PL73072B1 - 4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a] - Google Patents

4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a] Download PDF

Info

Publication number
PL73072B1
PL73072B1 PL1970140541A PL14054170A PL73072B1 PL 73072 B1 PL73072 B1 PL 73072B1 PL 1970140541 A PL1970140541 A PL 1970140541A PL 14054170 A PL14054170 A PL 14054170A PL 73072 B1 PL73072 B1 PL 73072B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
group
atom
general formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PL1970140541A
Other languages
Polish (pl)
Original Assignee
Clin Byla
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clin Byla filed Critical Clin Byla
Publication of PL73072B1 publication Critical patent/PL73072B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1315542 4-Phenyl-butyric acid derivatives ETABS CLIN-BYLA 7 May 1970 [12 May 1969] 22202/70 Heading C2C Novel 4-phenyl-butyric acid derivatives of the general formula wherein R<SP>1</SP> is a chlorine atom or a nitro group, R<SP>2</SP> is an isopropyl, tertiary-butyl or cyclohexyl group, each of R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> is a hydrogen atom or one is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group or both together form an oxygen atom and R<SP>5</SP> is a hydroxyl or alkoxy group, OM where M is an equivalent of an alkali or alkaline earth metal, or NYZ where Y is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group and Z is defined as Y or is a tertiary amino-alkyl group or NYZ is a heterocyclic group having 5-7 ring atoms, with the proviso that when R<SP>1</SP> is a nitro group and R<SP>5</SP> is a hydroxyl group, R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> can only be taken together to form an oxygen atom and when R<SP>5</SP> is NYZ then R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> are each a hydrogen atom, and, when R<SP>5</SP> is a basic group, acid addition salts thereof are prepared (a) when R<SP>1</SP> is a chlorine atom, R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> together form an oxygen atom and R<SP>5</SP> is a hydroxyl group, by treatment of a 4-phenylbutyric acid of the general formula with anhydrous aluminium chloride, followed by monochlorination and decomposition with acid of the resulting complex; (b) when R<SP>1</SP> is a chlorine atom, each of R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> is a hydrogen atom and R<SP>5</SP> is a hydroxyl group, by Wolf- Kishner or Clemmensen reduction of the product of (a); (c) when R<SP>1</SP> is a chlorine atom, one of R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> is a hydrogen atom and the other is an hydroxyl group and R<SP>5</SP> is an hydroxyl group, by complex hydride reduction of the product of (a); (d) when R<SP>1</SP> is a nitro group, R<SP>3</SP> and R<SP>4</SP> together form an oxygen atom and R<SP>5</SP> is an hydroxyl group, by mononitration of a 4- phenylbutyric acid of the second general formula above; (e) when R<SP>5</SP> is an alkoxy group, by esterification of the corresponding free acid with an alkanol in the presence of a hydrogen halide; (f) when R<SP>5</SP> is NYZ, by reaction of the corresponding free acid with a thionyl halide and treatment of the resulting acid halide with ammonia or an amine of the general formula HNYZ; (g) when R<SP>5</SP> is OM, where M is an alkali metal atom, by neutralization of the corresponding free acid with an alkali metal hydroxide; (h) when R<SP>5</SP> is OM, where M is an equivalent of an alkaline earth metal, by treatment of the product of (g) with an alkaline earth metal salt; and (i) when R<SP>5</SP> is a basic group and the product is in the form of a salt, by salification of the corresponding free base with an acid. Pharmaceutical compositions having antiinflammatory and analgesic activity comprise, as active ingredient, at least one 4-phenylbutyric acid derivative of the first general formula above, together with a pharmacologically acceptable carrier, and may be administered orally, endorectally or parenterally. [GB1315542A]

Description

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fenylomaslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków, pochodnych kwasu 4-fenyloma¬ slowego posiadajacych wlasciwosci znieczulajace i przeciwzapalne, uzywanych do leczenia ludzi i zwierzat.Nowe zwiazki posiadaja wzór ogólny 1, w któ¬ rym Rt oznacza atom chloru lub grupe NO*, Rs oznacza rodnik izopropylowy, III-rz-butylowy lub cykloheksylowy, R3 i R4 oznaczaja oddzielnie ato¬ my wodoru lub atom wodoru i grupe OH lub oznaczaja lacznie atom tlenu, R5 oznacza badz gru¬ pe OH, O-metal lub O-alkil badz grupe o wzorze 2, w którym jeden z symboli Y i Z oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy lub III-rz-aminoalkilowy, a w szczególnosci rodnikmorfolinyloalkilowy, a dru¬ gi z symboli oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy lub tez symbole Y i Z tworza z atomem azotu pierscien zawierajacy 5—7 atomów i obejmujacy dodatkowo heteroatom, a w szczególnosci pierscien morfolinowy lub 4^metylopiperazynowy, przy czym we wszystkich wyzej wymienionych grupach cho¬ dzi o nizsze rodniki alkilowe.Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 np. chlorowodorków, tych zwiazków, które maja charak¬ ter zasadowy.W szczególnosci chodzi o zwiazki, które w tabli¬ cy 1 okreslono znaczeniami symboli wystepujacych we wzorze ogólnym 1. Tablica 1 podaje tez numery przykladów opisujacych wytwarzanie wspomnia¬ nych zwiazków. 10 15 20 25 Dla otrzymania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom chloru stosuje sie na¬ stepujacy sposób wedlug wynalazku: poddaje sie re¬ akcji kwas 4-fenylo-4-okso-maslowy o wzorze ogólnym 6, w którym R2 posiada uprzednio podane znaczenie, z chlorkiem glinu uzytym w ilosci wy¬ starczajacej do utworzenie zwiazku kompleksowego z kwasem o zablokowanej grupie karbonylowej i poddaje sie ten zwiazek chlorowaniu, korzystnie chlorkiem metylenu, nastepnie rozklada sie zwia¬ zek kompleksowy kwasem solnym w niskiej tem¬ peraturze. W razie potrzeby poddaje sie schloro- wany ketokwas redukcji, korzystnie metoda Wolf- Kischnera lub w danym przypadku metoda Clemmensena; dla otrzymania zwiazków, w któ¬ rych jeden z symboli R8 i R4 oznacza grupe OH przeprowadza sie redukcje przy pomocy komplek¬ sowego wodorku takiego jak borowodorek sodu; otrzymany hydroksykwas jest zawsze w mniejszym lub wiekszym stopniu zlaktonizowany.W razie potrzeby, kwas o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe OH przeprowadza sie znanymi metodami w sól, ester lub amid. Korzy¬ stnymi solami sa sole alkaliczne lub ziem alka¬ licznych. Korzystnymi estrami sa estry n-butylo- we. Do korzystnych amidów zalicza sie pochodne morfoliny, 4-metylopiperazyny lub morfolinoalki- loaminy.Kwasy o wzorze ogólnym 6 otrzymuje sie ogól¬ nie znanymi sposobami, a w szczególnosci w reakcji bezwodnika bursztynowego z kumenem, III-rz.-bu-3 4 Numer Przyklad la rb II III IVa IVb V VI VIIa VIIb VIIc VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVIIa XVIIb XVIII XIX XX XXIa XXIb XXIc XXII XXIII XXIV XXV XXVI Kod. 844 844Na 844Ca 845 849 802 802Na 841 851 804 804Na 804Ca 832 850 842 826 848 857 856 853 852 788 788Na 788Ca 854 808 792 791 791Na 791Ca 846 801 814 813 807 Ri Cl Cl Cl Cl NOa Cl Cl Cl NO* Cl Cl Cl Cl NO.Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R* izo—CSH7 izo—CSH7 izo—C8H7 izo—CSH7 izo—Cj,H7 III—rz—C4HB III—rz—C4HQ III—rz—C4HB III—rz—C4Hft cyklo—C4Hlt cyklo—C„Htl cyklo—CflHlt cyklo—CBHtl cyklo—CfiHn III—rz.—C4H9 cyklo—CcHn izo—C.,H7 izo—CaH7 izo—C,H7 izo—C,H7 izo—C,H7 III—rz.—C4H0 III—rz.—C4Ha III—rz.—C4H0 III—rz.—C4H, III—rz.—C4H„ III—rz.—C4H8 cykle—C„HU cykle—CftHtl cyklo—C«Hlt cyklo—CnHt1 cyklo—CftH1t cyklo—C„Hlt cyklo—C„HU cyklo—CaH„ Ra/R-4 O O O O O O O O O 0 0 0 0 0 H/OH H/OH H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H H/H - R5 "5 -OH —ONa - —OCa/2 —O—nC4Hft —O—nC4HB —OH -H3Na —O—nC,H9 —O—nC4Hfl —OH —ONa —OCa/2 —O—nC4H8 —OH OH OH OH ' —NH2 wzór 3, HCL wzór 4, wzór 5, HCL —OH —ONa —OCa/2 —O—nC4H„ wzór 3, HC1 wzór 4 —OH —ONa —OCa/2 —O—n—C4H9 —NH2 wzór 3, HC1 wzór 4 wzór 5, HC1 tylobenzenem lub cykloheksylobenzenem w obecno¬ sci chlorku glinu.Nastepujace przyklady wyjasniaja wytwarzanie nowych zwiazków sposobem wedlug wynalazku; temperature podano w °C, a temperature wrzenia mierzono pod cisnieniem wyrazonym w mm Hg.Przyklad I: a) kwas 4-(chloro-p-izopropylo- fenylo)-4-ketomaslowy (844 CB). 55 g kwasu 4-(p-izopropylofenylo)-4-ketomaslowe- go w roztworze 150 ml chlorku metylenu miesza sie z 80 g chlorku glinu. Podczas dodawania obser¬ wuje sie gwaltowne wydzielanie chlorowodoru ga¬ zowego. Nastepnie dodaje sie poprzez belkotke 15 ml chloru, skroplonego uprzednio na lazni ze stalym CO, w ciagu 7,5 godzin. Mieszanine pozosta¬ wia sie na noc, a nastepnie wylewa sie ja na 800 g lodu zakwaszonego stezonym kwasem solnym, de- kantuje i przemywa warstwe organiczna az do uzyskania wartosci pH 6,5. Usuwa sie rozpuszczal¬ niki I rozpuszcza cialo stale w 20-krotnej objetosci nitrylu kwasu octowego, po czym rekrystalizuje sie produkt z roztworu otrzymujac 44 g schloro- wanego kwasu z wydajnoscia 6,9%. Temperatura topnienia 117—118°. Zawartosc Cl: Znaleziono: 14% Obliczono: 13,95% b) sól sodowa i wapniowa Zobojetnia sie dokladnie 20 g (0,079 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-izopropylofenyloM-ketomaslowego w roztworze 300 ml wody destylowanej przy pomo¬ cy sody w obecnosci fenoloftaleiny.Roztwór soli sodowej przepuszcza sie przez war¬ stwe sadzy, odsacza i dzieli na dwie równe czesci. 5 Z pierwszej czesci wydziela sie sól sodowa po odparowaniu wody, rozpuszcza w heksanie, odsacza i suszy. Otrzymuje sie 11 g soli. Zawartosc Na: znaleziono 8,33%, obliczono 8,32%. Do drugiej czesci dodaje sie kroplami 25 ml roztworu wodnego CaCl2 10 o stezeniu 7,9 g/litr. Wytracona sól wapniowa od¬ sacza sie, przemywa wielokrotnie woda i suszy do stalego ciezaru otrzymujac 8 g soli. Zawartosc Ca: znaleziono 7,14%, obliczono 7,31%.• Przyklad II. 4-(m-chloro-p-izopropylofeny- 15 lo)-4-ketomaslan n-butylu (845 CB). 9 g kwasu 4-(m-chloro-p-izopropylofenylo)-4-keto- maslowego pozostawia sie w ciagu 48 godzin w roz¬ tworze 60 ml n-butanolu nasyconego kwasem sol¬ nym. Usuwa sie rozpuszczalniki i oddestylowuje 20 ester otrzymujac 8 g produktu z wydajnoscia 73%., Temperatura wrzenia 151—153°/0,5. Zawartosc Cl: znaleziono 7,14%, obliczono 7,31%.Przyklad III. Kwas 4r(m-nitro^p-izopropylo- fenylo)-4-ketomaslowy (849 CB). «s 41 g kwasu 4-(p-izopropylofenyloM-ketomaslowe- go dodaje sie w temperaturze —5° do 300 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego w ciagu 15 minut. v Mieszanine ochladza sie nastepnie do tempera¬ tury —10° w ciagu 1 godziny i dodaje 41 ml dy-5 73 072 6 miacego HNOs. Po zakonczeniu dodawania i po mieszaniu w ciagu 1 godziny wylewa sie roztwór na 1500 g lodu, ekstrahuje eterem i przemywa warstwe eterowa az do zobojetnienia. Nastepnie warstwe te suszy sie, usuwa eter, a pozostalosc rozpuszcza na cieplo w 100 ml nitrylu kwasu octo¬ wego. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 23,5 g kwasu z wydajnoscia 45%. Temperatura topnienia 140°.Przyklad IV. a) Kwas 4-(m-chloro-p-III-rz.- -butyloienylo)-4-ketomaslowy (802 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 2 litrów umieszcza sie: 310 g A1CL,, 234 g kwasu 4-(p-III-rz.- -butylofenylo)-4-ketomaslowego i 600 ml chlorku metylenu. Ponadto skrapla sie 60 ml chloru i wprowadza go powoli, oddzielnymi pecherzykami, w ciagu 5 godzin do mieszaniny w kolbie, miesza¬ jac ja. Mieszanie utrzymuje sie w ciagu nocy w temperaturze 25° Nastepnie wylewa sie mieszanine na 2 kg lodu, ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 200 ml chlorku metylenu, przemywa pieciokrotnie warstwe orga¬ niczna porcjami po 500 ml wody, suszy i usuwa chlorek metylenu. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie 183 g kwasu z wydajnoscia 68%.Temperatura topnienia 119—120°. b) Sól sodowa.Zobojetnia sie dokladnie 8 g (0,0298 mola) zawie¬ siny kwasu 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylofenylo)-4-ke- tomaslowego w 100 ml wody destylowanej przy pomocy sody w obecnosci fenoloftaleiny. Powstala sól sodowa rozpuszcza sie natychmiast. Otrzymany roztwór poddaje sie dzialaniu sadzy, oddestylowuje wode, a pozostalosc rozpuszcza w etanolu, który z kolei odestylowuje sie aby usunac wszelkie sla¬ dy wody. Otrzymana sól miesza sie z heksanem w ciagu 2 godzin, odsacza i suszy uzyskujac 6,5 g soli sodowej.Przyklad V. 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylofeny- lo)-4-ketomaslan n-butylu (841 CB).Przygotowuje sie zawiesine 13,4 g (0,05 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylofenylo)-4-ketoma- slowego w 60 ml n-butanolu nasyconego gazowym chlorowodorem. Po uplywie jednej doby srodowi¬ sko jest zupelnie jednolite. Ester oddestylowuje sie po uplywie 48 godzin od chwili zmieszania. Tem¬ peratura wrzenia 155—158°/0,2. Zawartosc Ci: zna¬ leziono 10,8%, obliczono 10,9%.Przyklad VI. Kwas 4-(m-nitro-p-III-rz.-buty- lofenylo)-4-ketomaslowy (851 CB).W kolbie o pojemnosci 1000 ml umieszcza sie 300 ml stezonego kwasu siarkowego, ochladza do temperatury O0 i dodaje, mieszajac, 46,8 g (0,2 mo¬ la) ketokwasu. Obserwuje sie sczernienie roztworu.Po dalszym ochlodzeniu do temperatury —10° do¬ daje sie w ciagu 30 minut w niezmienionej tem¬ peraturze 42 ml dymiacego HN03. Obserwuje sie silnie egzotermiczna reakcje. Mieszanie prowadzi sie w ciagu 45 minut w temperaturze —10°, przy czym roztwór staje sie jasny. Wylewa sie go na 2 kg lodu i ekstrahuje bialy osad trzykrotnie porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie woda az do zobojetnienia, suszy i od¬ parowuje do sucha. Otrzymany produkt rekrystali- zuje sie na cteplo z 320 ml toluenu. Po rozpuszcze¬ niu ochladza sie roztwór do temperatury 30° i w tej temperaturze dodaje eter naftowy az do zmetnie¬ nia roztworu. Wówczas ochladza sie gwaltowniej az do temperatury 0° i pozostawia sie roztwór do wykrystalizowania produktu. Po odsaczeniu i wy- 5 suszeniu otrzymuje sie 36 g kwasu z wydajnoscia 64%. Temperatura topnienia 134°.Przyklad VII. a) Kwas 4-(m-chloro-p-cyklo- heksylofenylo)-4-ketomaslowy (804 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1 litra umie- io szcza sie 177 g bezwodnego A1C18. Powoli dodaje sie cieply roztwór 144 g kwasu 4-(p-cykloheksylofe- nylo)-4-ketomaslowego w 330 ml chlorku metylenu, umieszczony we wkraplaczu. Podczas dodawania obserwuje sie nieznaczny powrót skraplajacych sie 15 oparów. Nastepnie dodaje sie bardzo powoli, od¬ dzielnymi pecherzykami, 33,2 ml chloru uprzednio skroplonego. Dodawanie prowadzi sie w ciagu 5 go¬ dzin, a nastepnie wylewa sie roztwór na 1 kg lodu zakwaszonego 100 ml stezonego kwasu solnego. 20 Warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 200 ml chlorku metylenu, warstwe organiczna przemywa sie woda, az do uzyskania wartosci pH 6,5, suszy i usuwa rozpuszczalnik organiczny.Po rekrystalizacji z 500 ml toluenu otrzymuje sie 25 kwas z wydajnoscia 64%. Temperatura topnie¬ nia 159°. b) Sól sodowa.Zobojetnia sie dokladnie 10 g kwasu zawartego w mieszaninie 70 ml wody i 30 ml etanolu przy 30 pomocy sody w obecnosci fenoloftaleiny. Nastepnie roztwór przepuszcza sie przez sadze, a po odbar¬ wieniu usuwa sie rozpuszczalniki. Nastepnie do¬ daje sie 150 ml etanolu i zateza roztwór, aby usunac pozostala wode. Wykrystalizowana sól so- 35 dowa rozpuszcza sie w 200 ml heksanu, miesza w ciagu 2 godzin, odsacza i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8 g soli sodowej. Mianowanie protolityczne: 100%. c) Sól wapniowa. 40 Zobojetnia sie 10 g kwasu zawartego w miesza¬ ninie etanolu z woda (30:70) przy pomocy 1 n roz¬ tworu sody w obecnosci fenoloftaleiny. Do roztworu otrzymanej soli sodowej dodaje sie kroplami, mie¬ szajac, 23 ml roztworu wapnia o stezeniu 49,5 g/litr. 45 Wytracona sól wapniowa przemywa sie wielokrot¬ nie woda i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 10 g produktu.Przyklad VIII. 4-(m-chloro-p-cykloheksylofe- nylo)-4-ketomaslan n-butylu (832 CB). 50 13,7 g (0,07 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-cyklo- heksylofenylo)-4-ketomaslowego dodaje sie do70m) n-butanolu nasyconego gazowym chlorowodorem.Mieszanine pozostawia sie w ciagu 22 godzin, mie¬ szajac od czasu do czasu. Po uplywie 8 godzin 55 mieszanina staje sie jednolita. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik i destyluje otrzymany ester. Tempe¬ ratura wrzenia 210—215°/0,8. Powtarza sie destyla¬ cje pod jeszcze nizszym cisnieniem uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze wrzenia 185—18770,15: Wy- "eo dajnosc wynosi 12,5% (77% wydajnosci teoretycz¬ nej).Przyklad IX. Kwas 4-(m-nitro-p-cykloheksy- iofenylo)-4-ketomaslowy (850 CB).Do roztworu 26 g (0,1 mola) kwasu p-cykloheksy- 65 lobenzoilopropionowego w 150 ml stezonego kwasu7 73 072 8 siarkowego dodaje sie w temperaturze —10°, w ciagu 20 minut, 24 ml dymiacego HNOs utrzy¬ mujac temperature —10°. Po mieszaniu w ciagu 30 minut w temperaturze —10° wylewa sie roztwór, wciaz o tej samej temperaturze, na 200 g lodu, ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorku metylenu i suszy warstwe organiczna nad siarczanem sodu. Usuwa sie chlorek metylenu i rekrystalizuje produkt ze 120 ml toluenu i 70 ml eteru naftowego otrzymujac 25 g kwasu z wydaj¬ noscia 82%. Temperatura topnienia 129°.Przyklad X. Kwas 4-(m-chloro-p-III-rz.-buty- lofenylo)-4-hydroksymaslowy (842 CB).Rozpuszcza sie 13,5 g (0,05 mola) ketokwasu w 100 ml bezwodnego etanolu i dodaje malymi por¬ cjami 5 g borowodorku sodu w temperaturze 5° w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin az do osiagniecia temperatury pokojowej, dodaje 200 ml wody i doprowadza roztwór do wartosci pH 2 przy pomocy stezonego kwasu solnego. Ekstra¬ huje sie eterem i usuwa rozpuszczalniki po wysu¬ szeniu pod znacznie zmniejszonym cisnieniem. Pod tymze cisnieniem ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 50° otrzymujac 11 g mieszaniny lakto- nu i kwasu. Wydajnosc kwasu wynosi 81%.Przyklad Xl. Kwas 4-(m-chloro-p-cykloheksy- lofenyloM-hydroksymaslowy (826 CB). 15 g (0,05 mola) ketokwasu miesza sie ze 100 ml bezwodnego etanolu i dodaje malymi porcjami 5 g (0,1 mola) wodorku sodu w ciagu 0,5 godziny. Po zakonczeniu dodawania pozostawia sie mieszanine do osiagniecia temperatury 20° i miesza w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 200 ml wody, zakwasza do wartosci pH 2 stezo¬ nym kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Warstwy eterowe suszy sie i usuwa eter otrzymujac 13 g hydroksykwasu czesciowo zlaktonizowanego. Wy¬ dajnosc kwasu wynosi 86%.Przyklad XII. Kwas 4-(m-chloró-p-izopropy- lofenylo) maslowy (848 CB).W reaktorze ze stali nierdzewnej umieszcza sie: 100 g ketokwasu, 75 g wodorotlenku potasu, 65 ml wodzianu hydrazyny i 535 ml glikolu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 145° w ciagu 1 godziny, a nastepnie do temperatury 200° w ciagu 4 godzin.Po ochlodzeniu dodaje sie 270 ml wody, ekstrahuje warstwe wodna trzykrotnie porcjami po 50 ml benzenu, zakwasza kwasem solnym, a wytracony kwas ekstrahuje benzenem. Wa~stwe benzenowa przemywa sie woda az do zobojetnienia, suszy i de¬ styluje kwas. Pierwsza destylacja: temperatura wrzenia 151—152°/0,15. Po rektyfikacji: temperatu¬ ra wrzenia 148°/0,13. Otrzymuje sie 68 g kwasu z wydajnoscia 72%.Przyklad XIII. Amid kwasu 4-(m-chloro-p- -izopropylofenylo)-n-maslowego (857 CB).Roztwór 12 g ^cwasu 4-(m-chloro-p-izopropylofe- nylo)-maslowego w 50 ml suchego benzenu dodaje sie w temperaturze 20° w ciagu 30 minut do 7 g chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym usuwa benzen i nadmiar chlorku tionylu. Su¬ rowy chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 20 ml eteru i dodaje do 100 ml stezonego wodorotlenku amonu w temperaturze 10°. Miesza sie w ciagu 30 minut, zobojetnia mieszanine reakcyjna, prze¬ sacza, przemywa woda i suszy wytracony amid w suszarce. Po rekrystalizacji z trzech objetosci benzenu otrzymuje sie 9 g produktu z wydajno- 5 scia 75%. Temperatura topnienia 116°.Przyklad XIV. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-izopropylofenylo) butrylb-4-metylopiperazydu (865 CB).Roztwór 12 g kwasu4-(m-chloro-p-izopropylofeny- io lo) maslowego w 50 ml suchego benzenu dodaje sie w temperaturze 20°, w ciagu 30 minut do 7 g chlorku tionylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym usuwa sie pod znacznie zmniejszonym cisnie - 15 niem nadmiar benzenu i reagenta. Do otrzymane¬ go chlorku kwasowego dodaje sie nastepnie w ciagu 30 minut roztwór 5 g N-metylopiperazyny w 50 ml suchego benzenu. Wytracony chlorowodo¬ rek rozpuszcza sie w zalkalizowanej wodzie, a wol- 20 na amine ekstrahuje sie eterem i przemywa woda az do zobojetnienia. Z eterowego roztworu aminy, wysuszonego nad siarczanem sodu, wytraca sie chlo¬ rowodorek dodajac chlorek etylu. Po wysuszeniu pod znacznie zmniejszonym cisnieniem otrzymuje 25 sie 13,5 g chlorowodorku z wydajnoscia 79%, Tem¬ peratura topnienia 144—147°.Przyklad XV. 4-(m-chloro^p-izopropylofenylo) butyrylomorfolid (853 CB).Na 12 g (0,05 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-izopro- 3o pylofenylo) maslowego dziala sie w zwykly sposób roztworem 7 g chlorku tionylu w 50 ml suchego benzenu. Do otrzymanego chlorku kwasowego do¬ daje sie roztwór 8,7 g morfoliny w 50 ml suchego benzenu w ciagu 1 godziny. Mieszanine ogrzewa 35 sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, dodaje 200 ml wody i doprowadza mie¬ szanine do wartosci pH 6—7. Warstwe benzenowa przemywa sie woda, suszy i usuwa sie rozpuszczal¬ nik. Po destylacji otrzymuje sie 11,5 g morfoli- 40 du z wydajnoscia 74%. Temperatura wrzenia 196-197°/0,1.Przyklad XVI. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-izopropylofenylo) butyrylo-3-morfolinylo-n-pro- pyloamidu (852 CB). 45 Na 12 g (0,05 mola) kwasu 4-(m-chloro-p-izopro- pylofenylo) maslowego dziala sie w zwykly sposób roztworem 7 g chlorku tionylu w 50 ml suchego benzenu. Do otrzymanego chlorku kwasowego do¬ daje sie 7,2 g (0,05 mola) 3-morfolinylopropyloami- 53 ny w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Wydziela sie otrzymany chlorowodorek i zamienia w zasade w srodowisku alkalicznym. Otrzymany osad rozpuszcza sie w eterze i przemywa roztwór 55 eterowy az do zobojetnienia. Z wysuszonej warstwy eterowej wytraca sie chlorowodorek dodajac bez¬ wodny chlorek etylu. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 16 g produktu z wydajnoscia 79,5%.Temperatura topnienia 112°. 60 Przyklad XVII. a) Kwas 4-(m-chloro-p-III-rz. -butylofenylo) maslowy (788 CB).W 1-litrowym reaktorze ze stali nierdzewnej, za¬ opatrzonym w mieszadlo, termometr i oddzielacz wody umieszcza sie 115 g kwasu 4-(m-chloro-p-III- 65 -rz.-butylofenylo)-ketomaslowego, 78 g wodorotlen-9 73 072 li ku potasu w pastylkach, 500 cm* glikolu dwuety- lenowego i 46 cm8 85% wódziami hydrazyny.. Mie¬ szanine ogrzewa sie do temperatury 140° w ciagu 2 godzin, nastepnie do temperatury 195—200° w cia¬ gu 2 godzin. Po ochlodzeniu rozciencza sie miesza¬ nine przy pomocy 250 ml wody i ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjami po 400 ml toluenu. Po zakwasze¬ niu ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 300 ml eteru, suszy nad siarczanem sodu, usuwa eter i destyluje kwas otrzymujac 89 g produktu z wy¬ dajnoscia 81,5%. Temperatura wrzenia 140°/0,7. b) Sól sodowa i wapniowa Do zawiesiny 15 g kwasu 4-(m-chloro-p-izopro- pylofenylo) maslowego w 200 ml 50% etanolu do¬ daje sie 1 n roztwór sody az do calkowitego zobo¬ jetnienia w obecnosci fenoloftaleiny. 100 ml otrzymanego roztworu odparowuje sie do sucha, usuwa sie rozpuszczalnik, rozpuszcza dwu¬ krotnie w porcjach po 50 ml etanolu usuwajac go po wysuszeniu. Otrzymane cialo stale miesza sie ze 100 ml heksanu, a uzyskana zawiesine przesa¬ cza i suszy osad.Na pozostale 100 ml roztworu dziala sie w nad¬ miarze roztworem chlorku wapnia, a powstaly osad miesza w roztworze w ciagu nocy. Otrzymana sól wapniowa odsacza sie, przemywa pieciokrotnie porcjami po 100 ml wody destylowanej i suszy.Przyklad XVIII. 4-(m-chloro-pTlII-rz.-buty- lofenylo) maslan n-butylu (854 CB).Wytwarza sie zawiesine 7,5 g kwasu 4-(m-chloro- -p-III-rz.-butylofenylo)maslowego w 75 ml n-bu- tanolu nasyconego kwasem solnym i pozostawia w temperaturze 20° w ciagu 16 godzin. Z otrzymanego jednolitego srodowiska oddestylowuje sie eter otrzymujac 7 g estru z wydajnoscia 77%. Tempe¬ ratura wrzenia 165°/0,07.Przyklad XIX. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-III-rz.-butylofenylo) butyrylo-N-metylopiperazy- du (808 CB). a) Chlorek kwasowy. W kolbie trójszyjnej o po¬ jemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo, wkrap- lacz i chlodnice umieszcza sie 37,5 g chlorku tiony- lu i ogrzewa na lazni wodnej do temperatury 34-40°. Nastepnie w tej temperaturze dodaje sie w ciagu okolo 30 minut 63,5 g (0,25 mola) kwasu otrzymanego w przykladzie XVII, rozpuszczonego w 50 ml benzenu. Podwyzsza sie temperature do 50~60°, miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 60-70°, a nastepnie przygotowuje zestaw do desty¬ lacji. Usuwa sie przedgon przez destylacje pod cisnieniem atmosferycznym az temperatura u góry kolumny osiagnie 80°. Wówczas przelewa sie ciecz i destyluje chlorek kwasowy pod znacznie zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskujac 52 g produktu z wy¬ dajnoscia 76%. Temperatura wrzenia 134-135°/0,05. b) Chlorowodorek metylopiperazydu. W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 50 ml umieszcza sie 5 g (0,05 mola) N-metylopiperazyny w roztworze 30 ml benzenu. Dodaje sie 13,6 g (0,05 mola) chlorku kwasowego, mieszajac, w temperaturze 25-35°, w ciagu 1 godziny."Mieszanine ogrzewa sie w tempe¬ raturze 80° w ciagu 1 godziny, ochladza do tempe¬ ratury 10°, odsacza powstaly chlorowodorek i prze¬ mywa 30 ml zimnego benzenu. Po wysuszeniu i rekrystalizacji z 50 ml bezwodnego benzenu otrzymuje sie 9 g chlorowodorku z wydajnoscia 49%. Temperatura topnienia 158-161°.Przyklad XX. 4-(m-chloro-p-III-rz.-butylo- fenylo) butyrylomorfolid (792 CB). s Roztwór 9 g morfoliny w 15 ml bezwodnego benzenu dodaje sie w ciagu 1 godziny, w tempe¬ raturze 0° do 13,6 g (0,05 mola) chlorku kwasowe¬ go otrzymanego w przykladzie XIX. Mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze po- 10 kojowej i wylewa roztwór do 100 ml wody. Na¬ stepnie przemywa sie warstwe benzenowa dwu¬ krotnie porcjami po 100 ml wody, usuwa benzen i destyluje otrzymujac 12 g morfolidu z wydajno¬ scia 73%. Temperatura wrzenia 220°/2. Zawartosc 19 chloru: znaleziono 10,9%, obliczono 10,8%. Zawar¬ tosc azotu: znaleziono 4,32%, obliczono 4,19%.Przyklad XXI. a) Kwas 4-(m-chloro-p-cyk- loheksylofenylo)maslowy (791 CB). i W 500 ml reaktorze ze stali nierdzewnej, za- 20 opatrzonym w chlodnice do dekantacji, mieszadlo i termometr umieszcza sie 46 g kwasu 4-(m-chloro- -p-cykloheksylofenylo)-4-ketomaslowego, 180 ml glikolu dwuetylenbwego, 17 ml wodzianu hy¬ drazyny i 28,4 mg wodorotlenku potasu. Miesza- 25 nine ogrzewa sie do temperatury 140° w ciagu 1 godziny, a nastepnie do temperatury 180-190° w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie 90 ml wody, ekstrahuje warstwe wodna trzykrotnie por¬ cjami pa 200 ml benzenu. Nastepnie zakwasza sie ao warstwe wodna do wartosci pH 2 i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml benzenu. Warstwe benzenowa przemywa sie woda az do wartosci pH 6, suszy i zateza do sucha. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie 36 g kwasu z wydajno- 35 scia 82%. Temperatura topnienia 67-68*. b) Sól sodowa Wytwarza sie zawiesine 10,5 g kwasu 4-(m-chloro- -p-cykloheksylofenylo)maslowego w mieszaninie etanolu i wody (30:70) i zobojetnia Ja dokladnie 40 przy pomocy 1 n roztworu sody w obecnosci feno¬ loftaleiny. Roztwór przepuszcza sie przez warstwe sadzy, odsacza i usuwa rozpuszczalniki. Dodaje sie 100 ml etanolu i po osuszeniu usuwa go ponownie.Nastepnie miesza sie sól sodowa z 200 ml heksanu, 45 odsacza, suszy pod znacznie zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje 9 g produktu. Zawartosc sodu: znaleziono 7,83%, obliczono 7,80%. c) Sól wapniowa 50 Bo roztworu soli sodowej otrzymanego z 10,5 g kwasu 4-(m-chloro-rp-cyldoheksylofenylo)maslowe- go w zawiesinie 70 ml wody i 30 ml etanolu, zo¬ bojetnionego dokladnie przy pomocy sody, w obec¬ nosci fenoloftaleiny, dodaje sie kroplami 20,2 ml 55 wodnego roztworu chlorku wapniowego o stezeniu 96,3 g/litr. Sól wapniowa odsacza sie, przemywa wielokrotnie woda i suszy pod znacznie zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 9 g soli. Zawartosc wapnia: znaleziono 6,59%, obliczono 6,67%. *o Przyklad XXII. 4-(m~chloro-p-cykloheksylofe- nylo) maslan n-butylu (846 CB).Zawiesine 10 g kwasu w 60 ml butanolu nasy¬ conego kwasem solnym pozostawia sie w ciagu 40 godzin. Nastepnie usuwa Sie butanol i destyluje 63 ester otrzymujac 11,5 g produktu z wydajnoscia11 73 072 12 98%. Temperatura wrzenia 171°/0,2. Zawartosc chloru: znaleziono 10,47%, obliczono 10,55%.Przyklad XXIII. Amid kwasu 4-(m-chlbro- -p-cykloheksylofenylo)maslowego (801 CB). a) Chlorek kwasowy W kolbie trójszyjne] o pojemnosci 1 1 umieszcza sie 210 g chlorku tionylu i dodaje w ciagu 30 mi¬ nut, w temperaturze 35-40°, 264 g kwasu rozpusz¬ czonego w 200 ml suchego benzenu. Po dodatko¬ wym ogrzewaniu mieszaniny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin usuwa sie nad¬ miar benzenu i chlorku tionylu. Chlorek kwasowy destyluje sie pod znacznie zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 131 g produktu z wydajnoscia 48%.Temperatura wrzenia 180-182*/0,4. W wiekszosci wypadków stosuje sie chlorek kwasowy bez rekty¬ fikacji, w stanie surowym. b) Amid W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 100 ml umiesz¬ cza sie 50 ml stezonego wodorotlenku amonowego i dodaje 14 g czystego chlorku kwasowego w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin do tem¬ peratury 80°, mieszajac. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 0° wytraca sie amid, który nastepnie odsa¬ cza sie, suszy i rekrystalizuje z bezwodnego eta¬ nolu otrzymujac 10 g produktu z wydajnoscia 77%.Temperatura topnienia 136*.P rzyklad XXIV. Chlorowodorek 4-(nvchlo- ro-p-cyklo-heksylofenylo) butyrylo-N-metylopipera- zydii (814 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml dodaje sie w ciagu 1,5 godziny roztwór 15 g (0,05 mola) chlorku kwasowego w 50 ml suchego benzenu do roztworu 5 g N-metykpip*razyny w 50 nd suchego benzenu. Pod koniec reakcji temperatura podnosi sie do 40*. Po ochlodzeniu odsacza sie chlorowodo¬ rek, suszy go i rekrystalizuje z 30 ml benzenu otrzymujac 14 g produktu z wydajnoscia 70%. Tem¬ peratura topnienia 160-165°.Przyklad XXV. 4-(m-chloro-p-cykloheksylo- fenylo) butyrylomorfolid (813 CB).W kolbie trójszyjnej o pojemnosci 100 ml umiesz¬ cza sie 7 g chlorku tionylu. Dodaje sie w ciagu 20 minut roztwór 13 g (0,046 mola) kwasu 4-(m- -chloro-p-cykloheksylofenylo)maslowego w 15 ml suchego benzenu, chlodzac tak, aby temperatura nie przekroczyla 40°. Mieszanine miesza aie na lazni wodnej w ciagu 30 minut w temperaturze 40°. Na kolbie umieszcza sie zestaw do prostej destylacji i oddestylowuje sie benzen i nadmiar chlorku tio¬ nylu, po czym konczy sie destylacje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Nastepnie dodaje sie w ciagu 20 minut okolo 8,7 g (0,1 mola) morfoliny rozpusz¬ czonej w 10 ml benzenu. Podczas dodawania tem¬ peratura podnosi sie do 50°. W tej temperaturze prowadzi sie ogrzewanie mieszaniny w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 400 ml wody, dekantuje i ekstrahuje warstwe ben¬ zenowa trzykrotnie porcjami po 150 ml wody, az do uzyskania wartosci pH 7. Warstwe benzenowa suszy sie nad siarczanem sodu i usuwa benzen po odbarwieniu przy pomocy sadzy. Otrzymuje sie 17 g surowego produktu, który destyluje sie jednokrot¬ nie, a nastepnie oczyszcza uzyskujac ostatecznie 9,5 g czystego produktu z wydajnoscia 59%. Tem¬ peratura wrzenia 240°/0,4.Przyklad XXVI. Chlorowodorek 4-(m-chloro- -p-cyklo-heksylofenylo) butyrylo (3-mprfolinylo-n- 5 -propyloamidu) (807 CB).Do 13,75 g (0,046 mola) chlorku kwasowego opi¬ sanego w przykladzie XXIII dodaje sie w tempera¬ turze 15-20°, w ciagu 0,5 godziny 14,5 g 1-amino- -3-morfolinopropanu rozpuszczonego w 50 ml ben- 10 zenu. Po zakonczeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 5°. odsacza powstaly chlorowodorek i przemywa go benzenem. Warstwe benzenowa przemywa sie woda az do zobojetnienia, suszy ja i zobojetnia roztwo- 15 rem gazowego chlorowodoru w bezwodnym eterze.Chlorowodorek amidu odsacza sie, przemywa ete¬ rem naftowym i suszy do stalego ciezaru otrzymu¬ jac 16 g produktu z wydajnoscia 82%. Temperatura topnienia 114-117° (rozklad). Zawartosc chloru: zna- 20 leziono 16%, obliczono 16%. Zawartosc azotu: zna¬ leziono 3,20%, obliczono 3,16% (mianowanie pro- tolityczne).Nowe zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku badano pod wzgledem farmakologicznym. 25 Stosowane metody badan przedstawiono w tabli¬ cach 2 i 3, w których zestawiono wyniki uzyskane dla róznych wspomnianych zwiazków.I. Ostra toksycznosc (kolumna A tablicy 2).Ostra toksycznosc produktów bada sie u myszy so podajac preparaty dootrzewnowo i doustnie.Zwierzeta dzieli sie przypadkowo na grupy po 10 sztuk z jednolitej populacji. 1) Toksycznosc przy podawaniu dootrzewnowym.Produkty rozpuszczone w odpowiednim rozpusz- » czalniku podaje sie dootrzewnowo stosujac wzra¬ stajace dawki, a kazda dawke bada sie w grupie 10 myszy. Smiertelnosc myszy okresla sie w ciagu 48 godzin. 2) Toksycznosc przy podawaniu doustnym.** Produkty rozpuszczone w odpowiednim rozpusz¬ czalniku podaje sie doustnie przy pomocy sondy przewodu pokarmowego. Smiertelnosc zwierzat okresla sie w ciagu 72 godzin.Dla najbardziej interesujacych produktów obli- « czenie dawki smiertelnej 50% wykonuje sie metoda „probits" Millera i Taintera (Proceedings , of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1944, Vol. 57, p. 261).II. Dzialanie znieczulajace (kolumna B). so Dzialanie znieczulajace bada sie wobec dolegli¬ wosci wewnetrznej, metoda prób Kostera i Ander¬ sona (Federation Proceedings, 1959, 18, 412).W grupach po 5 myszy, na czczo, wybranych droga losowania, wywoluje sle podraznienie otrzew- 55 nowe przez wstrzykniecie rozcienczonego kwasu octowego. Zwierze reaguje na ból rozciagnieciem miesni brzusznych i wyprostowaniem tylnych kon¬ czyn. Dzialanie znieczulajace badanych substancji, podawanych doustnie na 30 minut przed zastrzy- 60 kiem kwasu octowego, przejawia sie w zmniejsze¬ niu ilosci skurczów miesni brzusznych liczonej w ciagu dwu okresów pieciominutowych.Kazdy produkt podaje sle w postaci szeregu da¬ wek i oblicza sie dawke skuteczna 50% metoda §8 „probits" dla produktów najaktywniejszych (dawka13 73 072 14 zmniejszajaca o polowe ilosc skurczów w porówna¬ niu do grupy zwierzat kontrolnych).III. Dzialanie przeciwzapalne.Wlasciwosci przeciwzapalne omawianych zwiaz¬ ków bada sie róznymi metodami oznaczonymi 1A, IB, 2A, 2B. 1) Przeciwdzialanie rozprzestrzenianiu sie tkanki ziarninowatej.A) Doswiadczalny ziarniniak u szczura, leczony doustnie (kolumna C).Stosuje sie metode z klebkiem bawaleny (po angielsku „pellet") wedlug Hershbergera i Calho- una (Endocrinology 1957, 60, 153) wobec szczura samca o srednim ciezarze 200 g.Kazde zwierze otrzymuje podskórnie 4 klebki bawelny, 2 od strony grzbietowej 1 2 od strony brzusznej. Nastepnie wybiera sie losowo grupy po 10 szczurów. Leczenie rozpoczyna sie w dniu wprowadzenia klebków, doustnie i prowadzi sie w ciagu 5 nastepnych dni. Nazajutrz po ostatnim dniu leczenia zabija sie szczury, wydobywa ziarni- niaki, suszy je w ciagu 48 godzin, a nastepnie wazy.Porównuje sie ciezary ziarniniaków u zwierzat badanych i u zwierzat kontrolnych obliczajac wspólczynnik „t" wedlug Studenta (Statistical Ta- bles for biological, agricultural and medical Re¬ search. Wydawca: S. R. Fischer, OHver and Boyd, 1957). Wyniki wyraza sie w postaci procentu zmian ciezarów ziarniniaków u szczurów badanych w po¬ równaniu z ciezarami ziarniniaków u zwierzat kontrolnych.B) Doswiadczalny ziarniniak u szczura, leczony miejscowo (kolumna E).Dla zbadania ewentualnego miejscowego dzialania przeciwzapalnego niektórych sposród omawianych produktów przeprowadza sie uprzednio opisana pró¬ be ze szczurem lecz klebki bawelny nasyca sie ba¬ danym produktem. Przed nasyceniem przygotowuje sie roztwór produktu w rozpuszczalniku organicz¬ nym, nasacza klebek 0,04 ml roztworu zawieraja¬ cego 1 mg produktu i odparowuje rozpuszczalnik.Kazdy szczur otrzymuje dwa klebki nasycone pro¬ duktem i dwa klebki nasycone tylko rozpuszczal¬ nikiem.Po uplywie szesciu dni zabija sie zwierzeta, wy¬ dobywa ziarniniak! nasycone produktem i ziarni- niaki kontrolne, po czym suszy je i wazy. Nastep¬ nie wykonuje sie analize statystyczna wyników obliczajac wspólczynnik „t" Studenta.Wszystkie produkty badano stosujac dawke 1 mg/klebek, a wyniki wyrazono jak poprzednio, to jest w postaci procentu zmian ciezarów ziarni¬ niaków nasyconych w porównaniu z ciezarami ziarniniaków kontrolnych. 2) Przeciwdzialanie obrzekom.A) Obrzek tylnej konczyny szczura spowodowany karragenina (kolumna D).Stosuje sie sposób wedlug Wintera i wspólpra¬ cowników (Proceedings of the Society for Experi- mental Biology and Medicine, 1962, 111, 544) pole¬ gajacy na wstrzykiwaniu w okolice nasady prawej tylnej konczyny szczura 0,05 ml 1% zawiesiny kar- rageniny. Objetosc konczyny mierzy sie przy po¬ mocy pletyzmografu.Produkty podaje sie doustnie w ciagu 5 nastep¬ nych dni i wywoluje sie obrzek konczyny piatego dnia w godzine po ostatnim podaniu produktu.Objetosc konczyny mierzy sie przed wstrzyknieciem karrageniny, a nastepnie po ulywie 3 i 24 godzin 5 od jej podania.W grupie kontrolnej i w grupie badanej okresla sie róznice objetosci konczyny przed i po wstrzy¬ knieciu karrageniny. Oblicza sie procent zmiany objetosci konczyn u zwierzat badanych w porówna¬ lo niu ze zwierzetami kontrolnymi. Procent ten jest ujemny, jesli objetosc jest mniejsza lub dodatni, jesli jest wieksza.B) Wrzód pod wplywem karrageniny po uplywie 24 godzin (kolumna 7). 15 U szczura samca mierzy sie miejscowy obrzek zapalny wywolany podskórnym wstrzyknieciem 0,5 ml 2% zawiesiny karrageniny. Tak powstaly wrzód zawiera, po uplywie 24 godzin, znaczna ilosc wycieku. Wrzód jest dostatecznie wydzielony,' aby 20 wydobyc go i natychmiast zwazyc.Produkty podaje sie doustnie, dwukrotnie: na¬ tychmiast po wstrzyknieciu karrageniny i po uply¬ wie 6 godzin. Grupy szczurów samców o ciezarze 140 ±10 g zabija sie po uplywie 24 godzin i wazy 25 wydobyte wrzody.Wyniki wyraza sie w postaci procentu zmian ciezaru wrzodów u szczurów badanych w porówna¬ niu z ciezarem wrzodów grupy szczurów kontrol¬ nych. Wykonuje sie takze obliczenie wspólczynnika 30 Studenta.Wyniki róznych badan farmakodynamicznych ze¬ brano w Tablicy 2.IV. Dzialanie na centralny uklad nerwowy.Bada sie dzialanie nowych zwiazków na central- 35 ny uklad nerwowy poprzez szereg prób pozwalaja¬ cych wykazac nastepujace efekty: ogólne dzialanie usmierzajace, dzialanie rozluzniajace miesnie, dzia¬ lanie uspokajajace, przeciwdrgawkowe i przedw¬ iekowe. 40 W serii prób zastosowanych 1 opisanych pokrótce ponizej kazdy ze zwiazków bada sie co najmniej w trzech dawkach nastepujacych po sobie w regu¬ larnych odstepach czasu przy czym kazda dawke podawano grupie 10 lub 20 zwierzat. 45 Zestawienie wyników podaje tablica 3. Oto opis przeprowadzonych prób. 1) Samorzutna ruchliwosc myszy (kolumna G).Bada sie statystycznie wplyw leków na swobodne przemieszczanie sie zwierzat umieszczajac je w klat- 53 kach pozwalajacych na zapis automatyczny; w ten sposób mozna porównac serie wartosci uzyskanych dla zwierzat badanych 1 kontrolnych, których ruch¬ liwosc mierzono w tym samym odstepie czasu.Leki usmierzajace zmniejszaja znacznie ruchli- 59 wosc samorzutna, a wiec wplywaja na psychomo- torycznosc. 2) Próba sily pociagowej myszy (kolumna H).Próba polega na stwierdzeniu, czy zwierzeta ba¬ dane zdolne sa wykonac powrót do poprzedniego 60 sedna trzymajac pret przednimi konczynami. Nie¬ moznosc wykonania tego ruchu swiadczy o dzia¬ laniu rozluzniajacym miesnie. 3) Próba równowagi myszy (pret obracany) (ko¬ lumna J). w Próba polega na stwierdzeniu, czy badane zwie-73 072 15 16 Tablica 2 Produkt nr 844 844Na 844Ca 845 802 802Na 841 804 804Na 804Ca 832 842 826 788 808 792 791 791Na 79lCa 846 801 814 813 807 849 851 850 848- 857 856 853 852 854 1 1 A Toksycznosc ostra dla myszy Dawka 50 dootrzewnowo 500 250 a 500 250 500 500 okolo 250 500 500 125 a 250 250 500 500 250 okolo 250 pomiedzy 250 i 590 500 pomiedzy 250 i 500 8§0 500 pomiedzy 250 i 500 500 |125 500 500 500 500 500 okolo 125 500 pomiedzy 250 i 500 500 doustnie 1000 1000 1000 1000 500 1000 1000 1000 1000 750 1000 1000 okolo 750 1000 1000 1000 750 750 500 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 okolo 1000 1000 B Aktywnosc znieczulajaca Dawka skuteczna 60% (mg/kg) 100 25 a 50 50 a 100 100 75 25 a 50 50 pomiedzy 6,25 i 12,5 12,5 okolo 6,25 100 50 25 200 100 ~~100 1 12,5 25 25 50 100 100 25 50 50 50 25 50 50 1 50 100 100 100 1 | C j D Aktywnosc przeciwzapalna dawka podana doust¬ nie mg/kg/ J/6 J 125 125 125 125 250 125 125 50 50 50 25 125 25 250 250 250 | 25 50 _ 50 25 _50_ 10 10 10 125 125 50 125 125 125 125 125 125 1 procent zmian w stosunku do zwierzat kontrolnych ziarniniak —8* —9,8* —92 —11.7* —16* —11,4* —15,9* —24* —4 ^36,2* -8,9 —8,6* —12,7* —9,6* —13,8* —21* —14* —33,5* —18,5* —18,7* —13,6* +5 -^7,6 +4 +6,4 +9 —10,7* +3,8 ^0,8 -4,7 +12 +5,8 —5,8 1 obrzek konczyny karragenina 8 godzin —48,6* —40,4* —30,7* —46,2* —0,9 —29,3* —52,8* —49,7* —47,2* —45,8* —35,8* -35* —26,4* —48,9* —32,8* --57,4* —43,2* —58,5* —22,7* —47,5* —39,2* —23 —19,8 —7,8 —7,4 —19,5* —20,8* —42,5* —26,4 -41,9 —26,1* —33,8* —39,3* 24 godzin +1,3 —22,7* —7,0 —3,5 —20,3* —20,2* —27,2* —44,7* —39,9* —36,6* —21* -r-8,5 —25,7* —30,9* —16,8 —8,8 —22,9* —5,3 -42,9 —15 —25,2* +45 +18,4 —8,2 —0,8 —4,8 +0,7 —11,3 —17,1 —20,1 —8,1 —10,0 —23,9* 1 E Ziarniniak leczony miejscowo' Proceut zmian 1 mg/klebek +6,9 —1 +6,2 —48 ^,5 +16,6 -2,6 —5,5 —14,2 +16,4 -3,5 +19,7 +5,6 +3,2 +2 +3 +8,9 —10,2 +16 1 1 F Wrzód karragenina dawka doiihlnu wg/kg 250 250 250 250 250* 50 250 50 50 250 50 250 50 250 250 250 50 50 50 50 50 50 50 50 250 250 100 250 250 250. 250 1 250 250 1 procent zmian w stosunku do zwierzat kontrolnych —24,6* —17,7* —24,5* —29,6* ¦—41,4* —21,4* —21,7* —9,7 —33,9* —48,7* —31,5* —16,7* —24* —38* -9,8 -2,9 —16,5 —35,2* —22,3* —27,9* —20,8* —7* —15,6* —26* —24,5* +1,4 —13,5 —28* +0,2 —19,1* —10,5 —9,8 —0.3 Znak * wskazuje, ze wartosci uzyskane dla zwierzat doswiadczalnych róznia sie od Wartosci zaobserwowanych u zwierzat kontrolnych przy tolerancji co najmniej 5%.73 072 17 18 Tablica 3 Aktywnosc uzyskana w róznych próbach (wyrazona w postaci dawki skutecznej 50% (1) w mg/kg Podowme zestawy i sposób podawania (2) 844 (kwas) I.P. 844 (sól) Na I.P. 844 (sól) Ca I.P. 845 — I.P. 802 (kwas) I.P. 802 (sól) Na I.P. 841 — I.P. 804 (kwas) I.P. 804 (sól) Na LP. 804 (sól) Ca LP. 832 — LP. 842 — LP. 826 — LP. 788 —' LP. 808 — I.P. 792 — LP. 791 (kwas) LP. 791 (sól Na) LP. 791 (sól Ca) LP. 849 — LP. 801 — LP. 814 — LP. 813 — I.P. 807 — LP. 649 — I.P. 851 — LP. 850 —• LP. 848 — LP. 857 — LP. 856 — LP. 853 — LP. 852 — LP. 854 — LP.G Ruchliwosc samorzutna (hamowanie) 25 25 25 100 15 15 25 30 15 15 25 25 25 50 15 15 25 100 25 100 30 25 25 30 25 25 25 25 50 25 25 25 100 H Sila pociagowa (hamowanie) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 60 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 J Równowaga (hamowanie) 25 100 25 100 15 25 100 15 100 25 100 25 15 15 100 100 30 75 25 100 100 100 100 25 100 50 25 100 100 K | L Skurcze wywolane przez- pentetrazol 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 szok elektryczny (ochrona) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 M Poszukiwanie (hamowanie) 75 100 100 100 50 100 100 60' 50 50 ' 100 25 100 100 100 50 100 100 100 100 100 100 50 100 100 12,5 100 100 100 100 25 100 100 (2) I. P.= dootrzewnowo (1) Przez dawke skuteczna 50% rozumie sie taka dawke, która w omawianym bada¬ niu powoduje hamowanie w 50% w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi lub ochrone w 50% zwierzat doswiadczalnych. rzeta moga utrzymac równowage na poziomym pre¬ cie o srednicy 20 mm, obracanym z predkoscia 12 obrotów/minute.Liczne zwiazki posiadajace wlasciwosci uspoka¬ jajace zaklócaja ten zmysl równowagi. 4) Dzialanie przeciwdrgawkowe u myszy.Dzialanie to bada sie podczas ataków drgawek wywolanych pentetrazolem lub przeplywem pradu elektrycznego. a) Atak wywolany pentetrazolem (kolumna K).Pentetrazol wstrzykniety dootrzewnowo w dawce 125 mg/kg powoduje smiertelne drgawki u wszyst¬ kich zwierzat. Niektóre zwiazki zapobiegaja drgaw¬ kom i pozwalaja uratowac zwierzeta.19 73 072 20 b) Wstrzas elektryczny (kolumna L).Zwierzeta (myszy) poddaje sie dzialaniu pradu w przeddzien próby. Okresla sie dla kazdego osob¬ nika natezenie pradu niezbedne dla wywolania maksymalnego nie smiertelnego wstrzasu; stosowa¬ ny prad posiada nastepujaca charakterystyke: prad zmienny o czestotliwosci 50 okresów/sekunde, prad doprowadza sie przy pomocy dwóch elektrod ku¬ listych umieszczonych na galkach ocznych, czas przeplywu pradu wynosi 0,2 sekundy, natezenie pradu wynosi 30—50 mA. 5) Badanie zdolnosci odkrywczych u myszy (ko¬ lumna M).Ta bardzo prosta próba pozwala na liczbowe uje¬ cie zachowania sie zwierzecia na wolnosci w sro¬ dowisku dotad mu nieznanym.Myszy umieszcza sie na srodku plyty, która po¬ siada szesc otworów o srednicy 30 mm, równo¬ leglych od srodka. Urzadzenie oparte na zastoso¬ waniu promienia swietlnego i komórek fotoelek- trycznych pozwala odnotowac na liczniku impulsów liczbe otworów odkrytych w ciagu 5 minut, gdyz po tym czasie zwierze traci czesciowo zainteresowa¬ nia odkrywcze.Badanie wskazuje na istnienie odruchu niespo¬ kojnej ciekawosci. Srodki przedwiekowe zmniejsza¬ ja znacznie zdolnosci odkrywcze do poziomu, przy którym nienaruszona jest ruchliwosc samorzutna.Uwzgledniajac wyniki badan farmakologicznych stwierdza sie, ze nowe zwiazki mozna stosowac wlasnie w celu znieczulenia i/lub w leczeniu sta¬ nów zapalnych u ludzi i zwierzat.Przedmiotem wynalazku sa tez leki, które za¬ wieraja jeden, lub wiecej zwiazków opisanych uprzednio, szczególnie pod postaciami dostosowa¬ nymi do podawania doustnego, wewnatrzodbytni- czego i pozajelitowego. Chodzi tu mianowicie o kapsulki zelatynowe, lub tabletki zawierajace 10—500 mg skladnika aktywnego na jednostke.Dawka dzienna tych leków moze wynosic 20 mg do 3 g. Podaje sie nastepujaca przykladowa recepture tabletek: zwiazek 804 CB (przyklad VII a) 250 mg laktoza 50 mg krochmal 30 mg stearynian magnezu 6 mg talk 6 mg Tabletki przygotowuje sie zwykla metoda po¬ dwójnego prasowania, lub granulowania przy po¬ mocy wodnego roztworu kauczukowego lub roz¬ puszczalnika nie wodnego, takiego jak etanol. Jako zarobki stosuje sie przykladowo: krochmal, talk, gume arabska, stearynian magnezu, karboksymety- loceluloze itp.Tabletki mozna dostosowac do podawania jelito¬ wego przez pokrycie ich substancja odporna na s dzialanie soku zoladkowego, jak acetoftalan celu¬ lozy, aby uniknac dzialania zoladkowego kwasu solnego na skladnik aktywny i aby uniknac ewentualnych dolegliwosci zoladkowych. Tabletki moga posiadac otoczke slodzona lub nieslodzona, io nieprzezroczysta ewentualnie barwna. PL PLThe method of producing 4-phenylbutyric acid derivatives The subject of the invention is a method of producing new compounds, 4-phenylbutyric acid derivatives having anesthetic and anti-inflammatory properties, used in the treatment of humans and animals. The new compounds have the general formula 1, where Rt denotes a chlorine atom. or NO * group, Rs is isopropyl, tert-butyl or cyclohexyl radical, R3 and R4 are separately hydrogen atoms or hydrogen and OH group or represent oxygen atom altogether, R5 is or a group of OH, O-metal or O-alkyl or a group of formula II, in which one of the symbols Y and Z represents a hydrogen atom or an alkyl or tertiary aminoalkyl radical, and in particular a morpholinylalkyl radical, and the second symbol represents a hydrogen atom or an alkyl radical. or the symbols Y and Z form a ring with the nitrogen atom containing 5-7 atoms and additionally including a heteroatom, and in particular a morpholine or 4-methylpiperazine ring, in all of the above The present invention also relates to a process for the preparation of salts of compounds of the general formula I, for example, the hydrochlorides, of those compounds which are basic in character. In particular, these compounds are described in Table 1 with the meanings The symbols of the general formula 1. Table 1 also gives the numbers of the examples describing the preparation of the compounds mentioned. In order to obtain compounds of general formula I in which R is chlorine, the following method according to the invention is used: reacting 4-phenyl-4-oxo-butyric acid of general formula 6, in which R2 has the same meaning as previously stated, with sufficient aluminum chloride to form a complex with the carbonyl-blocked acid and subjected to chlorination, preferably with methylene chloride, and then decomposition of the complex with hydrochloric acid at low temperature. The chlorinated keto acid is reduced if necessary, preferably by the Wolf-Kischner method or, if appropriate, by the Clemmensen method; to obtain compounds in which one of the symbols R8 and R4 is OH, reductions are carried out with a complex hydride such as sodium borohydride; the obtained hydroxy acid is always lactonized to a greater or lesser extent. If necessary, the acid of the general formula I in which R5 is OH is converted into a salt, ester or amide by known methods. Preferred salts are the alkaline or alkaline earth salts. Preferred esters are n-butyl esters. Preferred amides are the derivatives of morpholine, 4-methylpiperazine or morpholinoalkylamine. Acids of general formula VI are obtained by methods generally known in the art, in particular by reaction of succinic anhydride with cumene, tertiary-bu-3 4 Number Example 1a rb II III IVa IVb V VI VIIa VIIb VIIc VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVIIa XVIIb XVIII XIX XXIa XXIb XXIc XXII XXIII XXIV XXV XXVI Code. 844 844Na 844Ca 845 849 802 802Na 841 851 804 804Na 804Ca 832 850 842 826 848 857 856 853 852 788 788Na 788Ca 854 808 792 791 791Na 791Ca 846 801 814 813 807 Ri Cl Cl Cl Cl NO * Cl Cl NO * Cl NO.Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R * iso — CSH7 iso — CSH7 iso — C8H7 iso — CSH7 iso — Cj, H7 III — for — C4HB III — for —C4HQ III-row — C4HB III-row — C4Hft cyclo — C4Hlt cyclo — C "Htl cyclo — CflHlt cyclo — CBHtl cyclo — CfiHn III — row — C4H9 cyclo — CcHn iso — C., H7 iso — CaH7 iso — C , H7 iso-C, H7 iso-C, H7 3rd row - C4H0 3rd row - C4Ha 3rd row - C4H0 3rd row - C4H, 3rd row - C4H "3rd row - C4H8 cycles — C "HU cycles — CftHtl cyclo-C" Hlt cyclo — CnHt1 cyclo — CftH1t cyclo — C "Hlt cyclo — C" HU cyclo — CaH "Ra / R-4 OOOOOOOOO 0 0 0 0 0 H / OH H / OH H / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / HH / H - R5 "5 -OH —ONa - —OCa / 2 —O — nC4Hft —O — nC4HB —OH -H3Na —O — nC, H9 —O — nC4Hfl —OH —ONa —OCa / 2 —O — nC4H8 —OH OH OH '—NH2 formula 3, HCL formula 4 formula 5, HCL -OH -ONa -OCa / 2 -O-nC4H "formula 3, HC1 formula 4 -OH -ONa -OCa / 2 —O — n — C4H9 —NH2 formula 3, HCl formula 4 formula 5, HCl with tylobenzene or cyclohexylbenzene in the presence of aluminum chloride. The following examples illustrate the preparation of new compounds by the process of the invention; temperature is given in ° C and boiling point is measured under pressure expressed in mm Hg. Example I: a) 4- (Chloro-p-isopropyl-phenyl) -4-ketobutyric acid (844 CB). 55 g of 4- (p-isopropylphenyl) -4-ketobutyric acid in a solution of 150 ml of methylene chloride is mixed with 80 g of aluminum chloride. During the addition, a rapid evolution of hydrogen chloride gas was observed. Then 15 ml of chlorine, previously liquefied in a solid CO bath, is added through a bubbler for 7.5 hours. The mixture is left overnight, then poured onto 800 g of ice acidified with concentrated hydrochloric acid, decanted and the organic layer washed until the pH is 6.5. The solvents are removed and the body is dissolved solid in 20 times the volume of acetic acid nitrile, and the product is recrystallized from solution to give 44 g of chlorinated acid with a yield of 6.9%. Melting point 117-118 °. Cl content: Found: 14% Calculated: 13.95% b) sodium and calcium salt Exactly 20 g (0.079 mol) of 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl-M-ketobutyric acid) are dissolved in a solution of 300 ml of distilled water with the help of soda ash in the presence of phenolphthalein. The sodium salt solution is passed through a layer of soot, drained and divided into two equal parts. 5 The first part separates from the sodium salt after evaporation of water, dissolved in hexane, drained and dried. 11 g of salt are obtained. Na content: found 8.33%, calculated 8.32%. 25 ml of an aqueous solution of CaCl2 10 at a concentration of 7.9 g / liter are added dropwise to the second part. The precipitated calcium salt is filtered off, washed several times with water and dried. to constant weight to give 8 g of salt. Ca content: found 7.14%, calculated 7.31%. • Example II. n-butyl 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) -4-ketobutyrate (845 CB) .9 g of 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) -4-keto butyric acid are allowed to stand for 48 hours in a solution of 60 ml of n-butanol saturated with it with hydrochloric acid. The solvents are removed and the ester is distilled off to give 8 g of product, yield 73%, bp 151-153 ° / 0.5. Cl content: found 7.14%, calculated 7.31%. Example III. 4r (m-Nitro-1β-isopropylphenyl) -4-ketobutyric acid (849 CB). 41 g of 4- (p-isopropylphenylM-ketobutyric acid) are added at -5 ° to 300 ml of concentrated sulfuric acid over 15 minutes. The mixture is then cooled to -10 ° for 1 hours and 41 ml of dye-5 73 072 6 melting HNO 3 are added. After the addition is complete and after stirring for 1 hour, the solution is poured onto 1500 g of ice, extracted with ether and washed with ether layer until it is neutral. The layer is then dried, the ether is removed. and the residue is dissolved by heat in 100 ml of acetic acid nitrile. After cooling, 23.5 g of acid are obtained with a yield of 45%. Melting point 140 °. Example IV. a) Acid 4- (m-chloro-p-III -butylienyl) -4-ketobutyric acid (802 CB). In a 2-liter three-necked flask is placed: 310 g of A1CL, 234 g of 4- (para-tertiary-butylphenyl) -4- ketobutyric acid and 600 ml of methylene chloride. In addition, 60 ml of chlorine is condensed and introduced slowly, through separate bubbles, over 5 hours into the mixture in the flask and stirred. Stirring is maintained overnight at 25 ° C. The mixture is then poured onto 2 kg of ice, extracted twice with 200 ml of methylene chloride, washed five times the organic layer with 500 ml of water, dried and the methylene chloride is removed. After recrystallization from toluene, 183 g of acid are obtained with a yield of 68%. Melting point 119-120 °. b) Sodium salt. Agitate to exactly 8 g (0.0298 mol) of a suspension of 4- (m-chloro-p-tert-butylphenyl) -4-ketobutyric acid in 100 ml of distilled water with soda in the presence of phenolphthalein. The resulting sodium salt dissolves instantly. The resulting solution is subjected to the action of soot, the water is distilled, and the remainder is dissolved in ethanol, which in turn is distilled to remove any faint water. The obtained salt is mixed with hexane for 2 hours, filtered and dried to give 6.5 g of the sodium salt. Example V. n-Butyl 4- (m-chloro-p-tert-butylphenyl) -4-ketobutyrate (841 CB) A suspension of 13.4 g (0.05 mol) of 4- (m-chloro-p-tertiary-butylphenyl) -4-ketoacetic acid in 60 ml of n-butanol saturated with hydrogen chloride gas is prepared. . After one day, the environment is completely uniform. The ester distills 48 hours after mixing. The boiling point is 155-158 ° / 0.2. Ci content: found 10.8%, calculated 10.9%. Example VI. 4- (m-Nitro-p-tertiary-butylphenyl) -4-ketobutyric acid (851 CB) Place 300 ml of concentrated sulfuric acid in a 1000 ml flask, cool to 0 ° C and add while stirring , 46.8 g (0.2 mol) of the keto acid. A blackening of the solution was observed. After further cooling to -10 ° C, 42 ml of fuming HNO3 were added for 30 minutes at an unchanged temperature. A strongly exothermic reaction is observed. Agitation is carried out for 45 minutes at -10 °, the solution becoming clear. It is poured onto 2 kg of ice and the white precipitate is extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The organic layer is washed with water until it is neutral, dried and evaporated to dryness. The product obtained is recrystallized on cteplo from 320 ml of toluene. After dissolution, the solution is cooled to 30 ° and petroleum ether is added at this temperature until the solution becomes cloudy. It then cools more rapidly to 0 ° and the solution is allowed to crystallize the product. After filtration and drying, 36 g of acid are obtained with a yield of 64%. Melting point 134 DEG. Example VII. a) 4- (m-Chloro-p-cyclohexylphenyl) -4-ketobutyric acid (804 CB). 177 g of anhydrous A1C18 are placed in a 1 liter three-necked flask. A warm solution of 144 g of 4- (p-cyclohexylphenyl) -4-ketobutyric acid in 330 ml of methylene chloride is slowly added, placed in the addition funnel. During the addition, a slight return of the condensable vapors is observed. Then 33.2 ml of previously liquefied chlorine are added very slowly by separate bubbles. The addition is carried out during 5 hours and then the solution is poured onto 1 kg of acidified ice with 100 ml of concentrated hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted twice with 200 ml of methylene chloride, the organic layer is washed with water until the pH value is 6.5, dried and the organic solvent is removed. After recrystallization from 500 ml of toluene, the acid is obtained with a yield of 64%. Melting point 159 °. b) Sodium salt. It is made up of exactly 10 g of acid contained in a mixture of 70 ml of water and 30 ml of ethanol with the help of baking soda in the presence of phenolphthalein. The solution is then passed through carbon black and the solvents are removed after discoloration. 150 ml of ethanol are then added and the solution is concentrated to remove any remaining water. The crystallized sodium salt is dissolved in 200 ml of hexane, stirred for 2 hours, filtered and dried under high vacuum. 8 g of sodium salt are obtained. Protolytic appointment: 100%. c) Calcium salt. 10 g of the acid contained in the mixture of ethanol and water (30:70) are made up in a 1 N solution of sodium in the presence of phenolphthalein. 23 ml of a calcium solution having a concentration of 49.5 g / l are added dropwise to the solution of the sodium salt obtained with stirring. The precipitated calcium salt is washed several times with water and dried under substantially reduced pressure to obtain 10 g of product. Example VIII. N-Butyl 4- (m-chloro-p-cyclohexylphenyl) -4-ketomasate (832 CB). 13.7 g (0.07 mol) of 4- (m-chloro-p-cyclohexylphenyl) -4-ketobutyric acid are added to 70 ml of n-butanol saturated with hydrogen chloride gas. The mixture is allowed to stand for 22 hours. szajac from time to time. After 8 hours 55, the mixture becomes homogeneous. The solvent is then removed and the obtained ester distilled. The boiling point was 210-215 ° / 0.8. The distillation is repeated under an even lower pressure to give a product with a boiling point of 185-18770.15: The yield is 12.5% (77% of theoretical yield). Example IX. Acid 4- (m) Nitro-p-cyclohexy-phenyl) -4-ketobutyric (850 CB). To a solution of 26 g (0.1 mole) of p-cyclohexylbenzoyl propionic acid in 150 ml of concentrated sulfuric acid 7 73 072 8 is added at -10 ° C for 20 minutes, 24 ml of fuming HNOs at -10 ° C. After stirring for 30 minutes at -10 °, the solution, still at the same temperature, is poured onto 200 g of ice, and extracted twice with 100 ml of methylene chloride and drying the organic layer over sodium sulfate. The methylene chloride is removed and the product is recrystallized from 120 ml of toluene and 70 ml of petroleum ether to give 25 g of acid, yield 82%. Melting point 129 °. Example X. Acid 4- ( m-chloro-β-tert-butylphenyl) -4-hydroxybutyric (842 CB) Dissolve 13.5 g (0.05 mol) of keto acid in 100 ml b of ethanol and 5 g of sodium borohydride are added in small portions at 5 ° within 0.5 hours. The mixture is then stirred for 2 hours until it reaches room temperature, 200 ml of water are added and the solution is adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. It is extracted with ether and the solvents are removed after drying under high vacuum. Under this pressure, the mixture was heated to 50 ° for 3 hours, obtaining 11 g of a lactone-acid mixture. The acid yield is 81%. Example 11. 4- (m-Chloro-p-cyclohexylphenyl M-hydroxybutyric acid (826 CB). 15 g (0.05 mol) of a keto acid is mixed with 100 ml of absolute ethanol and 5 g (0.1 mol) of sodium hydride are added in small portions. for 0.5 hours After the addition is complete, the mixture is allowed to reach 20 ° C and stirred for 2 hours, the reaction mixture is poured into 200 ml of water, acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. is dried and the ether is removed to give 13 g of partially lactonized hydroxy acid. The acid yield is 86%. Example XII. 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) butyric acid (848 CB). In a stainless steel reactor is placed : 100 g of keto acid, 75 g of potassium hydroxide, 65 ml of hydrazine hydrate and 535 ml of glycol The mixture is heated to 145 ° for 1 hour and then to 200 ° for 4 hours. After cooling, 270 ml of water are added, extracts the aqueous layer three times with 50 ml of benzene each time, acidifies it with hydrochloric acid and the precipitated acid is extracted with benzene. Importantly, the benzene is washed with water until it is neutralized, dried and the acid distilled. First distillation: bp 151-152 ° / 0.15. After rectification: bp 148 ° / 0.13. 68 g of acid are obtained with a yield of 72%. Example XIII. 4- (m-Chloro-p-isopropylphenyl) -n-butyric amide (857 CB). A solution of 12 g of 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) -butyric acid in 50 ml of dry benzene is added at 20 ° within 30 minutes to 7 g of thionyl chloride. The mixture is heated under reflux for 2 hours, then the benzene and excess thionyl chloride are removed. The crude acid chloride is dissolved in 20 ml of ether and added to 100 ml of concentrated ammonium hydroxide at 10 °. The mixture is stirred for 30 minutes, the reaction mixture is neutralized, filtered, washed with water and the precipitated amide is dried in an oven. After recrystallization from three volumes of benzene, 9 g of product are obtained with a yield of 75%. Melting point 116 °. Example XIV. 4- (m-Chloro-p-isopropylphenyl) butrylb-4-methylpiperazide hydrochloride (865 CB). A solution of 12 g of 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) butanoic acid in 50 ml of dry benzene is added at 20 °, within 30 minutes to 7 g of thionyl chloride. The reaction mixture is refluxed for 2 hours in reflux, and the excess benzene and reagent are removed under substantially reduced pressure. A solution of 5 g of N-methylpiperazine in 50 ml of dry benzene is then added to the acid chloride obtained within 30 minutes. The concentrated hydrochloride is dissolved in basified water, the free amine is extracted with ether and washed with water until it is neutral. The hydrochloride is triturated from an ethereal amine solution dried over sodium sulfate by the addition of ethyl chloride. After drying under high vacuum, 13.5 g of the hydrochloride were obtained with a yield of 79%, mp 144-147 °. Example XV. 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) butyrylmorpholide (853 CB). For 12 g (0.05 mol) 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) butyric acid is treated in the usual way with a solution of 7 g thionyl chloride in 50 ml of dry benzene. To the acid chloride obtained, a solution of 8.7 g of morpholine in 50 ml of dry benzene was added during 1 hour. The mixture is refluxed for 2 hours, 200 ml of water are added and the mixture is brought to a pH value of 6-7. The benzene layer is washed with water, dried and the solvent is removed. After distillation, 11.5 g of morpholide are obtained with a yield of 74%. Boiling point 196-197 ° / 0.1. Example XVI. 4- (m-Chloro-p-isopropylphenyl) butyryl-3-morpholinyl-n-propylamide hydrochloride (852 CB). For 12 g (0.05 mol) of 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) butyric acid, the usual method is treated with a solution of 7 g of thionyl chloride in 50 ml of dry benzene. 7.2 g (0.05 mol) of 3-morpholinylpropylamine are added to the obtained acid chloride over 0.5 hours. The mixture is heated under reflux for 2 hours. The hydrochloride obtained is separated and basically converted in an alkaline environment. The resulting precipitate was dissolved in ether and washed with the ether solution until it was neutral. The hydrochloride is triturated from the dried ether layer by adding anhydrous ethyl chloride. After filtering and drying, 16 g of product are obtained with a yield of 79.5%. Melting point 112 °. 60 Example XVII. a) 4- (m-Chloro-p-tertiary-butylphenyl) butyric acid (788 CB). 115 g of acid are placed in a 1 liter stainless steel reactor equipped with a stirrer, thermometer and water separator. - (m-chloro-p-III- 65-c.-butylphenyl) -ketobutyric acid, 78 g of potassium hydroxide-9 73 072 in pellets, 500 cm * of diethylene glycol and 46 cm8 of 85% hydrazine acids .. Copper The mixture is heated to 140 ° for 2 hours, then to 195-200 ° for 2 hours. After cooling, it is diluted with 250 ml of water and extracted twice with 400 ml of toluene each time. After acidification, it is extracted three times with 300 ml of ether, dried over sodium sulfate, the ether is removed and the acid is distilled to give 89 g of product, yield 81.5%. Boiling point 140 ° / 0.7. b) Sodium and calcium salt To a suspension of 15 g of 4- (m-chloro-p-isopropylphenyl) butyric acid in 200 ml of 50% ethanol, a 1 N soda solution is added until it is completely neutralized in the presence of phenolphthalein. 100 ml of the solution obtained are evaporated to dryness, the solvent is removed, and the solvent is dissolved twice in 50 ml portions of ethanol to remove it after drying. The resulting body is continuously mixed with 100 ml of hexane, the resulting suspension is filtered and the precipitate is dried. The remaining 100 ml of solution is treated with an excess of calcium chloride solution and the resulting precipitate is stirred in the solution overnight. The obtained calcium salt is filtered off, washed five times with 100 ml of distilled water and dried. Example XVIII. N-Butyl 4- (m-chloro-pTII-tert-butylphenyl) butyl butyl (854 CB). A suspension of 7.5 g of 4- (m-chloro-beta-tert-butylphenyl) acid is prepared butyric acid in 75 ml of n-butanol saturated with hydrochloric acid and left at 20 ° for 16 hours. From the obtained homogenous environment the ether is distilled off to obtain 7 g of ester with a yield of 77%. Boiling point 165 ° / 0.07. Example XIX. 4- (m-Chloro-beta-tert-butylphenyl) butyryl-N-methylpiperazide hydrochloride (808 CB). a) Acid chloride. 37.5 g of thionyl chloride are placed in a 250 ml three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and coolers and heated to 34-40 ° in a water bath. Then, at this temperature, 63.5 g (0.25 mol) of the acid obtained in Example 17, dissolved in 50 ml of benzene, are added over a period of about 30 minutes. The temperature is raised to 50 ~ 60 °, stirred for 2 hours at 60-70 °, and then the set up for distillation is prepared. The forehead is removed by distillation under atmospheric pressure until the temperature at the top of the column is 80 °. The liquid is then poured and the acid chloride is distilled under substantially reduced pressure to give 52 g of product, yield 76%. Boiling point 134-135 ° / 0.05. b) Methylpiperazide hydrochloride. 5 g (0.05 mol) of N-methylpiperazine in a solution of 30 ml of benzene are placed in a 50 ml three-necked flask. 13.6 g (0.05 mole) of the acid chloride are added with stirring at 25-35 ° for 1 hour. "The mixture is heated at 80 ° for 1 hour, cooled to 10 ° C. °, the hydrochloride formed was filtered off and washed with 30 ml of cold benzene. After drying and recrystallization from 50 ml of anhydrous benzene, 9 g of the hydrochloride were obtained with a yield of 49%. Melting point 158-161 °. Example XX. 4- (m-chloro) p-tert-butylphenyl) butyrylmorpholide (792 CB) .s A solution of 9 g of morpholine in 15 ml of anhydrous benzene is added over 1 hour at 0 ° to 13.6 g (0.05 moles). ) of the acid chloride obtained in Example 19. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature, and the solution is poured into 100 ml of water. The benzene layer is then washed twice with 100 ml of water, the benzene is removed and distils to give 12 g of morpholide with a yield of 73%, boiling point 220 ° / 2. Chlorine content 19: found 10.9%, calculated 10.8%. Nitrogen content: found 4.32%, calculated 4.19%. Example XXI. a) 4- (m-Chloro-p-cyclohexylphenyl) butanoic acid (791 CB). 46 g 4- (m-chloro-p-cyclohexylphenyl) -4-ketobutyric acid, 180 ml diethylene glycol, 17 ml are placed in a 500 ml stainless steel reactor, equipped with decantation coolers, a stirrer and a thermometer. of hydrazine hydrate and 28.4 mg of potassium hydroxide. The stirring is heated to 140 ° in 1 hour and then to 180-190 ° in 2 hours. After cooling, 90 ml of water are added, and the aqueous layer is extracted three times with 200 ml of benzene. Then it is acidified to a water layer to pH 2 and extracted three times with 200 ml of benzene each. The benzene layer is washed with water until the pH value is 6, dried and concentrated to dryness. After recrystallization from hexane, 36 g of acid are obtained with a yield of 82%. Melting point 67-68 *. b) Sodium salt Prepare a suspension of 10.5 g of 4- (m-chloro-p-cyclohexylphenyl) butyric acid in a mixture of ethanol and water (30:70) and neutralize it with exactly 40 with 1 N sodium hydroxide solution in the presence of phenolic acid. lophthaleins. The solution is passed through a layer of carbon black, filtered and the solvents are removed. 100 ml of ethanol are added and, after drying, it is removed again. The sodium salt is then mixed with 200 ml of hexane, filtered and dried under high vacuum to give 9 g of the product. Sodium content: found 7.83%, calculated 7.80%. c) Calcium salt of a sodium salt solution obtained from 10.5 g of 4- (m-chloro-rp-cyldohexylphenyl) butyric acid in a suspension of 70 ml of water and 30 ml of ethanol, neutralized thoroughly with soda, in the presence of Of phenolphthalein, 20.2 ml of an aqueous solution of calcium chloride with a concentration of 96.3 g / l are added dropwise. The calcium salt is filtered off, washed several times with water and dried under substantially reduced pressure to obtain 9 g of salt. Calcium content: found 6.59%, calculated 6.67%. * o Example XXII. N-Butyl 4- (m-chloro-p-cyclohexylphenyl) butylate (846 CB). A suspension of 10 g of acid in 60 ml of butanol saturated with hydrochloric acid is allowed to stand for 40 hours. The butanol is then removed and the ester distilled to give 11.5 g of product with a yield of 11 73 072 12 98%. Boiling point 171 ° / 0.2. Chlorine content: found 10.47%, calculated 10.55%. Example XXIII. 4- (m-Cbro-β-cyclohexylphenyl) butanoic acid amide (801 CB). a) Acid chloride. 210 g of thionyl chloride are placed in a 1 liter three-necked flask, and 264 g of acid dissolved in 200 ml of dry benzene are added over 30 minutes at 35-40 °. After the mixture was refluxed further for 2 hours, the excess benzene and thionyl chloride were removed. The acid chloride is distilled under reduced pressure to obtain 131 g of product, yield 48%. Boiling point 180-182 * / 0.4. Raw acid chloride is used in most cases without rectification. b) Amide 50 ml of concentrated ammonium hydroxide are placed in a 100 ml three-necked flask and 14 g of pure acid chloride are added in 20 minutes at room temperature. The mixture is then heated for 2 hours to 80 ° with stirring. After cooling to 0 °, the amide is precipitated, which is then filtered off, dried and recrystallized from anhydrous ethanol to give 10 g of product, a yield of 77%. Melting point 136%. 4- (N-chloro-p-cyclohexylphenyl) butyryl-N-methylpiperazidium hydrochloride (814 CB). In a 250 ml three-necked flask, a solution of 15 g (0.05 mol) is added over 1.5 hours. acid chloride in 50 ml of dry benzene to a solution of 5 g of N-methycpip * times in 50 ml of dry benzene. At the end of the reaction the temperature rises to 40 *. After cooling, the hydrochloride is filtered off, dried and recrystallized from 30 ml of benzene to give 14 g of product with a yield of 70%. Melting point 160-165 °. Example XXV. 4- (m-Chloro-p-cyclohexylphenyl) butyrylmorpholide (813 CB). 7 g of thionyl chloride are placed in a 100 ml three-necked flask. A solution of 13 g (0.046 mol) of 4- (m-chloro-p-cyclohexylphenyl) butyric acid in 15 ml of dry benzene is added over 20 minutes, with cooling so that the temperature does not exceed 40 °. The mixture is stirred in a water bath for 30 minutes at 40 °. The simple distillation set-up is placed on the flask and the benzene and excess thionyl chloride are distilled off, and the distillation under reduced pressure is terminated. Thereafter, about 8.7 g (0.1 mole) of morpholine dissolved in 10 ml of benzene are added over a period of 20 minutes. The temperature rises to 50 ° during the addition. The mixture is heated at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture is poured into 400 ml of water, decanted and the benzene layer is extracted three times with 150 ml of water until the pH is 7. The benzene layer is dried over sodium sulphate and the benzene is removed after decolorization with carbon black. 17 g of crude product are obtained, which are distilled once and then purified to finally obtain 9.5 g of pure product with a yield of 59%. Boiling point 240 ° 0.4. Example XXVI. 4- (m-Chloro-β-cyclohexylphenyl) butyryl (3-mprpholinyl-n-5-propylamide) hydrochloride (807 CB). To 13.75 g (0.046 mol) of the acid chloride described in Example XXIII was added 14.5 g of 1-amino-3-morpholinopropane dissolved in 50 ml of benzene are added at a temperature of 15-20 ° for 0.5 hours. After the addition is complete, stirring is continued for 1.5 hours at 5 °. the hydrochloride formed was filtered off and washed with benzene. The benzene layer is washed with water until it is neutralized, dried and neutralized with a solution of gaseous hydrogen chloride in anhydrous ether. The amide hydrochloride is filtered off, washed with petroleum ether and dried to constant weight, yielding 16 g of product, yield 82%. Mp 114-117 ° (decomposition). Chlorine content: 16% found, 16% calculated. Nitrogen content: 3.20% was found, 3.16% was calculated (protolytic titre). The new compounds according to the invention were investigated pharmacologically. The test methods used are shown in Tables 2 and 3 which summarize the results obtained for the various compounds mentioned. Acute toxicity (column A of Table 2). The acute toxicity of the products is tested in mice by administering the preparations intraperitoneally and orally. The animals are randomly divided into groups of 10 from a homogeneous population. 1) Intraperitoneal Toxicity. Products dissolved in a suitable solvent are administered intraperitoneally in incremental doses, and each dose is tested in a group of 10 mice. The mortality of the mice is determined within 48 hours. 2) Oral toxicity. ** Products dissolved in a suitable solvent are administered orally using a gastrointestinal probe. The mortality of the animals is determined within 72 hours. For the most interesting products, the calculation of the 50% lethal dose is performed using the Miller and Tainter "probits" method (Proceedings, of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1944, Vol. 57, p. 261) II. Anesthetic effect (column B). So The anesthetic effect is tested against internal ailments by the method of the Koster and Andersons tests (Federation Proceedings, 1959, 18, 412). In groups of 5 mice, fasted, selected by lot, induces peritoneal irritation by the injection of dilute acetic acid. The animal reacts to pain by stretching the abdominal muscles and straightening the hind limbs. in the reduction of the number of contractions of the abdominal muscles, calculated over two five-minute periods. Each product was administered in the form of a series of doses and the dose of Final 50% method §8 "probits" for the most active products (dose 13 73 072 14 reducing by half the number of contractions compared to the group of control animals). III. Anti-inflammatory action. The anti-inflammatory properties of the compounds in question are tested by various methods, designated 1A, IB, 2A, 2B. 1) Counteracting the spread of the granulation tissue. A) Experimental granuloma in a rat treated orally (column C). The buffalo-slug method is used according to Hershberger and Calho una (Endocrinology 1957, 60, 153) against male rat with an average weight of 200 g. Each animal receives 4 cotton rolls subcutaneously, 2 from the dorsal and 2 from the abdominal side. Then groups of 10 rats are randomly selected. Treatment begins on the day of introducing the fluff, orally, and is carried out over 5 The day after the last day of treatment, the rats are killed, the granulomas are excavated, dried for 48 hours, and then the tubers are dried. The weights of the granulomas in the test animals and the control animals are compared by calculating the "t" factor according to the Student (Statistical Tale) for biological, agricultural and medical Re¬ search. Publisher: SR Fischer, OHver and Boyd, 1957). The results are expressed as a percentage of the change in granuloma weights in the rats compared with the weights of granulomas in control animals. B) Experimental granuloma in the rat, treated topically (column E). For the investigation of possible local anti-inflammatory effects of some of the products in question, the described test with a rat, but the cotton fluff becomes saturated with the test product. Prior to saturation, a solution of the product is prepared in an organic solvent, dipped in 0.04 ml of a solution containing 1 mg of product, and the solvent is evaporated. Each rat receives two pellets saturated with the product and two pellets saturated only with solvent. days animals are killed, granuloma comes out! saturated with product and control grains, and then dried and vase. Statistical analysis of the results is then performed by calculating the Student's t-factor. All products were tested at a dose of 1 mg / lobule and the results were expressed as before, i.e. as percent change in the weight of saturated granulomas compared to the weight of the control granulomas. ) Treatment of edema A) Swelling of the rat hind limb caused by carrageenan (column D). The method according to Winter and colleagues (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1962, 111, 544) based on injection is used. in the vicinity of the right hind limb of rats 0.05 ml of a 1% carrageenan suspension The volume of the limb is measured by a plethysmograph. The products are administered orally on the next 5 days and the limb edema is induced on the fifth day, one hour after the last Limb volume is measured before the injection of carrageenan, and then after 3 and 24 hours 5 after its administration. j the difference in limb volume is determined before and after the injection of carrageenan. The percent change in limb volume of the test animals as compared to the control animals is calculated. The percentage is negative if the volume is less, and positive if the volume is greater. B) Carrageenan-influenced ulcer after 24 hours (column 7). In the male rat, the local inflammatory swelling induced by a subcutaneous injection of 0.5 ml of a 2% carrageenin suspension is measured. The ulcer thus formed contains, after 24 hours, a considerable amount of leakage. The ulcer is sufficiently secreted to recover and weigh immediately. The products are administered orally twice: immediately after the carrageenan injection and 6 hours later. Groups of male rats weighing 140 ± 10 g are killed after 24 hours and the ulcers are weighed. The results are expressed as the percentage change in the weight of the ulcers of the test rats compared with the weight of the ulcers of the control rats. Calculation of the Student factor is also performed. The results of the various pharmacodynamic studies are summarized in Table 2.IV. Central Nervous System Effects. The effects of novel compounds on the central nervous system are being investigated through a series of attempts to demonstrate the following effects: general calming effect, muscle relaxant, sedative, anticonvulsant and pre-anxiety effect. In the series of trials used and briefly described below, each compound is tested in at least three doses consecutively at regular intervals with each dose administered to a group of 10 or 20 animals. The results are summarized in Table 3. Here is a description of the performed tests. 1) Spontaneous mobility of mice (column G). The effect of drugs on the free movement of animals is statistically tested by placing them in cages that allow automatic recording; in this way, one can compare the series of values obtained for test animals and control animals whose mobility was measured at the same time interval. Tentatives significantly reduce the spontaneous mobility and thus affect psychomotorism. 2) Test of the tractive power of the mice (column H). The test consists in determining whether the test animals are able to return to the previous point by holding the rod with the front limbs. Inability to perform this movement is indicative of muscle relaxation. 3) Mouse equilibrium test (rotating pole) (column J). w The test consists in determining whether the tested animals-73 072 15 16 Table 2 Product No. 844 844Na 844Ca 845 802 802Na 841 804 804Na 804Ca 832 842 826 788 808 792 791 791Na 79lCa 846 801 814 813 807 849 851 850 848- 857 856 853 852 854 1 1 A Acute toxicity for mice Dose 50 intraperitoneal 500 250 and 500 250 500 500 approx. 250 500 500 125 and 250 250 500 500 250 approx. 250 between 250 and 590 500 between 250 and 500 8§0 500 between 250 and 500 500 | 125 500 500 500 500 500 about 125 500 between 250 and 500 500 orally 1000 1000 1000 1000 500 1000 1000 1000 1000 750 1000 1000 about 750 1000 1000 1000 750 750 500 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 about 1000 1000 B Anesthetic activity Effective dose 60% (mg / kg) 100 25 and 50 50 and 100 100 75 25 and 50 50 between 6.25 and 12.5 12.5 about 6.25 100 50 25 200 100 ~~ 100 1 12,5 25 25 50 100 100 25 50 50 50 25 50 50 1 50 100 100 100 1 | Cj D Anti-inflammatory activity oral dose mg / kg / J / 6 J 125 125 125 125 250 125 125 50 50 50 25 125 25 250 250 250 | 25 50 _ 50 25 _50_ 10 10 10 125 125 50 125 125 125 125 125 125 1 percent change in comparison to control animals granuloma —8 * —9.8 * —92 —11.7 * —16 * —11.4 * —15 , 9 * —24 * —4 ^ 36.2 * -8.9 —8.6 * —12.7 * —9.6 * —13.8 * —21 * —14 * —33.5 * —18 , 5 * —18.7 * —13.6 * +5 - ^ 7.6 +4 +6.4 +9 —10.7 * +3.8 ^ 0.8 -4.7 +12 +5, 8 —5.8 1 rim limb carrageenan 8 hours —48.6 * —40.4 * —30.7 * —46.2 * —0.9 —29.3 * —52.8 * —49.7 * —47.2 * —45.8 * —35.8 * -35 * —26.4 * —48.9 * —32.8 * --57.4 * —43.2 * —58.5 * - 22.7 * —47.5 * —39.2 * —23 —19.8 —7.8 —7.4 —19.5 * —20.8 * —42.5 * —26.4 -41, 9 —26.1 * —33.8 * —39.3 * 24 hours +1.3 —22.7 * —7.0 —3.5 —20.3 * —20.2 * —27.2 * —44.7 * —39.9 * —36.6 * —21 * -r-8.5 —25.7 * —30.9 * —16.8 —8.8 —22.9 * —5, 3 -42.9 —15 —25.2 * +45 +18.4 —8.2 —0.8 —4.8 +0.7 —11.3 —17.1 —20.1 —8.1 —10.0 —23.9 * 1 E Granuloma treated locally 'Change proceut 1 mg / loaves +6.9 —1 +6.2 —48 ^, 5 +16.6 -2.6 —5.5 —14 , 2 +16.4 -3.5 +19.7 +5.6 +3.2 +2 +3 +8.9 -10.2 +16 1 1 F Ulcer carrageenan dose in g / kg 250 250 250 250 250 * 50 250 50 50 25 0 50 250 50 250 250 250 50 50 50 50 50 50 50 50 250 250 100 250 250 250 250 1 250 250 1 percent change in relation to control animals —24.6 * —17.7 * —24.5 * - 29.6 * ¦ — 41.4 * —21.4 * —21.7 * —9.7 —33.9 * —48.7 * —31.5 * —16.7 * —24 * —38 * -9.8 -2.9 —16.5 —35.2 * —22.3 * —27.9 * —20.8 * —7 * —15.6 * —26 * —24.5 * +1 , 4 —13.5 —28 * +0.2 —19.1 * —10.5 —9.8 —0.3 The sign * indicates that the values obtained for experimental animals differ from the values observed in the control animals with a tolerance of at least 5% .73 072 17 18 Table 3 Activity obtained in various trials (expressed as an effective dose of 50% (1) in mg / kg. The same sets and administration method (2) 844 (acid) IP 844 (salt) On I.P. 844 (salt) Ca I.P. 845 - I.P. 802 (acid) I.P. 802 (salt) Na I.P. 841 - I.P. 804 (acid) I.P. 804 (salt) Na LP. 804 (salt) Ca LP. 832 - LP. 842 - LP. 826 - LP. 788 - 'LP. 808 - I.P. 792 - LP. 791 (acid) LP. 791 (Na salt) LP. 791 (Ca salt) LP. 849 - LP. 801 - LP. 814 - LP. 813 - I.P. 807 - LP. 649 - I.P. 851 - LP. 850 - • LP. 848 - LP. 857 - LP. 856 - LP. 853 - LP. 852 - LP. 854 - LP.G Spontaneous mobility (braking) 25 25 25 100 15 15 25 30 15 15 25 25 25 50 15 15 25 100 25 100 30 25 25 30 25 25 25 25 50 25 25 25 100 H Pulling force (braking) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 60 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 J Balance (braking) 25 100 25 100 15 25 100 15 100 25 100 25 15 15 100 100 30 75 25 100 100 100 100 25 100 50 25 100 100 K | L Contractions induced by - pentetrazole 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 electric shock (protection) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 M Search (braking) 75 100 100 100 50 100 100 60 '50 50' 100 25 100 100 100 50 100 100 100 100 100 100 50 100 100 12.5 100 100 100 100 25 100 100 (2) IP = intraperitoneal (1) An effective dose of 50% is understood to mean the dose which, in this study, causes 50% inhibition compared to the control animals or protection of 50% of experimental animals. The cutter can keep its balance on a horizontal bar 20 mm in diameter, rotated at 12 revolutions / minute. The numerous compounds with calming properties interfere with this sense of balance. 4) Anticonvulsant effect in mice: This effect is tested during pentetrazole or electric current induced seizures. a) Attack induced by pentetrazole (column K). Pentetrazole injected intraperitoneally at a dose of 125 mg / kg causes fatal convulsions in all animals. Some compounds prevent seizures and save the animals.19 73 072 20 b) Electric shock (column L). Animals (mice) are exposed to the current on the day before the test. The intensity of the current necessary for producing the maximum non-lethal shock is determined for each individual; The applied current has the following characteristics: alternating current with a frequency of 50 periods / second, the current is supplied by means of two spherical electrodes placed on the eyeballs, the duration of the current flow is 0.2 seconds, the current intensity is 30-50 mA. 5) Examination of the exploratory abilities of mice (column M). This very simple test allows for a numerical representation of the behavior of an animal in the wild in an area unknown to it so far. The mice are placed in the center of a plate that has six holes 30 mm in diameter, parallel to the center. The device based on the use of a light beam and photoelectric cells allows the number of holes discovered within 5 minutes to be recorded on the pulse counter, because after this time the animal partially loses its interest in discovery. The study shows the presence of a reflex of anxious curiosity. Antidepressants significantly reduce the exploratory capacity to a level at which spontaneous mobility is intact. Taking into account the results of pharmacological studies it is concluded that the new compounds can be used only for anesthesia and / or in the treatment of inflammatory conditions in humans and animals. there are also drugs that contain one or more of the compounds previously described, particularly in formulations suited for oral, intra-rectal and parenteral administration. These are, namely, gelatine capsules or tablets containing 10-500 mg of active ingredient per unit. The daily dose of these drugs may be 20 mg to 3 g. The following tablet recipe is given as follows: Compound 804 CB (example VII a) 250 mg lactose 50 mg starch 30 mg magnesium stearate 6 mg talc 6 mg Tablets are prepared by the usual method of double compression or granulation with an aqueous rubbery solution or a non-aqueous solvent such as ethanol. Examples of excipients are: starch, talc, gum arabic, magnesium stearate, carboxymethylcellulose, etc. Tablets can be adapted for enteral administration by coating them with a substance resistant to the action of gastric juice, such as cellulose acetophthalate, to avoid gastric effects. hydrochloric acid to the active ingredient and to avoid possible stomach discomfort. Tablets may have a sweetened or unsweetened coating and may be opaque or colored. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 4-fe- nylomaslowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom'chloru lub grupe NO,,, R* oznacza rodnik izopropylowy, III-rz-butylowy lub cyklo- 20 heksylowy, Rs i R4 oznaczaja oddzielne atomy wo¬ doru lub atom wodoru i grupe OH lub oznaczaja lacznie atom tlenu, Re oznacza badz grupe OH, O-metal lub grupe alkoksylowa badz grupe o wzo¬ rze 2, w którym jeden z symboli Y i Z oznacza 25 atom wodoru lub rodnik alkilowy lub III-rz-ami- noalkilowy, a drugi z symboli oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy, przy czym we wszyst¬ kich wymienionych grupach chodzi o nizsze rodni¬ ki alkilowe, lub tez symbole Y i Z tworza z atomem 3o azotu pierscien zawierajacy 5—7 atomów i obej¬ mujacy dodatkowo heteroatom, a w szczególnosci pierscien morfolinowy lub 4-metylopiperazynowy, jak równiez soli tych zwiazków, które sa zasadowe, np. chlorowodorków, znamienny tym, ze poddaje 35 sie reakcji kwas 4-fenylo-4-keto-maslowy o wzorze ogóln)Tn 6, w którym R2 posiada wyzej podane znaczenie, z chlorkiem glinu, w ilosci wystarcza¬ jacej do utworzenia zwiazku kompleksowego z kwa¬ sem o zablokowanej grupie ketonowej, a nastepnie 40 poddaje sie ten zwiazek kompleksowy chlorowaniu, przy czym, w razie potrzeby schlorowany keto- kwas redukuje sie metoda Wolf-Kischnera lub me¬ toda Clemensena badz tez przy uzyciu komplekso¬ wego wodorku, a w szczególnosci borowodorku 45 sodu, lub tez poddaje sie nitrowaniu kwas o wzo¬ rze ogólnym 6 lub w razie potrzeby kwas o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza grupe OH, prze¬ prowadza sie znanymi metodami w sól, ester lub amid. 5D1. Claims 15 1. A process for the preparation of 4-phenylbutyric acid derivatives of the general formula I, wherein Rx represents a chlorine atom or a NO group, R * represents an isopropyl, tert-butyl or cyclohexyl radical , Rs and R4 represent separate hydrogen atoms or a hydrogen atom and an OH group or both represent an oxygen atom, Re is either an OH, O-metal or an alkoxy group or a group of formula 2, wherein one of the symbols Y and Z represents a hydrogen atom or an alkyl or tertiary aminoalkyl radical, and the other symbol represents a hydrogen atom or an alkyl radical, all of the groups mentioned being lower alkyl radicals or the symbols Y and It forms a ring with a nitrogen atom containing 5 to 7 atoms and additionally includes a heteroatom, in particular a morpholine or 4-methylpiperazine ring, as well as salts of those compounds that are basic, e.g. hydrochlorides, characterized by reacting 4-phenyl-4-keto-butyric acid (general formula) T n 6, in which R2 is as defined above, with an amount of aluminum chloride sufficient to form a complex compound with the keto-blocked acid, and then the complex is chlorinated, if necessary, chlorinated the keto acid is reduced by the Wolf-Kischner method or the Clemensen method, or by the use of complex hydride, in particular sodium borohydride, or the acid of general formula 6 or, if necessary, an acid of general formula I is nitrated. in which R 6 represents an OH group is converted by known methods into a salt, ester or amide. 5D 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowanie ketokwasu prowadzi sie przy pomocy chlorku metylenu.KI.12o,ll 73072 MKP C07c 63/52 C07c 103/10 C07c 59/32 R3 R/ R2-/^^C-CH2-CH2 -C0-R5 Wzór 1 /Y Wzór 2 Kz -N( )N-CH3 Wz 3 -N^O Wzór 4 -hn-(ch2)3-nO Wzór 5 0 R2-^y~ C-CH2-CH2-C00H PL PL2. The method according to claim A method according to claim 1, characterized in that chlorination of the keto acid is carried out with methylene chloride. KIL.12o, II 73072 MKP C07c 63/52 C07c 103/10 C07c 59/32 R3 R / R2 - / ^^ C-CH2-CH2 -C0- R5 Formula 1 / Y Formula 2 Kz -N () N-CH3 Wz 3 -N ^ O Formula 4 -hn- (ch2) 3-nO Formula 5 0 R2- ^ y ~ C-CH2-CH2-C00H PL PL
PL1970140541A 1969-05-12 1970-05-11 4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a] PL73072B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR6915296A FR2043467A1 (en) 1969-05-12 1969-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL73072B1 true PL73072B1 (en) 1974-08-30

Family

ID=9033892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1970140541A PL73072B1 (en) 1969-05-12 1970-05-11 4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a]

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS4945859B1 (en)
AT (1) AT297691B (en)
BE (1) BE750233A (en)
CS (1) CS159770B2 (en)
FR (1) FR2043467A1 (en)
GB (1) GB1315542A (en)
IE (1) IE34139B1 (en)
NL (1) NL7006851A (en)
PL (1) PL73072B1 (en)
SE (1) SE379039B (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2162038A1 (en) * 1970-05-05 1972-08-17 William H Rorer Ine , Fort Washington, Pa (V St A ) Process for the production of synthetic alkanoic acids and their derivatives
DE3881770T2 (en) * 1987-07-20 1993-10-07 Cometec Srl Compositions for promoting animal growth.
JPH0262858A (en) * 1988-05-09 1990-03-02 Zeria Pharmaceut Co Ltd Novel phenylalkanoyl amine derivative, production thereof and use thereof
EP0619290B1 (en) * 1993-04-07 1996-10-09 Ciba-Geigy Ag Salts of alkaline earth metals and transition metals as well as complexes of transition metals of ketocarboxylic acids and their use as corrosion inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1091403A (en) * 1964-01-24 1967-11-15 Boots Pure Drug Co Ltd Therapeutically active phenylalkane derivatives
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CS159770B2 (en) 1975-01-31
JPS4945859B1 (en) 1974-12-06
GB1315542A (en) 1973-05-02
IE34139L (en) 1970-11-12
AT297691B (en) 1972-04-10
NL7006851A (en) 1970-11-16
BE750233A (en) 1970-10-16
SE379039B (en) 1975-09-22
IE34139B1 (en) 1975-02-19
FR2043467A1 (en) 1971-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2634288C3 (en)
DE1595915A1 (en) Process for the preparation of heterocyclic benzamides
DE2813373A1 (en) NEW 1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLO SQUARE CLAMP ON 1,2-ANGLE BRACKET FOR PYRROL-1-CARBONIC ACIDS, THEIR PRODUCTION AND USE
US4226861A (en) N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
DE2731678C2 (en)
PL73072B1 (en) 4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a]
US3876800A (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation and pain
EP0005559B1 (en) Phenylaminothiophene acetic acids, process for their preparation and medicaments containing them
DE2839279A1 (en) DERIVATIVES OF 1,2,3,3A, 8,8A-HEXAHYDROPYRROLO SQUARE CLAMP ON 2,3-ANGLE BRACKET TO INDOLS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINED
US4242348A (en) Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters
DE1618465C3 (en) Phenylacetic acid esters, process for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
EP0152868A2 (en) Isoxazole derivatives, process for their preparation, and pharmaceuticals containing these compounds
DE2851416A1 (en) 2- (4-BIPHENYLYL) -N- (DIETHYLAMINOALKYL) - PROPIONAMIDES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE
JPS6054285B2 (en) Pharmaceuticals containing cyclohexane derivatives
DK154136B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-3-BENZOYLPHENYLACETAMIDES
DE2731662C2 (en)
DE2328060A1 (en) BENZO SQUARE CLAMP ON SQUARE CLAMP FOR -THIOPHENE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE
DE2909742A1 (en) NEW DERIVATIVES OF PHENYL-ALANINE, THEIR PRODUCTION AND THEIR THERAPEUTIC USE
DE2525250C2 (en) N, N&#39;-phenylenedioxamic acid esters, processes for their production and pharmaceutical preparations which contain these compounds
DE2727629C2 (en) 1-p-Chlorobenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-acetic acid-2&#39;-phenyl-2&#39;-carboxylic acid ethyl ester, process for its preparation and pharmaceutical agents
DE1643198A1 (en) Diarylcyclopropane derivatives and processes for their preparation
DE2259471C2 (en) 2-halo-9-phenyl-5,6-dihydro-7H-pyrido [2,3-f] [1,4] diazepine derivatives
DE2618936B2 (en) N-acyl-glutamine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE2021445C3 (en) 4-phenylbutyric acid derivatives, a process for their preparation and pharmaceuticals
DE2144641B2 (en) Phenylacethydroxamic acids and processes for their preparation