JP2003501430A - 2環式ポリアミノ酸金属複合体、その製法および医療用画像化での使用 - Google Patents
2環式ポリアミノ酸金属複合体、その製法および医療用画像化での使用Info
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Abstract
Description
属キレート類、それらの製法、および医療用画像化におけるそれらの適用に関す
る。
チオンとともに、造影に使用することは、度々提案されてきた。例示的に参照す
れば、EP−A−0438206、EP−A−0570575およびEP−A−
0579802特許には、式
Rはアルキルまたはフェニル基であるか、またはR基のうちの1つが生物学的マ
クロ環化合物との結合を形成している基であり得る)、が開示されている。
のは、PCTAとして知られており、詳細に研究された対象であって、Inorgani
c Chemistry, 36 (14), 2992-3000 (1997) および Magn. Reson. Chem., 36, S2
00-208 (1998)に記載されている;その著者らは、特にPCTAが格別に高い経線
方向の緩和r1を有し、それがヒトにおける磁気共鳴造影における造影剤として
使用されたガドリニウムキレートの約「2倍」であることから、注目に値すると
指摘している。
性付与されることが知られており、従って、本発明の常磁性生成物が、市販化合
物と比較して、0.5テスラの磁界に対してばかりでなく、1テスラの磁界に対
しても、さらには最良効率の装置では1.5テスラの磁界に対してすら、10倍
ないし15倍大きな緩和r1を示すことは、格別の利点であり予想外のことであ
る。
およびインビボで、なかんずく起こり得る複合体の分解に関して安定であり、浸
透圧モル濃度が低く、治療係数が良好であり、さらにはR基の性質に応じて優れ
た血管耐久性または器官特異性を示し得るので、それらはヒトで磁気共鳴造影用
造影剤として、また金属イオンが放射性元素である場合は核医薬として有利に使
用され得る。
2−NH−CO基からなる群から選択される基であり、 −Z’は、結合手であるか、またはO、S、NQ、CH2、CO、CO−NQ、
NQ−CO、NQ−CO−NQおよびCO−NQ−CH2−CO−NQ基からな
る群から選択される基であり、 −Z''は、結合手であるか、またはCO−NQ、NQ−COおよびCO−NQ−
CH2−CO−NQ基からなる群から選択される基であり、 −pおよびqは、それらの合計数が0ないし3である整数であり、 −R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、H、Br、Cl、I
、CO−NQ1Q2およびNQ1−CO−Q2基からなる群から選択され、そし
てQ1およびQ2は、同一または異なり、Hであるか、または、場合により1ま
たはそれ以上の酸素原子が介在している(C1−C6)アルキルであり、そして R1ないしR5の少なくとも1つはアミド基であるか、または R1、R3およびR5が、互いに独立して、H、Br、ClまたはIであり、R 2 およびR4は式III
H2−CO−NQ、CO−NQ−(CH2)2−NQ−COおよびNQ−CO−
NQ基からなる群から選択される基であり、そしてR'1、R'3およびR'5は
、同一または異なりH、Br、ClまたはIであり、そしてQ'1およびQ'2は
、同一または異なりHまたは、場合により1またはそれ以上の酸素原子が介在し
ている(C1−C6)アルキルである)ものであり、 −Qは、H、または、(C1−C4)アルキルを表わす (但し、上記アルキル基は、場合によりモノ―またはポリヒドロキシレート化さ
れているものである)。
aまたは111Inであり得る;安定性がそれらより少ないキレートを形成する
Ca2+またはZn2+のようなイオンも、トランスメタレーションを起こすこ
とができ、やはり本発明の一部を構成している;Gd3+およびMn2+の常磁
性キレートが特に磁気共鳴造影法に好適である。なかんずく、Gd3+の常磁性
キレートが格別に好ましいものである。
にあるR1ないしR5基が、合わせて6ないし20のOH基を含んでいること、
または、存在する任意のCO−NQ1Q2基、または状況に応じてCO−NQ'
1Q'2基が6ないし10のOH基を含んでいることが好ましい;また、R2お
よびR4が同一であってCONQ1Q2基でありそれぞれが6ないし10のOH
基を含んでいるか、または式III基であって各CO−NQ'1Q'2が6ないし
10のOH基を含んでいることも好ましい;好ましい化合物は、式中R1、R3 およびR5が臭素またはヨウ素原子から選択され、R'1、R'3およびR'5が
存在する場合はそれらも同様である化合物である。
環の数によって変る。例えば、特にR2およびR4がCONQ1Q2である場合
にpおよびqが0である化合物、およびpおよびqの合計が1ないし3の値であ
るもの、またはより良くは1または2であってR2およびR4が式IIIを有し
ないもの、などを識別することが可能である。
、ZがCH2またはCH2−CO−NH、Z’がCO−NH、CO−NH−CH 2 −CO−NHまたはNH−CO−NHから選択される基であり、そしてZ''が
CO−NHおよびCO−NH−CH2−CO−NHから選択されるものが好まし
く、さらに、それが存在する場合はZ'''がCO−NHまたはCO−NH−CH
2−CO−NHであるものが好ましい。
H2またはCH2CONHであり、Z’およびZ''がCO−NHおよびCO−N
H-CH2−CO−NHから選択され、R2およびR4がCO−NQ1Q2であ
り、R1、R3およびR5が好ましくはBrおよびIから選択されて構成される
ものである。
Q1Q2であり、各CO−NQ1Q2基が6ないし10の−OH基を含むもので
ある、式Iの化合物のキレート。
rおよびIから選択され、R2およびR4が同一であってCO−NQ1Q2であ
り、各CO−NQ1Q2基が6ないし10の−OH基を含むものである、式Iの
化合物のキレート。
基が6ないし10の−OH基を含み、そしてR2およびR4が式IIIを有しな
いものである、式Iの化合物のキレート。これらの化合物中では、p+qが1ま
たは2であるものがより好ましい。
BrおよびIから選択され、R2およびR4が同一であってCO−NQ1Q2で
あり、各R2およびR4が6ないし10の−OH基を含むものである、式Iの化
合物のキレート。これらの化合物中では、p+qが1または2であるものがより
好ましい。
、CO−NH-CH2−CO−NHおよびNH-CO−NHから選択される基であ
り、Z''がCO−NHおよびCO−NH-CH2−CO−NHから選択され、R
2およびR4が同一であってCO−NQ1Q2であり、各R2およびR4が6な
いし10の−OH基を含むものであり、R1、R3およびR5が同一であってB
rおよびIから選択されるものである、式Iの化合物のキレート。これらの化合
物中では、p+qが1または2であるものがより好ましい。
、CO−NH-CH2−CO−NHおよびNH-CO−NHから選択される基であ
り、Z''がCO−NHおよびCO−NH-CH2−CO−NHから選択され、Z'
''が存在する場合はCO−NHおよびCO−NH-CH2−CO−NHから選択
され、 p+qの合計が1または2である、式Iの化合物のキレート。
場合により1つの酸素原子が介在しているポリヒドロキシレート化されたC2な
いしC6のアルキル基である、式Iの化合物のキレート。
がCO−NHおよびCO−NH-CH2−CO−NHから選択され、pおよびq
が同一であって1であり、R2およびR4がCO−NQ1Q2である、式Iの化
