MXPA01011439A - Complejos metalicos de poliaminoacidos biciclicos, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en formacion de imagenes medicas. - Google Patents
Complejos metalicos de poliaminoacidos biciclicos, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en formacion de imagenes medicas.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con quelatos metalicos de amidas de formula (I), en la cual R representa la formula (II), para el uso en formacion de imagenes medicas.
Description
COMPLEJOS METÁLICOS DE POLIAMINOACIDOS BICICLICOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN FORMACIÓN DE
IM GENES MEDICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a los quelatos metálicos, derivados de un macrociclo tetranitrado condensado con un núcleo piridilo, sus procedimientos de preparación y su aplicación en formación de imágenes médicas. El uso en formación de imágenes de los quelatos, con un catión paramagnético o radioactivos, de ciertos derivados de este macrociclo condensado, se ha propuesto en diferentes ocasiones. Se puede hacer referencia a las patentes EP-A-043206, EP-A-0570575 y EP-A-0579802, que describen los compuestos de fórmula
en la cual X puede ser un grupo carboxilato o fosfato y R un grupo alquilo, fenilo o una de las R es un grupo que forma un enlace con una macromolécula biológica.
REF: 133602 Entre estos compuestos, aquel par el cual A = B=CH,
R = H, X = C02, M = Gd, denominado PCTA, ha sido el objeto de estudios profundos, descritos en Química Inorgánica _36 (14) 2992-3000 (1997) y Magn. Reson. Chem. 36 S200-208 (1998); los autores indican especialmente que el PCT es notable en que tiene una relatividad longitudinal ri particularmente elevada, puesto que es de aproximadamente "2 veces" aquélla de los quelatos de gadolinio utilizados como productos de contraste en formación de imágenes por resonancia magnética en el hombre; Se sabe que ri caracteriza la ineficacia de los productos paramagnéticos para generar un fuerte contraste de las imágenes, y es especialmente interesante e inesperado que los productos paramagnéticos de la invención presentan la relatividad de ri de 10 a 15 veces superiores a aquélla de los compuestos comerciales, no solamente para un campo magnético de 0.5 Tesla, sino también de 1 Tesla, e intervalo de la mayor parte de los aparatos de formación de imágenes actuales, e igual de 1.5 Tesla, campo o intervalo de los aparatos más eficientes. Como estos novedosos quelatos, la parte de sus propiedades magnéticas favorables, son estables in vi tro e in vivo, especialmente en vista de una descompletación eventual, que tiene una osmolaridad escasa, un buen índice terapéutico y de acuerdo a la naturaleza del grupo R pueden representar
-yá é-y* ? yí fctJft. ,,..y. mJ.^».,,- , . „...«., . .^. ,- . ,^mk, una excelente remanencia vascular o una especificidad de órgano, serán ventajosamente utilizados en el hombre como productos de contraste para la formación de imágenes por resonancia magnética, o en medicina nuclear cuando el ion metálico es un radioelemento. La presente invención se relaciona con los quelatos metálicos del compuesto de fórmula
en la cual R representa la fórmula
y
~. ?a í ^a Z es un enlace o un grupo elegido de los grupos
CH2, CH2-C0-NH o (CH2)2-NH-CO, Z' es un enlace o un grupo elegido entre los grupos O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, CQ-CO-NQ, C0-NQ-CH2-C0-NQ, Z" es un enlace o un grupo elegido entre los grupos CO-NQ, NQ-CO, C0-NQ-CH2-C0-NQ, p y q son números enteros cuya suma va de 0 a 3, Ri, R2, R3, R y R5 independientemente uno del otro, son elegidos entre los grupos H, Br, Cl, I, C0-NQ?Q2 y NQi-CO-Q2 y Qi y Q2 idénticos o diferentes son hidrógeno o alquilo de (C?-C6) eventualmente interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno, y al menos uno de Ri a R5 es un grupo amido, o Ri, R3 y R5 son independientemente uno del otro H, Br, Cl u I, y R2 y R4 representa la fórmula
tal que Z' ' ' es un grupo elegido entre los grupos CO-NQ, CONQ-CH2, C0-NQ-CH2-C0-NQ, CO-NQ- (CH2) 2-NQ-C0 y NQ-CO-NQ y R'i, R' 3 y R'd idénticos o diferentes, representan H, Br, Cl o I y Q'i y Q'2, idénticos o diferentes, son hidrógenos o un alquilo de (C?-C6) eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno,
í?Jyy.l.SIÍ.&.y$- Í-r?*i*»& ~l.---y ~Q representa H o un alquilo de (C?-C4), Entendiéndose que los grupos alquilo pueden ser eventualmente mono o polihidroxilados. Los iones metálicos pueden ser paramagnéticos, tales como Gd3+, Fe3+, Tb3+, Mn2+, Dy3+ o Cr3+, o radioactivos, tales como 99mTc, 67Ga o 111In; los iones que forman los quelatos menos estables que pueden dar lugar a una trasmetalación tales que sea Ca2+ o Zn2+ forman también parte de la invención; los quelatos paramagnéticos de Gd3+ y Mn2+ están particularmente adaptados para la formación de imágenes por resonancia magnética. Se prefieren particularmente los quelatos paramagnéticos de Gd3+. Se prefiere para una mejor hidrofilidad y biocompatibilidad de los compuestos, que los grupos Ri a R5 sobre un mismo núcleo de fenilo comprendan juntos de 6 a 20
OH, o que cualquier grupo C0NQ?Q2 presente, o de acuerdo al caso CONQ'?Q'2, comprenda de 6 a 10 grupos OH; se prefiere incluso que R2 y R4 sean idénticos y representen CO-NQ?Q2, que comprendan cada uno de 6 a 10 OH, o el grupo III en la cual cada CONQ'?Q'2 comprenda de 6 a 10 OH; se prefieren también los compuestos en los cuales Ri, R3 y R5 son elegidos entre los átomos de yodo de bromo, así como R'i, R' 3 y R' 5 cuando estén presentes. La relatividad de sus compuestos y su farmacocinética in vivo depende especialmente de su número de núcleos fenilo. Por ejemplo, se pueden distinguir los compuestos en los cuales p y q son 0, especialmente cuando R2 y R4 representan CO-NQ?Q2 y aquellos en los cuales la suma de p y q va de 1 a 3, o mejor 1 ó 2, y R2 y R4 representan o no la fórmula III. Cuando los compuestos de fórmula I, R2 y R-j representan CONQ^, Qi y Q2 son de preferencia grupos alquilo de C2 a C6, eventualmente interrumpidos por un átomo de oxígeno . Se prefieren por otra parte, entre los compuestos de fórmula I, aquellos en los cuales Q es H y entre éstos, aquéllos en los cuales Z es CH2 o CH2CONH, Z' es un grupo elegido entre CONH, CONHCH2CONH, NHCONH y Z" entre CONH Y
