EA009258B1 - Дейтерированные производные катехоламина, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения - Google Patents

Дейтерированные производные катехоламина, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения Download PDF

Info

Publication number
EA009258B1
EA009258B1 EA200500958A EA200500958A EA009258B1 EA 009258 B1 EA009258 B1 EA 009258B1 EA 200500958 A EA200500958 A EA 200500958A EA 200500958 A EA200500958 A EA 200500958A EA 009258 B1 EA009258 B1 EA 009258B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
well
deuterated
physiologically tolerated
tolerated salts
dihydroxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200500958A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500958A1 (ru
Inventor
Рудольф-Гизберт Алкен
Original Assignee
Бдд Беролина Драг Девелопмент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бдд Беролина Драг Девелопмент Гмбх filed Critical Бдд Беролина Драг Девелопмент Гмбх
Publication of EA200500958A1 publication Critical patent/EA200500958A1/ru
Publication of EA009258B1 publication Critical patent/EA009258B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к дейтерированным производным катехоламина общей формулыа также к лекарственным средствам, содержащим эти соединения. Кроме того, изобретение относится к применению дейтерированных производных катехоламина, их физиологически переносимых солей, а также к фармацевтическим составам, содержащим эти соединения, в сочетании с ферментными угнетателями активности для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, а также других заболеваний.

Description

Изобретение относится к дейтерированным производным катехоламина, а также к лекарственным средствам, содержащим эти соединения.
Известные представители катехоламинов, такие как «Ь-допа» («леводопа» («допа»-3,4диоксифенилаланин - примеч. переводчика), а также сложные эфиры карбоновых кислот применяются среди прочего в терапии при болезни Паркинсона и синдроме «беспокойных ног». Таким лекарственным средством, содержащим «леводопу», является, например, Эорайех®. «Ь-допа» оказывает воздействие на уровень допамина в нервных клетках головного мозга. «Ь-допа» превращается в допамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Кроме того, «леводопу» вводят в лекарственные средства в сочетании с активными добавками. Применяют композиции «леводопы» с периферическими угнетателями активности, содержащими декарбоксилазу, веществами, подавляющими активность и содержащими фермент катехол-о-метилтрансферазу (СОМТ), моноаминоксидазу (МАО) и допамин-Р-гидроксилазу.
Применяемыми в этой связи угнетателями активности, содержащими декарбоксилазу, являются, например, Э,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид (бенсеразид), (-)-Ь-а-гидразино-3,4дигидрокси-а-метилгидрозимтовая кислота («карбидопа»), Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и Ь-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид. Примерами композиций из «леводопы» и декарбоксилазных угнетателей активности являются среди прочих Мабораг® («леводопа» и бенсеразидгидрохлорид) и Аасош® («леводопа» и «карбидопа»).
Примерами угнетателей активности, содержащих СОМТ, являются энтакапон (Сош1ап®) и каберголин, а часто используемыми угнетателями активности, содержащими МАО, являются селегилингидрохлорид, моклобемид и транилципромин.
В качестве веществ, подавляющих активность и содержащих допамин-Р-гидроксилазу, в патенте ΏΕ 2049115 описаны 5-бутилпиколинат кальция и 5-пентилпиколинат кальция.
Задачей предложенного изобретения является приготовление дейтерированных производных катехоламинов, которые по сравнению с уже известными соединениями имеют лучшие фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства, а также приготовление производных катехоламина, которые можно применять для профилактики психозов, среди прочих шизофрении, и для получения лекарственных препаратов для профилактики психозов.
Неожиданным образом было обнаружено, что заявленные дейтерированные производные катехоламина имеют значительно лучшие фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства, чем недейтерированные соединения, и что их, кроме того, можно применять для профилактики психозов и для получения лекарственных препаратов для профилактики психозов.
Согласно изобретению эта задача решается путем приготовления соединений общей формулы I
где К1 обозначает Н или Ώ,
К2 обозначает Н или Ώ,
К3 обозначает Н, Ώ, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил,
К4 обозначает Н или Ώ,
К5 обозначает Н или Ώ.
Предпочтение отдается дейтерированным производным катехоламинам согласно общей формуле I, причем К1 обозначает Н или Ώ; К2 обозначает Н или Ώ; К3 обозначает Н, Ώ, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил; К4 обозначает Н или О, а К5 обозначает О.
Особое предпочтение отдается дейтерированным производным катехоламина согласно общей формуле I, причем К1 обозначает Н или Ώ; К2 обозначает Ώ; К3 обозначает Ώ, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил; К4 обозначает Н или О, а К5 обозначает О.
- 1 009258
Кроме этого, предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Ό; Я3 обозначает Η, Ό, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил; Я4 обозначает Н или Ό, а Я5 обозначает Ό.
Особенно выгодными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Ό; Я3 обозначает С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил; Я4 обозначает Н или Ό, а Я5 обозначает Ό.
Кроме этого, выгодными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Ό; Я3 обозначает метил; Я4 обозначает Н или Ό, а Я5 обозначает Ό.
Особенно выгодными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Ό; Я3 обозначает этил; Я4 обозначает Н или Ό, а Я5 обозначает Ό.
Предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Ό; Я3 обозначает пердейтероэтил; Я4 обозначает Н или Ό, а Я5 обозначает Ό.
Кроме этого, предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Н или Ό; Я3 обозначает пердейтероэтил; Я4 обозначает Н или Ό, а Я5 обозначает Ό.
Далее предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем Я1 обозначает Н или Ό; Я2 обозначает Н или Ό; Я3 обозначает пердейтероэтил; Я4 обозначает Ό, а Я5 обозначает Н или Ό.
Особое предпочтение отдается следующим дейтерированным производным катехоламина согласно общей формуле I:
Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота, сложный метиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный этиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный циклогексиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтерометиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтероэтиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтероциклогексиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота, сложный метиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный этиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный циклогексиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)эфир
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)кислоты, сложный пердейтерометиловый эфир пропионовой кислоты, сложный пердейтероэтиловый пропионовой кислоты, сложный пердейтероциклогексиловый эфир пропионовой кислоты,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота, сложный метиловый эфир пропионовой кислоты, сложный этиловый эфир пропионовой кислоты, сложный циклогексиловый фенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтерометиловый дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтероэтиловый дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтероциклогексиловый дигидроксифенил)пропионовой кислоты, сложный пердейтероциклогексиловый дидейтероксифенил)пропионовой кислоты,
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксиэфир эфир
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5эфир эфир
Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5- 2 009258 сложный пердейтероциклогексиловый эфир Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(4,5-дидейтероксифенил)пропионовой кислоты.
Другой формой выполнения изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром «беспокойных ног», дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
При этом предпочтение отдается применению дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солям в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром «беспокойных ног», дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
Когда речь идет об угнетателе или угнетателях активности, содержащем или содержащих фермент, то говорится преимущественно о таких, которые содержат декарбоксилазу и/или катехол-о-метилтрансферазу и/или моноаминоксидазу и/или β-гидроксилазу.
Особенно выгодно, если угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из О,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и Ь-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
В частности, кроме этого, выгодно, если угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
Предпочтительно, если угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
Кроме того, особенно предпочтительно, если угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
Другим предметом изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром «беспокойных ног», дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
Следующим предметом предложенного изобретения является фармацевтический состав, который содержит заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром «беспокойных ног», дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
При этом особенно выгодным является фармацевтический состав, содержащий заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли для лечения болезни Паркинсона, синдрома «беспокойных ног», дистонии, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических: склерозов и множественной систематрофии, а также один или несколько ферментных угнетателей активности, наряду с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
В частности, предпочтение отдается фармацевтическому составу, в котором в качестве ферментного(ых) угнетателя(ей) активности выступает(ют) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или β-гидроксилазу.
Кроме этого, предпочтительным является фармацевтический состав, в котором декарбоксилазный угнетатель активности выбран из группы, состоящей из О,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и
Ь-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
- 3 009258
Особенно выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
Далее выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
Кроме этого, предпочтительным является фармацевтическая композиция, в которой угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
Еще одним предметом изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей для профилактики психозов, в частности у пациентов, предрасположенных к ним, для профилактики рецидивов и, в частности, также для лечения острых психозов, например с негативными симптомами.
Особое предпочтение отдается при этом применению заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для профилактики психозов и при острых психозах, преимущественно психозах с негативными симптомами.
Кроме этого, предпочтительным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей, когда в качестве ферментного(ых) угнетателя(ей) активности выступает(ют) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, или катехоло-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или β-гидроксилазу.
В частности, предпочтительным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из Э,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и
Ь-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
Выгодным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламинов, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
Кроме того, при этом выгодным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
Особенно выгодным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламинов, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из 5-бутилпиколината кальция или 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
Следующим предметом изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламинов, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики психозов.
Еще одним предметом изобретения является фармацевтический состав, содержащий заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли, предназначенные для профилактики психозов и для лечения острых психозов, вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
При этом особенно выгодным является фармацевтический состав, содержащий заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли, предназначенные для профилактики психозов и для терапевтического лечения острых психозов, а также один или несколько ферментных угнетателей активности вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
В частности, предпочтительным является фармацевтический состав, в котором ферментным(и) угнетателем(ями) активности является(ются) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или β-гидроксилазу.
Кроме того, выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из Э,Ь-серин-2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и Ь-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
Особенно выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически
- 4 009258 переносимых солей.
В частности, выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
Особое предпочтение отдается фармацевтическому составу, в котором угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
Получение заявленной Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты происходит так, как это описано в труде Βίππδ е! а1., 1. СЬет. 8ос. (С), 1970, р. 1134-1138, где, кроме прочего, описано получение рацемической 2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. Из сложного этилового эфира 3,4-диметоксибензойной кислоты получают дидейтеро-(3,4диметоксифенил)метан в результате реакции обмена с дейтеридом лития-алюминия. Путем реагирования с хлористым тионилом получают 4-(хлордидейтерометил)-1,2-диметоксибензол, который с помощью соли натрия превращается из сложного диэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты в дейтерированный сложный диэтиловый эфир диметоксибензилацетамидомалоновой кислоты, который в результате обработки раствором гидроокиси калия с этанолом превращается в Э,Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту. Заявленную задачу получения Ь-энантиомеров аминокислот, дидейтерированных в β,β-положении, можно решить за счет того, что в этом месте было предпринято расщепление рацемата по аналогии с тем, которое описано в способе в патенте СН 59098. Было обнаружено, что и Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту в результате образования кристаллов с (В)-(+)-1-фенилэтиламином очень хорошо можно изолировать из раствора. Затем из Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты путем щадящего расщепления простого эфира, как это было написано в труде 1иид е! а1., 1. Огд. СЬет., νοί. 42, № 23, 1977, р. 3761-3764, была получена заявленная Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота. Из этой аминокислоты были затем получены при низкой температуре в результате реакции обмена с хлористым тионилом и дейтерированным или недейтерированным спиртом заявленные сложные эфиры соединений, дидейтерированных в β-положении.
При этом особенно выгодно, что из маточного раствора расщепления рацемата можно изолировать оставшуюся Э-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту, которую после расщепления простого эфира можно использовать как выделенное вещество для получения других заявленных соединений.
Кроме того, Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота служит выделенным веществом для дополнительного дейтерирования в бензольном кольце аминокислоты, когда соединение вступает в реакцию с Э2О при температуре 190°С в автоклаве, как это было аналогично в способе νίηίπ§ е! а1., 1оигиа1 о£ БаЬеПеб Сотроииб8 апб Вабюрйагтасеибсак, νο1. XVIII, № 11, 1981, р. 1683-1692. Полученная Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота была затем переведена, как описано выше, в заявленные сложные эфиры. По аналогии с ЕР 610595 при получении или изолировании сложных эфиров путем добавления антиокислителей была повышена стабильность полученных эфиров.
Э-2-Ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота, полученная путем описанного выше расщепления рацемата, была переведена по аналогии с Ь-соединением в дигидроксиаминокислоту, после чего использовалась для получения заявленных соединений, дейтерированных в α-положении, когда по аналогии со способом, описанном в труде СЬеи е! а1., Вю!есйио1оду Ьейега, νο1. 14, № 4, 1992, 8. 269-274, происходила рацемизация с одновременным дейтерированием. Для этого Ό-2ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота вступала в реакцию обмена с бензальдегидом в дейтерированной уксусной кислоте. Представленные в качестве рацемата дейтерированные в α-положении Ό и Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовые кислоты превращали в соответствующие сложные метиловые эфиры и отделяли при помощи алкалазы, ферментативно гидролизуя сложный метиловый эфир Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4дигдроксифенил)пропионовой кислоты для получения карбоновой кислоты, а сложный метиловый эфир Э-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты не вступает в реакцию обмена. Разделение соединений происходит методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Изолированная Ь-2-ацетиламино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота была переведена в заявленные сложные эфиры или в соответствии с описанным выше способом дополнительно дейтерирована в бензольном кольце для получения заявленной Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, которая снова была переведена в заявленные сложные эфиры.
Обмен Н/ϋ в фенольных группах ОН и в аминогруппе был осуществлен путем многократной перекристаллизации из Э2О.
Для получения физиологически переносимых солей заявленных дейтерированных производных катехоламина можно использовать обычные, физиологически переносимые неорганические и органические
- 5 009258 кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, щавелевая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, яблочная, лимонная, салициловая, адипиновая и бензойная кислоты. Другими возможными для применения кислотами являются, например, те, которые описаны в журнале Ройзсйпбе бет Аг/пс1тЦ1с1Гог5с11ипд. Вб. 10, з. 224-225, Викйаизег Усгкщ. Вазе1 ииб 81и11дат1, 1966, и 1оитпа1 оГ РИагтасеибса1 8с1еисез, Вб. 66, з. 1-5 (1977).
Аддитивные кислые соли получают, как правило, известными способами путем смешивания свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например низшем спирте, таком как метанол, этанол, и-пропанол или изопропанол, или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, например диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане. Для лучшего осаждения кристаллов можно использовать также смеси названных растворителей. Кроме того, физиологически переносимые водные растворы аддитивных кислых солей применяемых согласно изобретению соединений можно получить в водном кислом растворе.
Аддитивные кислые соли заявленных соединений можно известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, перевести в свободное основание. Из свободного основания можно получить другие соли путем реакции обмена с неорганическими или органическими кислотами, в частности такими, которые подходят для образования солей, применяемых в терапии. Эти, а также другие соли нового соединения, как, например пикрат, могут служить также для очистки свободного основания, переведя свободное основание в соль, отделив ее и снова выделив из соли основание.
Предметом предложенного изобретения являются также лекарственные средства для орального, защечного, подъязычного, носового, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного применения, а также для ингаляции, которые наряду с обычными основами и разбавителями содержат в качестве биологически активного вещества соединение общей формулы I или его аддитивную кислую соль.
Заявленные лекарственные препараты получают известным образом, используя обычные твердые или жидкие носители или разбавители и обычным образом применяемые в фармакологии технические вспомогательные вещества в соответствии с желаемым видом применения и подходящей дозировкой. Предпочтительно их выпускают в такой форме, которая подходит для орального применения. Такими формами выпуска являются, например, таблетки, сосательные, пленочные таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы, аэрозоли или суспензии или депоформы.
Разумеется, рассматриваются также парентеральные формы, такие как растворы для инъекций. Кроме того, следует назвать, например, еще свечи. Соответствующие таблетки можно приготовить, например, путем смешивания биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами, такими как крахмалы или желатины, технологическими добавками для улучшения переработки, такими как стеарат магния или тальк и/или средствами для достижения эффекта продленного действия, такими как карбоксилполиметилен, карбоксилметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут быть многослойными.
Соответственно можно получать драже также для контролированного или замедленного действия путем нанесения покрытия на зерна, приготовленные по аналогии с таблетками, таких средств, которые применяют обычно для оболочек драже, например поливинилпирролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром. При этом можно использовать многослойные оболочки для драже, причем можно применять вспомогательные вещества, упомянутые выше в связи с получением таблеток.
Растворы или суспензии, содержащие биологически активное вещество, используемое согласно изобретению, могут содержать дополнительные средства для улучшения вкуса, например сахарин, цикламат или сахар, а также, например, ароматические вещества, например ванилин или экстракт апельсина. Они могут содержать кроме этого суспендирующие вспомогательные вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия или консерванты, такие как β-гидроксибензоаты. Капсулы, содержащие биологически активные вещества, можно получить, например, смешав это биологически активное вещество с инертным носителем, таким как лактоза или сорбит, и поместив его в желатиновую капсулу.
Подходящие свечи можно получить, например, путем примешивания предназначенных для этого носителей, таких как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные.
Получение заявленных фармацевтических композиций само по себе известно и описано в известных специалисту справочниках, например в Надег'з НаибЬисИ (5.) 2, 622-1045; Ыз1 е! а1., Агхпе|Гогтеп1еИге, 8ишдаг1: \У1зз. Уебадздез. 1985; 8искет е! а1., Ркаппа/еибзсйе Тесйио1од1е, 8ишдаг1: ТЫете 1991; и11тапи'з Епхук1ораб1е (5.) А 19, 241-271; Уощк Ркаппа/еибзсйе Тескио1од1е, Ветки: и11з!ет МозЬу 1995.
Изобретение поясняется следующими примерами.
Пример 1. Получение Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты.
По аналогии со способом, применяемым для недейтерированного соединения, к 3,85 г П,Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты добавляют 50 мл ацето
- 6 009258 на и раствор нагревают. В этот раствор добавляют 0,865 г (К.)-(+)-1-фенилэтиламина, растворенного в 5 мл ацетона. После добавления небольшого количества метанола выпавшую в осадок соль снова вносят в раствор. После многократного сгущения реакционной смеси метанол удаляют и объем раствора доводят до 50 мл, добавив ацетон. Для кристаллизации соли, полученной из Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты и (К.)-(+)-фенилэтиламина, реакционную смесь растирают стеклянной палочкой и после начавшейся кристаллизации оставляют на 12 ч при комнатной температуре. Получившиеся кристаллы отделяют, промывают холодным ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают.
Изолируют 2,6 г соли.
Растворитель отгоняют из оставшегося маточного раствора, а остаток из И-2-ацетиламино-3,3дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты сохраняют для дальнейшей переработки.
Выход: 93%.
Точка плавления: 185-187°С.
[а]с 25=+56,4° (С=1 в метаноле).
Соль перерабатывают без дополнительной очистки далее, растворяя ее 2,5 г в 15 мл 5% раствора гидроокиси натрия. Освобожденный (К.)-(+)-1-фенилэтиламин удаляют из раствора путем экстракции с петролейным эфиром. После подкисления водной фазы соляной кислотой добавляют насыщенный раствор хлористого натрия и раствор экстрагируют со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, а растворитель удаляют. Остаток выкристаллизовывается в течение ночи, и получают Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту. Получают 1,48 г продукта.
Выход: 86%.
Точка плавления: 135-137°С.
[а]с 25=+45,5°(С=1 в метаноле).
Рассчитано: С: 57,98%; Н: 7,11%; Ν: 5,20%.
Получено: С: 57,89%; Н: 7,19%; Ν: 5,30%.
’Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ=6,48 (§, 1Н); 6,60 (δ, 1Н); 6,54 (8, 1Н); 7,8 (8, 1Н); 4,60 (8, 1Н); 3,70 (8, 6Н); 2,20 (8, 3Н).
Пример 2. Получение Ь-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
1,35 г Ь-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты растворяют в 17 мл хлороформа, а затем прибавляют 26,3 мл йодтриметилсилана. Реакционную смесь нагревают до 60°С, и реакция протекает при помощи ядерного магнитного резонанса. Через 30 ч реакция заканчивается, смесь фильтруют, а к фильтрату добавляют 15 мл метанола. Через 30 ч растворитель удаляют и изолируют 0,96 г продукта.
Выход: 96%.
Точка плавления: 287-290°С.
[а]с 25=-11,7° (С=5,27 в 1 Μ НС1).
Рассчитано: С: 54,27%; Н: 6,58%; Ν: 7,03%.
Получено: С: 54,10%; Н: 6,60%; Ν: 7,11%.
!Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Ο): δ=6,49 (8, 1Н); 6,59 (8, 1Н); 6,54 (8, 1Н); 7,8 (8, 1Н); 4,28 (8, 1Н). Пример 3. И-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
Полученную в примере 1 И-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту переводят по аналогии с примером 2 в И-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовую кислоту. Из 1,2 г исходного соединения изолируют 0,82 г дейтерированной дигидроксиаминокислоты.
Выход: 92%.
Точка плавления: 287-290°С (разлож.).
[а]с 25=+11,5° (С=5,27 в 1 Μ НС1).
Рассчитано: С: 54,27%; Н: 6,58%; Ν: 7,03%
Получено: С: 54,31%; Н: 6,55%; Ν: 7,10%.
13С-ЯМР (200 МГц, άβ-ΌΜδΟ): δ=41,0 (дшШ); 62,50 (8); 116,20 (8); 117,30 (8); 121,70 (8); 133,80 (8); 141,40 (8); 144,40 (8); 176,40 (8).
Пример 4. Получение П,Г-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
1,99 г О-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропио новой кислоты смешивают с 50 мл дейтерированной простым способом уксусной кислоты (СН3СООИ) и добавляют 0,2 мл бензальдегида. Реакционную смесь продувают азотом, после чего 1 ч кипятят с перемешиванием и с обратным холодильником. По окончании реакции растворитель удаляют, а остаток смешивают с 20 мл этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и изолируют 1,74 г П,Ь-2-амино-2,3,3тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
Выход: 87%.
Точка плавления: 287-290°С (разлож.).
- 7 009258
Рассчитано: С: 53,99%; Н: 7,05%; Ν: 7,00%.
Получено: С: 53,90%; Н: 7,12%; Ν: 7,04%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ): δ=6,47 (§, 1Н); 6,59 (8, 1Н); 6,52 (8, 1Н); 7,8 (8, 1Н).
Пример 5. Получение сложного метилового эфира П,Ь-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
г П,Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, растворенной в 30 мл метанола, охлаждают до -10°С и по каплям смешивают с 1 мл хлористого тионила. Затем реакционную смесь нагревают в течение 15 ч до 40°С. В вакууме реакционную смесь освобождают от летучих веществ и добавляют 10 мл воды и 15 мл раствора из 0,8 г гидрокарбоната натрия, 1 г сульфата натрия и 1 мг аскорбиновой кислоты. Добавив разбавленный раствор гидроокиси натрия, доводят водородный показатель раствора до 7. Путем экстракции со свободным от кислорода сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, содержащим 0,01% 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксифенола, переводят в органическую фазу. Органическую фазу высушивают, после чего отгоняют растворитель. К остатку добавляют 50 мл свободного от кислоррда простого диэтилового эфира и после выдерживания в течение ночи выделяют сложный метиловый эфир П,Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. После перекристаллизации из свободной от кислорода и смешанной с 2,6-ди-трет-бутил-4метоксифенолом смеси из метанола и простого диэтилового эфира изолируют 1,8 г продукта.