合物のキレート。これらの化合物中では、 →R2およびR4が合計6ないし20のOH基を含むか、または →R1、R3およびR5が同一であってBrおよびIから選択され、そして各
R2およびR4が6ないし10のOH基を含む、 ものがより好ましい。
キレート。
物と反応させ、[但し、Xは脱離基、例えばハロゲン原子、好ましくは臭素、ま
たは(C1−C3)アルカンスルフォネート、トシレートまたはトリフレート基で
あり、R'はHまたは(C1−C3)アルキルまたはベンジルであり、そしてR'が
H以外のものである場合は該エステル官能基を加水分解または水素化し]て、 式V
応するキレートまたはその塩基塩を得ること、 ―さらに、該キレートを、カルボキシル酸官能基を活性化する物質の存在下に、
アミンRNH2と反応させ(但し、Rは式Iにおけると同一の意味を有する)て
、式Iのトリアミドを取得すること。
の、例えば、NaOHのような塩基との塩は、式Iの生成物の合成中間体であり
、本発明の他の主題である。
射性元素を表わす場合は核医薬用の、またMがX−線を吸収する重いカチオンを
表わす場合は放射線処置用の、式Iの化合物を含む各組成物にも関し、そしてそ
れらの組成物は、経口または非経口投与用に有用な添加物および媒体を含むこと
が可能である。
得られる検討すべき領域を、シンチグラフィまたはX−線を用いて観察する、医
療造影法にも関する。
モル濃度調整剤、安定化剤、カルシウム、マグネシウムまたは亜鉛塩、または低
い割合でこれらのカチオンの、または複合体化化合物の他のキレート、などを含
み得る。処方例は、総説文献や、特に Remington's for Pharmaceutical Scienc
e, 18th Edition (1990), Meck. Pub. Co.中にみられる。 単位用量は、造影剤の性質、投与ルート、患者、殊に検討されるべき疾病の性
質によって変わる。静脈内注射および磁気共鳴による観察には、溶液の濃度は0
.001と0.5モル/リットルの間とし、状況に応じて、0.001ないし0.1
ミリモル/キロを患者に投与する。
部または一部、の可視化に使用することができ、これらの領域に行き渡らせて検
討し、浸透性、腫瘍性、炎症性または虚血性異常の特性を明らかにし得る。 本発明の化合物合成の各段階は、同様の反応型に関する文献に記載されている
類似の条件下に実施できる。 式IVのマクロ環化合物は、Inorg. Chem., 32, 5257-5265 (1993)に記載 Ric
hman and Atkins の方法で製造できる。
C2H5)3の存在下、極性溶媒例えばアルコール中、または好ましくは非プロ
トン性溶媒例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中で、例えばα―ブ
ロモグルタール酸エステルの作用により置換される。 エステル官能基は、水性または水性/アルコール性媒体中、塩基または酸の作
用により加水分解される。 複合体化は定法により、例えば US 5554748 or Helv. chim. Acta, 69, 2067-
2074(1986)に記載されているようにして実施される。
物と、pH5ないし6.5において水性溶液中で反応させることができる。式V
またはIの化合物から誘導される複合体のカチオンも、2つの複合体の相対的安
定性がそれを許容する場合は、特にイオン―交換樹脂により、交換できる。 得られる混合物中の、不斉炭素が3つ存在することによる異性体の相対的割合
は、該キレートの水性溶液を、3付近のpHで80℃以上の温度に数日間、維持
することにより改変できる。
ンのような第3の溶媒の存在下に、活性化剤例えば可溶性カルボジイミドととも
に、例えばアミン基を有する化合物により、J. Org. Chem., 21, 439-441 (1956
) and 26, 2525-2528 (1961) に記載されているようにして、または US 3135748
に開示されているようにして、あるいは、1−エチル―3−(3−ジメチルアミ
ノ―プロピル)カルボジイミド(EDCI)および1−シクロヘキシル―3−(2
−モルホリノエチル)カルボジイミド メソ―p−トルエンスルフォネートに関
する Org. Synth. V, 555-558 に記載されている第4級アンモニウム基を用いて
実施できる。あるいは、Bioconjugate Chem., 5, 565-576 (1994)に記載されて
いるように、N−ヒドロキシスルフォスクシンイミドにより、またはTetrahedro
n Letters, 30,1927-1930 (1989)に記載されているように2−スクシンイミド―
1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートおよび類似
体によっても実施できる。
ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)を、カルボジイミド例えばEDCIの
存在下に、無機カチオン例えばアンモニウムまたはナトリウムで造塩させること
により溶解できるキレートVと反応させて、中間体活性化エステルを生成させる
ことを含むものである。 2−エトキシ―1−エトキシカルボニル―1,2−ジヒドロキノリン(EED
Q)とは、反応を水性/アルコール性媒体中で実施できる。
類似のプロセスによって、好ましくはフェニル核段階に、R1ないしR5基を含
み状況によりZ、Z’またはZ''を形成するのに適した置換基を含むフェニルか
らの段階を結合することにより、製造できるであろう。 ZがCH2CONHであり、p=q=0、R1=R3=R5=ハロゲンまたは
H、そしてR2=R4=CONQ1Q2の化合物の製造には、特許WO 96/09281
または WO 97/01359 も参照。
(但しt=0、r=0または1、そしてn=0ないし4である)が、下記方法に
より製造できる。即ち、 ―第1級アルキルアミンまたはアミノアルコールから、得られたイミンの還元を
実施する前に、EP-A-675105 または EP-A-558395 に開示されているようにして
、それらに糖を反応させるか、または、 ―ベンジルアミンから、ベンジル基を接触還元により除去する前に、糖を反応さ
せ、次いで場合によりヒドロキシル化されているC1−C6アルキルサルフェー
トまたはハライドを反応させることにより。 反応させた糖の立体配置に応じて、異なる立体異性体が得られるであろう
キシエタノールから、適切にヒドロキシレート化されたアルキルハライドまたは
エポキシドと反応させるか、またはヒドロキシレート化した脂肪族アルデヒド、
例えばモノサッカライドと反応させてイミンを生成させ、続いて触媒的にまたは
化学的に還元することにより製造できる。 r=n=1の場合、アミノアルコール類は、エポキシド
対応するエチレン化誘導体を、J. Org. Chem., 26, 659-663 (1961) and 48, 88
8-890 (1983) に記載されているようにして過酸またはパーオキシイミジン酸に
より酸化して得られる。
る。即ち、 Q1=CH2(CHOH)4CH2OHでQ2=Q1またはCH2(CHOH)CH 2 OH Q1=CH2(CHOH)2CH2OHでQ2=CH2CHOHCH2O(CH2)
2OHまたは(CH2) 2OCH2CHOHCH2OH Q1=CH2(CHOH)3CH2OHでQ2=(CH2) 2O(CH2) 2OH。 pおよび/またはqがゼロ以外のものである場合、状況に応じて、Z’ブリッ
ジの前または後に、Z''ブリッジが2つのフェニル核間に形成される。
意味を有する)。
9) に記載されており、Z’がNHである化合物VIIは Indian J. Chem., 13,
35-37 (1975) に記載されており、Z’がCH2またはCOである化合物VII
は J.Pharm.Sci., 55(3), 295-302(1966)に記載されており、Z’が結合手で
ある化合物VIIは Synth. Comm., 24(22), 3307-3313 (1994) に記載されてお
り、Z’がSである化合物VIIは Il Farmaco, 44(7-8), 683-684 (1989) に
記載されている。
ある化合物VIIは、O2NC6H4NCOとH2NC6H4COOHとの無水
媒体中での反応により、またZ’がNHCOまたはCONHである化合物VII
は、芳香族酸クロリドと適切なアニリンとの非プロトン性溶媒例えばCH2Cl 2 、C6H5CH3またはCH3CON(CH3)2溶液中での反応、あるいは
芳香族酸とアニリンとの、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンのス
ルホン酸クロリドの存在下での反応により、Synth. Communications, 25(18), 2
877-2881 (1995) に記載されているようにして製造できる。
り既知方法で実施できる。 式VI中でZがCH2CONHである場合、グリシンを、その酸性官能基は活
性化させ、そのNH2基は保護しておいて、反応させ、Zが結合手である化合物
VIとは、場合により保護されているZ’前駆基を有するアニリンと反応させる
。
hesis, 48, (1986))およびベンジルカルバメート(Chem. Ber., 65, 1192 (193
2))、フタールイミド形態(Tetrahedron Letters, 25, 20, 2093-2096 (1984)
)で、ベンジルで(Bull Soc. Chim. Fr., 1012-1015 (1954))またはN−アリ
ール(Tetrahedron Letters, 22, 16, 1483-1486 (1981))で、保護しておく。(
Protective Groups in Organic Synthesis, 315-349, T. W. Greene (John Wile
y & Sons Inc.)も参照) Zに結合しているNH2の保護基は、一般にR基を構築
した後にのみ除去する;常法的にはフタールイミド基はヒドラジンの作用により
除去するが、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基は接触還元で除去する
。
NH2基が、J. Org. Chem., 43, 2320-2325 (1975) or Rec. Trav. Chim. Pays
-Bas, 79, 688 (1960) に記載されているようにしてカーバメートまたはイミド
形態で保護されている、4−アミノメチル安息香酸を、その酸性官能基がエステ
ル化によりブロックされている置換安息香酸と反応させることができる。 Zが(CH2)2NHCOである場合、RNH2は、過剰のエチレンジアミンと
場合により保護されているZ’前駆基を有する適切な安息香酸エステルとの、ま
たはRのより完全なフラクションとの反応により製造できる。
プリング剤により活性化した後、末端フェニル核により保持される、好適にはR 1 ないしR5により置換されているZ''前駆基と反応し、脱保護してRNH2を
生じる。 RNH2アミン類の製造条件は、以下の実施例を読めば一層良く理解できるで
あろう。これらの生成物、例えば、実施例の生成物のマススペクトル(電気的噴
射)は、それらの期待される構造と対応している。
ロピル)アミノ―D−ガラクチトール: D−ガラクトース35gを、3−アミノプロパンジオール17gを含むメタノ
ール100mlに溶解し、混合物を25℃で12時間攪拌しつづけ、それから10
%パラジウム―炭素触媒5gおよび水40mlを導入し、60℃でイミンを水素化
した。触媒を濾去し混合物を80mlまで濃縮した。濃縮溶液をほぼ35℃でイソ
プロパノール30ml中に導入し、アミノアルコールを沈殿により単離した。
0ml中に臭素156gをゆっくりと導入した。一夜攪拌した後、ナトリウムビサ
ルファイト水溶液を添加して過剰の臭素を中和し、沈殿を単離した。 収率:90%。
ール酸: N−フタロイルグリシン69gのジメチルアセトアミド200ml溶液中に、チ
オニルクロリド27mlを10℃でゆっくりと導入し、次いで2時間攪拌した後、
上記で得た酸100gをほぼ15−20℃で導入した。一夜室温に放置した後、
混合物を温水800ml中に注入した。このようにして採集生成物140gを単離
した。
メチルホルムアミド50ml溶液中に18℃でゆっくりと導入した。3日間室温で
攪拌した後生成した黄色の沈殿を濾取し、メチルt−ブチルエーテルで洗浄した
。このようにしてベージュ色の固体70gを得た。
,N’−ビス(2,3―ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリブロモ−5
−(フタールイミド−アセトアミド)イソフタールアミド: (a)で得たガラクチトール−誘導アミン125gを、N−メチルピロリドン
610mlに80℃で溶解し、それから60℃でNa2CO317gおよびジ酸ク
ロリド102gを導入した。この温度に2時間置いた後、反応混合物を室温に戻
し、次いで濾過した。濾液をイソプロパノール1.5リットル中に導入し;生成
した沈殿を水に溶解し、H+型のイオン交換樹脂上でクロマトグラフィーを行っ
て出発アミンを除去した。このようにして固体生成物136gを得た。
5ml中に70℃で溶解し、ヒドラジン水化物8mlを加え、それから混合物を2時
間90℃に維持した。次いでこの混合物をほぼ20℃まで冷まし、次にエタノー
ル1.6リットル中に注入した。生成した沈殿を、その水性溶液をH+型のイオ
ン−交換樹脂中を通過させて精製した。
ついての前記(a)段階と同じ条件下に反応させ、1−デオキシ−1−(2,3
−ジヒドロキシプロピル)アミノ−D−グルシトールを得た。 化合物A’は、(a’)で得たグルシトール−誘導アミンから、化合物Aの製
造について前記した段階(b)ないし(f)を実施することによって、あるいは
下記段階(e’)を実施することにより得ることができた。
ミド460mlに90℃で溶解し、それから65℃で、トリエチルアミン32mlお
よび化合物Aの製造についての段階(d)で前述したジ酸クロリド117gを導
入した。55−60℃で4時間30分置いた後、反応混合物を室温に戻し、濾過
した。得られた溶液を50℃で水性ヒドラジン溶液(水115ml中11ml)中に
ゆっくりと注入し;80℃に3時間置いた後、混合物を室温に戻し、N水性HC
l溶液の添加によりpH1まで酸性化した。沈殿を分離し、濾液をエタノール3
リットル中に攪拌しながら注入した。生成した沈殿を乾燥し、次いで逆濾過(dia
filtration)により精製し、低マスの分子の大部分を除去し、そして得られた溶
液をアニオン−およびカチオン−交換樹脂上でクロマトグラフィーした。収率6
0%。 最終アミンは凍結乾燥できる。 溶出液2のカラム2上のHPLC分析:CF3COOH水中pH3.3/CH3
CN。
4.5g、トリエチルアミン9.2mlおよびテトラヒドロフラン140mlの混合物
を、72時間還流温度に維持した。生成した沈殿を室温で単離し;酸性水溶液で
洗浄した後乾燥し、生成物14.5gを得た。M.P.=264℃。
よびチオニルクロリド5.3mlを、上記酸13.5gのジオキサン55ml溶液中に
導入した。12時間80℃で攪拌した後、混合物を濃縮乾固し、残留固体をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄した。w=14g。
イソフタール酸: 上記酸クロリド14gおよび5−アミノ−2,4,6−トリブロモイソフター
ル酸15gをN−メチルピロリドン50mlに溶解し、混合物を100℃に数時間
維持した。溶液をほぼ20℃で水300ml中に注入し、生成した沈殿をイソpロ
パノールから再結晶し、最終生成物5.5gを得た。 HPLC(高効率液体クロマトグラフィー):カラムNo.1:Symmetry登録商
標C18;100Å;5μm;l=25cm;d=4.6mm(水)。 溶出液No.1:CH3COONH4水中(0.005M)/CH3CN。 グラジエント:15分間に80%から20%(v/v)へ;流速1ml/分; tr=4.5分。
下に維持しながら上記酸5.5gのジオキサン40ml溶液中に導入した。30分
後、混合物を水150ml中に注入し、生成した沈殿を単離した。w=4.6g。
−ジヒドロキシプロピル)アミノ―D−ガラクチトール4gのN−メチルピロリ
ドン15ml溶液中に65℃で導入した。3時間30分後、水4mlを加え、混合物
を90℃まで昇温し、それからヒドラジン水化物0.3mlを加えた。2時間90
℃に置いた後、溶液を室温でエタノール80ml中に注入した。単離した沈殿を水
10ml中に溶解し、溶液を、pH1で Amberlite登録商標 タイプのOH−型ア
ニオン性樹脂を通す、次いでIMAC登録商標タイプのH+型カチオン性樹脂を
通し、最後にOH−アニオン性樹脂を通すクロマトグラフィー精製し、アミン2
gを得た。 HPLC:カラムNo.2:LiChrospher登録商標;100RP18;5μm;l
=25cm;d=4mm(Merck登録商標)。 溶出液No.2:CF3COOH水中pH3.3/CH3CN。 グラジエント:25分間に98%から77%(v/v)へ;流速1ml/分; tr=18ないし22分。
のN−メチルピロリドン30ml溶液中に65℃で導入した。4時間65℃に置い
た後、水8mlを導入し、次いで90℃でヒドラジン水化物0.3mlを導入し;こ
の温度に2時間置いた後、反応混合物をほぼ20℃で水130ml上に注加した。
生成した沈殿をエタノールで洗浄し、次いで水10mlに再溶解し、溶液をpH1
.5にし、それからアニオン性およびカチオン性樹脂を通してクロマトグラフィ
ー精製した。このようにしてアミン1.7gを得た。 HPLC:カラムNo.2;溶出液No.2; tr=18分。
−2,4,6−トリブロモ−5−(グリシルアミノ)イソフタールアミド: 1.ジソルビチルアミン15gをN−メチルピロリドン60mlに80℃で溶解し
、混合物中に乾燥炭酸ナトリウム1.6gを60℃で導入し、次いで5−(フタ
ールイミドアセトアミド)−2,4,6−トリブロモイソフタール酸クロリド9
.6gを加える。この温度に1時間さらに室温で16時間攪拌した後、沈殿を除
去し溶液をイソプロパノール160mlに注入した。単離した沈殿の重量は20g
であった。
入した。3時間攪拌後、混合物を室温で6N塩酸を加えてpH4に酸性化した。
生成した沈殿を次いで除去し、濾液を1N水性NaOH溶液を加えて中和した。
過剰のヒドラジンを逆浸透により除去した。残留溶液を、強カチオン性樹脂1ml
および次いで弱アニオン性樹脂6.5mlで処理した。 最終生成物は、次に溶液からH+型の強カチオン性樹脂に付着させて抽出し、
樹脂からNaClの薄い水溶液(0.1M)で溶出した。w=8g。 HPLC:カラムNo.2:溶出液No.3 グラジエント:CF3COOH水中pH3.4/CH3CN。50分間に95%
から50%(v/v)へ;流速1ml/分; tr=7分。
メチルアセトアミド36ml中に、温度を25℃以下に維持しながらゆっくりと導
入した。24時間攪拌した後、メチレンクロリド50mlを10℃で加え、所望の
生成物を沈殿させた。水洗し、乾燥し、生成物14.5gを単離した。
lおよびパラジウム炭素(10%)1.4gを加え、4時間水素圧0.6MPaに
保持した。 懸濁液のpHを次いで最終的にほぼ10とし、それからCelite登録商標を通し
て濾過し触媒を除去した。濾液をpH5.3まで酸性化する間に生成した沈殿を
単離し乾燥した。 w=10.6g;M.P.>260℃
ド40ml溶液中に10℃で滴加し、次いで3時間攪拌した後、前に得たアミノ酸
10.5gを20℃以下の温度で導入した。 12時間攪拌した後、混合物を水400ml中に注加し、単離した沈殿を温水で
洗浄した。乾燥後重量:18g。M.P.>260℃。
た液に、チオニルクロリド2.5mlを導入し、混合物を50℃で5時間攪拌しつ
づけた。ジイソプロピルエーテル1容量を加え、沈殿10gを単離した。 上記酸は、トルエン中、トリカプリリルメチルアンモニウムクロリドを触媒と
して懸濁させることもできる。
,4,6−トリブロモ−5−(4−[4−(フタールイミドアセトアミド)−ベ
ンズアミド]ベンゾイルグリシルアミノ)イソフタールアミド: 上記酸クロリド2.25gとN,N’−ビス(2,3,4,5,6−ペンタヒ
ドロキシヘキシル)−2,4,6−トリブロモ−5−(グリシルアミノ)イソフ
タールアミド5gならびにトリエチルアミン0.7mlの、ジメチルアセトアミド
25ml溶液を、12時間攪拌しつづけ、次いでエタノール60ml中に注入した。
このようにして沈殿6.2gを単離した。 HPLC:カラムNo.2:溶出液No.3 tr=27−35分(異性体混合物)。
ン水化物0.6mlの水10ml溶液を、80℃で導入した。この温度で3時間攪拌
後、冷ました混合物をエタノール125ml中に注入した。沈殿9gを単離し、生
成物の水性溶液を、強アニオン性(OH−)樹脂および次いで弱カチオン性(H + )樹脂で処理して精製した。 w=8g。 反応混合物を酸性化して沈殿したフタロイルヒドラジドを分離し、溶媒および
低マスの分子を限外濾過で除去し、それから水性エタノールから最終沈殿を得る
こともできる。 HPLC:カラムNo.2:溶出液No.3、但し、1ml/分でのisochratic溶出
で、90/10(v/v)。 tr=28−35分。
ル酸: パラニトロ安息香酸クロリド50gおよび5−アミノ−2,4,6−トリブロ
モ−イソフタール酸75gを、ジオキサン400ml中で18時間還流温度に維持
した。冷ましてから、沈殿濾取し、ジオキサン50mlで洗い、乾燥した。 w=115g。
ル酸: 上記ニトロ誘導体180gの水600ml溶液を、5N水性NaOH溶液を加え
てpH6とし、5x105Pa圧の下に、タイプ156Pt(Johnson Matthey)
の存在下に7時間水素化した。触媒を濾去し、水を減圧下に蒸発させた。 w=80g。 HPLC:カラムNo.2;溶出液No.4;CF3COOH水中(pH2.8)
メタノール(99/1、v/v)とともに;流速1ml/分; tr=18分(ニトロ誘導体については18.8分)。
ド)−2,4,6−トリブロモイソフタール酸: 4−アミノメチル安息香酸10g、N−カルブエトキシフタールイミド14.
5gおよびトリエチルアミン9.2mlを、テトラヒドロフラン140ml中に含む
混合物を、その還流温度に72時間維持した。反応混合物から沈殿を室温で濾過
して単離し、ジエチルエーテルおよび1N塩酸水溶液で洗浄した。固体14.5
gを得、その12.2gを10℃で、N,N−ジメチルアセトアミド90mlおよ
びチオニルクロリド3.5mlに溶解した;3時間攪拌後、混合物中に、前記段階
で得たアニリン23.4gを導入し、混合物を一夜攪拌しつづけ、それから水9
00ml中に注入した。単離した沈殿を、水洗し、ジオキサン200mlから再結晶
した。 w=30g。 HPLC:カラムNo.2;溶出液:CF3COOH水溶液(0.1M)/CH3 CN(90/10、v/v)、20分間後、30分間に40/60までのグラジ
エント;流速1ml/分; tr=26ないし29分。
lを含むジオキサン150mlに溶解し、チオニルクロリド42mlを5℃で滴加し
た。30分間0℃に置いた後、混合物を水550ml中に注入し、生成した沈殿を
濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。 乾燥後、w=26g。
,N’−ビス(2,3―ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリブロモ−5
−[4−(4−アミノメチルベンズアミド)ベンズアミド]イソフタールアミド
: 1.上記酸クロリド10gを、1−デオキシ−1−(2,3−ジヒドロキシプロ
ピル)アミノーD−ガラクチトール15gの、N−メチルピロリドン100ml溶
液中に、60℃で導入した。この温度で4時間攪拌した後、混合物を室温に戻し
、イソプロパノール1リットル中に注入した。生成した沈殿を単離し乾燥した。
HPLC:カラムNo.2;溶出液No.5:CH3COONH4水中(0.01
M)/CH3CN;20分間に85%から50%(v/v)へのグラジエント;
流速1ml/分; tr=16分。
80℃で注入し、水20mlにヒドラジン水化物1.6mlを含む溶液をそれにつづ
けた。この温度に3時間置いた後、室温で反応混合物をエタノール1リットル中
に注入した。生成した沈殿を単離し、乾燥し、次いで水40ml中に溶解した。6
N水性HCl溶液のほぼ2mlを0℃で導入し、pHを2に下げ;混合物をCelite 登録商標 を通して濾過し、次いでイオン交換樹脂(アニオン性 Amberlite登録商 標 およびカチオン性IMAC登録商標)を通して精製した。このようにして所望
の生成物6gを得た。 HPLC:カラムNo.2;溶出液No.5 tr=24ないし29分。
クチトール50gを、ジメチルアセトアミド300mlに120℃で溶解し、次い
で5−(フタールイミドアセトアミド)−2,4,6−トリヨウドイソフタール
酸クロリド(米国特許第4283381号に従って製造した)38gおよびトリ
エチルアミン17mlを、80℃で急速に加えた。80℃で5時間攪拌後、混合物
を室温で濾過し、濾液をイソプロパノール800ml中に導入し、沈殿を単離し、
乾燥した。 この沈殿の水性溶液を、H+樹脂を通してクロマトグラフィーすることにより
、過剰の出発アミノアルコールを除去した。 フタールイミド基は水性媒体中でヒドラジノ分解され、N,N’−ビス(2,
3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)−N,N’−ビス(2,3―ジヒ
ドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨウド−5−(グリシルアミノ)イソフ
タールアミドを生成した。
ール酸クロリド23gおよびトリエチルアミン12mlを、(a)で得たアミン7
0gをジメチルアセトアミド200mlに溶解した溶液に加えた。24時間室温で
攪拌した後、反応混合物をイソプロピルアルコール1500ml中に注入し、生成
した沈殿を単離した。 このようにして得た粗製のフタールイミドを、pH5で水160mlに溶解し、
Amberlite登録商標XAD 16樹脂650gを通してクロマトグラフィーし、溶出
を水/エタノール(65/35 v/v)混液で実施した。
57gを、80℃で水200ml中のNH2−NH23mlで処理した;3時間後p
H1でフタロヒドラジドが沈殿し、濾液を蒸発させて油状物を得た。このものは
エタノールから沈殿させ、次いで、アニオン***換樹脂(弱塩基性 Amberlite登 録商標 )およびカチオン***換樹脂(IMAC HPIII、Rohm & Haas)を通
してクロマトグラフィー精製した。 分析的HPLC:カラムNo.2;溶出液No.8:H2O/CH3CN;45分
間に95%から80%へのグラジエント。 tr=33ないし49分。
れた。 化合物Fのもう一つの異性体混合物は、上記手順を1−デオキシ−1−(2,
3−ジヒドロキシプロピル)アミノ−D−グルシトールに適用して製造できた。 分析的HPLC:カラムNo.2;溶出液No.8 対応段階(a)で得た生成物:tr=7ないし24分。 最終生成物:tr=30ないし40分。 以下の記述において、本発明のある種のキレート類の製造を例示説明の目的で
記載する。
)、11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタール酸)(式V)お
よびガドリニウム複合体: 1.ヘテロサイクル3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペン
タデカ−1(15)、11,13−トリエン20gを、アセトニトリル570ml
中に溶解し、80℃で、Na2CO3を34g、次いでゆっくりとメチルα−ブ
ロモグルタレート77gのアセトニトリル110ml溶液を導入した。24時間そ
の還流温度に置いた後、混合物をほぼ20℃で濾過し、濾過物を乾固させた。残
留固体をシリカクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘプタン(6/
4,v/v)混合物で溶出を行った。w=25g。
42mlを加えたのち、70℃で3日間維持した。水100mlを加え、カチオン性
樹脂(H+)を加えて溶液のpHを6.5とし,次いで濾過したのち溶液をアニ
オン性樹脂(OH−)と接触させる。生成物を酢酸/水(50/50,v/v)
混合物で樹脂から解放した。 HPLC:カラムNo.2;溶出液No.6:H2O中H2SO4(0.037N
)/CH3CN;50分間に100%から20%(v/v)へのグラジエント;
流速1ml/分; tr=12.5ないし13.5分(数ピーク)。
5℃でN水性NaOH溶液を加えてpH5とした。3時間60℃に置いた後、混
合物を20どで濾過し、次いでエタノール100ml中に注入した。複合体のナト
リウム塩を単離し、収率は70%であった。 HPLC:カラムNo.2;溶出液No.6; tr=15ないし16分(数ピーク)。
に導入した。pHを水性NaOH溶液(0.1N)を加えて6とし、それから2
当量の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
(EDCI)を加えた。40℃に3時間置いた後、混合物をエタノール100ml
中に注入し、沈殿を単離した。 その水溶液を、3Kダルトンを遮断閾値とするポリエーテルスルホン膜を通し
て限外濾過し、続いてシラン化シリカ<LiChroprep登録商標(RP2およびRP
18(50/50)対照混合物)Merck社製>カラム上でクロマトグラフィーし
、水/CH3CN混液で溶出(98%から95%へのグラジエント)することに
より精製した。w=0.8g。 HPLC:カラムNo.2;溶出液No.7:H2O/CH3CN; 20分間に
98%から70%(v/v)へのグラジエント、流速1ml/分。 tr=10分。
した。pHをN水性HCl溶液を加えて6とし、EDCI 2.7gおよびN−ヒ
ドロキシスクシンイミド−3−スルホン酸(NHS)150mgを加えた。2時間
攪拌後、溶液をエタノール300ml中に注入し、生成した沈殿を単離した。LiCh
rospher登録商標C18、100Å、12μm(Merck)上での準備的高圧液体ク
ロマトグラフィー、または限外濾過により精製できた。 分析的HPLC:カラムNo.2;溶出液No.7。 tr=12分。
により、対応する式Iの粗製化合物を得た。後者はPurospher登録商標RP18
カラム上でのクロマトグラフィーにより、水/CH3CN混液で溶出することに
より精製できた。 最終収率=40%。
;pHが6になるまで1N水性HCl溶液を加え、アセトン45ml、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水化物(HOBT)0.5gおよびEDCI 2.3gを加え
た。反応混合物をほぼ20℃で4時間攪拌し、その間周期的にN水性NaOH溶
液を加えてpHを6に戻した。溶液をエタノール500ml中に注入し、単離した
沈殿を乾燥した。 w=11.7g。
5mm(Merck)上での準備的高圧液体クロマトグラフィー、水/アセトニトリル
混液で、グラジエントを20分間で95%から90%として溶出;流速80ml/
分、により精製できた。 収率=45%。 分析的HPLC:カラムNo.2;溶出液No.8:H2O/CH3CN; グラジエントは45分間で95%から80%; tr=31分。
3gのHOBTおよび1.5gのEDCIをpH6で導入し、続いてアセトン3
0mlを導入した。混合物を、そのpHをほぼ6に維持しながら4時間攪拌した。
溶液をエタノール450ml中に注入して得た沈殿を、Purospher登録商標カラム
上での準備的高圧クロマトグラフィーにより;溶出をl=250mm;d=40mm
;RP18;10μm;120Å(Merck)により、水/アセトニトリル混液(
5分間で90%から80%へのグラジエント);流速=80ml/分として精製し
た。 分析的HPLC:カラムNo.3;溶出液No.8:Purospher登録商標;RP1
8エンドキャップ;5μm;l=250mm;d=4mm(Merck);溶出液No.7
、但し20分後、10分間で85%から70%(v/v)のグラジエントとした
。 tr=29分。
。 分析的HPLC:カラムNo.4;Zorbax登録商標3005B−C18;l=2
50mm;d=4mm(Hewlett Packard登録商標);溶出液No.1、但しグラジエ
ントは60分間で90%から82%。 tr=42ないし49分。
した。 分析的HPLC:カラムNo.2;溶出液No.7、但しグラジエントは40分
間で98%から85%。 tr=24分。
3CN;それから20分後、10分間に85/15に達するグラジエント。 tr=26分。
Cl溶液を加えて6とした。EDCI 0.1g、次いでHOBT 0.25gを導
入し;混合物を48時間攪拌しつづけ、2%水性NaHCO3溶液を加えてpH
を6に戻した。混合物を10容量のエタオール中に導入して粗製の最終生成物を
単離し、Purospher登録商標RP18上での準備的クロマトグラフィーにより;
10μm;120Åカラム(Merck)、溶出をH2O/CH3CN混液により実
施して精製した。収率=30%。 分析的HPLC:カラムNo.2;溶出液No.8: tr=12分。
Claims (21)
- 【請求項1】 式I 【化1】 の化号物の金属キレート。 但し、式中 Rは、式II 【化2】 を有するものであり、そして −Zは、結合手であるか、またはCH2、CH2−CO−NHおよび(CH2)
2−NH−CO基からなる群から選択される基であり、 −Z’は、結合手であるか、またはO、S、NQ、CH2、CO、CO−NQ、
NQ−CO、NQ−CO−NQおよびCO−NQ−CH2−CO−NQ基からな
る群から選択される基であり、 −Z''は、結合手であるか、またはCO−NQ、NQ−COおよびCO−NQ−
CH2−CO−NQ基からなる群から選択される基であり、 −pおよびqは、それらの合計数が0ないし3である整数であり、 −R1、R2、R3、R4およびR5は、互いに独立して、H、Br、Cl、I
、CO−NQ1Q2およびNQ1−CO−Q2基からなる群から選択され、そし
てQ1およびQ2は、同一または異なり、Hであるか、または、場合により1ま
たはそれ以上の酸素原子が介在している(C1−C6)アルキルであり、そして R1ないしR5の少なくとも1つはアミド基であるか、または R1、R3およびR5が、互いに独立して、H、Br、ClまたはIであり、R 2 およびR4は、同一であって式III 【化3】 を有する(但し、Z'''は、CO−NQ、CO−NQ−CH2−CO−NQ、C
O−NQ−CH2、CO−NQ−(CH2)2−NQ−COおよびNQ−CO−
NQ基からなる群から選択される基であり、そしてR'1、R'3およびR'5は
、同一または異なりH、Br、ClまたはIであり、そしてQ'1およびQ'2は
、同一または異なりHまたは、場合により1またはそれ以上の酸素原子が介在し
ている(C1−C6)アルキルである)ものであり、 −Qは、H、または、(C1−C4)アルキルを表わす (但し、上記アルキル基は、場合によりモノ―またはポリヒドロキシレート化さ
れているものである)。 - 【請求項2】 pおよびqが0であり、R2およびR4がCO−NQ1Q2 である、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。
- 【請求項3】 p+qが0ではなく、R2およびR4が式IIIを有しない
ものである、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。 - 【請求項4】 p+qが1または2であり、R2およびR4が式IIIを有
しないものである、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。 - 【請求項5】 同一フェニル環上にあるR1ないしR5基が、合わせて6な
いし20のOHを含むものである、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。 - 【請求項6】 存在する任意のCO−NQ1Q2が、または存在する任意の
CO−NQ'1Q'2がそれぞれ6ないし10のOHを含むものである、式Iの化
合物の請求項1ないし請求項5のいずれかに記載のキレート。 - 【請求項7】 R1、R3およびR5が同一であってBrおよびIから選択
され、そしてR'1、R'3およびR'5が存在する場合、それらは同一であって
BrおよびIから選択される、式Iの化合物の請求項1ないし請求項6のいずれ
かに記載のキレート。 - 【請求項8】 ZがCH2またはCH2−CO−NHであり、Z’がCO−
NH、CO−NH−CH2−CO−NH、NH−CO−NHから選択され、そし
てZ''がCO−NHおよびCO−NH−CH2−CO−NHから選択され、さら
にZ'''は、それが存在する場合はCO−NHまたはCO−NH−CH2−CO
−NHである、式Iの化合物の請求項1ないし請求項7のいずれかに記載のキレ
ート。 - 【請求項9】 R2およびR4がCONQ1Q2を表わし、Q1およびQ2 が、場合により酸素原子が介在しているC2ないしC6のアルキル基である、式
Iの化合物の請求項1ないし請求項8のいずれかに記載のキレート。 - 【請求項10】 ZがCH2またはCH2−CO−NHであり、Z’および
Z''がCO−NHおよびCO−NH−CH2−CO−NHから選択され、pおよ
びqが1であり、そしてR2およびR4がCONQ1Q2である、式Iの化合物
の請求項1ないし請求項9のいずれかに記載のキレート。 - 【請求項11】 p=q=0;Z=CH2−CO−NH;R1=R3=R5 =Br;R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2または 【化4】 である、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。
- 【請求項12】 p=1、2;q=0;Z=CH2;Z’=CONH;R1 =R3=R5=Br;R2=R4=CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2
または 【化5】 である、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。 - 【請求項13】 p=q=1;Z=CH2CONH;Z’=CONH;Z''
=CONH-CH2CONH;R1=R3=R5=Br;R2=R4=CON(
CH2(CHOH)4CH2OH)2である、式Iの化合物の請求項1に記載のキ
レート。 - 【請求項14】 p=q=0;Z=CH2CONH;R1=R3=R5=B
r; 【化6】 であり、 Q'1=Q'2=CH2(CHOH)4CH2OHであるか、または Q'1=CH2(CHOH)4CH2OHであって Q'2=CH2CHOHCH2OHである、 式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。 - 【請求項15】 pおよびqが0であり、R2およびR4が式IIIを有す
るものであり、R1、R3およびR5が同一であってBrおよびIから選択され
る、式Iの化合物の請求項1に記載のキレート。 - 【請求項16】 Gd3+またはMn2+との、式Iの化合物の請求項1な
いし請求項15のいずれかに記載のキレート。 - 【請求項17】 式 【化7】 の化合物の金属キレート、およびその有機または無機塩基との塩。
- 【請求項18】 金属がGdである、請求項17に記載のキレート。
- 【請求項19】 請求項1に記載の式Iの化合物の製法であって、 ―式 【化8】 のマクロ環化合物を、式R'OOC−CHX−(CH2)2−COOR'の化合物と
反応させ(但し、Xは脱離基であり、R'はHまたは(C1−C3)アルキルであ
り、そしてR'がH以外のものである場合は該エステル基を加水分解して)、 ―次いで、生成物を金属塩または金属オキシドと反応させて、生成物のキレート
またはその塩基塩を得、 ―さらに、該キレートを、カルボキシル酸基を活性化する物質の存在下に、アミ
ンRNH2と反応させることを含む方法。 - 【請求項20】 請求項1ないし請求項16に記載のキレートを、医薬的に
許容され得る担体、および場合により有用な製剤用添加物、とともに含んでなる
、診断用造影組成物。 - 【請求項21】 請求項1ないし請求項16に記載のガドリニウムキレー
トを含んでなる、核磁気共鳴造影用組成物。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004307356A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 新規なデンドリマーおよび造影剤 |
JP2007527857A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-10-04 | ゲルベ | 特異的高緩和度化合物 |
JP2009513574A (ja) * | 2005-10-07 | 2009-04-02 | ゲルベ | 医用画像のための短いアミノアルコール鎖および金属錯体を含む化合物 |
JP2019518082A (ja) * | 2016-06-20 | 2019-06-27 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | キレート化合物 |
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FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
DE10307759B3 (de) * | 2003-02-19 | 2004-11-18 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
FR2857967B1 (fr) * | 2003-07-25 | 2015-04-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexes de lanthanide, leur preparation et leurs utilisations |
FR2867473B1 (fr) * | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
CN1993357B (zh) | 2004-07-02 | 2011-10-19 | 伯拉考成像股份公司 | 用于磁共振成像(mri)的含有具有多羟基化取代基的螯合部分的高弛豫造影剂 |
FR2875410B1 (fr) * | 2004-09-23 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes de diagnostique pour le ciblage de recpteur a chimiokines |
CN100355806C (zh) * | 2005-03-04 | 2007-12-19 | 华东师范大学 | 端氨基嵌段聚氧乙烯改性的钆配合物及其合成方法 |
FR2883562B1 (fr) * | 2005-03-24 | 2009-02-27 | Guerbet Sa | Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie |
US8986650B2 (en) | 2005-10-07 | 2015-03-24 | Guerbet | Complex folate-NOTA-Ga68 |
JP5368099B2 (ja) * | 2005-10-07 | 2013-12-18 | ゲルベ | ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物 |
FR2914304B1 (fr) * | 2007-03-28 | 2012-11-16 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de maladies liees a l'expression de vcam. |
FR2914303A1 (fr) * | 2007-03-28 | 2008-10-03 | Guerbet Sa | Composes pour le diagnostic de l'apoptose. |
DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
FR2942227B1 (fr) | 2009-02-13 | 2011-04-15 | Guerbet Sa | Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides |
IN2012DN02586A (ja) * | 2009-09-28 | 2015-08-28 | Univ Kentucky Res Found | |
CA2909919C (fr) | 2013-04-26 | 2022-07-12 | Guerbet | Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe |
CA3044877A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
ES2813077T3 (es) * | 2016-12-21 | 2021-03-22 | Ge Healthcare As | Compuestos quelatos de manganeso basados en macrociclo de tetraazabiciclo adecuados como agentes de imagen de IRM |
JP7520007B2 (ja) | 2018-11-23 | 2024-07-22 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 造影剤の製剤およびその調製方法 |
US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
FI4143153T3 (fi) * | 2020-07-16 | 2023-12-20 | Guerbet Sa | Menetelmä 2-bromiglutaarihapon diesterien synteesiä varten |
CN115722276B (zh) * | 2022-11-15 | 2024-06-18 | 江苏美亚科泽过滤技术有限公司 | 一种粒状多效吸附剂组合物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02104588A (ja) * | 1988-07-20 | 1990-04-17 | Schering Ag | 5員‐又は6員‐環を有する巨大環状ポリアザ‐化合物、その製法及びこれを含有するnmr‐、x線‐、放射線‐診断用及び放射能‐及び照射線‐治療用薬剤及びこの薬剤の製法 |
JPH05112567A (ja) * | 1990-01-18 | 1993-05-07 | Schering Ag | 6員環を有する巨大環式テトラアザ化合物、その製法及びこれを含有する薬剤 |
WO1997001359A2 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Guerbet S.A. | Complexes metalliques de polyaminooxydes et leur utilisation en imagerie diagnostique |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2644785B1 (fr) * | 1989-03-24 | 1991-07-05 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands macrocycliques azotes, procede de preparation, complexes metalliques formes par ces ligands et composition de diagnostic les contenant |
US5554748A (en) * | 1989-04-07 | 1996-09-10 | Nycomed Salutar, Inc. | Adducts of macrocyclic chelants |
HUT67602A (en) * | 1991-12-10 | 1995-04-28 | Dow Chemical Co | Process for producing bicyclo-polyaza-macrocyclo-carboxylic acid complexes, their conjugates and contrast materials containing them |
-
1999
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2001
- 2001-11-01 IL IL146304A patent/IL146304A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 NO NO20015991A patent/NO321121B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02104588A (ja) * | 1988-07-20 | 1990-04-17 | Schering Ag | 5員‐又は6員‐環を有する巨大環状ポリアザ‐化合物、その製法及びこれを含有するnmr‐、x線‐、放射線‐診断用及び放射能‐及び照射線‐治療用薬剤及びこの薬剤の製法 |
JPH05112567A (ja) * | 1990-01-18 | 1993-05-07 | Schering Ag | 6員環を有する巨大環式テトラアザ化合物、その製法及びこれを含有する薬剤 |
WO1997001359A2 (fr) * | 1995-06-29 | 1997-01-16 | Guerbet S.A. | Complexes metalliques de polyaminooxydes et leur utilisation en imagerie diagnostique |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004307356A (ja) * | 2003-04-02 | 2004-11-04 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 新規なデンドリマーおよび造影剤 |
JP2007527857A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-10-04 | ゲルベ | 特異的高緩和度化合物 |
JP2009513574A (ja) * | 2005-10-07 | 2009-04-02 | ゲルベ | 医用画像のための短いアミノアルコール鎖および金属錯体を含む化合物 |
JP2013209400A (ja) * | 2005-10-07 | 2013-10-10 | Guerbet | 医用画像のための短いアミノアルコール鎖および金属錯体を含む化合物 |
JP7048591B2 (ja) | 2016-06-20 | 2022-04-05 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | キレート化合物 |
JP2019518082A (ja) * | 2016-06-20 | 2019-06-27 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | キレート化合物 |
JP2021506901A (ja) * | 2017-12-20 | 2021-02-22 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | アニオン性キレート化合物 |
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JP2021533165A (ja) * | 2018-08-06 | 2021-12-02 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニBracco Imaging S.P.A. | Pctaベースの造影剤 |
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