilfe der NMR-Spektroskopie geführt werden: Bei einer Substitution am Brückenstickstoffatom treten die Methylenprotonen des Irnidazolinringes als ein Singulett bei etwa 6 ppm (r-Skala) auf. Bei der Umsetzung nach dem Verfahren b) ist die Konstruktion der Endverbindungen durch die Synthese festgelegt.
Die Umsetzungen erfolgen zweckmäßigerweise durch Erhitzer; der Reaktionspartner — gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels — auf Temperaturen von etwa 50 bis 150°C. Die speziellen Reaktionsbedingungen hängen im starken Maße von der Reaktivität der Umsetzungsteilnehmer ab und werden zweckmäßigerweise durch Vorversuche genau festgelegt. Es empfiehlt sich, bei der Alkylierung nach Verfahren a) das Halogenid im Überschuß anzuwenden und die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen. Im Falle der Umsetzung nach Verfahren b) ist es zweckmäßig, daß als Reaktionspartner verwendete Ethylendiamin bzw. dessen Säureadditionssalz im Überschuß anzuwenden.
Die erfindungsgemäßen 2-(N-2-Methylallyl-N-phenylamino)-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure. Maleinsäure. Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Glueonsäure, Galacturonsäurc, Benzoesäure. p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze haben wertvolle analgetische wie auch blutdrucksenkende Eigenschaften und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen von Schmerzzuständen, wie z. B. Migräne, Anwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung iiegt bei etwa 0,1 bis 80, vorzugsweise 1 bis 30 mg. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen. Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf herkömmliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit Substanzen des Standes der Technik, die aus der DE-OS 19 58 201 bekannt sind, bezüglich ihrer analgctischen Wirkungsstärke im Writhing-Test an Mäusen verglichen, wobei folgende Werte erhalten wurden.
Verbindung
lmidazolin-(2)
Wnthing-Tesl
Maus. s.a. RDio
mg/kg		 L.D50, Maus
s.c, mg/kg
0,33 73
0,7 48
0,9 60
1.2 52
1.4 63
1.5 95
2.15 8<
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-melhyl-allyl)-amino]-2-[N-(2-Methyl-4-chIorphenyl)-N-(2-melhyl-allyl)-amino]- 2-[N-(2-Methyl-6-ch!orphenyl)-N(2-methyl-allyl)-amino]-
Vergleichsverbindungen aus der DE-OS 19 58 201:
2-[N-Ally]-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-[N-(cis-3-Chlorallyl)-N-(2.6-dichlorphcnyl)-amino]- 2-[N-(trans-3-Chlora!lyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-2-[N-(3,3-Dimcthylallyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-methyl-allyl)-amino]-imidazolin-(2)
6.9 g (0,03 Mol) 2-(2, 6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 15 ml 3-Chlor-2-methyl-1-propen in 25 ml absolutem Methanol 24 Stunden lang im siedenden Wasserbad im Rohr erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst.
Nach mehrmaligem Ausethern der salzsauren Lösung (Etherextrakte werden verworfen) wird über Kohle gereinigt und mit 5 η Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich die Imidazolinbase zunächst ölig ab und kristallisiert nach einiger Zeit durch.
Sie wird abgesaugt, mit Wasser und wenip; Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 4,7 g entsprechend 55.0% der Theorie. Fp.: 11 f-!12°C.
Im Dünnschichtchronuitogramm erweist sich das 2-[N-(2,6-Dichlor-phenyl)-N-(2-mcthyl-allyl)-amino]-irnidazolin-(2l als einheitlich.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurden ferner die folgende Verbindung dargestellt.
Verbindung der Formel I
Beispiel-Nr. Ri Rj Ri Fp. ° C Ausbeule
% der
Theorie
2 2-CH3 4-Cl H 78-79 33,0
Beispiel 3
2-[N-(2,6-Dichlorphcny!)-N-(2-methyl-ally!)-amino]-2-imidazolin
a) N-(2-Methyl-allyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-S-methyl-isothiuronium-hydrojodid
5,8 g (0,016 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-S-niethyl-isothiuronium-hydrojodid werden mit 1,3 g Soda und 2,9 g
3-Chlor-2-methyi-l-propen in 20 ml absolutem Methanol 6 Stunden lang unter Rührung am Rückfluß erhitzt.
Nach dieser Zeit ist die Umsetzung .zum N-(2-Methyi-a!lyl)-N-(2,6-dichlor-phenyl) -S-methyl-isolhiuronium-hydrojodid annähernd vollständig. Die anorganischen Salze werden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Es hinterbleibt die Verbindung als viskoses öl, welches roh weiterverarbeitet wird.
b)2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-meihylallyl)-amino]-2-imid;!zolin
Das nach a) erhaltene rohe N-(2-Methyl-allyl)-N-(2,6-dichlorphenyl) -S-methyl-isolhiuroniumhydrojodid werden zusammen mit 1,8 g Ethylendiamin bei 1500C 'Λ Stunde lang erhitzt. Nachdem Erkalten wird die Reaktionsmischung in 1 η Salzsäure warm gelöst und die Lösung bei verschiedenen pH-Werten (Abstumpfen bzw. Alkalisieren mit 2 η NaOH) fraktioniert mit Ether extrahier;. Die neue linida/.olinverbindung enthaltenden Etherfraktionen (Nachweis im DC mit dem System Benzol zu Dioxan zu konz. NH4OH zu Ethanol = 50 :40 :5 :5 auf Kieselgel und Anfärbung mit Kaliumjodplatinat) werden nach dem Vereinigen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Ether angerührt, abgesaugt und im Vakuumtrokkenschrank getrocknet. Es erweist sich als identisch mit dem nach dein Verfahren des Beispiels 1 hergestellten 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-methyl-allyl)-amino]-2-irnidazolin.
Ausbeute: 0,8 gentsprechend 17,6% der Theorie
Fp.: 111-1120C.
Beispiel 4
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-methyl-allyl)-amino-imidazolin-(2)
a) N-(/)'-Methyl-allyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-{;uanidin
4,1 g (0,02 Mol) N-(2,6-Dichlorphcnyl)-guanidin werden zusammen mit 2,9 g 3-Chl,ir-2-mcthyl-l-propen und 1,5 g Soda in 30 ml n-Bulanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Reaktion zum N-(2-Methyl-allyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-guanidin-hydiOchlorid annähernd vollständig.
Beispiel A
•50 Tabletten
2-f N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-melhyl-allyl)-amino]-imidazclin-(2) 10 mg
Milchzucker 65 mg
Maisstärke 125 mg
sek. Calciumphosphat 40 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 mg
insgesamt 250 mg
Herstellung
(,<-, Der Wirkstoff wird mit einem Teil der llilfsstoffc vermischt, intensiv mil einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg verpreßt.
Nach dem gleichen Verfahren lassen sich Drageckcrne herstellen, die dann üblicherweise mit Hilfe von
Zucker.Talkum und Gummi arabicum dragieri werden können.
Beispiel 13
Ampullen ϊ
2-[N-(2.6-Dichlorphcnyi)-
N-(2-methyl-allyl)-amino]-imidazolin-(2) 1.0 mg
Natriumchlorid 18.0 mg
dest. Wasser q. s. ad 2,0 ml io
Herstellung
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen steril abgefüllt.
Die Reaktionsmischung wird hierauf durch Absaugen von anorganischen Salzen befreit und im Vakuum zur 15 Trockne eingeengt. Es hinterbleibt noch verunreinigtes Guanidin-hydrochlorid.
Nach dem Reinigen über die Base erhält man in einer Ausbeute von 2,3 g entsprechend 39,2% der Theorie in kristallierter Form.
b) 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-methyl-allyl) -amino]-2-imidazolin 20
2,3 g des synthetisierten Guanidinhydrochlorids und 0,5 g Ethylendiamin werden in 5 ml Amylalkohol 20 Stunden lang unter Rührung am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird abfiltriert und die blanke Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach dem Lösen des Rückstandes in 1 η Salzsäure wird bei verschiedenen pH-Werten mit Ether fraktioniert extrahiert (Alkalisieren mit 2 η Natronlauge). 25
Diejenigen Etherextrakte, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum vom Ether befreit. Das so gewonnene Imidazolinderivat erweist sich als identisch mit dem nach Beispiel 1 hergestellten 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(2-methyl-allyl)-amino]-2-imidazolin.
Ausbeute: 30% der Theorie. 30

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Substituierte 2-(N-2-Melhyiallyl-N-phenylamino)-iniidazoline-(2) der allgemeinen Formel I
    Ν—,
    in der Ri ein Chloratom oder eine Methylgruppe und R2 ein Chloratom in 4- oder 6-Stellung bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein substituiertes 2-Phenylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen Formel 11
    Ν—,
    in der Ri und Ri die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit einem 2-Methylallylhalogenid der allgemeinen Formel II!
    HaI-CH2-C = CH2 (JS)
    CH3
    in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    CH2
    in der Ri und Rj wie oben angegeben definiert sind und A eine Cyanogruppe oder den Rest Y
    -C
    NH
    bedeutet, wobei Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfhyryl- oder Aminogruppc darstellt, mit Ethylendiamin oder dessen Saurcadditionssalzen umsetzt; und gegebenenfalls das nach einem der Verfahren a oder b erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Arzneimiiiel. bestellend aus emer Verbindung nach Anspruch I und üblichen Hilfssioffcn.
    Die Erfindung bLMrilil den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
    Hei der Alkylierung von 2-Phenylamino-iniida/olincii-(2) der allgemeinen Formel Il nach Verfahren a) erfolgt
DE19722265595 1972-02-23 1972-02-23 Substituierte 2-(N-2-Methylallyl-N-phenylamino)-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel Expired DE2265595C2 (de)

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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958201A1 (de) * 1969-11-19 1971-06-03 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte N-Allyl-2-arylamino-imidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958201A1 (de) * 1969-11-19 1971-06-03 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte N-Allyl-2-arylamino-imidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung

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