PL214276B1 - Pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz zwiazki posrednie i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz zwiazki posrednie i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL214276B1
PL214276B1 PL369031A PL36903102A PL214276B1 PL 214276 B1 PL214276 B1 PL 214276B1 PL 369031 A PL369031 A PL 369031A PL 36903102 A PL36903102 A PL 36903102A PL 214276 B1 PL214276 B1 PL 214276B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
derivatives
preparation
general formula
mol
Prior art date
Application number
PL369031A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369031A1 (pl
Inventor
John Herbert Freudenberger
George Philip Lahm
Thomas Paul Selby
Thomas Martin Stevenson
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27405544&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL214276(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of PL369031A1 publication Critical patent/PL369031A1/pl
Publication of PL214276B1 publication Critical patent/PL214276B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/74—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/76—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 369031 (22) Data zgłoszenia: 13.08.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
13.08.2002, PCT/US02/025614 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
27.02.2003, WO03/016283 (11) 214276 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 231/06 (2006.01) C07D 231/16 (2006.01) C07D 231/08 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) A01N 43/56 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, (54) pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz związki pośrednie i sposób ich wytwarzania
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, Wilmington, US
13.08.2001, US, 60/311,919 19.12.2001, US, 60/341,958
02.04.2002, US, 60/369,660 (72) Twórca(y) wynalazku: JOHN HERBERT FREUDENBERGER, Elkton, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: GEORGE PHILIP LAHM, Wilmington, US
18.04.2005 BUP 08/05 THOMAS PAUL SELBY, Wilmington, US THOMAS MARTIN STEVENSON, Newark, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.07.2013 WUP 07/13 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Zofia Sulima
PL 214 276 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz związki pośrednie i sposób ich wytwarzania. Związki według wynalazku są użyteczne do wytwarzania pewnych związków antraniloamidowych, będących interesującymi insektycydami (patrz np. publikacja PCT WO 01/070671).
W Tetrahedron Letters, 1999, 40:2605-2606, ujawniono wytwarzanie pochodnych kwasu 1-fenylo-3-bromopirazolo-5-karboksylowego, obejmujące wytwarzanie reaktywnego bromonitrylo-iminowego związku pośredniego. W wyniku cykloaddycji tego związku pośredniego z estrem akrylowym otrzymuje się ester 1-fenylo-3-bromo-2-pirazolino-5-karboksylanowy, który można następnie utlenić do żądanego estru 1-fenylo-3-bromo-2-pirazolo-5-karboksylanowego. Alternatywnie, w wyniku cykloaddycji z estrem propiolanowym otrzymuje się bezpośrednio ester 1-fenylo-3-bromo-2-pirazolo-5-karboksylanowy.
W opisie patentowym US nr 3153654 ujawniono kondensację pewnych ewentualnie podstawionych arylo- (np. fenylo- lub naftylo-, ewentualnie podstawionych niższym alkilem, niższym alkoksylem lub atomem chlorowca) hydrazyn z pewnymi estrami kwasu fumarowego lub maleinowego, z wytworzeniem pochodnych kwasu 3-pirazolidynonokarboksylowego.
W japońskich publikacjach patentowych 9-316055 i 9-176124 ujawniono wytwarzanie odpowiednio pochodnych estrów kwasu pirazolokarboksylowego i pochodnych pirazoliny, podstawionych alkilem w pozycji 1.
W J. Med. Chem. 2001, 44:566-578, ujawniono wytwarzanie kwasu 1-(3-cyjanofenylo)-3-metylo-1H-pirazolo-5-karboksylowego i jego zastosowanie do wytwarzania inhibitorów czynnika krzepliwości krwi Xa.
Obecnie przedstawiono nowe pochodne dihydropirazolu i pirazolu oraz sposoby umożliwiające ich dogodne wytwarzanie.
Wynalazek dotyczy pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I
w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca;
2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
R3 oznacza H lub C1-C4 alkil;
X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1. 12
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R1 oznacza Cl lub Br; każdy R2 niezależ2 nie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3; a X oznacza N.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że:
(1) na związek pośredni o ogólnym wzorze 4
PL 214 276 B1 w którym 2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca R3 oznacza C1-C4 alkil;
X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym, że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1;
działa się środkiem chlorowcującym, z wytworzeniem pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I; oraz, w przypadku wytwarzania pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I, w którym 3
R3 oznacza H, (2) pochodne dihydropirazolu wytworzone w etapie (1) przeprowadza się w pochodne, w któ3 rych R3 oznacza H.
Wynalazek dotyczy ponadto pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II
w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca;
2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
R3 oznacza H lub C1-C4 alkil;
X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1.
Korzystne są pochodne według wynalazku, w których 1
R1 oznacza Cl lub Br;
każdy R2 niezależnie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3; a X oznacza N.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II zdefiniowanych powyżej, charakteryzującego się tym, że (3) na pochodną dihydropirazolu o ogólnym wzorze I
w którym 1
R1 oznacza atom chlorowca;
2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
R3 oznacza H lub C1-C4 alkil;
X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1;
działa się utleniaczem, ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II; oraz, w przypadku gdy pochodne dihydropirazolu o ogólnym wzorze I, w którym 3
R3 oznacza C1-C4 alkil, stosuje się do wytwarzania pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II, w któ3 rym R3 oznacza H, (4) pochodne wytworzone w etapie (3) przeprowadza się w pochodne pirazolu o ogólnym wzo3 rze II, w którym R3 oznacza H.
PL 214 276 B1
Korzystny jest sposób według wynalazku, w którym pochodne dihydropirazolu o ogólnym wzorze I wytwarza się sposobem polegającym na tym, że (1) na związek o ogólnym wzorze 4
w którym 2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
ο
R3 oznacza C1-C4 alkil;
X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1;
działa się środkiem chlorowcującym, z wytworzeniem pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I; oraz, w przypadku wytwarzania pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I, w którym ο
R3 oznacza H, ο
(2) przeprowadza się pochodne wytworzone w etapie (1) w pochodne, w których R3 oznacza H. Wynalazek dotyczy ponadto związków pośrednich o ogólnym wzorze 4
w którym każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
X oznacza N;
ο
R3 oznacza H lub C1-C4 alkil; a n oznacza 0-3.
Korzystne są związki pośrednie, w których każdy R2 niezależnie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3.
Związki według wynalazku są użyteczne do wytwarzania związków o ogólnym wzorze III
w którym
2
X, R1, R2 oraz n mają znaczenie podane powyżej w odniesieniu do wzoru II;
R6 oznacza CH3, Cl lub Br;
R7 oznacza F, Cl, B, I lub CF3; a
6
R8 oznacza C1-C4 alkil, z użyciem związku o wzorze II, w którym R6 oznacza H. Sposób ten charakteryzuje się tym, że związek o wzorze II wytwarza się sposobem opisanym powyżej.
W powyższych definicjach określenie „alkil” dotyczy grup alkilowych o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub różne izomery butylu.
PL 214 276 B1
Określenie „atom chlorowca” obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Całkowita liczba atomów węgla w podstawniku określona jest przedrostkiem „Ci-Cj”, gdzie i oraz j oznaczają liczby 1-8. Przykładowo C1-C3 alkilosulfonyl oznacza grupę od metylosulfonylu do propylosulfonylu.
Gdy grupa zawiera podstawnik, którym może być atom wodoru, to wówczas, gdy tym podstawnikiem jest atom wodoru, należy tę grupę uważać za odpowiednik grupy niepodstawionej.
Pewne związki według wynalazku mogą występować jako jeden lub większa liczba stereoizomerów. Do różnych stereoizomerów należą enancjomery, diastereoizomery, atropoizomery i izomery geometryczne. Dla specjalistów będzie zrozumiałe, że jeden stereoizomer może być bardziej aktywny i/lub może wykazywać korzystne działanie, gdy jest wzbogacony w stosunku do innego stereoizomeru(-ów) lub gdy zostaje oddzielony od innego stereoizomeru(-ów). Ponadto specjaliści wiedzą, jak można rozdzielać, wzbogacać i/lub selektywnie wytwarzać takie stereoizomery. Z tego względu związki o wzorze I mogą występować jako mieszanina stereoizomerów, pojedyncze stereoizomery lub w postaci optycznie czynnej.
Do korzystnych, z uwagi na koszt, łatwość syntezy i/lub większą przydatność, należą:
1.Korzystne związki o wzorze I, w którym 1
R1 oznacza Cl lub Br;
każdy R2 niezależnie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3; oraz X oznacza N.
2. Korzystne związki o wzorze I, w którym 1
R1 oznacza Cl lub Br;
X oznacza N; oraz n oznacza O.
Należy zwrócić uwagę na związki o wzorze I (w tym, ale nie wyłącznie, z korzystnej grupy 1.
3. Korzystne związki o wzorze II, w którym X oznacza N.
4. Korzystne związki o wzorze II, w którym 1
R1 oznacza Cl lub Br;
każdy R2 niezależnie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3; oraz X oznacza N.
5. Korzystne związki o wzorze II, w którym 1
R1 oznacza Cl lub Br;
X oznacza N; a n oznacza O.
Należy zwrócić uwagę na związki o wzorze II (w tym, ale nie wyłącznie, z korzystnych grup 3 i 4). 32
6. Korzystne związki o wzorze 4 (w którym R3 oznacza C1-C4 alkil), gdzie każdy R2 niezależnie 2 oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3.
3
7. Korzystne związki o wzorze 4 (w którym R3 oznacza C1-C4 alkil), gdzie X oznacza N; a n oznacza 0.
3
Należy zwrócić uwagę na związki o wzorze 4 (w którym R3 oznacza C1-C4 alkil), obejmujące, ale nie wyłącznie, związki z korzystnej grupy 6.