CONHCH2CONH, así que, cuando está presente, que Z' ' ' sea CONH o CONHCH2CONH. Finalmente, otro grupo de compuestos particulares está constituido por aquéllos en los cuales p y q son iguales a l, Z es CH2 o CH2CONH, Z' y Z" son elegidos entre CONH y
CONHCH2CONH, y R2 y R4 representan CONQiQ-,, con Rl r R3 y R5 de preferencia, elegidos entre bromo y yodo. Otros compuestos preferidos son aquellos definidos en los puntos (i) a (ix) posteriores: (i) quelato del compuesto de fórmula I en el cual p y q son 0 y R2 y R4 idénticos, representan -CO-NQ?Q2, cada grupo -CO-NQ?Q2 comprende de 6 a 10 grupos OH;
l&g Á &*£. JíM & - » -*. fcfeha a (ii) quelato del compuesto de fórmula I en el cual p y q son 0; Ri, R3 y R5 son idénticos y elegidos entre bromo y yodo; y R2 y R4, idénticos a representan -CO-NQ?Q2, cada grupo -CO-NQ?Q2 comprende de 6 a 10 grupos OH; 5 (iii) quelato del compuesto de fórmula I en el cual la suma de p + q no es 0; cualquier grupo -CO-NQ?Q2 presente comprende de 6 a 10 grupos OH; R2 y R4 no representan la fórmula III. Entre estos compuestos, aquellos para los cuales p + q son 1 6 2 son más preferidos. 10 (iv) quelato del compuesto de fórmula I, en el cual la suma de p + q no es 0, Ri, R3 y R5 son idénticos y elegidos entre Br e I; y R2 y R4 idénticos, representan -CO-NQ1Q2, R2 y R4 comprenden cada uno de 6 a 10 grupos OH. Entre estos compuestos, aquellos para los cuales p + q son 1 ó 2 son más
15 preferidos. (v) quelato del compuesto de fórmula I en el cual Z es CH2 o CH2-CO-NH; Z' es un grupo elegido entre CO-NH, CO-NH- CH2-C0-NH, NH-CO-NH; Z" es un grupo elegido entre CO-NH, CO- NH-CH2-C0-NH; R2 y R4 idénticos, representan -CO-NQ^, R2 y R4
20 comprenden cada uno de 6 a 10 grupos OH; y Rx, R3 y R5 son idénticos y son elegidos entre el Br y I. Entre estos compuestos, aquéllos para p + q es 1 ó 2 los cuales son más preferidos. (vi) quelato del compuesto de fórmula I en el cual
25 Z es CH2 o CH2-CO-NH; Z' es un grupo elegido entre CO-NH, CO-
NH-CH2-CO-NH, NH-CO-NH; Z" es elegido entre CO-NH y CO-NH-CH2- CO-NH; Z'" cuando está presente, es CO-NH o CO-NH-CH2-CO-NH; y la suma de p + q es ó 2; (vii) quelato del compuesto de fórmula I en el cual R2 y R representan CONQ?Q2 y Qi y Q2 son grupos alquilo de C2 a e, polihidroxilados, eventualmente interrumpidos por un átomo de oxígeno; (viii) quelato del compuesto de fórmula I en el cual Z es CH2 0 CH2-CO-NH, Z' y Z" son elegidos entre CO-NH y CO-NH-CH2-CO-NH, p y q son iguales a 1 y R2 y R representan
C0NQ?Q2. Entre estos compuestos, se prefieren aquéllos para los cuales: - R2 y R4 comprenden juntos de 6 a 20 OH; o - Ri, R3 y R5 son idénticos y elegidos entre bromo y yodo; y R2 Y R4 comprenden cada uno de 6 a 10 grupos OH; (ix) quelato del compuesto de fórmula I, en el cual la suma de p + q es 0; R2 y R4 representan la fórmula III y Ri, R3 y R5 son idénticos y elegidos entre bromo y yodo. La invención se relaciona también con un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I que consiste en hacer reaccionar sobre el macrociclo condensado de fórmula
H-N N-H un compuesto de fórmula R'OCC-CHX- (CH2) 2-COOR' en la cual X es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, de preferencia bromo, un grupo de alquil de (C1-C3) sulfonato tosilato o triflato y R' es H o alquilo de (C?-C3) o bencilo, y de hidrolizar o hidrogenar las funciones éster cuando R' es diferente de H; para obtener el hexaácido de fórmula
- después de hacer reaccionar una sal o un óxido del metal a acomplejarse, con el hexaácido para obtener el quelato correspondiente o una de sus sales con una base,
.»-. rf ?, í^**i t- „ -A..., ._, - y finalmente hacer reaccionar con el quelato, en presencia de un agente quelante las funciones de ácidos carboxílicos, la mina RNH2, en la cual R tiene el mismo significado que en la fórmula I, para obtener la triamida de fórmula I . El ácido de fórmula V y sus quelatos metálicos, especialmente aquellos del gadolinio, y sus sales, con una base, tal como NaOH, intermediarios en la síntesis de los productos de fórmula I, son otro objeto de la invención. La invención se relaciona también con las composiciones que contienen un compuesto de fórmula I, para la formación de imágenes por resonancia magnética cuando representa un catión para agnético, o para la medicina nuclear cuando M representa un radioelemento o para la radiología cuando M es un catión de un átomo pesado que absorbe rayos X, dichas composiciones pueden contener aditivos y vehículos habituales para una administración por vía oral o parenteral. Finalmente, la invención se relaciona con métodos de formación de imágenes médicas que consisten de administrar al paciente una composición que contiene un compuesto de fórmula I, y observar la región a estudiarse obtenida por resonancia magnética, por escintigrafía o bajo rayos X. Las composiciones de diagnóstico de la invención pueden contener un compuesto de fórmula I, aditivos tales
í ,í .j:.y ,t .¿. I-como antioxidantes, amortiguadores, reguladores de la osmolaridad, estabilizantes, sales de calcio, magnesio o zinc, o proporciones escasas de estos quelatos de estos cationes o de compuestos complejantes. Los ejemplos de formulación figuran en las obras generales y particularmente en Remington's for Pharmaceutical Science 18e Edición (1990),
Mack. Pub. Cy. Las dosis unitarias serán función de la naturaleza del producto de contraste, de la vía de administración, así como del paciente y particularmente de la naturaleza del problema a estudiarse. Para una inyección intravenosa y una observación por resonancia magnética, la concentración de la solución estará comprendida entre 0.001 y 0.5 mol/litro y se administrará de acuerdo al caso de 0.001 a 0.1 milimoles/kilo del paciente. Los productos de contraste de la invención pueden ser utilizados para visualizar el cerebro, los órganos como el corazón, el hígado o los ríñones, y todo o parte del sistema vascular, y para estudiar la perfusión de estas zonas y caracterizar las anomalías de permeabilidad, tumorales, inflamatorias o isquémicas. Las diferentes etapas de la síntesis de los compuestos de la invención se realizan en condiciones análogas a aquéllas descritas en la literatura para las reacciones del mismo tipo.
