PL219736B1 - Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL219736B1
PL219736B1 PL373338A PL37333803A PL219736B1 PL 219736 B1 PL219736 B1 PL 219736B1 PL 373338 A PL373338 A PL 373338A PL 37333803 A PL37333803 A PL 37333803A PL 219736 B1 PL219736 B1 PL 219736B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
optionally substituted
compound
group
4alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL373338A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373338A1 (pl
Inventor
Alaric Dyckman
John Hynes
Katerina Leftheris
Chunjian Liu
Stephen T. Wrobleski
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373338A1 publication Critical patent/PL373338A1/pl
Publication of PL219736B1 publication Critical patent/PL219736B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Wynalazek dotyczy dziedziny inhibitorów kinazy i jest użyteczny w leczeniu stanów związanych z kinazą p38.
Tło wynalazku
W odpowiedzi zapalnej uczestniczy duża liczba cytokin, w tym IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α. Nadmierne wytwarzanie cytokin, takich jak IL-I i TNF-α związane jest z szeroką różnorodnością chorób, w tym, między innymi, chorobą zapalną jelit, reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycą, stwardnieniem rozsianym, wstrząsem endotoksycznym, osteoporozą, chorobą Alzheimer'a i niewydolnością zastoinową serca [Henry i wsp.. Drugs Fut., 24: 1345-1354 (1999); Salituro i wsp., Curr. Med.Chem., 6: 807-823 (1999)]. Dowód u ludzi - pacjentów wskazuje, że antagoniści białka cytokin są skuteczni w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych, tacy jak, na przykład, przeciwciało monoklonalne dla TNF-α (Enbrel) [Rankin i wsp., Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)] i rozpuszczalny receptor TNF-α - białko fuzyjne Fc (Etanercept) [Moreland i wsp., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)].
W odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, takie jak, na przykład, mitogen, organizm zakaźny lub uraz, w wielu typach komórek zachodzi biosynteza TNF-α. Ważnymi mediatorami wytwarzania TNF-α są kinazy białkowe (MAP) aktywowane mitogenem, a w szczególności, kinaza p38. Kinazy te aktywują się w odpowiedzi na różne bodźce stresowe, w tym, ale bez ograniczenia, prozapalne cytokiny, endotoksyna, promieniowanie nadfioletowe i wstrząs osmotyczny. Aktywacja p38 wymaga podwójnej fosforylacji przez kinazy (MKK3 i MKK6) w górę od kinazy MAP treoniny i tyrozyny w obrębie motywu Thr-Gly-Tyr charakterystyki izoenzymów p38.
Znane są cztery izoformy p38, to jest, ρ38α, ρ38β, ρ38γ i ρ38δ. Izoformy α i β wyrażają się w komórkach zapalnych i są kluczowymi mediatorami wytwarzania TNF-α. Hamowanie enzymów ρ38α i β W komórkach skutkuje zmniejszonymi poziomami ekspresji TNF-α. Także, podawanie inhibitorów ρ38α i β w modelach zwierzęcych choroby zapalnej udowodniło, że takie inhibitory są skuteczne w leczeniu tych chorób. Skutkiem tego, enzymy ρ38 spełniają ważną rolę w procesach zapalnych mediowanych przez IL-1 i TNF-α. Związki, które hamują kinazę ρ38 i cytokiny, takie jak, IL-1 i TNF-α stosuje się w leczeniu chorób zapalnych, ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 6277989 i 6130235 (udzielonych firmie Scios, Inc; opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 6147080 i 5945418 firmy Vertex Pharmaceuticals Inc; opisach patentowych St. Zjedn. Am. o numerach 6251914, 5977103 i 5658903 firmy Smith Kline Beecham Corp.; opisach patentowych o numerach 5932576 i 6087496 firmy G.D.Searle and Co.; w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych WO 00/56738 i WO 01/27089 firmy Astra Zeneca; WO 01/34605 firmy Johnson and Johnson; WO 00/12497 (pochodne chinazoliny, jako inhibitory kinazy ρ38); WO 00/56738 (pochodne pirydyny i pirymidyny dla tego samego celu); WO 00/12497 (dyskutują wzajemną zależność między inhibitorami kinazy ρ38); i WO 00/12074 (związki piperazyny i piperydyny użyteczne jako inhibitory ρ38).
Niniejszy wynalazek zapewnia pewne związki pirolotriazyny, a zwłaszcza, związki pirolotriazynoaniliny użyteczne, jako inhibitory kinaz, szczególnie kinaz p38a i β. Związki pirolotriazyny użyteczne, jako inhibitory kinazy tyrozynowej ujawniono w zgłoszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 09/573829, dokonanym 18 maja 2000, które zostało przeniesione na zgłaszającego niniejszy wynalazek. Sposoby leczenia stanów związanych z kinazą ρ38, a także związki pirolotriazyny użyteczne do tego celu opisano w zgłoszeniach patentowych St. Zjedn. Am. nr 10/036293, które zostało przeniesione na zgłaszającego niniejszy wynalazek i mające wspólnych twórców, których zastrzeżenia korzystają z pierwszeństwa ze zgłoszenia tymczasowego St. Zjedn. Am. nr 60/249877, dokonanego 17 listopada 2000, i zgłoszenia tymczasowego St. Zjedn. Am. nr 60/310561, dokonanego 7 sierpnia 2001. W publikacji WO 01/14378 A1 firmy Shionogi and Co., Ltd, opublikowanej 1 marca 2001 w Japonii, ujawniono, że związki pirolotriazyny podstawione grupą kwasową wykazują aktywność hamowania sPLA2. Każde z tych zgłoszeń patentowych, opisów patentowych i publikacji przytacza się tutaj, jako odnośnik literaturowy.
PL 219 736 B1
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirolotriazynoaniliny o wzorze (Ia).
w którym:
R3 oznacza C1-4alkil;
X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NR8-, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil;
Y oznacza -C(=O)NH-;
B oznacza C3-6cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową, keto lub atomem fluorowca;
izoksazolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; tiadiazolil; pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową; lub fenyl ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej, pirazolowej, imidazolowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto;
R4 oznacza atom wodoru; C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej, fenylowej, NH2, NH(C1-4)alkilowej, N(C1-4alkilowej)2; C1-6cykloalkil; fenyl;
benzimidazolil; benzodioksanyl; morfolinyl; benzodioksolil; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-6alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; piperydynyl; chinoksalinyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; imidazolil; piperazynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; pirolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; indolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; fury lub benzopirolidynyl; i R6a i R6b są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NH-.
Korzystnie, X oznacza -C(=O)NH- i R4 oznacza C1-6alkil; benzyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową; morfolinyl; piperydynyl i pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową.
Korzystnie, X oznacza -C(=O)- i R4 oznacza fenyl; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-6alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej, fenylowej, NH2, NH(C1-4)alkilowej, N(C1-4alkilowej)2.·
Korzystnie, B oznacza cyklopropyl lub cyklopentyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; fenyl ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; izoksazolil; lub pirazoil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze:
PL 219 736 B1 w którym:
R3 oznacza C1-4alkil;
X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NH-;
R4 oznacza C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej, fenylowej; C1-6cykloalkil; fenyl; benzimidazolil; benzodioksanyl; morfolinyl; benzodioksolil; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-6alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; piperydynyl; chinoksalinyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; imidazolil; piperazynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; pirolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; indolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; fury lub benzopirolidynyl;
R6a i R6b są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil; i
B oznacza C3-6cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową, keto lub atomem fluorowca;
izoksazolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; tiadiazolil; pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową; lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy morfolinylowej, piperazynylowej, pirazolowej, imidazolowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
Korzystnie, B oznacza fenyl podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; cyklopropyl lub cyklobutyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; izoksazolil; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-9alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (2a) lub (2b),
w którym:
R3 oznacza C1-4alkil;
R4a oznacza fenyl; benzimidazolil; benzodioksanyl; benzodioksolil; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-4alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; chinoksalinyl; imidazolil; pirolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; indolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; fury lub benzopirolidynyl;
R4b oznacza C1-6alkil podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej lub fenylowej; C1-6cykloalkil; morfolinyl; piperydynyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową lub piperazynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową;
R6a oznacza C1-6alkil; i
B oznacza fenyl podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej, pirazolowej, imidazolowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; cyklopropyl lub cyklobutyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; izoksazolil; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-9alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, B oznacza cyklopropyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; lub B oznacza izoksazolil.
PL 219 736 B1
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze
w którym
R3 oznacza C1-4alkil;
X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NH-;
R4 oznacza C1-6cykloalkil; piperazynyl; morfolinyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; piperydyny ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl lub fenyl;
R6a i R6b są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil; i
B oznacza C3-7cykloalkil; izoksazolil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup C1-4alkilowych; lub fenyl podstawiony przez grupę morfolinylową, pirazolową, imidazolową, pirolidynylową, piperazynylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-4alkilową;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
Korzystnie, B oznacza fenyl podstawiony przez grupę morfolinylową, pirolidynylową lub piperazynylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-4alkilową; cyklopropyl lub cyklopentyl; lub izoksazolil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup C1-4alkilowych.
Związek według wynalazku jest korzystnie wybrany spośród związków o wzorze:
lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.
PL 219 736 B1
PL 219 736 B1
lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.
Związek według wynalazku jest korzystnie wybrany spośród związków o wzorze:
lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.
PL 219 736 B1
Korzystnie związkiem według wynalazku jest związek o wzorze
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna, która zawiera co najmniej jeden związek według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Wynalazek dotyczy również zastosowania tej kompozycji do wytwarzania leku, do leczenia zaburzenia zapalnego u pacjentów.
Korzystnie, zaburzenie zapalne jest wybrane z grupy obejmującej astmę, zespół ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą, przewlekłe zapalenie dróg oddechowych, cukrzycę, chorobę zapalną jelit, osteoporozę, łuszczycę, odrzucenie przeszczepu przez gospodarza, miażdżycę i zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, urazowe zapalenie stawów, różyczkowe zapalenie stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów.
Poniżej wyszczególniono definicje różnych określeń stosowanych w opisie niniejszego wynalazku. O ile nie ograniczono w konkretnych przypadkach, definicje te stosuje się do określeń stosowanych w całym opisie, albo jako jednostkowe określenia, względnie jako część większej grupy.
Określenie „alkil” dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych. Gdy stosowany jest indeks dolny w odniesieniu do alkilu lub innej grupy, indeks dolny odnosi się do liczby atomów węgla, które ta grupa może zawierać. Na przykład, określenie „C1-4alkil” obejmuje wiązanie i grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla.
Gdy określenie „alkil” stosuje się w połączeniu z inną grupą oznacza to, że zidentyfikowana grupa (pierwsza nazwa) jest połączona bezpośrednio przez grupę alkilową, która może być rozgałęziona lub prostołańcuchowa.
Określenie „atom fluorowca” lub „fluorowiec” dotyczy atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Określenie „cykloalkil” oznacza nasycony lub nienasycony niearomatyczny cykliczny węglowodorowy układ pierścieniowy, zawierający 3 do 7 atomów węgla w pierścieniu, który może być podstawiony lub niepodstawiony.
Gdy stosuje się określenie „nienasycony” w odniesieniu do pierścienia lub grupy, to pierścień ten lub grupa może być częściowo nienasycona lub całkowicie nienasycona.
W całym opisie, grupy i ich podstawniki mogą być wybrane przez specjalistów w tej dziedzinie w celu zapewnienia trwałych ugrupowań i związków.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole.
Korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole (tj. nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne), chociaż użyteczne są inne sole, np., do wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, tributyloamina, pirydyna i aminokwasy, takie jak arginina, lizyna, i tym podobne kwasy. Takie sole mogą być tworzone w sposób znany specjalistom w tej dziedzinie.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z różnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami. Takie sole obejmują sole utworzone z chlorowodorem, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trifluorooctowym, kwasem szczawiowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym i różnymi innymi kwasami (np., azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany, i tym podobne sole). Takie sole można tworzyć w sposób znany specjalistom ze stanu techniki. Postacie soli związków mogą być korzystne do poprawiania szybkości rozpuszczania związków i ich dostępności biologicznej.
Ponadto, można tworzyć jony dwubiegunowe („sole wewnętrzne”).
PL 219 736 B1
Użyteczność
Związki według wynalazku są selektywnymi inhibitorami aktywności kinazy p38, a zwłaszcza, izoform p38a i ρ38β. W związku z powyższym, związki o wzorze (I) znajdują zastosowania w leczeniu stanów związanych z aktywnością kinazy p38. Takie stany obejmują choroby, w których poziomy cytokiny modulowane są jako konsekwencja międzykomórkowej sygnalizacji za pośrednictwem p38, a zwłaszcza, chorób, które są związane z nadmiernym wytwarzaniem cytokin IL-1, IL-4, IL-8 i TNF-α. Stosowane w niniejszym opisie określenia „sposób leczenia” lub „leczenie” obejmuje zarówno środki lecznicze jak i zapobiegawcze, np., środki przeznaczone do hamowania lub eliminowania chorób lub zaburzeń, osiągania pełnego lub częściowego zmniejszenia objawów lub stanu chorobowego i/lub do łagodzenia, poprawy, zmniejszenia lub wyleczenia choroby lub zaburzenia i/lub jego objawów.
Gdy czyni się odniesienie do hamowania „kinazy ρ-38α/β” oznacza to, że hamowana jest kinaza ρ-38α/β. A więc, odniesienie do wartości IC50 dla hamowania kinazy ρ-38α/β oznacza, że związek wykazuje taką skuteczność w hamowaniu co najmniej jednej lub obydwu kinaz ρ-38α i ρ-38β.
Ze względu na ich aktywność jako inhibitorów kinazy ρ-38α/β, związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu stanów związanych z p-38, w tym, ale bez ograniczenia do nich, chorób zapalnych, chorób autoimmunologicznych, zaburzeń destrukcji kości, zaburzeń proliferacyjnych, zaburzeń naczyniotwórczych, chorób zakaźnych, chorób neurodegeneracyjnych i chorób wirusowych.
Bardziej szczegółowo, specyficzne stany lub choroby, które mogą być leczone za pomocą związków według wynalazku obejmują, bez ograniczenia, zapalenie trzustki (ostre lub przewlekłe), astma, alergie, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą, zapalenie kłębuszkowe nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń trzewny (układowy), twardzina skóry, przewlekłe zapalenie tarczycy, choroba Grave'a, autoimmunologiczne zapalenie żołądka, cukrzyca, autoimmunologiczna anemia hemolityczna, autoimmunologiczna neutropenia, małopłytkowość, atopowe zapalenie skóry, zapalenie wątroby przewlekłe aktywne, ciężkie osłabienie mięśni, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, choroba Crohn'a, łuszczyca, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, reakcja zapalna wywołana przez endotoksynę, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, charłactwo (kacheksja), łuszczycowe zapalenie stawów, zespół Reiter'a, skaza moczanowa, urazowe zapalenie stawów, różyczkowe zapalenie stawów, ostre zapalenie błony maziowej, trzustkowa choroba komórek β; choroby charakteryzujące się znacznym naciekaniem krwinek białych obojętnochłonnych; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów dnawe i inne stany zapalne stawów, powikłania mózgowe w malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum, przewlekła zapalna choroba dróg oddechowych, pylica krzemowa, ziarnica płuc, choroba resorpcji kości, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i mięśnioból spowodowany zakażeniem, kacheksja wtórna spowodowana zakażeniem, tworzenie się mielocytów, tworzenie się tkanki bliznowatej, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, stan gorączkowy, grypa, osteoporoza, zapalenie kości i stawów i choroba kości związana ze szpiczakiem, ostra białaczka mielocytowa, przewlekła białaczka mielocytowa, czerniak przerzutowy, mięsak Kaposi'ego, szpiczak mnogi, posocznica, wstrząs septyczny i zakażenie pałeczkami Shigella; choroba Alzheimer'a, choroba Parkinson'a, niedokrwienie mózgu lub choroba zwyrodnieniowa nerwów spowodowana urazem; zaburzenia naczyniotwórcze, w tym guzy lite, oczne nowounaczynienie i dziecięce naczyniaki krwionośne; choroby wirusowe, w tym ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby (wliczając w to zapalenie wątroby typu A, zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C), zakażenie wirusem HIV i zapalenie siatkówki CMV, AIDS, ARC lub o charakterze nowotworowym i opryszczka; udar, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwienie w zawałach serca, osłabienie organu węchu, rozrost komórek naczyniowych, sercowy i nerkowy uraz reperfuzyjny, zakrzepica, przerost serca, agregacja płytek wywołana trombiną, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego i stany związane z prostaglandyną syndazy-2-endoperoksydazy.
Ponadto, inhibitory p38, według wynalazku hamują ekspresję indukowalnych pro-zapalnie białek, takich jak endonadtlenek syntazy-2 prostaglandynowej (PGHS-2), także pokrewnej do cyklooksygenazy-2 (COX-2). W związku z powyższym, dodatkowe stany związane z p38 obejmują obrzęk, zniesienie czucia bólu, gorączka i ból, takie jak ból nerwodomięśniowy, ból głowy, ból spowodowany nowotworem, ból zębów i ból artretyczny.
Związki według wynalazku mogą także być stosowane w leczeniu wirusowych zakażeń weterynaryjnych, takich jak zakażenia przez wirusy wolnodziałające, w tym, ale bez ograniczenia do nich, wirus zakaźnej niedokrwistości koni; lub zakażeń retrowirusami, w tym wirusem niedoboru odporności kotów, wirusem niedoboru odporności cieląt i wirusem niedoboru odporności psów.
