PL219269B1 - Deuterowane pochodne katecholoaminy i ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne, zawierające te związki - Google Patents
Deuterowane pochodne katecholoaminy i ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne, zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL219269B1 PL219269B1 PL377584A PL37758403A PL219269B1 PL 219269 B1 PL219269 B1 PL 219269B1 PL 377584 A PL377584 A PL 377584A PL 37758403 A PL37758403 A PL 37758403A PL 219269 B1 PL219269 B1 PL 219269B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- deuterated
- physiologically acceptable
- acceptable salts
- catecholamine derivatives
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są deuterowane pochodne katecholoaminy i ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne, zawierające te związki.
Znanych przedstawicieli katecholoamin, takich jak L-Dopa (Iewodopa) i jej estry z kwasem karboksylowym, stosuje się m.in. do terapii choroby Parkinsona i zespołu niespokojnych nóg. Takim ® środkiem leczniczym, który zawiera substancję lewodopa, jest przykładowo Dopaflex®. Substancja L-DOPA działa na poziom dopaminy w komórkach nerwowych mózgu. Inaczej niż dopamina, może ona sama przekraczać barierę krew-mózg i w mózgu przekształcać się w dopaminę.
Dalej, substancję lewodopa w środkach leczniczych aplikuje się w mieszaninie z dodatkami aktywnymi. W szczególności znajdują zastosowanie mieszaniny substancji lewodopa z obwodowymi inhibitorami dekarboksylazy, z inhibitorami transferazy katechino-O-metyIowej (COMT), z inhibitorami dla enzymu + oksydazy monoaminowej (MAO) i dla β-hydroksylazy dopaminowej.
W związku z tym stosowanymi inhibitorami dekarboksylazy są, przykładowo, 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazyd D,L-seryny (benserazyd), kwas (-)-L-a-hydrazyno-3,4-dihydroksy-a-metylohydrocynamonowy (karbidopa), 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazyd L-seryny, 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazyd glicyny i 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazyd L-tyrozyny. Przykładami złożonych ® preparatów z substancji lewodopa i inhibitorów dekarboksylazy są m. in. środki o nazwie Madopar® ® (lewodopa i chlorowodorek benserazydu) oraz Nacom® (lewodopa i karbidopa).
Przykładami inhibitorów-COMT są entakapon (środek o nazwie Comtan®) i kabergolina, a często stosowanymi inhibitorami-MAO są chlorowodorek selegiliny, moklobemid i tranylocypromina. Jako substancje hamujące β-hydrolazę dopaminową opisuje się 5-butylopikolinian wapnia i 5-pentylopikolinian wapnia (opis nr DE-A 2 049 115).
Zadaniem niniejszego wynalazku jest opracowanie deuterowanych pochodnych katecholoaminy, które w porównaniu z już znanymi związkami wykazują polepszone właściwości farmakokinetyczne i/lub farmakodynamiczne oraz opracowanie pochodnych katecholoaminy, które można stosować do profilaktyki psychoz, m.in. schizofrenii i wykorzystać do wytwarzania środków leczniczych do profilaktyki psychoz.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że zgodne z wynalazkiem, deuterowane pochodne katecholoaminy wykazują znacznie lepsze właściwości farmakokinetyczne i/lub farmakodynamiczne niż związki nie deuterowane i że poza tym można je stosować do profilaktyki psychoz i do wytwarzania środków leczniczych do profilaktyki i psychoz.
Zgodnie z wynalazkiem zadanie rozwiązuje się dzięki opracowaniu związków o ogólnym wzorze I:
w którym:
2 3
R1 jest atomem H lub D, R2 oznacza H lub D, R3 jest atomem H, D, rodnikiem C1-C6-alkilowym lub C5-C6-cykloalkilowym, deuterowanym rodnikiem C1-C6-alkilowym lub C5-C6-cykloalkilowym, R4 5 oznacza H lub D, a R5 jest atomem H lub D, mianowicie kwas L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy.
PL 219 269 B1
Możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do leczenia schorzeń z niedoboru dopaminy, bądź schorzeń, które polegają na zakłóconym przenoszeniu tyrozyny lub na zaburzonej dekarboksylazie tyrozyny, takich jak choroba Parkinsona, zespół niespokojnych nóg, dystonia, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
Możliwe jest przy tym zastosowanie deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, w mieszaninie z inhibitorem enzymu lub z wieloma inhibitorami enzymu, do leczenia schorzeń z niedoboru dopaminy, bądź schorzeń, które polegają na zakłóconym przenoszeniu tyrozyny lub na zaburzonej dekarboksylazie tyrozyny, takich jak choroba Parkinsona, zespół niespokojnych nóg, dystonia, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
Możliwe jest, gdy w przypadku inhibitora enzymu lub inhibitorów enzymu chodzi o inhibitor dekarboksylazy i/lub o inhibitor transferazy katechino-O-metylowej, i/lub o inhibitor oksydazy monoaminowej, i/lub o inhibitor β-hydroksylazy.
