Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-nitrofurylowychpirazoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawiomyeh 5-nitrofurylowych pochod¬ nych pirazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza niepodstawiona grupe alkilowa o 1-—5 ato¬ mach wegla lub grupe alkilowa o 2—5 atomach podstawiona grupe hydroksylowa.R jako grupa alkilowa moze oznaczac grupe o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, przy czym ko¬ rzystnie zawiera ona 1—3 atomów wegla.Jezeli R oznacza gnupe alkilowa podstawiona hydroksylem, wówczas zawiera ona korzystnie 2—3 atomów wegla.Wynalazek obejmuje takze sposób wytwarzania soli addycyjnych 5-nitrofuryloparazoM o wzorze 1 z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami.Przyklady takich kwasów stanowia 'kwasy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metonosulfo- nowy, etanodwusulfonowy, octowy, trójchloroocto- wy, szczawiowy, bursztynowy, maleinowy, fumaro¬ wy, jablkowy, winowy, cytrynowy i migdalowy.Aczkolwiek zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1, mozna je takze przedstawic w postaci tauitomerycznej o wzorze la, przy czym kazdy okreslony zwiazek moze wy¬ stepowac w jednej z dwóch postaci toutomerycz- nych wzglednie jako mieszanina tych postaci.W opisie niniejszym ze wzgledu na przejrzystosc zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawiono wzorem 1 i dlatego opisano je jako pochodne nirtrofurylopirazolu. 10 15 20 25 30 Wedlug wynalazku zwiazku 5-nitrofurylopirazolo- we o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez podda¬ nie hydrolizie pochodnej 5-nitrofurylopirazolu o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Proces prowadzi sie w warunkach zazwy¬ czaj stosowanych przy hydrolizie, korzystnie w wa¬ runkach prowadzenia hydrolizy kwasowej nitryli, na przyklad dzialaniem wodnego roztworu siarkowego w zakresie temperatur 0—100°C. Korzystnie prowa¬ dzi sie hydrolize w temperaturze podwyzszonej, przy czym celowym jest zwlaszcza utrzymywanie temperatury reakcji w zakresie 90—100°C. Najle¬ piej jest ogrzewac zwiazek o wzorze 2 razem z mie¬ szanina stezonego kwasu siarkowego i etanolu, przy czym odpowiedni czas trwania reakcji wynosi 1—2 godziny. Otrzymany produkt reakcji wlewa sie do nadmiaru wody w celu uzyskania zadanego nitro- furylopirazolu o wzorze ogólnym 1 w postaci osadu.Nitrafurylopirazole o wzorze ogólnym 2 wybwiairaa sie przez reakcje odpowiedniej ndtrofuiylonitryloimi- ny, której odmiane mezo mozna przedstawic ogól¬ nym wzorem 3, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, z dwunitrylem kwasu malonowego.Mtrofurylonitryloimine o wzorze ogólnym 3 mo¬ zna dogodnie wytwarzac w postaci, jaka potrzebna jest do reakcji z dwunitrylem 'kwasu malonoweg)o, jezeli dzialac zasada na odpowiedni nitrofurylo- -a-cnlorowcohydrazon o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej po¬ dane znaczenie. Reakcje prowadzi sie ewentualnie 807963 80796 4 w obecnosci innego zwyklego akceptora chlorowco¬ wodoru. Chlorowcem wystepujacym w chlorowco- hydrazenie o wzorze ogólnym 4 jest korzystnie chlor lub brom.Nitaofurylo-aKMorowcohydrazony o wzorze ogól¬ nym 4 sa zwiazkami nowymi i mozna je wytworzyc na przyklad przez reakcje odpowiednich nitrofurylo- hydrazonów o wzorze ogólnym 5 z odpowiednim zwiazkiem N-chlorowcowym.W podanych sposobach jako najlepszy reagent stosuje sie etanolowy roztwór kwasu solnego, o ste¬ zeniu 40% wagowych. Mozna stosowac takze inne donatory protonów, jak na przyklad kwas siarko¬ wy w innych polarnych rozpuszczalMkach.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasciwosci bójcze dla mikroorganizmów, zwlaszcza dzialaja przeciwbakteryjnie, przeciw robakom w przewodzie pokarmowym, przeciw pierwotniakom, stanowia srodki kokcydiostatyczne, trypanocydy i srodki przeciwwialairyczne, stosowane w lecznictwie i we¬ terynarii. Zwiazki te okazaly sie zwlaszcza cennymi przy leczeniu zakazen jelit i przewodu moczowego.Jako zastosowanie uzyskuje sie terapieutyczne ze¬ stawy, skladajace sie ze zwiazku 5-nitrofurylopira- zolowego o wzorze ogólnym 1 jako skladnika o dzia¬ laniu bójczym dla mikroorganizmów oraz z far¬ makologicznie dopuszczalnego, stalego nosnika lub plynnego rozcienczalnika.We wszystkich postaciach zastosowania zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga stanowic jedyna sub¬ stancje biologicznie czynna lub mozna laczyc je z innymi znanymi farmakologicznymi substancjami czynnymi, zwlaszcza przeciwbakteryjnymi i/lub przeciwgrzybicznymi albo innymi bójczyimi dla mi- kiroorganizmów w celu poszerzenia zakresu uzytko¬ wania. Mozna laczyc je na przyklad z 5,7Hdwuchlo- ro-2-me1ylo-8-chmoIm6lem albo z innymi pochod¬ nymi 8-chinolinoiu, z sulfamerazyna, sulfafumazolem lub z innymi pochodnymi sulfanilamidu, z chloram¬ fenikolem albo tetracyMina lub z innymi antybio¬ tykami, z 3,4^5^ójbromos^icyloantiSlideni albo z in¬ nymi chlorowcowanymi anilidami kwasu salicylo¬ wego, z chlorowcowanymi karbamMdaini, z ohlo- rowwanymi benzoksazolama lub benzoksazoHona- mi, z polichloflx)hyooksydw z siar¬ czkami cMooxwcodwuhydix)fcsydwufenylowyn^ z 4,4,-dwuchloro-2-hydrcksydwuifienyl)o^^ lub 2^4,4-trójchloro-2-hydrcksydwuife^ albo innymi polichlorowcohydioksydwufen lub z czwartorzedowymi zwiazkami o dzialaniu bakte¬ riobójczym albo tez z niektórymi pochodnymi 'kwa¬ su dwutiokarbaminowego, takimi jak dwusiarczek czterometylotiuramu. Mozna stosowac takze nosniki, które same posiadaja sprzyjajace wlasciwosci far¬ makologiczne, np. siarke jako podstawe proszku albo stearynian cynkowy jako skladnik mas pod¬ stawowych masci.Jako zastosowanie otrzymuje sie równiez zesta¬ wy paszowe które zawieraja dostateczna ilosc ni- trofurylopirazolu o wzorze ogólnym 1 dla przyspie¬ szenia wzrostu zwierzat karmionych takim zesta¬ wem.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek. Po¬ dane procenty stanowia procenty wagowe, o ile nie aaznaczpno inaczej, Przyklad I. a) Do mieszaniny 40 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego i 40 ml etanolu dodaje sie 20 g 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3-(5-nitro-2-f urylo)- -pirazolu, i otrzymana mieszanine ogrzewa sie na 5 lazni parowej w temperaturze 90—100°C w ciagu 90 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie 500 ml wody i miesza do zakonczenia kry¬ stalizacji. Surowy produkt zbiera sie, przemywa wo¬ da i przekrystalizowuje z wody. Otrzymany zwiazek io stanowi 5-aimmo-4-kar1bamoilo-l-metylo^3-(5-nitro- -2-furylo)-pirazol o temperaturze topnienia 242°C z rozkladem. b) 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3-(5Hniitro-2-furylo)- -pirazol, stosowany jako substancja wyjsciowa wy- 15 twarza sie w sposób nastepujacy.Do mieszanego roztworu 16,9 g metylohydrazonu 5-niitro-2-furfurolu rozpuszczonego w 100 ml dwu- metyloformamidu dodaje sie powoli w temperaturze 20°—30°C 17,8 g N-bromoimidu kwasu bursztyno- 20 wego. Po okresie mieszania mieszanine ochladza sie do temperatury 10°C. Nastepnie do mieszanej mie¬ szaniny dodaje sie 6,6 g dwunitrylu kwasu malono- wego, po czym powoli mieszanine 10,1 g trójetylo- aminy i 25 ml dwumetyloformamidu w temperatu- 25 rze 10°—20°C. Po okresie dalszego mieszania, mie¬ szanine rozciencza sie 500 ml wody lodowatej, wytracony osad oddziela, przemywa woda & suszy.Wysuszona substancje stala przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Jako produkt reakcji otrzymuje sie 30 5-aiminO-4-cyjano-l-mietylo-3-(^ zol o temperaturze topnienia 250°C z rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie: c) 5-amino-4-cyjano-l-izopropylo-3-(5-nitro-2-fury- lo)-pirazol; 35 d) 5-amino-4-cyjano-l- (n-pentylo)-3-(5-nitro-2- ^furylo) -pdrazol.; e) 5-ammo-4-cyjano-l-(2Jhydiix)ksyetylo)-3-(5-ni- tro-2-furylo)-pirazoi o temperaturze topnienia 216°C; 40 f) 5-ammo-4^cyjano-l-etylo-3-(5Hnitro-2-furylo)- npirazol o temperaturze topnienia 189°C; g) 5-amino-4-cyjano-3-(5-nitro-2-furylo)-l-(n-pro- pyló)-pirazol o temperaturze topnienia 165°C.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykladzie 45 la) z tym, ze jako substancje wyjsciowa zamiast 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3-(5-nitro-2-furylo)-pi- razolu stosuje sie 5-amino-4-cyjano-l-izopropylo-3- -(5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym warunki re¬ akcji sa takie same. Jako produkt reakcji otrzymuje 50 sie 5-amino-4-karbamoilo-l-izopropylo-3-(5-nitro-2- -furylo)-pirazol.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie la), z tym, ze jako substancje wyjsciowa zamiast 5-ammo~4-cyjano-l^etylo-3-(5Hm^^ 55 zolu stosuje sie 5-amino-4^cyjano-l-(n-pentylo)-3- -(5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym warunki re¬ akcji pozostaja takie same. Jako produkt reakcji otrzymuje sie 5-antmo-4^karbamoilo-l-(n-pentylo)- -3(5-nitro-2-furylo)-pirazol. eo Przyklad IV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie la), z tym, ze jako substancje wyjsciowa, za¬ miast 5-amino-4-cyjano-l^metylo-3-(5-nitro-2-fuiry- lo)-pirazolu stosuje sie 5-amino-4-cyjano-l-(2-hy- droksyetylo)-3- (5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym 65 warunki reakcji pozostaja takie same. Jako pre-80790 5 6 dukt reakcji otrzymuje sie 5-amiino-4^kairba!moAlo-l- ^2-'hydix)ikByetylo)-3-(5-nitro-2-furyilo)-pirazal o tem- peralturze topnienia 202°C.Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie la), z tym, ze zamiast 5-amino-4-cyjano-l-metylo-3- -(6nnil3ix)-2-fiirylo)-p,irazolu jako substancje wyjscio¬ wa stosuje sie 5-amino-4-cyjano-l-etylo-3-(5-nitro- -2-furylo)-pirazol, przy czym warunki reakcji utrzy¬ muje sie takie same. Jalko produkt reakcji otrzymu¬ je sie 5-ammo-4^karbamoi|lo-l-etylo-3-(5-nitro-2- -furylo)-pirazol, o temperaturze topnienia 210°C.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykladzie la), z tym, ze zamiast 5-amino-4-cyjano-l-metylo- -3-(5-nitix-2-furylo)-ptiirazo(iu jako substancje wyj¬ sciowa stosuje sie 5-amiino-4jcyjano-l-(n-propylo)-3- -(5-nitro-2-furylo)-pirazol, przy czym warunki re¬ akcji pozostaja takie same. Jako produkt reakcji 10 15 otrzymuje sie 5-amino-4-karbamoilo-l-(n-propylo)- -3-(5-nitro-2-furylo)-pirazol o temperaturze topnie¬ nia 198°C. PL PLThe present invention relates to a process for the preparation of new 5-nitrofuryl pyrazole derivatives of the general formula I, in which R represents an unsubstituted alkyl group of 1-5 carbon atoms or an alkyl group of 2 to 5 atoms. substituted hydroxy. R as an alkyl group may be a straight chain or branched group, preferably having 1-3 carbon atoms. If R is hydroxy-substituted alkyl, it preferably contains 2-3 carbon atoms. The invention also includes a process for the preparation of 5-nitrofurylparazoM addition salts of formula I with organic or inorganic acids. Examples of such acids are: hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methane sulfonic, ethane disulfonic, acetic, trichloroacetic, oxalic, succinic, maleic, fumaric, apple, tartaric, lemon and almond, although the compounds of the present invention were They are represented by the formula 1, they can also be represented in the toutomeric form of the formula Ia, whereby each specified compound may be in one of the two toutomeric forms, or as a mixture of these forms. The invention is represented by formula 1 and therefore are described as nirtrofurylpyrazole derivatives. According to the invention, a 5-nitrofurylpyrazole compound of the general formula I is prepared by hydrolyzing a 5-nitrofurylpyrazole derivative of the general formula II, wherein R is as defined above. The process is carried out under the conditions usually employed in the hydrolysis, preferably under conditions for acid hydrolysis of the nitriles, for example by treatment with aqueous sulfur in the temperature range 0-100 ° C. Preferably, the hydrolysis is carried out at an elevated temperature, and it is expedient, in particular, to maintain the reaction temperature in the range of 90-100 ° C. It is best to heat the compound of formula II together with a mixture of concentrated sulfuric acid and ethanol, the reaction time being suitable for 1 to 2 hours. The reaction product obtained is poured into an excess of water in order to obtain the desired nitrofurylpyrazole of the general formula I in the form of a precipitate. R has the meaning given above, with malonic acid dinitrile. Mtrofuryl nitrile imine of general formula III may conveniently be prepared in the form required for the reaction with dinitrile (malonic acid) if the base is treated with the corresponding nitrofuryl-α-halohydrazone. of the general formula IV, in which X is a halogen atom and R is as defined above. The reactions are optionally carried out on 807963 80796 4 in the presence of another conventional hydrogen halogen acceptor. The halogen present in the halohydrazone of general formula IV is preferably chlorine or bromine. Nitaofuryl-αK-halohydrazones of general formula 4 are new compounds and can be prepared, for example, by reacting the corresponding nitrofurylhydrazones of general formula 5 with the appropriate N-halogen compound. In these processes, the best reagent is ethanolic hydrochloric acid at a concentration of 40% by weight. Other proton donors, such as sulfuric acid in other polar solvents, can also be used. anti-virus, used in medicine and veterinary medicine. These compounds turned out to be especially valuable in the treatment of infections of the intestines and urinary tract. As a therapeutic application, a therapeutic joint is obtained, consisting of a compound of 5-nitrofurylpyrazole of the general formula I as a component that kills microorganisms and pharmacologically. In all application forms, the compounds of the general formula I may be the only biologically active substance or they can be combined with other known pharmacological active substances, especially antibacterial and / or antifungal or other microbial killing agents in to extend the range of use. They can be combined, for example, with 5,7H-di-2-methyl-8-hopIm6l or with other 8-quinoline derivatives, with sulfamerazine, sulfafumazole or with other sulfanilamide derivatives, with chloramphenicol or tetracinine or with other antibiotics. with 3, 4, 5, bbromosicylantiSlidenes or other halogenated salicylic acid anilides, with halogenated carbamMdaini, with halogenated benzoxazolam or benzoxazoHona, with polychlorophyllxhydroxide and sulfoxylated sulfonides with 4,4, -dichloro-2-hydroxydiiphenyl), or 2, 4,4-trichloro-2-hydroxy-dihydroxy or other polyhalohydioxydiufen or with quaternary compounds having a bactericidal effect or also with some derivatives of dithiocarbamic acid such as tetramethylthiuram disulfide. It is also possible to use carriers which themselves have favorable pharmacological properties, e.g. sulfur as the basis of the powder or zinc stearate as a component of the ointments base masses. As an application, also feed kits containing a sufficient amount of nitrofurylpyrazole of the general formula are obtained. 1 to accelerate the growth of animals fed with such a kit. The examples provided illustrate the invention. The percentages given are percentages by weight, unless otherwise stated. Example I. a) To a mixture of 40 ml of concentrated sulfuric acid and 40 ml of ethanol is added 20 g of 5-amino-4-cyano-1-methyl-3-. (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, and the resulting mixture was heated on a steam bath at 90-100 ° C for 90 minutes. The reaction mixture is then diluted with 500 ml of water and stirred until crystallization is complete. The crude product is collected, washed with water and recrystallized from water. The obtained compound I0 is 5-amino-4-carbamoyl-1-methyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, m.p. 242 ° C with decomposition. b) 5-Amino-4-cyano-1-methyl-3- (5H-nitro-2-furyl) -pyrazole, used as a starting material, is prepared as follows. To a mixed solution of 16.9 g of methylhydrazone 5- niitro-2-furfurol dissolved in 100 ml of dimethylformamide is slowly added at 20 ° -30 ° C 17.8 g of N-bromosuccinimide. After the mixing period, the mixture is cooled to 10 ° C. Then 6.6 g of malonic acid dinitrile are added to the stirred mixture, followed slowly by a mixture of 10.1 g of triethylamine and 25 ml of dimethylformamide at 10 ° -20 ° C. After further stirring, the mixture is diluted with 500 ml of ice-water, the precipitate is separated, washed with water and dried. The dried solid is recrystallized from ethyl acetate. The reaction product is 5-amino-4-cyano-1-methyl-3 - (4-sol, mp 250 ° C decomposed. An analogous procedure is obtained: c) 5-amino-4-cyano-1- isopropyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole; D) 5-amino-4-cyano-1- (n-pentyl) -3- (5-nitro-2-4-furyl) -pdrazole; e) 5-Ammo-4-cyano-1- (2Hydiix) xyethyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyraz, m.p. 216 ° C; F) 5-Ammo-4-cyano-1-ethyl-3- (5H-nitro-2-furyl) -npyrazole, m.p. 189 ° C; g) 5-amino-4-cyano-3- (5-nitro-2-furyl) -1- (n-propyl) -pyrazole, m.p. 165 ° C. Example II. The procedure is as in example 45 Ia) except that 5-amino-4 is used as starting material instead of 5-amino-4-cyano-1-methyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole. -cyano-1-isopropyl-3- - (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, the reaction conditions being the same. 5-Amino-4-carbamoyl-1-isopropyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole is obtained as the reaction product. Example III. The procedure is as in example Ia), except that 5-amino-4-cyano-1- (n) is used as starting material instead of 5-ammo-4-cyano-l ^ ethyl-3- (5Hm ^^ 55 sol). -pentyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, the reaction conditions remaining the same, the reaction product is 5-anthmo-4-carbamoyl-1- (n-pentyl) - -3 (5-nitro-2-furyl) -pyrazole. Example IV The procedure is as in example Ia), except that as starting material, 5-amino-4-cyano-1-methyl -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole is 5-amino-4-cyano-1- (2-hydroxyethyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, wherein the reaction conditions remain the same. The pre-80 790 5 6 reaction product is 5-amiino-4-kairba! MoAlo-1- ^ 2-'hydix) ikByethyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazal with a melting point of 202 ° C. Example 5 The procedure is as in example 1a), except that instead of 5-amino-4-cyano-1-methyl-3- - (6-nil3ix) -2-phyl) -β, irazole is used as starting material 5-amino-4-cyano-1-ethyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole is used, the reaction conditions being the same. As a reaction product, 5-amino-4-carbamoyl-1-ethyl-3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole is obtained, mp 210 ° C. Example VI. The procedure is as in example 1a), except that instead of 5-amino-4-cyano-1-methyl-3- (5-nitix-2-furyl) -pyrazo (and 5- amino-4-cyano-1- (n-propyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, the reaction conditions remaining the same. 5-amino-4- is obtained as reaction product. carbamoyl-1- (n-propyl) -3- (5-nitro-2-furyl) -pyrazole, m.p. 198 ° C. PL PL