PL 219 736 B1
Gdy w niniejszym opisie stosuje się określenia „stan związany z p38” lub „choroba lub zaburzenie związane z p38”, to każde z nich obejmuje, wszystkie wyżej zidentyfikowane w całej rozciągłości stany, a także każdy inny stan, który jest spowodowany przez aktywność kinazy p38.
Metody leczenia stanów związanych z kinazą p38 mogą obejmować podawanie związku o wzorze (I) samego lub w połączeniu z każdym innym i/lub innymi odpowiednimi środkami terapeutycznymi użytecznymi w leczeniu takich stanów.
Przykłady takich innych środków terapeutycznych obejmują kortykosterydy, rolipram, kalfostynę, CSAID-γ, 4-podstawione imidazoI, [1,2-A]-chinoksaliny ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4200750; interleukinę, glukokortykoidy, salicylany, tlenek azotu i inne immunosupresanty; inhibitory translokacji jądrowej, takie jak dezoksyspergualina (DSG); niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID-γ), takie jak ibuprofen, celekoksib i rofekoksib; sterydy, takie jak prednizon lub deksametazon; środki przeciwwirusowe, takie jak abakawir; środki antyproliferacyjne, takie jak metotreksat, leflunomid, FK506 (takrolimus, Prograf); leki cytotoksyczne, takie jak azatypryna i cyklofosfamid; inhibitory TNF-α, takie jak tenidap, przeciwciała anty-TNF lub rozpuszczalny receptor TNF i rapamycyna (syrolimus lub Rapamun) albo ich pochodne.
Powyższe, inne środki terapeutyczne, gdy są stosowane w połączeniu ze związkami według wynalazku, można stosować, na przykład, w ilościach wskazanych w poradniku lekarskim (Physicians'Desk Reference (PDR)) lub jak to inaczej zostało określone przez specjalistów w tej dziedzinie. Taki inny środek terapeutyczny (lub środki terapeutyczne) można podawać przed, równocześnie, lub po podaniu związków według wynalazku.
Niniejszy wynalazek także zapewnia kompozycje farmaceutyczne zdolne do leczenia stanów związanych z kinazą p38, wliczając stany, w których pośredniczą, opisane wyżej, TNF-α, IL-I i/lub IL-8.
Kompozycje według wynalazku można sporządzać, na przykład, z zastosowaniem powszechnie znanych stałych lub ciekłych nośników albo rozcieńczalników, a także farmaceutycznych środków pomocniczych odpowiedniego rodzaju, w zależności od pożądanego sposobu podawania (np. zaróbki, środki wiążące, konserwanty, stabilizatory, środki smakowo-zapachowe, itp.) zgodnie z odpowiednimi technikami, takimi jak techniki dobrze znane ze stanu techniki sporządzania preparatów farmaceutycznych.
Związki o wzorze (I) można podawać dowolnymi, odpowiednimi do leczonego stanu, sposobami, które mogą zależeć od specyficznego miejsca poddawanego leczeniu albo ilości podawanego leku. Zasadniczo, do leczenia chorób skóry, preferowane jest podawanie miejscowe, a leczenie ogólnoustrojowe preferowane jest w przypadku leczenia stanów nowotworowych lub przed nowotworowych, chociaż rozważane są inne sposoby podawania. Na przykład, związki można podawać doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, granulek, proszków lub preparatów ciekłych, w tym syropów; miejscowo, w postaci roztworów, zawiesin, żeli lub maści; podjęzykowo; dopoliczkowo; pozajelitowo, to jest technikami wstrzyknięcia lub wlewu podskórnego, dożylnego, domięśniowego lub domostkowego (np., w postaci jałowych, dających się wstrzykiwać wodnych lub bezwodnych roztworów albo zawiesin); donosowo, w postaci rozpylacza do inhalacji; miejscowo, w postaci kremu lub maści; doodbytniczo, w postaci czopków; albo liposomalnie. Można podawać preparaty w postaci dawek jednostkowych zawierających nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. Związki można podawać w postaci środków odpowiednich do natychmiastowego uwalniania lub o przedłużonym uwalnianiu. Natychmiastowe uwalnianie lub przedłużone uwalnianie, można osiągnąć za pomocą odpowiednich kompozycji farmaceutycznych względnie, szczególnie w przypadku przedłużonego uwalniania, za pomocą urządzeń, takich jak, podskórne implanty lub pompy osmotyczne.
Przykładowe kompozycje do podawania miejscowego zawierają nośnik do podawania miejsco® wego, taki jak PLASTIBASE® (olej mineralny żelowany z polietylenem).
Przykładowe kompozycje do podawania doustnego obejmują zawiesiny, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną jako środek zwiększający masę, kwas alginowy lub alginian sodu jako środek utrzymujący zawiesinę, metyloceluloza, jako środek zwiększający lepkość oraz środki słodzące lub zapachowo-smakowe, takie jak środki znane ze stanu techniki; i tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, które mogą zawierać, na przykład, celulozę mikrokrystaliczną, fosforan diwapniowy, skrobię, stearynian magnezu i/lub laktozę i/lub inne substancje pomocnicze, środki wiążące, wypełniacze, środku kruszące, rozcieńczalniki i środki poślizgowe, takie jak te środki znane ze stanu techniki.
Związki według wynalazku, można także podawać doustnie drogą podjęzykową i/lub dopoliczkową, np., w postaci tabletek wytłaczanych, prasowanych lub liofilizowanych. Przykładowe kompozycje mogą
PL 219 736 B1 zawierać szybko rozpuszczające się rozcieńczalniki, takie jak mannitol, laktoza, sacharoza i/lub cyklodekstryny. W takich preparatach mogą być zawarte także zaróbki wielkocząsteczkowe, takie jak celuloza (AVICEL®) lub glikole polietylenowe (PEG); dodatek zwiększający adhezję do śluzówek, taki jak hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), karboksymetyloceluloza sodowa (SCMC) i/lub kopolimer bezwodnika maleinowego (np., GANTREZ®); i środki do kontroli uwalniania, takie jak kopolimer poliakrylowy (np., CARBOPOL 934®). Dla ułatwienia wytwarzania i zastosowania, można dodawać środki poślizgowe lub smarowe, zapachowo-smakowe, barwiące i stabilizatory.
Przykładowe kompozycje w postaci donosowego aerozolu lub rozpylacza do inhalacji obejmują roztwory, które mogą zawierać, na przykład, alkohol benzylowy lub inne odpowiednie konserwanty, promotory absorpcji w celu poprawienia absorpcji i/lub biodostępności i/lub inne środki ułatwiające rozpuszczanie lub dyspergowanie, takie jak te środki znane ze stanu techniki.
Przykładowe kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują nadające się do wstrzyknięć roztwory lub zawiesiny, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednie, nietoksyczne pozajelitowo dopuszczalne rozcieńczalniki lub rozpuszczalniki takie jak mannitol, 1,3-butanodiol, wodę, roztwór Ringer'a, izotoniczny roztwór chlorku sodu lub inne odpowiednie środki zwilżające lub dyspergujące i ułatwiające tworzenie się zawiesin, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy i kwasy tłuszczowe, w tym kwas oleinowy.
Przykładowe kompozycje do podawania przez odbytnicę obejmują czopki, które mogą zawierać, na przykład, odpowiednie niedrażniące zaróbki, takie jak masło kakaowe, syntetyczne estry gliceryny lub glikole polietylenowe, które są stałe w zwykłych temperaturach ale stapiają się i/lub rozpuszczają w jamie odbytnicy z uwolnieniem leku.
Skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku może być określona przez specjalistę w tej dziedzinie, a przykładowe dawki wynoszą dla ssaka od około 0,05 do 100 mg/kg ciężaru ciała aktywnego związku na dzień, który można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci poszczególnych dawek podzielonych, takich jak do 1 do 4 razy dziennie. Jest zrozumiałe, że poziom poszczególnej dawki i częstość podawania dawki poszczególnemu osobnikowi będzie zależeć od wielu czynników, w tym, od aktywności poszczególnego podawanego związku, stabilności metabolicznej i długości działania tego związku, gatunku, wieku, ciężaru ciała, ogólnego zdrowia, płci i diety tego osobnika, sposobu i czasu podawania, szybkości wydzielania, kombinacji leku i ostrości poszczególnego stanu. Korzystnymi osobnikami poddawanymi leczeniu są zwierzęta, najkorzystniej gatunki ssaków, takich ludzie i zwierzęta domowe, takie jak psy, koty, konie i tym podobne grupy. A więc, gdy stosuje się określenie „pacjent”, to określenie oznacza że obejmuje wszystkich osobników, a najkorzystniej gatunki ssaków, na które oddziałuje się przez mediację poziomów enzymu p38.
Związki o wzorze (I), w tym związki opisane w przykładach wykonania, badano za pomocą jednego lub kilku niżej opisanych testów i które wykazują aktywność jako inhibitory enzymów ρ38α/β i TNF-α.
Testy biologiczne Wytwarzanie kinaz p38 cDNA ludzkich izoenzymów ρ38α, β i γ klonowano za pomocą PCR. Te cDNA subklonowano do wektora ekspresyjnego pGEX (Pharmacia). Białko fuzyjne GST-p38 poddano ekspresji w E. Coli i oczyszczano z osadów bakteryjnych za pomocą chromatografii powinowactwa z użyciem agarozy z glutationem. Białko fuzyjne p38 aktywowano poprzez inkubację z konstytutywnie aktywną MKK6. Aktywną p38 oddzielono od MKK6 z użyciem chromatografii powinowactwa. Konstytutywnie aktywną MKK6 wytworzono zgodnie z publikacją autorstwa Raingeaud i wsp. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].
Wytwarzanie TNF-α przez PBMC stymulowane LPS
Heparynizowaną pełną krew ludzką uzyskano od zdrowych ochotników. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) oczyszczono z pełnej krwi ludzkiej poprzez wirowanie w gradiencie gęstości Ficoll-Hypaque i zawieszono ponownie w pożywce do oznaczania (pożywka RPMI zawierająca 10% płodową surowicę bydlęcą) w stężeniu 5x106/ml. W płytkach 96-studzienkowych do hodowli tkankowej przez 5 minut w RT inkubowano 50 μl zawiesiny komórek z 50 μl związku testowego (stężenie 4 x w pożywce do oznaczenia zawierającej 0,2% DMSO). Następnie do zawiesiny komórek dodano 100 μl LPS (wyjściowe 200 ng/ml) i płytkę inkubowano przez 6 godzin w 37°C. Po inkubacji, pożywkę hodowlaną zebrano i przechowywano w -20°C. Stężenie TNF-α w pożywce mierzono ilościowo z użyciem standardowego zestawu ELISA (Pharmingen12
PL 219 736 B1
-San Diego). Stężenia TNF-α i wartości IC50 dla związków testowych (stężenie związku, które hamowało stymulowane LPS wytwarzanie TNF-α o 50%) obliczano z użyciem analizy regresji liniowej.
Oznaczenie ρ38
Oznaczenia przeprowadzono w 96-studzienkowych płytkach V-dennych. Końcowa objętość oznaczenia wynosząca 60 μl powstała w wyniku trzech dodań 20 μl enzymu, substratów (MBP i ATP) oraz związków testowych w buforze do oznaczenia (50 mM Tris; pH 7,5; 10 mM MgCl2; 50 mM NaCl i 1 mM DTT). Przed zapoczątkowaniem reakcji przez substraty, aktywowaną, pochodzącą z ekspresji w bakteriach ρ38 inkubowano wstępnie przez 10 min ze związkami testowymi. Reakcję inkubowano w 25°C przez 45 min i zakończono przez dodanie do każdej próbki 5 μl 0,5 M EDTA. Mieszaninę reakcyjną zassano na uprzednio zwilżony filtr typu filtermat za pomocą urządzenia do zbierania hodowli komórkowych typu Skatron Micro96 Cell Harvester (Skatron, Inc.), po czym płukano PBS. Filtr typu filtermat suszono następnie w kuchence mikrofalowej przez 1 min., potraktowano woskiem scyntylacyjnym MeltilLex A (Wallac) i zliczano na liczniku scyntylacyjnym Microbeta Model 1450 (Wallac).
Dane dotyczące hamowania analizowano za pomocą nieliniowej regresji najmniejszych kwadratów z użyciem oprogramowania Prizm (GraphPadSoftware). Końcowe stężenie odczynników w oznaczeniach wynosi ATP, 1 μΜ; [γ-33Ρ]ΑΤΡ, 3 nM; MBP (Sigma, # M1891), 2 μg/studzienkę; ρ38, 10 nM; i DMSO, 0,3%.
Wytwarzanie TNF-α przez myszy stymulowane LPS
Myszom (samice Balb/c w wieku 6-8 tygodni, Harlan Labs; n = 8/grupę traktowaną) wstrzyknięto śródotrzewnowo 50 μg/kg lipopolisacharydu (LPS, szczep E. coli 0111:B4, Sigma) zawieszonego w jałowym roztworze fizjologicznym soli. Dziewięćdziesiąt minut później myszy uspokojono przez inhalację CO2:O2 i pobrano próbki krwi. Oddzielono surowicę i analizowano pod względem stężeń TNF-α z użyciem komercyjnego oznaczenia ELISA według instrukcji producenta (R&D Sy stems, Minneapolis, MN).
Związki testowe podawano doustnie w różnych punktach czasowych przed wstrzyknięciem LPS. Związki dawkowano w postaci zawiesin albo roztworów, w różnych podłożach lub środkach ułatwiających rozpuszczanie.
Skróty
Dla ułatwienia informacji, zastosowano następujące skróty, w tym w sposobach wykonania wynalazku i przykładach:
Ph = fenyl,
Bz = benzyl,
t-Bu = trzeciorzędowy butyl,
Me = metyl,
Et = etyl,
Pr = propyl,
Izo-P = izopropyl,
MeOH = metanol,
EtOH = etanol,
EtOAc = octan etylu,
Boc = tert-butoksykarbonyl,
DCM = dichlorometan,
DCE = 1,2-dichloroetan,
DMF = dimetyloformamid,
DMSO = dimetylosulfotlenek,
TFA = kwas trifIuorooctowy,
THF = tetrahydrofuran,
HATU = Heksafluoroforsoran 0-(7-azabenzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy,
KOH = wodorotlenek potasu,
K2CO3 = węglan potasu,
POCI3 = chlorek fosforylu,
EDC lub EDCI = chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu,
DIPEA = diizopropyloetyloamina,
HOBt = hydrat 1-hydroksybenzotriazolu,
m-CPBA = kwas m-chloronadbenzoesowy,
NaH = wodorek sodu,
PL 219 736 B1
NaOH = wodorotlenek sodu,
Pd = pallad,
Pd/C = pallad na węglu, min = minuta(-y),
I = litr, ml = mililitr, μΐ = mikrolitr, g = gram(-my), mg = miligram(-my), mol = mole, mmol = milimol(-le), meq = milirównoważnik,
RT lub rt = temperatura pokojowa, ret. t. = czas retencji HPLC (minuty), sat. = nasycony, aq. = wodny,
TLC = chromatografia cienkowarstwowa,
HPLC = chromatografia cieczowa wysokosprawna,
RP HPLC = HPLC z odwróconą fazą,
LC/MS = chromatografia cieczowa wysokosprawna/widmo masowe,
MS = widmo masowe,
NMR = jądrowy rezonans magnetyczny, mp = temperatura topnienia.
W przykładach wykonania, oznaczenia związane z danymi HPLC odnoszą się do następujących warunków:
a) Kolumna: YMC ODSA S-5 5u C18 4,6x50 mm;
Rozpuszczalnik: rozpuszczalnik A = 10% MeOH/90% woda/0,1% THF, a rozpuszczalnik B = 90% MeOH/10% woda/0,1% THF;
Metoda: gradient 4 minuty;
b) Kolumna: YMC s5 ODS 4,6x50 mm;
Rozpuszczalnik: rozpuszczalnik A = 10% MeOH/90% woda/0,2% H3PO4, a rozpuszczalnik B = 90% MeOH/10% woda/0,2% H3PO4;
Metoda: gradient 4 minuty.
Sposoby wytwarzania
Związki o wzorze (I) ogólnie można wytwarzać zgodnie z następującymi schematami oraz wiedzą specjalistów ze stanu techniki i/lub sposobami opisanymi w opisach patentowych St. Zjedn. Am.
nr 10/036293 i/lub 09/573829, włączonymi do niniejszego opisu na zasadnie odnośnika literaturowego. Na schematach, grupy R1-R7, X, Y, m, n i p mają znaczenie podane dla związków o wzorze (I). Odniesienie do symbolu „B” obejmuje ewentualnie podstawiony pierścień cykloalkilowy, heterocykliczny lub arylowy we wzorze (I), wliczając, bez ograniczenia, niżej przedstawione pierścienie:
PL 219 736 B1
Dostępny w handlu związek (1) można poddawać reakcji z chlorkiem oksalilu ogrzewając, a następnie zatężając w próżni i poddając reakcji z aminą B-NH2 w obecności zasady, takiej jak diizopropyloamina, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, z wytworzeniem związku (2). Związek (2) można poddawać reakcji z wodorem w obecności katalizatora, takiego jak Pd, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak EtOH, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem związku (3). Związek (3) można następnie użyć w reakcji na schemacie 2, z wytworzeniem związków (8) na schemacie 2.
Schemat 2
Ester 3-metylo-1-pirolo-2,4-dietylowy można poddawać reakcji z chloroaminą w eterze, z wytworzeniem związku (4). Poddając reakcji związek (4), w formamidzie, z kwasem octowym otrzymuje się związek (5). Związek (5) można poddawać reakcji z DIPEA i POCI3 w toluenie, wytwarza się związek (6). Związek (6) można poddawać reakcji z DIPEA i związkiem (3) w DMF, z wytworzeniem związku (7). Związek (7) można poddawać reakcji w THF z NaOH, z wytworzeniem kwasu jako związku pośredniego, który po poddaniu działaniu HOBt, EDCI i odpowiedniej aminy (NR2R10) w DMF daje związki (8).
Związek (3) można wytwarzać następująco: 1) poddając reakcji dostępny w handlu kwas 4-amino-3-metylobenzoesowy i N-(tert-butoksykarbonylo)bezwodnik w THF, z wytworzeniem zabezpieczonej grupą Boc pośredniej aniliny; 2) poddając reakcji pośrednią anilinę z chlorowodorkiem (3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, HOBt i DMF, po czym dodaje się metoksyaminę i DIPEA, z wytworzeniem zabezpieczonego grupą Boc pośredniego metoksyamidu; i 3) poddając reakcji pośredni metoksyamid w roztworze HCl w dioksanie, z wytworzeniem związku (3) w postaci soli chlorowodorku. Alternatywnie, związek (3) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 1.
PL 219 736 B1
Podstawiony hydroksamian (9) można poddawać reakcji z kwasem, takim jak HCL, w bezwodnym MeOH, z wytworzeniem związku (10). Związek (10) można poddawać reakcji z wodnym roztworem zasady, takiej jak KOH, ogrzewając, z wytworzeniem związku (11). Związek (11) poddaje się reakcji z aminą B-NH2, w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak HATU, i zasady, takiej jak diizopropyloamina, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak N-metylopirolidynon, z wytworzeniem związku (12). Hydroksamian (9) można wytwarzać w sposób przedstawiony na schematach 1 i 2 i/lub w sposób przedstawiony w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 10/036293.
Dostępny w handlu związek (13) można poddawać reakcji z chlorkiem sulfonylu w obecności zasady, takiej jak TEA, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCM, z wytworzeniem związku (14).
PL 219 736 B1
Reakcja związku (14) z wodorem, w obecności katalizatora, takiego jak Pd, w rozpuszczalniku, takim jak MeOH, daje związek (15). Reakcja związku (15) z chlorkiem (6) (patrz schemat 2) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, w temperaturze pokojowej, daje związek (16).
Reakcja związku (16) z wodnym roztworem KOH, podczas ogrzewania, daje związek (17). Związek (17) można poddawać reakcji z aminą R2NH2, w obecności regenta sprzęgającego, takiego jak EDCI, i zasady, takiej jak diizopropyloaminy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, daje związek (18).
Chloropirolotriazynę (6) (patrz schemat 2) można poddawać reakcji z aniliną (13) (np. patrz schemat 4) w bezwodnym DMF, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem związku (19). Reakcja związku (19) z wodnym roztworem zasady, takiej jak NAOH, podczas ogrzewania, daje związek (20). Związek (20) można poddawać reakcji z aminą R4NH2, w obecności regenta sprzęgającego, takiego jak HOBt, w obecności lub bez zasady, takiej jak diizopropyloaminy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, z wytworzeniem związku (21). Związek (21) można poddawać reakcji z wodorem, w obecności katalizatora, takiego jak Pd/C, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak MeOH, z wytworzeniem związku (22). Reakcja związku (22) z izocyjanianem w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCE, daje związek (23).
PL 219 736 B1
Dostępny w handlu związek (13) można poddawać reakcji z karbonylodiimidazolem i aminą B-NH2 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DCE, z wytworzeniem związku (24). Reakcja związku (24) z wodorem w obecności katalizatora, takiego jak Pd, w alkoholowym rozpuszczalniku, takim jak EtOH, daje związek (25). Reakcja związku (25) z chlorkiem (6) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, daje związek (26). Reakcja związku (26) z wodnym roztworem NaOH, podczas ogrzewania, daje produkt (27). Produkt (27) można poddawać reakcji z aminą R4NH2 w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak diizopropyloamina, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, co daje związek (28).
PL 219 736 B1
Na schemacie 7 przedstawiono sposoby wytwarzania związków (4a) (patrz schemat 2), w którym R3 oznacza grupę aminową (4b), atom Fluorowca (4c) lub grupę cyjanową (4d). Ester etylowy glicyny można dodawać do alkoksymetyleno-cyjanooctanu alkilu, w temperaturze od temperatury pokojowej do 80°C, z wytworzeniem związku (30). Związek (30) poddaje się cyklizacji, z wytworzeniem pirolu (4b), po poddaniu działaniu mocną zasadą, taka jak heksametylodisilazanem litu, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF. Pirol (4b) można przekształcać w halogenek z zastosowaniem azotynu sodu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, i źródłem halogenku, takim jak CuBr, z wytworzeniem związku (4c). Związek (4c) można przekształcać w związek (4d) z zastosowaniem CuCN w rozpuszczalniku organicznym, takim jak NMP, w podwyższonej temperaturze. Alternatywnie, związek (4b) można bezpośrednio przekształcać w związek (4d) z zastosowaniem azotynu sodu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, i źródła grupy cyjankowej, takim jak CuCN. Związki (4a)-(4d) można stosować w sposób opisany na poprzednich schematach (np. schemat 2), z wytworzeniem związków o wzorze (I).
PL 219 736 B1
Redukcja grupy estrowej pirolotriazyny (patrz schemat 2) odpowiednim środkiem redukującym, takim jak LAH, w odpowiednim aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, prowadzi do otrzymania alkoholu (31). Alkohol (31) utlenia się do aldehydu (32) z odpowiednim środkiem utleniającym, takim jak odczynnik Jonesa. Aldehyd (32) poddaje się reakcji z odpowiednim odczynnikiem metaloorganicznym (takim jak bromek fenylomagnezowy), z wytworzeniem związku pośredniego drugorzędowego alkoholu, który kolejno utlenia się do ketonu (33), za pomocą kolejnego środka utleniającego, takiego jak odczynnik Jonesa. Stosuje się środek chlorujący, taki jak POCI3, w celu przekształcenia związku (33) w chlorek (34). Chlorek (34) poddaje się reakcji z aniliną, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak DMF, od temperatury pokojowej do podwyższonej temperatury, z wytworzeniem produktu (35), związku o wzorze (I).
PL 219 736 B1
Schemat 9
Sprzęgając związek (6) (patrz schemat 2) z odpowiednim kwasem aminobenzoesowym w DMF, otrzymuje się związek (36). Redukcja grupy estrowej związku (36), odpowiednim środkiem redukującym, takim jak DIBAL-H, w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, daje alkohol (37). Alkohol (37) można poddawać reakcji z aminą RNH2, w obecności odczynnika sprzęgającego, takiego jak BOP, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, z wytworzeniem produktu (38). Produkt (38) utlenia się do aldehydu (39), za pomocą odpowiedniego utleniacza, takiego jak ΜnO2, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF. Aldehyd (39) poddaje się reakcji z o dpowiednim odczynnikiem metaloorganiczny (takim jak bromek fenylomagnezowy), z wytworzeniem drugorzędowej aminy, jako związku pośredniego, którą kolejno utlenia się do ketonu (40), za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak PCC.
Ponadto, inne związki o wzorze (I) można wytwarzać stosując procedury ogólnie znane specjalistom ze stanu techniki. W szczególności, poniższe przykłady zapewniają dodatkowe sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Wynalazek jest dodatkowo opisany przez poniższe przykłady wykonania wynalazku. Oczyszczanie HPLC wykonano w kolumnach C18 z odwróconą fazą (RP) z zastosowaniem mieszanin MeOH/woda i TFA jako roztworu buforowego. Przykłady te stanowią raczej ilustrację niż ograniczenie. Mogą być nimi objęte inne wykonania mieszczące się w duchu i zakresie wynalazku, jako to zostało zdefiniowane w zastrzeżeniach.
PL 219 736 B1
Przykład 1
Etap A:
W 0°C, do roztworu kwasu 3-amino-4-metylobenzoesowego (5,12 g, 33,9 mmola, 1,0 równoważnik), EDC (9,97 g, 52,0 mol, 1,5 równoważnika) i 4-(dimetyloamino)pirydyny (0,89 g, 7,3 mola, 0,2 równoważnika) w DMF (100 ml) dodano kroplami cyklopropyloaminę (4,0 ml, 57,7 mola, 1,7 równoważnika). Po okresie mieszania przez 15 minut, zimną łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Części lotne usunięto w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano za pomocą DCM (3x). Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono w próżni i otrzymano olej. Chromatografia na żelu krzemionkowym z zastosowaniem DCM:MeOH (20:1) dała związek 1A w postaci żółtego oleju (6,98 g, wydajność 108%). Czas retencji HPLC = 0,637 minuty; LC/MS (M+H)+ = 191,09+.
Etap B:
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny wyjściowej oksopirolotriazyny (3,00 g, 13,6 mmola) w toluenie (45 ml) dodano kroplami kolejno chlorek fosforylu (1,90 ml, 20,4 mmola) i N,N-DIPEA (2,37 ml, 13,6 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze refluksu przez 36 godzin, pozwolono na ochłodzenie się do temperatury pokojowej i następnie wlano do lodowato zimnej mieszaniny roztworu nasyconego wodorowęglanu sodu (150 ml) i toluenu (60 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, a warstwę wodną wyekstrahowano za pomocą toluenu (3x50 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanki i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Odparowanie rozpuszczalnika w próżni dało związek 1B (3,26 g, wydajność 100%) w postaci żółtej substancji stałej.
Etap C:
Przykład 1
Roztwór produktów 1A (1,60 g, 8,40 mmola, 1,6 równoważnika) i 1B (1,30 g, 5,40 mmola, 1,0 równoważnik) w DMF (13 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Dodano wodę i osad zebrano przez przesączanie, przemyto wodą i wysuszono. Roztarto z eterem etylowym otrzymując związek z przykładu 1 (1,70 g, wydajność 80%) w postaci białawej substancji stałej. Czas retencji HPLC = 3,190 minuty; LC/MS (M+H)+ = 394,31+.
PL 219 736 B1
Roztwór związku z przykładu 1 (0,86 g, 2,20 mmola, 1,0 równoważnik) w THF (4,0 ml) i 1N wodny roztwór NaOH (9,0 ml, 4,1 równoważnika) mieszano w 60°C przez całą noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni ale nie do suchej masy. Do roztworu w 0°C dodano 1N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego, aż roztwór stał się kwaśny, otrzymany osad zebrano i wysuszono, co dało surowy związek z przykładu 2 (0,51 g, wydajność 64,0%). Czas retencji HPLC = 2,400 minuty; LC/MS (M+H)+ = 366,06+. Następnie przesącz wyekstrahowano za pomocą EtOAc (3x) i warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, i zatężono w próżni, co dało związek z przykładu 2 (0,035 g, wydajność 4,4%).
P r z y k ł a d 3
Roztwór związku z przykładu 2 (0,026 g, 0,071 mmola, 1,0 równoważnik), EDC (0,021 g, 0,11 mmola, 1,5 równoważnika), HOBt (0,015 g, 0,11 mmola, 1,5 równoważnika), N-butyloaminy (0,015 ml, 0,15 mmola, 2,1 równoważnika) i DIPEA (0,040 ml, 0,23 mmola, 3,2 równoważnika) w DMF (0,20 ml) wstrząsano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Dodano wodę (1 ml) i osad zebrano przez przesączanie, przemyto wodą i wysuszono, co dało związek z przykładu 3 (0,021 g, wydajność 70%); Czas retencji HPLC = 2,883 minuty; LC/MS (M+H)+ = 421,18+.
Przykłady 4-22
Związki o powyższym wzorze (Id), w którym R4 ma wartości wyszczególnione w następującej tablicy, wytworzono zgodne z tymi samymi procedurami, co opisano w przykładzie 3, stosując odpowiednią aminę w miejsce n-butyloaminy.
PL 219 736 B1
Nr przykl. r4 (M+H) + Czas ret. HPLC (minuty)
4 h32 393,30 2,29a
5 h3c 407,27 2, 51a
6 (ł 469,35 3,08®
7 407,21 2,56a
e Hgc*'***'' 421,18 2,88a
9 Λ h3c-o 423,17 2, 22
10 495,26 2,22®
11 cO 513,15 3,163
12 405,07 2,34®
14 ch3 379,17 2,05a
15 /™\ /H 0 478,17 1,61a
16 423,20 2,03a
17 hą h3c—/ 421,22 2,74a
18 485,92 2,68a
19 499,59 2,89a
20 d4 456,19 l,74a
21 0 456,18 l,67a
22 o1 456,16 1, 67’
PL 219 736 B1
Przykłady 23 - 24
Związki ο powyższym wzorze (Ie), w którym R4 ma wartości wyszczególnione w następującej tablicy, wytworzono w ten sam sposób, co sposób opisany w przykładzie 3, z zastosowaniem piperyzynyloaminy i morfolinyloaminy w miejsce n-butyloaminy.
Nr przykł. Ri (M+H)+ Czas ret. HPLC (minuty)
2 3 > O 433,12 2,-?3a
24 0 435,44 2,08a
P r z yk ł a d y 2 5 - 27
Związki o wzorze (If), w którym R4 ma wartości wyszczególnione w poniższej tablicy, wytworzono zgodnie z taką samą procedurą, co procedura opisana w przykładach 1-3, z zastosowaniem odpowiedniej aminy w miejsce n-butyloaminy i w miejsce cyklopropyloaminy w etap 1A, (±)-trans-etoksycyklopropyloaminy, którą wytworzono zgodnie z poniższymi etapami A-D.
Etap A:
W temperaturze pokojowej, do poddawanego energicznemu mieszaniu eterowi etylowo-winylowemu (47,9 ml, 0,500 mola) i dimerowi octanu rodu(II) (0,221 g, 0, 500 mmola) w eterze dietylowym (10 ml) powoli wprowadzono diazooctan etylu (10,5 ml, 0,100 mola) w eterze dietylowym (30 ml) za pomocą pompy strzykawkowej w ciągu 8 godzin. Nierozpuszczalną substancję usunięto przez przesączanie przez celit i nadmiar eteru etylowowinylowego i rozpuszczalnika odparowano
PL 219 736 B1 w próżni. Pozostałość oddestylowano w próżni, co dało produkt 25A (10,3 g, wydajność 65%) w postaci bezbarwnego oleju, który był mieszaniną izomerów cis i trans w proporcji w przybliżeniu 1:1.
Etap B:
Do roztworu produktu 25A (10,3 g, 65,4 mmola) w MeOH (200 ml) dodano roztwór NaOH (7,85 g, 196,2 mmola) w jednej porcji i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono w próżni. Pozostałość zakwaszono 6 N roztworem HCl do pH = 2 i wyekstrahowano za pomocą EtOAc (5x). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4. Odparowanie rozpuszczalnika w próżni dało produkt 25B (8,46 g, wydajność 99%) w postaci bezbarwnego oleju, który był mieszaniną izomerów cis i trans w proporcji w przybliżeniu 1:1.
Mieszaninę produktu 25B (1,00 g, 7,68 mmola), azydku difenylofosforylu (1,82 ml, 8,44 mmola) i TEA (1,18 ml, 8,47 mmola) w bezwodnym t-BuOH (30 ml) ogrzewano w 90°C przez 27 godzin. Części lotne odparowano w próżni. Pozostałość rozcieńczono 10% roztworem Na2CO3 (30 ml) i wyekstrahowano za pomocą eteru dietylowego (4x30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i roztwór zatężono w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym (40% Et2O/heksan) pozostałości dała produkt 25C (0,901 g, wydajność 58%) w postaci bezbarwnego oleju, który był mieszaniną izomerów cis i trans w przybliżeniu, w stosunku 15:85 na korzyść izomeru trans.
Etap C:
Mieszaninę produktu 25C (0,881 g, 4,38 mmola) i 1N roztwór HCl (20 ml) ogrzewano w temperaturze refluksu przez 5 godzin. Następnie, pozwolono na ochłodzenie się tej mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszaninę wyekstrahowano za pomocą eteru dietylowego. Warstwę wodną doprowadzono do pH = 11 za pomocą 1N roztworu NaOH, i następnie wyekstrahowano za pomocą eteru dietylowego (4x). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik, co dało (±) trans-etoksycyklopropyloaminę (0,224 g, wydajność 50%) w postaci nieznacznie żółtego oleju.
Nr przykł. R4 (M+H)+ Czas ret.HPLC (minuty)
25 h3c 437,23 2,29a
26 h3c 451,24 2, 44a
27 H3ę 513,23 2,92a
w
PL 219 736 B1
P r z yk ł a d 2 8
W 0°C, do roztworu związku z przykładu 27 (30,0 mg, 0,0585 mmola) w DCE (6 ml) dodano BBr3. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, a następnie ugaszono wodą. Mieszaninę doprowadzono do pH = 9 za pomocą nasyconego roztworu Na2CO3 i wyekstrahowano za pomocą EtOAc (3x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Roztwór zatężono w próżni i chromatografia na żelu krzemionkowym (6% MeOH/CHCl3) pozostałości dała związek z przykładu 28 (3,2 mg) w postaci białej substancji stałej.
Czas retencji HPLC = 3,09 minuty, (b); LC/MS (M+H)+ = 485,38+.
Przykłady 29-30
Związki o wzorze (Ig), w którym B ma wartości wyszczególnione w poniższej tablicy, wytworzono zgodnie z taką samą procedurą, co procedury opisane w przykładach 1 i 3, z zastosowaniem odpowiednio podstawionej cyklopropyloaminy w etapie 1A i etyloaminy w miejsce n-butyloaminy.
Nr przykł. B (M+H)+ Czas ret.HPLC (minuty)
29 469,50 3, 02a
30 to/H ?to 411,22 2,26a
PL 219 736 B1
Przykła d 3 1
Etap A:
Związek 31A wytworzono zgodnie z procedurami opisanymi w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 10/036293, scedowanego na obecnego zgłaszającego, który to opis włącza się do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik literaturowy.
Etap B:
Mieszaninę związku 31A, 3-aminoizoksazolu (0,30 ml, 4,06 mmola), heksafIuorofosforanu benzotriazol-1-iloksytris (dimetyloamino) fosfoniowego (0,720 g, 1,63 mmola) i N-metylomorfoliny (0,54 ml, 4,91 mmola) w DMF (4 ml) ogrzewano w 65°C przez dwa dni. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą (2x), 10% roztworem Na2CO3 i solanką. Roztwór zatężono w próżni i produkt wyodrębniono metodą preparatywnej HPLC. Czas retencji HPLC = 2,48 min. (a); LC/MS (M+H)+ = 434,11+.
Przykłady 32-38
Związki o powyższym wzorze (Ig), w którym B ma wartości wyszczególnione w poniższej tablicy, wytworzono zgodnie z taką samą procedurą, jak procedura opisana dla związku z przykładu 31, stosując etyloaminę w miejsce propyloaminy w celu wytworzenia wyjściowego związek, a w etapie B, odpowiedniego aminoheteroarylu w miejsce aminoizoksazolu.
PL 219 736 B1
Etap A:
(39Α)
W temperaturze pokojowej, do roztworu LAH (13,7 g, 362 mmole) w THF (800 ml) dodano ester o wzorze:
PL 219 736 B1 (8 g, 36,2 mmole) w kilku porcjach. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury refluksu przez 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, ostrożnie ugaszono przez wlanie do lodowatej wody (1l) i energicznie mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc i połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężo-
W 0°C, do zawiesiny związku 39A (1,0 g, 5,58 mmola) w acetonie (80 ml) kroplami dodano reagent Jonesa (1,9 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, a następnie ostrożnie ugaszono za pomocą 2-propanolu. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc (5x100 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1x100 ml), wodą (1x100 ml) i solanką (1x100 ml), następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, co dało związek 39B (647 mg, 65%). Czas retencji HPLC (minuty): 1,50, MW: 177,16, LCMS [M+H]+ = 178.
Etap C:
W 0°C, do roztworu związku 39B (600 mg, 3,39 mmola) w THF (80 ml) w ciągu 5 minut dodano kroplami bromek fenylomagnezu (3M, 2,94 ml, 8,8 ml). Po okresie mieszania przez 30 minut w 0°C, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej przez 1 godzinę i ugaszono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc i ekstrakty wysuszono, przesączono i zatężono, co dało związek pośredni - alkohol benzylowy. Surowy alkohol benzylowy rozpuszczono w acetonie (50 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano kroplami reagent Jonesa (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, następnie ostrożnie ugaszono 2-propanolem. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc (4x50 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1x50 ml), wodą (1x50 ml) i solanką (1x50 ml), po czym wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, co dało związek 39C (563 mg, 66% w dwóch etapach). Czas retencji HPLC (minuty): 2,82, MW: 253,26, LCMS [M+H]+ = 254.
Etap D:
Keton 39C (152 mg, 0,6 mmola) umieszczono w POCI3 (5 ml) i ogrzewano do 100°C przez 1,75 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i pod próżnią odparowano nadmiar POCI3. Pozostałość rozpuszczono w bezwodnym DCM (10 ml) i dodano kroplami do podda30
PL 219 736 B1 wanego szybkiemu mieszaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) i DCM (50 ml) w 0°C. Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 1 godzinę, następnie roztwór wodnej fazy wyekstrahowano za pomocą DCM (3x50 ml). Fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1x50 ml), wodą (1x50 ml) i solanką (1x50 ml), następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, co dało chlorek 39D (163 mg, 100%).
Etap E:
Do roztworu chlorku 39D (31,5 mg, 0,116 mmola) w DMF (1 ml) dodano 3-amino-N-cyklopropylo-4-metylo-benzamid (związek 1Α) (44 mg, 0,23 mmola) i roztwór ogrzewano do 60°C przez 3 godziny. Dodano wodę (5 ml) w celu strącenia produktu, który został zebrany przez przesączanie, przemyty wodą i pozostawiony do wysuszenia na powietrzu, co dało związek z przykładu 39. Czas retencji HPLC (minuty): 3,34, MW: 425,49, LCMS [M+H]+ = 426.
P r z y k ł a d y 4 0 - 42
Związki o wzorze (1h), w którym Y i B mają wartości podane w poniższej tablicy, wytworzono zgodne z taką samą lub podobną procedurą jak procedura opisana powyżej w przykładzie 39, z zastosowaniem odpowiedniej aminy w etapie E.
Nr prz. Y B MW Czas ret. HPLC (min) MS (M+H)+
4 0 ~C(=Q)NH- 'ν 0 564,62 3,87 565
41 -NHC(=O)- -CG2CH3 443,47 3,25 444
42 -NHC(=0)- 0 564,62 3,50 565
PL 219 736 B1
Przykła d 43
Etap A:
Do roztworu związku 39D (60 mg, 0,221 mmola) w DMF (1 ml) dodano kwas 3-amino-4-metylo-benzoesowy (66,8 mg, 0,442 mmola) i roztwór ogrzewano do 60°C przez 3 godziny. Dodano wodę (5 ml) w celu strącenia produktu, który zebrano przez przesączanie, przemyto wodą i pozostawiono na powietrzu do wysuszenia, co dało związek 43A (75 mg, 88%). Czas retencji HPLC (minuty): 3,38, MW: 386,41, LCMS [M+H]+ = 387.
Etap B:
W temperaturze pokojowej, do roztworu kwasu 43A (30 mg, 0,078 mmola) i HATU (44 mg, 0,117 mmola) oraz DIPEA (17 pi, 0,1 mmola) w DMF (0,5 ml) dodano 3-amino-izoksazol. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, dodano wodę (5 ml) w celu strącenia produktu, który zebrano przez przesączanie i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, co dało związek z przykładu 43. Czas retencji HPLC (minuty): 3,39, MW: 452,48, LCMS [M+H]+ = 453.
Przykła d 44
PL 219 736 B1
Etap A:
W 0°C, do roztworu związku 39B (160 mg, 0,90 mmola) w THF (10 ml) dodano kroplami w ciągu 5 minut bromek 6-metylo-2-pirydylomagnezu (0,25M, 14,4 ml, 3,6 mM). Po okresie mieszania przez 30 minut w 0°C, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. W celu zakończenia konwersji związku wyjściowego, dodano dodatkowe porcje bromku 6-metylo-2-pirydylomagnezu i reakcję ugaszono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc i ekstrakty wysuszono, przesączono i zatężono, co dało czerwonawo-brązową substancję półstałą. Substancję tę rozpuszczono w acetonie (10 ml) i ochłodzono do 0°C. Kroplami dodano reagent Jonesa (0,4 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, następnie ostrożnie ugaszono 2-propanolem. Dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (15 ml) dodano i mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc (4x20 ml). Połączone ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1x20 ml), wodą (1x20 ml) i solanką (1x20 ml), a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, co dało związek 44A (145 mg, 60% w 2 etapach).
Etap B:
Keton 44A (75 mg, 0,28 mmola) umieszczono w POCI3 (4 ml) i ogrzewano do 100°C przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i nadmiar POCI3 odparowano w próżni. W 0°C, pozostałość rozpuszczono w bezwodnym DCM (10 ml) i do szybko mieszanego roztworu kroplami dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) oraz DCM (50 ml). Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 1 godzinę, następnie fazę wodną wyekstrahowano za pomocą DCM (3x50 ml).
Fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (1x50 ml), wodą (1x50 ml) i solanką (1x50 ml), następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, co dało chlorek 44B (64 mg, 79%).
Etap C:
Do roztworu związku 44B (53 mg, 0,18 mmola) w DMF (0,5 ml) dodano związek 1A (84 mg, 0,44 mmola) i roztwór ogrzewano do 60°C przez 2 godziny. Dodano wodę (5 ml) w celu strącenia produktu, który zebrano przez przesączanie, przemyto wodą i pozostawiono na powietrzu do wysuszenia, co dało związek z przykładu 44 (34,2 mg, 41%). Czas retencji HPLC (minuty): 3,39, MW: 452,48, LCMS [M+H]+ = 453.
PL 219 736 B1
Przykład 45
Związek z przykładu 45 wytworzono zgodnie z taką samą procedurą jak w przykładzie 44, stosując inny benzamid w etapie C. Czas retencji HPLC (minuty): 3,22, MW: 467,49, LCMS [M+H]+ = 468.
Przykład 46
Etap A:
W temperaturze pokojowej, do roztworu chlorku o wzorze:
(10 g, 41,8 mmola) w DMF (60 ml) dodano kwas 3-amino-4-metylo-benzoesowy (6,3 g, 41,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 16 godzin, wlano do wody (500 ml) i energicznie mieszano przez 1 godzinę. Substancję stałą przesączono, przemyto wodą (500 ml) i wysuszono powietrzem, co dało związek 46A (13,6 g, 92%) w postaci jasnoróżowej substancji stałej. MS [M+H]+ = 355.
PL 219 736 B1
Etap B:
W -78°C, do roztworu związku 46A (1 g, 2,8 mmola) w DCM (6 ml) kroplami dodano DIBAL-H (1M, 8,5 ml, 8,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 2 godziny w -78°C, ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1,5 godziny, ugaszono nasyconym wodnym roztworem NH4CI, następnie dodano HCl (1N) w celu nastawienia odczynu pH równego 4 i roztwór wyekstrahowano za pomocą EtOAc. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej otrzymano związek 46B w postaci różowej substancji stałej (874 mg, 100%). Czas retencji HPLC (minuty): 1,74, MW: 312,33 i LCMS [M+H]+ = 313.
Etap C:
Do roztworu związku 46B (1,8 g, 5,9 mmola) w DMF (10 ml) dodano BOP (2,9 g, 615 mmoli), cyklopropyloaminę (2 ml, 29,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez całą noc w temperaturze pokojowej, następnie wlano do wody (60 ml) W celu strącenia produktu. Substancję stałą zebrano przez przesączanie i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, co dało związek z przykładu 46 (1,5 g, 74%). Czas retencji HPLC (minuty): 1,64, MW: 351,41, LCMS [M+H]+ = 352.
P r z yk ł a d 4 7
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku z przykładu 46 (1,5 g, 4,3 mmola) w THF (30 ml) dodano MnO2 (5,4 g, 64 mmoli). Po okresie mieszania przez 40 minut, reakcja była zakończona. Produkt zebrano przez przesączanie i osad przemyto acetonitrylem. Po wysuszeniu i zatężeniu przesącza otrzymano związek z przykładu 47 w postaci żółtego oleju (1,5 g, ilościowo). Czas retencji HPLC (minuty): 2,52, MW: 349,40, LCMS [M+H]+ = 350.
P r z yk ł a d 48
W -78°C, do roztworu 2-bromopirydyny (54 μ|, 0,57 mmola) i TMEDA (85 μ|, 0,57 mmola) w THF (10 ml) kroplami dodano nBuLi (1,6 M, 356 μ|, 0,57 mmola). Do tego roztworu dodano związek z przykładu 47 (50 mg, 0,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 0,5 godziny w -78°C, następnie ogrzano do temperatury pokojowej i ugaszono wodą. Mieszaninę wyekstrahowano za pomocą EtOAc i ekstrakty wysuszono, przesączono i zatężono, co dało surowy związek pośredni
PL 219 736 B1 w postaci alkoholu. W temperaturze pokojowej, do roztworu surowego alkoholu w DCM (5 ml) dodano chlorochromian pirydyniowy (24,1 mg, 0,11 mmola). Po okresie mieszania przez 1 godzinę, reakcję ugaszono wodą (2 ml). Pożądany produkt wyekstrahowano za pomocą EtOAc i wysuszono. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC, otrzymano związek z przykładu 48 w postaci żółtej substancji stałej (24,6 mg, 40%). Czas retencji HPLC (minuty): 2,95, MW: 426,48, LCMS [M+H]+ = 427.
Przykła d y 49-68 Związki o wzorze
wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 stosując odpowiednią aminę w miejsce n-butyloaminy.
Nr prz. R4 (M+H)+ Czas ret. HPLC (minuty)
49 Z 419,3 2, 60
50 z 457,3 2,13
51 w- 457,2 2,22
52 NC-X 418,2 2, 56
53 H 365,3 1,78
54 470,3 1,76
55 ’0_ F3c 524,1 2,79
PL 219 736 B1
56 -<μ Zu ln f Ζν 2,79
57 449,2 2,45
58 d1’ 449, 3 2, 45
59 ΜβΟ 437,2 2,40
60 dp'r 476,3 1,82
61 473,3 1, 68
62 476,2 1,73
63 462, 3 1, 68
64 EKw^ 462, 3 1, 68
65 -νΛ 450,2 1,6
66 505,2 1, 92
67 CV 492,4 1,62
68 _Α ΟΗ 423,2 2,08
PL 219 736 B1
Przykład 69
Etap 1: związek pośredni A:
W temperaturze pokojowej, do roztworu 3-fIuoropirydyny (5,0 g) w dichlorometanie (25 ml) i 30% wodnym roztworze nadtlenku wodoru (10 ml) dodano metylotrioksoren (25 mg) i otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez całą noc. Dodano tlenek manganu (25 mg) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkową godzinę. Dodano chlorek sodu aż do nasycenia części wodnej i warstwy rozdzielono. Część wodną wyekstrahowano za pomocą dodatkowego dichlorometanu (3x100 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało jasnożółty olej, który zestalił się podczas stania, co dało produkt A w postaci jasnożółtej substancji stałej (4,92 g, 84%). Czas retencji HPLC: 0,30 minuty.
Etap 2: związek pośredni B:
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku pośredniego A (2,85 g, 25,2 mmola) w dichlorometanie (25 ml) dodano trimetylosililocyjanek (10,0 ml, 75,6 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (30 ml) i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano za pomocą dichlorometanu (3x150 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co zapewniło jasnobrązowy olej (4,60 g) jako surowy produkt. Materiał ten oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując 30% octanem etylu w heksanie, co zapewniło jasnobrązowy olej, który zestalił się podczas stania, co dało produkt B w postaci jasnobrązowawej substancji stałej (2,48 g, 84%). Czas retencji HPLC: 1,03 minuty.
Etap 3: związek pośredni C:
PL 219 736 B1
Do związku pośredniego B (1,40 g) w etanolu (50 ml) kolejno dodano 10% pallad na węglu (500 mg) oraz stężony kwas solny (2,9 ml) i otrzymaną mieszaninę wstrząsano w atmosferze wodoru (275,8 kPa) przez 20 godzin. Roztwór przesączono przez warstwę celitu i przesącz zatężono w próżni, co dało 1,80 g produktu C w postaci białej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 0,19 minuty.
Etap 4, związek tytułowy:
Mieszaninę związku pośredniego D (40 mg, 0,11 mmola), EDAC (25 mg, 0,13 mmola) i HOBt (16 mg, 0,12 mmola) w 0,3 ml bezwodnego DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie kolejno dodano chlorowodorek aminy C (0,13 mmola) i zasadę Huniga (38 μl, 0,22 mmola). Po mieszaniu przez całą noc w temperaturze pokojowej, surową mieszaninę reakcyjną poddano oczyszczaniu preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, co dało tytułowy związek.
P r z yk ł a d y 7 0 i 7 1
P r z yk ł a d 7 2
PL 219 736 B1
Etap 1: związek pośredni F:
W temperaturze pokojowej, do związku pośredniego E (10,0 g, 45,2 mmola) w POCI3 (30 ml), w atmosferze argonu, powoli dodano bezwodny DMF (7,0 ml, 90,4 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, całość powoli wlano do poddawanej energicznemu mieszaniu mieszaniny 1 I nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 200 ml pokruszonego lodu. Po okresie mieszania jednorodnej mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, otrzymaną substancję stałą zebrano drogą próżniowego przesączania i substancję stałą przemyto dwoma 150 ml porcjami wody, a następnie pozostawiono do częściowego wysuszenia na lejku. Na końcu, substancję stałą przemyto dwoma porcjami dichlorometanu (każda 100 ml) i otrzymany przesącz organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w próżni, co zapewniło produkt F w postaci żółtej substancji stałej (5,35 g, 47%), którą zastosowano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania. Czas retencji HPLC: 2,96 minuty.
Etap 2: związek pośredni G:
Związek pośredni F (3,19 g, 11,9 mmola) i chlorowodorek odpowiedniej aniliny (3,52 g, 15,5 mmola) w 40 ml bezwodnego DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc, a następnie rozcieńczono 200 ml wody i 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, otrzymaną substancję stałą zebrano metodą próżniowego przesączania, przemyto wodą i wysuszono w próżni, co dało produkt G w postaci pomarańczowej substancji stałej (4,2 g, 84%), którą użyto bez dalszego oczyszczania. Czas retencji HPLC: 2,97 minuty. MH+ = 422, 1 (m/z).
Etap 3: tytułowy związek:
W temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, do związku pośredniego G (0,8 g, 1,90 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) kolejno dodano 1-metylopiperazinę (0,24 g, 2,47 mmola) i NaBH(OAc)3 (1,21 g, 5,70 mmola), po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ugaszono przez dodanie 50 ml metanolu, po czym mieszano przez dodatkową godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono i rozdzielono między 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 200 ml octanu etylu. Warstwy rozdzielono, wodny roztwór nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano za pomocą dodatkowej ilości octanu etylu (4x100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w próżni, co dało tytułowy związek w postaci jasnożółtej substancji stałej (1,02 g, wydajność 89%). Czas retencji HPLC: 2,25 minuty. MH+ (m/z) 506,2.
PL 219 736 B1
P r z yk ł a d y 73- 80
Poniższe związki wytworzono w ten sam sposób, co związek opisany w przykładzie 72.
Nr prz. Wzór Czas retencji MH+ 1
73 HaC H,Vi 7(/¼ J Q 2,23 493,2
74 fisC h3q f g v ΗΦ \-Cłf3 HjĆ 2,26 451,2
75 HjC ΜΛ f jf V KO Γ“\η, 2,40 4 7 9,2
76 H,C Ύ1 h3c JF g ν JryĘJ O 2,38 491, 2
77 K,Vi ηλ f g v J 2 r 32 477,3
78 HjC ΛΧ^< *λ F g ν <λ 2,26 507,3
79 3,29 499,3
HjC ó
80 HjC 2,13 492,2
PL 219 736 B1
P r z y k ł a d y 81- 83 Etap 1: związek pośredni H:
W temperaturze pokojowej, do związku 4 (0,80 g, 1,67 mmola) w metanolu (10 ml) dodano 6N wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,8 ml, 10,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop|in przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, metanol usunięto w próżni i mieszaninę doprowadzono do pH 6 za pomocą 1N HC| i wysuszono |iofi|izację, co dało 1,02 g surowego produktu H w postaci jasnożółtej substancji stałej zawierającej resztkowy chlorek sodu. Substancję tę użyto bez dalszego oczyszczania w następnej reakcji. Czas retencji HPLC: 1,65 minuty. MH+ (m/z) 478,14.
Etap 2: tytułowe związki:
Związek pośredni H (40 mg, 0,083 mmola), EDAC (25 mg, 0,13 mmo|a) i HOBt (16 mg, 0,12 mmo|a) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie kolejno dodano odpowiednią aminę RNH2 (0,13 mmola) i zasadę Huniga (38 μ|, 0,22 mmo|a), po czym mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę poddano preparatywnej HPLC z odwróconą fazą i otrzymano tytułowe związki.
PL 219 736 B1
P r z y k ł a d y 84- 86
Związki z przykładów 84-86 wytworzono ze związku pośredniego H w następujący sposób: Związek pośredni H (40 mg, 0,083 mmola), EDAC (25 mg, 0,13 mmola) i HOBt (16 mg,
0,12 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie kolejno dodano odpowiedni alkohol ROH (1 ml) i zasadę Huniga (38 pi, 0,22 mmola), po czym mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę poddano preparatywnej HPLC z odwróconą fazą i otrzymano tytułowe związki.
W temperaturze pokojowej, do roztworu aldehydu [Przykład 47] (0,040 g, 0,114 mmola) w DMF (1 ml) dodano 2-chlorochinoksalinę (0,0188 g, 0,114 mmola), wodorek sodu (0,0054 mg, 0,138 mmola), jodek N,N'-dimetyloimadizoliowy (0,084 mg, 0,038 mmola) i sól sodową kwasu p-toluenosulfinowego (0,008 mg, 0,044 mmola). Po mieszaniu przez całą noc w temperaturze pokojowej, roztwór ogrzewano do 80°C i dodano dodatkowe porcje jodku N,N'-dimetyloimadizoliowego oraz wodorek sodu. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano wodę. Otrzymany osad zebrano i dodatkowo oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, co dało tytułowy związek (0,003 g). Czas retencji HPLC (minuty): 3,61, MW: 477,5, LCMS [M+H]+ = 478.
PL 219 736 B1
P rzykła d 8 8
Etap A:
W temperaturze pokojowej, do związku z przykładu 2 (500 mg) dodano chlorek tionylu (6 ml). Po okresie mieszania przez 30 minut w temperaturze pokojowej, chlorek tionylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując związek 88A w postaci białej substancji stałej (sól HCl, 580 mg).
Etap B:
W 0°, do roztworu chlorku kwasowego 88A (0,020 g, 0,048 mmola) i anizolu (0,026 ml, 0,238 mmola) w 1,2-dichloroetanie (1 ml) dodano trichlorek glinu (0,0095 g, 0,071 mmola). Po 2 godzinach w 0°C, roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i dodano dodatkową ilość trichlorku glinu (0,140 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez całą noc, reakcję ugaszono wodą (0,2 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z minimalnej ilości układu metanol/woda i 20 produkt zebrano przez przesączanie, co dało tytułowy związek (0,0065 g). Czas retencji HPLC (minuty): 3,29, MW: 455,5, LCMS [M+H]+ = 456.
PL 219 736 B1
P rzykła d y 8 9 -96
Poniższe związki otrzymano w podobny sposób do związku z przykładu 88.
Nr prz . Wzór MW Czas ret. HPLC (min) MS(MH+)
89 464,5 2,00 4 65
90 414,5 2,84 415
91 RA-chj 428,5 3,08 429
92 478,6 3, 19 478
93 428,5 2,68 429
94 478,6 2,89 478
95 415,5 2,94 416
96 414,5 2,49 415
PL 219 736 B1
P r z yk ł a d 9 7
Etap A:
Mieszaninę 3-fIuoronitrobenzenu (10,0 g, 71 mmo|i), morfo|iny (27 m|) i DMSO (118 m|) mieszano w 110°C przez 36 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 800 ml wody. Otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez 20 minut, substancję stałą zebrano przez próżniowe przesączanie i wysuszono w próżni, co dało 13,6 g (92%) związku 97A w postaci jasnożółtej substancji stałej. LCMS (M+H+) = 209,1. Czas retencji HPLC: 1,48 minuty.
Etap B:
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny związku 97A (13,6 g, 65 mmoli) w metanolu (225 ml) kolejno dodano mrówczan amonu (20,5 g, 326 mmoli) i 10% pallad na węglu (2,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę ce|itu i k|arowny przesącz zatężono w próżni, a otrzymaną pozostałość rozdzielono między wodę (50 ml) i octan etylu (150 ml). Warstwy rozdzielono i wodny roztwór wyekstrahowano za pomocą dodatkowej ilości octanu etylu (2x50 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało 10,8 g (93%) związku 97B w postaci brązowawej substancji stałej. LCMS (M+H+) = 179,2.
PL 219 736 B1
Etap C:
W pokojowej temperaturze, do zawiesiny 2,0 g (4,2 mmola) związku o wzorze:
((97*) (zsyntetyzowanego w sposób opisany w publikacji WO 02/40486) w 12 ml bezwodnego metanolu dodano 18 ml 4N roztworu bezwodnego kwasu chlorowodorowego w dioksanie. Otrzymany klarowny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Otrzymany olej rozpuszczono w 16 ml 1,5 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu i ogrzewano do 50°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i dodano 10% wodny roztwór kwasu chlorowodorowego aż do uzyskania pH w przybliżeniu 3 lub 4. Otrzymany wytrącony produkt zebrano przez próżniowe przesączanie, przemyto 50 ml wody i wysuszono w próżni, co dało 1,47 g (99%) związku 97C w postaci białej substancji stałej. Analityczną próbkę związku 97C wytworzono przez rekrystalizację z 10% wodnego roztworu acetonitrylu.
1H NMR (CD3OD): δ 8,21 (szeroko s, 1H), 8,11 (szeroki s, 1H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,67 (szeroki s, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,40 (q, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
LCMS (M+H+) = 354,2. HPLC: 2,24 minuty.
Etap D: tytułowy związek
Mieszaninę związku 97C (40 mg, 0,11 mmola), HATU (65 mg, 0,17 mmola), diizopropyloaminy (20 pl, 0,11 mmola) i związku 97B (39 mg, 0,22 mmola) w 0,3 ml N-metylopirolidynonu ogrzewano w 80°C przez 16 godzin i mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, co dało 41 mg (74%) tytułowego związku w postaci jasnobrązowawej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD w/TFA): δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
LCMS (M+H+) = 497,5. Czas retencji HPLC: 3,30 minuty.
PL 219 736 B1
Przykład 98
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97C* w etapie C związkiem z przykładu 70 z publikacji WO 02/40486 LCMS (M+H+) = 590,2. Czas retencji HPLC: 3,26 minuty.
Przykład 99
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97C* w etapie C związkiem z przykładu 70 z publikacji WO 02/40486 i przez substytucję związku 97B 4-aminopirydyną w etapie D. LCMS (M+H+) = 506,4. Czas retencji HPLC: 2,95 minuty.
Przykład 1 00
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97C* w etapie C związkiem z przykładu 70 z publikacji WO 02/40486 i przez substytucję związku 97B 2-aminopirydyną w etapie D. LCMS (M+H+) = 590,2. Czas retencji HPLC: 3,01 minuty.
PL 219 736 B1
P r z y k ł a d y 101-104
Poniższe związki wytworzono w podobny sposób do sposobu opisanego w przykładzie 100.
Nr prz. Wzór (M+H)+ r t Czas ret. HPLC(minuty)
101 4 8 9,5 3,54
102 \ χθΆ> 446, 3 2,94
103 κΧϊγΜ λΒ^ό ° A 503,3 3,64
104 , ę> / Η N 496,1 3,19
PL 219 736 B1
Etap A:
Roztwór chlorku 3-nitro-4-metylobenzoilu (215 mg, 1,08 mmola) i chlorowodorku N-tolilo-3-tert-butylo-5-aminopirazolu (287 mg, 1,08 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do otrzymania oleju, który rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i przemyto kolejno wodnym roztworem NaHCO3, wodą, 1N HCl, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do uzyskania oleju, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (10%, a następnie 30% EtOAc/heksan), co dało nitroamid (420 mg, 99%).
Powyższą substancję stałą rozpuszczono w EtOH (156 ml) i dodano 5% Pd-C (mokry, 10035 mg) i usunięto gaz i wypełniono wodorem. Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 32 godziny, przesączono i zatężono do uzyskania białej substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania (403 mg, 99%), LRMS 363,6 (M+H).
Etap B: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono ze związku pośredniego otrzymanego w etapie A, zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1 i 2.
Pr zyk ła d 1 0 6
Etap A:
(106Α)
Mieszaninę 3,5-difIuoronitrobenzenu (4,1 g, 26 mmoli) i morfoliny (11 ml) ogrzewano do 100°C przez 16 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej przez całą noc. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez próżniowe przesączanie, rozpuszczono w chlorku metylenu (250 ml) i roztwór kolejno przemyto 1N wodnym roztworem HCl (2x100 ml) i solanką (100 ml), a następnie
PL 219 736 B1 wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało 4,0 g (69%) związku 106A w postaci żółtej substancji stałej. LCMS (M+H+) = 227,2. Czas retencji HPLC: 2,85 minuty.
Etap B:
W temperaturze pokojowej, mieszaninę związku 106A (4,0 g, 18 mmoli) i 10% palladu na węglu (0,4 g) w 150 ml etanolu poddawano mieszaniu w atmosferze wodoru przez 16 godzin.
Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i przesącz zatężono w próżni, co dało 3,4 g (96%) związku 106B w postaci białawej substancji stałej. LCMS (M+H+) = 197,1. Czas retencji HPLC: 0,92 minuty.
Etap C: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97B związkiem 106B w etapie D. LCMS (M+H+) = 532, 0. Czas retencji HPLC: 3,04 minuty.
P r z yk ł a d 1 0 7
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97C* w etapie C związkiem z przykładu 70 z publikacji WO 02/40486 i przez substytucję związku 97B związkiem 106B w etapie D. LCMS (M+H+) = 608,5. Czas retencji HPLC: 3,52 minuty.
P r z yk ł a d 1 0 8
PL 219 736 B1
Etap A:
Mieszaninę 3-fIuoronitrobenzenu (1,0 g, 7,1 mmo|a) i 1-mety|opiperyzyny (5 m|) ogrzewano do 130°C przez 3 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml) i wyekstrahowano za pomocą octanu etylu (4x40 ml). Zatężanie połączonych ekstraktów dało ciemnoczerwony olej, który rozpuszczono w dichlorometanie (75 ml) i przemyto 1N wodnym roztworem HCl (3x25 ml). Połączone kwaśne ekstrakty wodne zobojętniono do pH ~7 przez dodanie 3 N wodnego roztworu wodorotlenku potasu i wyekstrahowano za pomocą dichlorometanu (3x40 m|). Połączone ekstrakty przemyto solanką (40 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało 0,92 g (59%) związku 108A w postaci ciemnobrązowego oleju. LCMS (M+H+) = 222, 1. Czas retencji HPLC: 0,97 minuty.
Etap B:
Związek 108B wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku 106B. LCMS (M+H+) = 192,3. Czas retencji HPLC: 0,17 minuty.
Etap C: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97B związkiem 108B w etapie D. LCMS (M+H+) = 527,3. Czas retencji HPLC: 2,14 minuty.
P r z yk ł a d 1 0 9
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97. LCMS (M+H+) = 571,4. Czas retencji HPLC: 2,22 minuty.
PL 219 736 B1
Przykła d 1 1 0
Etap A:
Mieszaninę 3-fIuoronitrobenzenu (1,0 g, 7,1 mmola), pirazolu (0,58 g, 8,5 mmola) i węglanu cezu (2,8 g, 8,5 mmola) w 4 ml N-metylopirolidynonu ogrzewano do 100°C przez 17 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono wodą (75 ml) i wyekstrahowano za pomocą octanu etylu (3x75 ml), połączone ekstrakty przemyto solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało 1,7 g (71%) związku 110A w postaci ciemnoczerwonego oleju, LCMS (M+H+) = 190,1. Czas retencji HPLC: 2,42 minuty.
Etap B:
Mieszaninę związku 110A (0,95 g, 5,0 mmola) i 10% palladu na węglu (0,27 g) w 10 ml octanu etylu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 17 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i otrzymany przesącz zatężono w próżni, co dało 0,73 g (91%) związku 110B w postaci jasnożółtego oleju. LCMS (M+H+) = 160,1. Czas retencji HPLC: 0,74 minuty.
Etap C: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97B związkiem 110B w etapie D. LCMS (M+H)+ = 495, 3. Czas retencji HPLC: 2,91 minuty.
Przykła d 1 1 1
PL 219 736 B1
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97. LCMS (M+H+) = 539,3. Czas retencji HPLC: 2,97 minuty.
P r z yk ł a d 1 1 2
Etap A:
Mieszaninę 3-bromonitrobenzenu (1,0 g, 5,0 mmo|a), imidazo|u (0,51 g, 7,5 mmo|a), 1,10-fenantroliny (0,89 g, 5,0 mmola), dibenzylidenoacetonu (0,06 g, 0,25 mmola), węglanu cezu (1,8 g, 5,5 mmo|a) i adduktu trifIuorometanosu|fonianu miedzi(II) - benzen (0,12 g, 0,25 mmo|a) w 1 m| ksylenów ogrzewano w 120°C przez 36 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (2x50 m|) i 1 N wodnym roztworem HCl (2x75 ml). Połączone kwaśne roztwory wodne zobojętniono do pH ~7 przez dodanie 3N wodnego roztworu KOH i następnie wyekstrahowano za pomocą dichlorometanu (3x40 ml). Organiczne ekstrakty przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało 0,55 g (58%) związku 112A w postaci ciemnoczerwonej substancji półstałej. LCMS (M+H+) = 190,1. Czas retencji HPLC; 0,44 minuty.
Etap B:
Mieszaninę związku 112A (0,55 g, 2,9 mmola) i 10% palladu na węglu (0,15 g) w 15 ml metano|u mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 17 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i otrzymany przesącz zatężono w próżni, co dało 0,36 g (77%) związku 112B w postaci jasnożółtej substancji stałej. LCMS (M+H+) = 160,1. Czas retencji HPLC: 0,19 minuty.
Etap C: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97B związkiem 112B w etapie D. LCMS (M+H+) = 495,2. Czas retencji HPLC: 2,12 minuty.
PL 219 736 B1
Pr zyk ła d 1 1 3
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97. LCMS (M+H+) = 539,3. Czas retencji HPLC: 2,32 minuty.
Pr zyk ła d 1 1 4
Etap A:
Do mieszaniny 3-bromonitrobenzenu (1,0 g, 5,0 mmola), 2-pirolidynonu (0,50 g, 5,9 mmola), węglanu potasu (1,37 g, 9,9 mmola) i trans-1,2-cycloheksanodiaminy (0,06 ml, 0,50 mmola) kolejno dodano 2,5 ml bezwodnego 1,4-dioksanu i jodek miedzi(I) (94 mg, 0,50 mmola) i całość ogrzewano do 110°C przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozdzielono między wodę (50 ml) i octan etylu (75 ml). Warstwę wodną wyekstrahowano za pomocą dodatkowej ilości octanu etylu (2x50 ml) i połączone ekstrakty przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało surowy produkt w postaci ciemnobrązowej substancji stałej. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem elucji gradientowej układem od 70% octanu etylu w heksanach do 100% octanu etylu dało 0,68 g (68%) związku 114A w postaci jasnożółtej substancji stałej po zatężeniu w próżni. LCMS (M+H+) = 208,1. Czas retencji HPLC: 2,11 minuty.
Etap B:
PL 219 736 B1
Mieszaninę związku 114A (0,68 g, 3,3 mmola) i 10% palladu na węglu (0,35 g) w 10 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 17 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę celitu i otrzymany przesącz zatężono w próżni, co dało 0,55 g (95%) związku 114B w postaci białawej substancji stałej. LCMS (Μ+Η+) = 177,1. Czas retencji HPLC: 0,34 minuty.
Etap C: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97 przez substytucję związku 97B związkiem 114B w etapie D. LCMS (M+H+) = 512,2. Czas retencji HPLC: 2,68 minuty.
P r z yk ł a d 1 1 5
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 97. LCMS (M+H+) = 556, 3. Czas retencji HPLC: 2,77 minuty.
P r z yk ł a d 1 1 6
Etap A:
W temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, do roztworu 4-metylo-3-nitroaniliny (3,93 g, 25,8 mmola) w 200 ml dichlorometanu dodano chlorek 2-chloropirydyno-4-karbonylu (5,00 g, 28,4 mmola), a następnie, przez strzykawkę dodano trietyloaminę (8,0 ml, 56,7 mmola) i otrzymaną mieszaninę poddawano mieszaniu przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i pozostałość roztarto z 20 ml dichlorometanu i substancję stałą zebrano przez przesączanie, co dało 7,50 g (99,6%) związku 116A w postaci żółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 3,13 minuty. MH+ (m/z) 292,3.
PL 219 736 B1
Etap B:
Do związku 116A (7,50 g) dodano 50 ml morfoliny i mieszaninę ogrzewano do 100°C w atmosferze argonu przez 20 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli, podczas mieszania, wlano do wody z lodem (600 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączanie i wysuszono w próżni, co dało 5,50 g (62,5%) związku 116B w postaci jasnożółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 2,39 min. MH+ (m/z) 343,4.
Etap C:
Do związku 116B (1,50 g) w absolutnym etanolu (100 ml) dodano 10% pallad na węglu (200 mg) i mieszaninę wstrząsano w atmosferze wodoru (206,8 kPa) przez 6 godzin. Roztwór przesączono przez warstwę celitu i rozpuszczalnik usunięto w próżni, co dało 1,33 g związku 116C w postaci jasnożółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 0,94 minuty. MH+ (m/z) 313,3.
Etap D:
Związek 116C (0,20 g, 0,58 mmola) i 4-chloro-5-metylopirolotriazyno-6-etylokarboksylan (0,14 g, 0,58 mmola) w bezwodnym DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono lodowato zimną wodą i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i otrzymany osad zgromadzono i przemyto wodą, co dało 0,30 g związku 116D w postaci jasnożółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 2,96 minuty. MH+ (m/z) 516,2.
PL 219 736 B1
Etap E:
Związek 116D (0,30 g, 0,58 mmola) w 3 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i 2 ml metanolu ogrzewano w 60°C przez 4 godziny. Metanol usunięto w próżni i wodną mieszaninę zakwaszono 1N wodnym roztworem HCl aż do pH ~2. Otrzymaną substancję stałą zebrano i przemyto wodą, co dało 0,24 g związku 116E w postaci jasnożółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 2,26 minuty. MH+ (m/z) 488,2.
Etap F: tytułowy związek
Tytułowy związek
Tytułowy związek 116E (40 mg, 0,082 mmola), EDAC (19 mg, 0,098 ramola), HOBt (13 mg, 0,098 mmola) i zasadę Huniga (43 pi, 0,25 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny i dodano chlorowodorek etyloaminy (13 mg, 0,16 mmola), po czym mieszano przez całą noc. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, co dało 28 mg tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 2,12 minuty. MH+ (m/z) 515,1.
P r z yk ł a d 1 1 7
Tytułowy związek wytworzono ze związku 116E w sposób opisany w etapie F, wytwarzania związku z przykładu 116. Czas retencji HPLC: 2,82 minuty. MH+ (m/z) 591,2.
PL 219 736 B1
P r z yk ł a d 1 1 8
Tytułowy związek wytworzono ze związku 116E w sposób opisany w etapie F wytwarzania związku z przykładu 116. Czas retencji HPLC: 1,82 minuty. MH+ (m/z) 592,2.
P r z yk ł a d 1 1 9
Etap A:
3-F|uorobenzonitry| (10,0 g, 82,6 mmo|a) i morfo|iny (40 m|, 0,45 mo|a) w DMSO (70 m|) ogrzewano w 100°C przez 3 dni. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 500 m| zimnej wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączanie, co dało 9,52 g związku 119A w postaci różowej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 2,30 minuty. MH+ (m/z) 189,2.
Etap B:
Mieszaninę związku 119A (9,50 g) w 6N wodnym roztworze kwasu siarkowego (80 m|) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do 0°C, mieszaninę doprowadzono do pH 2 przez powolne dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50% wagowo). Po okresie mieszania przez 15 minut, otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączanie i przemyto wodą, a następnie roztarto z octanem etylu (600 ml). Wodny roztwór
PL 219 736 B1 przesącz wyekstrahowano za pomocą dodatkowej ilości octanu etylu (450 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono w próżni, co dało 9,50 związku 119B w postaci jasnoróżowej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 1,94 minuty. MH+ (m/z) 208,1.
Etap C:
(119C)
W temperaturze pokojowej, do związku 119B (10,3 g, 50,0 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (300 ml) powoli dodano chlorek oksalilu (5,2 ml, 60,0 mmola), a następnie 1 kroplę bezwodnego DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozpuszczalnik usunięto w próżni, co dało olej, który rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (200 ml). Do tego roztworu dodano 4-metylo-3-nitroanilinę (50 mmoli), a następnie powoli dodano trietyloaminę (20 ml, 140 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (400 ml) i przemyto wodą (150 ml x 2), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (150 ml x 2), następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono w próżni, co dało surowy produkt, który przekrystalizowano z octanu etylu, co dało 9,57 g (56%) związku 119C w postaci żółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC: 3,07 minuty. MH+ (m/z) 342,1.
Etap D:
(119D)
Związek 119D wytworzono w sposób opisany dla związku 116C.
Etap E:
Związek 119E wytworzono z 4-chloro-5-metylopirolotriazyneo-6-etylokarboksylanu w sposób opisany dla związku 116D przez substytucję związku 119D przez związek 116C. Czas retencji HPLC: 3,39 minuty. MH+ (m/z) 515,1.
PL 219 736 B1
Etap F:
(119F)
Związek 119F wytworzono ze związku 119E w sposób opisany dla związku 116E. Czas retencji HPLC: 2,78 minuty. MH+ (m/z) 487,2.
Etap G: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono ze związku 119F w sposób opisany w etapie F wytwarzania związku z przykładu 116. Czas retencji HPLC: 2,68 minuty. MH+ (m/z) 514,1.
Przykłady 120 - 123
Związki z przykładów 120-123 wytworzono w sposób opisany w przykładzie 119.
Nr prz. Wzór Czas retencji HPLC (minuty) (M+H)+
120 © ' 3,21 589,7
121 2, 32 591, 4
122 λΜ° 2, 59 544,3
123 m chiralny ρ,^ά HjC 2, 71 558,1
PL 219 736 B1
Pr zyk ła d 1 2 4
Etap A:
Związek 124A wytworzono z 4-metylo-3-nitroaniliny z wykorzystaniem takiej samej procedury jako stosowana dla związku 114A przez substytucję chlorku 3,5-difIuorobenzoilu za chlorek 2-chloropirydyno-4-karbonylu.
Etap B:
Związek 124A (12,2 g) w 80 ml morfoliny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze argonu przez 3 dni. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i, podczas mieszania, wlano do wody z lodem (1000 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i otrzymaną substancję stałą zebrano przez przesączanie i wysuszono w próżni, co dało 14,6 g związku 124B w postaci jasnożółtej substancji stałej. Czas retencji HPLC; 3,35 minuty. MH+ (m/z) 360,1.
Etap C:
Związek 124C wytworzono drogą uwodorniania stosując katalizator Pd/C i wodór.
PL 219 736 B1
Etap D:
Związek 124D wytworzono z 4-chloro-5-metylopirolotriazyno-6-etylokarboksylanu w sposób opisany dla związku 116D przez substytucję związku 124C za związek 119D.
Czas retencji HPLC: 3,59 minuty. ΜΗ+ (m/z) 533,3.
Etap E:
Związek 124E wytworzono ze związku 124D w sposób opisany dla związku 116E.
Czas retencji HPLC: 3,06 minuty. MH+ (m/z) 505,0.
Etap F: tytułowy związek
Tytułowy związek wytworzono ze związku 124E w sposób opisany w etapie F dla wytwarzania związku z przykładu 116. Czas retencji HPLC: 2,93 minuty. MH+ (m/z) 532,1.
Przykła d y 125-1 47
Związki z przykładów 125-147 wytworzono w sposób opisany w przykładzie 124.
PL 219 736 B1
Nr prz. Wzór Czas retencji HPLC (minuty (M/H)
125 ΦζΑ. JJ Hac y 2, 94 544,3
126 to ΗΛ γ Π0π^ 2,64 548,3
-to
127 JtoJt «ł\ j * 2,68 504,2
MjŃ
128 H χχχ -xs^. di ra n/ 3 r 4 3 608,4
O ^O -CH,
129 toJ w3ą f Λ_ιϊιη>:( 2,99 576,2
H,G /n5?3
Η3(ί
130 XX k,c γ w> Τι T 2,57 609,4
HA
131 jTjl j MaC | 2, 77 518,3
H,O- \\ Λίΐ*'' ’ΐ'Η Jj
132 XiU HA Jf toO 2,78 532, 4
HjC- to CKj
133 XJU Kaq f u5r 2,96 544, 3
Ir
134 *Vn λ ηΛ f Xfu 3, 10 546, 3
HjC—'
135 H.Ł _χ«^ XI. HA F N Ί0Γ^ 3, 06 546, 3
>to
PL 219 736 B1
136 HO «Α Jf vk ΊφΖ 2 f 6 4 548,3
137 Η,Ο-/ M’YH B HjC γ Λ£ΗΙίΒΐΠ|Ι O 3,22 560, 3
138 h3c h3< jf * V< Ζ'Ϊ'Ι^’Ϊ .y~\\ .Ł xj CHS y° 3,28 560, 4
139 Β,<νΊι Zvt>U> aHj\ 1 ł 2,87 562,4
\\
h3<J
140 TSu H,C 7 ” 2,86 562,0
141 H3Q Jf J /~+i y° 2,78 574,4
142 XX «Ki\ I Aęr° 2,34 575,4
HjS
143 H,<^ XX »A jf *łV^pŚ3Q Ą~O kjzJ 2,97 7) 7 6 y 3
144 Π’0^ D jyil^ J1 HaQ Γ * py J chkiBuy On7 3, 40 608,4
^JZ
145 Xjl «Λ f , JRo \._/^ N -W5 2,47 615, 4
PL 219 736 B1
146 2,36 617,3
147 2,68 504,2
Pr zyk ła d 1 4 8
Etap A:
Związek 148A wytworzono z 4-chloro-5-metylopirolotriazyno-6-etylokarboksylanu w sposób opisany dla związku 116D przez substytucję 2-metylo-5-nitroaniliny przez związek 119D. Czas retencji HPLC: 3,55 minuty. MH+ (m/z) 356,3.
Etap B:
Związek 148Β wytworzono ze związku 148A w sposób opisany dla związku 116E. Czas retencji HPLC: 2,89 minuty. M+H+ (m/z) 328,1.
PL 219 736 B1
Etap C:
Związek 148C wytworzono ze związku 148B w sposób opisany w etapie F dla wytwarzania związku z przykładu 116 przez substytucję chlorowodorku etylaminy metylobenzyloaminą.
Czas retencji HPLC: 3,32 minuty. MH+ (m/z) 431,2.
Etap D:
(148D)
Związek 148D wytworzono drogą uwodorniania stosując katalizator Pd/C i wodór.
Czas retencji HPLC: 2,37 minuty. MH+ (m/z) 401,3.
Etap E: tytułowy związek
W temperaturze pokojowej, do roztworu związku 148D (30 mg, 0,075 mmola) w bezwodnym DMF (0,3 ml) kolejno dodano trietyloaminę (0,14 mmola) i chlorek 2-metylobenzoilu (0,11 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez całą noc. Surową mieszaninę reakcyjną poddano oczyszczaniu metodą preparatywnej HPLC z odwróconą fazą, co dało tytułowy związek. Czas retencji HPLC: 3,37 minuty. MH+ (m/z) 519,2.
Przykłady 149-206
Poniższe związki wytworzono w sposób opisany dla wytwarzania związku z przykładu 148 przez substytucję (S)-(α)-(-)-metylobenzyloaminy w etapie C odpowiednią aminą i przez substytucję chlorku 2-metylobenzoilu w etapie E odpowiednim chlorkiem kwasowym.
PL 219 736 B1
Nr prz. Wzór Czas retencji HPLC (minuty) (M+H)+
149 λ chiralny 2,67 498,4
150 Ghlralłjy 3,20 541,4
151 2,33 426,3
152 hi/ ζΐΐ^^^' 1, 26 500,4
153 ^a^s^2*s. _ chlrnlny 3,37 523 3
154 β eMratay S1^ 3,20 530,2
PL 219 736 B1
155 η3 J· chiralny 3,29 535, 3
vJL s CHa RA*.
156 Hi ί CW3 Ov >0 chiralny 3, 51 539,2
157 Hst HiŁ, \\jto CHg SA to c chiralny n 3, 57 573,2 3,57
158 Η3ί\ CH, Ov lQ) chiralny 3, 63 589,2
159 Hi \T// Ηι<\ CHj Cd lL<x chiralny ‘'CH, 3, 36 519, 3
160 H3( HjCs. 'Id Oę Ί® chiralny s“-<> •<h 3, 24 530,1
161 «3 'Ί<< dl χ CH, 0ę Ί0 chiralny 3, 20 535,2
162 χ·# Z^T^· Ś\J. χ CH, 0v ib chłrafny XF 3, 28 541,2
163 Ha( ^Xx a. to Ha chiralny 3 t 41 565,3
\d/
164 H/ H3C. ,, CH, Ov U. d Ci chiralny xCl 3, 84 573,2
PL 219 736 B1
165 O fchlfalny 3,93 641,2
166 Ηι&Ύ=Γί1 fl ΐ* chirji,'i!' 3,27 573,2
167 3 Aniliny śP 3,18 505,2
168 15i“x>£'X_ „ chiralny cT 2,77 506,3
169 ‘‘S^jł fl CH, cl,i™(» 3,26 548,3
170 2,05 411,2
171 ..pFó ' 2,39 439, 5
172 HaCsV^>si o cNraifty 2, 68 465,4
173 ^itós-Os- n chiralny 2,65 473,4
174 Chiralny 2,11 474,4
PL 219 736 B1
175 HlVli fł Matf Ηϊ(Γ CH Jf> ehimrry 2,51 4 92,4
176 lpV chErafay 2,70 498,4
tS2^
μζ^
177 ηλ i ** O^Cj J HjC Ok cblrainy sS -<N 2, 70 498,4
178 K,CL XX/ H,C f tTV chiralny 2,71 517,3
179 >S hsc |f * pW HaC ΊίπΓ ll^Jy chiralny ^H, ^»3 2, 67 533,4
180 H,C. -rx. _ m. «Α Γ i/ chiralny Lf 3,20 541,4
Hs(i
181 H.Ł χη MA jf rf^T eblraSny 3,28 557,4
Μ^^·\3φ
K,C
132 HiXXj HA jf γ/ί ehifBioy 2,50 475,2
λΜΦ '^ιί* i
HA
183 n,a XM «a X * tQx Chiralny // 2,06 513, 4
HjC^
184 H,<L xu XX chiralny Γ\ <™7 zS y / O 515, 2
H3C
PL 219 736 B1
185 «Χ i Jw HjC ΙνΛ . 's‘iQr 2,83 483,0
“γ^Ί chininy
186 Hj<v 3,23 559, 0
uy
187 h4 73 chininy 2,89 527,0
hą y- \~jj jt
H,<Y^ chininy
188 H, τί^Ί 2,77 491,4
h3c y- /ΪΓτ^Ν v>I-j) ''ρ
Hj<r
189 Rs h3ł yt_ H,Xi x3L:5* As: chininy 2,95 509,2
ng
S^Tt Chininy
190 Ha Αχ 3,31 559,3
W 'F
Vil chiralny
191 H3 Kjl mOl 2,43 551,3
MA r HjC W rCH3 b
chininy
192 h3 S.U^^-χ. -Ρ 2,95 576,3
*»ς y- h3c W ''0
193 X Ka\ J 1 ji _ 2,57 4 54,2
\/iyvn ’λί-Μ <J <s
Hiif
194 ΗΑ ϊ 2,78 4 68,3
>w x>> S*H
PL 219 736 B1
195 2, 52 484,4
196 2,31 470,1
197 2,74 495,2
199 2,72 524,2
199 2,00 527,4
200 2,01 557, 4
201 1, 98 495, 4
202 1, 95 525,3
203 2,54 512,3
204 2,51 542,4
PL 219 736 B1
205 Hs<P* 2,04 513,3
206 2,03 543,3
Pr zyk ła d 2 0 7
Etap A:
Zawiesinę chloropirolotriazyny (2,03 g, 8,47 mmola) i 3-nitro-5-metyloaniliny (1,41 g, 9,3 mmola) w DMF (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano wodę (125 ml) w ciągu 30 minut i roztwór mieszano przez 1 godzinę podczas których odczyn pH doprowadzono do odczynu obojętnego za pomocą wodnego nasyconego roztworu NaHCO3. Substancję stałą przesączono, przemyto wodą i wysuszono, co dało związek A (2,589 g, wydajność 85%) w postaci jasno-brązowej substancji stałej.
Etap B:
Do roztworu związku A (825 mg, 2,32 mmola) w THF (2 ml) i MeOH (1 ml) dodano 1N roztwór NaOH (6 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono w celu usunięcia organicznych rozpuszczalników, odczyn pH doprowadzono
PL 219 736 B1 do obojętnego za pomocą 1N HCl. Substancję stałą przesączono, przemyto wodą i wysuszono, co dało związek B. LCMS (M+H+) = 328,1. HPLC (Warunki A): 3,40 minuty.
Etap C:
Roztwór związek B (2,32 mmola), EDCI (489 mg, 2,55 mmola) i HOBt (345 mg, 2,55 mmola) w DMF (6 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano n-propyloaminę (0,38 ml, 6,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 4 godziny i dodano wodę w celu strącenia produktu. Substancję stałą przesączono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (33% octan etylu/heksany), co dało związek C (0,79 g, wydajność 93%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CDCI3): δ 9,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,82 (szeroki m, 1H), 3,34 (q, J=6,7 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,16 (t, J=7,5 Hz, 3H). LCMS (M+H+) = 369,3. HPLC (warunki A): 3,42 minuty.
Etap D:
Roztwór związku C (794 mg, 2,16 mmola) w 10% Pd/C (250 mg, wilgotny) w MeOH (20 ml) odgazowano, ponownie wypełniono wodorem trzy razy i mieszano przez 2 godziny. Roztwór przesączono i zatężono, co dało związek D (691 mg, wydajność 95%).
1H NMR (CDCI3): δ 7,94 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H) 5,86 (szeroki m, 1H), 3,43 (q, J=6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,3 Hz, 3H).
LCMS (M+H+) = 339,2.
HPLC (warunki A): 2,39 minuty.
Etap E: tytułowy związek
W temperaturze pokojowej, do zawiesiny 2,5 g (7,4 mmola) związku D w 50 ml CH2CI2 dodano 1,42 μl DIPEA. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano chloromrówczan etylu (0,77 ml). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie ugaszono za pomocą MeOH. Rozpuszczalniki usunięto i produkt wytrącono za pomocą wody (40 ml). Produkt zebrano przez próżniowe przesączanie i przemyto wodą (2x), a następnie rozpuszczono w gorącym MeOH, odbarwiono za pomocą węgla drzewnego i przekrystalizowano z EtOH, co dało 2,10 g (70%) tytułowego związku w postaci czystego produktu.
P r z yk ł a d y 2 0 8 - 2 3 3
Związki o poniższym wzorze, w którym W i Ba mają wartości wyszczególnione w poniższej tablicy, wytworzono zgodnie z taką samą procedurą, co procedura opisana w przykładzie 1, stosując odpowiedni chlorek kwasowy, chloromrówczan i izocyjanian.
PL 219 736 B1
Nr prz. W B3 Czas retencji HPLC (minuty) MS (MH+H)+
208 -NHCH2CH3 -ch3 2,41 367,2
209 -NHCH2CH2CH3 -ch3 2,74 381,4
210 -NHCH2CH3 -CH2CH3 2,85 381,2
211 “NHCH2CH2CH3 -CH2CH3 2,85 395,2
212 -OCH3 -OCH2CH3 3,51 384,2
213 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 3,16 411,2
214 HĄ H s -OCH2CH3 3,00 441,3
215 -OCH2CH3 3,29 425,3
216 -NHCH2CH3 -OCH2CH3 2,89 397,3
217 -NHCH(CH3)2 -OCH2CH3 3, 10 411,2
218 -NHCH2CH2OH -OCH2CH3 2,54 413,2
219 -NHCH2CH2CH3 -OCH3 2,94 397,2
220 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH2CH3 3,03 425,2
221 -NHCH2CH2CH3 -OCH(CH3)2 3,38 425, 3
222 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH2F 3, 00 429,2
223 -NHCH2CH2CH3 A 3, 38 459,2
PL 219 736 B1
224 -NHCH2CH2CH3 ^3—| 3,72 473,3
225 -NHCH2CH3 -CH2OCH3 2,39 381,2
226 -NHCH2CH2CH3 -CH2OCH3 2,83 411,2
227 -NHCH2CH2CH3 3,86 503, 5
228 -OCH3 2,46 491,2
229 H j Γ 3,46 584,4
230 -NHCH2CH3 3,38 504,3
231 -NHCH2CH2CH3 3, 56 518,3
232 HĄ H s 2~· N-f 3, 67 532,3
-NHCH(CH3)2 / 3,53 518,4
Pr zyk ła d 2 3 4
PL 219 736 B1
Etap A:
Podczas chłodzenia w łaźni lodowej, do kwasu p-tolilooctowego (0,6 g, 4,1 mmola) dodano H2SO4 (5,5 ml). Powoli dodano NaNO3 (0,35 g, 4,1 mmola) i mieszaninę mieszano w 0-5°C przez 8 godzin. Roztwór ostrożnie wylano na lód, substancje stałe przesączono i przemyto wodą, co dało kwas 3-nitro-p-tolilooctowy (0,59 g, 74%).
Surową substancję stałą (160 mg) uwodorniono w atmosferze wodoru w MeOH (15 ml) w obecności 10% Pd-C w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Przesączanie dało kwas 3-amino-p-tolilooctowy w postaci żółtej substancji stałej (131 mg, 97%).
Etap B:
Kwas 3-amino-p-tolilooctowy (131 mg, 0,8 mmola) i związek 1B (220 mg, 0,92 mmola) mieszano przez 18 godzin w DMF (2 ml). Dodano wodę w celu strącenia produktu i odczyn pH doprowadzono do wartości 6 za pomocą wodnego roztworu NaHCO3. Substancję stałą przesączono, przemyto wodą i wysuszono, co dało powyższy ester (62%).
Etap C: tytułowy związek
Do powyższego kwasu (86 mg, 0,23 mmola) w DMF (2 ml) dodano EDC (49 mg, 0,26 mmola) i HOBt (35 mg, 0,26 mmola). Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 1 godzinę, a następnie dodano metyloaminę (0,25 ml, 2M w THF). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 18 godzin, a następnie dodano wodę (12 ml). Substancję stałą przesączono i otrzymano tytułowy związek (75 mg, 84%). (M+H)+: 395,2 czas retencji HPLC: 2,85 minuty.
P rzykła d y 2 35 i 2 36
Przykłady 235 i 236 wytworzono ze związku z przykładu 234 zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 2 i 3.
Nr prz * R4 J Czas retencji HPLC (minuty) MS (M+H)+
235 -NHCH2CH2CH3 -NHCH3 395,1 2, 67
236 -NHCH2CH3 -NHCH3 381,2 2,39
PL 219 736 B1
Etap A:
Związek 1B poddano hydrolizie standardowymi metodami zmydlania i sprzęganiu z n-propyloaminą stosując metodę EDC/HOBt w celu dostarczenia C-6 n-propyloamidooksopirolotriazyny. Do roztworu tego związku (1,65 g, 7 mmoli) w toluenie (50 ml) dodano POCI3 (0,8 ml, 8,45 mmola) i DIPEA (1 ml, 5,6 mmola) i roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i wlano do lodowato zimnego wodnego roztworu NaHCO3. Roztwór wyekstrahowano za pomocą EtOAc (3x), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, co dało chlorek w postaci żółtej substancji stałej (1,65 g, 93%), którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap B:
Do roztworu 3-nitro-4-metylobenzamidu (402 mg, 2,2 mmola) w dichloroetanie (15 ml) dodano bezwodnik propionowy (2,45 mmola) i DMAP (381 mg, 3,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C. Dodano dodatkową ilość bezwodnika propionowego (2,45 mmola) i DMAP (1,4 równoważnika) i temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 85°C przez 2 godziny. Naczynie reakcyjne ochłodzono i zawartość wlano do CH2CI2 (50 ml) i wody (25 ml). Warstwę organiczną przemyto 1N HCl i solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono w próżni do uzyskania oleju, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (15% następnie 30% EtOAc/heksan), co dało nitroimid (333 mg, 63%).
Powyższy związek (152 mg, 0,6 mmola) rozpuszczono w EtOH (6 ml) i dodano 5% Pd-C (wilgotny, 35 mg), odgazowano i ponownie wypełniono wodorem z balonu. Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 2 godziny, przesączono i zatężono do uzyskania białej substancji stałej, którą użyto bez dalszego oczyszczania (132 mg, 99%).
Powyższą anilinę (20 mg) i chlorek (20 mg) połączono w DMF (0,25 ml) i mieszano przez 18 godzin. Do roztworu kroplami dodano wodę (1 ml) i zobojętniono rozcieńczonym wodnym roztworem NaHCO3. Substancję stałą energicznie mieszano 2 godziny, a następnie przesączono i przemyto wodą, co dało 33,6 mg, wydajność 98%.
PL 219 736 B1
P r z yk ł a d 2 3 8
Etap A:
3-Nitro-4-metylobenzamid (0,2 g, 1,1 mmola) przeprowadzono w stan zawiesiny w dichloroetanie (6 ml) i dodano chlorek oksalilu (0,12 ml, 1,3 mmola) w 0°C. Roztwór pozostawiono do ogrzania się to temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę, a następnie ogrzewano w temperaturze refluksu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono w celu usunięcia części lotnych i wysuszono w próżni, co dało pożądany produkt, który użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap B:
h3c
Η2Ν'
Do surowego acyloizocyjanianu dodano CH2CI2 (5 ml) i suchego EtOH (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki usunięto w próżni, substancje stałe przesączono z EtOAc i przemyto eterem, co dało białą substancję stałą (203 mg, 73%). Surowe substancje stałe rozpuszczono w MeOH (25 ml) i uwodorniono w atmosferze wodoru w obecności 5% Pd-C przez 2 godziny, co dało, po przesączeniu, białą substancję stałą (174 mg, 97%).
Etap C: tytułowy związek
Substancję stałą z poprzedniego etapu poddano sprzęganiu z powyższym chlorkiem pirolotriazyny w standardowych warunkach, co dało tytułowy związek z wydajnością 55%.
Przykłady 239-267
Związki z przykładów 239-267 wytworzono w sposób opisany w przykładzie 238 poddając reakcji acyloizocyjanian z odpowiednią aminą.
PL 219 736 B1
Nr prz. W J Czas retencji HPLC(minuty) MS . (M+H)+
239 -NHCH2CH2CH3 -OCH3 425, 5 2, 98
240 -NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 439, 3 3, 12
241 ~NHCH2CH2CH3 -OCH(CH3)2 435, 4 3,30
242 -NHCH2CH2CH3 ao 487,6 3, 53
243 -NHCH2CH3 -OCH3 411,2 2, 66
244 -NHCH2CH3 -OCH2CH3 425, 3 2,86
245 -NHCH2CH3 -OCH(CH3}2 439,3 3, 09
246 -NHCH2CH3 473,5 3, 32
247 -NHCH3 -OCH3 397,2 2, 47
248 -NHCH3 -OCH2CH3 411,2 2, 67
249 -nhch3 -OCH(CH3)2 425, 3 2, 93
250 -NHCH3 +0 459,2 3,11
251 -NHCH(CH3)2 -0CH3 425,3 2,87
2 52 -NHCH(CH3)2 -OCH2CH3 439,4 3,07
253 -NHCH(CH3)2 -OCH(CH3)2 453, 4 3,27
254 -NHCH(CH3}2 487, 4 3,42
255 -NHCH3 -nhch3 396,0 2,68
256 -NHCH3 ^ł-0 422,0 3,09
257 -NHCH2CH3 ρ-3 436,3 3,26
258 “NHCH2CH2CH3 450,4 3, 49
£59 -NHCH2CH2CH3 -NHCH3 424,2 3,16
260 -OCH2CH3 ~ch3 396, 3 3,63
261 -OCH2CH3 -och3 412,2 3,56
262 -KHCH2CK2CH3 -CH3 409,2 2,99
263 -NHCH2CH2CH3 -CH(CH3)2 437,3 3, 31
264 -NHCH2CH2CH3 -CH2CH3 423,2 3,16
265 -NHCH2CH2CH3 IM 435, 3 3,18
266 -NHCH2CH3 DM 421, 3 2,92
267 -NHCH2CH3 -CH2CH3 409,3 2,95
PL 219 736 B1
P rzykła d y 268-2 84
Etap A:
Do roztworu chlorku 4-metylo-3-nitrobenzylu (1,09 g, 5,87 mmola) w DMF (10 ml) dodano ftalimid (0,86 g, 5,87 mmola), Bu4NI (50 mg) and K2CO3 (0,97 g) i mieszaninę reakcyjną energicznie mieszano 4 godziny. Kroplami dodano wodę (40 ml) i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Substancję stałą przesączono i przemyto wodą, co dało zabezpieczoną aminę (1,68 g, 97%).
Powyższą substancję stałą (0,75 g) przeprowadzono w stan zawiesiny EtOH (25 ml) i dodano hydrazynę (0,39 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 8 godzin, a następnie ochłodzono. Dodano MeOH (25 ml) i zawiesinę energicznie mieszano w celu rozdrobnienia substancji stałych. Produkt przesączono i przemyto MeOH (2x), co dało produkt (0,38 g, 90%).
Etap B:
Aminę (0,38 g, 2,3 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i ochłodzono do 0°C i dodano DIPEA (0,44 ml, 2,5 mmola). Dodano chloromrówczan etylu (0,22 ml, 2,3 mmola) i całość mieszano przez 5 minut, po czym dodano MeOH (0,1 ml). Mieszaninę zatężono do uzyskania oleju i rozpuszczono w EtOAc (30 ml), po czym przemyto wodą, rozcieńczonym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do uzyskania oleju. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (25% EtOAc/heksan) dało nitro-produkt (500 mg, 92%).
Powyższy produkt rozpuszczono w EtOH (5 ml) i EtOAc (5 ml) i dodano 5% Pd-C (wilgotny), a następnie odgazowano i wypełniono wodorem (3x), Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 1 godzinę i przesączono, co dało produkt (177 mg, 99%).
Tę aminę następnie poddano sprzęganiu i opracowano w podobny sposób do przedstawionego w przykładzie 1, co dało związki z przykładów przedstawionych w poniższej tablicy.
PL 219 736 B1
Nr prz. W J Czas retencji HPLC (minuty) MS (M+hH
268 -OCH2CH3 -OCH2CH3 3, 75 412, 3
269 -OCH2CH3 CH 3, 88 444,2
270 -OCH2CH3 -ch3 3, 41 382,3
271 -OCH2CH3 -CH2OCH3 3,51 412,4
272 “OCH2CH3 -ch2ch3 3,53 396,4
273 -OCH2CH3 CN—........ 3,82 469,3
274 -NHCH2CH3 Oh 3,08 444,3
275 -NHCH2CH2CH3 CH 3,32 458,5
276 -NHCH2CH2OH CH 2,80 459,2
277 -NHCH2CH3 -CH2OCH3 2, 52 411,2
278 ~NHCH2CH2CH3 -ch2och3 2, 81 425,2
279 -NHCH2CH2OH -CH2OCH3 2,15 427,1
280 -NHCH2CH3 -CH2CH3 2,57 395,5
281 ~NHCH2CH2CH3 “CH2CH3 2,88 409,2
282 ~NHCH2CH2OH -CH2CH3 2,21 411, 5
283 -NHCH2CH3 -OCH2CH3 2,90 411,3
284 “NHCH2CH2CH3 -OCH2CH3 3,15 425,3
P rzykła d y 285-2 90
Poniższe związki wytworzono zgodnie z procedurą przedstawioną w przykładzie 31.
PL 219 736 B1
Nr prz. W J Czas retencji HPLC (minuty) MS (M+H)+
285 -nhch2ch3 -NHNHCOH 2,26 396,3
286 -NHCH2CH3 0-Γ 2,71 472,4
287 -NHCH2CH3 TA- HN—NH -Ho 2,53 440,3
288 -NHCH2CH3 3,17 471,2
289 -NHCH2CH3 HN—NH Λ 2,21 410,2
290 -NHCH2CH2CH3 -NH2 2,68 367,3
P r z y k ł a d y 2 9 1 - 2 9 3
Etap A:
Do roztworu 3-nitro-4-metyloacetofenonu (0,4 g, 2,23 mmola) w EtOH (12 ml) dodano 5% Pd-C (wilgotny, 100 mg). Kolbę odgazowano i wypełniono wodorem (3x). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 3 godziny, przesączono i zatężono, co dało 3-amino-4-metyloacetofenon (330 mg, 99%).
Etap B:
3-amino-4-metyloacetofenon następnie sprzężono ze związkiem 1B jak w przykładzie 1 i opracowano z wytworzeniem amidu C-6 w identyczny sposób jak przedstawiono w przykładzie 2 i 3, z wytworzeniem związków wyszczególnionych w poniższej tablicy.
PL 219 736 B1
Nr prz. W J Czas retencji HPLC (minuty) MS (M+H)+
291 -OCH2CH3 -ch3 3,75 353, 3
292 -NHCH2CH3 -ch3 2,84 352,3
293 -NHCH2CH2CH3 -ch3 3,08 366, 4
P r z yk ł a d 2 9 4
Etap A:
F
H3CO' 'OCH3
Do roztworu 3-nitro-4-metyloacetofenonu (0,1 g, 0,53 mmola) w MeOH (5 ml) dodano akufluor (bis (tetrafluoroboran) 1-fluoro-4-hydroksy-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]oktanu) i roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zatężono i przeprowadzono w stan zawiesiny w CH2CI2. Roztwór przesączono i organiczny przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wodą.
Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do uzyskania oleju, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (10-25% EtOAc/heksan), co zapewniło powyższy produkt (70 mg, 54%).
Etap B: tytułowy związek
Produkt ten poddano redukcji do aminy w identyczny sposób do sposobu opisanego w powyższym przykładzie, co zapewniło 60 mg (98%), który poddano sprzęganiu bezpośrednio ze związkiem pośrednim otrzymanym w etapie A w przykładzie 237, co dało 73 mg surowego ketalu, który poddano działaniu 3N HCl (0,1 ml) w acetonie (3 ml) przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i rozcieńczono wodą (3 ml). Substancję stałą przesączono, co dało 55,3 mg tytułowego związku.
PL 219 736 B1
Przykła d 2 95
Etap A:
W 0°C, do roztworu chlorku 3-nitro-4-metylobenzoilu (1,6 g) w THF (50 ml) i MeCN (50 ml) dodano trimetylosililodiazometan (5 ml, 2M w heksanach) i TEA (1,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 24 godziny. Części lotne usunięto w próżni, co dało 3,3 g surowej żółtej substancji stałej. Część oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (25% EtOAc/heksan).
Powyższy diazoketon (44 mg, 0,22 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (1 ml) i EtOH (0,09 ml) dodano BF3OEt2 (0,006 ml). Mieszaninę poddawano mieszaniu przez 90 minut i dodano drugą porcję BF3OEt2 (0,005 ml). Mieszaninę reakcyjną poddawano mieszaniu przez 16 godzin i bezpośrednio oczyszczono na warstwie żelu krzemionkowego, co dało keton (42,1 mg, 88%).
Etap B:
Keton poddano redukcji do amino-alkoholu w identyczny sposób do sposobu opisanego w powyższym przykładzie i poddano sprzęganiu z chloropirolotriazyną jako w przykładzie 1, co dało alkohol (58 mg).
Etap C: tytułowy związek
Alkohol (56 mg, 0,14 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 i dodano PCC (36,3 mg, 0,17 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, przesączono przez celit i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (25% EtOAc/heksan), co dało keton (44 mg, 79%).
PL 219 736 B1
P r z yk ł a d y 2 9 6 - 3 0 5
Związki z przykładów 296-305 wytworzono zgodnie z procedurą przedstawioną w przykładzie 31.
Nr Prz . Wzór MW Czas ret. HPLC (min.) MS (MH)+
296 404,43 2,96 405, 2
297 390, 4 2, 56 391,2
298 417,47 2, 37 418,3
299 431,5 2, 6 432, 3
300 chiralny 493,57 3,07 4 94,3
301 432,49 3, 17 4 33,2
302 418,46 2,75 419,3
303 ChlriJny &?v HOvy μ,ί<^ 521,63 3,22 522,2
304 459,56 2,84 460,3 '
305 445,53 2, 62 446, 4
P r z yk ł a d y 3 0 6 - 3 0 7
Związki z przykładów 306-307 wytworzono zgodnie z taką samą procedurą, jak procedura opisana w przykładzie 3.
PL 219 736 B1
Nr prz, Wzór MW Czas ret. HPLC (min.) MS (MH) +
306 466,6 3,09 467
307 416, 5 2,40 417
Przykła dy 308-3 1 1
Związki z przykładów 308-311 wytworzono zgodnie z procedurami podobnymi do procedur opisanych w przykładzie 48.
Nr prz. Wzór MW Czas ret, HPLC (min.) MS (MH) +
308 389, 5 2,63 390
309 387,4 3,00 388
310 373,4 2,89 374
311 391, 5 3,15 392
Zastrzeżenia patentowe

Claims (18)

1. Pochodna pirolotriazynoaniliny o wzorze (Ia), w którym:
R3 oznacza C1-4alkil;
X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NR8-, gdzie R8 oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; Y oznacza -C(=O)NH-;
PL 219 736 B1
B oznacza C3-6cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową, keto lub atomem fluorowca; izoksazolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; tiadiazolil; pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową; lub fenyl ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej, pirazolowej, imidazolowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto;
R4 oznacza atom wodoru; C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowe j, fenylowej, NH2, NH(C1-4)alkilowej, N(C1-4alkilowej)2; C1-6cykloalkil; fenyl; benzimidazolil; benzodioksanyl; morfolinyl; benzodioksolil; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-6alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; piperydynyl; chinoksalinyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; imidazolil; piperazynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; pirolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; indolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; fury lub benzopirolidynyl; i
R6a i R6b są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NH-; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
3. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -C(=O)NH- i R4 oznacza C1-6alkil; benzyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową, która może być podstawiona grupą hydroksylową; morfolinyl; piperydynyl i pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -C(=O)- i R4 oznacza fenyl; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-6alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; lub C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej, fenylowej, NH2, NH(C1-4)alkilowej, N(C1-4alkilowej)2;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
5. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza cyklopropyl lub cyklopentyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; fenyl ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; izoksazolil; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
6. Związek o wzorze:
w którym
R3 oznacza C1-4alkil;
X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NH-;
R4 oznacza C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej, fenylowej; C1-6cykloalkil; fenyl; benzimidazolil; benzodioksanyl; morfolinyl; benzodioksolil; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-6alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; piperydynyl; chinoksalinyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; imidazolil; piperazynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; pirolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; indolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; fury lub benzopirolidynyl;
R6a i R6b są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-6alkil; i
PL 219 736 B1
B oznacza C3-6cykloalkil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową, keto lub atomem fluorowca; izoksazolil; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; tiadiazolil; pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową; lub fenyl ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy morfolinylowej, piperazynylowej, pirazolowej, imidazolowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
7. Związek według zastrz. 6, w którym B oznacza fenyl podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; cyklopropyl lub cyklobutyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; izoksazolil; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
8. Związek o wzorze (2a) lub (2b), w którym:
R3 oznacza C1-4alkil;
R4a oznacza fenyl; benzimidazolil; benzodioksanyl; benzodioksolil; pirydyl ewentualnie podstawiony atomem fluorowca lub grupą C1-4alkilową, która może być podstawiona 1 do 3 atomami fluorowca; chinoksalinyl; imidazolil; pirolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; indolil ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową; fury lub benzopirolidynyl;
R4b oznacza C1-6alkil podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy hydroksylowej, C1-6alkoksylowej lub fenylowej; C1-6cykloalkil; morfolinyl; piperydynyl; tetrahydrofuranyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową lub piperazynyl ewentualnie podstawiony grupą C1-4alkilową;
R6a oznacza C1-6alkil; i
B oznacza fenyl podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych spośród atomu fluorowca, grupy morfolinylowej, piperazynylowej, pirazolowej, imidazolowej lub pirolidynylowej, która może być ewentualnie podstawiona grupą keto; cyklopropyl lub cyklobutyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; tiazolil ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową;
izoksazolil;
lub pirazolil ewentualnie podstawiony jedną do dwóch grup wybranych spośród grupy C1-6alkilowej lub fenylowej, która może być ewentualnie podstawioną grupą C1-4alkilową;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
9. Związek według zastrz. 8, w którym:
B oznacza cyklopropyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkoksylową, fenylową lub atomem fluorowca; lub B oznacza izoksazolil;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
PL 219 736 B1
10. Związek o wzorze:
w którym
R3 oznacza C1-4alkil;
X oznacza -C(=O)- lub -C(=O)NH-;
R4 oznacza C1-6cykloalkil; piperazynyl; morfolinyl ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; piperydyny ewentualnie podstawiony grupą C1-6alkilową; C1-6alkil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, C1-6alkoksyl lub fenyl;
R6a i R6b są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4alkil; i
B oznacza C3-7cykloalkil; izoksazolil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup C1-4alkilowych; lub fenyl podstawiony przez grupę morfolinylową, pirazolową, imidazolową, pirolidynylową, piperazynylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-4alkilową;
lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tego związku.
11. Związek według zastrz. 10, w którym:
B oznacza fenyl podstawiony przez grupę morfolinylową, pirolidynylową lub piperazynylową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-4alkilową; cyklopropyl lub cyklopentyl; lub izoksazolil ewentualnie podstawiony przez jedną do dwóch grup C1-4alkilowych.
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
12. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze:
lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych związków.
PL 219 736 B1
13. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze:
Iub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków
PL 219 736 B1
14. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
15. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
16. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1,6, 8, 10 lub 12-15 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
17. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 16 do wytwarzania leku, do leczenia zaburzenia zapalnego u pacjentów.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że zaburzenie zapalne jest wybrane z grupy obejmującej astmę, zespół ostrej stresowej niewydolności oddechowej dorosłych, przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą, przewlekłe zapalenie dróg oddechowych, cukrzycę, chorobę zapalną jelit, osteoporozę, łuszczycę, odrzucenie przeszczepu przez gospodarza, miażdżycę i zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, urazowe zapalenie stawów, różyczkowe zapalenie stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów.
PL373338A 2002-04-23 2003-04-15 Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie PL219736B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37493802P 2002-04-23 2002-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373338A1 PL373338A1 (pl) 2005-08-22
PL219736B1 true PL219736B1 (pl) 2015-07-31

Family

ID=29270573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373338A PL219736B1 (pl) 2002-04-23 2003-04-15 Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7160883B2 (pl)
EP (2) EP2289894A3 (pl)
JP (2) JP4669225B2 (pl)
KR (1) KR101025675B1 (pl)
CN (2) CN102093363B (pl)
AR (1) AR039649A1 (pl)
AU (1) AU2003231034B2 (pl)
BR (1) BR0309669A (pl)
CA (1) CA2483164C (pl)
DK (1) DK1497019T3 (pl)
ES (1) ES2543711T3 (pl)
GE (1) GEP20074148B (pl)
HR (1) HRP20040988A2 (pl)
HU (1) HUE025353T2 (pl)
IL (2) IL164573A (pl)
IS (1) IS7505A (pl)
MX (1) MXPA04010379A (pl)
MY (1) MY132094A (pl)
NO (1) NO329503B1 (pl)
NZ (1) NZ536014A (pl)
PE (1) PE20040590A1 (pl)
PL (1) PL219736B1 (pl)
PT (1) PT1497019E (pl)
RS (1) RS92004A (pl)
RU (1) RU2375363C2 (pl)
SI (1) SI1497019T1 (pl)
TW (1) TWI312782B (pl)
UA (1) UA78562C2 (pl)
WO (1) WO2003090912A1 (pl)
ZA (1) ZA200408541B (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
EP1590335A4 (en) 2003-02-05 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS
WO2005030128A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors
US7419978B2 (en) * 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005058832A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazine derivatives
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
CA2548326A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Novartis Ag Bicyclic heterocyclic p-38 kinase inhibitors
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) * 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7253167B2 (en) 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) * 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
ATE480542T1 (de) * 2004-10-26 2010-09-15 Novartis Ag Pyrroloä1,2-düä1,2-4ütriazin als inhibitoren von c-jun-n-terminal-kinasen (jnk) und p-38-kinasen
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060235020A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7348325B2 (en) 2005-11-30 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
AU2007223342A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8268998B2 (en) 2006-11-03 2012-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN101535312B (zh) * 2006-11-03 2013-04-24 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
EP2560969B1 (en) 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
JP5869579B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換オキサジアゾール化合物およびそれらのｓ１ｐ１アゴニストとしての使用
CN103848833B (zh) * 2012-11-28 2016-08-31 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014082230A1 (zh) * 2012-11-28 2014-06-05 上海希迈医药科技有限公司 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9447105B2 (en) 2013-01-24 2016-09-20 Council Of Scientific & Industrial Research Triazine compounds and a process for preparation thereof
CN103601722B (zh) * 2013-09-13 2016-03-02 南京华威医药科技开发有限公司 新型抗肿瘤化合物
ES2678877T3 (es) * 2013-10-11 2018-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de pirrolotriazina quinasa
JP6446040B2 (ja) 2013-10-17 2018-12-26 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｋｉｔに関連する疾患を治療するために有用な組成物
WO2015091156A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions
CN116884477A (zh) * 2017-01-05 2023-10-13 佰欧迪塞克斯公司 用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法
US11040979B2 (en) 2017-03-31 2021-06-22 Blueprint Medicines Corporation Substituted pyrrolo[1,2-b]pyridazines for treating disorders related to KIT and PDGFR
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
AU2020272743A1 (en) 2019-04-12 2021-11-11 Blueprint Medicines Corporation Pyrrolotriazine derivatives for treating KIT- and PDGFRa-mediated diseases
JP2022526438A (ja) 2019-04-12 2022-05-24 ブループリント メディシンズ コーポレイション （ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１－（２－（４－（６－（１－メチル－１ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１、２，４］トリアジン－４－イル）ピペラジニル）－ピリミジン－５－イル）エタン－１－アミンの結晶形態及び製造方法
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
CN110483439B (zh) * 2019-08-28 2022-12-30 郑州手性药物研究院有限公司 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮的合成方法
CN110483497B (zh) * 2019-08-28 2022-12-30 郑州手性药物研究院有限公司 6-氨基甲基-1,1-二氧-1,2-苯并噻唑-3-酮中间体及其合成方法
CN110627706B (zh) * 2019-08-28 2023-02-10 郑州手性药物研究院有限公司 2-(4-甲基苄基)-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物及其合成方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629301A (en) 1969-10-24 1971-12-21 Du Pont 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5756499A (en) 1996-01-11 1998-05-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6087496A (en) 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
US6130235A (en) 1998-05-22 2000-10-10 Scios Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
EP1114039A1 (en) * 1998-09-18 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
CN1158266C (zh) 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
BR0010482A (pt) 1999-05-21 2002-04-23 Bristol Myers Squibb Co Inibidores pirrolotriazìnicos de cinases
US6787545B1 (en) 1999-08-23 2004-09-07 Shiongi & Co., Ltd. Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
PL348924A1 (en) 1999-11-10 2002-06-17 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted 2−aryl−3−(heteroaryl)−imidazo[1,2−a
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
PL366376A1 (pl) * 2000-11-17 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Sposoby leczenia stanów związanych z kinazą p38 izwiązki pirolotriazynowe użyteczne jako inhibitory kinazy
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1406875B1 (en) 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
EP1503996B1 (en) 2002-04-23 2008-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TWI272271B (en) 2002-07-19 2007-02-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
EP1590335A4 (en) 2003-02-05 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRROLOTRIAZINKINASE INHIBITORS
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060235020A1 (en) 2005-04-18 2006-10-19 Soojin Kim Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-N-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
AU2007223342A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ536014A (en) 2006-12-22
SI1497019T1 (sl) 2015-08-31
PE20040590A1 (es) 2004-08-28
AU2003231034A1 (en) 2003-11-10
EP1497019A1 (en) 2005-01-19
PL373338A1 (pl) 2005-08-22
US20110098467A1 (en) 2011-04-28
CA2483164C (en) 2011-06-07
CN1662509A (zh) 2005-08-31
US7462616B2 (en) 2008-12-09
EP2289894A3 (en) 2011-07-20
HRP20040988A2 (en) 2005-06-30
IL164573A0 (en) 2005-12-18
IL164573A (en) 2010-12-30
ES2543711T3 (es) 2015-08-21
RS92004A (en) 2006-12-15
JP5226018B2 (ja) 2013-07-03
MY132094A (en) 2007-09-28
DK1497019T3 (en) 2015-08-03
NO20044560L (no) 2004-11-10
JP4669225B2 (ja) 2011-04-13
CA2483164A1 (en) 2003-11-06
TW200402422A (en) 2004-02-16
AU2003231034B2 (en) 2009-03-05
US20040082582A1 (en) 2004-04-29
US20070043053A1 (en) 2007-02-22
UA78562C2 (en) 2007-04-10
EP2289894A2 (en) 2011-03-02
IS7505A (is) 2004-10-14
KR101025675B1 (ko) 2011-03-30
RU2004134337A (ru) 2005-06-27
CN102093363A (zh) 2011-06-15
PT1497019E (pt) 2015-09-10
IL185604A0 (en) 2008-01-06
ZA200408541B (en) 2006-01-25
GEP20074148B (en) 2007-07-10
JP2010132673A (ja) 2010-06-17
US7759343B2 (en) 2010-07-20
TWI312782B (en) 2009-08-01
AR039649A1 (es) 2005-03-02
US7160883B2 (en) 2007-01-09
US20090105243A1 (en) 2009-04-23
MXPA04010379A (es) 2005-02-17
KR20040102157A (ko) 2004-12-03
HUE025353T2 (en) 2016-02-29
EP1497019A4 (en) 2006-06-14
JP2005523338A (ja) 2005-08-04
WO2003090912A9 (en) 2004-01-08
NO329503B1 (no) 2010-11-01
BR0309669A (pt) 2005-03-01
EP1497019B1 (en) 2015-05-20
WO2003090912A1 (en) 2003-11-06
CN102093363B (zh) 2016-12-07
RU2375363C2 (ru) 2009-12-10
US20100240646A1 (en) 2010-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL219736B1 (pl) Pochodna pirolotriazynoaniliny, kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
EP1507780B1 (en) Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JP5047160B2 (ja) ４−［［５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの塩の製造法、および該製造法において製造される新規の安定なフォーム
US20030232831A1 (en) Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200804390A (en) Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
SK1942001A3 (en) 1h-imidazopyridine derivatives
WO2005042537A1 (en) Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
SK67699A3 (en) Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
WO2005037838A1 (en) Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US7148348B2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
JPH07179467A (ja) オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法