PL216974B1 - Chelat metalu, sposób otrzymywania związków, kompozycja do obrazowania diagnostycznego oraz kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego - Google Patents
Chelat metalu, sposób otrzymywania związków, kompozycja do obrazowania diagnostycznego oraz kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowegoInfo
- Publication number
- PL216974B1 PL216974B1 PL352483A PL35248300A PL216974B1 PL 216974 B1 PL216974 B1 PL 216974B1 PL 352483 A PL352483 A PL 352483A PL 35248300 A PL35248300 A PL 35248300A PL 216974 B1 PL216974 B1 PL 216974B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chelate
- formula
- choh
- groups
- group
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 title 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 title 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 48
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 Gd 3+ Chemical class 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 6
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 6
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZMBEDFDSWWSMY-LPFVQMETSA-N (2r,3s,4r,5s)-6-aminononane-1,2,3,4,5,8,9-heptol Chemical compound OCC(O)CC(N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO LZMBEDFDSWWSMY-LPFVQMETSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br KGKQFJKPOZCZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- LZMBEDFDSWWSMY-RVYWAFFCSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminononane-1,2,3,4,5,8,9-heptol Chemical compound OCC(O)CC(N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LZMBEDFDSWWSMY-RVYWAFFCSA-N 0.000 description 2
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical compound NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLBZYRJOGUGLR-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(prop-2-enoyloxymethyl)butyl prop-2-enoate prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCC(COC(=O)C=C)(COC(=O)C=C)COC(=O)C=C KXLBZYRJOGUGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1Br KWKLLKGYISCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRTQPXYFYZCCDN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)Cl)=C(Br)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1Br WRTQPXYFYZCCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUPKRREAUVORU-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1Br UIUPKRREAUVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBRJOBXYIHXHB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromo-5-[[2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C(C(=O)O)=C(Br)C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1Br DNBRJOBXYIHXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHMCLGGARGAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NIHMCLGGARGAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WQJFKWNHMPAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrobenzoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NJLQPAFIERANQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O SOQLTABOUDEZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXSANYRLJHSQEP-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 OXSANYRLJHSQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-aminobenzoyl)amino]-2,4,6-tribromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=C(Br)C(C(O)=O)=C(Br)C(C(O)=O)=C1Br QDSKOWALMKAAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIQOEIAIWFUHI-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C(C(=O)Cl)=C(I)C(NC(=O)CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1I DOIQOEIAIWFUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- ODXHUWJUMGZKQQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxymethylidene]-dimethylazanium Chemical compound CN(C)C(=[N+](C)C)ON1C(=O)CCC1=O ODXHUWJUMGZKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest chelat metalu, sposób otrzymywania związków, kompozycja do obrazowania diagnostycznego oraz kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego.
Wykorzystanie w obrazowaniu medycznym chelatów z kationem paramagnetycznym lub promieniotwórczym, pewnych pochodnych tego skondensowanego związku makrocyklicznego było proponowane przy różnych okazjach. W tym względzie można odnieść się do patentów EP-A-0,438,206, EP-A-0,570,575 i EP-A-0,579,802, które ujawniają związki o wzorze
w których X może być grupą karboksylową lub fosforanową, a R może być grupą alkilową lub fenylową lub też jedna z grup R jest grupą tworzącą wiązanie z makrocząsteczką biologiczną.
Spośród tych związków ten, w którym A = B = CH, R = Η, X = CO2-, a M = Gd, znany jako
PCTA. był przedmiotem dogłębnych badań opisanych w Inorganic Chemistry, 36(14), 2992-3000 (1997 i Magn. Reson. Chem., 36, S200-208 (1998); autorzy sygnalizują w szczególności, że PCTA jest wart uwagi z tego powodu, że wykazuje szczególnie wysoką relaksację podłużną r1 ponieważ wynosi ona w przybliżeniu „2 razy tyle co w przypadku chelatów gadolinu używanych jako środek kontrastowy w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego u człowieka.
Wiadomym jest, że r1 charakteryzuje skuteczność substancji paramagnetycznych w generowaniu mocnego kontrastu w obrazach, i szczególnie korzystne i nieoczekiwane jest to, że substancje paramagnetyczne według wynalazku wykazują relaksację r1 10 do 15 razy większą niż dostępne na rynku związki, nie tylko w polu magnetycznym o indukcji 0,5 tesli, ale także 1 tesli, pola właściwego dla większości aktualnie używanych aparatów diagnostycznych, a nawet 1,5 tesli, pola aparatów o najlepszych osiągach.
Ponieważ, w dodatku do ich korzystnych właściwości magnetycznych, te nowe chelaty są stabilne in vitro i in vivo, w szczególności w odniesieniu do możliwego rozkładu związku kompleksowego, wykazują niską osmolowość i dobry wskaźnik terapeutyczny, i zgodnie z własnościami grupy R, mogą wykazywać doskonałą poświatę naczyniową lub swoistość narządową, i będą korzystnie używane w diagnostyce ludzkiej jako kontrast w obrazowaniu przy pomocy rezonansu magnetycznego lub w medycynie jądrowej, gdy pierwiastkiem promieniotwórczym jest jon metalu.
Przedmiotem wynalazku jest chelat metalu związku o wzorze
PL 216 974 B1 w którym
R ma wzór
- Z jest wiązaniem albo grupą wybraną spośród grup CH2, CH2-CO-NH lub (CH2)2-NH-CO,
- Z' jest wiązaniem albo grupą wybraną spośród grup CO-NQ, NQ-CO,
- Z jest wiązaniem albo grupą wybraną spośród grup CO-NQ, NQ-CO lub CO-NQ-CH2-CO-NQ,
- p i q są liczbami całkowitymi, których suma ma wartość od 0 do 2,
- R1, R2, R2, R4 i R5, niezależnie od siebie, wybrane są spośród grup Br, Cl, I, CO-NQ1Q2, a Q1 i Q2, które są identyczne lub różne, stanowią H lub grupę alkilową (C1-C6), i co najmniej jedna z grup R1 do R5 jest grupą amidową, lub R1, R3 i R5 stanowią, niezależnie od siebie, Br, Cl, lub I, a R2 i R4, które są identyczne, mają wzór
w którym Z''' jest grupą wybraną spośród grup CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ, i R'1, R'3 i R'5, które są identyczne lub różne, stanowią Br, Cl lub l, a Q'1 i i Q'2, które są identyczne lub różne, stanowią grupę alkilową (C1-C6).
- Q stanowi H, przy czym metal jest paramagnetycznym jonem metalu, a grupy alkilowe opcjonalnie są mono- lub polihydroksylowane.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p i q są 0, a R2 i R4 stanowią CO-NQ1Q2.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p + q ma wartość od 1 do 2, a R2 i R4 pozbawione są wzoru III.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p + q jest 1 lub 2, a R2 i R4 pozbawione są wzoru III.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, grupy R1 do R5 w tym samym pierścieniu fenylowym zawierają razem 6 do 20 grup OH.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, jakakolwiek obecna grupa CONQ1Q2 lub odpowiednio jakakolwiek obecna grupa CONQ'1Q'2, zawiera 6 do 10 OH.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, R1, R3 i R5 są identyczne oraz wybrane są z Br i I, a R1', R3' i R5', jeśli występują, są identyczne i wybrane są z Br i I.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, Z jest CH2 lub CH2-CO-NH, Z' wybrane jest spośród CO-NH CO-NH-CH2-CO-NH, NH-CO-NH, Z wybrane jest spośród CO-NH i CO-NH-CH2-CO-NH, a Z', jeśli występuje, stanowi CO-NH lub CO-NH-CH2-CO-NH.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, R2 i R4 stanowią CONQ1Q2, a Q1 i Q2 stanowią grupy alkilowe od C2 do C6, opcjonalnie rozdzielone atomem tlenu.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, Z jest CH2 lub CH2CONH, a Z' i Z“ wybrane są spośród CO-NH i CO-NH-CH2-CO-NH, p i q wynoszą 1, a R2 i R4 stanowią CONQ1Q2.
PL 216 974 B1
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p = q = 0;
Z = CH2CONH; R1 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 lub CON-CH2 (CHOH)4CH2OH l i 2 4 2 CH2-CHOH-CH2OH
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p= 1, 2; q = 0; Z = CH2;
Z' = CONH; R1 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 lub
CON-CH2 (CHOH)4CH2OH l 2 4 2
CH2-CHOH-CH2OH.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p = q = 1;
Z = CH2CONH; Z' = CONH; Z = CONH-CH2CONH;
R1 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2.
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p = q = 0;
Z = CH2CONH; R1 = R3 = R5 = Br;
Q'1 = Q'2 = CH2(CHOH)4CH2OH lub Q'1 = CH2(CHOH)4CH2OH i Q'2 = CH2-CHOH-CH2OH
Korzystnie, w chelacie metalu związku o wzorze I, p i q są 0, R2 i R4 mają wzór III, a R1, R3 i R5 są identyczne i wybrane są spośród Br i I.
Korzystnie, chelat metalu związku o wzorze I, zawiera jony Gd3+ lub Mn2+.
