JP5248331B2 - 重水素化カテコールアミン誘導体およびその化合物を含む薬剤 - Google Patents

重水素化カテコールアミン誘導体およびその化合物を含む薬剤 Download PDF

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Description

本発明は、重水素化カテコールアミン誘導体、更にはこれらの化合物を含有する薬剤に関係する。
Ｌ−ドーパ（レボドパ）などの公知の代表的なカテコールアミン、更にはそれらのカルボン酸エステルは、数ある中でも特に、パーキンソン病および下肢静止不能症候群の治療に利用されている。レボドパを含有するそのような薬剤は、例えば、Ｄｏｐａｆｌｅｘ（登録商標）である。Ｌ−ドーパは、脳のニューロンにおけるドーパミン濃度に作用する。ドーパミンそのものとは異なり、Ｌ−ドーパは、血液脳関門を通過することができ、脳内においてドーパミンに変換される。
更に、レボドパは、薬剤における活性な添加剤と組み合わせて投与される。レボドパの組み合わせは、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤、酵素モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の阻害剤およびドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤とともに使用される。
この文脈において、使用されるデカルボキシラーゼ阻害剤は、例えば、Ｄ，Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、である。レボドパとデカルボキシラーゼ阻害剤との組み合わせ製剤の例は、数ある中でも特に、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標）（レボドパとベンゼラジドヒドロクロリド）、更にはＮａｃｏｍ（登録商標）（レボドパとカルビドーパ）を含む。
ＣＯＭＴ阻害剤の例はエンタカポン（Ｃｏｍｔａｎ（登録商標））およびカベルゴリンであり、よく使用されるＭＡＯ阻害剤は、セレギリンヒドロクロリド、モクロベミドおよびトラニルシプロミンである。
カルシウム５−ブチルピコリナートおよびカルシウム５−ペンチルピコリナートがドーパミン−β−ヒドロキシラーゼに対する阻害剤として開述されている（ＤＥ第２，０４９，１１５号）。
ＷＯ−Ａ第２００４／０５６７２４号は、β−位置に２個の重水素原子を有する重水素化カテコールアミンを開示している。これらの化合物は、非重水素化化合物に対して、およびＬ−ＤＯＰＡと比較して、改善された薬物動態学的特性及び／又は薬力学的特性を呈する。
本発明の目的は、既に公知の化合物と比べて改善された薬物動態学的特性及び／又は薬力学的特性を有する重水素化カテコールアミン誘導体を調製することであり、更には、統合失調症を含めた精神病の予防に利用することができるカテコールアミン誘導体、および精神病を予防するための薬剤を製造するために使用することができるカテコールアミン誘導体を調製することである。
驚くべきことに、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体は、当分野において公知の非重水素化化合物およびβ，β−ジ−重水素化化合物よりも実質的に良好な薬物動態学的特性及び／又は薬力学的特性を有していることが判明し、また、それらの誘導体は、精神病の予防に使用することができ、更には精神病を予防するための薬剤を製造するために使用することができることも判明した。
従って、その目的は、本発明により、一般式Ｉ：
Figure 0005248331
 ［式中、
Ｒ1は、ＨもしくはＤ、または生理学的条件下において加水分解によりもしくは酵素作用により容易に開裂可能な基であり、
Ｒ2はＨまたはＤを表し、
Ｒ3は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1からＣ6までのアルキルもしくはＣ5からＣ6までのシクロアルキル、重水素化されたＣ1からＣ6までのアルキルもしくはＣ5からＣ6までのシクロアルキル、または生理学的条件下において加水分解によりもしくは酵素作用により容易に開裂可能な基であり、
Ｒ4は、ＨもしくはＤ、または生理学的条件下において加水分解によりもしくは酵素作用により容易に開裂可能な基を表し、
Ｒ5はＨまたはＤであり、そして
Ｒ6はＨまたはＤである］
の化合物、更にはそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、および光学的に純粋な形態におけるそれらの化合物の立体異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーを調製することによって解決される。
両方の残基Ｒ６が同時には重水素（Ｄ）ではない一般式Ｉによる化合物が好ましい。
生理学的条件下において加水分解によりもしくは酵素作用により容易に開裂可能な基は当業者にとって公知である。それらの基は、合成において使用される普通の保護基、またはいわゆるプロドラッグをもたらすような保護基である。
これらの基は、メチル、ペルジュウテロ（perdeutro）メチル、エチル、ペルジュウテロエチル、プロピル、ペルジュウテロプロピル、ブチル、ペルジュウテロブチル、分枝状もしくは非分枝状であってもよいＣ1からＣ6までのアルキル、またはＣ5からＣ6までのシクロアルキル、重水素化もしくは部分的に重水素化された、分枝状もしくは非分枝状であってもよいＣ1からＣ6までのアルキル、または重水素化もしくは部分的に重水素化されたＣ5からＣ6までのシクロアルキルからなるグループから選択されてもよい。
本発明によれば、式１による重水素化カテコールアミン誘導体であって、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＨまたはＤを表し、
Ｒ3が、Ｈ、Ｄ、Ｃ1からＣ6までのアルキルもしくはＣ5からＣ6までのシクロアルキル、重水素化されたＣ1からＣ6までのアルキルもしくは重水素化されたＣ5からＣ6までのシクロアルキルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体が好ましい。
式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＤを表し、
Ｒ3がＤ、Ｃ1からＣ6までのアルキルもしくはＣ5からＣ6までのシクロアルキル、重水素化されたＣ1からＣ6までのアルキルもしくは重水素化されたＣ5からＣ6までのシクロアルキルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
また、式１による重水素化カテコールアミン誘導体であって、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＤを表し、
Ｒ3がＨ、Ｄ、Ｃ1からＣ6までのアルキルもしくはＣ5からＣ6までのシクロアルキル、重水素化されたＣ1からＣ6までのアルキルもしくは重水素化されたＣ5からＣ6までのシクロアルキルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体も好ましい。
一般式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＤを表し、
Ｒ3がＣ1からＣ6までのアルキルまたはＣ5からＣ6までのシクロアルキルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＤを表し、
Ｒ3がメチルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＤを表し、
Ｒ3がエチルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＤを表し、
Ｒ3がペルジュウテロエチルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＨまたはＤを表し、
Ｒ3がペルジュウテロエチルであり、
Ｒ4がＨまたはＤを表し、
Ｒ5がＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
式１による好ましい重水素化カテコールアミン誘導体は、式中、
Ｒ1がＨまたはＤであり、
Ｒ2がＨまたはＤを表し、
Ｒ3がペルジュウテロエチルであり、
Ｒ4がＤを表し、
Ｒ5がＨまたはＤであり、そして
Ｒ6が、両方の残基Ｒ6が同時にはＤではないことを条件として、ＨまたはＤである、
重水素化カテコールアミン誘導体である。
式１による重水素化カテコールアミン誘導体、即ち、
２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｄ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｄ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｄ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｄ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｄ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｄ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、および
Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
が好ましい。
本発明の別の実施形態は、ドーパミン欠乏性疾患、またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群、ジストニアなどを治療するため、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、ならびに慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経学的症状を治療するために用いられる、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用である。
好適には、ドーパミン欠乏性疾患、またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群、ジストニアなどを治療するため、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、ならびに慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経学的症状を治療するために用いられる上述の重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用は、１つの酵素阻害剤または幾つかの酵素阻害剤との組み合わせにおいて使用される。
上述の１つ以上の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤及び／又はβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤を含んでいる場合には有利である。
上述のデカルボキシラーゼ阻害剤が、以下のもの：Ｄ，Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される場合には特に有利である。
また、特に、上述のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される場合も有利である。
また、上述のモノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される場合も好ましい。
更に、上述のβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム５−ブチルピコリナートおよびカルシウム５−ペンチルピコリナート、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される場合には特に好ましい。
本発明の別の主題は、ドーパミン欠乏性疾患、またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群、ジストニアなどを治療するため、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、ならびに慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経学的症状を治療するための薬剤の製造に用いられる、本発明による重水素化カテコールアミンおよびそれらのカテコールアミンの生理学的に許容可能な塩の使用である。
本発明の別の主題は、ドーパミン欠乏性疾患、またはチロシン輸送の破壊もしくはチロシンデカルボキシラーゼの破壊に基づく疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群、ジストニアなどを治療するため、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、ならびに慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経学的症状を治療するために用いられる薬剤組成物であって、薬剤学的に許容可能な佐剤および添加剤に加え、本発明による重水素化カテコールアミンおよびそれらのカテコールアミンの生理学的に許容可能な塩を含有する薬剤組成物である。
パーキンソン病、下肢静止不能症候群、ジストニアを治療するため、プロラクチン分泌を抑制するため、成長ホルモンの放出を刺激するため、ならびに慢性マンガン中毒、筋萎縮性側索硬化症および多系統萎縮症の神経学的症状を治療するため、薬剤学的に許容可能な佐剤および添加剤に加えて、本発明による重水素化カテコールアミンおよびそれらのカテコールアミンの生理学的に許容可能な塩、更には１つ以上の酵素阻害剤を含有する薬剤組成物が特に有利である。
