Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomaslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków, pochodnych kwasu 4-fenyloma¬ slowego posiadajacych wlasciwosci znieczulajace i przeciwzapalne, uzywanych do leczenia ludzi i zwierzat.Nowe zwiazki posiadaja wzór ogólny 1, w któ¬ rym Rt oznacza atom chloru lub grupe NO*, Rs oznacza rodnik izopropylowy, III-rz-butylowy lub cykloheksylowy, R3 i R4 oznaczaja oddzielnie ato¬ my wodoru lub atom wodoru i grupe OH lub oznaczaja lacznie atom tlenu, R5 oznacza badz gru¬ pe OH, O-metal lub O-alkil badz grupe o wzorze 2, w którym jeden z symboli Y i Z oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy lub III-rz-aminoalkilowy, a w szczególnosci rodnikmorfolinyloalkilowy, a dru¬ gi z symboli oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy lub tez symbole Y i Z tworza z atomem azotu pierscien zawierajacy 5—7 atomów i obejmujacy dodatkowo heteroatom, a w szczególnosci pierscien morfolinowy lub 4^metylopiperazynowy, przy czym we wszystkich wyzej wymienionych grupach cho¬ dzi o nizsze rodniki alkilowe.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 np. chlorowodorków, tych zwiazków, które maja charak¬ ter zasadowy.W szczególnosci chodzi o zwiazki, które w tabli¬ cy 1 okreslono znaczeniami symboli wystepujacych we wzorze ogólnym 1. Tablica 1 podaje tez numery przykladów opisujacych wytwarzanie wspomnia¬ nych zwiazków. 10 15 20 25 Dla otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom chloru stosuje sie na¬ stepujacy sposób wedlug wynalazku: poddaje sie re¬ akcji kwas 4-fenylo-4-okso-maslowy o wzorze ogólnym 6, w którym R2 posiada uprzednio podane znaczenie, z chlorkiem glinu uzytym w ilosci wy¬ starczajacej do utworzenie zwiazku kompleksowego z kwasem o zablokowanej grupie karbonylowej i poddaje sie ten zwiazek chlorowaniu, korzystnie chlorkiem metylenu, nastepnie rozklada sie zwia¬ zek kompleksowy kwasem solnym w niskiej tem¬ peraturze. W razie potrzeby poddaje sie schloro- wany ketokwas redukcji, korzystnie metoda Wolf- Kischnera lub w danym przypadku metoda Clemmensena; dla otrzymania zwiazków, w któ¬ rych jeden z symboli R8 i R4 oznacza grupe OH przeprowadza sie redukcje przy pomocy komplek¬ sowego wodorku takiego jak borowodorek sodu; otrzymany hydroksykwas jest zawsze w mniejszym lub wiekszym stopniu zlaktonizowany.W razie potrzeby, kwas o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe OH przeprowadza sie znanymi metodami w sól, ester lub amid. Korzy¬ stnymi solami sa sole alkaliczne lub ziem alka¬ licznych. Korzystnymi estrami sa estry n-butylo- we. Do korzystnych amidów zalicza sie pochodne morfoliny, 4-metylopiperazyny lub morfolinoalki- loaminy.Kwasy o wzorze ogólnym 6 otrzymuje sie ogól¬ nie znanymi sposobami, a w szczególnosci w reakcji bezwodnika bursztynowego z kumenem, III-rz.-bu-3 4 Numer Przyklad la rb II III IVa IVb V VI VIIa VIIb VIIc VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVIIa XVIIb XVIII XIX XX XXIa XXIb XXIc XXII XXIII XXIV XXV XXVI Kod. 844 844Na 844Ca 845 849 802 802Na 841 851 804 804Na 804Ca 832 850 842 826 848 857 856 853 852 788 788Na 788Ca 854 808 792 791 791Na 791Ca 846 801 814 813 807 Ri Cl Cl Cl Cl NOa Cl Cl Cl NO* Cl Cl Cl Cl NO.Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R* izo—CSH7 izo—CSH7 izo—C8H7 izo—CSH7 izo—Cj,H7 III—rz—C4HB III—rz—C4HQ III—rz—C4HB III—rz—C4Hft cyklo—C4Hlt cyklo—C„Htl cyklo—CflHlt cyklo—CBHtl cyklo—CfiHn III—rz.—C4H9 cyklo—CcHn izo—C.,H7 izo—CaH7 izo—C,H7 izo—C,H7 izo—C,H7 III—rz.—C4H0 III—rz.—C4Ha III—rz.—C4H0 III—rz.—C4H, III—rz.—C4H„ III—rz.—C4H8 cykle—C„HU cykle—CftHtl cyklo—C«Hlt cyklo—CnHt1 cyklo—CftH1t cyklo—C„Hlt cyklo—C„HU cyklo—CaH„ Ra/R-4 O O O O O O O O O 0 0 0 0 0 H/OH H/OH H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H - R5 "5 -OH —ONa - —OCa/2 —O—nC4Hft —O—nC4HB —OH -H3Na —O—nC,H9 —O—nC4Hfl —OH —ONa —OCa/2 —O—nC4H8 —OH OH OH OH ' —NH2 wzór 3, HCL wzór 4, wzór 5, HCL —OH —ONa —OCa/2 —O—nC4H„ wzór 3, HC1 wzór 4 —OH —ONa —OCa/2 —O—n—C4H9 —NH2 wzór 3, HC1 wzór 4 wzór 5, HC1 tylobenzenem lub cykloheksylobenzenem w obecno¬ sci chlorku glinu.Nastepujace przyklady wyjasniaja wytwarzanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku; temperature podano w °C, a temperature wrzenia mierzono pod cisnieniem wyrazonym w mm Hg.Przyklad I: a) kwas 4-(chloro-p-izopropylo- fenylo)-4-ketomaslowy (844 CB). 55 g kwasu 4-(p-izopropylofenylo)-4-ketomaslowe- go w roztworze 150 ml chlorku metylenu miesza sie z 80 g chlorku glinu. Podczas dodawania obser¬ wuje sie gwaltowne wydzielanie chlorowodoru ga¬ zowego. Nastepnie dodaje sie poprzez belkotke 15 ml chloru, skroplonego uprzednio na lazni ze stalym CO, w ciagu 7,5 godzin. Mieszanine pozosta¬ wia sie na noc, a nastepnie wylewa sie ja na 800 g lodu zakwaszonego stezonym kwasem solnym, de- kantuje i przemywa warstwe organiczna az do uzyskania wartosci pH 6,5. Usuwa sie rozpuszczal¬ niki I rozpuszcza cialo stale w 20-krotnej objetosci nitrylu kwasu octowego, po czym rekrystalizuje sie produkt z roztworu otrzymujac 44 g schloro- wanego kwasu z wydajnoscia 6,9%. Temperatura topnienia 117—118°. Zawartosc Cl: Znaleziono: 14% Obliczono: 13,95% b) sól sodowa i wapniowa Zobojetnia sie dokladnie 20 g (0,079 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-izopropylofenyloM-ketomaslowego w roztworze 300 ml wody destylowanej przy pomo¬ cy sody w obecnosci fenoloftaleiny.Roztwór soli sodowej przepuszcza sie przez war¬ stwe sadzy, odsacza i dzieli na dwie równe czesci. 