Pozycja 3 zaznaczona jest jako „3” w grupie arylowej powyżej we wzorze I, wzorze II i wzorze 4. 1
Należy zwrócić uwagę na związki o wzorze II, w którym, gdy R1 oznacza Cl lub Br, n oznacza 1 2 oraz R2 oznacza Cl lub Br w pozycji 3; to X oznacza N.
1
Należy zwrócić uwagę na związki o wzorze II, w którym, gdy R1 oznacza Cl lub Br, n oznacza 1 2 oraz R2 oznacza Cl lub Br w pozycji 3; to X oznacza CH.
Korzystnymi sposobami są te, które dotyczą korzystnych związków określonych powyżej. Należy zwrócić uwagę na te sposoby, które dotyczą związków, na które zwrócono uwagę powyżej.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze I i wzorze II obejmuje etapy:
(a) na związek o wzorze 2
PL 214 276 B1 działa się związkiem o wzorze 3
R3O2CHC=CHCO2R3 3 3 w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 4
w którym X, R2 oraz n mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza H lub C1-C4 alkil. Związek 3 o wzorze 4, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, następnie (1) można poddać działaniu środka chlorowcującego, z wytworzeniem związku o wzorze I; oraz w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym R3 oznacza H, (2) przeprowadzić związek wytworzony w (1) w związek, w którym R3 oznacza H.
Związek o wzorze I otrzymany w etapie (1) lub (2) można następnie (3) poddać działaniu utleniacza, ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze II; oraz gdy związki 3 o wzorze I, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, stosuje się do wytwarzania związków o wzorze II, w któ3 rym R3 oznacza H, (4) przeprowadzić związek otrzymany w etapie (3) w związek o wzorze II, w którym 3
R3 oznacza H
Schemat 1 ilustruje etap (a) Schemat 1
PL 214 276 B1 3
W etapie (a) na związek o wzorze 2 działa się związkiem o wzorze 3, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil (można stosować ester kwasu fumarowego lub ester kwasu maleinowego albo ich mieszaninę) w obecności zasady i rozpuszczalnika. Zasadę zazwyczaj stanowi alkoholan metalu, taki jak metanolan sodu, metanolan potasu, etanolan sodu, etanolan potasu, t-butanolan potasu, t-butanolan litu itp. Należy stosować więcej niż 0,5 równoważnika zasady w stosunku do związku o wzorze 2, korzystnie 0,9-1,3 równoważnika. Należy stosować więcej niż 1,0 równoważnik związku o wzorze 3, korzystnie 1,0-1,3 równoważnika. Można stosować polarne protonowe i polarne aprotonowe rozpuszczalniki organiczne, takie jak alkohole, acetonitryl, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek itp.
Korzystnymi rozpuszczalnikami są alkohole, takie jak metanol i etanol. Szczególnie korzystnie stosuje się ten sam alkohol, który wchodzi w skład estru, fumaranu lub maleinianu, oraz zasady będącej alkoholanem. Reakcję zazwyczaj prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 2 z zasadą w rozpuszczalniku. Mieszaninę można ogrzać lub ochłodzić do żądanej temperatury i związek o wzorze 3 dodawać przez pewien okres czasu. Zazwyczaj temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem większym od atmosferycznego w celu podwyższenia temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zazwyczaj korzystnie temperatura wynosi około 30-90°C. Dodawanie może przebiegać tak szybko, jak na to pozwala przenoszenie ciepła. Zazwyczaj czas dodawania wynosi od 1 minuty do 2 godzin. Optymalna temperatura reakcji i czas dodawania zmieniają się w zależności od rodzaju związków o wzorze 2 i 3. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną można utrzymywać przez pewien okres czasu w temperaturze reakcji. W zależności od temperatury reakcji niezbędny czas utrzymywania może wynosić 0-2 godziny. Typowy czas utrzymywania wynosi 10-60 minut. Masę reakcyjną następnie można zakwasić przez dodanie kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy itp., lub kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy itp. W zależności od warunków reakcji i sposobu 3 wyodrębniania można otrzymać związki o wzorze 4, w którym R3 oznacza H, lub związki o wzorze 4, 33 w którym R3 oznacza C1-C4 alkil. Przykładowo, związek o wzorze 4, w którym R3 oznacza C1-C4, może 3 zostać zhydrolizowany in situ do związku o wzorze 4, w którym R3 oznacza H, gdy w mieszaninie re3 akcyjnej obecna jest woda. Związki o wzorze 4, w którym R3 oznacza H, można łatwo przeprowadzić 3 w związki o wzorze 4, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, stosując znane sposoby estryfikacji. Korzystne 3 są związki o wzorze 4, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil. Żądany produkt, związek o wzorze 4, można wyodrębnić sposobami znanymi specjalistom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja lub destylacja.
W etapie (1), jak to przedstawiono na schemacie 2, na związek o wzorze 4 działa się reagentem chlorowcującym, zazwyczaj w obecności rozpuszczalnika. Do środków chlorowcujących, które można stosować, należą tlenohalogenki fosforu, trihalogenki fosforu, pentahalogenki fosforu, chlorek tionyIu, związki dichlorowcotrialkilofosforanowe, związki dichlorowcodifenylofosforanowe, chlorek oksalilu i fosgen. Korzystnie stosuje się tlenohalogenki fosforu i pentahalogenki fosforu. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,33 równoważnika tlenohalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 4, korzystnie około 0,33-1,2 równoważnika. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany należy zastosować co najmniej 0,20 równoważnika pentahalogenku fosforu w stosunku do związku o wzorze 4, korzystnie około 0,20-1,0 równoważnika. W tej reakcji korzystnie 3 stosuje się związki o wzorze 4, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil.
Schemat 2
Do typowych rozpuszczalników w przypadku tej reakcji chlorowcowania należą chlorowcowane alkany, takie jak dichlorometan, chloroform, chlorobutan itp., rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak
PL 214 276 B1 benzen, ksylen, chlorobenzen itp., etery, takie jak tetrahydrofuran, p-dioksan, eter dietylowy itp. oraz polarne aprotonowe rozpuszczalniki, takie jak acetonitryl, Ν,Ν-dimetyloformamid itp. Ewentualnie można dodać zasadę organiczną, taką jak trietyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina itp. Możliwe jest również dodanie katalizatora, takiego jak Ν,Ν-dimetyloformamid. Korzystny jest sposób, w którym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl i nie stosuje się zasady. Zazwyczaj nie ma potrzeby stosowania ani zasady ani katalizatora, gdy stosuje się acetonitryl jako rozpuszczalnik. Korzystnie reakcję prowadzi się przez mieszanie związku o wzorze 4 w acetonitrylu. Reagent chlorowcujący następnie dodaje się w odpowiednim czasie i mieszaninę utrzymuje się w żądanej temperaturze aż do zakończenia reakcji. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od 20°C do temperatury wrzenia acetonitrylu, a czas reakcji wynosi zazwyczaj poniżej 2 godzin. Masę reakcyjną następnie zobojętnia się zasadą nieorganiczną, taką jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek sodu itp., lub organiczną zasadą, taką jak octan sodu. Żądany produkt, związek o wzorze I, można wyodrębnić sposobami znanymi specjalistom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację.
3
W etapie (2) związek o wzorze I, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, czyli ester, można zhydroli3 zować do związku o wzorze I, w którym R3 oznacza H, czyli kwasu karboksylowego. Hydroliza może być katalizowana przez kwasy, jony metali i przez enzymy. Jodotrimetylosilan stanowi przykład kwasu, który można stosować do katalizowania hydrolizy (patrz Advanced Organic Chemistry, 3. wydanie, Jerry March, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1985, str. 334-338, gdzie podano przegląd sposobów). Nie zaleca się sposobów hydrolizy katalizowanych zasadą w przypadku hydrolizy związków o wzorze I, gdyż może to prowadzić do rozkładu. Kwas karboksylowy można wyodrębnić sposobami znanymi specjalistom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację.
W etapie (3), jak to przedstawiono na schemacie 3, na związek o wzorze I działa się środkiem utleniającym, ewentualnie w obecności kwasu. W etapie (3) jako substancję wyjściową korzystnie 3 stosuje się związek o wzorze I, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, (czyli korzystny produkt z etapu (1)). Środek utleniający może stanowić nadtlenek wodoru, nadtlenki organiczne, nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, nadsiarczan amonu, mononadsiarczan potasu (np. Oxone®) lub nadmanganian potasu. W celu doprowadzenia przemiany do końca należy zastosować co najmniej jeden równoważnik środka utleniającego w stosunku do związku o wzorze I, korzystnie około 1-2 równoważniki. Utlenianie zazwyczaj prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Rozpuszczalnikiem może być eter, taki jak tetrahydrofuran, p-dioksan itp., ester organiczny, taki jak octan etylu, węglan dimetylu itp. lub polarny, aprotonowy związek organiczny, taki jak Ν,Ν-dimetyloformamid, acetonitryl itp. Do odpowiednich kwasów do stosowania w etapie utleniania należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas benzoesowy itp. Jeśli kwas jest stosowany, to powinien być użyty w ilości powyżej 0,1 równoważnika w stosunku do związku o wzorze I. W celu osiągnięcia całkowitej przemiany można użyć 1-5 równoważników kwasu. W przypadku związków o wzorze I, w którym X oznacza CH, korzystnym utleniaczem jest nadtlenek wodoru, a utlenianie korzystnie prowadzi się bez udziału kwasu. W przypadku związków o wzorze I, w którym X oznacza N, korzystnym środkiem utleniającym jest nadsiarczan potasu, a utlenianie korzystnie prowadzi się w obecności kwasu siarkowego. Reakcję można prowadzić przez mieszanie związku o wzorze I w żądanym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności kwasu. Następnie można dodać utleniacz z odpowiednią szybkością. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj od zaledwie około 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, tak aby reakcja przebiegła do końca w rozsądnym czasie, korzystnie 3 poniżej 8 godzin. Żądany produkt, związek o wzorze II, w którym R3 oznacza C1-C4 alkil, można wyodrębnić sposobami znanymi specjalistom, obejmującymi krystalizację, ekstrakcję i destylację.