上述の１つ以上の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤及び／又はβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬剤組成物が特に好ましい。
更に、上述のデカルボキシラーゼ阻害剤が、Ｄ，Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される薬剤組成物が好ましい。
上述のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される薬剤組成物が特に有利である。
更に、上述のモノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される薬剤組成物が有利である。
加えて、上述のβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム５−ブチルピコリナートおよびカルシウム５−ペンチルピコリナート、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される薬剤組成物が好ましい。
本発明の別の主題は、精神病の予防、特に素因を有する患者における精神病の予防、再発の予防、更には、特に急性精神病の治療、例えば陰性総体症状を伴う急性精神病の治療において用いる、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用である。
精神病の予防において用いるため、および急性精神病、好適には陰性総体症状を伴う精神病において用いるための、１つ以上の酵素阻害剤との組み合わせにおける、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用が特に好ましい。
上述の１つ以上の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤及び／又はβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤である場合の、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用が特に好ましい。
上述のデカルボキシラーゼ阻害剤が、Ｄ，Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される場合の、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用が特に好ましい。
上述のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される場合の、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用が有利である。
加えて、上述のモノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される場合の、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用が有利である。
上述のβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム５−ブチルピコリナートおよびカルシウム５−ペンチルピコリナート、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される場合の、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用が特に有利である。
本発明の別の主題は、精神病の予防において使用するための薬剤の製造に用いる、本発明による重水素化カテコールアミン誘導体およびそれらの誘導体の生理学的に許容可能な塩の使用である。
本発明の更に別の主題は、精神病の予防および急性精神病の治療において使用するための、薬剤学的に許容可能な佐剤および添加剤に加えて、本発明による重水素化カテコールアミンおよびそれらのカテコールアミンの生理学的に許容可能な塩を含有する薬剤組成物である。
精神病の予防および急性精神病の治療のため薬剤組成物であって、薬剤学的に許容可能な佐剤および添加剤に加えて、本発明による重水素化カテコールアミンおよびそれらのカテコールアミンの生理学的に許容可能な塩、ならびに１つ以上の酵素阻害剤を含有する薬剤組成物が特に有利である。
上述の１つ以上の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤及び／又はβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤である薬剤組成物が特に好ましい。
更に、上述のデカルボキシラーゼ阻害剤が、Ｄ，Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される薬剤組成物が有利である。
上述のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される薬剤組成物が特に有利である。
上述のモノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミン、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される薬剤組成物が特に有利である。
上述のβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム５−ブチルピコリナートおよびカルシウム５−ペンチルピコリナート、ならびにそれらの化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される薬剤組成物が特に好ましい。
本発明による化合物の製造の仕方は当業者にとって公知である。例えば、ＤＥ−Ａ第１０２ ６１ ８０７号に記載されているものと類似の製造方法を使用することができる。
本発明による重水素化カテコールアミン誘導体の生理学的に許容可能な塩を製造する場合、生理学的に許容可能な通常の無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸および安息香酸などを使用することができる。使用され得る更なる酸が、例えばFortschritte
der Arzneimittelforschung、Vol.10、pp.224-225、Birkhauser Publishers、Basel and
Stuttgart、1966、およびJournal of Pharmaceutical Sciences、Vol.66、pp.1-5(1977)に記載されている。
これらの酸付加塩は、通常、それ自体は公知の仕方で、その遊離塩基またはそれの溶液を、対応する酸またはそれの溶液と、有機溶媒中において、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールなどの低級アルコール中において、またはアセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンなどの低級ケトン中において、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル中において混合することにより得られる。より良好な結晶沈殿を得るべく、上で名が挙げられている溶媒の混合物を使用することもできる。更に、そこから（ｔｈｅｒｅ ｆｒｏｍ）、本発明により使用される化合物の酸付加塩の生理学的に許容可能な水溶液を酸水溶液の形態で生成することもできる。
本発明による化合物の酸付加塩は、それ自体は公知の仕方で、例えばアルカリまたはイオン交換体を用いて、遊離塩基に変換することができる。付加塩は、無機酸または有機酸との反応、特に、治療学的に用いることができる塩を形成するのに適した無機酸または有機酸との反応により、遊離塩基から得ることができる。新規な本化合物のこれらの塩または他の塩、例えばピクラートなどは、遊離塩基を塩に変換し、この塩を分離して、再び、その塩から塩基を解放することにより、遊離塩基の精製にも役立てることができる。
本発明の主題は、通常の賦形剤および希釈剤に加えて、一般式Ｉの化合物またはその化合物の酸付加塩も活性成分として含有する、経口投与用、口腔投与用、舌下投与用、経鼻投与用、直腸投与用、皮下投与用、静脈内投与用または筋肉内投与用の薬剤、更には吸入用の薬剤でもある。
本発明の薬剤は、公知の仕方において、適切な用量で、通常の固体もしくは液体の賦形物質または希釈剤、および所望の適用タイプに応じて一般的に使用される薬剤学的−技術的な佐剤を用いて製造される。好ましい製剤は経口的な適用に適した投与形態の剤形からなる。そのような投与形態の剤形は、例えば錠剤、吸引錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、粉末剤、溶液剤、エアロゾル剤もしくは懸濁剤、または徐放出剤形を含む。
もちろん、非経口製剤、例えば注射用溶液剤なども考慮されている。これらに加え、例えば坐剤も製剤として名前が挙げられている。対応する錠剤は、例えば、活性物質を公知の佐剤、例えばデキストロース、糖質、ソルビトール、マンニトールもしくはポリビニルピロリドンなどの不活性な希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊（ｂｕｒｓｔｉｎｇ）剤、デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、マグネシウムステアラートもしくはタルクなどの滑沢剤及び／又はカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラートもしくはポリビニルアセタートなどの徐放出効果を達成するための物質と混合することにより得ることができる。また、これらの錠剤は幾つかの層からなっていてもよい。
また、糖衣錠も、対応して、制御放出剤形または遅延放出剤形の製剤で、錠剤と類似の仕方で製造されたコアを糖衣被覆において一般的に使用されている物質でコーティングすることにより、例えばポリビニルピロリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖質でコーティングすることにより製造することができる。また、糖衣錠の外皮も幾つかの層からなっていてもよく、そこで、錠剤のケースに関して上で述べられている佐剤を使用することができる。
本発明により使用される活性物質を含有した溶液剤または懸濁剤は、付加的に、サッカリン、シクラマートまたは糖質などの味を改善する物質、更には例えばバニラまたはオレンジエキスなどの味を増強する物質を含んでいてもよい。また、それらの製剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの懸濁助剤またはｐ−ヒドロキシベンゾアートなどの防腐剤も含んでいてもよい。活性物質を含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトースまたはソルビトールなどの不活性な賦形剤と混合し、この混合物をゼラチンカプセル内に封入することにより製造することができる。適切な坐剤は、例えば、そのために与えられた中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体などの賦形剤物質と混合することにより製造することができる。
本発明による薬剤調製物の製造は、それ自体は公知であり、当業者にとって公知の種々のハンドブック、例えばHager's Handbuch[Handbook](第5版)2、622-1045;Listら、Arzneiformenlehre[Instructions for Drug Forms]、Stuttgart:Wiss.Verlagsges、1985;Suckerら、Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology]、Stuttgart:Thieme 1991;Ullmann's Enzyklopaeedie[Encyclopedia]（第５版）A19、241-271;Voigt、Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Thechnology]、Berlin:Ullstein Mosby 1995などに記載されている。
ＷＯ−Ａ第２００４／０５６７２４号から公知の如く、Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸は、Ｌ−ＤＯＰＡと比べ、より良好な薬物動態学的特性および薬力学的特性を有する、選択的に重水素化されたＬ−ＤＯＰＡ誘導体である。雄のＷｉｓｔａｒラットへのＬ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の投与は、非重水素化Ｌ−ＤＯＰＡに比べ、線条体におけるドーパミンを一層有意に増大させた。
驚くべきことに、Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸は、この化合物がＬ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸よりもその分子の側鎖のベータ位置における重水素の数が少ないにもかかわらず、Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸よりも有意に多く線条体中のドーパミンを増大させることが判明した（実施例１５および表１）。
その上、一方のＬ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸は、Ｌ−ＤＯＰＡに比べ、ノルエピネフリンの線条体アウトプットを低減させるが、Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸はノルエピネフリンの形成を妨害しない。
従って、Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸は２つの利点を有しており、より多くのドーパミンをもたらすとともに、充分なノルエピネフリンをもたらし、そのノルエピネフリンは、ドーパミン作動性機能の喪失を補償する上で重要な役割を果たしていることが示されている（ArcherおよびFredriksson、2006、Neural Transm.、113(9):1119-29;Cathalaら、2002、Neuroscience、115(4):1059-65;Tongら、2006、Arch Neurol、63(12):1724-8）。
高度に可溶性のＬ−ＤＯＰＡメチルエステルは、Ｌ−ＤＯＰＡのプロドラッグとして機能することが示されている。動物実験において、経口的または腹腔内に与えられたＬ−ＤＯＰＡメチルエステルは、モルベースで、Ｌ−ＤＯＰＡと同等であった。しかし、重度のオン−オフ現象を呈するパーキンソン病患者における連続的な静脈内注入では、治療学的な同等性が維持されなかった。Ｌ−ＤＯＰＡメチルエステルでの最適な注入速度は、Ｌ−ＤＯＰＡで必要であった速度の２．７倍であった（Stocchiら、1992、Movement Disorders、7:249-256）。驚くべきことに、Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルは、連続的な静脈内注入で、Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸と治療学的に同等である。
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するために与えられたものであり、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
実施例１
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
２．５ｇのレボドパをアルゴン下において６０ｍＬのＣＨ3ＣＯ2Ｄ中に溶解し、その後、還流下において０．２５ｍＬのベンズアルデヒドと反応させる。真空下における蒸留により酢酸およびベンズアルデヒドを排除した後、２ｍＬのメタノールを加える。その生成物を１０ｍＬの酢酸エチル／トルエン（１：１）を用いてゆっくりと沈殿させる。真空下における乾燥後、２．２ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸が単離される。
収率：８７．６％。
実施例２
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナート
２．０ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸を３０ｍＬのメタノール中に溶解して、−１０℃に冷却し、１滴ずつ加えながら１ｍｌのチオニルクロリドと反応させる。その後、この反応バッチを、１５時間、４０℃に加熱する。その反応バッチ中における揮発性物質を真空下において排除し、１０ｍｌの水、ならびに０．８ｇの炭酸水素ナトリウム、１ｇの硫酸ナトリウムおよび１ｍｇのアスコルビン酸からなる１５ｍｌの溶液を加える。その溶液のｐＨ値を、希釈水酸化ナトリウム溶液を加えることにより、７に調節する。その生成物を酸素不含の酢酸エチルで抽出することにより有機相へ移し、その有機相は０．０１％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールを含む。その有機相を乾燥させた後、溶媒を蒸留して取り除く。その残分に５０ｍｌの酸素不含ジエチルエーテルを加え、この材料を夜通し放置した後、Ｄ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナートが沈殿する。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールと併せ、酸素不含のメタノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶化させることにより、１．８ｇの生成物が単離される。
収率：８４．９％。
実施例３
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
１．１５ｇのＤ，Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナートを３０ｍＬの０．２モルの重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ８．２）中に溶解する。２００μＬのアルカラーゼ（alcalase）を加え、その溶液のｐＨを炭酸塩−重炭酸塩緩衝剤によりこの値に維持する。ＨＰＬＣにより反応の過程をモニタリングし、プロピオン酸エステルの濃度が半分に低減したときに、塩酸を加えることにより反応を終結させる。アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（１５：８５）の溶媒系を使用することによって、その溶液中に含まれている重水素化アミノ酸をクロマトグラフィーにより重水素化メチルエステルから分離し、０．５１ｇのＬ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸を単離する。
収率：９５％（Ｌ−鏡像異性体の割合をベースとして）
融点：２８７−２９０℃
Ｃ9Ｈ10ＮＯ4Ｄ：
計算値：Ｃ ５４．５４％；Ｈ ５．０９％；Ｎ ７．０７％；Ｏ ３２．２９％；Ｄ １．０２％
実測値：Ｃ ５４．４５％；Ｈ＋Ｄ ６．０８；Ｎ ７．０２
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５８（ｄ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、１Ｈ）；３．０７（ｄ、１Ｈ）；２．９０（ｄ、１Ｈ）。
実施例４
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナート
２．０ｇのＬ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸を３０ｍＬのメタノール中に溶解して、−１０℃に冷却し、１滴ずつ加えながら１ｍｌのチオニルクロリドと反応させる。その後、この反応バッチを、１５時間、４０℃に加熱する。その反応バッチ中における揮発性物質を真空下において排除し、１０ｍｌの水、ならびに０．８ｇの炭酸水素ナトリウム、１ｇの硫酸ナトリウムおよび１ｍｇのアスコルビン酸からなる１５ｍｌの溶液を加える。その溶液のｐＨ値を、希釈水酸化ナトリウム溶液を加えることにより、７に調節する。その生成物を酸素不含の酢酸エチルで抽出することにより有機相へ移し、その有機相は０．０１％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールを含む。その有機相を乾燥させた後、溶媒を蒸留して取り除く。その残分に５０ｍｌの酸素不含ジエチルエーテルを加え、その材料を夜通し放置した後、Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナートが沈殿する。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールと併せ、酸素不含のメタノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶化させることにより、１．９ｇの生成物が単離される。
収率：８９．６％
Ｃ10Ｈ12ＮＯ4Ｄ：
計算値：Ｃ ５６．６０％；Ｈ ５．７０％；Ｎ ６．６０％；Ｏ ３０．１６％；Ｄ ０．９５％；
実測値：Ｃ ５６．６５％；Ｈ＋Ｄ ６．６３％；Ｎ ６．５４％
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５８（ｄ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｄ、１Ｈ）；２．９０（ｄ、１Ｈ）。
実施例５
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオナート
２．０ｇのＬ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸を３０ｍＬのメタノール中に溶解して、−１０℃に冷却し、１滴ずつ加えながら１ｍｌのチオニルクロリドと反応させる。その後、この反応バッチを、１５時間、４０℃に加熱する。その反応バッチ中における揮発性物質を真空下において排除し、１０ｍｌの水、ならびに０．８ｇの炭酸水素ナトリウム、１ｇの硫酸ナトリウムおよび１ｍｇのアスコルビン酸からなる１５ｍｌの溶液を加える。その溶液のｐＨ値を、希釈水酸化ナトリウム溶液を加えることにより、７に調節する。その生成物を酸素不含の酢酸エチルで抽出することにより有機相へ移し、その有機相は０．０１％の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールを含む。その有機相を乾燥させた後、溶媒を蒸留して取り除く。その残分に５０ｍｌの酸素不含ジエチルエーテルを加え、その材料を夜通し放置した後、Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオナートが沈殿する。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールと併せ、酸素不含のエタノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶化させることにより、２ｇの生成物が単離される。
収率：８８．５％
Ｃ11Ｈ14ＮＯ4Ｄ：
計算値：Ｃ ５８．４０％；Ｈ ６．２４％；Ｎ ６．１９％；Ｏ ２８．２９％；Ｄ ０．８９％；
実測値：Ｃ ５８．３２％；Ｈ＋Ｄ ７．０３％；Ｎ ６．１２％
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５８（ｄ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、１Ｈ）；４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、１Ｈ）；２．９０（ｄ、１Ｈ）；１．２１（ｔ、３Ｈ）。
実施例６
Ｌ−２−アミノ−２，３（Ｓ）−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
２．５ｇのＮ−アセチル−３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸を、０．０２７ｇの水酸化ナトリウムを含有する３０ｍＬのメタノール中に溶解し、オートクレーブに入れる。酸素を窒素で置換した後、反応器に重水素ガスを充填する。同時に、重水素ガスで処理することにより、０．５ｇのＭｏｎｓａｎｔｏ触媒を２．５ｍＬのトルエン中において調製する。その触媒をオートクレーブに加えた後、６０℃および４〜５バールにおいて、「水素化」が開始される。４時間後、過剰な重水素ガスを除去し、蒸留して溶媒を取り除く。その重水素化された生成物のナトリウム塩を単離し、再結晶化させる。
収量：２．４ｇ（９４％）。
０．９ｇのこのナトリウム塩を２．５ｍＬの臭化水素酸（２３％）中に溶解し、還流させて約１０５〜１１０℃に加熱する。その後、その反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、濃縮水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨを３に調節して、Ｌ−２−アミノ−２，３（Ｓ）−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の沈殿を開始させる。得られた沈殿物を冷水で洗い、保護ガス下において、温水中で再結晶化させる。再結晶化後、０．５１ｇの生成物が単離される。
収率：８５．１％
融点：２８６〜２９９℃
Ｃ9Ｈ9ＮＯ4Ｄ2：
計算値：Ｃ ５４．２７％；Ｈ ４．５５％；Ｎ ７．０３％；Ｏ ３２．１３％；Ｄ ２．０２％
実測値：Ｃ ５４．１５％；Ｈ＋Ｄ ６．５０％；Ｎ ７．０８％
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５９（ｄ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）。
実施例７
Ｌ−２−アミノ−２，３（Ｓ）−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナート
この化合物は、モノ−重水素化化合物（実施例４参照）での説明に従って製造される。
収率：９１％
Ｃ10Ｈ11Ｄ2ＮＯ4：
計算値：Ｃ ５６．３３％；Ｈ ５．２０％；Ｎ ６．５７％；Ｏ ３０．０１％；Ｄ １．８９％；
実測値：Ｃ ５６．２２％；Ｈ＋Ｄ ７．０１；Ｎ ６．４５
1Ｈ−ＮＭＲ．（４００ＭＨｚ、ｄ６．−ＤＭＳＯ）：６．５９（ｄ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例８
Ｌ−２−アミノ−２，３（Ｓ）−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオナート
この化合物は、モノ−重水素化化合物（実施例５参照）での説明に従って製造される。
収率：９３％
Ｃ11Ｈ13Ｄ2ＮＯ4：
計算値：Ｃ ５８．１４％；Ｈ ５．７７％；Ｎ ６．１６％；Ｏ ２８．１６％；Ｄ １．７７％；
実測値：Ｃ ５８．１０％；Ｈ＋Ｄ ７．４８％；Ｎ ６．１０％；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．５９（ｄ、１Ｈ）；６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、１Ｈ）；２．７２（ｍ、１Ｈ）；４．１７（ｑ、２Ｈ）；１．２２（ｔ、３Ｈ）。
実施例９
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
０．２ｇのＬ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸をオートクレーブに入れ、１０ｍＬのＤ2Ｏを加える。オートクレーブを真空排気（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）し、２４時間、１９０℃に加熱する。溶媒を排除し、酢酸エチルエステルを加える。溶媒を蒸留して取り除き、得られた残分を冷たいアセトンで洗う。その後、０．１７ｇの生成物が単離される。
収率：８４％
Ｃ9Ｈ7ＮＯ4Ｄ4：
計算値：Ｃ ５３．７２％；Ｈ ３．５１％；Ｎ ６．９６％；Ｏ ３１．８１％；Ｄ ４．００％；
実測値：Ｃ ５３．６５％；Ｈ＋Ｄ ７．４５％；Ｎ ６．９０％；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．０６（ｄ、１Ｈ）；２．８８（ｄ、１Ｈ）。
実施例１０
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナート
この化合物は、モノ−重水素化化合物（実施例４参照）での説明に従って製造される。
収率：８９％
Ｃ10Ｈ9ＮＯ4Ｄ4：
計算値：Ｃ ５５．８０％；Ｈ ４．２１％；Ｎ ６．５１％；Ｏ ２９．７３％；Ｄ ３．７４％；
実測値：Ｃ ５５．７１％；Ｈ＋Ｄ ７．８９％；Ｎ ６．５３％；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８１（ｓ、３Ｈ）；３．０８（ｄ、１Ｈ）；２．８８（ｄ、１Ｈ）。
実施例１１
Ｌ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオナート
この化合物は、モノ−重水素化化合物（実施例５参照）での説明に従って製造される。
収率：９２％
Ｃ11Ｈ11ＮＯ4Ｄ4：
計算値：Ｃ ５７．６３％；Ｈ ４．８４％；Ｎ ６．１１％；Ｏ ２７．９１％；Ｄ ３．５１％；
実測値：Ｃ ５７．５７％；Ｈ＋Ｄ ８．３１％；Ｎ ６．１５％；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ）；２．８８（ｄ、１Ｈ）；１．２１（ｔ、３Ｈ）。
実施例１２
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸
０．２ｇのＬ−２−アミノ−２−ジュウテロ−３−（３，４ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸をオートクレーブに入れ、１０ｍＬのＤ2Ｏを加える。オートクレーブを真空排気し、２４時間、１９０℃に加熱する。溶媒を排除し、酢酸エチルエステルを加える。溶媒を蒸留して取り除き、得られた残分を冷たいアセトンで洗う。その後、０．１６ｇの生成物が単離される。
収率：７９．２％
Ｃ9Ｈ6ＮＯ4Ｄ5：
計算値：Ｃ ５３．４６％；Ｈ ２．９９％；Ｎ ６．９３％；Ｏ ３１．６５％；Ｄ ４．９８％；
実測値：Ｃ ５３．４９％；Ｈ＋Ｄ ７．９２％；Ｎ ６．８８％；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．７６（ｍ、１Ｈ）。
実施例１３
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチルプロピオナート
この化合物は、モノ−重水素化化合物（実施例４参照）での説明に従って製造される。
収率：９０％
Ｃ10Ｈ8Ｄ5ＮＯ4：
計算値：Ｃ ５５．５４％；Ｈ ３．７３％；Ｎ ６．４８％；Ｏ ２９．５９％；Ｄ ４．６６％；
実測値：Ｃ ５５．５０％；Ｈ＋Ｄ ８．３１；Ｎ ６．４５％
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８０（ｓ、３Ｈ）；２．７４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１４
Ｌ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（２，３，６−トリジュウテロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）エチルプロピオナート
この化合物は、モノ−重水素化化合物（実施例５参照）での説明に従って製造される。
収率：９３％
Ｃ11Ｈ10Ｄ5ＮＯ4：
計算値：Ｃ ５７．３８％；Ｈ ４．３８％；Ｎ ６．０８％；Ｏ ２７．７９％；Ｄ ４．３７％；
実測値：Ｃ ５７．３４％；Ｈ＋Ｄ ８．７１％；Ｎ ６．０４％；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：４．１５（ｑ、２Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．２１（ｔ、３Ｈ）。
実施例１５
微小透析法により測定された線条体ドーパミンアウトプット
ドーパミンの線条体アウトプットが、それぞれ、５０ｍｇ／ｋｇのＬ−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｌ−ＤＯＰＡ）、Ｌ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（ＷＯ−Ａ第２００４／０５６７２４号、実施例６）およびＬ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（実施例６）を腹腔内に投与した後の雄のＷｉｓｔａｒラットで測定された。実験時に約３００ｇの体重を有する雄のウィスター系ラット（ＢＫ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ、Ｓｏｌｌｅｎｔｕｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）が、蒸留水中に希釈されたクエン酸フェンタニル（０．３９ｍｇ／ｋｇ）およびフルアニゾン（１２．５ｍｇ／ｋｇ、Ｈｙｐｎｏｒｍ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）ならびにミダゾラム（６．２５ｍｇ／ｋｇ、Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）を含有するカクテル（１：１：２；５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で麻酔され、定位固定フレームに取り付けられた。透析プローブを背外側線条体（ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎの解剖アトラス（１９９８）によるブレグマおよび硬膜表面に関してＡＰ：＋０．６：ＭＬ＋３．０：ＤＶ−６．２）に埋め込んだ。透析は、３．５ｍｍの活性表面長さを有する半透膜（Ｆｉｌｔｒａｌ ＡＮ６９、Ｈｏｓｐａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を通じて起こる。透析実験は、自由行動ラットにおいて、手術の約４８時間後に実施された。ラットには、試験品目が投与される３０分前に１０ｍｇ／ｋｇのカルビドーパ（ｉ．ｐ．）が与えられた。透析プローブは、微量注入ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ）により設定された２．５ｍｌ／分の速度において生理学的灌流液（Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ、Ｓｗｅｄｅｎ）で灌流された。透析物は、１５分のインターバルにわたって収集され、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムに自動的に注入された。透析物中におけるドーパミンのオンライン定量化は電気化学検出法（ＥＳＡ、Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ、ＭＡ）により果たされた。微小透析プローブの位置は、ニュートラルレッドで染色されたホルマリン固定組織の薄片で確認された。ベースライン補正された濃度（ｆｍｏｌ／分）が時間の経過とともにプロットされた。
ＡＵＣ0-t（濃度曲線下面積）値の比較は、表１に示されているように、５０ｍｇ／ｋｇのＬ−２−アミノ−２，３，３−トリジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸の投与後における線条体中のドーパミンの増大がＬ−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（Ｌ−ＤＯＰＡ）の場合と比較して約２倍大きかったことを明らかにした。５０ｍｇ／ｋｇのＬ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（実施例６）の投与後における線条体ドーパミンの増大は、更に、Ｌ−ＤＯＰＡの投与後に測定した場合よりも３倍大きかった。
Figure 0005248331

Claims (9)

  1. 一般式Ｉ：で示される重水素化カテコールアミン誘導体又はその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする、ドパミン欠乏症治療剤。
    Figure 0005248331
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈであり、
    Ｒ2はＤを表し、
    Ｒ3は、ＨまたはＣ１からＣ6までのアルキルもしくはＣ5からＣ6までのシクロアルキルであり、
    Ｒ4は、Ｈを表し、
    Ｒ5はＨであり、そして
    Ｒ6は両方の残基Ｒ6が同時にはＤまたはＨではないことを条件として、ＨまたはＤである］
  2. 一般式Ｉ：で示される重水素化カテコールアミン誘導体が、以下の化合物群から選択された少なくとも１種の化合物である請求項１に記載のドパミン欠乏症治療剤。
    Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
    Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
    Ｒ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
    Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
    Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
    Ｒ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
    Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
    Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
    Ｓ／Ｒ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル、
    Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸、
    Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、
    Ｓ／Ｓ−２−アミノ−２，３−ジジュウテロ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル。
  3. ドパミン欠乏症が、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、ジストニア又は精神病である請求項１または２に記載のドパミン欠乏症治療剤。
  4. 請求項１に記載の重水素化カテコールアミン誘導体又はその生理学的に許容しうる塩、および１つ以上の酵素阻害剤を含有するドパミン欠乏症治療剤。
  5. 上記１つ以上の酵素阻害剤がデカルボキシラーゼ阻害剤及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤及び／又はβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤を含む請求項４に記載のドパミン欠乏症治療剤。
  6. 上記デカルボキシラーゼ阻害剤が、Ｄ，Ｌ−セリン２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド（ベンゼラジド）、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロキシ−α−メチルヒドロ桂皮酸（カルビドーパ）、Ｌ−セリン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、グリシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジドおよびＬ−チロシン−２−（２，３，４−トリヒドロキシベンジル）ヒドラジド、ならびに前記化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される、請求項５に記載のドパミン欠乏症治療剤。
  7. 上記カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が、エンタカポンおよびカベルゴリン、ならびに前記化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される、請求項５に記載のドパミン欠乏症治療剤。
  8. 上記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、モクロベミドおよびトラニルシプロミン、ならびに前記化合物の生理学的に許容可能な塩、からなるグループから選択される、請求項５に記載のドパミン欠乏症治療剤。
  9. 上記β−ヒドロキシラーゼ阻害剤が、カルシウム５−ブチルピコリナートおよびカルシウム５−ペンチルピコリナート、ならびに前記化合物の生理学的に許容可能な塩、から選択される、請求項５に記載のドパミン欠乏症治療剤。
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