Выход: 85%.
Рассчитано: С: 56,06%; Н: 7,53%; Ν: 6,54%.
Получено: С: 56,20%; Н: 7,48%; Ν: 6,55%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ): δ=6,48 (8, 1Н); 6,59 (8, 1Н); 6,54 (8, 1Н); 7,8 (8, 1Н); 3,80 (8, 3Н).
Пример 6. Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
1,07 г сложного метилового эфира П,Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты растворяют в 30 мл 0,2-молярного раствора бикарбоната натрия (рН 8,2). Добавляют 200 мл алкалазы и при помощи буферного раствора карбонат-бикарбонат удерживают водородный показатель рН на этом уровне. Протекание реакции контролируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии и реакцию заканчивают, добавив соляную кислоту, когда концентрация сложного эфира уменьшится вдвое. Тридейтерированную аминокислоту, содержащуюся в растворе, отделяют от тридейтерированного сложного метилового эфира методом хроматографии с использованием смеси растворителей ацетонитрил/0,1% водная трифторуксусная кислота (15:85) и получают 1,04 г Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
Выход: 97%.
Точка плавления: 287-290°С (разлож.).
[а]с 25=-11,6° (С=5,27 в 1 Μ НС1).
Рассчитано: С: 53,99%; Н: 7,05%; Ν: 7,00%.
Получено: С: 53,83%; Н: 7,12%; Ν: 6,91%.
13С-ЯМР (200 МГц, ά6-ΕΜ8Θ): δ=41,0 (дши1); 62,40 (ίπρ.); 116,20 (8); 117,30 (8); 121,70 (8); 133,80(8); 141,40 (8); 144,40 (8); 176,40 (8).
Пример 7. Получение Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
В автоклаве смешивают 0,2 г Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты с 10 мл Ό2Θ. В автоклаве создают вакуум и нагревают в течение 24 ч до температуры 190°С. По окончании реакции растворитель удаляют, остаток смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, а растворитель отгоняют в вакууме. Остаток промывают холодным ацетоном и изолируют 0,17 г продукта.
Выход: 84%.
Точка плавления: 287-290°С.
[а]с 25=-11,5° (С=5,27 в 1 Μ НС1).
Рассчитано: С: 53,19%; Н: 8,43%; Ν: 6,89%.
Получено: С: 53,30%; Н: 8,31%; Ν: 7,00%.
13С-ЯМР (200 МГц, ά6-ΌΜ8Θ): δ=41,0 (дши1); 62,40 (1); 116,30 (1); 117,20 (1); 121,70 (1); 133,80(8); 141,30 (8); 144,40 (8); 176,40 (8).

Claims (59)

1. Дейтерированные производные катехоламина общей формулы I причем К1 обозначает Н или Ό,
К2 обозначает Н или Ό,
К3 обозначает Н, Ό, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил,
К4 обозначает Н или Ό,
К5 обозначает Н или I).
2. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Н или Ό, К3 обозначает Н, Ό, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает I).
3. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Ό, К3 обозначает Ό, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
4. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Ό, К3 обозначает Н, Ό, С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, дейтерированный С1-С6алкил или дейтерированный С5-С6циклоалкил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
5. Дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Ό, К3 обозначает С1-С6алкил или С5-С6циклоалкил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
6. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Ό, К3 обозначает метил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
7. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Ό, К3 обозначает этил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
8. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Ό, К3 обозначает пердейтероэтил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
9. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Н или Ό, К3 обозначает пердейтероэтил, К4 обозначает Н или Ό, а К5 обозначает Ό.
10. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем К1 обозначает Н или Ό, К2 обозначает Н или Ό, К3 обозначает пердейтероэтил, К4 обозначает Ό, а К5 обозначает Н или Ό.
11. Б-2-Амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
12. Сложный метиловый эфир Б-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
13. Сложный этиловый эфир Б-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой ки слоты.
14. Сложный циклогексиловый эфир Б-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)- пропионовой кислоты.
15. Сложный пердейтерометиловый эфир Б-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
16. Сложный пердейтероэтиловый эфир Б-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
17. Сложный пердейтероциклогексиловый эфир Б-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
18. Б-2-Амино-2,3,3 -тридейтеро-3 -(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
19. Сложный метиловый эфир Б-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
20. Сложный этиловый эфир Б-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
21. Сложный циклогексиловый эфир Б-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
22. Сложный пердейтерометиловый эфир Б-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
- 9 009258
23. Сложный пердейтероэтиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
24. Сложный пердейтероциклогексиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
25. Ь-2-Амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота.
26. Сложный метиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
27. Сложный этиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
28. Сложный циклогексиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
29. Сложный пердейтерометиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
30. Сложный пердейтероэтиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
31. Сложный пердейтероциклогексиловый эфир Ь-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.
32. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром «беспокойных ног», дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
33. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром «беспокойных ног», дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
34. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.33, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что к ферментному угнетателю или ферментным угнетателям активности относятся такие, которые содержат декарбоксилазу и/или катехол-о-метилтрансферазу и/или моноаминоксидазу и/или β-гидроксилазу.
35. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из О,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-агидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и Ь-тирозин-2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
36. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
37. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
38. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
39. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их переносимых солей для получения лекарственных препаратов для лечения болезни Паркинсона, синдрома «беспокойных ног», боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии.
40. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для лечения болезни Паркинсона, синдрома «беспокойных ног», дистонии, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии, вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
- 10 009258
41. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для лечения болезни Паркинсона, синдрома «беспокойных ног», дистонии, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии, а также один или несколько ферментных угнетателей активности вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
42. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что в нем в качестве ферментного(ых) угнетателя(ей) активности выступает(ют) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или β-гидроксилазу.
43. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из О,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и Ь-тирозин-2-(2,3, 4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
44. Фармацевтический состав по п.41 отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
45. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что, угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
46. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
47. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-33, а также их физиологически переносимых солей для профилактики психозов, в частности шизофрении, а также для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах и в частности также шизофрении.
48. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов, в частности, при негативных симптомах.
49. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.48, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что к ферментному(ым) угнетателю(ям) активности относится(ятся) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или β-гидроксилазу.
50. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из О,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-агидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2(2,3,4_тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и Ь-тирозин-2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
51. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
52. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей.
53. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий β-гидроксилазу, выбран из 5-бутилпиколината кальция или 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей.
54. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах.
55. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах, вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
56. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для профилактики психозов и для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах, а также один или несколько ферментных угнетателей активно
- 11 009258 сти вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.
57. Фармацевтический состав по п.56, отличающийся тем, что в нем ферментным(и) угнетателем(ями) активности является(ются) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или β-гидроксилазу.
58. Фармацевтический состав по п.57, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из О,Ь-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Ь-а-гидразино-3,4-дигидрокси-а-метилгидрозимтовой кислоты («карбидопы»), Ь-серин-2(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и Ь-тирозин-2-(2,3,4тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.
59. Фармацевтический состав по п.57, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.
EA200500958A 2002-12-19 2003-12-18 Дейтерированные производные катехоламина, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения EA009258B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10261807A DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2002-12-19 Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/DE2003/004203 WO2004056724A1 (de) 2002-12-19 2003-12-18 Deuterierte catecholaminderivate sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500958A1 EA200500958A1 (ru) 2006-02-24
EA009258B1 true EA009258B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=32404400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500958A EA009258B1 (ru) 2002-12-19 2003-12-18 Дейтерированные производные катехоламина, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8168820B2 (ru)
EP (1) EP1613571B1 (ru)
JP (5) JP2006510686A (ru)
CN (1) CN100584807C (ru)
AT (1) ATE451340T1 (ru)
AU (1) AU2003289841B2 (ru)
CA (1) CA2513088C (ru)
DE (2) DE10261807A1 (ru)
DK (1) DK1613571T3 (ru)
EA (1) EA009258B1 (ru)
ES (1) ES2337046T3 (ru)
HK (1) HK1086548A1 (ru)
IL (1) IL169203A (ru)
MX (1) MXPA05006408A (ru)
NZ (1) NZ541047A (ru)
PL (1) PL219269B1 (ru)
PT (1) PT1613571E (ru)
WO (1) WO2004056724A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100360109B1 (ko) * 2000-12-19 2002-11-07 주식회사 포스코 미분을 재활용하는 분철광석의 유동층식 용융환원장치 및이를 이용한 용융환원방법
DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2642593C (en) * 2006-02-17 2014-11-04 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
JP5647519B2 (ja) 2007-09-13 2014-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化カテコールおよびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールおよびその誘導体の合成
US9763904B2 (en) 2013-02-05 2017-09-19 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
WO2014122184A1 (en) * 2013-02-05 2014-08-14 Cdrd Berolina Ab Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds
KR20160041912A (ko) * 2013-07-08 2016-04-18 오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 디히드록시페닐 신경전달물질 화합물, 조성물 및 방법
EP2918266A1 (en) 2014-03-11 2015-09-16 CDRD Berolina AB Composition comprising a dopamine agonist and an L-DOPA derivative for treating Parkinson's disease
WO2017060870A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Hermann Russ Combination of deuterated levodopa with carbidopa and opicapone for the treatment of parkinson`s disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2049115A1 (en) * 1970-10-06 1972-04-13 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio 5-butyl-and5-pentyl-picolinic acids active - as dopamene-b-hydroxylase inhibitors
EP0357565A2 (en) * 1988-07-12 1990-03-07 Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica New process for the synthesis of the levodopa

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3699158A (en) * 1969-08-25 1972-10-17 Merck & Co Inc Selective deuteration of tyrosine, aspartic and glutamic acids
US3769424A (en) 1970-10-01 1973-10-30 Merck & Co Inc Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue
US4663349A (en) 1985-12-30 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Rectally absorbable form of L-dopa
ATE76747T1 (de) * 1986-06-10 1992-06-15 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
JP2718504B2 (ja) * 1988-02-22 1998-02-25 アローンサクル シャオバニー 中枢神経系疾患治療法及びアルツハイマー病診断法
US5354885A (en) * 1992-12-24 1994-10-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Process for preparing ethyl ester of L-DOPA
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
IL119417A (en) * 1996-10-13 2003-02-12 Moshe Kushnir Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease
DE69832984T2 (de) * 1997-10-08 2006-09-21 Isotechnika, Inc., Edmonton DEUTERIERtE und undeuterierte CYCLOSPORIN-ANALOGA UND IHRE VERWENDUNG ALS IMMUNMODULIERENDE AGENtIEN
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
NO309305B1 (no) 1999-02-19 2001-01-15 Norsk Hydro As Anvendelse av benzaldehydderivater ved fremstilling av farmasöytiske preparater for forebygging og/eller behandling av kreft, samt visse nye benzaldehydderivater
DE60001623T2 (de) * 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Products Inc., Groton Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
JP2001203263A (ja) 2000-01-20 2001-07-27 Hitachi Ltd 半導体集積回路装置の製造方法および半導体集積回路装置
JP2002097137A (ja) 2000-07-19 2002-04-02 Junichi Sudo パーキンソン病の予防および／または治療剤
DE10123129A1 (de) 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10261807A1 (de) 2002-12-19 2004-07-01 Turicum Drug Development Ag Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2049115A1 (en) * 1970-10-06 1972-04-13 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio 5-butyl-and5-pentyl-picolinic acids active - as dopamene-b-hydroxylase inhibitors
EP0357565A2 (en) * 1988-07-12 1990-03-07 Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica New process for the synthesis of the levodopa

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. BINNS ET AL.: "Deuteration and Tritiation of Aryl AldehydesStudies related to the chemistry of melanins. Part IX. Syntheses of Specifically Deuterated 3,4-Dihydroxyphenethylamines and (±)-3,4-Dihydroxyphenylalanines". J. CHEM. SOC. C., 1970, pages 2049-51, XP009030719, cited in the application, (±)-3,4-dihydroxyphenyl 'betabeta-2H2!alanine *
OGURA C. ET AL.: "Clinical effect of L-dopa on schizophrenia". DIALOG MEDLINE, 1976, XP002108867, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018193356A (ja) 2018-12-06
NZ541047A (en) 2008-09-26
AU2003289841A1 (en) 2004-07-14
CN1738782A (zh) 2006-02-22
JP2015178537A (ja) 2015-10-08
ATE451340T1 (de) 2009-12-15
CN100584807C (zh) 2010-01-27
AU2003289841B2 (en) 2010-01-28
JP2012087124A (ja) 2012-05-10
DK1613571T3 (da) 2010-04-12
EA200500958A1 (ru) 2006-02-24
HK1086548A1 (en) 2006-09-22
USRE46629E1 (en) 2017-12-12
MXPA05006408A (es) 2006-03-08
CA2513088A1 (en) 2004-07-08
EP1613571B1 (de) 2009-12-09
PL219269B1 (pl) 2015-04-30
JP2015212287A (ja) 2015-11-26
US8168820B2 (en) 2012-05-01
IL169203A (en) 2012-05-31
PT1613571E (pt) 2010-02-10
DE50312224D1 (de) 2010-01-21
PL377584A1 (pl) 2006-02-06
DE10261807A1 (de) 2004-07-01
WO2004056724A1 (de) 2004-07-08
US20060135615A1 (en) 2006-06-22
JP2006510686A (ja) 2006-03-30
ES2337046T3 (es) 2010-04-20
CA2513088C (en) 2012-03-06
EP1613571A1 (de) 2006-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5248331B2 (ja) 重水素化カテコールアミン誘導体およびその化合物を含む薬剤
EP0610595B1 (en) Composition of l-dopa esters
JP2018193356A (ja) 重水素化カテコールアミン誘導体ならびにそれらの化合物を含有する医薬品
WO2018234333A1 (fr) Inhibiteurs de la catéchol-o-méthyl-transférase (comt)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU