DE2618936B2

DE2618936B2 - N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2618936B2
Application number: DE19762618936
Authority: DE
Inventors: Jacques Bure; Xavier Dr.Pharm. Paris Pascaud; Georges Remond; Michel Bagneux Vincent
Original assignee: SCIENCE UNION ET CIE SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: SCIENCE UNION ET CIE SURESNES HAUTS-DE-SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-29
Publication date: 1978-09-07
Also published as: NL7604502A; CA1091249A; DE2618936A1; JPS527940A; AU500221B2; BE841302A; ES447490A1; DE2618936C3; CH608785A5; FR2309221A1; GB1522212A; FR2309221B1; AU1347076A

Description

B
R
R'

in der bedeuten:

A Cyclohexyl oder Phenyl,

l,4-Cyclohexen-(l)-ylen oder p-Phenylen,
Wasserstoff oder Methyl und
Wasserstoff oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base abgeleitetes Kation.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Essigsäure der allgemeinen Formelll

A — B —CH-COOH

(H)

worin A, B und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit Glutamin oder einem seiner funktioneilen Derivate der allgemeinen Formel III

H₂N-CH-CH₂-CH₂-CONH₂ (III)

COOR¹

worin R¹ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 kondensiert und diese Verbindung gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base in das entsprechende Salz überführt oder gegebenenfalls in ihre optischen Isomeren auftrennt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Füllstoff.

Gegenstand der Erfindung sind N-Acyl-glutamine der allgemeinen Formel I

A-B-CH-CONH-Ch-CH₂-CH₂-CONH₂
R COOR¹

(1)

in der bedeuten:

A Cyclohexyl oder Phenyl,

B l,4-Cyclohexen-(l)-ylenoderp-Phenylen,

R Wasserstoff oder Methyl und

R¹ Wasserstoff oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen, therapeutisch verträglichen Base abgeleitetes Kation.

Die Erfindung erstreckt bich auch auf die optisch aktiven Formen der obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, und zwar sowohl auf diejenigen, bei denen das Glutamin in Form eines Racemats oder in einer optisch aktiven Form vorliegt, als auch auf diejenigen, bei denen die substituierte Acetylkette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, wenn R eine Methylgruppe darstellt, oder bei denen A und/oder B nichtaromatische Ringe darstellen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind

L-N-(Biphenyl-4-yl-acetyI)-glutamin, L-N-[o(-Methyl-(biphenyl-4-yl-acetyl)]-glutamin, L-N-[(4-Cyclohexyl-phenyl)-acetyl]-glutamin, L-N-[«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohex-( 1 )-enyl)-

acetylj-glutamin,
L-N-[«-Methyl-(4-cyclohexyl-phenyI)-acetyl]-glutamin.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine substituierte Essigsäure der allgemeinen Formel II

25

JO

B —CH-COOH

worin A, B und R die oben angegebenen Bedeutunger besitzen, oder eines ihrer funktionellen Derivate mi Glutamin oder einem seiner funktioneilen Derivate dei allgemeinen Formel III

35 H₂N — CH — CH₂ — CH₂ — CONH₂

COOR¹

(ΙΠ)

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ir an sich bekannter Weise zu einer Verbindung dei allgemeinen Formel I kondensiert und diese Verbindung gegebenenfalls durch Zugabe einer anorganischen odei organischen Base in das entsprechende Salz überführ oder gegebenenfalls in ihre optischen Isomerer auftrennt

Von den anorganischen oder organischen Basen, di( zur Bildung des Salzes verwendet werden können können die von einem Alkalimetall, z. B. von Natrium Kalium oder Lithium, und die von einem Erdalkalime tall, wie Calcium, Strontium, Magnesium oder Alumini um abgeleiteten Basen genannt werden; als geeignete organische Basen können Dimethylamin, Triäthylamin

Äthanolamin, Benzylamin, Cholin oder Betain genann

werden.

Als Reagenzien, die zur Auftrennung in die optischer Isomeren eingesetzt werden können, sind insbesondere die optisch aktiven Basen, wie beispielsweise Brucin Strychnin, Spartein, L-Ephedrin oder D-threo-1-p-Ni trophenyl-2-dimethylamino-propan-l,3-diol zu nennen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme

bo II sind bekannte Produkte. Die Verbindungen dei allgemeinen Formel II, in der B p-Phenylen bedeutet können nach den in der GB-PS 9 71 700 beschriebenei Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der I

b^r> l,4-Cyclohexen-(l)-ylen bedeutet, können nach dem ii der FR-PS 20 59 544 beschriebenen Verfahren herge stellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II. be

denen A Phenyl und B p-Phenylen bedeuten, können nach dem in der FR-PS 14 60 659 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Als Glutaminderivate der allgemeinen Formel III können L-Glutamin, D-Glutamin und DL-Glutamin verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere bemerkenswerte antiinflammatorische Eigenschaften, und sind von besonderem therapeutischen Interesse, da sie zu einem bedeutenden Ausmaß frei von ulcerogenen Eigenschaften sind. Aufgrund ihrer schwachen Toxizität ist es möglich, langanhaltende Behandlungen ins Auge zu fassen, ohne das Auftreten unangenehmer Nebenwirkungen befürchten zu müssen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich somit von den meisten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen mit aromatischer oder Steroidstruktur, deren Verwendbarkeit entweder zeitlich oder hinsichtlich der Verordnung begrenzt ist, weil das Auftreten von Magen-Darm- oder Nierenschäden zu befürchten ist Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ihrer aütiinflammatorischen Wirkung auch unter Berücksichtigung der Toxizität anerkannt gut wirksamen Vergleichsverbindungen überlegen, wozu auf die nachstehenden pharmakolog' sehen Vergleichsuntersuchungen hingewiesen sei.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I als Wirkstoff in Kombination mit einem inerten, nichttoxisehen, pharmazeutisch verträglichen Füllstoff enthalten.

Für die Human- oder Veterinärtherapie werden die Verbindungen der allgemeinen Formel ϊ in Form eines Gemisches mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff in einer für die parenterale, bukkale, rektale, sublinguale, percutane oder topische Verabreichung geeigneten Form verwendet Beispiele hierfür sind Dragees, umhüllte Dragees, Kapseln, Gelatinekügelchen, Sirupe, Emulsionen, in Ampullen, Mehrfachdosisfläschchen oder selbstinjizierbaren Spritzen vorliegende injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen, Sublingualtabletten, Lösungen für den percutanen Gebrauch, Gele und Cremes.

Die geeignete Dosierung hängt von der Applikationsart, der therapeutischen Indikation und dem Alter des Patienten ab. Sie liegt zwischen 50 und 300 mg und vorzugsweise zwischen 100 und 200 mg pro Dosis, wobei die Dosis ein- bis viermal täglich gegeben werden kann.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin

In einen Dreihalskolben werden unter Rühren nacheinander 10,8 g L-( + )-Glutamin und 37 ml einer 2 n-Natriumhydroxidlösung, dann nach vollständiger Lösung und Abkühlung auf + 1O⁰C mittels eines Eisbads 18,3 g DL-d-Methyl-(biphenyl-4-yl)-acetylchlorid gege- feo ben. Während der gesamten Dauer der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsmediums auf 10⁰C gehalten. Das Säurechlorid verschwindet nach und nach. Nach siebenstündiger Reaktion unter ständigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 2 1 Wasser verdünnt, und der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt.

Das Gemisch wird sodann unter Kühlung auf etwa 0°C eine Stunde lang gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird anschließend durch Filtration abgetrennt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und unter Vakuum getrocknet Man erhält so 18,8 g Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt wird. Man erhält schließlich 9 g reines L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin, das bei 148 bis 150° C schmilzt Die Ausbeute beträgt 34%.
IR-Spektrum:

Keine der Carbonylgruppe des als Ausgangsmaterial eingesetzten Säurechlorids entsprechende Carbonylbande.

Analyse:C2oH22N₂0₄(354,41)

Die kristallisierte Verbindung enthält noch etwas Wasser.

Berechnet: C 67,78, H 6,25, N 7,90%;
gefunden: C 66,48, H 632, N 7,76%.

Das DL-«-MethyI-(biphenyI-4-yI)-acetylchlorid kann auf folgende Weise erhalten werden:

In 225 ml Benzol werden 16,7 g DL-a-Methyl-biphenyl-4-yl-essigsäure, dann 163 g Ptiosphorpentachlorid portionsweise suspendiert. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension noch 4 Stunden weitergerührt. Man erhält so eine vollständige Lösung des Gemisches. Anschließend zieht man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der trockene Rückstand wird dreimal mit Benzol gewaschen und kristallisiert beim Stehen aus. 18,3 g Säurechlorid werden durch Filtration abgetrennt, unter vermindertem Druck getrocknet und ohne Reinigung in die nächste Stufe der Synthese eingesetzt.

Beispiel 2
L-N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin

Unter Verwendung von 5,75 g Biphenyl-4-yl-essigsäurechlorid und 3,65 g L-Glutamin als Ausgangsverbindungen wird in derselben Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, verfahren. Man erhält 6,7 g rohes L-N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin. Dieses liefert nach Umkristallisation aus Benzol 5,2 g der reinen Verbindung, die bei 203 bis 204⁰C schmilzt.

Analyse:C,₉H2oN₂04(340,38)

Berechnet: C 67,05, H 5,92, N 8,23%;
gefunden: C 67,08, H 5,95, N 8,00%.

IR-Spektrum:

mit der Struktur vereinbar.

Beispiel 3
L-N-^-Cyclohexyl-phenylJ-acetylJ-glutamin

Ausgehend von 21,2 g L-Glutamin und 34,57 g p-Cyclohexyl-phenyl-acetylchlorid erhält man nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 18,8 g rohes L-N-^-Cyclohexyl-phenylJ-acetyl'l-glutamin, das nach Umkristallisation in einem Wasser-Aceton-Gemisch 9,8 g eines ersten Kristallisats vom Schmelzpunkt 172° C liefert. Sein Drehwert beträgt [α;]? 17,4° (C = 1% DMSO).

Analyse: C₁₉H₂₆N₂O₄ (346,42)

Berechnet: C 65,88, H 7,56, N 8,09%;
gefunden: C 65,31, H 7,38, N 8,04%.

IR-Spektrum:

in Übereinstimmung mit der Siurktur.

Beispiel 4

L-N-[DL-a-Methyl-(4-cyclohexy!-phenyl)-acetyl]-glutamin

Wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 6,43 g L-Glutamin mit 11,2 g DL-a-Methyl-(4-cyclohexyl-phenyl)-acetylchlorid umgesetzt, und man erhält 6,5 _s· rohes L-N-fDL-ix-Methyl-ip-cyclohexyl-phenylJ-acetyri-glutamin. Darüber hinaus kann man 4,6 g der Säure aus den benzolischen Mutterlaugen isolieren.

Das Rohprodukt wird in der kleinstmöglichen Menge heißen Benzols wieder aufgelöst und heiß filtriert. Beim Abkühlen fällt das Produkt in kristalliner Form aus. Man läßt eine Nacht im Kühlschrank stehen und trennt durch Filtration nach der Trocknung 5,1 g reines Produkt ab. Das L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-phenyl)-ac:etyl]-glutamin schmilzt bei 155 bis 156°C. Das Produkt kristallisiert mit '/2 Mol Wasser.

Analyse: C₂₀H₂₈O₄N₂ (360,47) + 1/2 Mol H₂O Berechnet: C 65,02, H 7,64, N 7,58%; gefunden: C 64,94, H 7,38, N 7,81%.

IR-Spektrum:

Carbonylbande bei 1705 cm-'; Iminobanden (NH) bei 3420,3340 und 3240 cm -'; Amidbande bei 1650 cm -';

sekundäre Amidbande bei 1510cm-'; keine Carbonylbande des als Ausgangsverbindung verwendeten Säurechlorids sichtbar.

Beispiel 5

L-N-[«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohexen-(l)-yl-acetyl]-glutamin

Ausgehend von 18,85 g DL-«-Methyl-(4-cyclohexylcyclohexen-(l)-acetylchlorid und 10,95 g L-Glutamin erhält man nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 7,8 g L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohexen-(l)-yl-acetyl]-glutamin, das bei 170° C schmilzt.

Anschließend löst man 3,65 g des Rohprodukts in 20 ml 0,005 n-Natriumhydroxidlösung. Das Produkt löst sich vollständig auf. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen. Man erhält so L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohexen-(l)-yl-acetyl]-natriumglutaminat.

Analyse: C₂₀H₃₂N₂O₄ (364,49)

Berechnet: C 65,91, H 8,85, N 7,68%; gefunden: C 65,98, H 8,55, N 7,56%.

IR-Spektrum:

Banden bei 2500—3100 cm-' (OH der Carboxylgruppe);

Bande bei 1730 cm-· (CO der Carboxylgruppe); Bande bei 1595 cm-' (primäres Amid); Bande bei 1540 cm -' (sekundäres Amid).

Beispiel 6 Pharmazeutische Zusammensetzungen

1. Tabletten zu 150 mg
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamiri

L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl-

glutamin 1500 g

Getreidestärke 1200 g

Talk 230 g

Magnesiumstearat 160 g

Äthylcellulose 35 g

Carboxymethylcellulose 25 g

Calciumcarbonat 330 g
für etwa 10 000 Tabletten zu 350 mg.

2. Injizierbare Lösung von

L-N-[D L-«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohexen-( 1 -ylacetylj-natriumglutaminat

L-N-[DL-«-Methyl-(4-cyclohexyl-cyclohexen-(l)-yl)-acetyl]-natriumglutaminat 52 g

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,1 g

p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,3 g

Natriumchlorid 8 g

Destilliertes Wasser in einer Menge
bis zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml

abzufüllen in Ampullen von 4 ml.

3. Injizierbare Lösung von
L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin

L-N-(DL-«-Methyl-biphenyl-4-yl-acetyl)-glutamin 60 g

Natriumbicarbonat 15 g

Destilliertes Wasser in einer Menge
bis zu einem Gesamtvolumen von 450 ml

Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und anschließend durch eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 0,4 g Hydroxybenzoesäure-methylester in 550 ml Wasser versetzt Die vereinigten Lösungen werden von neuem filtnert und anschließend in Ampullen von 4 ml abgefüllt.

Pharmakologische Vergleichsuntersuchungen

Es wurden pharmakologische Vergleichsversuche durchgeführt, um die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verdeutlichen. Dabei wurden die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 5 untersucht. Diesen Verbindungen gegenübergestellt wurden anerkannt gut wirksame Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung, nämlich:
Verbindung A:

N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glycinäthylester,
Verbindung B:

N-(Biphenyl-4-yl-acetyl)-glycin,
Verbindung C:

Biphenyl-4-yl-essigsäure

Nifluminsäure, Phenylbutazon, Indomethacin und dl-«- (Cyclohexyl-cyclohexen-1 -yl)-propionsäure (deren pharmakologische Wirkungen in einer Veröffentlichung von J.Vincent (J. Med. Chem. 15 [1972], 75) angegeben sind).

A) Die akute Toxizität wurde an der Maus bei oraler Verabreichung untersucht.

B) Untersuchung der ulcerogenen Wirkung:

Man bildet aus männlichen Ratten vom Stamme Sprague Dowley, die am Versuchstag etwa 170 g wiegen, Gruppen und hält diese an einem Fleck bei einer konstanten Temperatur zwischen 18 bis 20⁰C. Die Tiere werden mit einer kohlenhydratreichen Kost während der Versuchsperiode ernährt. Eine Gruppe erhält ausschließlich den als Lösungsmittel verwendeten Gummisirup. Die anderen Gruppen erhalten auf oralem Wege einmal täglich vier

Stunden lang die zu untersuchenden Verbindungen in Dosen von 40 oder 80 mg/kg, in dem Gummisirup suspendiert. Eine andere Gruppe erhält Indomethacin als Vergleichsverbindung in einer Dosis von 3 mg/kg.

Die Ratten werden 18 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet, und die Mägen und Dünndärme werden entnommen, mit Wasser gewaschen und ausgebreitet. Mit Hilfe eines Binocular-Vergrößerungsglases werden die eventuellen Verletzungen der gastrichen und intestinalen Schleimhäute auf systematische Weise untersucht. Zur Abschätzung der Läsionen werden folgende Abkürzungen aufgestellt und verwendet:

+ für ein einfaches Ödem;

+ + für eine punktförmige oberflächliche

Läsion oder

für eine einfache Furche; + + + für eine ausgebreitete oberflächliche

Läsion
+ + + + für eine tiefgreifende Läsion.

Darüber hinaus wird ¹A 4- für jede hämorrhagische Läsion hinzugefügt.

Der Geschwürindex wird bei jedem Magen durch Multiplikation der Anzahl der Läsionen mit der Zahl der so bestimmten +-Zeichen aufgestellt. Für jede Gruppe wird ein Mittelwert nach der statistischen Methode von Student berechnet. Unter diesen Bedingungen trägt der Vergleich zwischen den verschiedenen antiinflammatorischen Verbindungen zugleich der Anzahl oder dem Prozentsatz der verletzten Tiere und dem Geschwürindex Rechnung, der die Schwere der Läsionen, sofern sie vorhanden sind, berücksichtigt.

C) Die antiinflammatorische Wirkung wurde anhand des durch Carragheenin bzw. Kaolin verursachten Ödems und anhand des UV-Erythems bestimmt. Es wurden folgende Untersuchungsmethoden angewandt:

a) Carragheenin-Ödem-Test:

Es wird die Methode von C. A. W i η t e r et coil.

(Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 111 [1962], 544) angewandt.

