Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-nitrofurylowychpirazoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawiomyeh 5-nitrofurylowych pochod¬ nych pirazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza niepodstawiona grupe alkilowa o 1-—5 ato¬ mach wegla lub grupe alkilowa o 2—5 atomach podstawiona grupe hydroksylowa.R jako grupa alkilowa moze oznaczac grupe o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym ko¬ rzystnie zawiera ona 1—3 atomów wegla.Jezeli R oznacza gnupe alkilowa podstawiona hydroksylem, wówczas zawiera ona korzystnie 2—3 atomów wegla.Wynalazek obejmuje takze sposób wytwarzania soli addycyjnych 5-nitrofuryloparazoM o wzorze 1 z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami.Przyklady takich kwasów stanowia 'kwasy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metonosulfo- nowy, etanodwusulfonowy, octowy, trójchloroocto- wy, szczawiowy, bursztynowy, maleinowy, fumaro¬ wy, jablkowy, winowy, cytrynowy i migdalowy.Aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, mozna je takze przedstawic w postaci tauitomerycznej o wzorze la, przy czym kazdy okreslony zwiazek moze wy¬ stepowac w jednej z dwóch postaci toutomerycz- nych wzglednie jako mieszanina tych postaci.W opisie niniejszym ze wzgledu na przejrzystosc zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono wzorem 1 i dlatego opisano je jako pochodne nirtrofurylopirazolu. 10 15 20 25 30 Wedlug wynalazku zwiazku 5-nitrofurylopirazolo- we o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez podda¬ nie hydrolizie pochodnej 5-nitrofurylopirazolu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Proces prowadzi sie w warunkach zazwy¬ czaj stosowanych przy hydrolizie, korzystnie w wa¬ runkach prowadzenia hydrolizy kwasowej nitryli, na przyklad dzialaniem wodnego roztworu siarkowego w zakresie temperatur 0—100°C. Korzystnie prowa¬ dzi sie hydrolize w temperaturze podwyzszonej, przy czym celowym jest zwlaszcza utrzymywanie temperatury reakcji w zakresie 90—100°C. Najle¬ piej jest ogrzewac zwiazek o wzorze 2 razem z mie¬ szanina stezonego kwasu siarkowego i etanolu, przy czym odpowiedni czas trwania reakcji wynosi 1—2 godziny. Otrzymany produkt reakcji wlewa sie do nadmiaru wody w celu uzyskania zadanego nitro- furylopirazolu o wzorze ogólnym 1 w postaci osadu.Nitrafurylopirazole o wzorze ogólnym 2 wybwiairaa sie przez reakcje odpowiedniej ndtrofuiylonitryloimi- ny, której odmiane mezo mozna przedstawic ogól¬ nym wzorem 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, z dwunitrylem kwasu malonowego.Mtrofurylonitryloimine o wzorze ogólnym 3 mo¬ zna dogodnie wytwarzac w postaci, jaka potrzebna jest do reakcji z dwunitrylem 'kwasu malonoweg)o, jezeli dzialac zasada na odpowiedni nitrofurylo- -a-cnlorowcohydrazon o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej po¬ dane znaczenie. Reakcje prowadzi sie ewentualnie 807963 80796 4 w obecnosci innego zwyklego akceptora chlorowco¬ wodoru. Chlorowcem wystepujacym w chlorowco- hydrazenie o wzorze ogólnym 4 jest korzystnie chlor lub brom.Nitaofurylo-aKMorowcohydrazony o wzorze ogól¬ nym 4 sa zwiazkami nowymi i mozna je wytworzyc na przyklad przez reakcje odpowiednich nitrofurylo- hydrazonów o wzorze ogólnym 5 z odpowiednim zwiazkiem N-chlorowcowym.W podanych sposobach jako najlepszy reagent stosuje sie etanolowy roztwór kwasu solnego, o ste¬ zeniu 40% wagowych. Mozna stosowac takze inne donatory protonów, jak na przyklad kwas siarko¬ wy w innych polarnych rozpuszczalMkach.