SK67699A3 - Novel substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases - Google Patents

Abstract

The present invention relates to novel substituted pyrazole derivatives, a method for the production and the use thereof as a medicament, specially as a medicament to treat cardiocirculatory diseases.

Description

Vynález sa týka nových substituovaných pyrazolových derivátov, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto látky a λ ich použitia ako liekov na ošetrenie ochorení srdcovo obehového systému.The invention relates to novel substituted pyrazole derivatives, to processes for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them and to their use as medicaments for the treatment of diseases of the cardiovascular system.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Je už známe, že 1-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl)-kondenzované deriváty pyrazolu inhibujú stimulovanú agregáciu trombocytov /n v/ŕro (pozri EP 667 345 A1).It is already known that 1-benzyl-3- (substituted heteroaryl) -condensed pyrazole derivatives inhibit stimulated platelet aggregation / n v / tro (see EP 667 345 A1).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález sa týka nových substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca IThe invention relates to novel substituted pyrazole derivatives of the general formula I

R^: /R ^: /

(D(D

CH.---A v ktoromCH .--- And in which

R¹ znamená päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný aminoskupinou, azidovou skupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovouR ¹ represents a five or six membered saturated aromatic heterocycle with up to three heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen, which may be bonded via a nitrogen atom and which may optionally be up to three times the same or differently substituted by amino, azide, formyl, carboxyl, mercaptyl

31215/H skupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómami halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou f , * t ’ ' s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná ľ hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylaminovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom i vzorca -OR⁴, pričom31215 / H, hydroxy, straight or branched acyl, alkylthio, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl or straight or branched alkyl of f, * t 'to 6 carbon atoms, which may itself be substituted by 1'-hydroxy, amino, carboxyl, straight or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino, each having up to 5 carbon atoms or a radical of the formula -OR ⁴ , wherein

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR⁵R⁶R⁷, pričomR ⁴ represents a straight or branched acyl group of up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ , wherein:

R⁵, R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorcaR ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and represent an aryl group of 6 to 10 carbon atoms or an alkyl group of up to 6 carbon atoms, and / or are substituted with the remainder of the formula

O---CH.O --- CH.

—( I _it - (I _it

CCH, (C·—.)₃ CCH, (C · -.) ₃

alebo -S(O)_CNR⁹R¹⁰ pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,or -S (O) _C NR ⁹ R ¹⁰ wherein a and bab 'are the same or different and are 0,1, 2 or 3,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 aR ⁸ represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms, c represents the number 1 or 2, and

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovýmiR ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms

31215/H atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alebo31215 / H atoms, which may itself be substituted by a halogen atom, or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by a halogen atom, or a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms, or

R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok NR¹¹, pričomR ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered saturated heterocycle, which may optionally contain an additional oxygen atom or a NR ¹¹ radical, wherein:

R¹¹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorcaR ¹¹ represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, a residue of formula

benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,a benzyl or phenyl group, wherein the ring systems are optionally substituted with halogen,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltioalebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo - rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom tieto môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarboxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný zvyškom vzorca -NR¹²R¹³ alebo -S(O)_c-NR⁹ R¹⁰', pričomR ² and R ³ form a six-membered saturated or aromatic heterocycle with up to three heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen, which is optionally up to three times the same or differently substituted by a formyl, carboxy, hydroxy, mercaptyl, or a branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl group of up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 6 carbon atoms each of which may be substituted by hydroxy, amino, carboxy or branched, acyl, alkoxy or alkoxycarboxy having up to 5 carbon atoms in each case, and / or the heterocycle optionally substituted by a radical of formula -NR ¹² R ¹³ or -S (O) _c -NR ⁹ R ¹⁰ ', wherein:

31215/H31215 / H

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami aleboR ¹² and R ¹³ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 6 carbon atoms or

R¹² znamená vodíkový atóm aR ¹² represents a hydrogen atom and

R¹³ znamená formylovú skupinu aR ¹³ represents a formyl group a

I ' 1 c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá «, samotná môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričomI '1c', R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above for c, R ⁹ and R ¹⁰ and are the same or different therewith and / or the heterocycle is optionally substituted by a phenyl group which may itself be up to twice the same or optionally substituted by a halogen atom or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 6 carbon atoms each, and / or the heterocycle optionally substituted by a group of the formula -N = CH-NR ¹⁴ R ¹⁵ , wherein:

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami äR ¹⁴ and R ¹⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group or a straight or branched alkyl group of up to 6 carbon atoms;

A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, *· alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, frifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷, pričomA is a 5- or 6-membered aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen or phenyl, optionally substituted up to three times equally or differently with amino, mercaptyl, hydroxy, formyl, carboxy, straight or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, frifluoromethyl, azido, halogen, phenyl or straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms be substituted with hydroxy, carboxy, straight or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 5 carbon atoms, and / or is substituted with - (CO) _d -NR ¹⁶ R ¹⁷ , wherein:

31215/H d znamená číslo 0 alebo 1 a31215 / H d is 0 or 1 a

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a straight or branched alkyl or acyl group of up to 5 carbon atoms each, and their isomeric forms and salts.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné menovať soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.The compounds of the formula I according to the invention can also be present in the form of their salts. In general, salts with organic or inorganic bases or acids can be mentioned here.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli derivátov pyrazolu môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleínovou alebo kyselinou benzoovou.Physiologically acceptable salts are preferred within the scope of the present invention. Physiologically acceptable salts of the pyrazole derivatives may be salts of the compounds of the present invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, citric acid. , maleic acid or benzoic acid.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť vhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amóniové, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín alebo etyléndiamín.Physiologically acceptable salts may also be metal or ammonium salts of the compounds of the present invention having a free carboxyl group. Particularly suitable are, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, diethylamine, triethylamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine or ethylenediamine.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ichThe compounds of the present invention may exist in stereoisomeric forms that exist either as an image and a mirror image (enantiomers) or not as an image and a mirror image (diastereomers). The invention relates both to the enantiomers or diastereomers as well as to their enantiomers or diastereomers

31215/H zodpovedajúcich zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoizomérne jednotné súčasti.31215 / H of the corresponding mixtures. Like the diastereomers, the racemate forms can be resolved into stereoisomerically uniform moieties by known methods.

Heterocyklus znamená v rámci vynálezu v závislosti od vyššie uvedených substituentov všeobecne nasýtený alebo aromatický päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík a v prípade dusíkového atómu môže byť tiež cez neho viazaný. Ako príklady je možné uviesť oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, pyrazolylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, * pyrimidylovú, tienylovú, tetrahydropyranylovú, furylovú, morfolinylovú, pyrolylovú, tiazolyl ovú, oxazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, imidazolylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, piperidylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, pričom výhodná je tiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazylová, triazolylová, pyridylová, pyrimidylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová skupina.Heterocycle in the context of the invention, depending on the abovementioned substituents, is generally a saturated or aromatic five- or six-membered heterocycle which may contain up to three heteroatoms from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen and in the case of a nitrogen atom may also be bound thereto. Examples include oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, tetrahydropyranyl, furyl, morpholinyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, or a tetrahydrofuranyl group, with thiazolyl, furyl, oxazolyl, pyrazyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and tetrahydropyranyl groups being preferred.

Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktoromPreferred are compounds of the present invention of the general formula I in which:

R¹ znamená pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, furylovú, pyrolylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, pyrazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, pyranylovú alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne aminoskupinou, formylovou « skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, ' priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovouR ¹ represents pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrazolyl, isadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, optionally substituted up to three times equally or differently with amino, formyl, mercaptyl, carboxy, hydroxy, straight or branched acyl, alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl of up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azide, fluorine, chlorine or bromine, phenyl or a straight or branched alkyl group of up to 5 carbon atoms, which itself may be substituted by hydroxy, amino, carboxy, straight or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl

31215/H31215 / H

Ί alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričomΊ or an acylamino group of up to 4 carbon atoms or the radical of the formula -OR ⁴ , whereby

R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R ⁴ represents a straight or branched acyl group having up to 4 carbon atoms,

J , a/alebo sú substituované zvyškom vzorcaJ, and / or are substituted with the remainder of the formula

aleboor

-S(O)_c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,-S (O) _c -NR ⁹ R ¹⁰ , wherein a and bab 'are the same or different and are 0,1, 2 or 3,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 aR ⁸ represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 3 carbon atoms, c represents the number 1 or 2, and

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou alebo naftylovou alebo fenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená cyklopropyiovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu aleboR ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 9 carbon atoms, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl or naphthyl or phenyl groups which may themselves be substituted fluorine or chlorine, or a phenyl or naphthyl group optionally substituted by fluorine or chlorine, or a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, or

R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorcaR ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom form a morpholine ring or a radical of formula

31215/H31215 / H

alebo -n n-r¹¹ pričomor -n nr ¹¹ wherein

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom,R ¹¹ represents hydrogen, methyl or a radical of the formula or represents benzyl or phenyl, where the ring systems are optionally substituted by fluorine or chlorine,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou ' so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR¹²R¹³ alebo -S(O)_C NR⁹ R¹⁰', pričomR ² and R ³ , with the double bond included, form a pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl ring, which may optionally be up to three times the same or differently substituted by a formyl, carboxy, hydroxy, mercaptyl, straight or branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl group. up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azide, fluorine, chlorine or bromine or straight or branched alkyl or alkoxy of up to 5 carbon atoms, which may themselves be substituted by hydroxy, amino, carboxy or straight or branched, acyl, alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms in each case, and / or the above heterocyclic rings being optionally substituted by a group of the formula -NR ¹² R ¹³ or -S (O) _C NR ⁹ R ¹⁰ ', wherein:

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aleboR ¹² and R ¹³ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms, or

R¹² znamená vodíkový atóm aR ¹² represents a hydrogen atom and

R¹³ znamená formylovú skupinu aR ¹³ represents a formyl group a

31215/H c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričom31215 / H c ', R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above for c, R ⁹ and R ¹⁰ and are the same or different therewith and / or the above heterocyclic rings are optionally substituted with a phenyl group which may itself be substituted with a fluorine atom , chlorine or bromine or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 4 carbon atoms in each case, and / or the above heterocyclic rings are optionally substituted by a group of formula -N = CH-NR ¹⁴ R ¹⁵ , wherein:

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR ¹⁴ and R ¹⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms and

A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, . alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)<j-NR¹⁶R¹⁷, pričom d znamená číslo 0 alebo 1 aA is tetrahydropyranyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, phenyl, morpholinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or pyridyl, optionally substituted up to two times the same or differently with hydroxy, formyl, carboxy, straight or branched acyl. alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine or bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or a straight or branched alkyl of up to 4 carbon atoms, which in itself may be hydroxy, carboxy-substituted a straight or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl group of up to 4 carbon atoms in each case and / or substituted by a group of the formula - (CO) j-NR ¹⁶ R ¹⁷ , where d is 0 or 1 and

R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a straight or branched alkyl or acyl group of up to 4 carbon atoms each, and their isomeric forms and salts.

31215/H31215 / H

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktoromParticularly preferred are the compounds of the present invention of the general formula I in which

R¹ znamená imidazolylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, izoxazolylovú, oxazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, aminoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorcaR ¹ represents an imidazolyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, isoxazolyl, oxazolyl or thiazolyl group, which are optionally substituted up to three times with the same or different formyl, mercaptyl, amino, fluoro or chloro, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano , alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl of up to 4 carbon atoms or straight or branched alkyl of up to 4 carbon atoms, which may itself be substituted by hydroxy, amino, carboxy, straight or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino to 3 carbon atoms, and / or are substituted with the remainder of the formula

O---CH.O --- CH.

aleboor

-S(O)_c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1 alebo 2,-S (O) _c -NR ⁹ R ¹⁰ , wherein a and bab 'are the same or different and are 0,1 or 2,

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, c ' znamená číslo 1 alebo 2 aR ⁸ represents a hydrogen atom or a methyl group, c 'represents the number 1 or 2 and

R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná naftylovou alebo fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená cyklopropylovú alebo cykloheptylovú skupinu aleboR ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 9 carbon atoms optionally substituted by a naphthyl or phenyl group, or a phenyl or naphthyl group optionally substituted by fluorine or chlorine, or is cyclopropyl or cycloheptyl or

31215/H31215 / H

R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorcaR ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom form a morpholine ring or a radical of formula

aleboor

pričomwhile

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorcaR ¹¹ represents hydrogen, methyl or a radical of formula

alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú pripadne substituované chlórom,or represents a benzyl or phenyl group, the ring systems being optionally substituted by chlorine,

R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne áž trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú pripadne substituované aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylaminoskupinou alebo zvyškom vzorca -NH-CHO alebo -N=CH-N(CH3)2 a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná zvyškom vzorca -O(CH2)2-CH3 aR ² and R ³ , with the double bond included, form a pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl ring, which may optionally be three or more times the same or differently substituted by a formyl, carboxy, hydroxy, mercaptyl, straight or branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl group. up to 4 carbon atoms, nitro, cyano, fluorine or chlorine, or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 3 carbon atoms, which may themselves be substituted by hydroxy, amino, carboxy or straight or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl groups 3 carbon atoms, and / or the above heterocyclic rings are optionally substituted with amino, Ν, Ν-dimethylamino or a radical of the formula -NH-CHO or -N = CH-N (CH 3) 2 and / or a phenyl group which may itself be substituted radical of the formula -O (CH 2) 2 CH 3 and

31215/H31215 / H

A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, fenylovú, pyrimidylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou Skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.A represents tetrahydropyranyl, thienyl, phenyl, pyrimidyl or pyridyl, optionally substituted up to two times the same or differently with hydroxy, formyl, carboxy, straight or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, in each case up to 3 carbon atoms fluorine, chlorine or bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight or branched alkyl of up to 3 carbon atoms, which may itself be substituted by hydroxy, carboxy, straight or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, in each case up to 3 and isomeric forms and salts thereof.

Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktoromParticularly particularly preferred are the compounds of the present invention of formula (I) wherein:

A . znamená fenylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu alebo fluórom substituovanú fenylovú alebo pyrimidylovú skupinu, a ich izomérne formy a soli.And. represents a phenyl group, a pyrimidyl group or a fluorine-substituted phenyl or pyrimidyl group, and isomeric forms and salts thereof.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca í, ktorého podstata spočíva vtom, že sa v závislosti od rôznych významov heterocyklov, uvádzaných pod R² a R³,The present invention further provides a process for the preparation of substituted pyrazole derivatives of the general formula (I), characterized in that, depending on the different meanings of the heterocycles mentioned under R ² and R ³ ,

A) Zlúčeniny všeobecného vzorca IIA) Compounds of formula II

R¹ - D (II), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam aR ¹ -D (II), wherein R ^{1 is} as defined above and a

D znamená zvyšky vzorcovD stands for formula remnants

CNCN

31215/H v ktorých31215 / H in which

R¹⁸ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, sa prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca IIIR ¹⁸ is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, are converted by reaction with compounds of formula III

A-CH₂-NH-NH₂ (III), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVaA-CH ₂ -NH-NH ₂ (III), wherein A is as defined above, in inert solvents, optionally in the presence of a base, to compounds of formula IV or IVa

(IV)(IV)

(IVa) v ktorých majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa potom cyklizujú s karboxylovými kyselinami, nitrilmi, formamidmi alebo guanidínovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3-dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, za prítomnosti kyselín a prípadne s použitím mikrovlnného žiarenia, alebo sa(IVa) in which A and R ^{1 are} as defined above, and in the case of compounds of formula IVa are then cyclized with carboxylic acids, nitriles, formamides or guanidine salts, and in the case of compounds of formula IV, cyclized with 1,3-dicarbonyl derivatives, their salts, tautomers, enol ethers or enamines, in the presence of acids and optionally using microwave radiation, or

B) v prípade, že R² a R³ spoločne tvoria pyrazínový kruh, najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca VB) when R ² and R ³ together form a pyrazine ring, first convert the compounds of formula IV by nitrosation to compounds of formula V

AA

O (V).O (V).

v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam,in which A and R ^{1 are} as defined above,

31215/H v druhom kroku sa vyrobia redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI), v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a nakoniec sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo sa31215 / H in the second step are produced by reducing a compound of formula VI (VI), in which A and R ^{1 are} as defined above, and finally cyclized using 1,2-dicarbonyl compounds, preferably an aqueous glyoxal solution, or

C) zlúčeniny všeobecného vzorca VIIC) compounds of formula VII

CH.-AN.-A

ΛΛ

(VII) v ktorom majú A¹, R² a R³ vyššie uvedený význam a(VII) wherein A ¹ , R ² and R ^{3 are} as defined above and

L znamená zvyšok vzorca -SnR¹⁹R²⁰R²¹, -ZnR²², atóm jódu, brómu alebo triflátovú skupinu, pričomL represents a radical of the formula -SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ , -Zn R ²² , an iodine atom, a bromine atom or a triflate group, wherein:

R¹⁹, R²⁰ a R²¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ are the same or different and represent a straight or branched alkyl group having up to 4 carbon atoms and

R znamená atóm halogénu, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIIIR is halogen, reacted with compounds of formula VIII

R¹-T (VIII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade, že L = -SnR¹⁹R²⁰R²¹ alebo -ZnR²²,R ¹ -T (VIII), wherein R ^{1 is} as defined above, and when L = -SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ or -ZnR ²² ,

T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu, a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflátová skupina,T represents a triflate group or a halogen atom, preferably bromine, and when L = iodine, bromine or a triflate group,

31215/H31215 / H

T znamená zvyšok vzorca SnR¹⁹ R²⁰ R²¹, ZnR²² alebo BR²³ R²⁴, pričomT represents a residue of the formula SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ , ZnR ²² or BR ²³ R ²⁴ , wherein

R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² majú významy uvedené vyššie pre R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne aR ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ²² have the meanings given above for R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ²² and are the same or different thereto and

R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo saR ²³ and R ²⁴ are the same or different and represent hydroxy, aryloxy of 6 to 10 carbon atoms or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 5 carbon atoms or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring, in a palladium catalyzed reaction in inert solvents, optionally in the presence of a base;

D) v prípade, že R¹ = pričomD) in case R ¹ = where

R²⁵ . znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, prevedú IX buď priamo reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XR ²⁵ . represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by a halogen atom, convert IX either directly by reaction with a compound of formula X

(X) v systéme NaOCO-CH3/N-metylpyrolidín na zlúčeniny všeobecného vzorca la(X) in the NaOCO-CH3 / N-methylpyrrolidine system to compounds of formula Ia

31215/H v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a potom sa pôsobením hydroxidu draselného v metylalkohole acetylová skupina odštiepi, alebo sa31215 / H in which R ² , R ³ , A and R ^{25 are} as defined above and then the acetyl group is cleaved off by treatment with potassium hydroxide in methyl alcohol, or

I „ .I '.

najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IX so zlúčeninami všeobecného vzorca X vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XIfirst by reacting compounds of formula IX with compounds of formula X to produce compounds of formula XI

v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a v ďalšom kroku sa pôsobením hydroxidu draselného vyrobia hydroxymetylzlúčeniny >’ a v prípade skupín -S(O)_CNR⁹R¹⁰ a -S(O)_C NR⁹ R¹⁰, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, sa nechajú najprv reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi a prípadne sa substituenty, uvádzaní u R¹, R², R³ a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou bežných metód, výhodne chloráciou, katalytickou hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofllnou substitúciou.wherein R ² , R ³ , A and R ^{25 are} as defined above, and in the next step, potassium hydroxide is prepared by treatment with potassium hydroxide, and in the case of the -S (O) _C NR ⁹ R ¹⁰ and -S (O) _C NR ⁹ R groups. ¹⁰ , starting from unsubstituted compounds of formula I, are first reacted with thionyl chloride and in the second step with the corresponding amines, and optionally the substituents mentioned for R ¹ , R ² , R ³ and / or A are varied or introduced by conventional methods , preferably by chlorination, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, cleavage of the protecting groups and / or nucleophilic substitution.

Heterocykly, uvádzané pod R² a R³, sa môžu tiež zaviesť reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných zlúčenín všeobecného vzorca II pomocou iných známych heterocyklických syntéz.The heterocycles mentioned under R ² and R ³ can also be introduced by reaction of appropriately substituted compounds of formula II by other known heterocyclic syntheses.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:The process of the present invention may be illustrated by way of example by the following reaction scheme:

31215/H31215 / H

31215/Η [A]31215 / Η [A]

CF.COOHCF.COOH

malóndialdehydderivát prip. soli tautomérovmalodialdehyde derivative prip. salts of tautomers

31215/H [A] Derivatizácia31215 / H [A] Derivatization

C,H_SOC, H _S O

COXjHcCOXjHc

31215/H [A] [E]31215 / H [E] [E]

1.) HNO,1.) HNO,

Z.) Pd-C/H₂ Pd-C / H ₂

3.) Glyoxal3.) Glyoxal

[C][C]

Pd(PPh₃),C!,Pd _(PPh3), C !,

Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, alkoholy, ako je metylalkohol a etylalkohol, halogénované uhľovodíky, ako je dichlôrmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.Suitable solvents for the individual process steps are inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl ether and dioxane, alcohols such as methanol and ethyl alcohol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane or 1,2-dichloroethylene trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. Mixtures of solvents may also be used. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, dioxane or dimethoxyethane are particularly preferred.

Ako bázy pre spôsob podľa predloženého vynálezu je možné použiť všeobecne anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxidGenerally, inorganic or organic bases can be used as bases for the process of the present invention. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or hydroxide

31215/H draselný, hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín, ako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je metanolát sodný alebo draselný, etanolát sodný alebo draselný a ŕeré-butylát draselný alebo organické . amíny (trialkyl-(Ci-C6)-amíny), ako je trietylamín alebo heterocykly ako je 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pyridín, diaminopyridín, metylpiperidín alebo morfolín. Je tiež možné použiť ako bázy alkalické kovy, ako je sodík alebo ich hydridy, ako je hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť uhličitan sodný a draselný, trietylamín a hydrid sodný.31215 / H potassium, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium methoxide or potassium, sodium or potassium ethanolate and potassium or tert-butylate or organic. amines (trialkyl- (C 1 -C 6) -amines) such as triethylamine or heterocycles such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) ), pyridine, diaminopyridine, methylpiperidine or morpholine. It is also possible to use alkali metals such as sodium or their hydrides such as sodium hydride as bases. Sodium and potassium carbonate, triethylamine and sodium hydride are preferred.

Báza sa používa v množstve 1 mol až 5 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca II.The base is used in an amount of 1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II).

Reakcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 150 °C, výhodne 20 °C až 110 °C.The reaction is generally carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 110 ° C.

Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure, for example in the range 0.05 to 0.5 MPa. In general, working at normal pressure.

Ako kyseliny na cyklizáciu sú vhodné všeobecne protónové kyseliny. K týmto patria výhodne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová alebo sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo arylovými zvyškami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová.Protonic acids are generally suitable as cyclic acids. These preferably include inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid or organic carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, such as acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid or sulfonic acids having alkyl radicals of 1 to 4 carbon atoms or aryl radicals such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid.

Katalytická hydrogenácia sa môže všeobecne vykonávať vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery alebo halogénované uhľovodíky, alebo v ich zmesiach, s použitím katalyzátorov, ako je Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina aleboThe catalytic hydrogenation can generally be carried out with hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, using catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium on charcoal or platinum, or

31215/H hydridy alebo bórany v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti katalyzátora.31215 / H hydrides or borates in inert solvents, optionally in the presence of a catalyst.

Chlorácia sa vykonáva všeobecne pomocou bežných chloračných činidiel, ako je napríklad PCh, PCIs, POCI3 alebo elementárny chlór. Výhodný je v rámci predloženého vynálezu POCI3.Chlorination is generally carried out using conventional chlorinating agents such as PCh, PCl 3, POCl 3 or elemental chlorine. POCl 3 is preferred in the present invention.

V prípade, že sú prítomné zvyšky vzorcov -S(O)_CNR⁹R¹⁰ a S(O)cNR⁹R¹⁰, nechajú sa najprv zodpovedajúce nesubstituované zlúčeniny reagovať s tionylchloridom. V ďalšom kroku sa vykonáva reakcia s amínmi v niektorom z vyššie uvedených éterov, výhodne v dioxáne. V prípade, že c = 2, vykonáva sa potom oxidácia pomocou zvyčajných metód. Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C a za normálneho tlaku.When residues of the formulas -S (O) _C NR ⁹ R ¹⁰ and S (O) c NR ⁹ R ¹⁰ are present, the corresponding unsubstituted compounds are reacted first with thionyl chloride. The next step is to react with the amines in any of the above-mentioned ethers, preferably dioxane. When c = 2, the oxidation is then carried out by conventional methods. The reactions are carried out at a temperature between 0 ° C and 70 ° C and under normal pressure.

Nukleofilná substitúcia a Vilsmeierova reakcia sa vykonávajú pomocou bežných publikovaných metód.Nucleophilic substitution and Vilsmeier reaction are performed using conventional published methods.

Redukcia sa vykonáva všeobecne s redukčnými činidlami, výhodne s takými, ktoré sú vhodné na redukciu karbonylových zlúčenín na hydroxyzlúčeniny. Obzvlášť vhodná je pritom redukcia s použitím kovových hydridov alebo komplexných kovových hydridov v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti trialkylborátu. Obzvlášť sa redukcia vykonáva pomocou komplexných kovových hydridov, ako je napríklad boranát lítny, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinočnatý, lítiumtrialkylhydrido-boranát, diizobutylalumíniumhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid. Celkom obzvlášť výhodne sa redukcia vykonáva pomocou diizobutylalumíniumhydridu a nátriumbórhydridu.The reduction is generally carried out with reducing agents, preferably those suitable for reducing the carbonyl compounds to the hydroxy compounds. Particularly suitable here is a reduction using metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents, optionally in the presence of a trialkylborate. In particular, the reduction is carried out using complex metal hydrides such as lithium borate, sodium borate, potassium borate, zinc borate, lithium trialkyl hydride borane, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride. Quite particularly preferably, the reduction is carried out with diisobutylaluminium hydride and sodium borohydride.

Redukčné činidlo sa používa všeobecne v množstve 1 mol až 6 mol, výhodne 1 mol až 4 mol, vztiahnuté na redukovanú zlúčeninu.The reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on the reduced compound.

Redukcia prebieha všeobecne pri teplote v rozmedzí -78 °C až 50 °C, výhodne -78 °C až 0 °C, v prípade DIBAH pri 0 °C až pri teplote miestnosti v prípade NaBH4.The reduction is generally carried out at a temperature in the range of -78 ° C to 50 ° C, preferably -78 ° C to 0 ° C, in the case of DIBAH at 0 ° C to room temperature for NaBH 4.

Redukcia sa môže vykonávať všeobecne pri normálnom tlaku, je však ale tiež možné pracovať pri zvýšenom alebo zníženom tlaku.The reduction can generally be carried out at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.

31215/H31215 / H

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód (pozri napríklad J. Hromatha a koľ, Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).The compounds of formulas II and III are known or can be prepared by conventional methods (see, for example, J. Hromath et al., Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, IVa, V a VI sú čiastočne známe a môžu sa vyrobiť ako je opísané vyššie.The compounds of the formulas IV, IVa, V and VI are known in part and can be prepared as described above.

Ako rozpúšťadlá pre spôsob (C) sú vhodné inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dimetyléter a dioxán, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, 1,2dichlóretán, trichlóretán, tetrachlóretán, 1,2-dichlóretylén alebo trichlóretylén, uhľovodíky, ako je benzén, xylén, toluén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, nitrometán, dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Rovnako je možné použiť zmesi rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je tetrahydrofurán, dimetylformamid, toluén, dioxán alebo dimetoxyetán.Suitable solvents for process (C) are inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl ether and dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, nitromethane, dimethylformamide, acetone, acetonitrile or hexamethylphosphoric triamide. Mixtures of solvents may also be used. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene, dioxane or dimethoxyethane are particularly preferred.

, I, I

Reakcia sá vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 °C, výhodne 20 ’C až 110 ’C.The reaction is generally carried out at a temperature in the range of 0 ° C to 150 ° C, preferably 20 ° C to 110 ° C.

Reakcia sa môže vykonávať pri normálnom, zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecne sa pracuje pri normálnom tlaku.The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure, for example in the range 0.05 to 0.5 MPa. In general, working at normal pressure.

Ako zlúčeniny paládia v rámci predloženého vynálezu sú vhodné všeobecne PdCI₂(P(C6H5)₃)₂, paládium-bis-dibenzylidénacetón (Pd(dba)₂), [1,1 '-bis-(difenylfosfino)-ferocén]-paládium(ll)-chlorid (Pd(dppf)CI₂) alebo Pd(P(C₆H₅)3)4. Výhodný je Pd(P(C₆H₅)₃)4.PdCl ₂ (P (C 6 H 5) ₃ ) ₂ , palladium bis-dibenzylideneacetone (Pd (dba) ₂ ), [1,1'-bis- (diphenylphosphino) -ferocene] -palladium are generally suitable as palladium compounds within the scope of the present invention. (II) chloride (Pd (dppf) Cl ₂ ) or Pd (P (C ₆ H ₅ ) 3) 4. Preferred are Pd (P (C ₆ H _{5) 3)} 4th

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.The compounds of formula (VIII) are known or can be prepared by conventional methods.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú čiastočne známe alebo v prípade stanylu nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca XIICompounds of formula (VII) are known in part or novel in the case of tanyl and can then be prepared, for example, by reacting compounds of formula (XII)

31215/H31215 / H

NN

II \ (XH)II (XH)

v ktorom majú R², R³ a A vyššie uvedený význam awherein R ² , R ³ and A are as defined above and

L¹ znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne jódu so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII (SnR¹⁹R²⁰R²¹)₂ (XIII), v ktorom majú R¹⁹, R²⁰ a R²¹ vyššie uvedený význam, ako je vyššie uvedený za katalýzy paládiom.L ¹ represents a triflate group or a halogen atom, preferably iodine, with compounds of the general formula XIII (SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ ) ₂ (XIII) in which R ¹⁹ , R ²⁰ and R ^{21 have} the meanings given above as catalysed above palladium.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII a XIII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.Compounds of formulas XII and XIII are known or can be prepared by conventional methods.

Spôsob D) podľa predloženého vynálezu sa vykonáva s niektorou z vyššie uvedených báz, výhodne v N-metylpyrolidóne, pri teplote v rozmedzí 100 °C až 200 °C, výhodne 150 ’C.Process D) according to the invention is carried out with one of the abovementioned bases, preferably in N-methylpyrrolidone, at a temperature in the range 100 ° C to 200 ° C, preferably 150 ° C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX a X sú známe alebo vyrobiteľné pomocou bežných metód.Compounds of formula (IX) and (X) are known or obtainable by conventional methods.

Zlúčeniny všeobecného vzorca la a XI sú nové a môžu sa vyrobiť ako je opísané vyššie.The compounds of formulas Ia and XI are novel and can be prepared as described above.

- Pre prípad, že sa používajú typické ochranné skupiny v rámci derivatizačných reakcií, vykonáva sa ich odštepovanie všeobecne v niektorom z vyššie uvedených alkoholov a/alebo tetrahydrofuránu alebo acetónu, výhodne v systéme metylalkohol/tetrahydrofurán, za prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny trifluóroctovej alebo kyseliny toluénsulfónovej pri teplote v rozmedzí 0 °C až 70 °C, výhodne pri teplote miestnosti a pri normálneho tlaku.If typical protecting groups are used in the derivatization reactions, they are generally cleaved in one of the abovementioned alcohols and / or tetrahydrofuran or acetone, preferably in a methanol / tetrahydrofuran system, in the presence of hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or toluenesulfonic acid. at a temperature in the range of 0 ° C to 70 ° C, preferably at room temperature and at normal pressure.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú nepredpokladané cenné spektrum farmakologického účinku.The compounds of the formula I according to the invention exhibit an unexpected valuable spectrum of pharmacological action.

31215/H31215 / H

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I spôsobujú relaxáciu ciev, inhibíciu agregácie trombocytov a zníženie krvného tlaku, ako i zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Tieto účinky sú sprostredkované cez priamu stimuláciu rozpustnej guanylátcyklázy a vzostup intracelulárnej cGMP. Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok látok, ktoré zvyšujú hladinu cGMP, ako je napríklad EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-donory, protoporfyrín IX, kyselina arachidónová alebo deriváty fenylhydrazínu.The compounds of the present invention of formula I cause vascular relaxation, inhibition of platelet aggregation and lowering of blood pressure as well as an increase in coronary blood flow. These effects are mediated through direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an increase in intracellular cGMP. In addition, the compounds of the present invention potentiate the effect of agents that increase cGMP levels, such as Endothelium derived relaxing factor (EDRF), NO-donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.

Uvedené látky sa teda môžu použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, ako napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku a srdcovej insuficiencie, stabilnej a instabilnej angíny pectoris, ochorenia periférnych a kardiárnych ciev, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémii ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, tranzitórne a ischemické ataky, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz ako po trombolýznych terapiách, perkutánnych transluminálnych angioplastikách (PTA), perkutánnych transluminálnych koronárangioplastikách (PTCA) a bypase, ako i na ošetrenie artériosklerózy a ochorení urogenitálneho systému, ako je napríklad hypertrofia prostaty, erektilná dysfunkcia a inkontinencia.Thus, they can be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, such as for the treatment of high blood pressure and cardiac insufficiency, stable and instable angina pectoris, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, thromboembolic diseases and ischemia such as myocardial infarction stroke, transient and ischemic attacks, peripheral vascular disorders, suppression of restenosis such as thrombolysis therapies, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), percutaneous transluminal coronarrangioplasty (PTCA) and bypase, as well as treatment of the urinary artery disease erectile dysfunction and incontinence.

Okrem toho zahrňuje vynález kombináciu zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I s organickými nitrátmi a NO-donormi.In addition, the invention encompasses the combination of the compounds of the present invention of formula I with organic nitrates and NO-donors.

Organické nitráty a NO-donory v rámci predloženého vynálezu sú všeobecne substancie, ktoré svoj terapeutický účinok rozvíjajú cez uvoľňovanie NO, pripadne typu NO. Ako výhodný je možné uviesť nitropruzid sodný (SNP), nitroglycerín, izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, molsidomín a SIN-1 a podobné látky.The organic nitrates and NO-donors within the scope of the present invention are generally substances which exert their therapeutic effect through the release of NO or of the NO type. Preferred are sodium nitropruzide (SNP), nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, molsidomine and SIN-1 and the like.

Okrem toho zahrňuje predložený vynález kombináciu so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Toto sú obzvlášť inhibítory fosfodiesteráz 1, 2 a 5; nomenklatúra podľa Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11, str. 150 až 155. Týmito inhibítormi sa potenciuje účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu a zvyšuje sa požadovaný farmakologický efekt.In addition, the present invention encompasses a combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). These are in particular inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and 5; nomenclature according to Beava and Reifsynder (1990) TIPS 11, p. 150-155. These inhibitors potentiate the effect of the compounds of the present invention and increase the desired pharmacological effect.

31215/H31215 / H

Kvôli zisteniu kardiovaskulárnych účinkov sa vykonali nasledujúce skúšky: Skúškami in vitro na bunkách vaskulárneho pôvodu sa skúša na guanylátcykláze závislý vplyv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregačné vlastnosti sú ukázané na kolagénom stimulovaných ľudských trombocytoch. Cievy-relaxujúci účinok sa stanovuje na fenylefrínom predkontrahovaných krúžkoch králičej aorty. Krvný tlak znižujúci účinok sa skúša na narkotizovaných krysách.The following tests were performed to determine cardiovascular effects: In vitro assays on cells of vascular origin were tested for guanylate cyclase-dependent effects of cGMP formation with and without NO-donor. Anti-aggregation properties are shown on collagen-stimulated human platelets. The vascular-relaxing effect is determined on phenylephrine precontracted rings of rabbit aorta. The blood pressure lowering effect was tested in anesthetized rats.

Stimulácia rozpustnej guanylátcyklázy v primárnych bunkách endoteluStimulation of soluble guanylate cyclase in primary endothelial cells

Primárne bunky endotelu sa izolujú z aorty ošípanej spracovaním s roztokom kolagenázy. Potom sa bunky kultivujú v kultivačnom médiu pri 37 °C / 5 % CO₂ až do dosiahnutia konfluencie. Kvôli skúškam sa bunky pasážujú, vysejú sa na misky v doske s 24 miskami na kultiváciu bunkových kultúr a až do dosiahnutia konfluencie sa subkultivujú (~ 2 x 10⁵ buniek/jamka). Kvôli stimulácii endoteliálnej guanylátcyklázy sa kultivačné médium odsaje, bunky sa raz premyjú Ringerovým roztokom a inkubujú sa v stimulačnom pufri s alebo bez NO-donoru (nitropruzid sodný, SNP, 1 pm) počas 10 minút pri 37 °C / 5 % CO₂). Potom sa k bunkám pipetujú testované látky (konečná koncentrácia 1 pM). Po skončení desaťminútového času inkubácie sa roztok pufra odsaje a pridá sa k bunkám stoppufor s teplotou 4 °C. Bunky sa potom lyžujú počas 16 hodín pri teplote -20 °C. Nakoniec sa odoberie kvapalina obsahujúca intracelulárny cGMP a stanoví sa koncentrácia cGMP pomocou systému cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig). Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.Primary endothelial cells are isolated from pig aorta by treatment with collagenase solution. The cells are then cultured in culture medium at 37 ° C / 5% CO ₂ until confluency is reached. For assays, cells are passaged, plated in 24-well cell culture plates and subcultured (~ 2 x 10 ⁵ cells / well) until confluency is reached. To stimulate endothelial guanylate cyclase, the culture medium is aspirated, cells are washed once with Ringer's solution and incubated in stimulation buffer with or without NO-donor (sodium nitropruzide, SNP, 1 µm) for 10 minutes at 37 ° C / 5% CO ₂ ). Test substances (final concentration 1 µM) are then pipetted into the cells. At the end of the 10 minute incubation period, the buffer solution is aspirated and added to the 4 ° C stoppufor cells. The cells are then lysed for 16 hours at -20 ° C. Finally, the intracellular cGMP containing liquid is collected and the cGMP concentration is determined using the cGMP-SPA system (Amersham Buchler, Braunschweig). The results are shown in Table A.

31215/H31215 / H

Tabuľka ATable A

Príklad Example cGMP - zvýšenie (%) cGMP increase (%) 14 14 >1 000 > 1,000 15 15 504 504 16 16 652 652 17 17 >1 000 > 1,000 32 32 135 135

Cievy relaxujúci účinok in vitroBlood vessels relaxing effect in vitro

Králiky sa usmrtia ranou do tyla a odkrvia sa. Aorta sa vyberie a zbaví sa priľnutých tkanív. 1,5 mm široké krúžky izolovanej králičej aorty sa dajú jednotlivo za predpätia do 5 ml orgánového kúpeľa s oxidom uhličitým zaplynovaným Krebs - Heseleitovým roztokom so zložením (mM): NaCI: 119, KCI: 4,8, CaCI₂ x 2 H₂O: 1, MgSO₄ x 7 H₂O: 1,4, KH₂PO₄: 1,2, NaHCO₃: 25, glukóza: 10, s teplotou 37 °C.The rabbits are sacrificed in the tulle and bled. The aorta is removed and free of adhering tissues. The isolated 1.5 mm wide rings of the isolated rabbit aorta are individually preloaded into a 5 ml organ bath with Krebs-Heseleite solution (mM): NaCl: 119, KCI: 4.8, CaCl ₂ x 2 H ₂ O : 1, MgSO ₄ x 7 H ₂ O: 1.4, KH ₂ PO ₄ : 1.2, NaHCO ₃ : 25, glucose: 10, 37 ° C.

Kontrakčná sila sa zisťuje pomocou Staham UC2 - Zellen, zosilňuje sa a pomocou A/D - Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Múnchen) sa digitalizuje a paralelne sa registruje na čiarovom zapisovači. Kvôli dosiahnutiu kontrakcie sa do kúpeľa pridáva kumulatívne vo vzrastajúcej koncentrácii fenylefrín.The contraction force is determined with Staham UC2-Zellen, amplified and A / D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) is digitized and parallel-registered on a line recorder. To achieve contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath at increasing concentrations.

Po niekoľkých kontrolných cykloch sa pri každom ďalšom vykonaní pridáva skúmaná látka vo vzrastajúcej dávke a dosiahnutá kontrakcia sa porovnáva s výškou kontrakcie, dosiahnutej pri poslednom vyhotovení. Z toho sa vypočíta koncentrácia, ktorá je potrebná na to, aby sa výška kontrolnej hodnoty redukovala o 50 % (IC₅₀). Štandardný aplikačný objem je 5 μΙ, podiel DMSO v roztoku kúpeľa zodpovedá 0,1 %. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B.After several control cycles, the test substance is added at increasing dose at each additional run, and the contraction achieved is compared to the contraction achieved in the last embodiment. From this, the concentration required to reduce the control value by 50% (IC ₅₀ ) is calculated. The standard application volume is 5 μΙ, the proportion of DMSO in the bath solution is 0.1%. The results are shown in Table B below.

31215/H31215 / H

Tabuľka BTable B

Príklad Example Aorta (IC50) μΜ Aorta (IC50) μΜ 14 14 1.8 1.8 15 15 13,0 13.0 16 16 1,7 1.7

Meranie krvného tlaku na narkotizovaných krysáchMeasurement of blood pressure in narcotized rats

Samčie krysy Wistar s telesnou hmotnosťou 300 až 350 g sa anestetizujú tiopentalom (100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii sa do femoralnej artérie zavedie katéter na meranie krvného tlaku. Skúšané látky sa aplikujú orálne pomocou pažerákovej sondy v rôznych dávkach ako suspenzia v roztoku tylózy. Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke C.Male Wistar rats weighing 300-350 g are anesthetized with thiopental (100 mg / kg i.p.). Following tracheotomy, a blood pressure catheter is inserted into the femoral artery. The test substances are administered orally by means of the esophagus probe at various doses as a suspension in the tylose solution. The results are shown in Table C below.

Tabuľka CTable C

Príklad Example Dávka (mg/kg) Dose (mg / kg) Max. pokles tlaku krvi (mmHg) Max. blood pressure drop (mmHg) ôas (min.) Time (min) 13 13 10 10 -13 -13 60 60 30 30 -23 -23 60 60 14 14 10 10 -18 -18 40 40 30 30 -21 -21 50 50 16 16 10 10 -9 -9 50 50 30 30 -16 -16 50 50

Inhibícia agregácie trombocytov in vitroInhibition of platelet aggregation in vitro

Na stanovenie inhibičného účinku agregácie trombocytov sa použije krv zdravých jedincov oboch pohlaví. Ako antikoagulant sa do jedného dielu 3,8 % vodného roztoku citrátu sodného primieša 9 dielov krvi. Pomocou odstredenia sa získa z tejto krvi doštičkami obohatená citrátová plazma (PRP) (Júrgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).Blood of healthy individuals of both sexes is used to determine the inhibitory effect of platelet aggregation. As an anticoagulant, 9 parts of blood are mixed into one part of a 3.8% aqueous sodium citrate solution. By centrifugation, platelet-enriched citrate plasma (PRP) is obtained from this blood (Jürgens / Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).

31215/H31215 / H

Na tieto skúšky sa predinkubuje 445 μΙ PRP a 5 μΙ roztoku účinnej látky pri teplote 37 °C vo vodnom kúpeli. Potom sa zisťuje agregácia trombocytov turbidometrickou metódou (Bom, G. V. R., J. Physiol. (London), 168, 178 -195, 1963) vagregometri pri teplote 37 °C. K tomu sa zmieša predinkubovaná vzorka s 50 μΙ kolagénu, agregáciu vyvolávajúcim činidlom a zisťuje sa zmena optickej hustoty. Kvôli kvantitatívnemu vyhodnoteniu sa zisťuje maximálna odozva agregácie a znej sa vypočíta percentuálna inhibícia v porovnaní s kontrolou.For these tests, 445 μΙ of PRP and 5 μΙ of the active substance solution are preincubated at 37 ° C in a water bath. Platelet aggregation is then determined by a turbidometric method (Bom, G.V.R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) in a segregometer at 37 ° C. To this end, a preincubated sample is mixed with 50 μΙ of collagen, an aggregation-inducing agent, and the change in optical density is determined. For quantitative evaluation, the maximal aggregation response is determined and percent inhibition compared to control is calculated.

Zlúčeniny, opisované podľa predloženého vynálezu, predstavujú tiež účinné látky na ošetrenie chorôb v centrálnom nervovom systéme, ktoré sa vyznačujú poruchami NO/cGMP - systému. Obzvlášť sú vhodné na odstránenie kognitívneho deficitu, na zlepšenie výkonu učenia a pamäti a na ošetrenie Alzheimerovej choroby. Sú vhodné tiež na ošetrenie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy strachu, napätia a depresií, centrálnym nervovým systémom spôsobených sexuálnych dysfunkcií a porúch spánku, ako i na reguláciu chorobných porúch prijímania potravy a požívatín. 'The compounds described according to the invention are also active substances for the treatment of diseases in the central nervous system characterized by disorders of the NO / cGMP system. They are particularly suitable for the elimination of cognitive deficits, for improving learning and memory performance and for the treatment of Alzheimer's disease. They are also suitable for the treatment of central nervous system diseases such as states of fear, tension and depression, central nervous system-induced sexual dysfunctions and sleep disorders, as well as for the control of eating and eating disorders. '

Ďalej sú tieto látky tiež vhodné na reguláciu prekrvenia mozgu a predstavujú teda účinný prostriedok na ošetrenie migrén.Furthermore, they are also suitable for regulating blood flow to the brain and are therefore an effective means of treating migraines.

Tiež sú tieto látky vhodné na profýlaxiu a ošetrenie dôsledkov mozgových infarktových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú prípady mŕtvice, mozgovej ischémie a traumy po poškodení mozgu. Rovnako tak sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu použiť na ošetrenie bolestivých stavov.They are also suitable for the prophylaxis and treatment of the consequences of cerebral infarction (Apoplexia cerebri), such as cases of stroke, cerebral ischemia and trauma following brain damage. Likewise, the compounds of the present invention can be used to treat pain conditions.

K predloženému vynálezu patria farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo viacerých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prostriedkov.The present invention includes pharmaceutical compositions which, in addition to non-toxic, inert, pharmaceutically acceptable carriers, comprise one or more of the compounds of the present invention or consist of one or more of the compounds of the present invention as well as a process for making such compositions.

Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať v jednej alebo viacerých vyššie uvádzaných nosných látkach tiež v mikroenkapsulovanej forme.The active ingredient (s) may also be present in one or more of the above-mentioned carriers, also in microencapsulated form.

31215/H31215 / H

Terapeuticky účinné zlúčeniny by sa mali vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch vyskytovať v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.The therapeutically active compounds should be present in the above pharmaceutical compositions in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably about 0.5 to 95% by weight, based on the total composition.

II

Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.In addition to the compounds of the present invention, the above pharmaceutical compositions may also contain other pharmaceutical active ingredients.

Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ako výhodné, aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v množstve asi 1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg.In general, it has proven advantageous in both human and veterinary medicine to administer the active ingredient (s) in a total amount of about 0.5 to 500 mg / kg body weight per 24 hours, preferably 5 to 100 mg / kg, to achieve the desired results. body weight, optionally in the form of multiple individual doses. A single dose comprises the active compound (s) of the present invention in an amount of about 1 to 80 mg / kg body weight, in particular 3 to 30 mg / kg.

Príklady uskutočnenia výnálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

V nasledujúcich príkladoch vyhotovenia sa používajú tieto skratky:The following abbreviations are used in the following examples:

MeOH= metylalkoholMeOH = methanol

E = dietyléterE = diethyl ether

EE = etylester kyseliny octovejEE = ethyl acetate

T = toluénT = toluene

Ph = fenylPh = phenyl

Čísla za skratkami rozpúšťadiel v nasledujúcich tabuľkách v stĺpci Rf znamenajú hmotnostné diely.The numbers following the abbreviations of the solvents in the following tables in column Rf are parts by weight.

Východiskové zlúčeninyStarting compounds

Príklad 1AExample 1A

5-amino-1-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazol5-amino-1-benzyl-3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) pyrazole

31215/H31215 / H

K roztoku 79,5 g (408 mmol) benzylhydrazíndihydrochloridu v 1,3 I etylalkoholu sa pridá za miešania 44,1 g (817 mmol) etanolátu sodného. Po 15 minútach sa pridá 67,4 g (408 mmol) 2-kyanometylkarbonyl-5hydroxymetylfuránu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 1 I vody, etanolový podiel sa vo vákuu odparí a vyzrážané kryštály sa odsajú. Po premytí vodou a potom dietyléterom sa usuší nad oxidom fosforečným. Získa sa takto 91 g (83 % teória) produktu s teplotou topenia 163 °C.To a solution of 79.5 g (408 mmol) of benzyl hydrazine dihydrochloride in 1.3 L of ethanol was added with stirring 44.1 g (817 mmol) of sodium ethanolate. After 15 minutes, 67.4 g (408 mmol) of 2-cyanomethylcarbonyl-5-hydroxymethylfuran are added and the reaction mixture is stirred under reflux for 3 hours. After cooling, 1 L of water was added, the ethanol portion was evaporated in vacuo and the precipitated crystals were filtered off with suction. After washing with water and then diethyl ether, it is dried over phosphorus pentoxide. 91 g (83% of theory) of the product with a melting point of 163 DEG C. are obtained.

Analogicky sa získajú zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1A.The compounds listed in Table 1A are obtained analogously.

Tabuľka 1ATable 1A

Príklad Example R¹ R ¹ T.t. (^eC)Tt ( ^e ) Rf Rf Výťažok (%) Yield (%) 2A 2A 2-furyl 2-furyl 124 124 0,63 (T1E1) 0.63 (T1E1) 49 49 3A 3A 2-pyrimidinyl 2-pyrimidinyl 178 178 0,48 (MeOH1E4) 0.48 (MeOH1E4) 66,5 66.5 4A 4A 2-pyridyl 2-pyridyl 130 130 0,08 (T1E1) 0.08 (T1E1) 30 30

31215/H31215 / H

Príklad 5AExample 5A

5-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-4-nitrózopyrazol5-Amino-1- (2-fluorobenzyl) -3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) -4-nitrosopyrazolo

g (34,8 mmol) 5-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)pyrazolu sa predloží do zmesi zo 66 ml etylalkoholu a 26,7 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, v priebehu 5 minút sa zmieša s 26,4 ml 15 % etanolického roztoku etylnitritu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Tmavo fialový reakčný roztok sa dá do vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Po odparení organickej fázy vo vákuu sa získa 8 g zvyšku, ktorý sa bezprostredne môže nechať ďalej reagovať (Rf = 0,17, T1E1, SiO₂).g (34.8 mmol) of 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) -3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) pyrazole is introduced into a mixture of 66 ml of ethyl alcohol and 26.7 ml of 5% aqueous hydrochloric acid, 26.4 ml of a 15% ethanolic ethylnitrite solution are added over 5 minutes and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The dark violet reaction solution was added to an aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. Evaporation of the organic phase in vacuo to give 8 g of a residue which can be directly further reacted (Rf: 0.17, T1E1, _SiO2).

Príklad 6AExample 6A

4,5-diamino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazol4,5-diamino-1- (2-fluorobenzyl) -3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) pyrazole

g zlúčeniny z príkladu 5A sa rozpustí v etylalkohole, zmieša sa s 0,5 g 5 % paládia na uhlí a v Paarovej aparatúre sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,2 MPa počas 15 minút. Roztok sa potom odsaje cez kremelinu a použije sa na ďalšiu reakciu (Rf = 0,21, T1E1, S1O2).g of the compound of Example 5A is dissolved in ethyl alcohol, treated with 0.5 g of 5% palladium on carbon and hydrogenated in a Paar apparatus under a hydrogen pressure of 20 bar for 15 minutes. The solution is then aspirated through diatomaceous earth and used for the next reaction (Rf = 0.21, T1E1, S1O2).

31215/H31215 / H

Príklad 7AExample 7A

3-amino-2-(2-fluórbenzyl)-pyrazol3-amino-2- (2-fluorobenzyl) pyrazole

Uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je opísané v patentovom spise FR 1 403 372 (Chem. Abstr. 1965, 63,14871a).Said compound is obtained analogously to FR 1 403 372 (Chem. Abstr. 1965, 63,14871a).

Príklad 8AExample 8A

1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidín1- (2-fluorobenzyl) pyrazolo [3,4-a] pyrimidine

g 3-amino-2-(2-fluórbenzyl)-pyrazolu sa rozpustí v 1,5 I dioxánu a mieša sa s 31,45 g dimetylaminoakroleínu. Potom sa zmes zahreje na teplotu 50 ’C a pridá sa 16,65 g kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa varí počas 60 hodín, potom sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí, zvyšok sa zmieša s vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Po eluovaní systémom toluén ->toluén/etylacetát 9 : 1 sa získa 17,3 g (46,3 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s Rf = 0,69 (SiO₂, T1E1).3 g of 3-amino-2- (2-fluorobenzyl) pyrazole is dissolved in 1.5 l of dioxane and stirred with 31.45 g of dimethylaminoacrolein. The mixture was then heated to 50 ° C and trifluoroacetic acid (16.65 g) was added. The reaction mixture is boiled for 60 hours, then the solvent is evaporated in vacuo, the residue is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate, evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. After elution using toluene -> toluene / ethyl acetate 9: 1 gave 17.3 g (46.3%) of the title compound having Rf = 0.69 _(SiO2, T1E1).

31215/H31215 / H

Príklad 9AExample 9A

3-bróm-1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3_I4-b]pyrimidín3-bromo-1- (2-fluorobenzyl) pyrazolo [3 4 _I-a] pyrimidine

g (35,2 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]-pyrimidínu sa rozpustí v 284 ml chloroformu a pri teplote miestnosti sa pomaly zmieša so 14 g (87,3 mmol) brómu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa prikvapká ďalšíchg (35.2 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -pyrazolo [3,4-b] pyrimidine was dissolved in 284 ml of chloroform and slowly treated with 14 g (87.3 mmol) of bromine at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight and then added dropwise

1,2 ml brómu. Po dvoch hodinách sa reakcia skončí a reakčný roztok sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa zmieša s 20 ml etylesteru kyseliny octovej a privedie sa ku kryštalizácii. Po premytí kryštálov dietyléterom sa získa 7,5 g (70 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s hodnotou Rf 0.,2 (S1O2, toluén).1.2 ml bromine. After two hours, the reaction is complete and the reaction solution is evaporated in vacuo. The residue is mixed with 20 ml of ethyl acetate and crystallized. After washing the crystals with diethyl ether, 7.5 g (70% of theory) of the title compound of Rf 0.2.2 (SiO2, toluene) are obtained.

Príklad 10AExample 10A

1-(2-fluórbenzyl)-3-trimetylstanylpyrazolo[3,4-b]pyrimidín1- (2-fluorobenzyl) -3-trimetylstanylpyrazolo [3,4-a] pyrimidine

1,22 g (4 mmol) 3-bróm-1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 200 ml dioxánu a zmieša sa so 4,5 g (13,74 mmol) hexametyldistanánu a 1,2 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 100 “C, potom sa dá do vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, vo vákuu sa odparí a chromatografuje sa na1.22 g (4 mmol) of 3-bromo-1- (2-fluorobenzyl) -pyrazolo [3,4-b] pyrimidine was dissolved in 200 ml of dioxane under argon and mixed with 4.5 g (13.74 g). mmol) hexamethyldistanane and 1.2 g tetrakis (triphenylphosphine) palladium. The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C, then added to water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulphate, evaporated in vacuo and chromatographed on

31215/H silikagéli. Po elúcii toluénom sa získa 1,4 g (89,7 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s hodnotou Rf 0,074 (SiO₂, toluén).31215 / H silica gel. Elution with toluene gave 1.4 g (89.7%) of the title compound with Rf 0.074 (SiO _2, toluene).

Príklad 11AExample 11A

500 mg (1,84 mmol) kyseliny 1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridín-3karboxylovej sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu, načo sa pridá 400 mg (2,3 mmol) hydrochloridu A/-(3-dimetylaminopropyl)-/V'-etylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti (úplné rozpustenie), načo sa prikvapká roztok 260 mg (1,84 mmol) 1,1-dičhlór-3-aminobut-1-énu v 5 ml metylénchloridu. Po asi 3 hodinách sa zmes zahustí a získaný zvyšok sa čistí na silikagéli (elučné činidlo: cyklohexán/EE 1:1). Získa sa takto 340 mg (47 % teória) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(1,1-dichlórbut-1-én-3-yl-amido)-pyrazolo[3,4]pyridínu s hodnotou Rf 0,35 (cyklohexán/EE 2:1).500 mg (1.84 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carboxylic acid are dissolved in 10 ml of methylene chloride and 400 mg (2.3 mmol) of N - (-) hydrochloride are added. (3-dimethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at room temperature (complete dissolution), and a solution of 260 mg (1.84 mmol) of 1,1-dichloro-3-aminobut-1-ene in 5 ml of methylene chloride was added dropwise. After about 3 hours, the mixture is concentrated and the residue is purified on silica gel (eluent: cyclohexane / EE 1: 1). 340 mg (47% of theory) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- (1,1-dichlorobut-1-en-3-yl-amido) -pyrazolo [3,4] pyridine are obtained with an Rf value of 0, 35 (cyclohexane / EA 2: 1).

MS (ESI-POSITIV): 417 (27, [M+Na]⁺), 415 (42, (M+Na]⁺), 395 (60 [M+H]⁺), 393 (100, [M+Hf).MS (ESI-POSITIVE): 417 (27, [M + Na] ⁺ ), 415 (42, (M + Na) ⁺ ), 395 (60 [M + H] ⁺ ), 393 (100, [M + H] ⁺ ) ).

Výrobné príkladyProduction examples

Príklad 1Example 1

1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazolo(3,4-b]pyrazín1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxymethyl-2-furyl) pyrazolo (3,4-b] pyrazine

31215/H31215 / H

Surová substancia (8 g v 200 ml etylalkoholu) z príkladu 6A sa zmieša so 4.61 g 40 % vodného roztoku glyoxalu a mieša sa počas 10 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na S1O2 s použitím zmesi toluén/etylacetát. Po kryštalizácii s dietyléterom sa získa 0,57 g (7,6 % téória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 194 °C.The crude substance (8 g in 200 mL of ethyl alcohol) from Example 6A was mixed with 4.61 g of a 40% aqueous glyoxal solution and stirred for 10 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on SiO2 using toluene / ethyl acetate. After crystallization with diethyl ether, 0.57 g (7.6% of theory) of the title compound of melting point 194 DEG C. is obtained.

Príklad 2Example 2

1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-6-hydroxypyrazolo[3,4-b]pyridín1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-furyl) -6-hydroxy-pyrazolo [3,4-b] pyridine

g (27,2 mmol) 5-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolu, 3,94 g (27,3 mmol) etylesteru kyseliny 3-etoxyakrylovej a 1,96 ml (27,3 mmol) kyseliny trifluóroctovej sa intenzívne premieša a v mikrovlnnej rúre sa počas 2 minút privádza k reakcii. Zmes sa potom dá do roztoku 10 g hydrogenfosforečnanu draselného v 500 ml vody a extrahuje sa 500 ml etylesteru kyseliny octovej. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu horečnatého sa pridá 30 g silikagélu a zmes sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu s použitím gradientu toluén/etylacetát. Prvá frakcia sa kryštalizuje zdietyiéteru a získa sa 1,8 g (21,4 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 250 °C.g (27.2 mmol) of 5-amino-1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-furyl) -pyrazole, 3.94 g (27.3 mmol) of 3-ethoxyacrylic acid ethyl ester and 1.96 ml ( The trifluoroacetic acid (27.3 mmol) was stirred vigorously and reacted in the microwave for 2 minutes. The mixture is then added to a solution of 10 g of potassium hydrogen phosphate in 500 ml of water and extracted with 500 ml of ethyl acetate. After drying the organic phase over anhydrous magnesium sulfate, 30 g of silica gel are added and the mixture is evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on a silica gel column using a toluene / ethyl acetate gradient. The first fraction was crystallized with diethyl ether to give 1.8 g (21.4% of theory) of the title compound, mp 250 ° C.

Analogicky ako je opísané v príklade 2, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.Analogously to Example 2, the compounds listed in the following Table 1 were prepared.

31215/H31215 / H

Tabuľka 1Table 1

Príklad Example R¹ R ¹ ------Ŕ^TS ------ ^TS Výťažok (%) Yield (%) Rf/F ’C Rf / F ’C 3* 3 * 2-furyl 2-furyl -ch₃ -ch ₃ 24 24 226 226 4 4 2-pyridyl 2-pyridyl H H 0,8 (EE) 0.8 (EE)

* z etylesteru kyseliny octovej* from ethyl acetate

Príklad 5Example 5

4-amino-1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidín4-Amino-1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-furyl) -pyrazolo [3,4-a] pyrimidine

g (7,1 mmol) 5-amino-4-kyano-1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolu a 30 ml formamidu sa mieša najprv pri teplote 100 °C a potom počas 3 hodín pri teplote 195 °C. Hmota, kryštalizujúca pri ochladení sa odsaje, premyje sa studeným formamidom, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a premyje sa vodou. Po vysušení a odparení organickej fázy sa získa 2,13 g (97 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 190 ^eC a s hodnotou Rf 0,07 (T1E1).g (7.1 mmol) of 5-amino-4-cyano-1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-furyl) pyrazole and 30 ml of formamide are stirred first at 100 ° C and then for 3 hours at 195 ° C. The mass crystallizing on cooling is filtered off with suction, washed with cold formamide, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. Drying and evaporation of the organic phase, 2.13 g (97%) of the title compound, mp 190 ^e C and Rf 0.07 (T1E1).

31215/H31215 / H

Analogickým spôsobom sa získajú napríklad z 2-propyloxyfenylnitrilu, benzonitrilu, prípadne guanidíniumhydrogenuhličitanu, zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.In a similar manner, for example, the compounds listed in the following Table 2 are obtained from 2-propyloxyphenylnitrile, benzonitrile or guanidinium bicarbonate.

Tabuľka 2Table 2

Príklad Example R²'R ² ' Ŕ²⁸ Ŕ ²⁸ T.t. (°C) MP: (° C) Rf Rf Výťažok (%) Yield (%) 6 6 F F 2-propyloxyfenyl 2-propyloxyphenyl 187 187 0,6 (T1E1) 0.6 (T1E1) 42,7 42.7 7 7 F F Ph ph 205 205 0,69 (T1E1) 0.69 (T1E1) 100 100 8 8 F F NH₂ NH ₂ 205 205 0,22 (EE) 0.22 (EE) 71 71 9 9 H H H H 174 174 0,15 (T1E1) 0.15 (T1E1) 90 90

Príklad 10Example 10

1-benzyl-3-(2-furyl)-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidín1-Benzyl-3- (2-furyl) -4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

6,14 g (23,2 mmol) 5-amino-1-benzyl-4-kyano-3-(2-furyl)pyrazolu (Rf = 0,6) sa varí v 100 ml kyseliny mravčej počas 3,75 hodiny. Potom sa vsádzka vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa zmieša s vodou a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Nerozpustný podiel sa odsaje a získa sa 5,1 g v názve uvedenej zlúčeniny (t.t. = 242 °C, Rf = 0,3, SiO2, toluén/etylacetát =1:1). Odparením organickej fázy je možné izolovať ďalší podiel.6.14 g (23.2 mmol) of 5-amino-1-benzyl-4-cyano-3- (2-furyl) pyrazole (Rf = 0.6) is boiled in 100 ml of formic acid for 3.75 hours. The batch is evaporated in vacuo, the residue is mixed with water and shaken with ethyl acetate. The insoluble material was filtered off with suction to give 5.1 g of the title compound (mp = 242 ° C, R f = 0.3, SiO 2, toluene / ethyl acetate = 1: 1). By evaporation of the organic phase, another fraction can be isolated.

31215/H31215 / H

Príklad 11Example 11

1-benzyl-4-chlór-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín1-benzyl-4-chloro-3- (2-furyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

6,6 g 1-benzyl-3-(2-furyl-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]-pyrimidínu sa varí počas 12 hodín v 100 ml POCI3. Potom sa vo vákuu odparí, rozmieša sa s vodným roztokom hydrogenfosforečnanu draselného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Extrakt sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a po odparení na rotačnej odparke sa získa 7,47 g pevnej látky, ktorá sa môže priamo nechať reagovať v nasledujúcom stupni (Rf = 0,8, SiO2, toluén/etylacetát = 1:1).6.6 g of 1-benzyl-3- (2-furyl-4-hydroxypyrazolo [3,4-d] pyrimidine) is boiled for 12 hours in 100 ml of POCl3, then evaporated in vacuo, stirred with aqueous potassium hydrogen phosphate solution. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator to give 7.47 g of a solid which could be reacted directly in the next step (Rf = 0.8, SiO2, toluene / ethyl acetate). = 1: 1).

Príklad 12Example 12

1-benzyl-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín1-Benzyl-3- (2-furyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

5,81 g 1-benzyl-4-chlór-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidínu sa rozpustí v 450 ml dioxánu a so 4 g 20 % hydroxidu paladnatého na uhlí sa po prídavku 2,61 ml5.81 g of 1-benzyl-4-chloro-3- (2-furyl) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine are dissolved in 450 ml of dioxane and 4 g of 20% palladium hydroxide on carbon are added after addition of 2 g. , 61 ml

31215/H trietyfamínu hydrogenuje počas 5 hodín pri tlaku vodíka 0,3 MPa v Paarovej aparatúre. Po filtrácii cez kremelinu, odparení a chromatografii získaného zvyšku sa získa 2,26 g žltkavej kryštalickej látky (t. t. = 106 °C, Rf = 0,2, toluén/etylacetát = 4:1).The 31215 / H triethylamine is hydrogenated for 5 hours at 0.3 MPa hydrogen pressure in a Paar apparatus. After filtration through diatomaceous earth, evaporation and chromatography of the residue, 2.26 g of a yellowish crystalline solid is obtained (m.p. = 106 DEG C., Rf = 0.2, toluene / ethyl acetate = 4: 1).

Príklad 13Example 13

-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridín-benzyl-3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine

2,69 g (10 mmol) 5-amino-1-benzyl-3-(5-hydroxymetyl-2-furyl)-pyrazolu a 1,4 g sodnej soli malondialdehydhydrátu sa mieša v 100 ml dioxánu pri teplote 100 ^eC počas 30 minút a v priebehu 5,5 hodín sa pomaly zmieša s 1,9 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, vytrepe sa roztokom hydrogenfosforečnanu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a za vákua sa odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa získa 200 mg (6,6 % teória) kryštalickej látky st.t. 104 °C.2.69 g (10 mmol) of 5-amino-1-benzyl-3- (5-hydroxymethyl-2-furyl) pyrazole and 1.4 g of sodium malondialdehydhydrátu was stirred in 100 mL of dioxane at 100 C for 30 ^e minutes and 5.5 ml of trifluoroacetic acid are slowly added over 5.5 hours. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, the residue is taken up in ethyl acetate, shaken with sodium hydrogen phosphate solution, the organic phase is separated, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel to give 200 mg (6.6% of theory) of crystalline substance, m.p. 104 ° C.

>>

Analogicky ako je vyššie opísané sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.The compounds listed in the following Table 3 were prepared analogously to the above.

Tabuľka 3Table 3

31215/H31215 / H

Pr. Pr. R²⁹ R ²⁹ R¹ R ¹ R³⁰ R ³⁰ R³'R ³ ' R³² R ³² 1.1. CC] 1.1. CC] Rf Rf výťažok^ yield ^ 14 14 F F Z°X^CH.OH . o Z ° X = CH.OH. about H H H H H H 115 115 0.6 (EE) 0.6 EE 1,1 1.1 15 15 F F H H H H H H 45 45 0,69 (TIEl) 0.69 (TIEl) 68 68 16 16 F F -O -ABOUT H H H H H H 163 163 0,33 (TIE!) 0.33 (TIE!) 11 11 17 17 F F -O -ABOUT H H H H H H 7i 7i 0,65 σΐΞΐ) 0,65 σΐΞΐ) 41 41 1S 1S K The Me Me Me Me Me Me 115 115 0,84 (TIE i) 0.84 (TIE i) 71 71 19 19 -ô -about Me 1 Me 1 H H Me Me 78 78 0,77 (TIEl) 0.77 (Tiel) 7! 7!

31215/Η31215 / Η

Príklad 20Example 20

3-(4_l5-dimetylpyrimidín-2-yl)-1-(2-fluórbenzyl)-pyrazolo[3_l4-b]pyrimidín3- (4 _l 5-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorobenzyl) pyrazolo [3 _liter 4-a] pyrimidine

1,4 g (3,59 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-3-trimetylstanylyrazolo[3,4bjpyrimidínu sa varí cez noc v toluéne pod argónovou atmosférou s 0,51 g (3,58 mmol) 2-chlór-4,5-dimetylpyrimidínu a 0,2 g (0,28 mmol) bis(trifenylfosfín)dichlórpaládia. Potom sa pridajú 3 g silikagélu a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi toluén/etylacetát. Získa sa takto 0,34 g (28 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny s t.t. 167 °C a s hodnotou Rf 0,08 (SiO2, T4E1).1- (2-Fluorobenzyl) -3-trimethylstanylyrazolo [3,4-b] pyrimidine (1.4 g, 3.59 mmol) was boiled overnight in toluene under argon with 0.51 g (3.58 mmol) of 2-chloro-4. Of 5-dimethylpyrimidine and 0.2 g (0.28 mmol) of bis (triphenylphosphine) dichloropalladium. 3 g of silica gel are then added and the solvent is evaporated off under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel using toluene / ethyl acetate. 0.34 g (28% of theory) of the title compound of m.p. 167 ° C and an Rf value of 0.08 (SiO2, T4E1).

Analogickým spôsobom sa vyrobí zlúčenina, uvedená v nasledujúcej tabuľke 4.The compound shown in Table 4 was prepared in an analogous manner.

Tabuľka 4Table 4

PríkladExample

31215/H31215 / H

Príklad 22Example 22

1-benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín1-benzyl-3- (5-formyl-2-furyl) pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

Pri teplote 0 °C sa pridá 0,74 ml POCI₃ k 0,64 ml dimetylformamidu. Stuhnutá zmes sa nechá prejsť na teplotu miestnosti a pridá sa 14 ml 1,2dichlóretánu. Do tohto roztoku sa pri teplote 15 °C prikvapká roztok 2 g 1benzyl-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu (Rf = 0,45, S1O2, toluén/etylacetát = 1 :1) v 14 ml 1,2-dichlóretánu a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C. Po štyroch hodinách sa celá vsádzka prikvapká k ďalšej Vilsmeierovej reagencii, vyrobenej z 1,5 ml POCI3 a 1,3 ml dimetylformamidu a mieša sa počas 24 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa zmes dá do 50 % vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného a zahreje sa krátko za miešania na teplotu 75 °C. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej, vysušení organickej fázy, zahustení a chromatografii na SiO₂ sa získa 0,6 g (27 % teória) olejovitého produktu (R_f = 0,3, SiO₂₁ toluén/etylacetát =1 :1).At 0 ° C, 0.74 ml of POCl ₃ is added to 0.64 ml of dimethylformamide. The solidified mixture was allowed to come to room temperature and 14 mL of 1,2-dichloroethane was added. To this solution was added dropwise a solution of 2 g of 1-benzyl-3- (2-furyl) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (Rf = 0.45, SiO2, toluene / ethyl acetate = 1: 1) at 15 ° C in 14 ml of 1,2-dichloroethane and the reaction mixture is heated to 80 ° C. After four hours, the entire batch was added dropwise to another Vilsmeier reagent made from 1.5 ml POCl 3 and 1.3 ml dimethylformamide and stirred for 24 hours at 80 ° C. The mixture was then added to a 50% aqueous potassium hydrogen phosphate solution and heated briefly to 75 ° C with stirring. Extraction with ethyl acetate, drying the organic phase, concentration and chromatography on _SiO2 gave 0.6 g (27%) of oil _(Rf = 0.3, ₂₁ SiO toluene / ethyl acetate = 1: 1).

Analogicky ako je vyššie opísané, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.Analogously to the above, the compounds shown in Table 5 are prepared.

31215/H31215 / H

Tabuľka 5Table 5

Pr. 1 Pr. 1 Štruktúra structure 1.1. (°C) 1.1. (° C) výťažok^ yield ^ Rf Rf 23 23 ⁰ n'V h₃c^ J* ³ N I ch₃ ⁰ n'V h ₃ c ^ J * ³ NI ch ₃ 203 203 56,1 56.1 0,17 (EE) 0.17 (EE)

31215/H31215 / H

Tabuľka 5 (pokračovanie)Table 5 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra t -------- - - structure t -------- t. t. (°C) t. t. (° C) výťažokW výťažokW Rf Rf 24 24 H,C^ J¹ - X 1 CH_a H, CH ² - X 1 CH _a 220 220 80,6 80.6 0,23 (EE) 0.23 (EE) 25 25 H,C\ A? - N N 1 ch₃ H, C \ A? - LV 1 ch ₃ 205 205 100 100 0,61 (EE) 0.61 (EE) 26 26 oj-fÁ °^z Uf^- H_v Aj Ak /^ch- NN^NN H ^{1 h} h₃coj-fÁ ° ^from Uf ^- H _{in I} Ak / ^ch - NN ^ NN H ^{1 h} h ₃ c 225 225 22,1 22.1 0,74 (T/E = 2:1) 0.74 (T / E = 2: 1)

31215/H31215 / H

Tabuľka 5 (pokračovanie)Table 5 (continued)

Pr. Pr. 1/ _z Štruktúra1 / _z Structure t.t. (°C) mp (° C) výťažok fí<J Yield < J Rf Rf 27 27 F | F | 220 220 75 75 0,34 0.34 Ί k) Ί k) - - (T1E1) (T1E1) u\ u \ N'' ^H3^CX NN ^{1 H} 3 ^C XN X X 1 H,C 1 H, C 28 28 V> ^F 9¾ ΤΛV> ^F 9¾ ΤΛ 157 157 .79 .79 0,44 (TIElj 0.44 (TIElj _N' h₃c_N 'h ₃ c · · h h x x . . 70 s 70 with O LA )=/ ABOUT LA ) = / 0 ό^° 0 ό ^ ° 118 118 13,09 13.09 0,49 (T4:El) 0.49 (T4: E1) Q Q -^CH3- ^CH 3 h₃c ch₃ h ₃ c ch ₃ • •

Tabuľka 5 (pokračovanie)Table 5 (continued)

Pr. Pr. v / Štruktúra in / structure t. t. (°C) t. t. (° C) výťažok /79 79 Rr rr 30 30 Q ^Nv/“^CH= H,CQ ^N at / ^CH = H, C 125 125 27,56 27.56 0,46 (T4:El) 0.46 (T4: E1) 31 31 Q Q 123 123 93 93 0,63 (Τ1.ΈΙ) I 1 0.63 (Τ1.ΈΙ) I 1 32 32 O °v*° yj HO 0 ° v * ° yj HO 265 265 97 97 0,49 (Tl:El) 0.49 (Tl: E1)

31215/H31215 / H

Príklad 33Example 33

-benzyl-3-(5-hyd roxy metyl-2-fu ry l)-py razolo[3,4-d]pyrimid í n-benzyl-3- (5-hydroxymethyl-2-fluoro) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

0,6 g (1,97 mmol) 1-benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu (Rf = 0,65, S1O2, etylacetát) sa zmieša v 20 ml 1-propanolu pri teplote miestnosti za dobrého miešania so 60 mg nátriumbórhydridu. Po 15 minútach sa pridá 50 ml vody a 2,5 ml ľadovej kyseliny octovej. Po čiastočnom zahustení sa zmes extrahuje etylesterom kyseliny octovej, vysuší sa a po prídavku toluénu sa zahustí. Po chromatografii na SiO₂ sa získa 74,8 mg (12,4 % teória) produktu (t.t. 165 ’C, Rf = 0,43, SiO₂, etylacetát).0.6 g (1.97 mmol) of 1-benzyl-3- (5-formyl-2-furyl) -pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (R f = 0.65, SiO 2, ethyl acetate) was mixed in 20 mL ml of 1-propanol at room temperature with good stirring with 60 mg of sodium borohydride. After 15 minutes, 50 mL of water and 2.5 mL of glacial acetic acid were added. After partial concentration, the mixture is extracted with ethyl acetate, dried and concentrated by adding toluene. Chromatography on SiO ₂ gave 74.8 mg (12.4% of theory) of the product (mp 165 ° C, R f = 0.43, SiO ₂ , ethyl acetate).

Analogicky ako je opísané v príklade 33 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v tabuľke 6.The compounds listed in Table 6 were prepared analogously to Example 33.

31215/H31215 / H

Tabuľka 6Table 6

Pr. Pr. Štruktúra 1 structure 1 1.1. [°C] 1.1. [° C] výťažok [%J yield [% J Rf Rf 34 34 rO ŕ V· II ,N \ J OH -O ŕ V · II, N \ J OH 165 165 43,5 43.5 0,37 (EE) 0.37 (EE) 35 35 ^H'o _N-/ÍJ Y Y η,ν^ν ^H 'o _N - / Y YY η, ν ^ ν 213 213 60 60 0,15 (EE) 0.15 (EE) 36 36 ^H'O _o N-N-^'W ^u λ? h₂n ^{n H} 'O _o NN - ^' W ^at λ? h ₂ n ⁿ 207 207 63 63 0,21 (EE) 0.21 (EE)

31215/H31215 / H

Tabuľka 6 (pokračovanie)Table 6 (continued)

Pr. Pr. v _z Štruktúrain _z Structure t. t. [°C] t. t. [° C] výťažok/% 1 Yield /% 1 Rf Rf 37 37 ^Ho V // V^V 1 h₃c ^H o V // V ^ V 1 h ₃ c 94 94 30 30 0,45 (EE) ' 0.45 (EE) ' 38 38 ' ^K'O ' NHsT’O ^°U.k \\ // ^N H λλ,Η ^ην^ν N ¹ 14 H ^H ' ^K ' O 'NHsT'O ^ ° Uk \\ // ^N H λλ, Η ^η ν ^ ν N ¹ 14 H ^H 205 » 205 » 27,6 27.6 0,11 (EE) 0.11 (EE) 39 39 F ^HC N-/V) \\F ^H C N- / V) \\ 225 225 23,5 23.5 0,29 (T1E1) 0.29 (T1E1)

31215/H31215 / H

Tabuľka 6 (pokračovanie)Table 6 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra ’ 1 , structure ’1, t.t. [°C] mp [° C] výťažok fíV 1 Yield 1 ^Rr ^R r 40 40 IX> ^Οςγ^ΝΗ H 0 1 H »IX> ^γς γ ^ΝΗ H 0 1 H » 189 1 189 1 23 23 0,43 (T1E1) 0.43 (T1E1) 41 41 a, chX vH °\ y—n h o and, CHX vH ° \ y — n h about • •

31215/H31215 / H

Tabuľka 6 (pokračovanie)Table 6 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t.t. [°C] mp [° C] výťažok/^ yield / ^ *r * r 42 42 0 ^F L z°x $ 0 CH,0 ^F L of ° x $ 0 CH, 106 106 15,46 15.46 0,25 (T1E1) 0.25 (T1E1) 43 43 0 ^Np^^CH= ^H H_SC0 ^N p = ^CH = ^H H _S C 155 155 81,73 81.73 0,48 (T1E1) 0.48 (T1E1)

31215/H31215 / H

Tabuľka 6 (pokračovanie)Table 6 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t.t. [°C] mp [° C] výťažok fíV Yield Rf Rf 44 44 180 180 72,08 72.08 0,53 (T1E1) 0.53 (T1E1) y y /~^CH3 ^H / ~ ^{CH3 H} H,C H, ch₃ ch ₃ 45 45 ZA ZA .0,21 (T1E1) .0.21 (T1E1) ^H0^^Nx, U- ^H0 ^ ^N x, U- Y Y \ J \ J - - 0 1 H 0 1 H

31215/H31215 / H

Príklad 46Example 46

1-(2-fluórbenzyl)-3-[5-(piperidín-1-sulfinyl)-furán-2~yl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin1- (2-fluorobenzyl) -3- [5- (piperidin-1-sulfinyl) furan-2-yl] -1 H -pyrazolo [3,4-b] pyridine

a) Výroba 1 -(2-fluórbenzyl)-3-[5-chlórsulfinylfurán-2-y!]-pyrazolo[3,4-bJpyridínua) Preparation of 1- (2-fluorobenzyl) -3- [5-chlorosulfinylfuran-2-yl] -pyrazolo [3,4-b] pyridine

0,85 g (2,86 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridínu sa mieša počas 25 minút pri teplote 70 °C s 20 ml tionylchloridu, načo sa zmes vo vákuu odparí a surový produkt sa nechá ďalej reagovať.0.85 g (2.86 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-furyl) -pyrazolo [3,4-b] pyridine is stirred for 25 minutes at 70 ° C with 20 ml of thionyl chloride, then the mixture is evaporated in vacuo and the crude product is allowed to react further.

b) Vyššie opísaným spôsobom získaný produkt sa vyberie do 30 ml dioxanu, zmieša sa s 0,6 ml (asi 6 mmol) piperidínu, silne sa pretrepe a nechá sa stáť cez noc, načo sa dá do vody a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej. Po vysušení organickej fázy pomocou bezvodého síranu sodného sa táto odparí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím gradientu toluén/etylacetát. Získa sa takto 0,49 g (40 % teória) hnedého číreho viskózneho sirupu (Rf = 0,36, SiO2, T1E1).b) The product obtained above is taken up in 30 ml of dioxane, mixed with 0.6 ml (about 6 mmol) of piperidine, shaken vigorously and allowed to stand overnight, then taken up in water and shaken with ethyl acetate. After drying the organic phase over anhydrous sodium sulfate, it is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel using a toluene / ethyl acetate gradient. 0.49 g (40% of theory) of a brown clear viscous syrup is obtained (Rf = 0.36, SiO2, T1E1).

31215/H31215 / H

Analogicky ako je opísané vyššie, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 7. Zlúčenina z príkladu 67 sa vyrobí podľa predpisu pre príklad 20.Analogously to the above, the compounds listed in Table 7 were prepared. The compound of Example 67 was prepared according to the procedure of Example 20.

Tabuľka 7Table 7

Pr. Pr. Štruktúra structure t .t. (°C) t .t. (° C) výťažok /%/ yield /% / I R*· I · R 47 47 O / /C V^H yj H—0/ / CV ^H yj H — 0 29,34 · 29,34 · 0,37 EE 0.37 EE 48 48 \=/ _o / \\ = / _o / \ 8,23 8.23 0,12 (T1E1) 0.12 (T1E1) 49 49 S W WITH W olej oil 10 10 0,37 (T1E1) 0.37 (T1E1)

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t.t. (’C) mp (° C) výťažok /%/ yield /% / Rf Rf 50 50 fy_F '—\ 9~ζ ^xK^CHa '-Zy-Aj ^CH· Ofy _F '- \ 9 ~ ζ ^x K ^CHa ' -Zy-Aj ^CH · O 107 107 37 37 0,28 (T1E1) 0.28 (T1E1) 51 51 Q- V z^Nv ') ^H OQ-V from ^N in ') ^H O 126 126 27 27 0,43 (T1E1) 0.43 (T1E1) 52 52 W o-/ V_/ ¹ l _ZN / \\ bW o- / V_ / ¹ l _Z N / \\ b 279 279 77 77 0,16 (ΕΕΈίΟΗ = 1:1) 0.16 (ΕΕΈίΟΗ = 1: 1) 53 53 <y_F %.k b \ x—CH,<y _F % .k b \ x — CH 69 69 56 56 0,49 (T1E1) 0.49 (T1E1)

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t.t. (°C) mp (° C) výťažok /%/ yield /% / Rr i rr and 54 54 (y· (Y · % /—\ S-N o 0-/ \—/ -AiZ % / - \ S-N o 0- / \ - / -AiZ 122 122 34 . 1 34. 1 0,31 (T1:E1) 0.31 (T1: E1) O ABOUT 55 55 olej oil 4,2 4.2 0,37 (T1E1) 0.37 (T1E1) p,. \ / p ,. \ / HN \ S. XT HN \ S. XT > > .-b .-A

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t. t. CC) t. t. CC) výťažokM výťažokM Rf Rf 5'6 5'6 H,C )~CH> H, ) ~ CH> 136 136 76 76 0,33 (T1E1) 0.33 (T1E1) ŕ à HN HN • • I I I I \ \ x* x * F F Y\ Y \ JPi ⁰ JPi ⁰ Sn y Sn y O ABOUT 57 · 57 · I I Λ Λ 13S 13S 50 50 0,31 (T1E1) 0.31 (T1E1) ΓΊ ΓΊ HN HN \ \ S WITH S WITH P P I « I « /°i⁰ / ° i ⁰ Sn v* · \-l Sn in * · \ -l V IN - - o about

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t. t. (°C) t. t. (° C) výťažok/V yield / W 58 58 H₃C^>^CH3H ₃ Cl 2 ^CH 3 109 109 59 59 0,38 (TIEl) 0.38 (TIEl) I I z HN \ from HN \ T T z^S<> 0—( 0 -vz ^S <> 0— (0 -v L' L ' N 'V' N 'IN' 59 · 59 · i and H₂CH ₂ C 11.4 11.4 53 53 0.45 (.TIEl) 0.45 (.TIEl) A A I I o-A> o A> Ur ur “Y "Y -V -IN < < 1 1

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t.t. (°C) mp (° C) výťažok/%/ « Yield /% / « Rf Rf 60 60 o about 161 161 40 40 0,46 (T1EI) 0.46 (T1EI) ⁶¹⁶¹ H,C C ^Hi> ^F^-u5° WH, C C ^H i ^{F F F} Fuuu 109 109 58 58 0,58 (T1E1) 0.58 (T1E1)

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure 1.1. (°C) 1.1. (° C) výťažok /%/ yield /% / Rf Rf 62 62 f F ^0 x> y-0 ^ 0 x> y-0 olej oil 65 65 0,17 (T1E1) 0.17 (T1E1) • • n n 0 \ 0 \ S. o-Z % S. o-Z% Xy xy Á3 Å 3 1 1 63 63 w w 153 153 66 66 0,47 (T1E1) 0.47 (T1E1) I * I I * I HN l HN l w w °-A N °

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

Pr. Pr. Štruktúra structure t. t. (°C) t. t. (° C) výťažok/³//yield / ³ // Rf Rf 64 64 A A yo l yo l 132 132 60 60 0,41 (T1E1)' 0.41 (T1E1) ' ^F L N ^F LN S_K 0-/ ^xoThe _C 0- / ^x o λ y λ y - - 65 t 65 T Q Q 107 107 71 71 0,4 (TIE1) 0.4 (TIE1) V.s V.Š Sk °“ví ⁰ Sk ° “knows ⁰ O ABOUT

31215/H31215 / H

Tabuľka 7 (pokračovanie)Table 7 (continued)

1«1 '

Pr. ! Pr. ! Štruktúra structure 1.1. (°C) 1.1. (° C) výťažok/%/ Yield /% / *r * r 66 66 ^c'v^ ^c 'v ^ 110 110 62 62 0,57 (TlÉľ) 0.57 (TlÉľ) O ABOUT - - HN 1 HN 1 ^FF 7°T° 7 ° T ° k/y k / y O 1 ABOUT 1 » » 67 67 o about 106 106 6 6 0,23 (Hexan:EE 0.23 (Hexane: EE <ⁿx Λ ΎΫ< ⁿ x Λ ΎΫ N^/^CK3 X^ZJ CTN / ^CK 3 X ^Z J CT 3:1) Al,0₃ 3: 1) Al, 0 ₃ U U

31215/H31215 / H

Príklad 68Example 68

-(2 -fl uórbenzy l)-3-(4-mety l-3 - hyd roxy metyloxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]py rid í n- (2-Fluorobenzyl) -3- (4-methyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl) -pyrazolo [3,4-b] pyridine

330 mg (0,84 mmol) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(1,1-dichlórbut-1-én-3-yl-amido)pyrazolo [3,4-bjpyridínu, 1,7 ml hydroxidu sodného 1 N (1,68 mmol) a 3,3 ml 1metyl-2-pyrolidónu sa mieša cez noc pri teplote 50 °C, načo sa ochladí. Reakčná zmes sa zmieša s vodou a etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, zahustí sa a získaný zvyšok sa vysuší za vysokého vákua. Pevná látka sa potom zmieša so zmesou cyklohexán/EE 2:1, pričom vzniknú kryštály. Kryštály sa potom odsajú a pri teplote miestnosti sa rozmiešajú s dietyléterom. Nerozpustné nečistoty sa oddelia, éterický roztok sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí chromatograficky. Získa sa takto 52,1 mg (18 %) 1-(2-fluórbenzyl)-3-(4-metyl-3-hydroxymetyloxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]pyridínu. T.t. = 145 °C, Rf = 0,074 (cyklohexán/EE 2 : 1), MS (ESI-POSITIV): 339 (100 [M+H]⁺).330 mg (0.84 mmol) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- (1,1-dichlorobut-1-en-3-yl-amido) pyrazolo [3,4-b] pyridine, 1.7 ml of sodium hydroxide 1 N (1.68 mmol) and 3.3 mL of 1-methyl-2-pyrrolidone were stirred overnight at 50 ° C and then cooled. The reaction mixture is mixed with water and ethyl acetate, the organic phase is separated, dried over sodium sulphate, concentrated and the residue is dried under high vacuum. The solid is then mixed with cyclohexane / EE 2: 1 to give crystals. The crystals are then aspirated and stirred at room temperature with diethyl ether. The insoluble impurities are separated, the ether solution is concentrated and the residue is purified by chromatography. 52.1 mg (18%) of 1- (2-fluorobenzyl) -3- (4-methyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl) -pyrazolo [3,4-b] pyridine is obtained. Mp = 145 ° C, R f = 0.074 (cyclohexane / EE 2: 1), MS (ESI-POSITIV): 339 (100 [M + H] ⁺ ).

Príklad 69Example 69

1-(2-fluórbenzyl)-3-(4-etyl-3-hydroxymetyloxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]pyridín1- (2-fluorobenzyl) -3- (4-ethyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl) -pyrazolo [3,4-b] pyridine

31215/H31215 / H

Uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je opísané v príklade 68 vo výťažku 52 % teórie. R_f = 0,33 (hexán/EE 1:1).The title compound was prepared analogously to Example 68 in a yield of 52% of theory. _Rf = 0.33 (hexane / ethyl acetate 1: 1).

31215/H31215 / H

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Substituované deriváty pyrazolu všeobecného vzorca I (D v ktoromSubstituted pyrazole derivatives of the general formula I (D) wherein: R¹ znamená päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený aromatický heteŕocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže byť viazaný cez dusíkový atóm, a ktorý je prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný aminoskupinou, azidovou skupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxýskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómami halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričomR ¹ represents a five- or six-membered saturated aromatic heterocycle with up to three heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen, which may be bonded via a nitrogen atom and which is optionally up to three times the same or differently substituted by amino, azide, formyl, carboxyl, mercaptyl, hydroxy, straight or branched acyl, alkylthio, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen, phenyl or straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms it may be substituted by hydroxy, amino, carboxyl, straight or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino of up to 5 carbon atoms or the radical of the formula -OR ⁴ , wherein: R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -SiR⁵R⁶R⁷, pričomR ⁴ represents a straight or branched acyl group of up to 5 carbon atoms or a group of the formula -SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ , wherein: R⁵, R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorcaR ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are the same or different and represent an aryl group of 6 to 10 carbon atoms or an alkyl group of up to 6 carbon atoms, and / or are substituted with the remainder of the formula 31215/H alebo -S(O)_CNR⁹R¹⁰ pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1, 2 alebo 3,31215 / H or -S (O) _C NR ⁹ R ¹⁰ wherein a and bab 'are the same or different and are 0,1, 2 or 3, R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 aR ⁸ represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms, c represents the number 1 or 2, and R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom halogénu, alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, aleboR ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 10 carbon atoms optionally substituted by a cycloalkyl group of 3 to 8 carbon atoms or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms which may itself be substituted with a halogen atom, or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted with a halogen atom, or a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms, or R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý prípadne môže obsahovať ďalší kyslíkový atóm alebo zvyšok NR¹¹, pričomR ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom form a 5- to 7-membered saturated heterocycle, which may optionally contain an additional oxygen atom or a NR ¹¹ radical, wherein: R¹¹ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s ažR11 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having from 1 to ³ carbon atoms; 4 uhlíkovými atómami, zvyšok vzorca benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované halogénom,4 carbon atoms, the radical of the formula benzyl or phenyl, the ring systems being optionally substituted by halogen, 31215/H31215 / H R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby šesťčlenný nasýtený alebo aromatický heterocyklus s až troma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je pripadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltioalebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom tieto môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarboxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus pripadne substituovaný zvyškom vzorca -NR¹²R¹³ alebo -S(O)c NR⁹ R¹⁰', pričomR ² and R ³ , including the double bond, form a six-membered saturated or aromatic heterocycle with up to three heteroatoms from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen, optionally up to three times the same or differently substituted with formyl, carboxy, hydroxy, mercaptyl, or a branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl radical of up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, halogen or a straight or branched alkyl or alkoxy radical of up to 6 carbon atoms each of which may be substituted by hydroxy, amino, carboxy or straight or branched chain , an alkoxy or alkoxycarboxyl group of up to 5 carbon atoms in each case, and / or the heterocycle is optionally substituted by a radical of the formula -NR ¹² R ¹³ or -S (O) c NR ⁹ R ¹⁰ ', wherein R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami aleboR ¹² and R ¹³ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 6 carbon atoms or R¹² znamená vodíkový atóm aR ¹² represents a hydrogen atom and R¹³ znamená formylovú skupinu a c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo je heterocyklus prípadne substituovaný skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričomR ¹³ represents a formyl group and c ', R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above for c, R ⁹ and R ¹⁰ and are the same or different therewith and / or the heterocycle is optionally substituted by a phenyl group, which may itself be up to twice the same or optionally substituted by a halogen atom or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 6 carbon atoms in each case, and / or the heterocycle optionally substituted by a group of the formula -N = CH-NR ¹⁴ R ¹⁵ , wherein: R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami aR ¹⁴ and R ¹⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group or a straight or branched alkyl group having up to 6 carbon atoms, and 31215/H31215 / H A znamená päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo fenylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, azidoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a/alebo je substituovaná skupinou vzorca -(CO)d-NR¹⁶R¹⁷, pričom d znamená číslo 0 alebo 1aA is a 5- or 6-membered aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and / or oxygen or phenyl, optionally substituted up to three times equally or differently with amino, mercaptyl, hydroxy, formyl, carboxy, straight or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 6 carbon atoms, nitro, cyano, trifluoromethyl, azido, halogen, phenyl or a straight or branched alkyl of up to 6 carbon atoms which may itself be substituted hydroxy, carboxy, straight or branched chain acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl of up to 5 carbon atoms, and / or substituted by - (CO) d-NR ¹⁶ R ¹⁷ , where d is 0 or 1a R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a straight or branched alkyl or acyl group of up to 5 carbon atoms each, and their isomeric forms and salts. 2. Substituované deriváty pyrazolu pódia nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktoromSubstituted pyrazole derivatives according to claim 1, in which R¹ znamená pyrimidinylovú, pyridazinylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, tetrahydropyranylovú, tetrahydrofuranylovú, furylovú, pyrolylovú, tienylovú, imidazolylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, pyrazolylovú, oxadiazolylovú, tiadiazolylovú, izoxazolylovú, izotiazolylovú, pyranylovú alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne aminoskupinou, formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- aleboR ¹ represents pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, pyrazolyl, isadiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, thiazolyl, which are optionally substituted up to three times equally or differently with amino, formyl, mercaptyl, carboxy, hydroxy, straight or branched acyl, alkoxy, alkylthio or 31215/H alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškom vzorca -OR⁴, pričom31215 / H alkoxycarbonyl of up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azide, fluorine, chlorine or bromine, phenyl or straight or branched alkyl of up to 5 carbon atoms, which may itself be substituted by hydroxy, amino, carboxy , a straight or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino group each having up to 4 carbon atoms or the radical of the formula -OR ⁴ , wherein: R⁴ znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorcaR ⁴ represents a straight or branched acyl group of up to 4 carbon atoms, and / or is substituted with a radical of formula O----CH.O ---- CH. OCH. - (CH,)_a n* . = aleboOCH. - (CH3) _and n *. = or OR“OR " -S(O)c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0, 1, 2 alebo 3,-S (O) c-NR ⁹ R ¹⁰ , wherein a and bab 'are the same or different and are 0, 1, 2 or 3, R⁸ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, c znamená číslo 1 alebo 2 aR ⁸ represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having up to 3 carbon atoms, c represents the number 1 or 2, and R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou alebo naftylovou alebo fenylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom,R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 9 carbon atoms, which is optionally substituted by cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl or naphthyl or phenyl groups which may themselves be substituted fluorine or chlorine, or represents a phenyl or naphthyl group optionally substituted by fluorine or chlorine, 31215/H alebo znamená cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu alebo31215 / H or is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, or R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový kruh alebo zvyšok vzorcaR ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom form a morpholine ring or a radical of formula Ό· d alebo pričomAlebo · d or where R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom,R ¹¹ represents hydrogen, methyl or a radical of the formula or represents benzyl or phenyl, where the ring systems are optionally substituted by fluorine or chlorine, R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so, vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,R ² and R ³ form a double bond and including the pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl which are optionally substituted up to three times in an identical or different manner by formyl, carboxyl, hydroxyl, mercapto group, a linear or branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl having, in each case up to 5 carbon atoms, nitro, cyano, azide, fluorine, chlorine or bromine or straight or branched alkyl or alkoxy of up to 5 carbon atoms, which may themselves be substituted by hydroxy, amino, carboxy or straight or branched acyl or alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms in each case, 31215/H a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú prípadne substituované skupinou vzorca -NR^1ZR¹³ alebo -S(O)_C NR⁹ R¹⁰', pričom31215 / H and / or the abovementioned heterocyclic rings are optionally substituted by a group of the formula -NR ¹³ R ^1Z, or -S (O) NR ⁹ _C ¹⁰ R ', wherein R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aleboR ¹² and R ¹³ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms, or R¹² znamená vodíkový atóm aR ¹² represents a hydrogen atom and R¹³ znamená formylovú skupinu a c', R⁹ a R¹⁰ majú význam uvedený vyššie pre c, R⁹ a R¹⁰ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú vyššie uvedené heterocyklické kruhy prípadne substituované skupinou vzorca -N=CH-NR¹⁴R¹⁵, pričomR ¹³ is a formyl group and c ', R ⁹ and R ¹⁰ are as defined above for c, R ⁹ and R ¹⁰ and are the same or different with them and / or the above heterocyclic rings are optionally substituted with a phenyl group which may itself be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 4 carbon atoms each, and / or the aforementioned heterocyclic rings optionally substituted by a group of formula -N = CH-NR ¹⁴ R ¹⁵ , wherein R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR ¹⁴ and R ¹⁵ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 4 carbon atoms and A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, tetrahydrofuranylovú, fenylovú, morfolinylovú, pyrimidylovú, pyrazinylovú, pyridazinylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁶R¹⁷, pričomA represents tetrahydropyranyl, thienyl, tetrahydrofuranyl, phenyl, morpholinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or pyridyl group, which may optionally be up to two times the same or differently substituted by hydroxy, formyl, carboxy, straight or branched alkoxy, alkyloxy, alkoxy, alkoxy, alkyloxy up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine or bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight or branched alkyl of up to 4 carbon atoms, which may itself be substituted by hydroxy, carboxy, straight or branched alkoxy, alkoxy or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, and / or substituted by a group of the formula - (CO) _d -NR ¹⁶ R ¹⁷ , wherein 31215/H31215 / H ΊΑ d znamená číslo 0 alebo 1 aDΑ d stands for 0 or 1 a R¹⁶ a R¹⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.R ¹⁶ and R ¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom, a phenyl group, a benzyl group or a straight or branched alkyl or acyl group of up to 4 carbon atoms each, and their isomeric forms and salts. 3. Substituované deriváty pyrazolu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktoromThe substituted pyrazole derivatives according to claim 1, in which R¹ znamená imidazolylovú, furylovú, pyridylovú, pyrolylovú, pyrazinylovú, pyrimidylovú, izoxazolylovú, oxazolylovú alebo tiazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát substituované rovnako alebo rôzne formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, aminoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, kyanoskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonýlovou skupinou so vždy až 4· uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonýlovou alebo acylamínovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo sú substituované zvyškom vzorcaR ¹ represents an imidazolyl, furyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, isoxazolyl, oxazolyl or thiazolyl group, which are optionally substituted up to three times with the same or different formyl, mercaptyl, amino, fluoro or chloro, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano, cyano , alkoxy, alkylthio or alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms or straight or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which itself may be substituted by hydroxy, amino, carboxy, straight or branched acyl, alkoxy, alkoxycarbonyl or acylamino in each case up to 3 carbon atoms, and / or substituted by the radical of the formula OCH₂-(CH₂)_a OCH ₂ - (CH ₂ ) _a ΟίΟΗ,ζ—CH,‘ΟίΟΗ, ζ-CH " O(CH,)_b'—CH₃ aleboO (CH 2) _b '—CH ₃ or -S(O)_c-NR⁹R¹⁰, pričom a, b a b' sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0,1 alebo 2,-S (O) _c -NR ⁹ R ¹⁰ , wherein a and bab 'are the same or different and are 0,1 or 2, R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, c znamená číslo 1 alebo 2 aR ⁸ represents a hydrogen atom or a methyl group, c represents the number 1 or 2 and 31215/H31215 / H R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 9 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná naftylovou alebo fenylovou skupinou, alebo znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované fluórom alebo chlórom, alebo znamená cyklopropylovú alebo cykloheptylovú skupinu aleboR ⁹ and R ¹⁰ are the same or different and represent a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group of up to 9 carbon atoms optionally substituted by a naphthyl or phenyl group, or a phenyl or naphthyl group optionally substituted by fluorine or chlorine, or is cyclopropyl or cycloheptyl or R⁹ a R¹⁰ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový kruh alebo zvyšok vzorca alebo pričomR ⁹ and R ¹⁰ together with the nitrogen atom form a morpholine ring or a radical of formula or wherein R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo zvyšok vzorca alebo znamená benzylovú alebo fenylovú skupinu, pričom kruhové systémy sú prípadne substituované chlórom,R ¹¹ represents a hydrogen atom, a methyl group or a radical of formula or represents a benzyl or phenyl group, the ring systems being optionally substituted with chlorine, R² a R³ tvoria za zahrnutia dvojitej väzby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový alebo pyridazinylový kruh, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio- alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou acylovou,R ² and R ³ , with the double bond included, form a pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl ring, which may optionally be up to three times the same or differently substituted by a formyl, carboxy, hydroxy, mercaptyl, straight or branched acyl, alkylthio or alkoxycarbonyl group. up to 4 carbon atoms, nitro, cyano, fluorine or chlorine, or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 3 carbon atoms, which may themselves be substituted by hydroxy, amino, carboxy or straight or branched acyl, 31215/H alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo vyššie uvedené heterocyklické kruhy sú prípadne substituované aminoskupinou, Ν,Ν-dimetylaminoskupinou alebo zvyškom vzorca -NH-CHO alebo -N=CH-N(CH₃)₂ a/alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná zvyškom vzorca -O(CH₂)₂-CH3 a31215 / H alkoxy or alkoxycarbonyl having in each case up to 3 carbon atoms, and / or the above heterocyclic rings are optionally substituted with amino, Ν, Ν-dimethylamino or the radical of the formula -NH-CHO or -N = CH-N (CH ₃ ) ₂ and / or a phenyl group, which may itself be substituted by the radical of the formula -O (CH ₂ ) ₂ -CH 3 and A znamená tetrahydropyranylovú, tienylovú, fenylovú, pyrimidylovú alebo pyridylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkyltio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou, alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, a ich izomérne formy a soli.A represents a tetrahydropyranyl, thienyl, phenyl, pyrimidyl or pyridyl group optionally substituted up to two times the same or differently with hydroxy, formyl, carboxy, straight or branched acyl, alkylthio, alkyloxyacyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, in each case up to 3 carbon atoms, fluorine, chlorine or bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl or straight or branched alkyl of up to 3 carbon atoms, which may itself be substituted by hydroxy, carboxy, straight or branched acyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, in each case up to 3 and isomeric forms and salts thereof. 4. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa v závislosti od rôznych významov heterocyklov, uvádzanýchA process for the preparation of substituted pyrazole derivatives of the general formula I according to claim 1, characterized in that, depending on the different meanings of the heterocycles mentioned, A) Zlúčeniny všeobecného vzorca IIA) Compounds of formula II R¹ - D (H).R ^{@ 1} --D (H). v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam awherein R ^{1 is} as defined above and D znamená zvyšky vzorcovD stands for formula remnants CN cn .CN cn. 31215/H v ktorých31215 / H in which R¹⁸ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca IIIR ¹⁸ is C 1 -C 4 alkyl, reacted with compounds of formula III A-CH2-NH-NH2 v ktorom má A vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne všeobecného vzorca IV alebo IVa za prítomnosti bázy, na zlúčeniny (IVa) v ktorých majú A a R¹ vyššie uvedený význam, potom cyklizujú s a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IVa sa karboxylovými kyselinami, nitrilmi, formamidmi alebo guanidínovými soľami, a v prípade zlúčenín všeobecného vzorca IV sa cyklizujú s 1,3-dikarbonylovými derivátmi, ich soľami, tautomérmi, enolétermi alebo enamínmi, v prítomnosti kyselín a prípadne s použitím mikrovlnného žiarenia, alebo saA-CH2-NH-NH 2 in which A has the abovementioned meaning, in inert solvents, if appropriate formula IV or IVa in the presence of a base, the compound (IVa) in which A and R ¹ as defined above, then cyclized sav for compounds of the formula IVa with carboxylic acids, nitriles, formamides or guanidine salts, and in the case of the compounds of the formula IV cyclized with 1,3-dicarbonyl derivatives, their salts, tautomers, enol ethers or enamines, in the presence of acids and optionally using microwave radiation, or the B) v prípade, že R² a R³ spoločne tvoria pyrazínový kruh, najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IV nitrozáciou na zlúčeniny všeobecného vzorca VB) when R ² and R ³ together form a pyrazine ring, first convert the compounds of formula IV by nitrosation to compounds of formula V AA L_N'ⁿ L _N ' ⁿ H_:N (V).H _: N (V). 31215/H v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, v druhom kroku sa vyrobí redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI h₂n31215 / H in which A and R ^{1 are} as defined above, in a second step, is produced by reducing the compound of the general formula VI h ₂ n A nh₂ (VI).A n ₂ (VI). v ktorom majú A a R¹ vyššie uvedený význam, a nakoniec sa cyklizujú pomocou 1,2-dikarbonylových zlúčenín, výhodne vodného roztoku glyoxalu, alebo sain which A and R ^{1 are} as defined above, and are finally cyclized with 1,2-dicarbonyl compounds, preferably an aqueous solution of glyoxal, or C) zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom majú A¹, R² a R³ vyššie uvedený význam aC) compounds of formula VII (VII) wherein A ¹ , R ² and R ^{3 are} as defined above and a L znamená zvyšok vzorca -SnR¹⁹R²⁰R²¹, -ZnR²², atóm jódu, brómu alebo triflátovú skupinu, pričomL represents a radical of the formula -SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ , -Zn R ²² , an iodine atom, a bromine atom or a triflate group, wherein: R¹⁹, R²⁰ a R²¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú _· alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ are the same or different and represent a straight or branched alkyl group having up to 4 carbon atoms and R²² znamená atóm halogénu, nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VIIIR ²² is halogen, reacted with compounds of formula VIII R¹ - T (VIII), v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, a v prípade, že L = -SnR¹⁹R²⁰R²¹ alebo -ZnR²²,R ¹ - H (VIII) wherein R ¹ has the abovementioned meaning, and, if L = -SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ or -ZnR ^22, T znamená triflátovú skupinu alebo atóm halogénu, výhodne brómu,T represents a triflate group or a halogen atom, preferably bromine, 31215/H a v prípade, že L = jód, bróm alebo triflátová skupina,31215 / H and when L = iodine, bromine or triflate, T znamená zvyšok vzorca SnR¹⁹ R²⁰ R²¹, ZnR²² alebo BR²³ R²⁴, pričomT represents a residue of the formula SnR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ , ZnR ²² or BR ²³ R ²⁴ , wherein R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² majú významy uvedené vyššie pre R¹⁹, R²⁰, R²¹ a R²² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne aR ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ²² have the meanings given above for R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ and R ²² and are the same or different thereto and R²³ a R²⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo spoločne tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný karbocyklický kruh, v paládiom katalyzovanej reakcii v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, alebo saR ²³ and R ²⁴ are the same or different and represent hydroxy, aryloxy of 6 to 10 carbon atoms or a straight or branched alkyl or alkoxy group of up to 5 carbon atoms or together form a 5- or 6-membered carbocyclic ring, in a palladium catalyzed reaction in inert solvents, optionally in the presence of a base; D) v prípade, že R¹ = pričomD) in case R ¹ = where R²⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IXR ²⁵ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted with a halogen atom, will convert compounds of formula IX CO-CI (IX), v ktorom majú A, R a R³ vyššie uvedený význam, buď priamo reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XCO-CI (IX) in which A, R and R ^{3 are} as defined above, either directly by reaction with a compound of formula X 31215/H v ktorom má R²⁵ vyššie uvedený význam, v systéme NaOCO-CH3/N-metylpyrolidín na zlúčeniny všeobecného vzorca la ·* v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a potom sa pôsobením hydroxidu draselného v metylalkohole acetylová skupina odštiepi, alebo sa najprv reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IX so zlúčeninami všeobecného vzorca X vyrobia zlúčeniny všeobecného vzorca XI (Xi).31215 / H in which R ^{25 is} as defined above, in the NaOCO-CH 3 / N-methylpyrrolidine system to compounds of formula Ia * in which R ² , R ³ , A and R ^{25 are} as defined above and then treated with potassium hydroxide in methyl alcohol, the acetyl group is cleaved, or compounds of formula XI (Xi) are first prepared by reacting compounds of formula IX with compounds of formula X. v ktorom majú R², R³, A a R²⁵ vyššie uvedený význam a v ďalšom kroku sa pôsobením hydroxidu draselného vyrobia hydroxymetylzlúčeniny a prípadne sa alkyláciou prevedú na zodpovedajúce alkoxyzlúčeniny a v prípade skupín -S(O)_CNR⁹R¹⁰ a -S(O)_CNR⁹R¹⁰, keď sa vychádza z nesubstituovaných zlúčenín všeobecného vzorca I, sa nechajú najprv reagovať s tionylchloridom a v druhom kroku so zodpovedajúcimi amínmi a prípadne sa substituenty, uvádzaní u R¹, R², R³ a/alebo A, obmenia alebo zavedú pomocou bežných metód, výhodne chloráciou, katalytickouwherein R ² , R ³ , A and R ^{25 are} as defined above, and in the next step, potassium hydroxide is prepared by treatment with potassium hydroxide and optionally converted to the corresponding alkoxy compounds by alkylation and, for the -S (O) _C NR ⁹ R ¹⁰ and -S ( O) _C NR ⁹ R ¹⁰ , starting from unsubstituted compounds of formula I, are first reacted with thionyl chloride and in the second step with the corresponding amines and optionally with the substituents mentioned for R ¹ , R ² , R ³ and / or A, or introduced by conventional methods, preferably by chlorination, catalytic 31215/H hydrogenáciou, redukciou, oxidáciou, odštiepením ochranných skupín a/alebo nukleofilnou substitúciou.31215 / H by hydrogenation, reduction, oxidation, cleavage of protecting groups and / or nucleophilic substitution. 5. Liečivo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát pyrazolu všeobecného vzorca I podľa nároku 1.Medicament, characterized in that it contains at least one pyrazole derivative of the general formula I according to claim 1. 6. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 prevedie prípadne s bežnými pomocnými látkami a prísadami na vhodnú aplikačnú formu.A process for the manufacture of medicaments, characterized in that at least one compound of the formula I according to claim 1 is converted, if appropriate, with customary auxiliaries and additives into a suitable dosage form. 7. Liečiva, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s organickým nitrátom alebo NO-donorom.Medicaments comprising at least one compound of the formula I according to claim 1 in combination with an organic nitrate or NO-donor. 8. Liečiva, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii so zlúčeninami, ktoré inhibujú odbúravanie cyklického guanozinmonofosfátu (cGMP).Medicaments comprising at least one compound of the formula I according to claim 1 in combination with compounds that inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorení srdcového obehu krvi.Use of compounds of formula I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiovascular diseases. 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiv na profýlaxiu a ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií.Use of compounds of formula I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases and ischemia.