El macrociclo de fórmula IV puede ser preparado por el método de Richman et Atkins descrita en Inog. Chem. 32,
5257-5265 (1993). La sustitución de los átomos se efectúa, por ejemplo, por la acción de un éster a-bromoglutárico, en presencia de una base mineral u orgánica tal como NaOH, Na2C03 o (C2H5)3 en solución en un solvente polar, tal como un alcohol de preferencia aprótico, como el acetronitrilo o el tetrahidrofurano . La hidrólisis de las funciones éster se obtiene por la acción de una base o de un ácido en un medio acuoso o hidroalcohólico. La complejación se realiza de manera clásica, por ejemplo como se describe en US 5,554,748 o en Helv. Chem. Acta 69, 2067-2074, (1986). Para obtener el quelato de gadolinio, se puede hacer reaccionar GdCl3 o Gd203 sobre el compuesto de fórmula V en solución acuosa, a un pH comprendido entre 5 y 6.5. Se puede también efectuar el intercambio del catión de un complejo de fórmula o l, cuando la estabilidad relativa de los dos complejos lo permita, especialmente con una resina de intercambio de iones. El porcentaje relativo de los isómeros en la mezcla obtenida, debido a la presencia de tres carbonos asimétricos,
..í, && . ^,? i~áí?yí .i puede modificarse manteniendo algunos días a una temperatura superior a 80°C, una solución acuosa del quelato de pH cercano a 3. La reacción de amidificación puede realizarse en 5 medio acuoso, eventualmente en presencia de un tercer solvente tal como el dioxano o tetrahidrofurano, con un agente activante, como una carbodiimida soluble tal como aquéllas portadoras de un grupo amina descritas en J. Org. Chem. 21, 439-441, (1956) y 26, 2525-2528, (1961) o US 10 3,135,748 o de un grupo amonio cuaternario descrito en Org. Synth. V, 555-558, que relacionan al l-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimina (EDCL) y el meto p-tolil sulfonato de 1-ciclohexil 3- (2-morfolinetil) carbodiimida. También puede ser efectuada con la N-hidroxi-sulfosuccinimida 15 como se describe en Bioconjugate Chem. 5, 565-576 (1994), o el 2-succinimido 1, 1, 3, -tetra-metiluronio tetrafluoroborato y análogos, descritos en Tetrahedron Letters 30, 1927-1930 (1989) . Otro procedimiento consiste de formar un éster" 20 activado intermediario haciendo reaccionar por ejemplo la N- hidroxisulfosuccinimida (NHS) o el hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia de carbodiimida, tal como EDCI, sobre el quelato V que puede estar solubilizado por salificación con un catión mineral, por ejemplo un amonio o sodio.
-fWMßlt*** * ****** *.y* * ?,l,„ . yy *?.y~* - ........-..,.._-. , , L, ,,^.^«á Con la 2-etoxi 1-etoxicarbonil 1,2- dihidroquinoleína (EEDQ) , se puede efectuar la reacción en medio hidroalcohólico. Ciertas aminas RNH2 son compuestos conocidos, las otras serán preparadas por los procedimientos de analogía, de preferencia fijando los núcleos fenilo cercanos a partir del fenilo que comprende los grupos Ri a R5 y un sustituyente conveniente para formar de acuerdo al caso Z, Z' o Z" . Se puede también hacer referencia a las patentes WO 96/09281 o WO 97/01359 para la preparación de aquéllos en los cuales Z es CH2CONH, p=q=0, R?=R3=R5 halógeno o H, y
R2=R4=CONQ?Q2. En ciertos aminoalcoholes precursores HNQ?Q2 Qi y/o
Q2 representan el grupo CH2 (CHOH) n(CH20CH2) r (CHOH) tCH2OH con t=0, r=0,l, n=0 a 4; se pueden preparar - a partir de un aminoalcohol o de una alquilamina primaria sobre la cual se hace reaccionar un azúcar antes de efectuar la reducción de imina obtenida como se describe en
EP-A-675105 o EP-A-558395, - o a partir de la bencilamina sobre la cual se hace reaccionar un azúcar, después un haiogenuro o un sulfato de alquilo de C?-C6, eventualmente hidroxilado, antes de eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica. De acuerdo a la configuración del azúcar que se hace reaccionar, se obtendrán los esteroisómeros diferentes.
Los aminoalcoholes son, cuando r=l, n=t=0, preparables a partir del 2-amino-etoxietanol sobre el cual se hace reaccionar un epóxido o un haiogenuro de alquilo hidroxilo conveniente, o incluso un aldehido alifático hidroxilado, tal como un monosacárido, para formar una imina, a continuación reducir por vía catalítica o química. Cuando r=n=l, se pueden preparar los aminoalcoholes por reacción del epóxido CH2-CH-CH2-0-CH2- (CHOH)p-CH2OH sobre \ / 0 un aminoalcohol primario conveniente, dichos epóxidos son obtenidos por oxidación de los derivados etilénicos correspondientes, por un perácido o un ácido peroximídico, como los descritos en J. Org. Chem. 2_6, 659-663, (1961) et
48, 888-890, (1983). Entre los aminoalcoholes preparados por estos métodos, se pueden citar aquéllos para los cuales Qi = CH2 (CHOH ) 4CH2OH y Q2 = Qi 0 CH2 (CHOH) CH2OH Qi = CH2 ( CHOH ) 2CH2OH y Q2 = CH2CHOHCH20 ( CH2 ) 20H o
( CH2 ) 2OCH2CHOHCH2OH Qi = CH2 ( CHOH ) 3CH2OH y Q2 = ( CH2 ) 20 ( CH2 ) 2OH . En el caso donde p y/o q son diferentes de cero, se formará el puente Z" entre los dos grupos fenilo, según el caso, antes o después del puente Z' . Por ej emplo, el compuesto
«á»Í«t .J ¿:4.. ¿+?lÍ ,. tl-li puede ser preparado, cuando Z es un enlace, a partir de los derivados difenilos VII o sus esteres
en los cuales Z' tiene el mismo significado que en la fórmula II. El compuesto VII en el cual X' es 0 se describe en Makromoleculare Chemie 130, 103-144 (1969), aquel en el cual Z' es NH se describe en Indian J. Chem. 13. 35-37 (1975), aquel en el cual Z' es CH2 o CO en J. Pharm. Sci. 55(3), 295-302 (1966), aquel en el cual Z' es un enlace en Synth. Comm. 24 (22) 3307-3313 (1994), y aquel en el cual Z' es S se describe en II Fármaco, 44, (7-8), 683-684 (1989). Otros compuestos VII pueden prepararse por procedimientos de analogía; por ejemplo, cuando Z' es HNCONH, por acción de 02NC6H4NCO sobre H2NCeH4COOH en medio anhidro, o cuando Z' es NHCO o CONH, por reacción de cloruro de ácido aromático sobre anilina conveniente en solución en un solvente aprótico, tal como CH2C12, C6H5CH3, CH3CON(CH3) 2, o por la reacción del ácido aromático sobre anilina en presencia de cloruro de ácido sulfónico, de trietilamina y de
^já^^^^^^*^^^^^^^^ 1 * t dimetilaminopiridina como se describe en Synth.
Communications 25 (18), 2877-2881 (1995). La reducción del grupo N02 de VII en NH2 puede efectuarse, de manera conocida, por el hidrógeno en presencia del catalizador, o por vía química. Cuando Z en la fórmula VI es CH2-C0NH se hace reaccionar la glicina cuya función acida es activada y el grupo NH2 está protegido, sobre un compuesto VI en el cual Z es un enlace o sobre anilina que porta un grupo precursor de Z' , eventualmente protegido. La glicina es protegida, por ejemplo, bajo la forma de carbamato, en particular t-butilcarbamato (Syntesis, 48, (1986)) y bencilcarbamato (Chem. Ver., 65, 1192 (1932)), bajo la forma de ftalimida (Tetrahedron Letters 25, 20, 2093-2096 (1984)), con un bencilo (Bull. Soc. Chim. FR., 1012-1015, (1954)), un N-alilo (Tetrahedron Letters 22, 16, 1483-1486 (1981)). (Ver también Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 315-349, T.W. Greene (John Wiley & Sons Inc.). La eliminación del grupo protector de NH2 fijo en Z, no es efectuada, en general más que después de la constitución del grupo R; de manera clásica, un grupo ftalimido se elimina por la acción de la hidracina, mientras que un grupo benciloxicarbonilo o bencilo es eliminado por hidrogenación catalítica.
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Cuando Z=CH2 y Z'=CONH o C0NHCH2C0NH, puede hacer reaccionar el ácido 4-aminometilbenzoico en el cual el grupo
NH2 está protegido, bajo la forma de carbamato o de imida como se describe en J. Org. Chem. _43_, 2320-2325 (1978), o en Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 79, 688 (1960), con el ácido benzoico sustituido cuya función acida está bloqueada por esterificación. Cuando Z es (CH2)2NHCO, se puede preparar RNH2 por acción de un exceso de etilendiamina sobre un éster benzoico conveniente, que porte un grupo precursor de Z', eventualmente protegido, o una fracción más completa de R. El compuesto VI, después de la protección del grupo NH2, activado bajo la forma de cloruro de ácido o por un agente de acoplamiento peptídico, reaccionará con el grupo precursor de Z" portado por el núcleo fenilo terminal, sustituido convenientemente por Rx a R5, para dar RNH2 después de la desprotección. Las condiciones de preparación de las aminas RNH2 serán comprendidas mejor con la lectura de los ejemplos siguientes. Los ejemplos de masa de estos productos
(electrorrociado) como aquellos de los ejemplos corresponden a las estructuras esperadas. Compuestos A y A' : RNH2 con CH2CHOHCH2OH
Compuesto A: (a) 1-desoxi 1- (2, 3-dihidroxipropil) amino D-
10 galactitol a partir de a-D-galactosa: Se disuelven 35 gramos de D-galactosa en 100 ml de metanol que contienen 17 gramos de 3-aminopropandiol y la mezcla se mantiene bajo agitación a 25°C durante 12 horas, antes de introducir 5 gramos del catalizador de carbón sobre paladio al 10% y 40 ml de agua para efectuar la hidrogenación
15 de la imina a 60°C. Se elimina el catalizador por filtración y se concentra el medio hasta 85 ml. El aminoalcohol es aislado por precipitación al momento de la introducción de la solución concentrada en 30 ml de isopropanol a aproximadamente 35 °C. 20 (b) Acido 5-amino 2, 4, 6-tribromo isoftálico: Se introducen lentamente 156 gramos de bromo entre 300 ml de una solución acuosa de 50 gramos de ácido 5- aminoisoftálico y 55 ml de ácido clorhídrico al 37%. Después
=-BiMÍÉ-Ít -^---M-Í-ÍtÍ-Íl-i>á M at,?.?ii* d*i . i. -IP L..
de una noche de agitación, se neutraliza el exceso de bromo por la adición de una solución acuosa de bisulfito de sodio antes de aislar el precipitado. Rendimiento: 90%. (c) Acido 5- (ftalimidoacetamido) 2, 4, 6-tribromo isoftálico: Se introducen lentamente 27 ml de cloruro de tionilo en una solución de 69 gramos de N-ftaloilglicina, en 200 ml de dimetil acetamida a 10°C, después de 2 horas de agitación se introduce a aproximadamente 15-20°C, 100 gramos del ácido obtenido anteriormente. Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 800 ml de agua caliente. Se aislan así 140 gramos del producto final. (d) cloruro del diácido precedente: Se introducen lentamente a 18 °C en una solución de 100 gramos de diácido, en 300 ml de dioxano y 50 ml de dimetilformamida, 10 ml de cloruro de tionilo. El precipitado amarillo formado después de 3 días de agitación a temperatura ambiente, se filtra y lava con el óxido de metilo y t-butilo.
Se obtienen así 70 gramos de un sólido marrón. (e) N'-N'-bis(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)N,N'-bis (2, 3-dihidroxipropil) 2, 4, 6-tribromo 5- ( ftalimidoacetamido) isoftalamida: Se disuelven 125 gramos de la amina derivada del galactitol obtenido en el (a) en 610 ml de N-metilpirrolidona a 80°C, antes de introducir a 60°C, 17 gramos de Na2C03 y 102 gramos de cloruro de diácido. Después de dos horas a esta temperatura, en medio de reacción se lleva a temperatura ambiente y después se filtra. El filtrado es introducido en
1.5 litros de isopropanol; el precipitado formado se disuelve
5 en agua y se somete a cromatografía sobre una resina intercambiadora de iones bajo la forma de H+ para eliminar la amina de inicio. Se aislan así 136 gramos del producto sólido. (f) Compuesto A: 10 125 gramos de la ftalimida anterior se disuelven en
520 ml de N-metilpirrolidona y 175 ml de agua a 70°C, y se agregan 8 ml de hidracina, hidratada, antes de mantener el medio durante 2 horas a 90°C. Este medio es enfriado a continuación hasta aproximadamente 20°C, después se vierte en
15 1.6 litros de etanol. El precipitado formado se purifica por el paso de su solución acuosa sobre una resina de intercambio de iones bajo la forma H+. Compuesto A' : (a' ) Haciendo reaccionar el 3-aminopropandiol sobre
20 la D-glucosa en las mismas condiciones que las descritas anteriormente en la etapa del inciso (a) , para la preparación del compuesto A, se obtiene el 1-desoxi -1- (2, 3- dihidroxipropil ) amino-D-glucitol . El compuesto A' puede obtenerse aplicando las
25 etapas b) a f) descritas anteriormente para la preparación
del compuesto A a partir de la amina derivada del glucitol obtenida en a' ) , o bien aplicando la etapa e' ) siguiente. (e' ) Se disuelven 95 gramos de la amina derivada del glucitol obtenida en (a'), en 460 ml de dimetilacetamida a 90°C, antes de introducir a 65°C, 32 ml de trietilamina y
117 gramos del cloruro de diácido descrito en la etapa (d) anterior, en la preparación del compuesto A. Después de 4 horas y media a 55-60°C, el medio de reacción se lleva a temperatura ambiente y se filtra. La solución obtenida, a 50°C, se vierte lentamente en una solución acuosa de hidracina (11 ml en 15 ml de agua); después de 3 horas a
80°C, el medio llevado a temperatura ambiente se acidifica hasta un pH de 1 por la adición de una solución acuosa de HCl
N. El precipitado se separa y el filtrado se vierte en 3 litros de etanol bajo agitación. El precipitado formado se seca, después se purifica por diafiltración para eliminar la mayor parte de las moléculas de poca masa, y la solución obtenida se somete a cromatografía sobre resinas intercambiadoras de aniones y de cationes. Rendimiento del 60%. La amina final puede ser liofilizada. Análisis CLAP sobre una columna 2 con eluyente 2: CF3COOH en agua pH 3.3/CH3CN Compuesto B: RNH2 con
tO .. ?. ? J t htAasM ?. ? « - r . » ( a ) Acido 4-ftalimidometilbenzóico : Se mantiene durante 72 horas a temperatura de reflujo, una mezcla de 10 gramos de ácido 4- 10 aminometilbenzoico, 14.5 gramos de carbetoxiftalimida, 9.2 ml de trietilamina y 140 ml de tetrahidrofurano. El precipitado formado se aisla a temperatura ambiente, después del lavado con una solución acuosa acida y del secado, se obtienen 14.5 gramos del producto F=264°C. 15 (b) Cloruro del ácido precedente: Se introduce en una solución de 13.5 gramos del ácido en 55 ml de dioxano, 1 gramo de cloruro de tricaprililmetilamonio (aliquat® 336) y 5.3 ml de cloruro de tionilo. Después de 12 horas de agitación a 80°C, el medio se
20 concentra a sequedad y el sólido residual se lava con éter diisopropílico. p= 14 gramos. (c) Acido 2, 4, 6-tribromo- 5- (ftalimidometilbenzamido) isoftálico:
14 gramos de cloruro de ácido y 15 gramos del ácido
5-amino 2, 4, 6-tribromo isoftálico son disueltos en 50 ml de
N-metilpirrolidona y el medio es mantenido a 100°C durante varias horas. La solución a aproximadamente 20°C se vierte en 300 ml de agua y el precipitado formado se recristaliza en isopropanol para dar 5.5 gramos del producto final. CLAP (cromatografía líquida de alto rendimiento) : Columna No. 1: Sy metry® C18; 100Á; 5 µm; I = 25 cm; d = 4.6 mm; (waters) . Eluyente No. 1: CH3COONH4 en agua (0.005 M)/ CH3CN. Gradiente: 80% a 20% (V/V) en 15 minutos Caudal de 1 ml/minuto; tr= 4.5 minutos. (d) Cloruro del ácido precedente: Se introduce en una solución de 5.5 gramos del ácido en 40 ml de dioxano, 5.6 ml de dimetilformamida y 9 ml de cloruro de tionilo manteniendo la temperatura a menos de 5°C. Después de 30 minutos, el medio es vertido en 150 ml de agua y el precipitado formado se aisla, p = 4.6 gramos. (e) Compuesto B: 2.3 gramos de cloruro de ácido son introducidos en una solución de 4 gramos del aminoalcohol 1-dioxi-l- (2, 3- dihidroxipropil) amino-D-galactitol en 15 ml de N- metilpirrolidona a 65°C. Después de 3 horas y media, se
agregan 4 ml de agua y se lleva el medio a 90°C, antes de agregar 0.3 ml de hidrato de hidracina. Después de 2 horas a 90°C, la solución es vertida a temperatura ambiente, en 80 ml de etanol. El precipitado aislado se disuelve en 10 ml de 5 agua y la solución a pH 1 es purificada por cromatografía sobre una resina aniónica bajo la forma de OH", del tipo Amberlite®, después sobre resina catiónica sobre la forma H+, del tipo IMAC®, y finalmente sobre una resina aniónica OH". Se obtienen 2 gramos de amina. 10 CLAP: Columna No. 2: LiChrospher®; 100 RP18; 5 µm;
I = 25 cm; d = 4 mm; (Merck®) . Eluyente No. 2: CF3COOH en agua pH 3.3/CH3CN: Gradiente: 98% a 77% (V/V) en 25 minutos; Caudal de 1 ml/minuto; 15 tr = 18 a 22 minutos.
Compuesto C: RNH2 con
25 g ^H ^ ^^j Se introduce en una solución a 65 °C de 5.5 g de disorbitilamina en 30 ml de N-metilpirrolidona, 2.3 g de cloruro de ácido preparado de acuerdo la etapa (d) precedente. Después de 4 horas a 65°C, se introducen 8 ml de
X) agua, después a 90°C, 0.3 ml de hidrato de hidracina; después de 2 horas a esta temperatura, el medio de reacción, aproximadamente a 20°C, se vierte sobre 130 ml de agua. El precipitado formado se lava con etanol, después se redisuelve en 10 ml de agua, la solución es llevada a pH 1.5, después se
^0 purifica por cromatografía sobre resinas aniónicas y catiónicas. Se obtienen así, 1.7 g de la amina. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 2; tr: 18 minutos. Compuesto D: RNH2 con 5
20
(a) N,N' [-bis(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil) ]2,4,6- tribromo 5- (glicilamino) -isoftalamida: 1. Se disuelven 15 9 de disorbitilamina en 60 ml 5 de N-metilpirrolidona a 80 C, y se introducen en el medio a
fe .,¿ .* L- .-.¿ .i . Lt»t».
60°C, 1.6 g de carbonato de sodio seco, después 9.6 g de cloruro de ácido 5- (ftalimidoacetamido) 2, 4, 6-tribromoisofftálico. Después de 1 hora de agitación a esta temperatura y 16 horas a temperatura ambiente, se eliminó el precipitado y se vierte la solución en 160 ml de isopropanol. El precipitado aislado pesa 20 g. 2. Hidracinólisis : 20 g del producto precedente y 1.7 ml de hidrato de hidracina se introducen en 40 ml de agua a 70°C. Después de 3 horas de agitación se acidifica hasta un pH 4 por la adición de ácido clorhídrico 6N a temperatura ambiente. Se elimina entonces el precipitado formado y se neutraliza el filtrado por la adición de una solución acuosa de NaOH 1 N. La hidracina en exceso se elimina por osmosis inversa. La solución residual se trata con 1 ml de resina catiónica fuerte, después con 6.5 ml de resina aniónica débil. El producto final es entonces extraído de la solución por fijación sobre une resina catiónica fuerte bajo la forma de H+, donde es eluída por una solución acuosa diluida de NaCl (0,1 M) . p = 8 g. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 3; Gradiente: CF3 COOH en Agua (pH 3,4 ) /CH3CN, del 95% al 50% (V/V) durante 50 minutos; caudal de 1 ml/minuto; tr: 7 minutos. (b) Acido 4- [4-nitrobenzamido] enzoico:
*u.
Poco a poco, se introducen 10 g de cloruro de ácido 4-nitrobenzoico en 7,4 g de ácido 4-aminobenzoico y 36 ml de dímetilacetamida, manteniendo la temperatura a menos de 25 °C. Después de 24 horas de agitación, se agrega a 10°C, 50 ml de cloruro de metileno para precipitar el producto buscado. Después de lavar con agua y del secado, se aislan 14,5 g del producto. (c) Acido 4- [4-aminobenzamido] benzoico: Se somete a una suspensión de 13,6 g del ácido precedente en 180 ml de agua a la cual se agregan 24 ml de solución acuosa de NaOH 1 N y 1,4 g de paladio sobre carbón (10%) a una presión de hidrógeno de 0,6 MPa durante 4 horas. El pH de la suspensión final es llevado entonces a aproximadamente a 10 antes de la filtración sobre Celite® para eliminar el catalizador. El precipitado formado al momento de la acidificación del filtrado hasta un pH de 5,3 es aislado y secado. p = 10,6 g; F > 260°C. (d) Acido 4- [4- (ftalimidoacetamido) benzamido] benzoico: Se introduce en una solución de 9 g de ácido ftalimidoacético en 40 ml de dimetilacetamida a 10°C, 3,2 ml de cloruro de tionilo gota a gota, después de 3 horas de agitación, 10,5 g del aminoácido obtenido anteriormente a una temperatura inferior a 20°C.
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^^^^^^^^^^^ Después de 12 horas de agitación, el medio es vertido en 400 ml de agua y el precipitado aislado se lava con agua caliente. Peso después del secado: 18 g. F > 260°C. (e) Cloruro del ácido precedente: Se introducen 2,5 ml de cloruro de tionilo en 10 g del ácido en suspensión en 50 ml de dioxano, y 1 ml de dimetilformamida y se mantiene la mezcla bajo agitación a 50°C durante 5 horas. Después de la adición de un volumen de éter diisopropílico, se aislan 10 g de precipitado. Se puede también poner el ácido en suspensión con tolueno con cloruro de tricaprililmetilamonio como catalizador (f) N,N' -bis (2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxihexil) 2, 4, 6-tribromo-5-(4 [4- (ftalimidoacetamido) benzamido] benzoilglicil-amino) isoftalamida: Una solución de 2,25 g de cloruro de ácido con 5 g de N,N' -bis (2, 3, , 5, 6-pentahidroxihexil) 2, 4, 6-tribromo 5-(glicilamino) isoftalamida y 0,7 ml de trietilamina en 25 ml de dimetilacetamida o de N- metilpirrolidona, se mantiene 12 horas bajo agitación, después se vierte 60 ml de etanol. Se aislan así 6,2 g del precipitado. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 3; tr = 27-35 minutos (mezcla de isómeros) . (g) Hidracinólisis :
Se introduce una solución de 0,6 ml de hidrato de hidracina en 10 ml de agua en una solución de 10 g de la ftalimida precedente en 40 ml de dimetilacetamida a 80°C. Después de 3 horas de agitación a esta temperatura, la mezcla
5 enfriada se vierte en 125 ml de etanol. Se aislan 9 g de precipitado que es purificado por tratamiento de su solución acuosa por una resina aniónica fuerte (OH") , después una catiónica débil (H+) . p = 8 g. 10 Se puede también acidificar el medio de reacción para separar la ftalilhidracida precipitada y eliminar el solvente y las moléculas de masa escasa por ultrafiltración antes una precipitación final en etanol acuoso. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 3 pero 90/10 ^5 (V/V) en solución isocrática a 1 ml/minuto; tr = 28-35 minutos.
Compuesto E: RNH2 con
(a) Acido 5- (4-nitrobenzamido) 2, 4, 6-tribromo isoftálico: Se mantienen durante 18 horas a la temperatura de reflujo, 50 g de cloruro de ácido para-nitrobenzoico y 75 g de ácido 5-amino-2, 4, 6-tribromoisoftálico en 400 ml de dioxano. Después del enfriamiento, el precipitado se filtró, se lava con 50 ml de dioxano y secado, p = 115 g. (b) Acido 5- (4-aminobenzamido) 2, 4, 6-tribromo isoftálico: Una solución de 180 g del derivado nitrado precedente en 600 ml de agua es llevado a pH 6 por la adición de una solución acuosa de NaOH 5N e hidrogenado bajo una presión de 5xl05 Pa en presencia de Pt tipo 156 (Johnson Matthey) , durante 7 horas. El catalizador es separado por filtración y el agua evaporada bajo presión reducida, p
80g. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 4: CF3 COOH en agua (pH 2,8) con metanol (99/1 -V/V); caudal de 1 ml/minuto; tr: 3,6 minutos (18,8 minutos para el nitrado). (c) Acido 5- (4- [4- (ftalimidometil) benzamido) benzamido) 2, 4, 6-tribromo isoftálico: Un mezcla de 10 g del ácido 4-aminometilbenzoico,
14,5 g de N-carbetoxiftalimida y 9,2 ml de trietilamina en 140 ml de tetrahidrofurano se mantiene a su temperatura de reflujo durante 72 horas. El precipitado aislado por filtración, a temperatura ambiente, del medio de reacción es lavado con dietiléter y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se obtienen 14,5 g de sólido, donde 12,2 g solución disueltos a 10°C en 90 ml de N,N-dimetilacetamida y 3,5 ml de cloruro de tionilo; después de 3 horas de agitación, se introduce en el medio 23,4 g de anilina obtenida en la etapa anterior y se deja bajo agitación durante 1 noche antes de verter la mezcla en 900 ml de agua. El precipitado aislado, lavado con agua se recristaliza en 200 ml de dioxano. p = 30 g. CLAR: Columna No. 2; Eluyente CF3COOH en H20 (0,1 M) /CH3CN (90/10 - V/V) con un gradiente después de 20 minutos hasta 40/60 en 30 minutos; caudal de 1 ml/minuto; tr = 26 a 29 minutos. (d) Dicloruro del ácido: 30,3 g del derivado isoftálico obtenido en la etapa precedente son disueltos en 150 ml de dioxano que contienen 26 ml de dimetilformamida y a 5°C, 42 ml de cloruro de tionilo se introducen gota a gota. Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla es vertida en 550 ml de agua y el precipitado formado se filtra, se lava con agua y con éter diisopropílico. p = 26 g después de secado.
(e) N,N' -bis (2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxihexil) N, N' - bis (2, 3-dihidroxipropil) 2, 4, 6-tribromo- [4- (4-aminometil- benzamido) enzamido] isoftalamida: 10 g del dicloruro de ácido se introducen en una solución de 15 g de 1-desoxi-l- (2, 3-dihidroxipropil) amino-D- galactitol en 100 ml de N-metil-pirrolidona a 60°C. Después de 4 horas de agitación a esta temperatura, el medio, llevado a temperatura ambiente, es vertido en 1 litro de isopropanol. El precipitado formado es aislado y secado. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 5: CH3COONH en
H20 (0,01 M)/CH3CN; gradiente 85% a 50% (V/V) en 20 minutos; caudal de 1 ml/minuto; tr = 16 minutos. 2. Eliminación del grupo ftalimida: 20,4 g del sólido anterior se introducen bajo agitación en 80 ml de N,N-dimetilacetamida a 80°C, seguidos por 1,6 ml de hidrato de hidracina en solución en 20 ml de agua. Después de 3 horas a esta temperatura, el medio de reacción es vertido a temperatura ambiente en 1 litro de etanol. El precipitado formado es aislado, secado, después se disuelve en 40 ml de agua. A 0°C se introducen aproximadamente 2 ml de solución acuosa de HCl 6N para bajar el pH a 2; el medio se filtra sobre Celite®, después se purifica por el paso sobre resinas intercambiadoras de iones
(Amberlite® aniónica y IMAC® catiónica) . Se obtienen entonces
6 g del producto buscado. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 5. tr = 24 a 29 minutos.
Compuesto F: RNH2 con:
(a) Se disuelven 50 g de 1-desoxi-l- (2, 3-dihidroxipropil) amino-D-galactitol en 300 ml de dimetilacetamida a 120°C, después se agregan a 80°C rápidamente 38 g de cloruro de ácido 5- (ftalimidoacetamido) - 2, 4, 6-triyodoisoftálico (preparado de acuerdo a la US
4,283,381) y 17 ml de trietilamina. Después de 5 horas bajo agitación a 80°C, el medio se filtra a temperatura ambiente y
i y i .á-i. a^gggg el filtrado se introduce en 800 ml de alcohol isopropílico y el precipitado es aislado y secado. El exceso de aminoalcohol de partida se elimina por cromatografía sobre resina H+ de la solución acuosa de este
5 precipitado. Se efectúa la hidracinólisis del grupo ftalimida en medio acuoso para obtener la N,N' - [ (2, 3, 4, 5, 6- pentahidroxihexil) (2, 3-dihidroxipropil) ] -2, 4, 6-triyodo-5- glicilamino isoftalimida. 10 (b) A 70 g de la amina obtenida en (a) en solución en 200 ml de dimetilacetamida, se agregan 23 g de cloruro del ácido 5- (ftalimidoacetamido) 2, 4, 6-triyodo-isoftálico y 12 ml de trietilamina. Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción es vertido en 1500
15 ml de alcohol isopropílico y el precipitado formado se aisla. La ftalimida bruta así obtenida, en solución en 160 ml de agua, a pH 5, se somete a cromatografía sobre 650 g de resina Amberlite® XAD 16, y eluyendo con una mezcla de agua/metanol (65/35 v:v) . La desprotección del grupo amino de
20 la ftalimida se efectúa por hidracinólisis: 57 g de ftalimida son tratados con 3 ml de NH2-NH2 en 200 ml de agua, a 80°C; después de 3 horas, la ftalilhidracida es precipitada a pH 1 y el filtrado se evapora para dar un aceite que es purificado por precipitación en el etanol y se somete a
25 cromatografía sobre resina intercambiadora aniónica
(Amberlite® débilmente básica) y catiónica (IMAC HPIII de
Rohm y Haas) . CLAR analítica: Columna n° 2 - eluyente n°8: H20/CH3CN; gradiente 95% a 80% en 45 minutos. tr: 33 a 49 minutos. En las mismas condiciones, la amina obtenida en (a) se define por tr = 6 a 16 minutos. Se puede preparar otra mezcla de isómeros del compuesto F aplicando el modo de operación anterior a 1-desoxi-1- (2, 3-dihidroxipropil) amino-D-glucitol . CLAR analítica: Columna n°2 - eluyente n°8 El producto obtenido en la etapa (a) correspondiente: tr = 7 a 24 minutos. Producto final: tr = 30 a 40 minutos. En lo que sigue, se describe la preparación de ciertos quelatos de la invención a modo de ilustración.
Ejemplo 1 Acido 3,6,9, 15-tetraazabiciclo[9, 3, l]pentadeca-l (15) ,ll,13-trien-3,6,9-tri(a-glutárico) (fórmula V) y complejo de gadolinio: 1. Se disuelven 20 g del heterociclo 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9, 3, l]pentadeca-l (15) , 11, 13-trieno en 570 ml de acetonitrilo y se introducen a 80°C, 34 g de Na2C03,
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después poco a poco 77 g de a-bromoglutarato de metilo en solución en 110 ml de acetonitrilo. Después de 24 horas a su temperatura de reflujo, el medio se filtra a aproximadamente 20°C y el filtrado se lleva a sequedad. El sólido residual se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/heptano (6/4 - V/V) . p = 25 g. 2. Hidrólisis: Se mantiene 3 días a 70°C una solución de 5,8 g del producto obtenido en la etapa precedente en 15 ml de metanol al cual se han agregado 42 ml de una solución acuosa de NaOH 5N. Después de la adición de 100 ml de agua, el pH de la solución se lleva a 6,5 por la adición de una resina catiónica (H+) , después de la filtración, la solución se pone en contacto con una resina aniónica OH". El producto es liberado de la resina por una mezcla de acético/agua (50/50 -V/V) . CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 6: H2S0 en H20 (0,037 N)/CH3CN; Gradiente de 100% a 20% (V/V) en 50 minutos; caudal de 1 ml/minuto; tr= 12,5 a 13,5 minutos (varios picos). 3. Complej ación: 3 g del ácido y 1,9 g de GdCl3 son disueltos en 54 ml de agua. Se lleva el medio a 55°C y se alcanza el pH de 5 por la adición de una solución acuosa de NaOH N. Después de 3
¡^*¡«j¿^ horas a 60°C, el medio se filtra a aproximadamente a 20°C, después se vierte en 100 ml de etanol. Se aisla la sal de sodio del complejo con un rendimiento del 70%. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 6; tr = 15 a 16 minutos (varios picos) .
Ejemplo 2 Compuesto de fórmula I con
Se introducen en 10 ml de agua, 0,5 g del complejo obtenido en el ejemplo 1 y 3,15 g de la amina RNH2. El pH es llevado a 6 por la adición de una solución acuosa de NaOH (0,1 N) antes de agregar 2 equivalentes de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida, clorhidrato (EDC1) . Después de 3 horas a 40°C, el medio es vertido en 100 ml de etanol y se aisla el precipitado. La purificación se efectúa por una ultrafiltración de su solución acuosa sobre una membrana de polietersulfona, con umbral de corte de 3 Kdaltons, seguido de una cromatografía sobre columna de sílice silanizada LiChroprep®, (mezcla de referencia RP2 y RP18 (50/50)) de Merck, eluyendo con una mezcla de agua/CH3CN (gradiente de 98% a 95%) . p = 0,8 g. CLAR: Columna No. 2; Eluyente No. 7: H20/CH3CN; Gradiente de 98% a 70% (V/V) en 20 minutos; caudal de 1 ml/minuto; tr = 10 minutos.
Ejemplo 3 Compuesto de fórmula I con
A) Derivado de galactosa: Se disuelven 8,3 g del compuesto A y 1,8 g de complejo obtenido en el ejemplo 1 en 100 ml de agua. Después de haber llevado el pH a 6 por la adición de una solución
^^¿tí^S? üj acuosa de HCl N, se agregan 2,7 9 de EDCl y 150 mg de sal de sodio del ácido (N-hidroxisuccimidil) -3-sulfónico (NHS).
Después de 2 horas de agitación, la solución es vertida en
300 ml de etanol y el precipitado formado es aislado. Puede ser purificado por cromatografía líquida de alta presión preparativa, sobre Lichrospher® C18- 100Á -12 µm (Merck) o por ultrafiltración. CLAR analítica: Columna No. 2; Eluyente No. 7; tr = 12 minutos.
A' ) Derivado de glucosa: Para la reacción del compuesto A' sobre el complejo obtenido en el ejemplo, 1 en las mismas condiciones de operación que para A, se obtienen el compuesto correspondiente de fórmula I, bruto. Este puede purificarse por cromatografía sobre columna Purospher® RP18, eluyendo con una mezcla de H20/CH3CN. Rendimiento final: 40%.
Ejemplo 4 Compuesto de fórmula I con
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2,5 del complejo obtenido de acuerdo con el ejemplo 10 1 y 11 g del compuesto B se disuelven en 60 ml de agua; después de la adición de una solución acuosa de HCl ÍN hasta la obtención de un pH de 6, se agregan 45 ml de acetona y 0,5 g de hidroxibenzotriazol, hidratado (HOBT) y 2,3 g de EDCl. El medio de reacción se agita durante 4 horas a 15 aproximadamente 20°C y manteniendo de tiempo en tiempo el pH de 6 por la adición de una solución acuosa de NaOH N. La solución es vertida en 500 ml de etanol y el precipitado aislado es secado. 20 El producto es purificado por cromatografía preparativa bajo presión sobre una columna Lichrospher® C18 - 10 µm; 1 = 25 cm; d = 50 mm (Merck) , eluyendo con una mezcla de agua/acetonitrilo con un gradiente del 95% a 90% durante
20 minutos, después a 85% durante 25 minutos; caudal 80 25 ml/minuto. Rendimiento = 45%.
CLAR analítica: Columna No. 2; Eluyente No.
H20/CH3CN; gradiente 95% a 80% en 45 minutos; tr = 31 minutos
Ejemplo 5. Compuesto de la fórmula I con
se prepara de acuerdo al método descrito en el ejemplo 4, pero con el compuesto C. CLAR analítica: Columna No. 2; Eluyente No. 8 tiempo de retención de 25 a 29 minutos.
Ejemplo 6. Compuesto de fórmula I con
Se disuelven 1 , 6 g del complejo de los ejemplos 1 y 7 de la amina E en 40 ml de agua. A un pH de 6, se introducen 0,3 g de HOBT y 1,5 g de EDCl, después 30 ml de acetona. El medio se agita durante 4 horas y se mantiene el pH a aproximadamente 6. El precipitado obtenido se vierte en la solución de 450 ml de etanol y se purifica por cromatografía preparativa a alta presión sobre una columna Purospher®; L = 250 mm; d = 40 mm; RP18; 10 µm; 120Á (Merck), eluyendo con una mezcla de agua/acetonitrilo (gradiente del 90% al 80% en 5 minutos); caudal = 80 ml/minuto. CLAR analítica: Columna No. 3: Purospher®; RP18 tapada en un extremo con; 5 µm; L = 250 mm; d = 40 mm
(Merck); eluyendo con el No. 7 pero con gradiente del 85% al
70% en 10 minutos (V/V) al final de 20 minutos; tr = 29 minutos.
.i. ? I ****&* L .^.tol -, Ejemplo 7. Compuesto de fórmula I con
El producto se prepara aplicando el método descrito en los ejemplos precedentes con la amina D. CLAR analítica: Columna No. 4; Zorbax® 3005B - C18; L = 250 mm; d = 4 mm, Hewlett® Packard; Eluyente No. 1 pero con un gradiente del 90% al 82% en 60 minutos; tr = 42 a 49 minutos.
Ejemplo 8 Compuesto de la fórmula I con
El producto se prepara aplicando las condiciones de amidificación análogas a aquéllas de los ejemplos precedentes. CLAR analítica: Columna No. 2 Eluyente No. 7 pero con un gradiente del 98% al 85% en 40 minutos; tr = 24 minutos.
Ejemplo 9 Compuesto de la fórmula I con
CLAR analítica: Columna No. 2; Eluyente H20/CH3CN en 95/5 - V/V con un gradiente después de 20 minutos para alcanzar 85/15 en 10 minutos; caudal de 1 ml/minuto; tr = 26 minutos.
Ejemplo 10 Compuesto de fórmula I con
se prepara haciendo reaccionar el compuesto F con el complejo del ejemplo 1: 1 g del complejo y 12 g de amina F son disueltos en 200 ml de agua y el pH se lleva a 6 por la adición de una solución acuosa de HCl 6N. Se introducen entonces 0,1 de EDCl y 0,25 g de HOBT; el medio es mantenido bajo agitación durante 48 horas llevando el pH a 6 por la adición de una solución acuosa al 2% de NaHC03. El producto final bruto es aislado por la introducción de un medio en 10 volúmenes de etanol y se purifica por cromatografía preparativa en una columna Purospher® RP18 10 µm. 120Á (Merck) , eluyendo con una mezcla de H20/CH3CN. Rendimiento: 30% CLAR analítica: columna n°2 - eluyente N° 8 tr = 12 minutos.
ti.* .i u. .i -i * »»J¿..a .. _k..j«vi,.. 4 - É Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
t¿>?~?*yl
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un quelato metálico del compuesto de fórmula caracterizado porque R representa la fórmula y Z es un enlace o un grupo elegido de los grupos CH2, CH2-CO-NH o (CH2) 2-NH-CO, 5 Z' es un enlace o un grupo elegido entre los grupos O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, CQ-CO-NQ, CO-NQ-CH2- CO-NQ, Z" es un enlace o un grupo elegido entre los grupos CO-NQ, NQ-CO, CO-NQ-CH2-CO-NQ, " > p y q son números enteros cuya suma va de 0 a 3, Ri, R2, R3, R4 y R5 independientemente uno del otro, son elegidos entre los grupos H, Br, Cl, I, CO-NQ?Q2 y NQ?-CO-Q2 y Qi y Q2 idénticos o diferentes son H o un alquilo ",5 de (Ci-Cß) eventualmente interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno y al menos uno de Rx a R5 es un grupo amido, o Rif R3 y R5 son independientemente uno del otro H, Br, Cl u I y R2 y R4 idénticos representan la fórmula 25 tal que Z' ' ' es un grupo elegido entre los grupos CO-NQ, CO-NQ-CH2-CO-NQ, CO-NQ-CH2, CO-NQ- (CH2) 2-NQ-CO y NQ-CO- NQ y R'i, R'3 y R'5, idénticos o diferentes, representan H, Br, Cl o I y Q'i y Q'2, idénticos o diferentes, son H o un alquilo de (Ci-Cß) eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, Q representa H o un alquilo de (C?-C4), entendiéndose que los grupos alquilo pueden estar eventualmente mono o polihidroxilados. 2. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque p y q son 0 y R2 y R4 representan CO-NQ?Q2. 3. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque la suma de p + q no es 0 y R2 y R4 no representan la fórmula III. 4. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque la suma de p + q es 1 ó 2 y R2 y R no representan la fórmula III. 5. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque los grupos Ri a R5 de un mismo núcleo fenilo comprenden juntos de 6 a 20 OH. . ». & & £ t - 6. El quelato de conformidad con las reivindicaciones precedentes, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque cualquier grupo CONQ?Q2 presente, o de según al caso CONQ'?Q'2, comprende de 6 a 10 grupos OH. 7. El quelato de conformidad con las reivindicaciones precedentes, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque Ri, R3 y R5 son idénticos y elegidos entre los Br y I, en el cual R'i, R'3 y R'5, cuando están presentes, son idénticos y elegidos entre Br y I. 8. El quelato de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque Z es CH2 o CH2-CO-NH, Z' es un grupo elegido entre CO-NH, CO-NH-CH2-CO-NH, NH-CO-NH y Z" entre CO-NH y CO-NH-CH2-CO-NH, y Z" ' , cuando está presente, es CO-NH o CO-NH-CH2-CO-NH. 9. El quelato de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque R2 y R4 representan CONQ?Q2, Qi y Q2 son grupos alquilo de C2 a Ce, eventualmente interrumpidos por un átomo de oxígeno. 10. El quelato de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque Z es CH2 0 CH2-CO-NH, Z' y Z" son elegidos entre CO-NH y CO-NH-CH2-CO-NH, p y q son iguales a 1 y R2 y R4 representan CONQ?Q2. - .i¿g í 11. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque p = q = 0; Z = CH2CONH; Ri = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON (CH2 (CHOH) 4CH2OH)2 o CON~CH2 (CHOH) 4CH2OH I CH2-CHOH-CH2OH 12. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque p = 1,2; q = 0; Z = CH2; Z' = CONH; R2 = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2 o CON-CH2 (CHOH) 4CH2OH I CH2-CHOH-CH2OH 13. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque p = q = 1; Z = CH2CONH; Z' = CONH; Z" = CONH-CH2CONH; Ri = R3 = R5 = Br; R2 = R4 = CON (CH2 (CHOH) 4CH2OH) 2. 14. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque p = q = 0; Z = CH2CONH; Rx = R3 = R5 = Br; - á A.. ^ajt^É^ Q'i = O 2 = CH2(CHOH)4CH2OH o Q' 1 = CH2 (CHOH) 4CH2OH y Q'2 = CH2-CHOH-CH2OH. 15. El quelato de conformidad con la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula I, caracterizado Z porque p y q son, R2 y R4 representan la fórmula III y Ri, R3 y R5 son idénticos y elegidos entre Br y I . 16. El quelato de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es del compuesto de fórmula I y de Gd3+ o Mn2+. "30 17. Un quelato metálico del compuesto de fórmula 15 HOOC-(C )2-COOH 20 y sus sales con una base mineral u orgánica . 18 . El quelato de conformidad con la reivindicación 17 , caracterizado porque el metal es Gd . 5 19. Un proceso de preparación de los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste de hacer reaccionar sobre el macrociclo de fórmula un compuesto de fórmula R'OOC-CHX- (CH2) 2-COOR' en la cual X es un grupo saliente y R' es H o alquilo de (C?-C3) y de hidrolizar las funciones éster cuando R' es diferente de H, después de hacer reaccionar una sal o un óxido metálico para obtener el quelato del producto formado o una de sus sales con una base, y hacer reaccionar el quelato sobre la amina RNH2 en presencia de un agente activante de los grupos de ácidos carboxílicos. 20. Una composición para la formación de imágenes de diagnóstico caracterizada porque comprende un quelato de ¡t-j t-LL-iJ-A k.JU.?.?- .faJA conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y eventualmente los aditivos de formulación habituales. 21. Una composición para la formación de imágenes por resonancia magnética nuclear caracterizada porque comprende un quelato de gadolinio de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 16.
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