5 Z pierwszej czesci wydziela sie sól sodowa po odparowaniu wody, rozpuszcza w heksanie, odsacza i suszy. Otrzymuje sie 11 g soli. Zawartosc Na: znaleziono 8,33%, obliczono 8,32%. Do drugiej czesci dodaje sie kroplami 25 ml roztworu wodnego CaCl2 10 o stezeniu 7,9 g/litr. Wytracona sól wapniowa od¬ sacza sie, przemywa wielokrotnie woda i suszy do stalego ciezaru otrzymujac 8 g soli. Zawartosc Ca: znaleziono 7,14%, obliczono 7,31%.• Przyklad II. 4-(m-chloro-p-izopropylofeny- 15 lo)-4-ketomaslan n-butylu (845 CB). 9 g kwasu 4-(m-chloro-p-izopropylofenylo)-4-keto- maslowego pozostawia sie w ciagu 48 godzin w roz¬ tworze 60 ml n-butanolu nasyconego kwasem sol¬ nym. Usuwa sie rozpuszczalniki i oddestylowuje 20 ester otrzymujac 8 g produktu z wydajnoscia 73%., Temperatura wrzenia 151—153°/0,5. Zawartosc Cl: znaleziono 7,14%, obliczono 7,31%.Przyklad III. Kwas 4r(m-nitro^p-izopropylo- fenylo)-4-ketomaslowy (849 CB). «s 41 g kwasu 4-(p-izopropylofenyloM-ketomaslowe- go dodaje sie w temperaturze —5° do 300 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego w ciagu 15 minut. v Mieszanine ochladza sie nastepnie do tempera¬ tury —10° w ciagu 1 godziny i dodaje 41 ml dy-5 73 072 6 miacego HNOs. Po zakonczeniu dodawania i po mieszaniu w ciagu 1 godziny wylewa sie roztwór na 1500 g lodu, ekstrahuje eterem i przemywa warstwe eterowa az do zobojetnienia. Nastepnie warstwe te suszy sie, usuwa eter, a pozostalosc rozpuszcza na cieplo w 100 ml nitrylu kwasu octo¬ wego. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 23,5 g kwasu z wydajnoscia 45%. Temperatura topnienia 140°.Przyklad IV. a) Kwas 4-(m-chloro-p-III-rz.- -butyloienylo)-4-ketomaslowy (802 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 2 litrów umieszcza sie: 310 g A1CL,, 234 g kwasu 4-(p-III-rz.- -butylofenylo)-4-ketomaslowego i 600 ml chlorku metylenu. Ponadto skrapla sie 60 ml chloru i wprowadza go powoli, oddzielnymi pecherzykami, w ciagu 5 godzin do mieszaniny w kolbie, miesza¬ jac ja. Mieszanie utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 25° Nastepnie wylewa sie mieszanine na 2 kg lodu, ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 200 ml chlorku metylenu, przemywa pieciokrotnie warstwe orga¬ niczna porcjami po 500 ml wody, suszy i usuwa chlorek metylenu. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 183 g kwasu z wydajnoscia 68%.Temperatura topnienia 119—120°. b) Sól sodowa.Zobojetnia sie dokladnie 8 g (0,0298 mola) zawie¬ siny kwasu 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylofenylo)-4-ke- tomaslowego w 100 ml wody destylowanej przy pomocy sody w obecnosci fenoloftaleiny. Powstala sól sodowa rozpuszcza sie natychmiast. Otrzymany roztwór poddaje sie dzialaniu sadzy, oddestylowuje wode, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu, który z kolei odestylowuje sie aby usunac wszelkie sla¬ dy wody. Otrzymana sól miesza sie z heksanem w ciagu 2 godzin, odsacza i suszy uzyskujac 6,5 g soli sodowej.Przyklad V. 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylofeny- lo)-4-ketomaslan n-butylu (841 CB).Przygotowuje sie zawiesine 13,4 g (0,05 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylofenylo)-4-ketoma- slowego w 60 ml n-butanolu nasyconego gazowym chlorowodorem. Po uplywie jednej doby srodowi¬ sko jest zupelnie jednolite. Ester oddestylowuje sie po uplywie 48 godzin od chwili zmieszania. Tem¬ peratura wrzenia 155—158°/0,2. Zawartosc Ci: zna¬ leziono 10,8%, obliczono 10,9%.Przyklad VI. Kwas 4-(m-nitro-p-III-rz.-buty- lofenylo)-4-ketomaslowy (851 CB).W kolbie o pojemnosci 1000 ml umieszcza sie 300 ml stezonego kwasu siarkowego, ochladza do temperatury O0 i dodaje, mieszajac, 46,8 g (0,2 mo¬ la) ketokwasu. Obserwuje sie sczernienie roztworu.Po dalszym ochlodzeniu do temperatury —10° do¬ daje sie w ciagu 30 minut w niezmienionej tem¬ peraturze 42 ml dymiacego HN03. Obserwuje sie silnie egzotermiczna reakcje. Mieszanie prowadzi sie w ciagu 45 minut w temperaturze —10°, przy czym roztwór staje sie jasny. Wylewa sie go na 2 kg lodu i ekstrahuje bialy osad trzykrotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie woda az do zobojetnienia, suszy i od¬ parowuje do sucha. Otrzymany produkt rekrystali- zuje sie na cteplo z 320 ml toluenu. Po rozpuszcze¬ niu ochladza sie roztwór do temperatury 30° i w tej temperaturze dodaje eter naftowy az do zmetnie¬ nia roztworu. Wówczas ochladza sie gwaltowniej az do temperatury 0° i pozostawia sie roztwór do wykrystalizowania produktu. Po odsaczeniu i wy- 5 suszeniu otrzymuje sie 36 g kwasu z wydajnoscia 64%. Temperatura topnienia 134°.Przyklad VII. a) Kwas 4-(m-chloro-p-cyklo- heksylofenylo)-4-ketomaslowy (804 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1 litra umie- io szcza sie 177 g bezwodnego A1C18. Powoli dodaje sie cieply roztwór 144 g kwasu 4-(p-cykloheksylofe- nylo)-4-ketomaslowego w 330 ml chlorku metylenu, umieszczony we wkraplaczu. Podczas dodawania obserwuje sie nieznaczny powrót skraplajacych sie 15 oparów. Nastepnie dodaje sie bardzo powoli, od¬ dzielnymi pecherzykami, 33,2 ml chloru uprzednio skroplonego. Dodawanie prowadzi sie w ciagu 5 go¬ dzin, a nastepnie wylewa sie roztwór na 1 kg lodu zakwaszonego 100 ml stezonego kwasu solnego. 