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci bójcze dla mikroorganizmów, zwlaszcza dzialaja przeciwbakteryjnie, przeciw robakom w przewodzie pokarmowym, przeciw pierwotniakom, stanowia srodki kokcydiostatyczne, trypanocydy i srodki przeciwwialairyczne, stosowane w lecznictwie i we¬ terynarii. Zwiazki te okazaly sie zwlaszcza cennymi przy leczeniu zakazen jelit i przewodu moczowego.Jako zastosowanie uzyskuje sie terapieutyczne ze¬ stawy, skladajace sie ze zwiazku 5-nitrofurylopira- zolowego o wzorze ogólnym 1 jako skladnika o dzia¬ laniu bójczym dla mikroorganizmów oraz z far¬ makologicznie dopuszczalnego, stalego nosnika lub plynnego rozcienczalnika.We wszystkich postaciach zastosowania zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga stanowic jedyna sub¬ stancje biologicznie czynna lub mozna laczyc je z innymi znanymi farmakologicznymi substancjami czynnymi, zwlaszcza przeciwbakteryjnymi i/lub przeciwgrzybicznymi albo innymi bójczyimi dla mi- kiroorganizmów w celu poszerzenia zakresu uzytko¬ wania. Mozna laczyc je na przyklad z 5,7Hdwuchlo- ro-2-me1ylo-8-chmoIm6lem albo z innymi pochod¬ nymi 8-chinolinoiu, z sulfamerazyna, sulfafumazolem lub z innymi pochodnymi sulfanilamidu, z chloram¬ fenikolem albo tetracyMina lub z innymi antybio¬ tykami, z 3,4^5^ójbromos^icyloantiSlideni albo z in¬ nymi chlorowcowanymi anilidami kwasu salicylo¬ wego, z chlorowcowanymi karbamMdaini, z ohlo- rowwanymi benzoksazolama lub benzoksazoHona- mi, z polichloflx)hyooksydw z siar¬ czkami cMooxwcodwuhydix)fcsydwufenylowyn^ z 4,4,-dwuchloro-2-hydrcksydwuifienyl)o^^ lub 2^4,4-trójchloro-2-hydrcksydwuife^ albo innymi polichlorowcohydioksydwufen lub z czwartorzedowymi zwiazkami o dzialaniu bakte¬ riobójczym albo tez z niektórymi pochodnymi 'kwa¬ su dwutiokarbaminowego, takimi jak dwusiarczek czterometylotiuramu. Mozna stosowac takze nosniki, które same posiadaja sprzyjajace wlasciwosci far¬ makologiczne, np. siarke jako podstawe proszku albo stearynian cynkowy jako skladnik mas pod¬ stawowych masci.Jako zastosowanie otrzymuje sie równiez zesta¬ wy paszowe które zawieraja dostateczna ilosc ni- trofurylopirazolu o wzorze ogólnym 1 dla przyspie¬ szenia wzrostu zwierzat karmionych takim zesta¬ wem.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek. Po¬ dane procenty stanowia procenty wagowe, o ile nie aaznaczpno inaczej, Przyklad I. a) Do mieszaniny 40 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego i 40 ml etanolu dodaje sie 20 g 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3-(5-nitro-2-f urylo)- -pirazolu, i otrzymana mieszanine ogrzewa sie na 5 lazni parowej w temperaturze 90—100°C w ciagu 90 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie 500 ml wody i miesza do zakonczenia kry¬ stalizacji. Surowy produkt zbiera sie, przemywa wo¬ da i przekrystalizowuje z wody. Otrzymany zwiazek io stanowi 5-aimmo-4-kar1bamoilo-l-metylo^3-(5-nitro- -2-furylo)-pirazol o temperaturze topnienia 242°C z rozkladem. b) 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3-(5Hniitro-2-furylo)- -pirazol, stosowany jako substancja wyjsciowa wy- 15 twarza sie w sposób nastepujacy.Do mieszanego roztworu 16,9 g metylohydrazonu 5-niitro-2-furfurolu rozpuszczonego w 100 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie powoli w temperaturze 20°—30°C 17,8 g N-bromoimidu kwasu bursztyno- 20 wego. Po okresie mieszania mieszanine ochladza sie do temperatury 10°C. Nastepnie do mieszanej mie¬ szaniny dodaje sie 6,6 g dwunitrylu kwasu malono- wego, po czym powoli mieszanine 10,1 g trójetylo- aminy i 25 ml dwumetyloformamidu w temperatu- 25 rze 10°—20°C. Po okresie dalszego mieszania, mie¬ szanine rozciencza sie 500 ml wody lodowatej, wytracony osad oddziela, przemywa woda & suszy.Wysuszona substancje stala przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Jako produkt reakcji otrzymuje sie 30 5-aiminO-4-cyjano-l-mietylo-3-(^ zol o temperaturze topnienia 250°C z rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie: c) 5-amino-4-cyjano-l-izopropylo-3-(5-nitro-2-fury- lo)-pirazol; 35 d) 5-amino-4-cyjano-l- (n-pentylo)-3-(5-nitro-2- ^furylo) -pdrazol.; e) 5-ammo-4-cyjano-l-(2Jhydiix)ksyetylo)-3-(5-ni- tro-2-furylo)-pirazoi o temperaturze topnienia 216°C; 40 f) 5-ammo-4^cyjano-l-etylo-3-(5Hnitro-2-furylo)- npirazol o temperaturze topnienia 189°C; g) 5-amino-4-cyjano-3-(5-nitro-2-furylo)-l-(n-pro- pyló)-pirazol o temperaturze topnienia 165°C.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie 45 la) z tym, ze jako substancje wyjsciowa zamiast 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3-(5-nitro-2-furylo)-pi- razolu stosuje sie 5-amino-4-cyjano-l-izopropylo-3- -(5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym warunki re¬ akcji sa takie same. Jako produkt reakcji otrzymuje 50 sie 5-amino-4-karbamoilo-l-izopropylo-3-(5-nitro-2- -furylo)-pirazol.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie la), z tym, ze jako substancje wyjsciowa zamiast 5-ammo~4-cyjano-l^etylo-3-(5Hm^^ 55 zolu stosuje sie 5-amino-4^cyjano-l-(n-pentylo)-3- -(5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym warunki re¬ akcji pozostaja takie same. Jako produkt reakcji otrzymuje sie 5-antmo-4^karbamoilo-l-(n-pentylo)- -3(5-nitro-2-furylo)-pirazol. eo Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie la), z tym, ze jako substancje wyjsciowa, za¬ miast 5-amino-4-cyjano-l^metylo-3-(5-nitro-2-fuiry- lo)-pirazolu stosuje sie 5-amino-4-cyjano-l-(2-hy- droksyetylo)-3- (5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym 65 warunki reakcji pozostaja takie same. Jako pre-80790 5 6 dukt reakcji otrzymuje sie 5-amiino-4^kairba!moAlo-l- ^2-'hydix)ikByetylo)-3-(5-nitro-2-furyilo)-pirazal o tem- peralturze topnienia 202°C.Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie la), z tym, ze zamiast 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3- -(6nnil3ix)-2-fiirylo)-p,irazolu jako substancje wyjscio¬ wa stosuje sie 5-amino-4-cyjano-l-etylo-3-(5-nitro- -2-furylo)-pirazol, przy czym warunki reakcji utrzy¬ muje sie takie same. Jalko produkt reakcji otrzymu¬ je sie 5-ammo-4^karbamoi|lo-l-etylo-3-(5-nitro-2- -furylo)-pirazol, o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykladzie la), z tym, ze zamiast 5-amino-4-cyjano-l-metylo- -3-(5-nitix-2-furylo)-ptiirazo(iu jako substancje wyj¬ sciowa stosuje sie 5-amiino-4jcyjano-l-(n-propylo)-3- -(5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym warunki re¬ akcji pozostaja takie same. Jako produkt reakcji 10 15 otrzymuje sie 5-amino-4-karbamoilo-l-(n-propylo)- -3-(5-nitro-2-furylo)-pirazol o temperaturze topnie¬ nia 198°C. PL PL