Korzystnie, jest to chelat metalu związku o wzorze:
i jego sole z zasadą organiczną lub nieorganiczną.
Korzystnie, w chelacie metalu związku i wzorze I, metalem jest Gd.
PL 216 974 B1
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związków o wzorze I, który charakteryzuje się tym, że obejmuje
- reakcję związku makrocyklicznego o wzorze
ze związkiem o wzorze R'OOC-CHX-(CH2)-COOR', w którym X jest grupą opuszczającą, a R‘ jest H lub grupą alkilową (C1-C3), oraz hydrolizowanie grup estrowych, gdy R' jest różny od H.
- a następnie reakcję z solą metalu lub tlenkiem, dla otrzymania chelatu powstałego związku lub jednej z jego soli z zasadą,
- oraz reakcję chelatu z aminą RNH2 w obecności czynnika aktywującego karboksylowe grupy kwasowe.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja do obrazowania diagnostycznego, która charakteryzuje się tym, że zawiera chelat określony powyżej, z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, opcjonalnie, ze zwykle stosowanymi dodatkami do receptury.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego, która charakteryzuje się tym. że zawiera chelat gadolinowy określony powyżej.
Jony metalu mogą być jonami paramagnetycznymi takimi jak Gd3+, Fe3+, Tb3+, Mn2+, Dy3+ lub Cr3+, lub jonami radioaktywnymi takimi jak 99mTc, 67Ga czy 111In; jony, które tworzą mniej stabilne chelaty, które mogą wywoływać reakcję wymiany jonu metalu, takie jak Ca2+ lub Zn2+, mogłyby również wchodzić w zakres wynalazku; chelaty paramagnetyczne Gd3+ i Mn2+ są szczególnie przydatne do obrazowania przy pomocy rezonansu magnetycznego, przy czym chelaty paramagnetyczne Gd3+ są szczególnie korzystne.
Dla lepszej hydrofilności i biokompatybilności związku, bardziej korzystne jest, aby grupy od R1 do R5 przy tym samym pierścieniu fenylowym posiadały razem od 6 do 20 grup OH lub, aby nawet którakolwiek z obecnych grup CONQ1Q2, lub w zależności od sytuacji, CONQ'1Q'2 zawierała od 6 do 10 grup OH; również bardziej korzystne jest, aby grupy R2 i R4 były identyczne i stanowiły grupę CO-NQ1Q2, i aby każda zawierała od 6 do 10 grup OH, lub aby były grupą III, w której każda grupa CONQ'1Q'2 zawiera od 6 do 10 grup OH; przy czym za korzystne uważa się również związki, w których R1, R3 i R5 jak również R'1, R'3 i R'5, jeśli występują, wybiera się spośród atomów jodu i bromu.
Relaksacja związków i ich farmakokinetyka in vivo w szczególności zależy od ilości zawartych pierścieni fenylowych. Na przykład, możliwa jest rozróżnienie związków, w których p i q są równe 0, w szczególności gdy R2 i R4 stanowią CO-NQ1Q2 od tych, w których suma p i q ma wartość od 1 do 3, lub lepiej 1 lub 2, a R2 i R4 mają lub nie wzór III.
Gdy w związkach o wzorze I, R2 i R4 stanowią CONQ1Q2, Q1 i Q2 korzystnie są grupami alkilowymi od C2 do C6 opcjonalnie rozdzielonymi atomami tlenu.
Oprócz tego wśród związków o wzorze I, za korzystne uważa się te, w których Q stanowi H i te, w których Z stanowi CH2 lub CH2CONH, Z' jest grupą wybraną spośród CONH i CONHCH2CONH lub NHCONH, a Z'' spośród CONH i CONHCH2CONH, i również korzystnie jest aby Z', jeśli występuje, stanowiła grupę CONH lub CONHCH2CONH.
Wreszcie, inna grupa składa się ze specyficznych związków, w których p i q są równe 1, Z stanowi CH2 lub CH2CONH, Z' i Z” wybiera się spośród CONH i CONHCH2CONH, R2 i R4 stanowią CONQ1Q2, a R1, R3 i R5 korzystnie wybiera się spośród Br i I.
Kompozycje zawierające związek o wzorze I przeznaczone są do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego, gdy M stanowi kation paramagnetyczny, lub przeznaczone dla medycyny jądrowej, gdy M stanowi pierwiastek promieniotwórczy, albo w radiologii, gdy M stanowi kation ciężkiego
PL 216 974 B1 atomu, który absorbuje promienie Roentgena, z możliwością, aby powyższe kompozycje zawierały dodatki i nośniki właściwe dla podawania doustnego czy pozajelitowego.
Z kolei, metody obrazowania medycznego, polegają na podawaniu pacjentowi kompozycji zawierającej związek o wzorze I, na obserwacji badanego obszaru uzyskanego przy wykorzystaniu rezonansu magnetycznego, scyntygrafii czy promieni Roentgena.
Kompozycje diagnostyczne według wynalazku mogą zawierać, obok związku o wzorze I, dodatki takie jak antyutleniacze, bufory, regulatory osmolowości, stabilizatory, sole wapnia, magnezu i cynku, lub niski odsetek innych chelatów tych kationów lub związków kompleksujących. Przykładowe receptury występują w literaturze ogólnej, a szczególnie w publikacji Remington's for Pharmaceutical Science, 18th Edition (1990), Mack. Pub. Co.
Jednostkowe dawki zależą od rodzaju środka kontrastowego, drogi podawania, od pacjenta i szczególnie od charakteru badanego schorzenia. Dla wlewu dożylnego i badania metodą rezonansu magnetycznego, stężenie roztworu będzie wahać się między 0,001 a 0,5 mol/litr, i w zależności od okoliczności, pacjentowi poda się od 0,001 do 0,1 milimola/kilogram.
Środek kontrastowy może być używany do wizualizacji mózgu, narządów takich, jak serce, wątroba czy nerki i wszystkich części układu naczyniowego oraz do badania perfuzji tych obszarów i do scharakteryzowania anomalii przenikalności. nowotworowych, zapalnych czy niedokrwienia.
Różne etapy syntezy związków przeprowadza się w warunkach analogicznych do warunków opisanych w literaturze dla reakcji tego samego rodzaju.
Związek makrocykliczny o wzorze IV można otrzymać metodą Richman'a i Atkins'a opisaną w publikacji Inorg. Chem., 32, 5257-5265 (1993).
Na przykład, atomy azotu podstawiane są przez działanie estru α-bromoglutarowego w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej takiej jak NaOH, Na2CO3 czy N(C2H5)3, w roztworze w rozpuszczalniku polarnym takim, jak alkohol lub korzystnie rozpuszczalnik aprotonowy taki, jak acetonitryl lub tetrahydrofuran.
Funkcyjne grupy estrowe hydrolizuje się przez działanie zasady lub kwasu w środowisku wodnym lub wodno-alkoholowym.
Reakcję kompleksowania przeprowadza się w sposób konwencjonalny, na przykład, jak ujawniono w opisie patentowym US 5,554,748 lub w Helv. Chim. Acta, 69, 2067-2074 (1986).
Dla otrzymania chelatu gadolinowego można przereagować GdCl3 lub Gd2O3 ze związkiem o wzorze V w roztworze wodnym przy pH między 5 a 6,5. Kation kompleksu pochodnego związkowi o wzorze V lub I może być tu również wymieniony, szczególnie na żywicy jonowymiennej, o ile pozwala na to względna stabilność obu kompleksów.
Procentowy stosunek izomerów, powstających z powodu występowania trzech asymetrycznych atomów węgla, w otrzymanej mieszaninie, można zmodyfikować przez wygrzewanie roztworu wodnego chelatu przy pH o wartości około 3, w temperaturze przekraczającej 80°C przez kilka dni.
Reakcję amidowania można przeprowadzać w środowisku wodnym, opcjonalnie, w obecności trzeciego rozpuszczalnika takiego, jak dioksan lub tetrahydrofuran, ze środkami aktywującym, takimi jak rozpuszczalne karbodiimidy, na przykład, takimi jakie opisano w publikacji J. Org. Chem. 21, 439-441 (1956) i 26, 2525-2528 (1961) lub ujawniono w US 3,135,784 zawierającymi grupę aminową, albo takimi jak to zostało opisane w Org. Synth. V, 555-558, w odniesieniu do 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDCI) oraz metho-p-toluenosulfonian 1-cykloheksylo-3-(2-morfolinoetylo)karbodiimidu zawierającymi czwartorzędową grupę amonową. Można ją prowadzić również z N-hydroksysulfosukcynoimidem, jak to opisano w Bioconjugate Chem., 5, 565-576 (1994) lub tertafluoroboranem 2-sukcynimido-1,1,3,3-tetrametylouroniowym i analogami opisanymi w Tetrahedron Letters. 30, 1927-1930 (1989).
Inny sposób polega na sformowaniu pośredniego zaktywowanego estru przeprowadzając reakcję, na przykład, N-hydroksysulfosukcynimidu (NHS) lub hydroksybenzotriazolu (HOBT) w obecności karbodiimidu takiego, jak EDCI, z chelatem V, który można rozpuścić przekształcając go w sól w reakcji z kationem nieorganicznym, na przykład, amonowym lub sodowym.
Z 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliną (EEDQ) reakcja może być prowadzona w środowisku wodno-alkoholowym.
Niektóre z amin RNH2 są związkami znanymi; inne będzie się otrzymywać sposobami analogicznymi, korzystnie przyłączając pierścień fenylowy, krok po kroku, z fenylu zawierającego grupy R1 do R5 i podstawnik właściwy dla formowania, w zależności od sytuacji, Z, Z' lub Z.
PL 216 974 B1
Dla otrzymywania tych, w których Z stanowi CH2CONH, p = q = 0, R1 = R3 + R5 = chlorowiec lub H, a R2 = R4 = CONQ1Q2 należy oprzeć się na rozwiązaniach według publikacji WO 96/09281 lub WO 97/01359.
W pewnych prekursorach aminoalkoholi HNQ1Q2, Q1 i/lub Q2 stanowi grupę CH2(CH-OH)n(CH2OCH2)r(CHOH)tCH2OH, w której t = 0, r = 0 lub 1 i n = 0 do 4; można je otrzymać:
- z pierwszorzędowej alkiloaminy lub aminoalkoholu, z którymi przereagował cukier zanim przeprowadzono redukcję do iminy, jak to ujawniono w opisach EP-A-675105 lub EP-A-558395,
- lub z benzyloaminy, z którą przereagował cukier a potem opcjonalnie hydroksylowany siarczan alkilowy C1-C6 lub chlorek, zanim usunięto grupę benzylową poprzez katalityczne uwodornienie.
W zależności od konfiguracji użytego w reakcji cukru, otrzyma się różne stereoizomery.
Aminoalkohole można otrzymać, gdy r = 1, a n = t = 0, z 2-aminoetoksyetanolu w reakcji z odpowiednio hydroksylowanymi halogenkami lub z epoksydami alkilowymi lub alternatywnie hydroksylowanymi aldehydami alifatycznymi takimi, jak monosacharyd w celu otrzymania iminy, kolejno katalitycznie lub chemicznie redukowanej.
Gdy r = n = 1, aminoalkohole można otrzymać w reakcji epoksydu CH2-CH-CH2-O-CH2-(CHOH)p-CH2OH z odpowiednim pierwszorzędowym aminoalkoholem, wspomniany epoksyd otrzymuje się przez utlenienie odpowiednich etylenowanych pochodnych kwasem nadtlenowym lub nadtlenoimidowym, jak to opisano w J. Org. Chem., 26, 659-663 (1961) i 48, 888-890 (1983).
Spośród aminoalkoholi otrzymanych tym sposobem wymienić można te, dla których
Q1 = CH2(CHOH)4CH2OH i Q2 = Q1 lub CH2(CHOH)CH2OH
Q1 = CH2(CHOH)2CH2OH a Q2 = CH2CHOHCH2O(CH2)2OH lub (CH2)2OCH2CHOHCH2OH
Q1 = CH2(CHOH)3CH2OH i Q2 = (CH2)2O(CH2)2OH.
W przypadku gdy p i/lub q są różne od zera, mostek Z będzie sformowany z dwóch pierścieni fenylowych, w zależności od okoliczności przed lub po mostku Z'.
Na przykład, związek
można otrzymać, gdy Z jest wiązaniem z pochodnymi difenylu VII lub ich estrami
w którym Z' ma to samo oznaczenie co we wzorze II.
Związek VII, w którym Z stanowi O opisany jest w Makromoleculare Chemie, 130, 103-144 (1969), ten, w którym Z' stanowi NH opisany jest w Indian J. Chem., 13, 35-37 (1975), ten, w którym Z' stanowi CH2 lub CO opisany jest w J. Pharm. Sci., 55(3), 295-302 (1966), ten, w którym Z' jest wiązaniem opisany jest w Synth. Com., 24(22), 3307-3313 (1994), a ten, w którym Z' stanowi S opisany jest w II Farmaco, 44(7-8), 683-684 (1989).
Inne związki VII można otrzymać sposobami analogicznymi; na przykład, gdy Z' stanowi HNCONH, w reakcji O2NC6H4NCO z H2NC6H4COOH w środowisku bezwodnym, gdy Z' stanowi NHCO lub CONH, w reakcji chlorku kwasu aromatycznego z właściwą aniliną w roztworze aprotonowego rozpuszczalnika takiego, jak CH2Cl2, C6H5CH3 lub CH3CON(CH3)2 lub w reakcji kwasu aromatycznego z aniliną w obecności chlorku kwasu sulfonowego lub trietyloaminy i dimetyloaminopirydyny, jak to opisano w Synth. Communications, 25(18), 2877-2881 (1995).
Redukcję grupy NO2 do NH2 w związku VII można przeprowadzić znanym sposobem wodorem w obecności katalizatora lub chemicznie.
PL 216 974 B1
Gdy Z we wzorze VI jest CH2-CONH, to glicyna, której kwasowa grupa funkcyjna jest aktywowana, i której grupa NH2 jest osłaniana, reaguje ze związkiem VI, w którym Z stanowi wiązanie lub z aniliną zawierającą grupę będącą prekursorem Z', która jest opcjonalnie osłaniana.
Glicyna jest, na przykład, osłaniana w formie karbaminianu, w szczególności karbaminianu t-butylu (Synthesis., 48, (1986)) i karbaminianu benzylu (Chem. Ber., 65, 119 (1932)), w formie ftalimidu (Tetrahedron Letters, 25, 20, 2093-2096 (1984)), z benzylem (Bull. Soc. Chim. Fr., 1012-1015 (1954)) lub z N-allilem (Tetrahedron Letters, 22, 16, 1483-1486 (1981)). (Patrz także Protective Grups in Organic Synthesis, 315-349, T.W. Greene (John Wiley & Sons Inc.)). Grupa osłaniająca dla NH2 przyłączona do Z usuwa się generalnie dopiero po tym jak zostanie skonstruowana grupa R; konwencjonalnie grupę ftalimido usuwa się działaniem hydrazyny, podczas gdy grupę benzylooksykarbonylową lub benzylową usuwa się przez uwodornienie katalityczne.
W przypadku gdy Z = CH2, a Z' = CONH lub CONHCH2CONH kwas 4-aminometylobezoesowy, w którym grupa NH2 jest osłaniana w formie karbaminianu lub imidu, jak opisano w J. Org. Chem., 43, 2320-2325 (1978) lub w Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960), może przereagować z podstawionym kwasem benzoesowym, którego kwasowa grupa funkcyjna jest zablokowana przez estryfikację.
Gdy Z stanowi (CH2)2NHCO, RNH2 można otrzymać w reakcji nadmiaru etylenodiaminy z odpowiednim estrem benzoesowym zawierającym prekursora grupy Z', który jest opcjonalnie osłaniany, lub zawierającym bardziej kompletny fragment R.
Związek VI, po osłonięciu grupy NH2 i zaktywowaniu w formie chlorku kwasowego lub peptydowym czynnikiem sprzęgającym, przereaguje z prekursorem grupy Z zawierającej końcowy pierścień fenylowy, właściwie podstawiony przez R1 do R5, dając RNH2 po zdjęciu grupy osłaniającej.
Warunki otrzymywania amin RNH2 będą lepiej zrozumiałe po przeczytaniu poniższych przykładów. Widma masowe tych produktów takie, jak przedstawione w przykładach, odpowiadają oczekiwanym strukturom.
Związki A i A' RNH2 z
Związek A:
(a) 1-Dezoksy-1-(2,3-dihydroksypropylo)amino-D-galaktitol z a-D-galaktozy:
g D-galaktozy rozpuszcza się w 100 ml metanolu zawierającego 17 g 3-aminopropanodiolu i roztwór miesza się w 25°C przez 12 godzin, przed dodaniem 5 g katalizatora, 10% palladu na węglu aktywnym i 40 ml wody w celu uwodornienia iminy w 60°C. Katalizator usuwa się przez filtrację, a mieszaninę zatęża się do 85 ml. Aminoalkohol oddziela się przez wytrącanie, gdy zatężony roztwór wprowadza się do 30 ml izopropanolu w temperaturze około 35°C.
(b) Kwas 5-amino-2,4,6-tribromoizoftalowy:
156 g bromu dodaje się powoli do 300 ml wodnego roztworu 50 g kwasu 5-aminoftalowego i 55 ml 37% kwasu chlorowodorowego. Po mieszaniu przez noc nadmiar bromu zobojętnia się przez dodanie wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, przed oddzieleniem osadu.
Wydajność: 90%.
(c) Kwas 5-(ftalimidoacetamido)-2,4,6-tribromoizoftalowy:
ml chlorku tionylu dodaje się powoli do roztworu 69 g N-ftaloyloglicyny w 200 ml dimetyloacetamidu w 10°C, a następnie po mieszaniu przez 2 godziny, 100 g, otrzymanego powyżej, kwasu dodaje się w temperaturze około 15-20°C. Pozostawioną na noc, w temperaturze pokojowej, mieszaPL 216 974 B1 ninę wlewa się następnie do 800 ml cieplej wody. W ten sposób oddziela się 140 g końcowego produktu.