20 Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 200 ml chlorku metylenu, warstwe organiczna przemywa sie woda, az do uzyskania wartosci pH 6,5, suszy i usuwa rozpuszczalnik organiczny.Po rekrystalizacji z 500 ml toluenu otrzymuje sie 25 kwas z wydajnoscia 64%. Temperatura topnie¬ nia 159°. b) Sól sodowa.Zobojetnia sie dokladnie 10 g kwasu zawartego w mieszaninie 70 ml wody i 30 ml etanolu przy 30 pomocy sody w obecnosci fenoloftaleiny. Nastepnie roztwór przepuszcza sie przez sadze, a po odbar¬ wieniu usuwa sie rozpuszczalniki. Nastepnie do¬ daje sie 150 ml etanolu i zateza roztwór, aby usunac pozostala wode. Wykrystalizowana sól so- 35 dowa rozpuszcza sie w 200 ml heksanu, miesza w ciagu 2 godzin, odsacza i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8 g soli sodowej. Mianowanie protolityczne: 100%. c) Sól wapniowa. 40 Zobojetnia sie 10 g kwasu zawartego w miesza¬ ninie etanolu z woda (30:70) przy pomocy 1 n roz¬ tworu sody w obecnosci fenoloftaleiny. Do roztworu otrzymanej soli sodowej dodaje sie kroplami, mie¬ szajac, 23 ml roztworu wapnia o stezeniu 49,5 g/litr. 45 Wytracona sól wapniowa przemywa sie wielokrot¬ nie woda i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 10 g produktu.Przyklad VIII. 4-(m-chloro-p-cykloheksylofe- nylo)-4-ketomaslan n-butylu (832 CB). 50 13,7 g (0,07 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-cyklo- heksylofenylo)-4-ketomaslowego dodaje sie do70m) n-butanolu nasyconego gazowym chlorowodorem.Mieszanine pozostawia sie w ciagu 22 godzin, mie¬ szajac od czasu do czasu. Po uplywie 8 godzin 55 mieszanina staje sie jednolita. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik i destyluje otrzymany ester. Tempe¬ ratura wrzenia 210—215°/0,8. Powtarza sie destyla¬ cje pod jeszcze nizszym cisnieniem uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze wrzenia 185—18770,15: Wy- "eo dajnosc wynosi 12,5% (77% wydajnosci teoretycz¬ nej).Przyklad IX. Kwas 4-(m-nitro-p-cykloheksy- iofenylo)-4-ketomaslowy (850 CB).Do roztworu 26 g (0,1 mola) kwasu p-cykloheksy- 65 lobenzoilopropionowego w 150 ml stezonego kwasu7 73 072 8 siarkowego dodaje sie w temperaturze —10°, w ciagu 20 minut, 24 ml dymiacego HNOs utrzy¬ mujac temperature —10°. Po mieszaniu w ciagu 30 minut w temperaturze —10° wylewa sie roztwór, wciaz o tej samej temperaturze, na 200 g lodu, ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorku metylenu i suszy warstwe organiczna nad siarczanem sodu. Usuwa sie chlorek metylenu i rekrystalizuje produkt ze 120 ml toluenu i 70 ml eteru naftowego otrzymujac 25 g kwasu z wydaj¬ noscia 82%. Temperatura topnienia 129°.Przyklad X. Kwas 4-(m-chloro-p-III-rz.-buty- lofenylo)-4-hydroksymaslowy (842 CB).Rozpuszcza sie 13,5 g (0,05 mola) ketokwasu w 100 ml bezwodnego etanolu i dodaje malymi por¬ cjami 5 g borowodorku sodu w temperaturze 5° w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin az do osiagniecia temperatury pokojowej, dodaje 200 ml wody i doprowadza roztwór do wartosci pH 2 przy pomocy stezonego kwasu solnego. Ekstra¬ huje sie eterem i usuwa rozpuszczalniki po wysu¬ szeniu pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Pod tymze cisnieniem ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 50° otrzymujac 11 g mieszaniny lakto- nu i kwasu. Wydajnosc kwasu wynosi 81%.Przyklad Xl. Kwas 4-(m-chloro-p-cykloheksy- lofenyloM-hydroksymaslowy (826 CB). 15 g (0,05 mola) ketokwasu miesza sie ze 100 ml bezwodnego etanolu i dodaje malymi porcjami 5 g (0,1 mola) wodorku sodu w ciagu 0,5 godziny. Po zakonczeniu dodawania pozostawia sie mieszanine do osiagniecia temperatury 20° i miesza w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 200 ml wody, zakwasza do wartosci pH 2 stezo¬ nym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Warstwy eterowe suszy sie i usuwa eter otrzymujac 13 g hydroksykwasu czesciowo zlaktonizowanego. Wy¬ dajnosc kwasu wynosi 86%.Przyklad XII. Kwas 4-(m-chloró-p-izopropy- lofenylo) maslowy (848 CB).W reaktorze ze stali nierdzewnej umieszcza sie: 100 g ketokwasu, 75 g wodorotlenku potasu, 65 ml wodzianu hydrazyny i 535 ml glikolu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 145° w ciagu 1 godziny, a nastepnie do temperatury 200° w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu dodaje sie 270 ml wody, ekstrahuje warstwe wodna trzykrotnie porcjami po 50 ml benzenu, zakwasza kwasem solnym, a wytracony kwas ekstrahuje benzenem. Wa~stwe benzenowa przemywa sie woda az do zobojetnienia, suszy i de¬ styluje kwas. Pierwsza destylacja: temperatura wrzenia 151—152°/0,15. Po rektyfikacji: temperatu¬ ra wrzenia 148°/0,13. Otrzymuje sie 68 g kwasu z wydajnoscia 72%.Przyklad XIII. Amid kwasu 4-(m-chloro-p- -izopropylofenylo)-n-maslowego (857 CB).Roztwór 12 g ^cwasu 4-(m-chloro-p-izopropylofe- nylo)-maslowego w 50 ml suchego benzenu dodaje sie w temperaturze 20° w ciagu 30 minut do 7 g chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym usuwa benzen i nadmiar chlorku tionylu. Su¬ rowy chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 20 ml eteru i dodaje do 100 ml stezonego wodorotlenku amonu w temperaturze 10°. Miesza sie w ciagu 30 minut, zobojetnia mieszanine reakcyjna, prze¬ sacza, przemywa woda i suszy wytracony amid w suszarce. Po rekrystalizacji z trzech objetosci benzenu otrzymuje sie 9 g produktu z wydajno- 5 scia 75%. Temperatura topnienia 116°.Przyklad XIV. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-izopropylofenylo) butrylb-4-metylopiperazydu (865 CB).Roztwór 12 g kwasu4-(m-chloro-p-izopropylofeny- io lo) maslowego w 50 ml suchego benzenu dodaje sie w temperaturze 20°, w ciagu 30 minut do 7 g chlorku tionylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym usuwa sie pod znacznie zmniejszonym cisnie - 15 niem nadmiar benzenu i reagenta. Do otrzymane¬ go chlorku kwasowego dodaje sie nastepnie w ciagu 30 minut roztwór 5 g N-metylopiperazyny w 50 ml suchego benzenu. Wytracony chlorowodo¬ rek rozpuszcza sie w zalkalizowanej wodzie, a wol- 20 na amine ekstrahuje sie eterem i przemywa woda az do zobojetnienia. Z eterowego roztworu aminy, wysuszonego nad siarczanem sodu, wytraca sie chlo¬ rowodorek dodajac chlorek etylu. Po wysuszeniu pod znacznie zmniejszonym cisnieniem otrzymuje 25 sie 13,5 g chlorowodorku z wydajnoscia 79%, Tem¬ peratura topnienia 144—147°.Przyklad XV. 4-(m-chloro^p-izopropylofenylo) butyrylomorfolid (853 CB).Na 12 g (0,05 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-izopro- 3o pylofenylo) maslowego dziala sie w zwykly sposób roztworem 7 g chlorku tionylu w 50 ml suchego benzenu. Do otrzymanego chlorku kwasowego do¬ daje sie roztwór 8,7 g morfoliny w 50 ml suchego benzenu w ciagu 1 godziny. Mieszanine ogrzewa 35 sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, dodaje 200 ml wody i doprowadza mie¬ szanine do wartosci pH 6—7. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy i usuwa sie rozpuszczal¬ nik. Po destylacji otrzymuje sie 11,5 g morfoli- 40 du z wydajnoscia 74%. Temperatura wrzenia 196-197°/0,1.Przyklad XVI. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-izopropylofenylo) butyrylo-3-morfolinylo-n-pro- pyloamidu (852 CB). 45 Na 12 g (0,05 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-izopro- pylofenylo) maslowego dziala sie w zwykly sposób roztworem 7 g chlorku tionylu w 50 ml suchego benzenu. Do otrzymanego chlorku kwasowego do¬ daje sie 7,2 g (0,05 mola) 3-morfolinylopropyloami- 53 ny w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Wydziela sie otrzymany chlorowodorek i zamienia w zasade w srodowisku alkalicznym. Otrzymany osad rozpuszcza sie w eterze i przemywa roztwór 55 eterowy az do zobojetnienia. Z wysuszonej warstwy eterowej wytraca sie chlorowodorek dodajac bez¬ wodny chlorek etylu. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 16 g produktu z wydajnoscia 79,5%.Temperatura topnienia 112°. 60 Przyklad XVII. a) Kwas 4-(m-chloro-p-III-rz. -butylofenylo) maslowy (788 CB).W 1-litrowym reaktorze ze stali nierdzewnej, za¬ opatrzonym w mieszadlo, termometr i oddzielacz wody umieszcza sie 115 g kwasu 4-(m-chloro-p-III- 65 -rz.-butylofenylo)-ketomaslowego, 78 g wodorotlen-9 73 072 li ku potasu w pastylkach, 500 cm* glikolu dwuety- lenowego i 46 cm8 85% wódziami hydrazyny.. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 140° w ciagu 2 godzin, nastepnie do temperatury 195—200° w cia¬ gu 2 godzin. Po ochlodzeniu rozciencza sie miesza¬ nine przy pomocy 250 ml wody i ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjami po 400 ml toluenu. Po zakwasze¬ niu ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 300 ml eteru, suszy nad siarczanem sodu, usuwa eter i destyluje kwas otrzymujac 89 g produktu z wy¬ dajnoscia 81,5%. Temperatura wrzenia 140°/0,7. b) Sól sodowa i wapniowa Do zawiesiny 15 g kwasu 4-(m-chloro-p-izopro- pylofenylo) maslowego w 200 ml 50% etanolu do¬ daje sie 1 n roztwór sody az do calkowitego zobo¬ jetnienia w obecnosci fenoloftaleiny. 100 ml otrzymanego roztworu odparowuje sie do sucha, usuwa sie rozpuszczalnik, rozpuszcza dwu¬ krotnie w porcjach po 50 ml etanolu usuwajac go po wysuszeniu. Otrzymane cialo stale miesza sie ze 100 ml heksanu, a uzyskana zawiesine przesa¬ cza i suszy osad.Na pozostale 100 ml roztworu dziala sie w nad¬ miarze roztworem chlorku wapnia, a powstaly osad miesza w roztworze w ciagu nocy. Otrzymana sól wapniowa odsacza sie, przemywa pieciokrotnie porcjami po 100 ml wody destylowanej i suszy.Przyklad XVIII. 4-(m-chloro-pTlII-rz.-buty- lofenylo) maslan n-butylu (854 CB).Wytwarza sie zawiesine 7,5 g kwasu 4-(m-chloro- -p-III-rz.-butylofenylo)maslowego w 75 ml n-bu- tanolu nasyconego kwasem solnym i pozostawia w temperaturze 20° w ciagu 16 godzin. Z otrzymanego jednolitego srodowiska oddestylowuje sie eter otrzymujac 7 g estru z wydajnoscia 77%. Tempe¬ ratura wrzenia 165°/0,07.Przyklad XIX. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-III-rz.-butylofenylo) butyrylo-N-metylopiperazy- du (808 CB). a) Chlorek kwasowy. W kolbie trójszyjnej o po¬ jemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo, wkrap- lacz i chlodnice umieszcza sie 37,5 g chlorku tiony- lu i ogrzewa na lazni wodnej do temperatury 34-40°. Nastepnie w tej temperaturze dodaje sie w ciagu okolo 30 minut 63,5 g (0,25 mola) kwasu otrzymanego w przykladzie XVII, rozpuszczonego w 50 ml benzenu. Podwyzsza sie temperature do 50~60°, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 60-70°, a nastepnie przygotowuje zestaw do desty¬ lacji. Usuwa sie przedgon przez destylacje pod cisnieniem atmosferycznym az temperatura u góry kolumny osiagnie 80°. Wówczas przelewa sie ciecz i destyluje chlorek kwasowy pod znacznie zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskujac 52 g produktu z wy¬ dajnoscia 76%. Temperatura wrzenia 134-135°/0,05. b) Chlorowodorek metylopiperazydu. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 50 ml umieszcza sie 5 g (0,05 mola) N-metylopiperazyny w roztworze 30 ml benzenu. Dodaje sie 13,6 g (0,05 mola) chlorku kwasowego, mieszajac, w temperaturze 25-35°, w ciagu 1 godziny."Mieszanine ogrzewa sie w tempe¬ raturze 80° w ciagu 1 godziny, ochladza do tempe¬ ratury 10°, odsacza powstaly chlorowodorek i prze¬ mywa 30 ml zimnego benzenu. Po wysuszeniu i rekrystalizacji z 50 ml bezwodnego benzenu otrzymuje sie 9 g chlorowodorku z wydajnoscia 49%. Temperatura topnienia 158-161°.Przyklad XX. 