Możliwe jest, gdy inhibitor dekarboksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu D,L-seryny (benserazyd), kwasu (-)-L-a-hydrazyno-3,4-dihydroksy-a-metylohydrocynamonowego (karbidopa), 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-seryny, 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu glicyny i 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-tyrozyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwe jest, gdy inhibitor transferazy katechino-O-metylowej wybiera się z entakaponu i kabergoliny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwe jest też, gdy inhibitor oksydazy monoaminowej wybiera się ze zbioru, składającego się z selegiliny, moklobemidu i tranylocyprominy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Ponadto, możliwe jest, gdy inhibitor β-hydroksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 5-butylopikolinianu wapnia i 5-pentylopikolinianu wapnia oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń z niedoboru dopaminy, bądź schorzeń, które polegają na zakłóconym przenoszeniu tyrozyny lub na zaburzonej dekarboksylazie tyrozyny, takich jak choroba Parkinsona, zespół niespokojnych nóg, dystonia, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, który obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatkowych zawiera deuterowane katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole a także jeden lub wiele inhibitorów enzymu, do leczenia choroby Parkinsona, zespołu niespokojnych nóg, dystonii, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, który obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatkowych zawiera substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera deuterowane katecholoaminy o wyżej określonym wzorze I, do leczenia choroby Parkinsona, zespołu niespokojnych nóg, dystonii, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym w przypadku inhibitora enzymu lub inhibitorów enzymu chodzi o inhibitor dekarboksylizy i/lub o inhibitor transferazy katechino-O-metylowej, i/lub o inhibitor oksydazy monoaminowej, i/lub o inhibitor β-hydroksylazy.
Ponadto, możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor dekarboksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu D,L-seryny (benserazyd), kwasu (-)-L-α-hydrazyno-3,4-dihydroksy-α-metylohydrocynamonowego (karbidopa), 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-seryny, 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu glicyny i 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)-hydrazydu L-tyrozyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL 219 269 B1
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor transferazy katechino-O-metylowej wybiera się z entakaponu i kabergoliny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Możliwy ponadto jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor oksydazy monoaminowej wybiera się ze zbioru, składającego się z selegiliny, moklobemidu i tranylocyprominy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Poza tym, możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor β-hydroksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 5-butylopikolinianu wapnia i 5-pentylopikolinianu wapnia oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do profilaktyki psychoz, zwłaszcza u predysponowanych pacjentów, do profilaktyki nawrotów, a zwłaszcza też do leczenia psychoz ostrych, zwłaszcza w przypadku symptomatologii negatywnej.
Możliwe jest przy tym zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, w mieszaninie z jednym lub z wieloma inhibitorami enzymu, do profilaktyki psychoz oraz do leczenia psychoz ostrych, zwłaszcza w przypadku symptomatologii negatywnej.
Ponadto, możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, gdy w przypadku inhibitora enzymu lub inhibitorów enzymu chodzi o inhibitor dekarboksylazy i/lub o inhibitor transferazy katechino-O-metylowej, i/lub o inhibitor oksydazy monoaminowej, i/lub o inhibitor β-hydroksylazy.
Możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, gdy inhibitor dekarboksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu D,L-seryny (benserazyd), kwasu (-)^-α-ήγdrazyno-3,4-dihydroksy-α-metylohydrocynamonowego (karbidopa), 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-seryny, 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu glicyny i 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-tyrozyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, gdy inhibitor transferazy katechino-O-metylowej wybiera się z entakaponu i kabergoliny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Ponadto, jest przy tym możliwe zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, gdy inhibitor oksydazy monoaminowej wybiera się ze zbioru, składającego się z selegiliny, moklobemidu i tranylocyprominy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, gdy inhibitor β-hydroksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 5-butylopikolinianu wapnia i 5-pentylopikolinianu wapnia oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwe jest zastosowanie zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania środków leczniczych do profilaktyki psychoz.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, który obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatkowych zawiera zgodne z wynalazkiem, deuterowane katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, do profilaktyki psychoz i do leczenia psychoz ostrych.
Możliwy jest przy tym preparat farmaceutyczny, który obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatkowych zawiera zgodne z wynalazkiem, deuterowane katecholoaminy oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole a także jeden lub wiele inhibitorów, do profilaktyki psychoz i do terapii psychoz ostrych.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym w przypadku inhibitora enzymu lub inhibitorów enzymu chodzi o inhibitor dekarboksylazy i/lub o inhibitor transferazy katechino-O-metylowej, i/lub o inhibitor oksydazy monoaminowej, i/lub o inhibitor β-hydroksylazy.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor dekarboksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu D,L-seryny (benserazyd), kwasu (-)-L^-hydrazyno-3,4-dihydroksy-α-metylohydrocynamonowego (karbidopa), 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-seryny, 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu glicyny i 2-(2,3,4-trihydroksybenzylo)hydrazydu L-tyrozyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor transferazy katechino-O-metylowej wybiera się z entakaponu i kabergoliny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL 219 269 B1
Możliwym jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor oksydazy monoaminowej wybiera się ze zbioru, składającego się z selegiliny, moklobemidu i tranylocyprominy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Możliwy jest preparat farmaceutyczny, w którym inhibitor β-hydroksylazy wybiera się ze zbioru, składającego się z 5-butylopikolinianu wapnia i 5-pentylopikolinianu wapnia oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Wytwarzanie zgodnego z wynalazkiem kwasu L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego następuje, jak w publikacji Binns'a i współpracowników, J. Chem. Soc. (C), 1970, strony 1134-1138, gdzie m. in. opisuje się wytwarzanie racemicznego kwasu 2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego. Z wyjściowego 3,4-dimetoksybenzoesanu etylowego wytwarza się dideutero-(3,4-dimetoksyfenylo)metan na drodze reakcji z deuterkiem litowoglinowym. Z niego na drodze reakcji z chlorkiem tionyIu wytwarza się 4-(chlorodideuterometylo)-1,2-dimetoksybenzen, który drogą reakcji z solą sodową acetamidomalonianu dietylowego przeprowadza się w deuterowany 3,4-dimetoksybenzyloacetamidomalonian dietylowy, a ten ostatni na drodze traktowania etanolowym roztworem wodorotlenku potasowego przekształca się w kwas D,L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy.
Zgodne z wynalazkiem zadanie wytworzenia L-enancjomeru aminokwasu, dideuterowanego w położeniu-β,β, można było rozwiązać dzięki temu, że w tym miejscu podjęto rozszczepianie racematu, analogicznie do sposobu ujawnionego w opisie patentowym nr CH 59 098. Stwierdzono, że również kwas L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy można z roztworu bardzo łatwo wyodrębniać, dzięki tworzeniu kryształów z (R)-(+)-1-fenyloetyloaminą.
Z kwasu L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego, następnie drogą łagodnego rozszczepiania, analogicznego do sposobu Jung'a i współpracown ików, J. Org. Chem., tom 42, Nr. 23, 1977, strony 3761-3764, otrzymano zgodny z wynalazkiem kwas L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy. Z tego aminokwasu następnie w niskiej temperaturze na drodze reakcji z chlorkiem tionylu i deuterowanym lub nie deuterowanym wytworzono zgodny z wynalazkiem ester związku dideuterowanego w położeniu -β.
Szczególną zaletą jest przy tym to, że z ługu macierzystego z rozszczepiania racematu można było wyodrębniać pozostały kwas D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, który po rozszczepieniu eteru można było jako edukt stosować do wytwarzania dalszych związków według wynalazku.
Ponadto, kwas L^-amino^^-dideutero^-^A-dihydroksyfeny^propionowy jako edukt służy do dodatkowego deuterowania w fenylowym pierścieniu aminokwasu, przy czym związek ten, analogicznie do publikacji Vining'a i współpracowników, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, tom XVIII, Nr. 11, 1981, strony 1683-1692, wprowadza się w reakcji z D2O w temperaturze 190°C w autoklawie. Otrzymany kwas L-2-amino-3,3-dideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihydroksyfenylo)propionowy następnie przeprowadzano, jak opisano wyżej, w ester według wynalazku. W przypadku wytwarzania, bądź wyodrębniania estru podwyższano stabilność otrzymanego estru poprzez dodanie przeciwutleniacza, jak w opisie nr EP 610 595.
Kwas D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propionowy, otrzymany drogą wyżej omówionego rozszczepienia racematu, przeprowadza się, analogicznie do L-związku, w dihydroksyaminokwas i następnie stosuje się w celu otrzymania deuterowanych związków według wynalazku, przy czym, analogicznie do publikacji Chen'a i współpracowników, Biotechnology Letters, tom 14, Nr. 4, 1992, strony 269-274, następowała racemiozacja z równoczesnym deuterowaniem. W tym celu kwas D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy poddaje się reakcji z benzaldehydem w deuterowanym kwasie octowym. Jako racemat występujące, w położeniu -α deuterowane kwasy D- i L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowe przereagowywano do postaci odpowiednich estrów metylowych i oddzielano za pomocą alkalazy, przy czym L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionian metylowy enzymatycznie hydrolizowano do kwasu karboksytowego, a ester metylowy kwasu D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego pozostawał nieprzereagowany. Rozdzielanie związków następowało za pomocą HPLC.
Wyodrębniony kwas L-2-acetyloamino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy przeprowadzano w ester według wynalazku, bądź odpowiednio do wyżej już opisanego sposobu deuterowano dodatkowo w pierścieniu fenylowym w celu otrzymania zgodnego z wynalazkiem kwasu L-26
PL 219 269 B1
-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihydroksyfenylo)propionowego, który znowu przeprowadzano w ester według wynalazku.
Wymianę -H/D w fenolowych grupach -OH i w grupie aminowej przeprowadzano drogą wielokrotnego przekrystalizowywania z D2O. W celu wytworzenia fizjologicznie dopuszczalnych soli zgodnych z wynalazkiem, deuterowanych pochodnych katecholoaminy można stosować rozpowszechnione, fizjologicznie dopuszczalne kwasy nieorganiczne i organiczne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, salicylowy, adypinowy i benzoesowy. Dalsze, nadające się do stosowania kwasy są przykładowo opisane w Fortschritte der Arzneimittelforschung, tom 10, strony 224-225, Birkhauser Verlag, Bazylea I Stuttgart (1966) oraz Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 66, strony 1-5 (1977).
Addycyjne sole z kwasami otrzymuje się z reguły we właściwie znany sposób drogą mieszania wolnej zasady lub jej roztworów z odpowiednim kwasem lub jego roztworami w rozpuszczalniku organicznym, przykładowo w niższym alkoholu, takim jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, albo w niższym ketonie, takim jak aceton, metyloetyloketon lub metyloizobutyloketon, albo w eterze, takim jak eter etylowy, tetrahydrofuran lub dioksan. W celu lepszego strącania kryształów można stosować też mieszaniny omówionych rozpuszczalników. Ponadto, można w wodnym roztworze kwasu wytwarzać fizjologicznie dopuszczalne, wodne roztwory addycyjnych soli kwasu ze stosowanymi według wynalazku związkami.
Addycyjne sole kwasu ze związkami według wynalazku można w wolne zasady przeprowadzać we właściwie znany sposób, np. za pomocą alkaliów lub wymieniaczy jonowych. Z tych wolnych zasad można na drodze reakcji z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi zwłaszcza, które nadają się do tworzenia dających się terapeutycznie stosować soli, otrzymywać dalsze sole. Te lub też inne sole nowego związku, takie jak np. pikrynian, mogą również służyć do oczyszczania wolnych zasad, jeśli wolną zasadę przeprowadzi się w sól, tę oddzieli się i z tej soli ponownie uwolni się zasadę.
Możliwe są też środki lecznicze do aplikowania doustnego, policzkowego, podjęzykowego, nosowego, doodbytniczego, podskórne- go, dożylnego lub śródmięśniowego oraz do inhalacji, które obok rozpowszechnionych nośników i rozcieńczalników zawierają związek o ogólnym wzorze I lub jego sól addycyjną z kwasem jako substancję czynną.
Te środki lecznicze o rozpowszechnionych stałych lub ciekłych nośnikach lub rozcieńczalnikach i o zazwyczaj stosowanych, farmaceutycznych substancjach pomocniczych, odpowiednio do żądanego sposobu aplikowania z nadającym się dawkowaniem, wytwarza się znanym sposobem. Te korzystne preparaty istnieją w postaci aplikacyjnej, która nadaje się do podawania doustnego. Takimi postaciami aplikacyjnymi są przykładowo tabletki, tabletki do ssania, tabletki powlekane, drażetki, kapsułki, pigułki, proszki, roztwory, aerozole lub zawiesiny, albo postacie o przedłużonym działaniu.
Naturalnie w rachubę wchodzą też preparaty pozajelitowe, takie jak roztwory do wstrzykiwań. Ponadto należałoby jako preparaty przykładowo wspomnieć też czopki. Odpowiednie tabletki można przykładowo otrzymywać drogą wymieszania substancji czynnej ze znanymi substancjami pomocniczymi, przykładowo z obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak dekstroza, cukier, sorbit, mannit, poliwinylopirolidon, z substancjami kruszącymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, z substancjami wiążącymi, takimi jak skrobia lub żelatyna, z substancjami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub ze środkami do uzyskania efektu przedłużonego działania, takimi jak karboksylopolimetylen, karboksylometyloceluloza, octanoftalan celulozy lub polioctan winylu. Tabletki te mogą też składać się z wielu warstw.
Odpowiednio można drażetki, także dla postaci preparatu uwalniających się w sposób kontrolowany lub opóźniony, wytwarzać drogą powlekania wytworzonych analogicznie do tabletek rdzeni za pomocą zazwyczaj w powłokach drażetkowych stosowanych środków, przykładowo za pomocą poliwinylopirolidonu lub szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru. Przy tym osłonka drażetkowa może też składać się z wielu warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze, wspomniane wyżej przy omawianiu tabletek.
Roztwory lub zawiesiny, zawierające stosowaną według wynalazku substancję czynną mogą dodatkowo zawierać środki polepszające smak, takie jak sacharyna, cyklamian lub cukier oraz np. środki zapachowe, takie jak wanilina lub ekstrakt pomarańczowy. Mogą one poza tym zawierać pomocnicze substancje sprzyjające powstawaniu zawiesiny, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, albo substancje konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesany. Kapsułki, zawierające substancję czynną, można przykładowo wytwarzać w ten sposób, że substancję czynną miesza się z obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza lub sorbit i zamyka w kapsułkach żelatynowych.
PL 219 269 B1
Odpowiednie czopki można przykładowo wytwarzać drogą zmieszania z przewidzianymi do tego nośnikami, takimi jak tłuszcze obojętne albo glikol polietylenowy bądź ich pochodne.
Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych jest właściwie znane i opisane w znanych specjaliście podręcznikach, przykładowo w Hager's Handbuch (5) 2, 622-1045; List i współpracownicy, Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker i współpracownicy, Pharmazeutische Technologie, Stuttgart; Thieme 1991; UIlmann's Enzyklopadie (5) A 19, 241--271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Podane niżej przykłady objaśniają wynalazek.
P r z y k ł a d 1 (p o r ó w n a w c z y)
Wytwarzanie kwasu L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego
Analogicznie do sposobu dla nie deuterowanego związku do 3,85 g kwasu D,L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego dodaje się 50 ml acetonu i roztwór ogrzewa się. Do tego ciepłego roztworu dodaje się 0, 865 g (R)-(+)-1-fenyloetyloaminy, rozpuszczonej w 5 ml acetonu. Dodając małą ilość metanolu przeprowadza się wytrąconą sól ponownie do roztworu. Metanol drogą wielokrotnego zatężania szarży reakcyjnej usuwa się a objętość roztworu dopełnia się do 50 ml przez dodanie acetonu. W celu krystalizacji soli, utworzonej z kwasu L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego i (R)-(+)-1-fenyloetyloaminy, szarżę reakcyjną rozciera się bagietką i po zachodzącej w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej pozostawia. Utworzone kryształy oddziela się, przemywa chłodnym acetonem i eterem etylowym i suszy. Wyodrębnia się 2,6 g tej soli. Rozpuszczalnik oddestylowuje się z pozostałego ługu macierzystego, a pozostałość z kwasu D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego przechowuje się aż do następnego przetwarzania.
Wydajność: 93%.
Temperatura topnienia: 185-187°C.
[a]D25 = +56,4° (c = 1 w metanolu).
Sól tę bez dalszego oczyszczania poddaje się dalszej obróbce, rozpuszczając 2,5 g w 15 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego. Uwolnioną (R)-(+)-1-fenyloetyloaminę usuwa się z roztworu przez ekstrakcję eterem naftowym. Po zakwaszeniu warstwy wodnej kwasem solnym dodaje się nasycony roztwór chlorku sodowego a roztwór ekstrahuje się octanem etylowym. Warstwę organiczną suszy się i usuwa się rozpuszczalnik. Pozostałość wykrystalizowuje w ciągu nocy i otrzymuje się kwas L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy. Otrzymuje się 1,48 g produktu.
Wydajność: 86%.
Temperatura topnienia: 135-137°C.
[a]D25 = +45° (c = 1 w metanolu).
Obliczono: C: 57,98%, H: 7,11%, N: 5,20%;
Znaleziono: C: 57,89%, H: 7,19%, N: 5,30%.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,48 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,60 (s, 1H); 3,70 (s, 6H); 2,20 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2 (p o r ó w n a w c z y)
Wytwarzanie kwasu L-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego
1,35 g kwasu L-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowego rozpuszcza się w 17 ml chloroformu, a następnie zadaje za pomocą 26,3 ml jodotrimetylosilanu. Szarżę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 60°C, a przebieg reakcji śledzi się za pomocą NMR. Po upływie 30 godzin reakcja kończy się, szarżę sączy się a do przesączu dodaje się 15 ml metanolu. Po upływie 30 godzin rozpuszczalnik usuwa się i wyodrębnia się 0,96 g produktu.
Wydajność: 96%.
[a]D25 = -11,7° (c = 5,27 w 1M HCl).
Obliczono: C: 54,27%, H: 6,58%, N: 7,03%;
Znaleziono: C: 54,10%, H: 6,60%, N: 7,11%.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,49 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,28 (s, 1H).
P r z y k ł a d 3 (p o r ó w n a w c z y)
Kwas D-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy
Otrzymany w przykładzie 1 kwas D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dimetoksyfenylo)propionowy, analogicznie do przykładu 2 przeprowadza się w kwas D-2-amino-3,3-dideutero-3-(3,4-di8
PL 219 269 B1 hydroksyfenylo)propionowy. Z 1,2 g związku wyjściowego wyodrębnia się 0,82 g deuterowanego dihydroksyaminokwasu.