(d) Chlorek otrzymanego powyżej kwasu dwukarboksylowego:
ml chlorku tionylu dodaje się powoli w temperaturze 18°C do roztworu 100 g kwasu dwukarboksylowego w 300 ml dioksanu i 50 ml dimetyloformamidu. Żółty osad powstały w czasie mieszania przez 3 dni w temperaturze pokojowej odfiltrowuje się i przemywa eterem metyIowo t-butylowym. Otrzymuje się w ten sposób 70 g beżowej substancji stałej.
(e) N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylo)-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-tribromo-5-(ftalimidoacetamido)izoftalamid:
125 g aminy pochodnej galaktidolu otrzymanej w (a) rozpuszcza się w 610 ml N-metyloprolidon w temperaturze 80°C, przed dodaniem, w temperaturze 60°C, 17 g Na2CO3 i 102 g chlorku kwasu dwukarboksylowego. Po dwóch godzinach w tej temperaturze, mieszaninę reakcyjną doprowadza się z powrotem do temperatury pokojowej i filtruje. Przesącz dodaje się do 1,5 litra izopropanolu; powitały osad rozpuszcza się w wodzie, usuwa z niego wyjściową aminę metodą chromatografii kolumnowej na żywicy jonowymiennej H+. Wyizolowuje się 136 g produktu w formie stałej.
(f) Związek A:
125 g otrzymanego powyżej ftalimidu rozpuszcza się w 520 ml N-metylopirolidonu i w 175 ml wody w temperaturze 70°C i dodaje się 8 ml wodzianu hydrazyny, przed ogrzaniem i utrzymywaniem mieszaniny przez dwie godziny w 90°C. Potem mieszaninę schładza się do około 20°C, po czym wlewa się ją do 1,6 litra etanolu. Powstały osad oczyszcza się przepuszczając jego wodny roztwór przez żywicę jonowymienną w formie H+.
Związek A':
(a) Przeprowadzając reakcję 3-aminopropanodiolu z D-glukozą w tych samych warunkach co opisane powyżej w etapie (a) otrzymywania związku A, otrzymuje się 1-dezoksy-1-(2,3-dihydroksypropylo)amino-D-glucitol.
Związek A' można otrzymać przeprowadzając etapy od (b) do (f) opisane powyżej dla otrzymywania związku A, z aminy, pochodnej glucitolu, otrzymanej w (a') lub również przeprowadzając poniższy etap (e').
(e') 95 g aminy pochodnej glucitolu uzyskanej w (a') rozpuszcza się w 460 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 90°C przed dodaniem w temperaturze 65°C 32 ml trietyloaminy i 117 g chlorku kwasu dwukarboksylowego opisanego powyżej w etapie (d) otrzymywania związku A. Po 4 godzinach 30 min w 55-60°C, mieszaninę reakcyjną schładza się z powrotem do temperatury pokojowej i filtruje. Otrzymany roztwór w temperaturze 50°C wlewa się powoli do wodnego roztworu hydrazyny (1 ml w 115 ml wody); po trzech godzinach w 80°C mieszaninę schładza się z powrotem do temperatury pokojowej, zakwasza do pH 1 przez dodanie N wodnego roztworu HCl. Powstał osad oddziela się a przesącz wlewa do 3 litrów etanolu podczas mieszania. Powstały osad suszy się, a następnie oczyszcza metodą diafiltracji, w celu usunięcia większości cząsteczek o niskiej masie, a otrzymali roztwór oczyszcza się na kolumnach chromatograficznych z żywicą jonowymienną anionową i kationową. Wydajność 60%.
Końcową aminę można liofilizować.
Analiza HPLC na Kolumnie 2 z Eluentem 2: CF3COOH w wodzie pH 3,3/CH3CN
Związek B: RNH2 z
PL 216 974 B1 (a) Kwasem 4-ftalimidometylobenzoesowym:
Mieszaninę 10 g kwasu 4-aminometylobenzoesowego. 14,5 g estru etylowego kwasu karbetoksyftalimidowego, 9,2 ml trietyloaminy i 140 ml tetra-hydrofuranu wygrzewa się przez 72 godziny w temperaturze wrzenia. Powstały osad oddziela się w temperaturze pokojowej, po przemyciu wodnym roztworem kwasu i wysuszeniu, otrzymuje się 14,5 g produktu. Temperatura topnienia = 264°C.
(b) Chlorek poprzedzającego kwasu:
® g chlorku trikaprylylometyloamonowego (Aliquat® 336) i 5,3 ml chlorku tionylu dodaje się do roztworu 13,5 g kwasu w 55 ml dioksanu. Po mieszaniu przez 12 godzin w temperaturze 80°C, mieszaninę zatęża się do suchej pozostałości i pozostałą fazę stałą przemywa się eterem diizopropylowym. M = 14 g.
(c) Kwas 2,4,6-tribromo-5-(ftalimidometylo-benzamido)izoftalowy:
g chlorku kwasu i 15 g kwasu 5-amino-2,4,6-tribromoisoftalowego rozpuszcza się w 50 ml N-metylopirolidonu i mieszaninę wygrzewa się w temperaturze 100°C przez kilka godzin. Roztwór w temperaturze około 20°C wlewa się do 300 ml wody i powstały osad rekrystalizuje się z izopropanolu by otrzymać 5,5 g produktu końcowego.
HPLC (Ciśnieniowa Chromatografia Cieczowa): Kolumna Nr 1: Symetry® C18; 100 A; 5 μm; 1 = 25 cm: d = 4,6 mm (Waters).
Eluent Nr 1: CH3COONH4 w wodzie (0,005 M)/CH3CN.
Gradient: 80% do 20% (V/V) przez 15 minut: Prędkość przepływu 1 ml/minutę; tr = 4,5 minuty.
(d) Chlorek poprzedzającego kwasu:
5,6 ml dimetyloformamidu i 9 ml chlorku tionylu wprowadza się do roztworu 5,5 g kwasu w 40 ml dioksanu utrzymując przy tym temperaturę poniżej 5°C. Po 30 minutach mieszaninę wlewa się do 150 ml wody i powstały osad oddziela się. M = 4,6 g.
(e) Związek B:
2,3 g chlorku kwasu dodaje się do roztworu 4 g aminoalkoholu 1-dezoksy-1-(2,3-dihydroksypropylo)amino-D-galaktitolu w 15 ml N-metylopirolidonu w temperaturze 65°C. Po trzech godzinach 30, dodaje się 4 ml wody i mieszaninę doprowadza się do 90°C, zanim doda się 0,3 ml wodzianu hydrazyny. Po 2 godzinach w 90°C, roztwór wlewa się w temperaturze pokojowej do 80 ml etanolu. Wyizolowany osad rozpuszcza się w 10 ml wody i roztwór, przy pH 1, oczyszcza się chromatograficznie na żywicy anionowej w formie OH-, typu Amberlite®, a następnie na żywicy kationowej w formie H+, typu IMAC® i w końcu na żywicy anionowej OH-. Otrzymuje się 2 g aminy.
HPLC: Kolumna No 2: LiChrospher®; 100 RP18; 5 μm; 1 = 25 cm; d = 4 mm (Merck®).
Eluent: Nr 2: CF3COOH w wodzie pH 3,3/CH3CN.
Gradient: 98% do 77% (v/v) przez 25 minut; prędkość przepływu 1 ml/minutę. tr: 18 do 22 minut.
Związek C: RNH2 z
2,3 g chlorku kwasu otrzymanego według poprzedzającego etapu (d) dodaje się do roztworu 5,5 g disorbityloaminy w 30 ml N-metylopirolidonu o temperaturze 65°C. Po 4 godzinach w 65°C, dodaje się 8 ml wody a potem, w temperaturze 90°C, 0,3 ml wodzianu hydrazyny; po 2 godzinach w tej temperaturze mieszaninę reakcyjną schładza się do około 20°C i wlewa do 130 ml wody. Powstały osad przemywa się etanolem i ponownie rozpuszcza w 10 ml wody i roztwór zakwasza się do pH 1,5 po czym oczyszcza chromatograficznie na żywicy anionowej i następnie na kationowej. W ten sposób otrzymuje się 1,7 g aminy.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 2; tr: 18 minut.
PL 216 974 B1
(a) N,N'-[bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylo]-2,4,6-tribromo-5-(glicyloamino)izoftalamid:
1. 15 g disorbityloaminy rozpuszcza się w 60 ml N-metylopirylidonu (1-metylo-pirolina-2-on) w temperaturze 80°C i do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 60°C dodaje się 1,6 g suchego węglanu sodu, a następnie 9,6 g chlorku kwasu 5-(ftalimidoacetoamido)-2,4,6-tribromoizoftalowego. Po 1 godzinnym mieszaniu w tej temperaturze, osad usuwa się a roztwór wlewa do 160 ml izopropanolu. Wyizolowany osad waży 20 g.
2. Hydrazynoliza:
g poprzedzającego produktu i 1,7 ml wodzianu hydrazyny dodaje się do 40 ml wody w temperaturze 70°C. Po mieszaniu przez 3 godziny, mieszaninę zakwasza się do pH 4 przez dodanie 6 N kwasu chlorowodorowego w temperaturze pokojowej. Powstały osad jest następnie usuwany, a filtrat zostaje zneutralizowany przez dodanie 1 N wodnego roztworu NaOH. Nadmiar hydrazyny usuwa się metodą odwróconej osmozy. Pozostały roztwór traktuje się 1 ml mocnej żywicy kationowej i następnie 6,5 ml słabej żywicy anionowej.
Końcowy produkt ekstrahuje się następnie z roztworu przyłączając go do mocnej żywicy kationowej w formie H+, z której jest wymywany rozcieńczonym wodnym roztworem NaCl (0,1 M), M = 8 g.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 3;
Gradient: CF3COOH w wodzie (pH 3,4)/CH3CN od 95% do 50% (v/v) przez 50 minut; prędkość przepływa 1 ml/min; tr: 7 minut.
(b) Kwas 4-[4-nitrobenzamido]benzoesowy:
g chlorku kwasu 4-nitrobenbzoesowego dodaje się powoli do 7,4 g kwasu 4-aminobenzoesowego i 36 ml dimetyloacetamidu utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Po mieszaniu przez godziny, dodaje się 50 ml chlorku metylenu w temperaturze 10°C w celu wytrącenia pożądanego produktu. Po przemyciu wodą i wysuszeniu wyizolowuje się 14,5 g produktu.
(c) Kwas 4-[4-aminobenzamido]benzoesowy:
Zawiesinę 13,6 g poprzedzającego kwasu w 180 ml wody, do której dodano 24 ml 1 N wodnego roztworu NaOH i 1,4 g palladu na węglu aktywnym (10%), poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 0,6 MPa przez 4 godziny.
Wartość pH końcowej zawiesiny podnosi się do około 10, przed filtracją przez Celite® w celu usunięcia katalizatora. Powstały, wskutek zakwaszenia przesącza do pH 5,3, osad oddziela się i suszy.
M = 10,6 g; T.t. > 260°C.
(d) Kwas 4-[4-(ftalimidoacetamido)benzamido]benzoesowy:
3,2 ml chlorku tionylu wkrapla się do roztworu 9 g kwasu ftalimidooctowego w 40 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 10°C, a następnie po mieszaniu przez 3 godziny dodaje się w temperaturze poniżej 20°C 10,5 g aminokwasu otrzymanego poprzednio.
Po mieszaniu przez 12 godzin, mieszaninę wlewa się do 400 ml wody, a odizolowany osad przemywa się ciepłą wodą. Waga po wysuszeniu 18 g. T.t. > 260°C.
(e) Chlorek poprzedzającego kwasu:
2,5 ml chlorku tionylu dodaje się do 10 g kwasu zawieszonego w 50 ml dioksanu i 1 ml dimetyloformamidu i mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez 5 godzin. Po dodaniu jednej objętości eteru diizopropylowego, wyizolowuje się 10 gram osadu.
Kwas można zawieszać w toluenie z chlorkiem trikaprylometyloamonowym jako katalizatorem.
(f) N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylo)-2,4,6-tribromo-5-(4-[4-(ftalimidoacetamido)-benzamido]benzoglicyloamino)izoftalamid:
Roztwór 2,25 g chlorku kwasu z 5 g N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylo)-2,4,6-tribromo-5-(glicyloamino)izoftalamidu i 0,7 ml trietyloaminy w 25 ml dimetyloacetamidu lub N-metylopirolidonu
PL 216 974 B1 miesza się przez 12 godzin, a następnie wlewa do 60 ml etanolu. Oddziela się w ten sposób 6,2 g osadu.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 3; tr = 27-35 minut (mieszanina izomerów).
(g) Hydrazynoliza:
Roztwór 0,6 ml wodzianu hydrazyny w 10 ml wody dodaje się do roztworu 10 g poprzedzającego ftalimidu w 40 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 80°C. Po 3 godzinnym mieszaniu w tej temperaturze, schłodzoną mieszaninę wlewa się do 125 ml etanolu. Oddziela się 9 g osadu będącego końcowym produktem, który oczyszcza się traktując jego wodny roztwór mocną żywicą anionową (OH-), a następnie słabą żywicą kationową (H+).
M = 8 g.
Mieszaninę reakcyjną, przed końcowym wytrącaniem z roztworu etanolowego, można także zakwaszać w celu oddzielenia ftalohyd razyd u i usunięcia rozpuszczalnika oraz molekuł o niskiej masie cząsteczkowej.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 3 ale 09/10 (v/v) w elucji izokratycznej przy 1 ml/minutę; tr = 28-35 minut.
(a) Kwas 5-(4-nitrobenzamido)-2,4,6-tribromoizoftalowy:
g chlorku kwasu para-nitrobenzoesowego i 75 g kwasu 5-amino-2,4,6-tribromoizoftalowego w 400 ml dioksanu utrzymuje się w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po schłodzeniu odfiltrowuje się osad, przemywa 50 ml dioksanu i suszy.
M = 115 g.
(b) Kwas 5-(4-aminobenzoamido)-2,4,6-tribromoizoftalowy:
Roztwór 180 g poprzedzającej nitro pochodnej w 600 ml wody doprowadza się do pH 6 dodając 5
N roztwór wodny NaOH i uwodornia pod ciśnieniem 5 x 105 Pa w obecności katalizatora typu 156 Pt (Johnson Matthey) przez 7 godzin. Katalizator oddziela się przez filtrację, a wodę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
M = 80 g.
HPLC: Kolumna Nr 2: Eluent Nr 4; CF3COOH w wodzie (pH 2,8) z metanolem (99/1, v/v): prędkość przepływu 1 ml/minutę;
tr: 3,6 minuty (18,8 minut dla nitro pochodnej).
(c) Kwas 5-(4-[4-(ftalimidometylo)benzamido)-benzamido-2,4,6-tribromoizoftalowy:
Mieszaninę 10 g kwasu 4-aminometylobenzoesowego, 14,5 g N-karbetoksyftalimidu i 9,2 ml trietyloaminy w 140 ml terahydrofuranu utrzymuje się w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Odfiltrowany, w temperaturze pokojowej, z mieszaniny reakcyjnej, osad przemywa się eterem dietylowym i 1 N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Otrzymuje się 14,5 g ciała stałego, z którego 12,2 g rozpuszcza się w 10°C w 90 ml N,N'-dimetyloacetamidu i 3,5 ml chlorku tionylu; po mieszaniu przez 3 godziny, otrzymuje się 23,4 g aniliny otrzymanej w poprzednim etapie dodaje się do mieszaniny, którą mieszając zostawia się na noc, po czym wlewa się do 900 ml wody. Oddzielony osad przemywa się wodą i rekrystalizuje z 200 ml dioksanu.
M = 30 g.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent: CF3COOH w H2O (0,1 M)/CH3CN (90/10, v/v) z gradientem po 20 minutach do 40/60 przez 30 minut; prędkość przepływu 1 ml/minutę.
tr = 26 do 29 minut.
PL 216 974 B1 (d) Dichlorek kwasu:
30,3 g izoftalowej pochodnej otrzymanej w poprzedzającym etapie rozpuszcza się w 150 ml dioksanu zawierającego 26 ml dimetyloformamidu i do roztworu wkrapla się 42 ml chlorku tionylu w temperaturze 5°C. Po 30 minutach w 0°C, mieszaninę wlewa się do 550 ml wody, a powstały osad odfiltrowuje się i przemywa wodą oraz eterem diizopropylowym.
M = 26 g po suszeniu.
(e) N,N'-Bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylo)-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-tribromo-5-[4-(4-aminometylobenzamido)benzamido]izoftalamid:
1. 10 g dichlorku kwasu dodaje się do roztworu 15 g 1-dezoksy-1-(2,3-dihydroksypropylo)amino-D-galaktitolu w 100 ml N-metylopirolidonu w temperaturze 60°C. Po 4 godzinnym mieszaniu w tej temperaturze, mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i wlewa do 1 litra izopropanolu. Powstały osad oddziela się i suszy.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 5; CH3COONH4 w H2O (0,01 M)/CH3CN; gradient 85% do 50% (v/v) przez 20 minut; prędkość przepływał 1 ml/minutę;
tr = 16 minut.
2. Usunięcie grupy ftalimidowej:
20,4 g powyższej substancji stałej dodaje się mieszając do 80 ml N,N'-dimetyloacetamidu w temperaturze 8°C, a następnie dodaje się 1,6 ml wodzianu hydrazyny rozpuszczonego w 20 ml wody. Po 3 godzinach w tej temperaturze mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i wlewa do 1 litra etanolu. Powstały osad oddziela się, suszy i rozpuszcza w 40 ml wody. Dla obniżenia pH do 2 dodaje się około 2 ml 6 N wodnego roztworu HCl w temperaturze 0°C; mieszaninę filtruje się przez Celite®, a następnie oczyszcza przepuszczając przez żywice jonowymienne (anionową Amberlite® i kationową IMAC®. Otrzymuje się 6 g oczekiwanego produktu.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 5 tr = 24 do 29 minut.
Związek F: RNH2 z
(a) 50 g 1-dezoksy-1-(2,3-dihydroksypropyIo)amino-D-galaktitolu rozpuszcza się w 300 ml dimetyloacetamidu w temperaturze 120°C, a następnie w temperaturze 80°C gwałtownie dodaje się 38 g chlorku kwasu 5-(ftalimidoacetamido)-2,4,6-trijodoizoftalowego (otrzymanego według opisu patentowego US 4,283,381) i 17 ml trietyloaminy. Po 5 godzinnym mieszaniu w temperaturze 80°C mieszaninę filtruje się w temperaturze pokojowej, przesącz dodaje się do 800 ml alkoholu izopropylowego i osad oddziela się i suszy.
Nadmiar wyjściowego aminoalkoholu usuwa się z wodnego roztworu tego osadu chromatograficznie na żywicy H+.
Grupę ftalimidową hydrazynolizuje się w środowisku wodnym otrzymując N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroksyheksylo)-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodo-5-(glicyloamino)izoftalimid.
(b) 23 g chlorku kwasu 5-(ftalimidoacetamido)-2,4,6-trijodoizoftalowego i 12 ml trietyloaminy dodaj się do 70 g aminy otrzymanej w etapie (a) rozpuszczonej w 200 ml dimetyloacetamidu. Po 24 godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1500 ml alkoholu izopropylowego i oddziela się powstały osad.
PL 216 974 B1
Otrzymany w ten sposób surowy ftalimid, rozpuszczony w 160 ml wody o pH 5. przepuszcza się ® przez kolumnę chromatograficzną wypełnioną 650 g żywicy Amberlite® XAD 16, przeprowadzając wymywanie mieszaniną wody z metanolem (65/35 v/v). Grupę aminową ftalimidu odsłania się przez hydrazynolizę: 57 g ftalimidu traktuje się 3 ml NH2-NH2 w 200 ml wody w temperaturze 80°C; po 3 godzinach ftalohydrazyd strąca się przy pH 1 i przesącz odparowuje otrzymując olej, który oczyszcza się przez wytrącenie z etanolu i przepuszczając przez kolumnę chromatograficzną wypełnioną żywicą anionowo-wymienną (słabo zasadową Amberlite®) i kationowymienną (IMAC HPIII firmy Rohm & Haas).
Analiza HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 8: H2O/CH3CN; gradient 95% do 80% przez 45 minut. tr: 33 do 49 minut.
W tych samych warunkach amina otrzymana w etapie (a) jest oznaczana w czasie tr = 6 do 16 minut.
Inną kombinację izomerów związku F można otrzymać używając powyższej procedury dla 1-dezoksy-1-(2,3-dihydroksypropylo)amino-D-glucitolu.
Analiza HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 8;
Produkt otrzymany w odpowiadającym etapie (a): tr = 7 do 24 minut;
Produkt końcowy: tr = 30 do 40 minut.
Poniżej w przykładach ilustrujących opisano sposoby otrzymywania pewnych chelatów według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Kwas 3,6,9,15-Tetraazabicyklo[9,3,1]pentadecylo-1(15),11,13-trien-3,6,9-tri(a-glutarowy) (wzór V) i kompleks gadolinowy:
1. 20 g heterocykliny 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9,3,1]pentadecylo-1(15),11,3-trienu rozpuszcza się w 570 ml acetonitrylu i w temperaturze 80°C dodaje się 34 g Na2CO3, a następnie powoli 77 g α-bromoglutaranu metylu w roztworze w 110 ml acetonitrylu. Po 24 godzinach w temperaturze wrzenia mieszaninę filtruje się w temperaturze około 20°C i przesącz odparowuje do sucha. Pozostałą substancję stałą oczyszcza się chromatograficznie na krzemionce, wymywając mieszaniną octanu etylu/heptanu (6/4, v/v). M = 25 g.
2. Hydroliza:
Roztwór 5,8 g produktu otrzymanego w etapie poprzedzającym w 15 ml metanolu, do którego dodano 42 ml 5 N wodnego roztworu NaOH wygrzewa się w 70°C przez 3 dni. Przy dodaniu 100 ml wody, pH roztworu doprowadza się do 6,5 poprzez dodanie żywicy kationowej (H+), a następnie po odfiltrowaniu roztwór przepuszcza się przez żywicę anionową (OH-). Produkt uwalnia się z żywicy mieszaniną kwasu octowego z w odą (50/50, v/v).
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 6: H2SO4 w H2O (0,037 N)/CH3CN; Gradient od 100% do 20% (v/v) przez 50 minut; prędkość przepływu 1 ml/minutę;
tr = 12,5 do 13,5 minut (kilka pików).
3. Kompleksowanie:
g kwasu i 1,9 g GdCl3 rozpuszcza się w 54 ml wody. Mieszaninę doprowadza się do pH 5 przez dodanie N wodnego roztworu NaOH. Po 3 godzinach w 60°C, mieszaninę filtruje się w około 20°C, a następnie wlewa do 100 ml etanolu. Oddziela się sól sodową kompleksu by otrzymać wydajność 70%.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 6; tr = 15 do 16 minut (kilka pików).
P r z y k ł a d 2
Związek o wzorze I z
PL 216 974 B1
0,5 g kompleksu otrzymanego w Przykładzie 1 i 3,15 g aminy RNH2 dodaje się do 10 ml wody. pH doprowadza się do 6 przez dodanie wodnego roztworu NaOH (0,1 N) i dodaje 2 równoważniki hydrochlorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodimidu (EDCI). Po 3 godzinach w 40°C mieszaninę wlewa się do 100 ml etanolu i oddziela się osad.
Oczyszczanie przeprowadza się przez ultrafiltrację jego wodnego roztworu przez membranę polieterosulfonową, z progiem przebicia 3 Kdaltony, a następnie na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silanizowaną krzemionką LiChroprep® (RP2 i RP18 (50/50) mieszaniny wzorcowej) Mercka, wymywając mieszaniną wody /CH3CN (gradient od 98% do 95%).
M = 0,8 g.
HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 7: H2O/CH3CN;
Gradient od 98% do 70% (v/v) przez 20 minut; prędkość przepływu 1 ml/minutę. tr = 10 minut.
P r z y k ł a d 3 Związek o wzorze I z
A) Pochodna galaktozy:
8,3 g związku A i 1,8 g kompleksu otrzymanego w Przykładzie 1 rozpuszcza się w 100 ml wody. Po doprowadzeniu pH do 6 przez dodanie N wodnego roztworu HCL, dodaje się 2,7 g EDCI i 150 mg soli sodowej kwasu N-hydroksysukcyimido-3-sulfonowego (NHS). Po 2 godzinnym mieszaniu roztwór wlewa się do 300 ml etanolu i powstały osad oddziela się. Można go oczyścić metodą wysokociśnieniowej chromatografii preparatywnej na LiChrospher® C18, 100 A, 12 μm (Merck) lub przez ultrafiltrację.
Analiza HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 7: tr = 12 minut.
A') Pochodna glukozy:
W reakcji związku A' z kompleksem otrzymanym w Przykładzie 1 w warunkach reakcji takich, jak dla A, otrzymuje się odpowiadający surowy związek o wzorze I. Można go oczyścić chromatograficznie na kolumnie Purospher® RP18, prowadząc wymywanie mieszaniną H2O/CH3CN.
Końcowa wydajność: 40%.
P r z y k ł a d 4
Związek o wzorze I z
PL 216 974 B1
2,5 g kompleksu otrzymanego według Przykładu 1 i 11g związku B rozpuszcza się w 60 ml wody; po dodaniu 1 N wodnego roztworu HCl aż do osiągnięcia pH 6, dodaje się 45 ml acetonu, 0,5 g hydratu hydroksybenzotrioazolu (HOBT) i 2,3 g EDCI. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny w temperaturze około 20°C okresowo doprowadzając pH z powrotem do 6, dodając N wodnego roztworu NaOH. Roztwór wlewa się do 500 ml etanolu, a oddzielony osad suszy.
M = 11,7 g.
®
Produkt oczyszcza się metodą chromatografii preparatywnej na kolumnie LiChrospher® C18, 10 μm; 1 = 25 cm; d = 50 mm (Merck), przeprowadzając wymywanie mieszaniną wody/acetonitrylu przy gradiencie od 95% do 90% przez 20 minut, a następnie do 85% przez 25 minut; prędkość przepływu 80 ml/minutę. Wydajność = 45%.
Analiza HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 8: H2O/CH3CN; gradient 95% do 80% przez 45 minut. tr, = 31 minut.
P r z y k ł a d 5 Związek o wzorze I z
otrzymanym według sposobu opisanego w Przykładzie 4, ale ze związkiem C. Analiza HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 8.
Czas retencji 25 do 29 minut.
P r z y k ł a d 6
Związek o wzorze I z
1,6 g kompleksu z Przykładu 1 i 7 g aminy E rozpuszcza się w 40 ml wody, 0,3 g HOBT i 1,5 g EDCI dodaje się przy pH 6, po których dodaje się 30 ml acetonu. Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, w czasie których pH utrzymywane jest w okolicach 6. Osad otrzymany przez wlanie mieszaniny do 450 ml etanolu oczyszcza się metodą wysokociśnieniowej chromatografii preparatywnej na kolumnie Purospher®; l = 250 mm, d = 40 mm; RP18; 10 μm; 120 A (Merck), przeprowadzając wymywanie mieszaniną wody/acetonitrylu (gradient 90% do 80% przez 5 minut); prędkość przepływu = 80 ml/minutę.
Analiza HPLC: Kolumna Nr 3: Purospher®; RP18 z zamknięciem na końcu; 5 μm; 1 = 250 mm; d = 4 mm (Merck); eluent Nr 7, ale gradient od 85% do 70% przez 10 minut (v/v) po 20 minutach. tr = 29 minut.
PL 216 974 B1
P r z y k ł a d 7
Produkt otrzymuje się przez zastosowanie sposobu opisanego w poprzedzającym przykładzie, z aminą D.
Analiza HPLC: Kolumna Nr 4: Zorbax® 3005B-C18; 1 = 250 mm, d = 4 mm, Hewlett Packard®; Eluent Nr 1, ale gradient 90% do 82% przez 60 minut. tr = 42 do 49 minut.
P r z y k ł a d 8 Związek o wzorze I z
Produkt otrzymuje się stosując warunki amidacji analogiczne do opisanych w przykładzie poprzedzającym.
Analiza HPLC: Kolumna Nr 2, Eluent Nr 7, ale gradient 98% do 85% przez 40 minut. tr = 24 minuty.
P r z y k ł a d 9 Związek o wzorze I z
PL 216 974 B1
Analiza HPLC: Kolumna Nr 2; Eluent H2O/CH3CN w 95/5 (v/v), a potem gradient po 20 minutach aż do osiągnięcia 85/15 przez 10 minut; prędkość przepływu = 1 ml/minutę.
tr = 26 minut.
P r z y k ł a d 10 Związek o wzorze I z
otrzymany w reakcji związku F z kompleksem z Przykładu 1:
g kompleksu i 12 g aminy F rozpuszcza się w 200 ml wody, a pH doprowadza się do 6 dodając 6 N wodny roztwór HCl. Następnie dodaje się 0,1 g EDCI i 0,25 g HOBT; mieszaninę reakcyjną miesza się przez 48 godzin, pH doprowadza się z powrotem do 6 dodając 2% wodnego roztworu NaHCO3. Surowy produkt końcowy oddziela się dodając mieszaninę reakcyjną do 10 objętości etanolu i oczyszcza metodą chromatografii preparatywnej na kolumnie Purospher® (Merck) RP18, 10 μm, 120 A, wymywając mieszaniną H2O/CH3CN. Wydajność: 30%.
Analiza HCLP: Kolumna Nr 2; Eluent Nr 8. tr = 12 minut.
Claims (21)
1. Chelat metalu związku o wzorze
CH-(CH2)2-CONHR
COOK którym R ma wzór
PL 216 974 B1
- Z jest wiązaniem albo grupą wybraną spośród grup CH2, CH2-CO-NH lub (CH2)2-NH-CO,
- Z' jest wiązaniem albo grupą wybraną spośród grup CO-NQ, NQ-CO,
- Z” jest wiązaniem albo grupą wybraną spośród grup CO-NQ, NQ-CO lub CO-NQ-CH2-CO-NQ,
- p i q są liczbami całkowitymi, których suma ma wartość od 0 do 2,
- R1, R2, R3, R4 i R5, niezależnie od siebie, wybrane są spośród grup Br, Cl, I, CO-NQ1Q2, a Q1 i Q2, które są identyczne lub różne, stanowią H lub grupę alkilową (C1-C6), i co najmniej jedna z grup R1 do R5 jest grupą amidową, lub R1, R3 i R5 stanowią, niezależnie od siebie, Br, Cl lub I, a R2 i R4, które są identyczne, mają wzór w którym Z'” jest grupą wybraną spośród grup CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ, i R'1, R'3 i R'5, które są identyczne lub różne, stanowią Br, Cl lub l, a Q'1 i Q'2, które są identyczne lub różne, stanowią grupę alkilową (C1-C6),
- Q stanowi H, przy czym metal jest paramagnetycznym jonem metalu, a grupy alkilowe opcjonalnie są mono- lub polihydroksylowane.
2. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p i q są 0, a R2 i R4 stanowią CO-NQ1Q2.
3. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p + q ma wartość od 1 do 2, a R2 i R4 pozbawione są wzoru III.
4. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p + q jest 1 lub 2, a R2 i R4 pozbawione są wzoru III.
5. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że grupy R1 do R5 w tym samym pierścieniu fenylowym zawierają razem 6 do 20 grup OH.
6. Chelat według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że jakakolwiek obecna grupa CONQ1Q2 lub odpowiednio jakakolwiek obecna grupa CONQ'1Q'2, zawiera 6 do 10 OH.
7. Chelat według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że R1, R3 i R5 są identyczne oraz wybrane są z Br i I, a R1', R3' i R5', jeśli występują, są identyczne i wybrane są z Br i I.
8. Chelat według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że Z jest CH2 lub CH2-CO-NH, Z' wybrane jest spośród CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH, NH-CO-NH, Z wybrane jest spośród CO-NH i CO-NH-CH2-CO-NH, a Z''', jeśli występuje, stanowi CO-NH lub CO-NH-CH2-CO-NH.
9. Chelat według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że R2 i R4 stanowią CONQ1Q2, a Q1 i Q2 stanowią grupy alkilowe od C2 do C6, opcjonalnie rozdzielone atomem tlenu.
10. Chelat według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że Z jest CH2 lub CH2CONH, a Z' i Z wybrane są spośród CO-NH i CO-NH-CH2-CO-NH, p i q wynoszą 1, a R2 i R4 stanowią CONQ1Q2.
11. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p = q = 0;
Z = CH2CONH; R1 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 lub
CON-CH2 (CHOH)4CH2OH l 2 4 2 CH2-CHOH-CH2OH.
PL 216 974 B1
12. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p = 1, 2; q = 0; Z = CH2;
Z' = CONH; R1 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 lub CON-CH2 (CHOH)4CH2OH l 2 4 2
CH2-CHOH-CH2OH.
13. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p = q = 1; Z = CH2CONH; Z' = CONH; Z” = CONH-CH2CONH;
R1 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2.
14. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p = q = 0; Z = CH2CONH; R1 = R3 = R5 = Br;
Q'1 = Q'2 = CH2(CHOH)4CH2OH lub Q'1 = CH2(CHOH)4CH2OH i Q'2 =CH2-CHOH-CH2OH.
15. Chelat według zastrz. 1, znamienny tym, że p i q są 0, R2 i R4 mają wzór III, a R1, R3 i R5 są identyczne i wybrane są spośród Br i I.
16. Chelat według jednego z poprzednich zastrz., znamienny tym, że zawiera jony Gd3+ lub Mn2+.
17. Chelat metalu związku o wzorze:
i jego sole z zasadą organiczną lub nieorganiczną.
18. Chelat według zastrz. 17, znamienny tym, że metalem jest Gd.
19. Sposób otrzymywania związków o wzorze I, określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje
- reakcję związku makrocyklicznego o wzorze
PL 216 974 B1 ze związkiem o wzorze R'OOC-CHX-(CH2)-COOR', w którym X jest grupą opuszczającą, a R' jest H lub grupą alkilową (C1-C3), oraz hydrolizowanie grup estrowych, gdy R' jest różny od H.
- a następnie reakcję z solą metalu lub tlenkiem, dla otrzymania chelatu powstałego związku lub jednej z jego soli z zasadą,
- oraz reakcję chelatu z aminą RNH2 w obecności czynnika aktywującego karboksylowe grupy kwasowe.
20. Kompozycja do obrazowania diagnostycznego, znamienna tym, że zawiera chelat, określony w jednym z zastrz. 1 do 16, z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, opcjonalnie, ze zwykle stosowanymi dodatkami do receptury.
21. Kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego, znamienna tym, że zawiera chelat gadolinowy określony w jednym z zastrz. 1 do 16.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9907283A FR2794744B1 (fr) | 1999-06-09 | 1999-06-09 | Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
| PCT/FR2000/001591 WO2000075141A1 (fr) | 1999-06-09 | 2000-06-08 | Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL352483A1 PL352483A1 (en) | 2003-08-25 |
| PL216974B1 true PL216974B1 (pl) | 2014-05-30 |
Family
ID=9546571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL352483A PL216974B1 (pl) | 1999-06-09 | 2000-06-08 | Chelat metalu, sposób otrzymywania związków, kompozycja do obrazowania diagnostycznego oraz kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6440956B1 (pl) |
| EP (1) | EP1183255B1 (pl) |
| JP (1) | JP4719391B2 (pl) |
| KR (1) | KR20020008218A (pl) |
| CN (1) | CN1196702C (pl) |
| AT (1) | ATE233762T1 (pl) |
| AU (1) | AU5540400A (pl) |
| BR (1) | BR0011436A (pl) |
| CA (1) | CA2376497C (pl) |
| DE (1) | DE60001564T2 (pl) |
| DK (1) | DK1183255T3 (pl) |
| ES (1) | ES2188556T3 (pl) |
| FR (1) | FR2794744B1 (pl) |
| HU (1) | HU227966B1 (pl) |
| IL (2) | IL146304A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01011439A (pl) |
| NO (1) | NO321121B1 (pl) |
| PL (1) | PL216974B1 (pl) |
| PT (1) | PT1183255E (pl) |
| RU (1) | RU2232763C2 (pl) |
| TR (1) | TR200103525T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000075141A1 (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011706A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Agenti di contrasto radiografici ionici e non ionici, utilizzabili per l'indagine diagnostica combinata tramite raggi-x e risonanza magnetic |
| US8518373B2 (en) | 2001-08-03 | 2013-08-27 | Bracco Imaging Spa | Ionic and non-ionic radiographic contrast agents for use in combined X-ray and nuclear magnetic resonance diagnostics |
| FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
| DE10307759B3 (de) * | 2003-02-19 | 2004-11-18 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| JP2004307356A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 新規なデンドリマーおよび造影剤 |
| FR2856689A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Guerbet Sa | Composes specifiques a forte relaxivite |
| FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
| FR2867473B1 (fr) * | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
| CN1993357B (zh) | 2004-07-02 | 2011-10-19 | 伯拉考成像股份公司 | 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂 |
| FR2875410B1 (fr) * | 2004-09-23 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes de diagnostique pour le ciblage de recpteur a chimiokines |
| CN100355806C (zh) * | 2005-03-04 | 2007-12-19 | 华东师范大学 | 端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法 |
| FR2883562B1 (fr) * | 2005-03-24 | 2009-02-27 | Guerbet Sa | Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie |
| US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
| JP5368099B2 (ja) * | 2005-10-07 | 2013-12-18 | ゲルベ | ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物 |
| FR2891830B1 (fr) * | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| FR2914304B1 (fr) * | 2007-03-28 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de vcam. |
| FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
| IN2012DN02586A (pl) * | 2009-09-28 | 2015-08-28 | Univ Kentucky Res Found | |
| CA2909919C (fr) | 2013-04-26 | 2022-07-12 | Guerbet | Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe |
| GB201610738D0 (en) * | 2016-06-20 | 2016-08-03 | Ge Healthcare As | Chelate compounds |
| CA3044877A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| ES2813077T3 (es) * | 2016-12-21 | 2021-03-22 | Ge Healthcare As | Compuestos quelatos de manganeso basados en macrociclo de tetraazabiciclo adecuados como agentes de imagen de IRM |
| EP3728168B1 (en) * | 2017-12-20 | 2022-03-30 | General Electric Company | Anionic chelate compounds |
| ES2841070T3 (es) | 2018-08-06 | 2021-07-07 | Bracco Imaging Spa | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio |
| JP7520007B2 (ja) | 2018-11-23 | 2024-07-22 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 造影剤の製剤およびその調製方法 |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
| US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
| FR3091872B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de synthese |
| FI4143153T3 (fi) * | 2020-07-16 | 2023-12-20 | Guerbet Sa | Menetelmä 2-bromiglutaarihapon diesterien synteesiä varten |
| CN115722276B (zh) * | 2022-11-15 | 2024-06-18 | 江苏美亚科泽过滤技术有限公司 | 一种粒状多效吸附剂组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4001655A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3825040A1 (de) * | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag, 13353 Berlin | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| FR2644785B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1991-07-05 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes metalliques formes par ces ligands et composition de diagnostic les contenant |
| US5554748A (en) * | 1989-04-07 | 1996-09-10 | Nycomed Salutar, Inc. | Adducts of macrocyclic chelants |
| HUT67602A (en) * | 1991-12-10 | 1995-04-28 | Dow Chemical Co | Process for producing bicyclo-polyaza-macrocyclo-carboxylic acid complexes, their conjugates and contrast materials containing them |
| FR2736051B3 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-09-26 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides, leur procede de preparation et leur utilisation en imagerie diagnostique |
-
1999
- 1999-06-09 FR FR9907283A patent/FR2794744B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-08 HU HU0201468A patent/HU227966B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 KR KR1020017015705A patent/KR20020008218A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 DK DK00940473T patent/DK1183255T3/da active
- 2000-06-08 IL IL14630400A patent/IL146304A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-08 JP JP2001502423A patent/JP4719391B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 ES ES00940473T patent/ES2188556T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 PT PT00940473T patent/PT1183255E/pt unknown
- 2000-06-08 MX MXPA01011439A patent/MXPA01011439A/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 TR TR2001/03525T patent/TR200103525T2/xx unknown
- 2000-06-08 EP EP00940473A patent/EP1183255B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 AT AT00940473T patent/ATE233762T1/de active
- 2000-06-08 PL PL352483A patent/PL216974B1/pl unknown
- 2000-06-08 CN CNB008086060A patent/CN1196702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 CA CA002376497A patent/CA2376497C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 AU AU55404/00A patent/AU5540400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-08 US US09/589,345 patent/US6440956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 DE DE60001564T patent/DE60001564T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 BR BR0011436-7A patent/BR0011436A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 RU RU2002100125/04A patent/RU2232763C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 WO PCT/FR2000/001591 patent/WO2000075141A1/fr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-01 IL IL146304A patent/IL146304A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 NO NO20015991A patent/NO321121B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2794744A1 (fr) | 2000-12-15 |
| CA2376497C (fr) | 2009-10-20 |
| FR2794744B1 (fr) | 2001-09-21 |
| HUP0201468A3 (en) | 2010-01-28 |
| US6440956B1 (en) | 2002-08-27 |
| MXPA01011439A (es) | 2002-06-04 |
| NO321121B1 (no) | 2006-03-20 |
| IL146304A0 (en) | 2002-07-25 |
| CA2376497A1 (fr) | 2000-12-14 |
| CN1354751A (zh) | 2002-06-19 |
| JP2003501430A (ja) | 2003-01-14 |
| WO2000075141A1 (fr) | 2000-12-14 |
| EP1183255B1 (fr) | 2003-03-05 |
| NO20015991D0 (no) | 2001-12-07 |
| JP4719391B2 (ja) | 2011-07-06 |
| NO20015991L (no) | 2002-02-06 |
| RU2232763C2 (ru) | 2004-07-20 |
| DK1183255T3 (da) | 2003-06-02 |
| AU5540400A (en) | 2000-12-28 |
| TR200103525T2 (tr) | 2002-05-21 |
| HU227966B1 (en) | 2012-07-30 |
| PL352483A1 (en) | 2003-08-25 |
| DE60001564D1 (de) | 2003-04-10 |
| EP1183255A1 (fr) | 2002-03-06 |
| ATE233762T1 (de) | 2003-03-15 |
| DE60001564T2 (de) | 2003-12-11 |
| ES2188556T3 (es) | 2003-07-01 |
| HUP0201468A2 (en) | 2002-08-28 |
| KR20020008218A (ko) | 2002-01-29 |
| CN1196702C (zh) | 2005-04-13 |
| IL146304A (en) | 2006-04-10 |
| PT1183255E (pt) | 2003-06-30 |
| BR0011436A (pt) | 2002-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL216974B1 (pl) | Chelat metalu, sposób otrzymywania związków, kompozycja do obrazowania diagnostycznego oraz kompozycja do obrazowania metodą magnetycznego rezonansu jądrowego | |
| KR101440761B1 (ko) | 의학 영상용 짧은 아미노알코올 사슬과 금속착물을 포함하는 화합물 | |
| FI113171B (fi) | Ydinmagneettiresonanssikuvauksessa käytettävä preparaatti, joka sisältää paramagneettisen metallikelaatin | |
| US6187285B1 (en) | Metal chelates of substituted polyaminocarboxylic macrocycles and their use in diagnostic imaging | |
| IE892605L (en) | 13,17-propionic acid and propionic acid derivative¹substituted porphyrin complex compounds, process for their¹production and pharmaceutical agents containing them | |
| NZ229996A (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5- or 6-membered rings and use in pharmaceutical media for diagnosis or therapy | |
| US20020052354A1 (en) | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction | |
| CA2213454A1 (en) | Dtpa derivatives substituted in a novel way, their metal complexes, pharmaceutical agents containing these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of complexes and agents | |
| CA2197074A1 (en) | Dimer dtpa derivatives and their metal complexes, pharmaceuticals containing the same, their use in diagnosis and therapy and process for preparing said complexes and pharmaceuticals | |
| MXPA98010499A (en) | Metalic chelates of macrocyclic derivatives polyaminocarboxilicos and its application in the formation of images for diagnost |