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylo- fenylo) butyrylomorfolid (792 CB). s Roztwór 9 g morfoliny w 15 ml bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 1 godziny, w tempe¬ raturze 0° do 13,6 g (0,05 mola) chlorku kwasowe¬ go otrzymanego w przykladzie XIX. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze po- 10 kojowej i wylewa roztwór do 100 ml wody. Na¬ stepnie przemywa sie warstwe benzenowa dwu¬ krotnie porcjami po 100 ml wody, usuwa benzen i destyluje otrzymujac 12 g morfolidu z wydajno¬ scia 73%. Temperatura wrzenia 220°/2. Zawartosc 19 chloru: znaleziono 10,9%, obliczono 10,8%. Zawar¬ tosc azotu: znaleziono 4,32%, obliczono 4,19%.Przyklad XXI. a) Kwas 4-(m-chloro-p-cyk- loheksylofenylo)maslowy (791 CB). i W 500 ml reaktorze ze stali nierdzewnej, za- 20 opatrzonym w chlodnice do dekantacji, mieszadlo i termometr umieszcza sie 46 g kwasu 4-(m-chloro- -p-cykloheksylofenylo)-4-ketomaslowego, 180 ml glikolu dwuetylenbwego, 17 ml wodzianu hy¬ drazyny i 28,4 mg wodorotlenku potasu. Miesza- 25 nine ogrzewa sie do temperatury 140° w ciagu 1 godziny, a nastepnie do temperatury 180-190° w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 90 ml wody, ekstrahuje warstwe wodna trzykrotnie por¬ cjami pa 200 ml benzenu. Nastepnie zakwasza sie ao warstwe wodna do wartosci pH 2 i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml benzenu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda az do wartosci pH 6, suszy i zateza do sucha. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie 36 g kwasu z wydajno- 35 scia 82%. Temperatura topnienia 67-68*. b) Sól sodowa Wytwarza sie zawiesine 10,5 g kwasu 4-(m-chloro- -p-cykloheksylofenylo)maslowego w mieszaninie etanolu i wody (30:70) i zobojetnia Ja dokladnie 40 przy pomocy 1 n roztworu sody w obecnosci feno¬ loftaleiny. Roztwór przepuszcza sie przez warstwe sadzy, odsacza i usuwa rozpuszczalniki. Dodaje sie 100 ml etanolu i po osuszeniu usuwa go ponownie.Nastepnie miesza sie sól sodowa z 200 ml heksanu, 45 odsacza, suszy pod znacznie zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje 9 g produktu. Zawartosc sodu: znaleziono 7,83%, obliczono 7,80%. c) Sól wapniowa 50 Bo roztworu soli sodowej otrzymanego z 10,5 g kwasu 4-(m-chloro-rp-cyldoheksylofenylo)maslowe- go w zawiesinie 70 ml wody i 30 ml etanolu, zo¬ bojetnionego dokladnie przy pomocy sody, w obec¬ nosci fenoloftaleiny, dodaje sie kroplami 20,2 ml 55 wodnego roztworu chlorku wapniowego o stezeniu 96,3 g/litr. Sól wapniowa odsacza sie, przemywa wielokrotnie woda i suszy pod znacznie zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 9 g soli. Zawartosc wapnia: znaleziono 6,59%, obliczono 6,67%. *o Przyklad XXII. 4-(m~chloro-p-cykloheksylofe- nylo) maslan n-butylu (846 CB).Zawiesine 10 g kwasu w 60 ml butanolu nasy¬ conego kwasem solnym pozostawia sie w ciagu 40 godzin. Nastepnie usuwa Sie butanol i destyluje 63 ester otrzymujac 11,5 g produktu z wydajnoscia11 73 072 12 98%. Temperatura wrzenia 171°/0,2. Zawartosc chloru: znaleziono 10,47%, obliczono 10,55%.Przyklad XXIII. Amid kwasu 4-(m-chlbro- -p-cykloheksylofenylo)maslowego (801 CB). a) Chlorek kwasowy W kolbie trójszyjne] o pojemnosci 1 1 umieszcza sie 210 g chlorku tionylu i dodaje w ciagu 30 mi¬ nut, w temperaturze 35-40°, 264 g kwasu rozpusz¬ czonego w 200 ml suchego benzenu. Po dodatko¬ wym ogrzewaniu mieszaniny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin usuwa sie nad¬ miar benzenu i chlorku tionylu. Chlorek kwasowy destyluje sie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 131 g produktu z wydajnoscia 48%.Temperatura wrzenia 180-182*/0,4. W wiekszosci wypadków stosuje sie chlorek kwasowy bez rekty¬ fikacji, w stanie surowym. b) Amid W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 100 ml umiesz¬ cza sie 50 ml stezonego wodorotlenku amonowego i dodaje 14 g czystego chlorku kwasowego w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin do tem¬ peratury 80°, mieszajac. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 0° wytraca sie amid, który nastepnie odsa¬ cza sie, suszy i rekrystalizuje z bezwodnego eta¬ nolu otrzymujac 10 g produktu z wydajnoscia 77%.Temperatura topnienia 136*.P rzyklad XXIV. Chlorowodorek 4-(nvchlo- ro-p-cyklo-heksylofenylo) butyrylo-N-metylopipera- zydii (814 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml dodaje sie w ciagu 1,5 godziny roztwór 15 g (0,05 mola) chlorku kwasowego w 50 ml suchego benzenu do roztworu 5 g N-metykpip*razyny w 50 nd suchego benzenu. Pod koniec reakcji temperatura podnosi sie do 40*. Po ochlodzeniu odsacza sie chlorowodo¬ rek, suszy go i rekrystalizuje z 30 ml benzenu otrzymujac 14 g produktu z wydajnoscia 70%. Tem¬ peratura topnienia 160-165°.Przyklad XXV. 4-(m-chloro-p-cykloheksylo- fenylo) butyrylomorfolid (813 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 100 ml umiesz¬ cza sie 7 g chlorku tionylu. Dodaje sie w ciagu 20 minut roztwór 13 g (0,046 mola) kwasu 4-(m- -chloro-p-cykloheksylofenylo)maslowego w 15 ml suchego benzenu, chlodzac tak, aby temperatura nie przekroczyla 40°. Mieszanine miesza aie na lazni wodnej w ciagu 30 minut w temperaturze 40°. Na kolbie umieszcza sie zestaw do prostej destylacji i oddestylowuje sie benzen i nadmiar chlorku tio¬ nylu, po czym konczy sie destylacje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie w ciagu 20 minut okolo 8,7 g (0,1 mola) morfoliny rozpusz¬ czonej w 10 ml benzenu. Podczas dodawania tem¬ peratura podnosi sie do 50°. W tej temperaturze prowadzi sie ogrzewanie mieszaniny w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 400 ml wody, dekantuje i ekstrahuje warstwe ben¬ zenowa trzykrotnie porcjami po 150 ml wody, az do uzyskania wartosci pH 7. Warstwe benzenowa suszy sie nad siarczanem sodu i usuwa benzen po odbarwieniu przy pomocy sadzy. Otrzymuje sie 17 g surowego produktu, który destyluje sie jednokrot¬ nie, a nastepnie oczyszcza uzyskujac ostatecznie 9,5 g czystego produktu z wydajnoscia 59%. Tem¬ peratura wrzenia 240°/0,4.Przyklad XXVI. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-cyklo-heksylofenylo) butyrylo (3-mprfolinylo-n- 5 -propyloamidu) (807 CB).Do 13,75 g (0,046 mola) chlorku kwasowego opi¬ sanego w przykladzie XXIII dodaje sie w tempera¬ turze 15-20°, w ciagu 0,5 godziny 14,5 g 1-amino- -3-morfolinopropanu rozpuszczonego w 50 ml ben- 10 zenu. Po zakonczeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 5°. odsacza powstaly chlorowodorek i przemywa go benzenem. Warstwe benzenowa przemywa sie woda az do zobojetnienia, suszy ja i zobojetnia roztwo- 15 rem gazowego chlorowodoru w bezwodnym eterze.Chlorowodorek amidu odsacza sie, przemywa ete¬ rem naftowym i suszy do stalego ciezaru otrzymu¬ jac 16 g produktu z wydajnoscia 82%. Temperatura topnienia 114-117° (rozklad). Zawartosc chloru: zna- 20 leziono 16%, obliczono 16%. Zawartosc azotu: zna¬ leziono 3,20%, obliczono 3,16% (mianowanie pro- tolityczne).Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku badano pod wzgledem farmakologicznym. 25 Stosowane metody badan przedstawiono w tabli¬ cach 2 i 3, w których zestawiono wyniki uzyskane dla róznych wspomnianych zwiazków.I. Ostra toksycznosc (kolumna A tablicy 2).Ostra toksycznosc produktów bada sie u myszy so podajac preparaty dootrzewnowo i doustnie.Zwierzeta dzieli sie przypadkowo na grupy po 10 sztuk z jednolitej populacji. 1) Toksycznosc przy podawaniu dootrzewnowym.Produkty rozpuszczone w odpowiednim rozpusz- » czalniku podaje sie dootrzewnowo stosujac wzra¬ stajace dawki, a kazda dawke bada sie w grupie 10 myszy. Smiertelnosc myszy okresla sie w ciagu 48 godzin. 2) Toksycznosc przy podawaniu doustnym.** Produkty rozpuszczone w odpowiednim rozpusz¬ czalniku podaje sie doustnie przy pomocy sondy przewodu pokarmowego. Smiertelnosc zwierzat okresla sie w ciagu 72 godzin.Dla najbardziej interesujacych produktów obli- « czenie dawki smiertelnej 50% wykonuje sie metoda „probits" Millera i Taintera (Proceedings , of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1944, Vol. 57, p. 261).II. Dzialanie znieczulajace (kolumna B). so Dzialanie znieczulajace bada sie wobec dolegli¬ wosci wewnetrznej, metoda prób Kostera i Ander¬ sona (Federation Proceedings, 1959, 18, 412).W grupach po 5 myszy, na czczo, wybranych droga losowania, wywoluje sle podraznienie otrzew- 55 nowe przez wstrzykniecie rozcienczonego kwasu octowego. Zwierze reaguje na ból rozciagnieciem miesni brzusznych i wyprostowaniem tylnych kon¬ czyn. Dzialanie znieczulajace badanych substancji, podawanych doustnie na 30 minut przed zastrzy- 60 kiem kwasu octowego, przejawia sie w zmniejsze¬ niu ilosci skurczów miesni brzusznych liczonej w ciagu dwu okresów pieciominutowych.Kazdy produkt podaje sle w postaci szeregu da¬ wek i oblicza sie dawke skuteczna 50% metoda §8 „probits" dla produktów najaktywniejszych (dawka13 73 072 14 zmniejszajaca o polowe ilosc skurczów w porówna¬ niu do grupy zwierzat kontrolnych).III. Dzialanie przeciwzapalne.Wlasciwosci przeciwzapalne omawianych zwiaz¬ ków bada sie róznymi metodami oznaczonymi 1A, IB, 2A, 2B. 1) Przeciwdzialanie rozprzestrzenianiu sie tkanki ziarninowatej.A) Doswiadczalny ziarniniak u szczura, leczony doustnie (kolumna C).Stosuje sie metode z klebkiem bawaleny (po angielsku „pellet") wedlug Hershbergera i Calho- una (Endocrinology 1957, 60, 153) wobec szczura samca o srednim ciezarze 200 g.Kazde zwierze otrzymuje podskórnie 4 klebki bawelny, 2 od strony grzbietowej 1 2 od strony brzusznej. Nastepnie wybiera sie losowo grupy po 10 szczurów. Leczenie rozpoczyna sie w dniu wprowadzenia klebków, doustnie i prowadzi sie w ciagu 5 nastepnych dni. Nazajutrz po ostatnim dniu leczenia zabija sie szczury, wydobywa ziarni- niaki, suszy je w ciagu 48 godzin, a nastepnie wazy.Porównuje sie ciezary ziarniniaków u zwierzat badanych i u zwierzat kontrolnych obliczajac wspólczynnik „t" wedlug Studenta (Statistical Ta- bles for biological, agricultural and medical Re¬ search. Wydawca: S. R. Fischer, OHver and Boyd, 1957). Wyniki wyraza sie w postaci procentu zmian ciezarów ziarniniaków u szczurów badanych w po¬ równaniu z ciezarami ziarniniaków u zwierzat kontrolnych.B) Doswiadczalny ziarniniak u szczura, leczony miejscowo (kolumna E).Dla zbadania ewentualnego miejscowego dzialania przeciwzapalnego niektórych sposród omawianych produktów przeprowadza sie uprzednio opisana pró¬ be ze szczurem lecz klebki bawelny nasyca sie ba¬ danym produktem. Przed nasyceniem przygotowuje sie roztwór produktu w rozpuszczalniku organicz¬ nym, nasacza klebek 0,04 ml roztworu zawieraja¬ cego 1 mg produktu i odparowuje rozpuszczalnik.Kazdy szczur otrzymuje dwa klebki nasycone pro¬ duktem i dwa klebki nasycone tylko rozpuszczal¬ nikiem.Po uplywie szesciu dni zabija sie zwierzeta, wy¬ dobywa ziarniniak! nasycone produktem i ziarni- niaki kontrolne, po czym suszy je i wazy. Nastep¬ nie wykonuje sie analize statystyczna wyników obliczajac wspólczynnik „t" Studenta.Wszystkie produkty badano stosujac dawke 1 mg/klebek, a wyniki wyrazono jak poprzednio, to jest w postaci procentu zmian ciezarów ziarni¬ niaków nasyconych w porównaniu z ciezarami ziarniniaków kontrolnych. 2) Przeciwdzialanie obrzekom.A) Obrzek tylnej konczyny szczura spowodowany karragenina (kolumna D).Stosuje sie sposób wedlug Wintera i wspólpra¬ cowników (Proceedings of the Society for Experi- mental Biology and Medicine, 1962, 111, 544) pole¬ gajacy na wstrzykiwaniu w okolice nasady prawej tylnej konczyny szczura 0,05 ml 1% zawiesiny kar- rageniny. Objetosc konczyny mierzy sie przy po¬ mocy pletyzmografu.Produkty podaje sie doustnie w ciagu 5 nastep¬ nych dni i wywoluje sie obrzek konczyny piatego dnia w godzine po ostatnim podaniu produktu.Objetosc konczyny mierzy sie przed wstrzyknieciem karrageniny, a nastepnie po ulywie 3 i 24 godzin 5 od jej podania.W grupie kontrolnej i w grupie badanej okresla sie róznice objetosci konczyny przed i po wstrzy¬ knieciu karrageniny. Oblicza sie procent zmiany objetosci konczyn u zwierzat badanych w porówna¬ lo niu ze zwierzetami kontrolnymi. Procent ten jest ujemny, jesli objetosc jest mniejsza lub dodatni, jesli jest wieksza.B) Wrzód pod wplywem karrageniny po uplywie 24 godzin (kolumna 7). 15 U szczura samca mierzy sie miejscowy obrzek zapalny wywolany podskórnym wstrzyknieciem 0,5 ml 2% zawiesiny karrageniny. Tak powstaly wrzód zawiera, po uplywie 24 godzin, znaczna ilosc wycieku. Wrzód jest dostatecznie wydzielony,' aby 20 wydobyc go i natychmiast zwazyc.Produkty podaje sie doustnie, dwukrotnie: na¬ tychmiast po wstrzyknieciu karrageniny i po uply¬ wie 6 godzin. Grupy szczurów samców o ciezarze 140 ±10 g zabija sie po uplywie 24 godzin i wazy 25 wydobyte wrzody.Wyniki wyraza sie w postaci procentu zmian ciezaru wrzodów u szczurów badanych w porówna¬ niu z ciezarem wrzodów grupy szczurów kontrol¬ nych. Wykonuje sie takze obliczenie wspólczynnika 30 Studenta.Wyniki róznych badan farmakodynamicznych ze¬ brano w Tablicy 2.IV. Dzialanie na centralny uklad nerwowy.Bada sie dzialanie nowych zwiazków na central- 35 ny uklad nerwowy poprzez szereg prób pozwalaja¬ cych wykazac nastepujace efekty: ogólne dzialanie usmierzajace, dzialanie rozluzniajace miesnie, dzia¬ lanie uspokajajace, przeciwdrgawkowe i przedw¬ iekowe. 40 W serii prób zastosowanych 1 opisanych pokrótce ponizej kazdy ze zwiazków bada sie co najmniej w trzech dawkach nastepujacych po sobie w regu¬ larnych odstepach czasu przy czym kazda dawke podawano grupie 10 lub 20 zwierzat. 45 Zestawienie wyników podaje tablica 3. Oto opis przeprowadzonych prób. 1) Samorzutna ruchliwosc myszy (kolumna G).Bada sie statystycznie wplyw leków na swobodne przemieszczanie sie zwierzat umieszczajac je w klat- 53 kach pozwalajacych na zapis automatyczny; w ten sposób mozna porównac serie wartosci uzyskanych dla zwierzat badanych 1 kontrolnych, których ruch¬ liwosc mierzono w tym samym odstepie czasu.Leki usmierzajace zmniejszaja znacznie ruchli- 59 wosc samorzutna, a wiec wplywaja na psychomo- torycznosc. 2) Próba sily pociagowej myszy (kolumna H).Próba polega na stwierdzeniu, czy zwierzeta ba¬ dane zdolne sa wykonac powrót do poprzedniego 60 sedna trzymajac pret przednimi konczynami. Nie¬ moznosc wykonania tego ruchu swiadczy o dzia¬ laniu rozluzniajacym miesnie. 3) Próba równowagi myszy (pret obracany) (ko¬ lumna J). w Próba polega na stwierdzeniu, czy badane zwie-73 072 15 16 Tablica 2 Produkt nr 844 844Na 844Ca 845 802 802Na 841 804 804Na 804Ca 832 842 826 788 808 792 791 791Na 79lCa 846 801 814 813 807 849 851 850 848- 857 856 853 852 854 1 1 A Toksycznosc ostra dla myszy Dawka 50 dootrzewnowo 500 250 a 500 250 500 500 okolo 250 500 500 125 a 250 250 500 500 250 okolo 250 pomiedzy 250 i 590 500 pomiedzy 250 i 500 8§0 500 pomiedzy 250 i 500 500 |125 500 500 500 500 500 okolo 125 500 pomiedzy 250 i 500 500 doustnie 1000 1000 1000 1000 500 1000 1000 1000 1000 750 1000 1000 okolo 750 1000 1000 1000 750 750 500 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 okolo 1000 1000 B Aktywnosc znieczulajaca Dawka skuteczna 60% (mg/kg) 100 25 a 50 50 a 100 100 75 25 a 50 50 pomiedzy 6,25 i 12,5 12,5 okolo 6,25 100 50 25 200 100 ~~100 1 12,5 25 25 50 100 100 25 50 50 50 25 50 50 1 50 100 100 100 1 | C j D Aktywnosc przeciwzapalna dawka podana doust¬ nie mg/kg/ J/6 J 125 125 125 125 250 125 125 50 50 50 25 125 25 250 250 250 | 25 50 _ 50 25 _50_ 10 10 10 125 125 50 125 125 125 125 125 125 1 procent zmian w stosunku do zwierzat kontrolnych ziarniniak —8* —9,8* —92 —11.7* —16* —11,4* —15,9* —24* —4 ^36,2* -8,9 —8,6* —12,7* —9,6* —13,8* —21* —14* —33,5* —18,5* —18,7* —13,6* +5 -^7,6 +4 +6,4 +9 —10,7* +3,8 ^0,8 -4,7 +12 +5,8 —5,8 1 obrzek konczyny karragenina 8 godzin —48,6* —40,4* —30,7* —46,2* —0,9 —29,3* —52,8* —49,7* —47,2* —45,8* —35,8* -35* —26,4* —48,9* —32,8* --57,4* —43,2* —58,5* —22,7* —47,5* —39,2* —23 —19,8 —7,8 —7,4 —19,5* —20,8* —42,5* —26,4 -41,9 —26,1* —33,8* —39,3* 24 godzin +1,3 —22,7* —7,0 —3,5 —20,3* —20,2* —27,2* —44,7* —39,9* —36,6* —21* -r-8,5 —25,7* —30,9* —16,8 —8,8 —22,9* —5,3 -42,9 —15 —25,2* +45 +18,4 —8,2 —0,8 —4,8 +0,7 —11,3 —17,1 —20,1 —8,1 —10,0 —23,9* 1 E Ziarniniak leczony miejscowo' Proceut zmian 1 mg/klebek +6,9 —1 +6,2 —48 ^,5 +16,6 -2,6 —5,5 —14,2 +16,4 -3,5 +19,7 +5,6 +3,2 +2 +3 +8,9 —10,2 +16 1 1 F Wrzód karragenina dawka doiihlnu wg/kg 250 250 250 250 250* 50 250 50 50 250 50 250 50 250 250 250 50 50 50 50 50 50 50 50 250 250 100 250 250 250. 250 1 250 250 1 procent zmian w stosunku do zwierzat kontrolnych —24,6* —17,7* —24,5* —29,6* ¦—41,4* —21,4* —21,7* —9,7 —33,9* —48,7* —31,5* —16,7* —24* —38* -9,8 -2,9 —16,5 —35,2* —22,3* —27,9* —20,8* —7* —15,6* —26* —24,5* +1,4 —13,5 —28* +0,2 —19,1* —10,5 —9,8 —0.3 Znak * wskazuje, ze wartosci uzyskane dla zwierzat doswiadczalnych róznia sie od Wartosci zaobserwowanych u zwierzat kontrolnych przy tolerancji co najmniej 5%.73 072 17 18 Tablica 3 Aktywnosc uzyskana w róznych próbach (wyrazona w postaci dawki skutecznej 50% (1) w mg/kg Podowme zestawy i sposób podawania (2) 844 (kwas) I.P. 844 (sól) Na I.P. 844 (sól) Ca I.P. 845 — I.P. 802 (kwas) I.P. 802 (sól) Na I.P. 841 — I.P. 804 (kwas) I.P. 804 (sól) Na LP. 804 (sól) Ca LP. 832 — LP. 842 — LP. 826 — LP. 788 —' LP. 808 — I.P. 792 — LP. 791 (kwas) LP. 791 (sól Na) LP. 791 (sól Ca) LP. 849 — LP. 801 — LP. 814 — LP. 813 — I.P. 807 — LP. 649 — I.P. 851 — LP. 850 —• LP. 848 — LP. 857 — LP. 856 — LP. 853 — LP. 852 — LP. 854 — LP.G Ruchliwosc samorzutna (hamowanie) 25 25 25 100 15 15 25 30 15 15 25 25 25 50 15 15 25 100 25 100 30 25 25 30 25 25 25 25 50 25 25 25 100 H Sila pociagowa (hamowanie) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 60 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 J Równowaga (hamowanie) 25 100 25 100 15 25 100 15 100 25 100 25 15 15 100 100 30 75 25 100 100 100 100 25 100 50 25 100 100 K | L Skurcze wywolane przez- pentetrazol 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 szok elektryczny (ochrona) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 M Poszukiwanie (hamowanie) 75 100 100 100 50 100 100 60' 50 50 ' 100 25 100 100 100 50 100 100 100 100 100 100 50 100 100 12,5 100 100 100 100 25 100 100 (2) I. P.= dootrzewnowo (1) Przez dawke skuteczna 50% rozumie sie taka dawke, która w omawianym bada¬ niu powoduje hamowanie w 50% w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi lub ochrone w 50% zwierzat doswiadczalnych. rzeta moga utrzymac równowage na poziomym pre¬ cie o srednicy 20 mm, obracanym z predkoscia 12 obrotów/minute.Liczne zwiazki posiadajace wlasciwosci uspoka¬ jajace zaklócaja ten zmysl równowagi. 4) Dzialanie przeciwdrgawkowe u myszy.Dzialanie to bada sie podczas ataków drgawek wywolanych pentetrazolem lub przeplywem pradu elektrycznego. a) Atak wywolany pentetrazolem (kolumna K).Pentetrazol wstrzykniety dootrzewnowo w dawce 125 mg/kg powoduje smiertelne drgawki u wszyst¬ kich zwierzat. Niektóre zwiazki zapobiegaja drgaw¬ kom i pozwalaja uratowac zwierzeta.19 73 072 20 b) Wstrzas elektryczny (kolumna L).Zwierzeta (myszy) poddaje sie dzialaniu pradu w przeddzien próby. Okresla sie dla kazdego osob¬ nika natezenie pradu niezbedne dla wywolania maksymalnego nie smiertelnego wstrzasu; stosowa¬ ny prad posiada nastepujaca charakterystyke: prad zmienny o czestotliwosci 50 okresów/sekunde, prad doprowadza sie przy pomocy dwóch elektrod ku¬ listych umieszczonych na galkach ocznych, czas przeplywu pradu wynosi 0,2 sekundy, natezenie pradu wynosi 30—50 mA. 5) Badanie zdolnosci odkrywczych u myszy (ko¬ lumna M).Ta bardzo prosta próba pozwala na liczbowe uje¬ cie zachowania sie zwierzecia na wolnosci w sro¬ dowisku dotad mu nieznanym.Myszy umieszcza sie na srodku plyty, która po¬ siada szesc otworów o srednicy 30 mm, równo¬ leglych od srodka. Urzadzenie oparte na zastoso¬ waniu promienia swietlnego i komórek fotoelek- trycznych pozwala odnotowac na liczniku impulsów liczbe otworów odkrytych w ciagu 5 minut, gdyz po tym czasie zwierze traci czesciowo zainteresowa¬ nia odkrywcze.Badanie wskazuje na istnienie odruchu niespo¬ kojnej ciekawosci. Srodki przedwiekowe zmniejsza¬ ja znacznie zdolnosci odkrywcze do poziomu, przy którym nienaruszona jest ruchliwosc samorzutna.Uwzgledniajac wyniki badan farmakologicznych stwierdza sie, ze nowe zwiazki mozna stosowac wlasnie w celu znieczulenia i/lub w leczeniu sta¬ nów zapalnych u ludzi i zwierzat.Przedmiotem wynalazku sa tez leki, które za¬ wieraja jeden, lub wiecej zwiazków opisanych uprzednio, szczególnie pod postaciami dostosowa¬ nymi do podawania doustnego, wewnatrzodbytni- czego i pozajelitowego. Chodzi tu mianowicie o kapsulki zelatynowe, lub tabletki zawierajace 10—500 mg skladnika aktywnego na jednostke.Dawka dzienna tych leków moze wynosic 20 mg do 3 g. Podaje sie nastepujaca przykladowa recepture tabletek: zwiazek 804 CB (przyklad VII a) 250 mg laktoza 50 mg krochmal 30 mg stearynian magnezu 6 mg talk 6 mg Tabletki przygotowuje sie zwykla metoda po¬ dwójnego prasowania, lub granulowania przy po¬ mocy wodnego roztworu kauczukowego lub roz¬ puszczalnika nie wodnego, takiego jak etanol. Jako zarobki stosuje sie przykladowo: krochmal, talk, gume arabska, stearynian magnezu, karboksymety- loceluloze itp.Tabletki mozna dostosowac do podawania jelito¬ wego przez pokrycie ich substancja odporna na s dzialanie soku zoladkowego, jak acetoftalan celu¬ lozy, aby uniknac dzialania zoladkowego kwasu solnego na skladnik aktywny i aby uniknac ewentualnych dolegliwosci zoladkowych. Tabletki moga posiadac otoczke slodzona lub nieslodzona, io nieprzezroczysta ewentualnie barwna. PL PL