Schemat 3
PL 214 276 B1 3
W etapie (4), jak to przedstawiono na schemacie 4, związek o wzorze II, w którym R3 oznacza 3
C1-C4 alkil, czyli ester, można przeprowadzić w związek o wzorze II, w którym R3 oznacza H, kwas karboksylowy. Sposoby przeprowadzania estrów w kwasy karboksylowe są dobrze znane specjali3 stom. Związki o wzorze II (R3 oznacza C1-C4 alkil) można przeprowadzić w związki o wzorze II 3 (R3 oznacza H) różnymi sposobami, obejmującymi nukleofilowe rozszczepienie w bezwodnych warunkach lub sposoby hydrolityczne z użyciem kwasów lub zasad (przegląd metod - patrz T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. wydanie, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, str. 224-269). W przypadku sposobu według schematu 4 korzystne są sposoby hydrolityczne katalizowane zasadą.
Do odpowiednich zasad należą wodorotlenki metali alkalicznych (takich jak lit, sód lub potas). Ester można np. rozpuścić w mieszaninie wody i alkoholu, takiego jak etanol. W wyniku podziałania wodorotlenkiem sodu lub wodorotlenkiem potasu, następuje zmydlenie estru z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej kwasu karboksylowego. W wyniku zakwaszenia mocnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, otrzymuje się kwas karboksylowy. Kwas karboksylowy można wyodrębnić sposobami znanymi fachowcom, takimi jak krystalizacja, ekstrakcja i destylacja.
Schemat 4
(R3 oznacza C1-C4 alkil)
II (R3 oznacza H)
II 1
Należy wziąć pod uwagę, że pewne związki o wzorze I, w którym R1 oznacza atom chlorowca, 1 można otrzymać z innych związków o wzorze I, w którym R1 oznacza inny atom chlorowca. Przykła1 dowo, związek o wzorze I, w którym R1 oznacza Br, można otrzymać przez podziałanie bromowodo1 rem na odpowiedni związek o wzorze I, w którym R1 oznacza Cl lub p-tolueno-sulfonian. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dibromometan, dichlorometan lub acetonitryl.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym lub zbliżonym albo pod ciśnieniem wyż1 szym od atmosferycznego w zbiorniku ciśnieniowym. Gdy R1 w związku wyjściowym o wzorze I oznacza atom chlorowca, taki jak Cl, reakcję korzystnie prowadzi się w taki sposób, że chlorowcowodór wydzielony w reakcji usuwa się przez przedmuchiwanie lub z użyciem innych odpowiednich środków.
Reakcję można prowadzić w temperaturze około 0-100°C, najdogodniej w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia (np. w około 10-40°C), korzystniej w około 20-30°C. Dodatek kwasu Lewisa 1 jako katalizatora (takiego jak tribromek glinu przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R1 oznacza Br) może ułatwić reakcję. Produkt o wzorze I wydziela się zwykłymi sposobami znanymi fachowcom, obejmującymi ekstrakcję, destylację i krystalizację.
1
Związki wyjściowe o wzorze I, w którym R1 oznacza atom chlorowca, można otrzymać w sposób opisany przy schemacie 2.
Związki o wzorach I, II i 4 są użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związku o wzorze III
PL 214 276 B1 w którym X, R1, R2 oraz n mają wyżej podane znaczenie; R6 oznacza CH3, Cl lub Br; R7 oznacza F, Cl, Br, I lub CF3; a R8 oznacza C1-C4 alkil.
Związki o wzorze III są użyteczne jako insektycydy.
Związki o wzorze III można otrzymać ze związków o wzorze II (otrzymywanych z kolei ze związków o wzorze 4 i I) sposobami przedstawionymi na schematach 5-7.
W wyniku sprzęgania kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze IIa (związku o wzorze II, w któ3 rym R3 oznacza H) z kwasem antranilowym o wzorze 5 otrzymuje się benzoksazynon o wzorze 6. Zgodnie ze schematem 5 benzoksazynon o wzorze 6 wytwarza się bezpośrednio w wyniku dodania najpierw chlorku metanosulfonylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina lub pirydyna, do kwasu pirazolokarboksylowego o wzorze IIa, następnie dodania kwasu antranilowego o wzorze 5, a potem dodania po raz drugi trzeciorzędowej aminy i chlorku metanosulfonylu. Tym sposobem benzoksazynon otrzymuje się zazwyczaj z dobrą wydajnością.
Schemat 5
Na schemacie 6 przedstawiono wariantowy sposób wytwarzania benzoksazynonów o wzorze 6, polegający na sprzęganiu chlorku pirazolokwasu o wzorze 8 z bezwodnikiem izatowym o wzorze 7, w wyniku czego otrzymuje się bezpośrednio benzoksazynon o wzorze 6.
Schemat 6
W reakcji tej przydatne są rozpuszczalniki, takie jak pirydyna lub pirydyna/acetonitryl. Chlorki kwasowe o wzorze 8 wytwarza się z odpowiednich kwasów o wzorze IIa znanymi sposobami, takimi jak chlorowanie chlorkiem tionylu lub chlorkiem oksalilu.
Związki o wzorze III można otrzymać w reakcji benzoksazynonów o wzorze 6 z C1-C4 alkiloaminami, w sposób przedstawiony na schemacie 7. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w wielu różnych odpowiednich rozpuszczalnikach, takich jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, dichlorometan lub chloroform, w optymalnej temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólna reakcja benzoksazynonów z aminami, z wytworzeniem antraniloamidów, jest dobrze udokumentowana w literaturze chemicznej. Przegląd chemii benzoksazynonu podano w Jakobsen i in., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8:2095-2103 i cytowane tam źródła. Patrz również Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36:563-588.
PL 214 276 B1
Schemat 7
Sądzi się, że bez dalszych wyjaśnień fachowiec w oparciu o powyższy opis może wytwarzać związki o wzorze I w najpełniejszym zakresie. Z tego względu poniższe przykłady należy uważać jedynie za ilustrujące wynalazek. Substancja wyjściowa do stosowania w poniższych przykładach nie musi być otrzymana konkretnym sposobem opisanym w innych przykładach. Udziały procentowe podano wagowo, z wyjątkiem mieszanin rozpuszczalników do chromatografii, lub gdy to wskazano inaczej. Części i procenty w przypadku mieszanin rozpuszczalników do chromatografii podano objęto1 ściowo, o ile nie zaznaczono inaczej. Dane widm 1H NMR podawano w ppm w dół pola od tetrametylosiIanu; s oznacza singlet, d oznacza dublet, t oznacza tryplet, q oznacza kwartet, m oznacza multiplet, dd oznacza dublet dubletów, dt oznacza dublet trypletów, br s oznacza szeroki singlet.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzan ie 5-okso-2-fenylo-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-fenylo-3-pirazolidynono-5-karboksylan etylu) z użyciem maleinianu dietylu
W 300 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 80 ml absolutnego etanolu, 80,0 ml (0,214 mola) 21% etanolanu sodu w etanolu i 20,0 ml (0,203 mola) fenylohydrazyny. Do pomarańczowego roztworu wkroplono 40,0 ml (0,247 mola) maleinianu dietylu w ciągu około 18 minut. Temperatura masy reakcyjnej wzrosła z 25 do 38°C w ciągu pierwszych 5 minut wkraplania. Łaźnię wodną stosowano okresowo podczas pozostałego wkraplania, aby utrzymać temperaturę reakcji w zakresie 38-42°C. Otrzymany pomarańczowo-czerwony roztwór utrzymywano w warunkach otoczenia przez 30 minut. Następnie wprowadzono go do rozdzielacza zawierającego 20,0 ml (0,349 mola) lodowatego kwasu octowego i 700 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 250 ml dichlorometanu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymany żółto-czarny olej (52,7 g) rozcieńczono 100 ml eteru, co doprowadziło do tak szybkiej krystalizacji produktu, że spowodowało to łagodne wrzenie. Zawiesinę trzymano przez 2 godziny w warunkach otoczenia. Ochłodzono ją następnie do około 0°C. Produkt odsączono, przemyto 2 x 20 ml zimnego eteru, a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około 15 minut. Otrzymano 29,1 g (61%) produktu 1 w postaci silnie krystalicznego, białego proszku. Widmo 1H NMR nie wykazało żadnych znaczących zanieczyszczeń. Przesącz zatężono i otrzymano 20,8 g brunatnego oleju. Analiza oleju wykazała, że dodatkowo otrzymano 6,4 g (13%) żądanego produktu. Tak więc ogólna wydajność reakcji wynosiła 74%.
1HNMR (DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,21 (q, 2H), 2,95 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 1,25 (t, 3H).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzan ie 5-okso-2-fenylo-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-fenylo-3-pirazolidynono-5-karboksylan etylu) z użyciem fumaranu dietylu
W 500 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 150 ml absolutnego etanolu, 15,0 g (0,212 mola) 96% etanolanu sodu w etanolu i 20,0 ml (0,203 mola) fenylohydrazyny. Do pomarańczowej mieszaniny wkroplono 40,0 ml (0,247 mola) fumaranu dietylu w ciągu 75 minut. Temperatura masy reakcyjnej wzrosła z 28 do maksymalnej wartości 37°C podczas wkraplania, a temperatura końcowa wynosiła 32°C. Otrzymany nieco mętny, pomarańczowy roztwór utrzymywano w warunkach otoczenia przez 135 minut. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie do rozdzielacza zawierającego 15,0 ml (0,262 mola) lodowatego kwasu octowego i 700 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 150 ml dichlorometanu.