Wydajność: 92%.
Temperatura topnienia: 287-290°C (z rozkładem).
[α]ο25 = +11,5° (c = 5,27 w 1M HCl).
Obliczono: C: 54,27%, H; 6,58%, N: 7,03%;
Znaleziono: C: 54,31%, H: 6,55%, N: 7,10%.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 41,0 (kwint); 62,50 (s); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70 (s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).
P r z y k ł a d 4 (p o r ó w n a w c z y)
Wytwarzanie kwasu D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego
1,99 g kwasu D-2-acetyloamino-3,3-dideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego zadaje się za pomocą 50 ml jednokrotnie deuterowanego kwasu octowego (CH3COOD) i do całości dodaje się 0,2 ml benzaldehydu. Szarżę reakcyjną przepłukuje się azotem i następnie wciągu 1 godziny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie czasu reakcji usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość zadaje się za pomocą 20 ml etanolu. Wytrąconą substancję stałą odsącza się i wyodrębnia się 1,74 g kwasu D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego.
Wydajność: 87%.
Temperatura topnienia: 287-290°C (z rozkładem).
Obliczono: C: 53,99%, H: 7,05%, N: 7,00%;
Znaleziono: C: 53,90%, H: 7,12%, N: 7,04%.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,47 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionianu metylowego g kwasu D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego w 30 ml metanolu chłodzi się do temperatury -10°C i zadaje kroplami za pomocą 1 ml chlorku tionylu. Szarżę reakcyjną następnie ogrzewa się w ciągu 15 godzin w temperaturze 40°C. Z szarży reakcyjnej pod próżnią uwalnia się substancje lotne i do pozostałości dodaje się 10 ml wody i 15 ml roztworu 0,8 g wodorowęglanu sodowego, 1 g siarczanu sodowego i 1 mg kwasu askorbinowego. Dodatkiem rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodowego nastawia się odczyn roztworu o wartości pH = 7. Produkt drogą ekstrakcji pozbawionym tlenu octanem etylowym, który zawiera 0,01% 2,6-di-tert-butylo-4-metoksyfenolu, przeprowadza się do fazy organicznej. Warstwę organiczną suszy się, a następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik. Do pozostałości dodaje się 50 ml pozbawionego tlenu octanu etylowego, a po pozostawieniu w ciągu nocy wytrąca się D,L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)-propionian metylowy. Po przekrystalizowaniu z pozbawionej tlenu, 2,6-di-tert-butylo-4-metoksyfenolem zadanej mieszaniny metanol/eter etylowy wyodrębnia się 1,8 g produktu.
Wydajność: 85%.
Obliczono: C: 56,06%, H: 7,53%, N: 6,54%;
Znaleziono: C: 56,20%, H: 7,48%, N: 6,55%.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,48 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,80 (s, 3H).
P r z y k ł a d 6
Kwas L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy
1,07 g D, L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionianu metylowego rozpuszcza się w 30 ml 0,2-molowego roztworu wodorowęglanu sodowego (pH = 8,2). Do całości dodaje się 200 μl alkalazy i wartość -pH tego roztworu utrzymuje się na tym poziomie za pomocą buforu węglano-wodorowęglanowego. Przebieg reakcji sprawdza się za pomocą HPLC, a reakcję kończy się dodawaniem kwasu solnego, gdy stężenie estru zredukowało się do połowy. Zawarty w roztworze trideuterowany aminokwas oddziela się od trideuterowanego estru metylowego chromatograficznie z zastosowaniem mieszaniny czynnika obiegowego acetonitryl/0,1% wodny kwas trifluorooctowy (15:18) i wyodrębnia się 1,04 g kwasu L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowego.
Wydajność: 97%.
Temperatura topnienia: 287-290°C (z rozkładem).
[α]ο25 = -11,6° (c = 5,27 w 1M HCl).
Obliczono: C: 53,99%, H: 7,05%, N: 7,00%;
Znaleziono: C: 53,83%, H: 7,12%, N: 6,91%.
PL 219 269 B1 1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ δ 41,0 (kwint); 62,40 (tryp); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70 (s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).
P r z y k ł a d 7 (p o r ó w n a w c z y)
Wytwarzanie kwasu L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(2,3,6-trideutero-4,5-dihydroksyfenylo)propionowego
W autoklawie zadaje się 0,2 g kwasu L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)popionowego za pomocą 10 ml D2O. Z autoklawu usuwa się powietrze i w ciągu 24 godzin ogrzewa go w temperaturze 190°C. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość zadaje się octanem etylowym i pod próżnią oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość przemywa się chłodnym acetonem i wyodrębnia się 0,17 g produktu.
Wydajność: 84%.
Temperatura topnienia: 287-290°C (z rozkładem).
[a]D25 = -11,5° (c = 5,27 w 1M HCl).
Obliczono: C: 53,19%, H: 8,43%, N: 6,89%;
Znaleziono: C: 53,30%, H: 8,31%, N: 7,00%.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 41,0 (kwint); 62,40 (t); 116,30 (t); 117,20 (t); 121,70 (t); 133,80 (s); 141,30 (s); 144,40 (s); 176,40 (s).
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Deuterowane pochodne katecholoaminy o ogólnym wzorze I:w którym:1 2 3R1 jest atomem H lub D, R2 oznacza H lub D, R3 jest atomem H, D, rodnikiem C1-C6-alkilowym lub C5-C6-cykloalkilowym, deuterowanym rodnikiem C1-C6-alkilowym lub C5-C6-cykloalkilowym, R4 5 oznacza H lub D, a R5 jest atomem H lub D, mianowicie kwas L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihydroksyfenylo)propionowy.
- 2. Zastosowanie deuterowanych pochodnych katecholoaminy określonych w zastrz. 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń z niedoboru dopaminy, bądź schorzeń, które polegają na zakłóconym przenoszeniu tyrozyny lub na zaburzonej dekarboksylazie tyrozyny, takich jak choroba Parkinsona, zespół niespokojnych nóg, dystonia, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
- 3. Preparat farmaceutyczny, który obok farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych i dodatkowych zawiera substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawieraPL 219 269 B1 deuterowane katecholoaminy, określone w zastrz. 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, do leczenia choroby Parkinsona, zespołu niespokojnych nóg, dystonii, do zahamowania wydzielania prolaktyny, do stymulacji uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia neurologicznych objawów przewlekłych zatruć manganem, zanikowego stwardnienia słupów bocznych i zaniku wieloukładowego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10261807A DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2002-12-19 | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377584A1 PL377584A1 (pl) | 2006-02-06 |
| PL219269B1 true PL219269B1 (pl) | 2015-04-30 |
Family
ID=32404400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377584A PL219269B1 (pl) | 2002-12-19 | 2003-12-18 | Deuterowane pochodne katecholoaminy i ich zastosowanie oraz preparaty farmaceutyczne, zawierające te związki |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8168820B2 (pl) |
| EP (1) | EP1613571B1 (pl) |
| JP (5) | JP2006510686A (pl) |
| CN (1) | CN100584807C (pl) |
| AT (1) | ATE451340T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003289841B2 (pl) |
| CA (1) | CA2513088C (pl) |
| DE (2) | DE10261807A1 (pl) |
| DK (1) | DK1613571T3 (pl) |
| EA (1) | EA009258B1 (pl) |
| ES (1) | ES2337046T3 (pl) |
| HK (1) | HK1086548A1 (pl) |
| IL (1) | IL169203A (pl) |
| MX (1) | MXPA05006408A (pl) |
| NZ (1) | NZ541047A (pl) |
| PL (1) | PL219269B1 (pl) |
| PT (1) | PT1613571E (pl) |
| WO (1) | WO2004056724A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100360109B1 (ko) * | 2000-12-19 | 2002-11-07 | 주식회사 포스코 | 미분을 재활용하는 분철광석의 유동층식 용융환원장치 및이를 이용한 용융환원방법 |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU2007214622B2 (en) | 2006-02-17 | 2012-02-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| WO2009035652A1 (en) | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof |
| US9763904B2 (en) | 2013-02-05 | 2017-09-19 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| MX370884B (es) | 2013-02-05 | 2020-01-09 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Derivados de catecolamina enriquecidos con deuterio asimétrico posición-específico y medicamentos que comprenden los compuestos. |
| KR20160041912A (ko) * | 2013-07-08 | 2016-04-18 | 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 디히드록시페닐 신경전달물질 화합물, 조성물 및 방법 |
| EP2918266A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-16 | CDRD Berolina AB | Composition comprising a dopamine agonist and an L-DOPA derivative for treating Parkinson's disease |
| JP2018530612A (ja) | 2015-10-09 | 2018-10-18 | テバ、ファーマスーティカルズ、インターナショナル、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツングＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｍｂｈ | パーキンソン病の治療のための重水素化レボドパとカルビドパおよびオピカポンとの組合せ |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3699158A (en) * | 1969-08-25 | 1972-10-17 | Merck & Co Inc | Selective deuteration of tyrosine, aspartic and glutamic acids |
| US3769424A (en) | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
| DE2049115C3 (de) | 1970-10-06 | 1981-07-30 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokyo | Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa) |
| US4663349A (en) | 1985-12-30 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Rectally absorbable form of L-dopa |
| DE3779500T2 (de) * | 1986-06-10 | 1993-01-21 | Chiesi Farma Spa | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
| JP2718504B2 (ja) * | 1988-02-22 | 1998-02-25 | アローンサクル シャオバニー | 中枢神経系疾患治療法及びアルツハイマー病診断法 |
| IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi del levodopa |
| US5354885A (en) * | 1992-12-24 | 1994-10-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA |
| US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| IL119417A (en) * | 1996-10-13 | 2003-02-12 | Moshe Kushnir | Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease |
| DE69840586D1 (de) * | 1997-10-08 | 2009-04-02 | Isotechnika Inc | Deuterierte Cyclosporin-analoga und ihre Verwendung als immunmodulierende Agenzien |
| US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
| NO309305B1 (no) | 1999-02-19 | 2001-01-15 | Norsk Hydro As | Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater |
| ATE234299T1 (de) * | 1999-12-03 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
| JP2001203263A (ja) | 2000-01-20 | 2001-07-27 | Hitachi Ltd | 半導体集積回路装置の製造方法および半導体集積回路装置 |
| JP2002097137A (ja) | 2000-07-19 | 2002-04-02 | Junichi Sudo | パーキンソン病の予防および／または治療剤 |
| DE10123129A1 (de) | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Berolina Drug Dev Ab Svedala | Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2002
- 2002-12-19 DE DE10261807A patent/DE10261807A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-12-18 AU AU2003289841A patent/AU2003289841B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 CN CN200380108990A patent/CN100584807C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 CA CA2513088A patent/CA2513088C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 WO PCT/DE2003/004203 patent/WO2004056724A1/de active Application Filing
- 2003-12-18 AT AT03782168T patent/ATE451340T1/de active
- 2003-12-18 DE DE50312224T patent/DE50312224D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 EP EP03782168A patent/EP1613571B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 NZ NZ541047A patent/NZ541047A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 PT PT03782168T patent/PT1613571E/pt unknown
- 2003-12-18 PL PL377584A patent/PL219269B1/pl unknown
- 2003-12-18 ES ES03782168T patent/ES2337046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 JP JP2004561054A patent/JP2006510686A/ja active Pending
- 2003-12-18 US US10/539,845 patent/US8168820B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 EA EA200500958A patent/EA009258B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 MX MXPA05006408A patent/MXPA05006408A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 US US14/464,444 patent/USRE46629E1/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 DK DK03782168.3T patent/DK1613571T3/da active
-
2005
- 2005-06-16 IL IL169203A patent/IL169203A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106498.8A patent/HK1086548A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-07 JP JP2011243559A patent/JP2012087124A/ja active Pending
-
2015
- 2015-07-03 JP JP2015134445A patent/JP2015212287A/ja not_active Withdrawn
- 2015-07-03 JP JP2015134444A patent/JP2015178537A/ja active Pending
-
2017
- 2017-07-06 JP JP2017132662A patent/JP2018193356A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018193356A (ja) | 2018-12-06 |
| USRE46629E1 (en) | 2017-12-12 |
| EA009258B1 (ru) | 2007-12-28 |
| AU2003289841A1 (en) | 2004-07-14 |
| EA200500958A1 (ru) | 2006-02-24 |
| JP2015212287A (ja) | 2015-11-26 |
| DK1613571T3 (da) | 2010-04-12 |
| US8168820B2 (en) | 2012-05-01 |
| CN1738782A (zh) | 2006-02-22 |
| AU2003289841B2 (en) | 2010-01-28 |
| IL169203A (en) | 2012-05-31 |
| DE10261807A1 (de) | 2004-07-01 |
| US20060135615A1 (en) | 2006-06-22 |
| HK1086548A1 (en) | 2006-09-22 |
| JP2015178537A (ja) | 2015-10-08 |
| DE50312224D1 (de) | 2010-01-21 |
| EP1613571A1 (de) | 2006-01-11 |
| CN100584807C (zh) | 2010-01-27 |
| WO2004056724A1 (de) | 2004-07-08 |
| JP2012087124A (ja) | 2012-05-10 |
| NZ541047A (en) | 2008-09-26 |
| CA2513088C (en) | 2012-03-06 |
| ATE451340T1 (de) | 2009-12-15 |
| ES2337046T3 (es) | 2010-04-20 |
| EP1613571B1 (de) | 2009-12-09 |
| PL377584A1 (pl) | 2006-02-06 |
| CA2513088A1 (en) | 2004-07-08 |
| MXPA05006408A (es) | 2006-03-08 |
| JP2006510686A (ja) | 2006-03-30 |
| PT1613571E (pt) | 2010-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5248331B2 (ja) | 重水素化カテコールアミン誘導体およびその化合物を含む薬剤 | |
| AU2010247193B2 (en) | Sitagliptin synthesis | |
| EP0867179B1 (en) | Composition of L-DOPA esters | |
| JP2018193356A (ja) | 重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの化合物を含有する医薬品 | |
| CN101166524B (zh) | 氨基酸衍生物 | |
| CN115894456A (zh) | 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途 |