Die Bestimmung der Wirkung erfolgt 3 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf oralem Wege. Die DE50-Werte werden auf graphischem Wege ermittelt.

b) Kaolin-Ödem-Test:

Es wird die Methode von Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4 [1954], 607) angewandt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern bei einer Gesamtdosis von 190 mg/kg ungefähr 50% des durch durch die Fußsohlen injiziertes Kaolin hervorgerufenen Ödems. Die Aktivität bewegt sich bei diesem Test in derselben Größenordnung wie die des Phenylbutazons.

c) UV-Erythem-Test:

Man führt den Test nach der von J. C. Le D ο u a r e c et coll. (Rev. Fr. Etudes Cliniques 13 [1968], 631) beschriebenen Methode durch. Die mittleren wirksamen Dosierungen (DE50) sind auf die verabreichten Gesamtdosierungen bezogen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I und 11 zusammengestellt.

Tabelle I

Behandlung
Applikation

Gewicht g (m±d. s.)*) Gewichts- Ratten mit Geschwürindex

ami. Tag am 5. Tag verlust Geschwüren

(m ± d. s.)*) Magen

Zwölffingerdarm

Gummisirup 0,2 ml/100 g	172 ±4
Verbindung Beispiel 2
40 mg/kg	174 ±6
80 mg/kg	172 ± 14
Verbindung Beispiel I
80 mg/kg	167 ±6
Nifluminsäure
20 mg/kg	171 ± 10
Indomethacin
3 mg/kg	169 ± 10

152±4

144 ±8

138 ±7 ±4

153±7 21±6

149 ±10 23 ±4

±4

±9

150+10 19 ±5

12,5 0,87+0,51 0

25 1,50 ±0,94 0

N. S.*)
50 2,00 + 0,92 0

37,5 2,25 ±1,38 0

100 25,7 ±6,35 66,8 ± 17,15

37,5 1,50 ±0,78 0

*) m ± el. s. -■ Durchschnilt ± .Standardabweichung. N. S. ^ statistisch nicht bedeutsam.

ίο

Tabelle II

Verbindung	Antiinflammatorischc	Wirkung	Toxiziüit
	Carragheenin-Odem	UV-Erythem	p. o.
	DE₅₀ (mg/kg)	DE₅₀ (mg/kg)	Maus
Beispiel 1	40	24	2 g/kg keine Mortalität;
			4 g/kg 15 von 20 Mäusen sterben
Beispiel 2	35	24	2 g/kg keine Mortalität;
			4 g/kg 5 von 20 Mäusen sterben
Beispiel 3	45	24	2 g/kg keine Mortalität;
			4 g/kg keine Mortalität
Beispiel 4	30	25	2 g/kg keine Mortalität;
			4 g/kg keine Mortalität
Beispiel 5	34	30	2 g/kg keine Mortalität;
			4 g/kg keine Mortalität
Verbindung A	20	~ 36	> lg/kg
Verbindung B	20	0	> lg/kg
Verbindung C	5	-200	0,5 g/kg
Phenylbutazon	60	> 20
dl-ff-iCyclohexylcyclohexen-	80	100	DL₅₀ = 1170 mg/kg
l-yl)-propionsäure

Aus der obigen Tabelle ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig toxisch sind und daß selbst bei einer Dosis von 4 g/kg kaum eine Mortalität festzustellen ist.

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in den verwendeten Dosen eine sehr schwache ulcerogene Wirkung auf die Magenschleimhaut ausüben. Die gelegentlich nach einer Behandlung von 4 Tagen auftretenden Läsionen sind von derselben Größenordnung wie die durch Indomethacin in einer Dosis von 3 mg/kg hervorgerufenen. Im übrigen ist keinerlei Verletzung der Darmschleimhaut zu beobachten. Ganz im Gegenteil zeigen die mit einer Dosis von 20 mg/kg Nifluminsäure durchgeführten Parallelversuche eine glatte, die Magen- und die Darmschleimhaut gleichzeitig angreifende Wirksamkeit. Man stellt fest, daß alle Mägen Geschwüre aufweisen und daß die Schwere der Geschwüre sich als zehnmal größer als die jo durch die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufenen erweist.

Darüber hinaus ruft die Nifluminsäure bei allen Tieren

Geschwüre der Darmschleimhaut hervor, die sehr häufig die Form von mehr oder weniger ausgebreiteten

j5 Furchen annehmen und bis zur Durchlöcherung gehen können.

Es ist weiterhin zu erkennen, daß die antiinflainmatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in etwa derjenigen der bekannten Biphenylessigsäuren entspricht. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen nun eine wesentlich geringere ulcerogene Wirkung ausüben, wie aus der Tabelle I der Beschreibung zu ersehen ist, ist der technische Fortschritt dieser Verbindungen ohne weiteres ersichtlich.

Claims

Patentansprüche:

1. N-Acyl-glutamine der allgemeinen Formel I
A-B-CH-CONH-CH-CH₂-Ch₂-CONH₂

COOR¹

(D

IO