PL 214 276 B1
Ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymany brunatnożółty olej (41,3 g) rozcieńczono 100 ml eteru. Dodano kilka kryształów zaszczepiających. Mieszaninę trzymano przez 30 minut w warunkach otoczenia. Ochłodzono ją następnie do około 0°C. Produkt odsączono, przemyto 2 x 10 ml zimnego eteru, a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około 15 minut. Otrzymano 9,5 g (20%) produktu w postaci silnie krystalicz1 nego, białego proszku. Widmo 1H NMR nie wykazało żadnych znaczących zanieczyszczeń. Przesącz zatężono i otrzymano 31 g brunatnego oleju. Analiza oleju wykazała, że dodatkowo otrzymano 7,8 g (16%) żądanego produktu. Tak więc ogólna selektywność reakcji wynosiła 36%.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 5-okso-2-(2-pirydynylo)-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie
1- (2-pirydynylo)-3-pirazolidynono-5-karboksylan etylu)
W 200 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 18 ml absolutnego etanolu, 18,0 ml (0,0482 mola) 21% etanolanu sodu w etanolu i 5,00 g (0,0458 mola) 2-hydrazynopirydyny. Roztwór ogrzano do 34°C. Następnie wkroplono do niego 9,0 ml (0,056 mola) maleinianu dietylu w ciągu 20 minut. Podczas wkraplania temperatura masy reakcyjnej wzrosła do maksymalnej wartości 48°C. Otrzymany pomarańczowy roztwór utrzymywano w warunkach otoczenia przez 85 minut. Następnie wlano go do rozdzielacza zawierającego 4,0 ml (0,070 mola) lodowatego kwasu octowego i 300 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymany pomarańczowy olej (10,7 g) poddano chromatografii rzutowej na kolumnie z 200 g żelu krzemionkowego z użyciem 4% metanolu w chloroformie jako eluentu (frakcje po 50 ml). Frakcje 9-12 odparowano w wyparce obrotowej i otrzymano 3,00 g pomarańczowego oleju zawierającego 77% żądanego produktu, 15% chloroformu i 8%
2- etoksybutanodianu dietylu. Frakcje 13-17 zatężono i otrzymano 4,75 g pomarańczowożółtego oleju, który zawierał 94% żądanego produktu i 6% chloroformu. Frakcje 18-21 zatężono i otrzymano 1,51 g oliwkowo-zielonego oleju, który zawierał 80% żądanego produktu i 20% chloroformu.
Ogólna wydajność żądanego produktu wynosiła 8,0 g (74%) .
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,68 (br, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 5,33 (dd, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,21 (t, 3H).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 2-(2-chlorofenylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(2-chlorofenylo)-3- pirazolidynono-5-karboksylan etylu)
W 250 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 40 ml absolutnego etanolu, 40,0 ml (0,107 mola) 21% etanolanu sodu w etanolu i 14,5 g (0,102 mola) (2-chlorofenylo)hydrazyny. Purpurowy roztwór ogrzano do 35°C. Następnie wkroplono do niego 19,0 ml (0,117 mola) maleinianu dietylu w ciągu około 23 minut. Podczas wkraplania okresowo stosowano łaźnię z wodą i lodem, aby utrzymać temperaturę reakcji w zakresie 35-40°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie dodano ją do rozdzielacza zawierającego 10,0 ml (0,175 mola) lodowatego kwasu octowego i 400 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 2 x 100 ml dichlorometanu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymany ciemnobrunatny olej (31,0 g), który po odstawieniu skrystalizował. Produkt ten przeprowadzono w zawiesinę w 100 ml eteru i zawiesinę mieszano około 1 godzinę. Produkt odsączono, przemyto 50 ml eteru, a następnie wysuszono przez noc w temperaturze pokojowej pod próżnią. Otrzymano 12,5 g (46%) produktu w po1 staci krystalicznego proszku. Widmo 1H NMR nie wykazało żadnych znaczących zanieczyszczeń. Przesącz zatężono i otrzymano 16,3 g brunatnego oleju. Analiza oleju wykazała, że dodatkowo otrzymano 6,7 g (25%) żądanego produktu. Tak więc ogólna selektywność reakcji wynosiła 71%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 7,47 (6,1H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,29 (d, 1H), 1,22 (t, 3H).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-pirazolidynono-5-karboksylan etylu)
W 2 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 250 ml absolutnego etanolu i 190 ml (0,504 mola) 21% etanolanu sodu w etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w około 83°C. Następnie dodano do niej 68,0 g (0,474 mola) 3-chloro-2(1H)-pirydyPL 214 276 B1 nonohydrazonu (o alternatywnej nazwie 3-chloro-2-hydrazynopirydyna). Mieszaninę ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 minut. Do żółtej zawiesiny wkroplono następnie 88,0 ml (0,544 mola) maleinianu dietylu w ciągu 5 minut. Podczas wkraplania szybkość wrzenia znacząco zwiększyła się. Pod koniec wkraplania cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany pomarańczowoczerwony ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Po ochłodzeniu do 65°C do mieszaniny reakcyjnej dodano 50,0 ml (0,873 mola) lodowatego kwasu octowego. Wytrącił się osad. Mieszaninę rozcieńczono 650 ml wody, w wyniku czego osad rozpuścił się. Pomarańczowy roztwór ochłodzono w łaźni z lodem. Produkt zaczął wytrącać się w 28°C. Zawiesinę utrzymywano w około 2°C przez 2 godziny. Produkt odsączono, przemyto 3 x 50 ml 40% etanolu w wodzie, a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około godzinę. Otrzymano 70,3 g (55%) produktu w postaci krystalicznego, jasnopomarańczowego prosz1 ku. Widmo 1H NMR nie wykazało żadnych znaczących zanieczyszczeń.
1HNMR (DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 2,91 (dd, 1H), 2,35 (d, 1H), 1,22 (t, 3H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 3-chloro-4,5-dihydro-1-fenylo-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-fenylo-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylan etylu)
P r z y k ł a d 6A
Zastosowanie tlenochlorku fosforu w acetonitrylu bez zasady
W 500 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 150 ml acetonitrylu, 25,0 g (0,107 mola) 5-okso-2-fenylo-3-pirazolidynokarboksylanu etylu i 11,0 ml (0,118 mola) tlenochlorku fosforu. Jasnoźółty roztwór ogrzewano w 78-80°C przez 45 minut. Po ochłodzeniu do 54°C, do otrzymanej ciemnobłękitnozielonej mieszaniny wkroplono roztwór 25,0 g (0,298 mola) wodorowęglanu sodu w 250 ml wody. Pomarańczowy olej wydzielił się podczas wkraplania trwającego 15 minut. Po mieszaniu przez około 5 minut pH mieszaniny wynosiło około 1. Dodano jeszcze 10,0 g (0,119 mola) stałego wodorowęglanu sodu w ciągu około 3 minut, dzięki czemu osiągnięto ostatecznie wartość pH około 6. Mieszaninę rozcieńczono 400 ml wody, na skutek czego pomarańczowy olej skrystalizował. Krystaliczną masę rozbito łopatką. Produkt odsączono, przemyto 4 x 100 ml wody, a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez około 2 godziny. Otrzymano 24,5 g (91%) Produktu w postaci puszystego, krystalicz1 nego, jasnożółtego proszku. Widmo 1H NMR nie wykazało żadnych znaczących zanieczyszczeń.
1H NMR (DMSO-d6) δ 2,74 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,83 (t, 1H), 5,02 (dd, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,34 (d, 1H), 1,16 (t, 3H).
P r z y k ł a d 6B
Zastosowanie tlenochlorku fosforu w chloroformie bez zasady
W 100 ml dwuszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 50 ml chloroformu, 5,00 g (0,0213 mola) 5-okso-2-fenylo-3-pirazolidynokarboksylanu etylu, 2,10 ml (0,0225 mola) tlenochlorku fosforu i 2 krople N,N-dimetyloformamidu.
Czerwonopomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 64°C przez 60 minut. Otrzymaną mieszaninę, żółtobrunatną ciecz i ciemnozieloną, gumowatą substancję stałą, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 140 minut. Rozcieńczono ją następnie 100 ml dichlorometanu i przeniesiono do rozdzielacza. Roztwór przemyto dwukrotnie 50 ml 6% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej.
Otrzymano 1,50 g surowego produktu w postaci pomarańczowego oleju, który po odstawieniu skrystalizował. Analiza surowego produktu metodą 1H NMR wykazała, że zawierał on około 65% żądanego produktu i 35% substancji wyjściowej. Tak więc wydajność żądanego produktu wynosiła około 18%.
P r z y k ł a d 6C
Zastosowanie tlenochlorku fosforu w chloroformie w obecności trietyloaminy
W 100 ml dwuszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 20 ml chloroformu, 2,00 g (0,00854 mola) 5-okso-2-fenylo-3-pirazolidynokarboksylanu etylu, 1,30 ml (0,00933 mola) trietyloaminy, 2 krople Ν,Ν-dimetyloformamidu i 0,0850 ml (0,00912 mola) tlenochlorku fosforu. Podczas dodawania tlenochlorku fosforu zaszła natychmiastowa i gwałtowna reakcja.
PL 214 276 B1
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 64°C przez 25 minut. Otrzymany żółty roztwór rozcieńczono 50 ml wody, a następnie dodano 3,0 g (0,036 mola) stałego wodorowęglanu sodu. Dwufazową mieszaninę mieszano przez 50 minut w warunkach otoczenia. Przeniesiono ją następnie do rozdzielacza i rozcieńczono 100 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną oddzielono, a następnie przemyto kolejno 50 ml 5,5% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i 50 ml 3,8% wodnego roztworu węglanu sodu. Przemytą warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 1,90 g surowego produktu w postaci żółtego oleju, który po odstawieniu skrystalizował. Analiza surowego 1 produktu metodą 1H NMR wykazała, że zawiera on około 94% żądanego produktu, 2% substancji wyjściowej i 2% niezidentyfikowanych zanieczyszczeń. Tak więc wydajność żądanego produktu wynosiła około 83%.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie 3-chloro-4,5-dihydro-1-(2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(2-pirydynylo)-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylan etylu)
W 250 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 50 ml acetonitrylu, 4,70 g (0,0188 mola) 5-okso-2-(2-pirydynylo)-3-pirazolidynokarboksylanu i 2,00 ml (0,0215 mola) tlenochlorku fosforu. Mieszanina samorzutnie ogrzała się od 22 do 33°C. Po utrzymywaniu przez 60 minut w warunkach otoczenia pobrano próbkę. 1
Analiza metodą 1H NMR wykazała 70% przemianę substancji wyjściowej w żądany produkt. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 85°C przez 80 minut. Płaszcz grzejny usunięto. Otrzymany żółtopomarańczowy roztwór rozcieńczono 50 ml wody. Następnie wkroplono do niego 3,9 g (0,049 mola) 50% wodnego roztworu ługu, co doprowadziło wartość pH do około 7,5. Po mieszaniu przez 20 minut wartość pH mieszaniny spadła do około 3. Dodano dodatkową porcję 3,0 g (0,038 mola) 50% wodnego roztworu ługu, co doprowadziło wartość pH do około 9,0. Dodano niewielką ilość stężonego kwasu chlorowodorowego w celu doprowadzenia wartości pH do około 7,5. Zobojętnioną mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego 300 ml wody i 100 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 4,10 g (84%) produktu w postaci bladożółtego oleju, który po odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenia, które zaobserwowano 1 w 1H NMR, to 1,0% substancji wyjściowej i 0,6% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,18 (d, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 1,14 (t, 3H).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylan etylu)
W 2 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 1000 ml acetonitrylu, 91,0 g (0,337 mola) 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu i 35,0 ml (0,375 mola) tlenochlorku fosforu. W wyniku dodania tlenochlorku fosforu mieszanina samorzutnie ogrzała się od 22 do 25°C i wytrącił się osad. Jasnożółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83 °C przez 35 minut, w wyniku czego osad rozpuścił się. Otrzymany pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 45 minut, w wyniku czego nastąpiła zmiana barwy na czarno-zieloną. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i 650 ml rozpuszczalnika usunięto drogą destylacji. W drugiej 2 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 130 g (1,55 mola) wodorowęglanu sodu i 400 ml wody. Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 15 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 20 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono 250 ml dichlorometanu, a następnie mieszano przez 50 minut. Do mieszaniny dodano 11 g ziemi okrzemkowej Celite 545®, a następnie przesączono ją w celu usunięcia czarnej, smołowatej substancji, która uniemożliwiała rozdzielenie faz. Z uwagi na to, że przesącz powoli rozdzielał się na osobne fazy, rozcieńczono go 200 ml dichlorometanu i 200 ml wody oraz dodano kolejną porcję 15 g Celite® 545. Mieszaninę przesączono i przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Cięższą, ciemnozieloną warstwę organiczną oddzielono. Warstwę pośrednią w ilości 50 ml przesączono, a następnie dodano do warstwy organicznej. Do roztworu organicznego (800 ml) dodano 30 g siarczanu magnezu i 12 g żelu krzemionkowego, po czym zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 30 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i żelu
PL 214 276 B1 krzemionkowego, który zabarwił się na kolor ciemnoniebiesko-zielony. Placek filtracyjny przemyto 100 ml dichlorometanu. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano produkt w postaci ciemnobursztynowego oleju (92,0 g, wydajność 93%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia stwierdzone metodą 1 1H NMR to 1% substancji wyjściowej i 0,7% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 1,15 (t, 3H).
P r z y k ł a d 9
Wytwarzan ie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromo-2-pirazolino-5-karboksylan etylu)
P r z y k ł a d 9A
Zastosowanie tlenobromku fosforu
W 1 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 400 ml acetonitrylu, 50,0 g (0,185 mola) 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu i 34,0 g, (0,119 mola) tlenobromku fosforu. Pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 83°C przez 20 minut. Otrzymany mętny, pomarańczowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 75 minut, przy czym w tym czasie wytrącił się gęsty, brązowy, krystaliczny osad. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i zebrano 300 ml mętnego, bezbarwnego destylatu. W drugiej 1 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 45 g (0,54 mola) wodorowęglanu sodu i 200 ml wody. Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 5 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 5 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml dichlorometanu, a następnie mieszano przez 75 minut. Do mieszaniny dodano 5 g CeIite 545®, a następnie przesączono ją w celu usunięcia brunatnej, smołowatej substancji. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Brunatną warstwę organiczną (400 ml) oddzielono, a następnie dodano do niej 15 g siarczanu magnezu i 2,0 drzewnego węgla aktywnego Darco G60. Otrzymaną zawiesinę mieszano mieszadłem magnetycznym przez 15 minut, a następnie przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i węgla drzewnego. Do zielonego przesączu dodano 3 g żelu krzemionkowego i mieszano przez kilka minut. Ciemnoniebiesko-zielony żel krzemionkowy odsączono i przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano produkt w postaci jasnobursztynowego oleju (58,6 g, wydajność 95%), 1 który po odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenie stwierdzone metodą 1H NMR to 0,3% acetonitrylu.
1HNMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 1,15 (t, 3H).
P r z y k ł a d 9B
Zastosowanie pentabromku fosforu
W 1 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 330 ml acetonitrylu, 52,0 g (0,193 mola) 2-(3-chloropirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksylanu etylu i 41,0 g (0,0952 mola) pentabromku fosforu. Pomarańczową zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 20 minut. Otrzymaną ceglastą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 90 minut, przy czym w tym czasie wytrącił się gęsty, brązowy, krystaliczny osad. Chłodnicę zwrotną zastąpiono nasadką destylacyjną i zebrano 220 ml mętnego, bezbarwnego destylatu. W drugiej 1 llitrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 40 g (0,48 mola) wodorowęglan sodu i 200 ml wody. Zatężoną mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny wodorowęglanu sodu w ciągu 5 minut. Otrzymaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie przez 10 minut, przy czym w tym czasie ustało wydzielanie się gazu. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml dichlorometanu, a następnie mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 5 g Celite 545®, a następnie przesączono w celu usunięcia purpurowej, smołowatej substancji. Placek filtracyjny przemyto 50 ml dichlorometanu. Przesącz przeniesiono do rozdzielacza. Purpurowo-czerwoną warstwę organiczną (400 ml) oddzielono, a następnie dodano do niej 15 g siarczanu magnezu i 2,2 g aktywnego węgla drzewnego Darco G60. Zawiesinę 15 mieszano mieszadłem magnetycznym przez 40 minut. Zawiesinę przesączono w celu usunięcia siarczanu magnezu i węgla drzewnego. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 61,2 g, wydajność 95% produktu w postaci ciemnobursztynowego oleju, który po odstawieniu skrystalizował. Jedyne znaczące zanieczyszczenie stwierdzone metodą 1H NMR to 0,7% acetonitrylu.
PL 214 276 B1 1HNMR (DMSO-d6) δ 8,12 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 1,15 (t, 3H).
P r z y k ł a d 10
Wytwarzan ie 3-chloro-1-fenylo-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-fenylo-3-chloropirazolo-5-karboksylan etylu)
P r z y k ł a d 10A
Zastosowanie nadtlenku wodoru
W 100 ml dwuszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 1,50 g (0,00594 mola) 3-chloro-4,5-dihydro-1-fenylo-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu i 15 ml acetonitrylu. Mieszaninę ogrzano do 80°C. Dodano do niej 0,700 ml (0,00685 mola) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę utrzymywano w 78-80°C przez 5 godzin. Masę reakcyjną dodano następnie do 70 ml wody. Wytrącony produkt odsączono, a następnie przemyto 15 ml wody. Wilgotny placek rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano
1,24 g (około 79%) produktu w postaci pomarańczowego oleju, który po odstawieniu skrystalizował. 1
Czystość produktu na podstawie 1H NMR wynosiła około 95%.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 5H), 7,20 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 1,14 (t, 3H).
P r z y k ł a d 10B
Zastosowanie ditlenku manganu
W 100 ml dwuszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 3,00 g (0,0119 mola) 3-chloro-4,5-dihydro-1 -fenylo-1 H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, 25 ml chloroformu i 2,50 g (0,0245 mola) uaktywnionego ditlenku manganu.
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 62°C przez 1 godzi1 nę. Analiza próbki masy reakcyjnej metodą 1H NMR wykazała około 6% przemiany substancji wyjściowej, głównie do pożądanego 1-fenylo-3-chloropirazolo-5-karboksyIanu etylu. Mieszaninę utrzymywano przez kolejne 5 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Analiza drugiej próbki wykazała stopień przemiany około 9%.
P r z y k ł a d 10C
Zastosowanie podchlorynu sodu
W 100 ml dwuszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 1,00 g (0,00396 mola) 3-chloro-4,5-dihydro-1-fenylo-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, 10 ml acetonitrylu, 0,55 g (0,0040 mola) monohydratu diwodorofosforanu sodu i 5,65 g (0,00398 mola) 5,25% wodnego roztworu podchlorynu sodu. Pomarańczowy roztwór utrzy1 mywano w warunkach otoczenia przez 85 minut. Analiza próbki masy reakcyjnej metodą 1H NMR wykazała przemianę substancji wyjściowej do dwóch głównych produktów około 71%. Roztwór ogrzewano w 60°C przez 60 minut. Analiza drugiej próbki nie wykazała wzrostu stopnia przemiany w porównaniu z pierwszą próbką. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze 3,00 g (0,00211 mola) 5,25% wodnego roztworu podchlorynu sodu. Po utrzymywaniu przez 60 minut w 60°C masę reakcyjną dodano do 100 ml wody. Mieszaninę wyekstrahowano 100 ml dichlorometanu. Ekstrakt oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, a następnie zatężono w wyparce obrotowej. Otrzymano 0,92 g 1 produktu w postaci czerwonopomarańczowego oleju. Widmo 1H NMR wykazało, że surowym produktem był głównie 3-chloro-1-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (o alternatywnej nazwie 1-(4-chlorofenylo)-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylan etylu) i 3-chloro-1-(2-chlorofenylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu (o alternatywnej nazwie 1-(2-chlorofenylo)-3-chloro-2-pirazolino-5-karboksylan etylu) w stosunku 2:1. Izomery można rozdzielić chromatograficznie na żelu krzemionkowym, z użyciem 10% octanu etylu w mieszaninie heksanów jako eluencie.
1H NMR 3-chloro-1-(4-chlorofenylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (DMSO-d6) δ 7,28 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,08 (dd, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,71 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 1,16 (t, 3H).
1H NMR dla 3-chloro-1-(2-chlorofenylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (DMSO-d6) δ 7,41 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 5,22 (dd, 1H), 3,90 (q, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 0,91 (t, 3H).
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloropirazolo-5-karboksylan etylu)
W 2 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 99,5 g (0,328 mola) 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-piPL 214 276 B1 razolo-5-karboksylanu etylu o czystości 95%, 1000 ml acetonitrylu i 35,0 ml (0,661 mola) 98% kwasu siarkowego. Mieszanina samorzutnie ogrzała się od 22 do 35°C w wyniku dodania kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez kilka minut, do mieszaniny dodano 140 g (0,518 mola) nadsiarczanu potasu. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 4,5 godziny. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę (50-65°C) przesączono na ciepło (50-65°C), w celu usunięcia drobnego, białego osadu. Placek filtracyjny przemyto 50 ml acetonitrylu. Przesącz zatężono do około 500 ml w wyparce obrotowej. W drugiej 2 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 1250 ml wody. Zatężoną masę reakcyjną dodano do wody w ciągu około 5 minut. Produkt odsączono, przemyto 3 x 125 ml 25% wodnego roztworu acetonitrylu, przemyto raz 200 ml wody, a następnie wysuszono przez noc pod próżnią w temperaturze pokojowej. Otrzymano produkt w postaci krystalicznego, pomarańczowego proszku (79,3 g, wydajność 82%). Jedyne zna1 czące zanieczyszczenia stwierdzone metodą 1H NMR to około 1,9% wody i 0,6% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) 8,59 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,09 (t, 3H).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (o alternatywnej nazwie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromopirazolo-5-karboksylan etylu)
W 1 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr, chłodnicę zwrotną i wlot azotu umieszczono 40,2 g (0,121 mola) 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, 300 ml acetonitrylu i 13,0 ml (0,245 mola) 98% kwasu siarkowego. Mieszanina samorzutnie ogrzała się od 22 do 36°C w wyniku dodania kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez kilka minut, do mieszaniny dodano 48,0 g (0,178 mola) nadsiarczanu potasu. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 84°C przez 2 godzin. Otrzymaną pomarańczową zawiesinę przesączono na ciepło (50-65°C) w celu usunięcia białego osadu. Placek filtracyjny przemyto 2 x 50 ml acetonitrylu. Przesącz zatężono do około 200 ml w wyparce obrotowej. W drugiej 1 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne umieszczono 400 ml wody. Zatężoną masę reakcyjną dodano do wody w ciągu około 5 minut. Produkt odsączono, przemyto kolejno 100 ml 20% wodnego roztworu acetonitrylu i 75 ml wody, a następnie wysuszono na powietrzu na filtrze przez 1 godzinę. Otrzymano produkt w postaci krystalicznego, pomarańczowego prosz1 ku (36,6 g, wydajność 90%). Jedyne znaczące zanieczyszczenia stwierdzone metodą 1H NMR to około 1% nieznanego związku i 0,5% acetonitrylu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 1,09 (t, 3H).
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie kwasu 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (o alternatywnej nazwie kwas 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-chloropirazolo-5-karboksylowy)
W 1 litrowej czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu umieszczono 79,3 g (0,270 mola) 97,5% 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, 260 ml metanolu, 140 ml wody i 13,0 g (0,325 mola) pastylek wodorotlenku sodu. Mieszanina samorzutnie ogrzała się od 22 do 35°C i substancja wyjściowa zaczęła rozpuszczać się w wyniku dodania wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 45 minut w warunkach otoczenia, cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany ciemno pomarańczowo- brunatny roztwór zatężono do około 250 ml w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 400 ml wody. Roztwór wodny wyekstrahowano 200 ml eteru. Warstwę wodną przeniesiono do 1 litrowej kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do roztworu wkroplono następnie 36,0 g (0,355 mola) stężonego kwasu chlorowodorowego w ciągu około 10 minut. Produkt odsączono, ponownie przeprowadzono dwukrotnie w zawiesinę w 200 ml wody, pokrywkę przemyto raz 100 ml wody, a następnie produkt wysuszono na powietrzu na filtrze przez 1,5 godziny. Otrzymano 58,1 g (83%) produktu w postaci krystalicznego, jasnobrunatnego proszku. Około 0,7% eteru to jedyne znaczące 1 zanieczyszczenie stwierdzone metodą 1H NMR.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13,95 (brs, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H).
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie kwasu 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylowego (o alternatywnej nazwie kwas 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-3-bromopirazolo-5-karboksylowy
W 300 ml czteroszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termometr i wlot azotu umieszczono 25,0 g (0,0756 mola) 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu o czystości 98,5%, 75 ml metanolu, 50 ml wody i 3,30 g (0,0825 mola) pastylek wodorotlenku
PL 214 276 B1 sodu. Mieszanina samorzutnie ogrzała się od 29 do 34°C i substancja wyjściowa zaczęła rozpuszczać się w wyniku dodania pastylek wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez 90 minut w warunkach otoczenia, cała substancja wyjściowa rozpuściła się. Otrzymany ciemnopomarańczowy roztwór zatężono do około 90 ml w wyparce obrotowej. Zatężoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 160 ml wody. Roztwór wodny wyekstrahowano 100 ml eteru. Warstwę wodną przeniesiono do 500 ml kolby Erlenmeyera wyposażonej w mieszadło magnetyczne. Do roztworu wkroplono następnie 8,50 g (0,0839 mola) stężonego kwasu chlorowodorowego w ciągu około 10 minut. Produkt odsączono, ponownie przeprowadzono dwukrotnie w zawiesinę w 40 ml wody, pokrywkę przemyto raz 25 ml wody, a następnie produkt wysuszono na powietrzu na filtrze przez 2 godziny. Otrzymano 20,9 g (91%) produktu w postaci krystalicznego, brązowego proszku. Jedyne znaczące zanieczyszczenia stwierdzone 1 metodą 1H NMR to około 0,8% nieznanego związku i 0,7% eteru.
1H NMR (DMSO-d6) δ 13,95 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H).
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu z użyciem bromowodoru
Bromowodór przepuszczano przez roztwór 3-chloro-1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu (8,45 g, 29,3 mmola) w dibromometanie (85 ml). Po 90 minutach przepływ gazu zakończono i mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt w postaci oleju (9,7 g, wydajność 99%), który wykrystalizował po odstawieniu.
1H NMR (CDCl3) δ 8,07 (dd, J=1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=4,7, 7,7 Hz, 1H), 5,25 (X z ABX, 1H, J=9,3, 11,9 Hz), 4,18 (q, 2H), 3,44 (1/2 AB w układzie ABX, J=11,7, 17,3 Hz, 1H), 3,24 (1/2 AB w układzie ABX, J=9,3, 17,3 Hz, 1H), 1,19 (t, 3H).
Poniższy przykład 16 ilustruje wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, który można stosować do wytwarzania 3-bromo-1-(3-chloro-2-pirydynylo) -4,5-dihydro-1H-pirazolo-5-karboksylanu etylu, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 15.
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie 1-(3-chloro-2-pirydynylo)-4,5-dihydro-3-[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu.
Trietyloaminę (3,75 g, 37,1 mmola) wkroplono do mieszaniny 2-(3-chloro-2-pirydynylo)-5-okso-3-pirazolidynokarboksyIanu etylu (10,0 g, 37,1 mmola) i chlorku p-toluenosulfonylu w (7,07 g, 37,1 mmola) w dichlorometanie (100 ml) w 0°C. Wprowadzono dodatkowe porcje chlorku p-toluenosulfonylu (0,35 g, 1,83 mmola) i trietyloaminy (0,19 g, 1,88 mmola). Mieszaninie reakcyjnej umożliwiono ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono następnie dichlorometanem (200 ml) i przemyto wodą (3 x 70 ml). Fazę organiczną wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano jako pozostałość tytułowy produkt w postaci oleju (13,7 g, wydajność 87%), z którego powoli powstały kryształy. Produkt po rekrystalizacji z octanu etylu/mieszaniny heksanów miał temperaturę topnienia 99,5-100°C.
IR (nujol) v 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm-1.
1H NMR (CDCI3) δ 8,01 (dd, J=1,4, 4,6 Hz, 1Η), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 2Η), 7,56 (dd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,79 (dd, J=4,6, 7,7 Hz, 1H), 5,72 (X z ABX, J=9,11, 8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2Η), 3,33 (1/2 AB w układzie ABX, J=17,5, 11,8 Hz, 1H), 3,12 (1/2 AB w układzie ABX, J=17,3, 9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
PL 214 276 B1

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne dihydropirazolu o ogólnym wzorze I w którym 1
    R1 oznacza atom chlorowca;
    2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
    R3 oznacza H lub C1-C4 alkil;
    X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1. 12
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, w których R1 oznacza Cl lub Br; każdy R2 niezależnie oznacza Cl 2 lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3; a X oznacza N.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że (1) na związek pośredni o ogólnym wzorze 4 w którym 2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
    R3 oznacza C1-C4 alkil;
    X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1;
    działa się środkiem chlorowcującym, z wytworzeniem pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I; oraz, w przypadku wytwarzania pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I, w którym 3
    R3 oznacza H, (2) pochodne dihydropirazolu wytworzone w etapie (1) przeprowadza się w pochodne, w któ3 rych R3 oznacza H.
  4. 4. Pochodne pirazolu o ogólnym wzorze II
    PL 214 276 B1 w którym 1
    R1 oznacza atom chlorowca;
    2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
    R3 oznacza H lub C1-C4 alkil;
    X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 4, w których 1
    R1 oznacza Cl lub Br;
    każdy R2 niezależnie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden R2 znajduje się w pozycji 3; a X oznacza N.
  6. 6. Sposób wytwarzania pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II zdefiniowanych w zastrz. 4, znamienny tym, że (3) na pochodną dihydropirazolu o ogólnym wzorze I w którym 1
    R1 oznacza atom chlorowca;
    2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
    R3 oznacza H lub C1-C4 alkil;
    X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1;
    działa się utleniaczem, ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II; oraz, w przypadku gdy pochodne dihydropirazolu o ogólnym wzorze I, w którym 3
    R3 oznacza C1-C4 alkil, stosuje się do wytwarzania pochodnych pirazolu o ogólnym wzorze II, w któ3 rym R3 oznacza H, (4) pochodne wytworzone w etapie (3) przeprowadza się w pochodne pirazolu o ogólnym wzo3 rze II, w którym R3 oznacza H.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że pochodne dihydropirazolu o ogólnym wzorze I wytwarza się sposobem polegającym na tym, że (1) na związek o ogólnym wzorze 4 w którym 2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
    R3 oznacza C1-C4 alkil;
    X oznacza N lub CH; a n oznacza 0-3, z tym że gdy X oznacza CH, to wówczas n oznacza co najmniej 1;
    działa się środkiem chlorowcującym, z wytworzeniem pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I; oraz, w przypadku wytwarzania pochodnych dihydropirazolu o ogólnym wzorze I, w którym 3
    R3 oznacza H, 3 (2) przeprowadza się pochodne wytworzone w etapie (1) w pochodne, w których R3 oznacza H.
    PL 214 276 B1
  8. 8. Związki pośrednie o ogólnym wzorze 4 w którym 2 każdy R2 niezależnie oznacza atom chlorowca;
    X oznacza N;
    R3 oznacza H lub C1-C4 alkil; a n oznacza 0-3.
    2
  9. 9. Związki według zastrz. 8, w których każdy R2 niezależnie oznacza Cl lub Br, przy czym jeden 2
    R2 znajduje się w pozycji 3.
PL369031A 2001-08-13 2002-08-13 Pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz zwiazki posrednie i sposób ich wytwarzania PL214276B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31191901P 2001-08-13 2001-08-13
US34195801P 2001-12-19 2001-12-19
US36966002P 2002-04-02 2002-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369031A1 PL369031A1 (pl) 2005-04-18
PL214276B1 true PL214276B1 (pl) 2013-07-31

Family

ID=27405544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369031A PL214276B1 (pl) 2001-08-13 2002-08-13 Pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz zwiazki posrednie i sposób ich wytwarzania

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6965032B2 (pl)
EP (1) EP1417175B1 (pl)
JP (1) JP4564748B2 (pl)
KR (1) KR100953251B1 (pl)
CN (1) CN1307161C (pl)
AU (1) AU2002355952B2 (pl)
BR (1) BR0212185B1 (pl)
CA (1) CA2454306C (pl)
DK (1) DK1417175T3 (pl)
ES (1) ES2428888T3 (pl)
HU (1) HU230124B1 (pl)
IL (1) IL159507A0 (pl)
IN (2) IN215218B (pl)
MX (1) MXPA04001323A (pl)
PL (1) PL214276B1 (pl)
PT (1) PT1417175E (pl)
TW (3) TWI327566B (pl)
WO (1) WO2003016283A1 (pl)
ZA (1) ZA200309911B (pl)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI312274B (en) * 2001-08-13 2009-07-21 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
JP4448327B2 (ja) * 2001-08-13 2010-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規置換１ｈ−ジヒドロピラゾール、それらの製造および使用
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
CN1865258A (zh) * 2001-08-15 2006-11-22 纳幕尔杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的邻位取代的芳基酰胺化合物
BR0212183B1 (pt) * 2001-08-16 2014-10-21 Du Pont “composto de antranilamida substituída, seus n-óxidos e sais, método para o controle de uma praga invertebrada e composição para o controle de uma praga invertebrada”
TW200724033A (en) * 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
US20040110777A1 (en) * 2001-12-03 2004-06-10 Annis Gary David Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
ES2427141T3 (es) * 2002-01-22 2013-10-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Quinazolina(di)onas para el control de plagas de invertebrados
EP1511733A2 (en) * 2002-06-13 2005-03-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
TWI343376B (en) * 2002-07-31 2011-06-11 Du Pont Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles
TWI326283B (en) 2002-07-31 2010-06-21 Du Pont Method for preparing fused oxazinones
CN100486975C (zh) * 2002-11-15 2009-05-13 杜邦公司 新的邻氨基苯甲酰胺杀虫剂
DK1599463T3 (da) * 2003-01-28 2013-09-02 Du Pont Cyan-anthranilamidinsekticider
TWI367882B (en) * 2003-03-26 2012-07-11 Du Pont Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
EP1631564A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-08 E.I. Dupont De Nemours And Company Method for preparing fused oxazinones
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
DE10353281A1 (de) * 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102004006075A1 (de) 2003-11-14 2005-06-16 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
WO2005053406A1 (de) 2003-12-04 2005-06-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden eigenschaften
DE10356550A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
AR048669A1 (es) * 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
CN1972915A (zh) * 2004-04-13 2007-05-30 杜邦公司 邻氨基苯甲酰胺杀虫剂
DE102004031100A1 (de) * 2004-06-28 2006-01-12 Bayer Cropscience Ag Anthranilamide
JO2540B1 (en) * 2004-07-01 2010-09-05 اي.اي.ديو بونت دي نيمورز اند كومباني Control factors for pests from invertebrate insects include a symbiotic mixture of anthranilamide
DE102004035134A1 (de) 2004-07-20 2006-02-16 Bayer Cropscience Ag Selektive Insektizide auf Basis von Halogenalkylnicotinsäurederivaten, Anthranilsäureamiden oder Phthalsäurediamiden und Safenern
MY140912A (en) * 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
DK1858878T3 (da) 2005-03-18 2012-08-06 Du Pont Konvertering af 2-pyrazoliner til pyrazoler ved hjælp af brom
US8012499B2 (en) * 2005-08-24 2011-09-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Anthranilamides for controlling invertebrate pests
DE102005044108A1 (de) 2005-09-15 2007-03-29 Bayer Cropscience Ag Dioxazin- und Oxdiazin-substituierte Arylamide
DE102006032168A1 (de) 2006-06-13 2007-12-20 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten
CN104496901B (zh) * 2006-12-15 2016-05-25 石原产业株式会社 邻氨基苯甲酰胺系化合物的制造方法
JP5507045B2 (ja) 2006-12-15 2014-05-28 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
JP2009001541A (ja) * 2006-12-15 2009-01-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 新規ピラゾール化合物を中間体として用いるアントラニルアミド系化合物の製造方法
TWI415827B (zh) 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
CN101743237A (zh) * 2007-07-16 2010-06-16 先正达参股股份有限公司 稠合的邻氨基苯甲酰胺杀虫剂
CN101550130B (zh) * 2008-04-01 2012-11-07 中国中化股份有限公司 一种制备3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰卤的方法
JP5406581B2 (ja) * 2008-04-16 2014-02-05 石原産業株式会社 アントラニルアミド系化合物の製造方法
CA2747035C (en) 2008-12-18 2017-01-24 Bayer Cropscience Ag Tetrazole substituted anthranilic acid amides as pesticides
TW201109057A (en) * 2009-06-02 2011-03-16 Sanofi Aventis Deutschland Medicated module with bypass and needle guard
DK2456760T3 (da) * 2009-07-23 2014-07-14 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af arylsubstituerede pyrazoler
KR101042930B1 (ko) * 2009-08-21 2011-06-21 문형태 아동용 베개
JP5753856B2 (ja) * 2009-12-15 2015-07-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法
BR112012019973B1 (pt) 2010-02-09 2019-02-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de ácido antranílico hidrazina-substituídos, misturas, compostos precursores,composições agroquímicas, processos para preparação dos referidos compostos e composições, uso dos compostos, das misturas ou das composições, e método para o controle de pragas animais
ES2534877T3 (es) 2010-04-16 2015-04-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Antranilamidas sustituidas con triazol como pesticidas
JP6046035B2 (ja) 2010-06-15 2016-12-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 環状側鎖を有するアントラニル酸ジアミド誘導体
CN103068820A (zh) 2010-06-15 2013-04-24 拜耳知识产权有限责任公司 新的邻位取代的芳基酰胺衍生物
KR20130087495A (ko) 2010-06-15 2013-08-06 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 안트라닐산 유도체
EP2582688B1 (de) 2010-06-15 2015-10-07 Bayer Intellectual Property GmbH Anthranilsäurediamid-derivate
CN103080102B (zh) 2010-07-09 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
MX2013003390A (es) 2010-09-29 2013-05-31 Du Pont Imidazoles fungicidas.
KR20140006007A (ko) 2011-01-28 2014-01-15 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 2-아미노벤즈아미드 유도체의 제조 방법
CN102399211A (zh) * 2011-07-29 2012-04-04 山东永农作物科学有限公司 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-甲酸酯的制备方法
EP2606732A1 (en) 2011-12-19 2013-06-26 Bayer CropScience AG Use of an anthranilic diamide derivatives with heteroaromatic and heterocyclic substituents in combination with a biological control agent
BR112014015002A2 (pt) 2011-12-19 2017-06-13 Bayer Cropscience Ag uso de derivados de diamida de ácido antranílico para o controle de pragas em culturas transgênicas
EP2928471B1 (en) 2012-12-06 2020-10-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
KR20150126889A (ko) 2013-03-06 2015-11-13 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 농약으로서의 알콕스이미노-치환된 안트라닐산 디아미드
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CN105636440A (zh) * 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925914A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004945A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
JP2016539092A (ja) 2013-10-17 2016-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
CN103755700B (zh) * 2013-12-26 2015-07-29 青岛科技大学 一种吡唑酰胺类化合物及其用途
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017002735A2 (pt) 2014-08-19 2017-12-19 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2960985A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106187998A (zh) * 2016-07-20 2016-12-07 南通雅本化学有限公司 一种1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1h‑吡唑‑5‑甲酸的制备工艺
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
WO2019123194A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Pi Industries Ltd. Anthranilamides, their use as insecticide and processes for preparing the same.
JP7403454B2 (ja) 2017-12-20 2023-12-22 ピーアイ インダストリーズ リミテッド ピラゾロピリジン－ジアミド、殺虫剤としてのそれらの使用およびそれらの製造方法
BR112020014473A2 (pt) 2018-01-30 2020-12-01 Pi Industries Ltd. novas antranilamidas, seu uso como inseticida e processos para prepará-las
WO2020026259A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Sumitomo Chemical India Ltd. Ethyl 2-bromo-4-[2-(3-halopyridin-2-yl)-hydrazinyl]-4-oxobutanoate hbr salt, method of preparation and use thereof
WO2020026260A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Sumitomo Chemical India Ltd. Novel 2-(3-halo-5-methyl-1 h-pyrazol-1-yl)-3-halopyridine compounds and intermediates thereof
WO2020117493A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Fmc Corporation Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
US20210328266A1 (en) * 2018-12-17 2021-10-21 Lg Energy Solution, Ltd. Electrolyte Solution For Lithium Secondary Battery and Lithium Secondary Battery Including the Same
CN111825653A (zh) 2019-04-19 2020-10-27 安道麦马克西姆有限公司 取代吡唑类化合物的制备及其作为邻氨基苯甲酰胺前体的用途
TW202112762A (zh) 2019-08-19 2021-04-01 美商富曼西公司 用於製備3-鹵代-4,5-二氫-1h-吡唑的羧酸衍生物的方法
EP4003962A4 (en) * 2019-08-21 2023-08-09 Gharda Chemicals Limited METHODS FOR SYNTHESIS OF PYRAZOLIDINONE COMPOUNDS
CN110483480A (zh) * 2019-09-11 2019-11-22 江苏优普生物化学科技股份有限公司 2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成方法
US12010989B2 (en) 2019-11-07 2024-06-18 S. C. Johnson & Son, Inc. Roach gel formulations
TW202128643A (zh) 2019-11-11 2021-08-01 美商富曼西公司 用於製備３—溴—１—（３—氯吡啶—２—基）—１ｈ—吡唑—５—羧酸乙酯的方法
JPWO2021193432A1 (pl) 2020-03-25 2021-09-30
CN111620850B (zh) * 2020-05-27 2021-06-29 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1h-吡唑-5-甲酸酯的制备方法
KR20230155447A (ko) 2021-03-09 2023-11-10 이시하라 산교 가부시끼가이샤 3-브로모-1-(3-클로로피리딘-2-일)-1h-피라졸-5-카르복실산에스테르의 제조 방법
WO2023110710A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor
CN114957214A (zh) * 2022-06-22 2022-08-30 九江善水科技股份有限公司 一种氯虫苯甲酰胺中间体的制备方法
TW202409000A (zh) 2022-08-29 2024-03-01 美商富曼西公司 用於製備３－鹵代－４，５－二氫－１ｈ－吡唑之高效新方法
CN115745956B (zh) * 2022-09-13 2024-04-12 浙江新安化工集团股份有限公司 一种3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1氢-吡唑-5-甲酸的合成方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159654A (en) * 1958-09-25 1964-12-01 Norwich Pharma Co New series of carboxylic acid esters of 5-nitro-2-furyl alkylidene hydroxyalkyl semicbazones
NL121416C (pl) * 1961-05-31
DE3545786A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Schering Ag Pyrazolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als mittel mit insektizider wirkung
EP0330678B1 (en) * 1987-01-05 1990-10-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal pyrazolines
DE3808896A1 (de) * 1988-03-17 1989-09-28 Hoechst Ag Pflanzenschuetzende mittel auf basis von pyrazolcarbonsaeurederivaten
IT1216152B (it) 1988-03-18 1990-02-22 Merloni Elettrodomestici Spa Pompa idraulica, particolarmente per lavastoviglie o simili.
DE4142778C2 (de) 1991-12-23 1997-11-20 Man Takraf Foerdertechnik Gmbh Vorrichtung zur Spreaderpositionierung bei Containerkranen
NL9202078A (nl) 1992-11-30 1994-06-16 Rijkslandbouwhogeschool Nieuwe N-acyl-antranilzuurverbindingen en toepassing van N-acyl-antranilzuurverbindingen bij de bestrijding van insecten.
JPH09176124A (ja) 1995-12-25 1997-07-08 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾリン誘導体および植物病害防除剤
JP4004082B2 (ja) 1996-05-23 2007-11-07 三井化学株式会社 環状ニトログアニジン誘導体の製造法
JP4041922B2 (ja) 1996-05-24 2008-02-06 日産化学工業株式会社 ピラゾールカルボン酸エステル誘導体の製造法
US6114425A (en) 1997-07-17 2000-09-05 Unitex Chemical Corporation Plasticized polyvinyl chloride compound
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
WO2001070761A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 The University Of Toledo Uses of alkylammonium salts in protein renaturation
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
JP4448327B2 (ja) * 2001-08-13 2010-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規置換１ｈ−ジヒドロピラゾール、それらの製造および使用

Also Published As

Publication number Publication date
IN205622B (pl) 2007-06-29
US20070203342A1 (en) 2007-08-30
US7227025B2 (en) 2007-06-05
KR100953251B1 (ko) 2010-04-16
ES2428888T3 (es) 2013-11-12
US7402676B2 (en) 2008-07-22
TWI327566B (en) 2010-07-21
TW201018664A (en) 2010-05-16
IL159507A0 (en) 2004-06-01
IN215218B (pl) 2008-03-28
PT1417175E (pt) 2013-10-17
US20050245580A1 (en) 2005-11-03
US6965032B2 (en) 2005-11-15
CN1541206A (zh) 2004-10-27
IN2005MU00437A (pl) 2005-12-02
EP1417175A1 (en) 2004-05-12
US20040198987A1 (en) 2004-10-07
CA2454306A1 (en) 2003-02-27
ZA200309911B (en) 2005-05-25
CA2454306C (en) 2012-11-13
WO2003016283A1 (en) 2003-02-27
EP1417175B1 (en) 2013-07-24
HUP0401019A3 (en) 2005-11-28
DK1417175T3 (da) 2013-10-28
MXPA04001323A (es) 2004-05-20
KR20040029434A (ko) 2004-04-06
BR0212185B1 (pt) 2013-09-10
JP4564748B2 (ja) 2010-10-20
BR0212185A (pt) 2004-10-05
TW201022229A (en) 2010-06-16
PL369031A1 (pl) 2005-04-18
IN2004MU00007A (pl) 2005-11-18
TWI371450B (en) 2012-09-01
AU2002355952B2 (en) 2008-02-28
HUP0401019A2 (hu) 2004-09-28
CN1307161C (zh) 2007-03-28
HU230124B1 (hu) 2015-08-28
JP2005502658A (ja) 2005-01-27
TWI356822B (en) 2012-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL214276B1 (pl) Pochodne dihydropirazolu i sposób ich wytwarzania, pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania oraz zwiazki posrednie i sposób ich wytwarzania
US7705160B2 (en) Method for preparing 3-halo-4,5-dihydro-1H-pyrazoles
AU2002355952A1 (en) Substituted dihydro 3-halo-1H-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use
EP0791571B1 (en) Benzoyl derivatives
US20070299265A1 (en) Method for Preparing N-Phenylpyrazole-1-Carboxamides
PL208897B1 (pl) Związki benzoksazynonowe i kwasy pirazolokarboksylowe
US7442799B2 (en) Preparation and use of 2-substituted-5-oxo-3-pyrazolidinecarboxylates
US4824960A (en) Preparation of 1-aryl-5-amino-pyrazoles
RU2317983C2 (ru) Замещенные дигидро 3-галоген-1h-пиразол-5-карбоксилаты, их получение и использование
UA81104C2 (en) Substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification